ES2303096T3 - Derivados del catecol para el tratamiento del cancer. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I): (Ver fórmula) donde: cada R6, R8, R9 y R10 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, -(C1-C6)alquilo, -O(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquilhalo, -OC(O)(C1-C6)alquilo o halo; y cada R7 es independientemente hidrógeno, -(C3-C8)cicloalquilo, -(C6-C10)arilo o -(C1-C6)alquil(C6-C10)arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un mamífero.
Description
Derivados del catecol para el tratamiento del
cáncer.
Actualmente hay necesidad de nuevos agentes
potentes y selectivos para prevenir o tratar el cáncer, y en
particular el melanoma, el cáncer de la cérvix o la leucemia. Uno
de los métodos que están actualmente en estudio es la inducción
selectiva de la apoptosis. Hay también necesidad de herramientas
farmacológicas para el adicional estudio de los procesos
fisiológicos asociados a la inducción selectiva de la apoptosis.
La muerte celular programada (apoptosis) es
decisiva para la homeostasis tisular, para la eliminación
fisiológica de las células no deseadas durante el desarrollo y en
el mecanismo de defensa del huésped (Vaux y otros, Cell,
96:245 (1999)). La inhibición de la apoptosis está implicada
en toda malignidad humana conocida. Esta inhibición les da a las
células malignas una selectiva ventaja de crecimiento, permitiendo
la supervivencia frente a la radiación o la quimioterapia. (Véanse
Reed, Curr. Opin. Oncol., 7:541 (1995), y Kelekar y
otros, Trends Cell. Biol., 8:324 (1998)). Se cree que
las de la familia Bcl-2 de proteínas son importantes
reguladores de la apoptosis; y miembros
pro-supervivencia de esta familia, tales como las
Bcl-x_{L}, contienen en la superficie un surco
hidrofóbico del que se cree que permite la fijación del dominio BH3
de la pareja proapoptótica (Johnstone y otros, Cell,
108:153 (2002)). Se cree que esta fijación es crucial para la
regulación de la apoptosis, y de hecho las proteínas pro y
anti-supervivencia pueden anular mútuamente sus
funciones mediante dimerización. Se cree que los miembros
antiapoptóticos de la familia Bcl-2 están
generalmente sobreexpresados en muchas malignidades humanas. Estas
observaciones han conducido a un creciente interés en el
descubrimiento de pequeñas moléculas dirigidas a las proteínas
antiapoptóticas de la familia Bcl-2, y
principalmente a las Bcl-x_{L}, como potenciales
agentes terapéuticos anticáncer (Wang y otros, Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A., 97:7124 (2000); Degterev y otros, Nat.
Cell Biol., 3:173 (2001); Tzung y otros, Nat. Cell
Biol., 3:183 (2001); Enyedy y otros, J. Med.
Chem., 44:4313 (2001)). Sin embargo, hasta ahora los
compuestos propuestos no han logrado corroborar plenamente el papel
de inhibidores de Bcl-x_{L} como potenciales
agentes anticáncer (Kaneko y otros, Bioorg. Med. Chem.
Lett., 11:887 (2001); Chin y otros, Angew. Chem. Int.
Ed. Engl., 40:3806 (2001); Kutzki y otros, J. Am.
Chem. Soc., 124:11838 (2002)) debido ya sea a su
deficiente actividad in vivo o bien a la baja afinidad in
vitro.
Por consiguiente, hay necesidad de identificar
potentes compuestos celularmente permeables para apuntar a la
familia Bcl-2 de receptores tales como, por ejemplo
los Bcl-x_{L}, Bcl-2,
Mcl-1, Bcl-W o
Bcl-B. Hay necesidad de agonistas que puedan inhibir
la fijación de BH3 a los receptores Bcl-2.
Hay adicionalmente necesidad de compuestos que
sean útiles como quimiosensibilizadores en particular para los
tipos de cáncer en los que las proteínas antiapoptóticas de la
familia Bcl-2, tales como las
Bcl-x_{L}, Bcl-2,
Mcl-1 o Bcl-B, son sobreproducidas
por las células de cáncer (tales como por ejemplo linfomas,
neuroblastoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de
próstata, cáncer ovárico y leucemias).
En un primer aspecto, la presente invención
aporta el uso de un compuesto que tiene la fórmula (I):
donde: cada R^{6}, R^{8},
R^{9} y R^{10} es independientemente hidrógeno, hidroxilo,
-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-O(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(C_{1}-C_{6})alquilhalo,
-OC(O)(C_{1}-C_{6})alquilo o halo;
y cada R^{7} es independientemente hidrógeno,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
-(C_{6}-C_{10})arilo o
-(C_{1}-C_{6})alquil(C_{6}-C_{10})arilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
para la fabricación de un medicamento para
tratar el cáncer en un mamífero. Se exponen en las Reivindicaciones
dependientes 2-7 características preferidas de este
aspecto de la invención.
En un segundo aspecto, la presente invención
aporta el uso de un agente quimiosensibilizador seleccionado de
entre los miembros del grupo que consta de gosipol, apogosipol,
análogos de apogosipol, teaflavina,
teaflavina-3'-galato, teaflavanina,
(-) galocatequina-3-galato (GCG),
(-) epigalocatequina-3-galato
(EGCG), (-) catequina-3-galato
(CG), (-) epicatequina-3-galato
(ECG), análogos de purpurogalina y mezclas de los mismos, para la
fabricación de un medicamento, siendo el medicamento para
administración en combinación con un agente anticáncer, para tratar
el cáncer en un sujeto;
donde el análogo de apogosipol es un compuesto
que tiene la fórmula (I):
donde: cada R^{6}, R^{8},
R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno, hidroxilo,
-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-O(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(C_{1}-C_{6})alquilhalo,
-OC(O)(C_{1}-C_{6})alquilo o halo;
y cada R^{7} es independientemente hidrógeno,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
-(C_{6}-C_{10})arilo o
-(C_{1}-C_{6})alquil(C_{6}-C_{10})arilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
y donde el análogo de purpurogalina es un
compuesto que tiene la fórmula siguiente:
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son como se define en la tabla
siguiente:
Se exponen en las Reivindicaciones dependientes
9-17 características preferidas del segundo aspecto
de la presente invención.
Figura 1. El Gosipol y la Purpurogalina
compiten por la bolsa de fijación de BH3 de
Bcl-x_{L}. Estructura química del Gosipol (a)
y de la Purpurogalina (c). Los resultados de ensayos de fijación
competitiva basados en la polarización de Fluorescencia (FPA) usando
un péptido Bad marcado con fluoresceína
(NLWAAQRYGRELRRMSD-K(FITC)-FVD)
(Synpep Corporation, Dublin, CA) se muestran en (b) para el Gosipol
y en (d) para la Purpurogalina.
Figura 2. Estudios de fijación por NMR (NMR =
resonancia magnética nuclear). (a) espectros
2D[^{15}N,^{1}H]-TROSY para
Bcl-x_{L} en las formas apo (izquierda) y fijada a
Gosipol (derecha). (b) Mapeo del desplazamiento químico de Gosipol
en la estructura tridimensional de Bcl-x_{L} en
complejo con péptido Bak (Código PDB 1BXL). El péptido se muestra en
amarillo. Las regiones afectadas por la fijación de Gosipol están
coloreadas en rojo. (c) y (d) Experimentos de T_{1p} (tiempo de
relajación 300 mseg.) con Gosipol y Purpurogalina, respectivamente:
azul, sin proteína y rojo con Bcl-x_{L} 10 \muM.
Los picos que se muestran en (c) representan a los grupos isopropilo
y metilo en el Gosipol. En (d), el pico marcado con un asterisco
representa al imidazol residual que está presente en la preparación
de proteína.
Figura 3. Estudios de modelación
molecular. (a) Representación superficial de
Bcl-x_{L} con la estructura acoplada de Gosipol
obtenida por FlexX. (b) Superposición de 5D1 (verde) y Gosipol
(blanco con rojo para los átomos de oxígeno).
Figura 4. El efecto inhibitorio de compuestos
en la supervivencia de las células de cáncer. Los efectos del
Gosipol en la viabilidad de células tumorales en cultivo fueron
verificados usando ensayos XTT con las líneas celulares (a) MCF7 y
(b) ZR75-1 (círculos en negro). Como control
negativo fue también sometido a ensayo un compuesto polifenólico
genérico (círculos en blanco). Células HeLa de pocos pases (de un
número de pases de entre 10 y 20) fueron transfectadas con los
plásmidos pcDNA3-Bcl-x_{L}
(círculos en negro) o pcDNA3 de control (círculos en blanco). (c) El
análisis Inmunoblot confirmó la sobreexpresión de
Bcl-x_{L} en las células transfectadas con
compuesto pcDNA3-Bcl-x_{L} frente
a los transfectantes de control con pcDNA3. (Los lisados celulares
fueron normalizados para el contenido de proteína total; 25 \mug
por carril). (d) Las transfectantes HeLa fueron tratadas con varias
dosis de Gosipol (0, 1, 3, 10 y 100 \muM). Los datos indicados
representan la media \pm la desviación estándar (n = 4).
La Figura 5 ilustra la actividad del Apogosipol
(6C1) y del Gosipol como agente único en la CLL (CLL = leucemia
linfocítica crónica) recién diagnosticada y no tratada
anteriormente.
La Figura 6 ilustra el efecto aditivo de
Apogosipol (6C1) y fludarabina
(F-ara-A).
La Figura 7 ilustra el Efecto sinérgico del
Apogosipol (6C1) con F-ara-A.
La Figura 8 ilustra la fijación de (-)EGCG al
receptor Bcl-x_{L};
(a) Experimentos de T_{1p} (tiempo de
relajación 200 mseg.) con (-)EGCG antes (espectro superior) y
después de la adición de Bcl-x_{L} 10 \muM
(espectro inferior). Los picos que se ven en (a) representan a los
protones 4\alpha y 4\beta del grupo catequina, y el *indica
DMSO;
(b) Resultados del ensayo de fijación
competitiva basado en la Polarización de Fluorescencia para (-)EGCG;
y
(c) Representación superficial de
Bcl-x_{L} con la estructura acoplada de (-)EGCG
obtenida mediante FlexX, estando indicadas las tres subbolsas (P1,
P2 y P3) ocupadas por el ligando.
La Figura 9 ilustra una comparación entre (-)CG
y (-)C;
(a) Experimentos de T_{1p} (tiempo de
relajación 200 mseg.) de (-)CG (lado izquierdo) y (-)C (lado
derecho); los espectros registrados en ausencia de proteína están
indicados en azul; *indica imidazol del tampón de proteína;
(b) Superposición de los resultados de FPA para
(-)CG y (-)C; y
(c) Representación superficial de la bolsa de
fijación de Bcl-x_{L} con las estructuras
acopladas de (-)CG (en rojo) y (-)C (en azul).
La Figura 10 ilustra la fijación de
Teaflavina-3'-galato al receptor
Bcl-x_{L}:
(a) Espectros
2D[^{15}N,^{1}H]-TROSY para
Bcl-x_{L} (0,250 mM) antes (izquierda) y después
de la adición de teaflavina-3' galato (1 mM)
(derecha);
(b) Resultados de FPA para
teaflavina-3' galato; y
(c) Representación superficial de la bolsa de
fijación de Bcl-x_{L} con la estructura acoplada
de teaflavina-3' galato; estando encerradas en un
círculo las tres subbolsas (P1, P2 y P3) ocupadas por el
ligando.
La Figura 11 ilustra la inhibición de
Bcl-x_{L} usando las Teaflavinas que se
muestran.
La Figura 12 ilustra la inhibición de
Bcl-x_{L} usando Teaflavina.
La Figura 13 ilustra el efecto de la Teaflavina
en las células Hela en un ensayo XTT.
Los compuestos que están destinados a ser usados
en la presente invención son útiles para antagonizar a los
receptores de las proteínas Bcl-2 (tales como, por
ejemplo, las Bcl-2 y Bcl-x_{L}).
Estas proteínas pueden hacer a las células de cáncer más
resistentes al tratamiento anticáncer normal tal como, por ejemplo,
la radiación o la quimioterapia. Así, estas células no mueren y
pueden proliferar. La inhibición de tales proteínas por parte de
los compuestos que aquí se describen reduciría o eliminaría la
resistencia de las células al tratamiento anticáncer. Por
consiguiente, estos compuestos son útiles como
quimiosensibilizadores. Así, los compuestos que están destinados a
ser usados en la invención pueden hacer que las células de cáncer
devengan más sensibles al tratamiento anticáncer tal como, por
ejemplo, la radiación o la quimioterapia. Así, los compuestos que
están destinados a ser usados en la presente invención son útiles
para modular la formación de complejos entre las proteínas
Bcl-2 y el dominio BH3 de los miembros
proapoptóticos de la familia Bcl-2 y para modelar la
cantidad de estabilidad de estos complejos.
\newpage
En el curso del proceso de idear la presente
invención fueron sometidos a ensayos polifenoles de té verde y té
negro. El té verde se hace a partir de las hojas no fermentadas de
Camelia Sinensis, y los polifenoles - conocidos como
catequinas - constituyen sus principales componentes químicos. Las
principales catequinas que están contenidas en el té verde son la
epicatequina (EC), la epicatequina-3 galato (ECG),
la epigalocatequina (EGC) y la epigalocatequina-3
galato (Tabla 1) (Chu y otros, en: Yamamoto, T., Juneja, J.R., Cu,
D.C. y Kim, M. Chemistry and Application of Green Tea, pp.
13-22, Nueva York: CRC Press, 1997). El té negro se
hace mediante extensiva oxidación enzimática de los polifenoles
para su conversión en productos polimerizados tales como
teaflavinas (Pan y otros). Las principales teaflavinas en el té
negro son la teaflavina, la teaflavina-3 galato, la
teaflavina-3' galato y la
teaflavina-3-3' digalato.
Se usan las definiciones que se indican a
continuación, a no ser que se describa otra cosa: halo es fluoro,
cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, etc.
denotan grupos tanto rectos como ramificados; pero la referencia a
un grupo individual tal como "propilo" abarca tan sólo al grupo
de cadena recta, aludiéndose específicamente a un isómero de cadena
ramificada tal como "isopropilo". Arilo denota un grupo fenilo
o un grupo carbocíclico bicíclico ortofusionado que tiene
aproximadamente de nueve a diez átomos de anillo, donde al menos un
anillo es aromático. Heteroarilo abarca a un grupo unido a través de
un carbono cíclico de un anillo aromático monocíclico que contiene
cinco o seis átomos de anillo que constan de carbono y uno a cuatro
heteroátomos seleccionados cada uno de entre los miembros del grupo
que consta de oxígeno no peroxídico, azufre y N(X) donde X
está ausente o es H, O,
(C_{1}-C_{4})alquilo, fenilo o bencilo,
así como un grupo de un heterociclo bicíclico ortofusionado de ocho
a diez átomos de anillo derivado de los mismos, y particularmente un
benzoderivado o uno obtenido fusionando a ello un digrupo propileno,
trimetileno o tetrametileno.
Específicamente, el vocablo "alquilo" se
refiere a un grupo hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado
de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
t-butilo y pentilo. Los grupos alquilo preferidos aquí
contienen de uno a 6 átomos de carbono, tal como es por ejemplo el
caso del metilo, del etilo y de grupos similares.
En el sentido en el que se le utiliza en la
presente, el vocablo "cicloalquilo" se refiere a un grupo
alquilo cíclico de tres a ocho, y preferiblemente de tres, cinco o
seis átomos de carbono. En el sentido en el que se le utiliza en la
presente, el vocablo "cicloalquileno" se refiere a un grupo
alquileno cíclico divalente, y típicamente a un anillo de 3, 5, 6 u
8 miembros.
En el sentido en el que se le utiliza en la
presente, el vocablo "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo
enlazado a través de un enlace éter terminal sencillo, es decir que
un grupo "alcoxi" puede ser definido como -OR donde R es
alquilo como se ha definido anteriormente. La expresión grupo
"alcoxi inferior" se refiere a un grupo alcoxi que contiene de
1 a 6 átomos de carbono.
En el sentido en el que se le utiliza en la
presente, el vocablo "arilo" se refiere a un anillo
carbocíclico aromático típicamente de 6 o 10 miembros, donde al
menos un anillo es aromático.
Los expertos en la materia comprenderán que
pueden existir y ser aislados en formas racémicas y ópticamente
activas compuestos destinados a ser usados en la invención y que
tengan un centro quiral. Algunos compuestos pueden presentar
polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención engloba el
uso de toda forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o
estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto de la
invención que posea las propiedades útiles que aquí se describen.
Es perfectamente conocido en la técnica cómo preparar formas
ópticamente activas (por ejemplo mediante resolución de la forma
racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a
partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante
síntesis quiral o mediante separación cromatográfica usando una
fase estacionaria quiral) y cómo determinar la actividad anticáncer
usando los ensayos estándar que aquí se describen o usando otros
ensayos similares que son perfectamente conocidos en la técnica.
Específicamente, alquilo puede ser metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, pentilo, 3-pentilo o
hexilo; cicloalquilo puede ser ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo;
-O(C_{1}-C_{6})alquil(alcoxi)
puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi,
3-pentoxi o hexiloxi.
Se enumeran en la Tabla 1 y en la Tabla 2
compuestos específicos que son útiles para poner en práctica el
segundo aspecto de la invención, junto con compuestos afines que no
son según la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de polifenoles aislados a partir de
té negro o verde y destinados a ser usados en el segundo aspecto de
la presente invención incluyen catequinas tales como
epicatequina-3 galato (ECG) y
epigalocatequina-3 galato; y teaflavinas tales como
Teaflavina y
teaflavina-3'-galato.
Otros compuestos específicos destinados a ser
usados en el segundo aspecto de la presente invención incluyen
análogos de Purpurogalina tales como los que se indican en la Tabla
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos adicionales que son útiles para
la puesta en práctica de los aspectos primero y segundo de la
invención incluyen compuestos tales como por ejemplo el apogosipol,
que es un compuesto que es menos tóxico para las células normales
pero tiene una citotoxicidad similar contra las células de cáncer en
comparación con el Gosipol, y análogos de Apogosipol. Estos
análogos tienen una mejorada potencia y selectividad para
Bcl-x1/2. Los compuestos análogos tienen la fórmula
I:
donde: cada R^{6}, R^{8},
R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno, hidroxilo,
-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-O(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(C_{1}-C_{6})alquilhalo,
-OC(O)(C_{1}-C_{6})alquilo o halo;
y cada R^{7} es independientemente hidrógeno,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
-(C_{6}-C_{10})arilo o
-(C_{1}-C_{6})alquil(C_{6}-C_{10})arilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Específicos grupos R^{6}, R^{8}, R^{9} son
independientemente hidrógeno, -OH, -OCH_{3}, -CF_{3}, -CH_{3},
OC_{2}H_{5}, -OC(O)CH_{3}, F, Cl o Br.
Específicos grupos R^{7} son
independientemente hidrógeno -C_{2}H_{5}; -i-Pr,
n-Pr, n-Bu, t-Bu,
i-Bu, s-Bu, ciclohexilo.
Específicos grupos R^{10} son
independientemente hidrógeno, -OH, -OCH_{3}, -CF_{3}, -CH_{3},
OC_{2}H_{5}, -OC(O)CH_{3}, F, Cl o Br.
Un compuesto específico destinado a ser usado en
la invención tiene la fórmula (I) donde R^{6}, R^{8} y R^{9}
son cada uno acetato (-OC(O)CH_{3}); R^{7} es
i-Pr; y R^{10} es -CH_{3} (Apogosipol
hexacetato). Este compuesto puede también ser usado como prodroga
para la administración oral de apogosipol. En otra realización los
compuestos que están destinados a ser usados en la invención
incluyen compuestos de fórmula (I) donde uno de los grupos R^{6}
es un grupo distinto de hidrógeno.
En el contexto de la invención, el vocablo
"sujeto" se refiere en general a un individuo que va a recibir
o ha recibido tratamiento (como p. ej. la administración de los
compuestos que están destinados a ser usados en la invención y
opcionalmente uno o varios agentes anticáncer para una enfermedad
caracterizada por la sobreexpresión de proteínas de la familia
Bcl-2 (como p. ej. Bcl-xL,
Bcl-2, Mcl-1 o
Bcl-B).
En el sentido en el que se las utiliza en la
presente, las expresiones "agente anticáncer" o "agente
anticáncer quimioterapéutico" se refieren a cualesquiera
compuestos quimioterapéuticos, radioterapias y técnicas quirúrgicas
que se usen en el tratamiento del cáncer.
Los agentes anticáncer que son útiles para poner
en práctica la presente invención incluyen agentes catatónicos o
agentes quimioterapéuticos para el cáncer. Los ejemplos de agentes
catatónicos que son útiles en la puesta en práctica de la invención
incluyen pequeñas moléculas, polipéptidos, péptidos,
peptidomiméticos, moléculas de ácido nucleico, células y virus.
Como ejemplos, los agentes citotóxicos que son útiles en la
invención incluyen pequeñas moléculas citotóxicas, o sea compuestos
que típicamente apuntan a un proceso asociado al DNA, tales como,
por ejemplo, doxorubicina, docetaxel, trastuzumab, ciclofosfamida,
melfalan, mitomicina C, bezelesina, cisplatino, doxorubicina,
etoposida, mitoxantrona, SN 38, Et 743, actinomicina D, bleomicina y
TLk286; péptidos antimicrobianos tales como los que se describen
más adelante; polipéptidos proapoptóticos tales como caspasas y
toxinas, como por ejemplo caspasa 8; cadena A de la toxina de la
difteria, exotoxina A de Pseudomonas, toxina del cólera, toxinas de
fusión de ligandos tales como DAB389EGF, toxina de ricinus communis
(ricino); y células citotóxicas tales como células T citotóxicas.
Véanse, por ejemplo, Martin y otros, Cancer Res.,
60:3218 (2000); Kreitman y otros, Blood, 90:252
(1997); Allam y otros, Cancer Res., 57:2615 (1997); y
Osborne y otros, Cancer J. Sci. Am., 2:175
(1996).
(1996).
Los adicionales agentes quimioterapéuticos
anticáncer que son adecuados para ser usados en la presente
invención incluyen taxanos tales como docetaxel (Taxotere, Aventis
Pharmaceuticals, Inc.; Parsippany, NJ) y paclitaxel (Taxol, Bristol
Myers Squibb; Princeton, NJ); una antraciclina tal como
doxorubicina, idarubicina y daunorubicina; un agente alquilante; un
alcaloide vinca; un antimetabolito; un agente de platino tal como
cisplatino o carboplatino; un esteroide tal como metotrexato; un
antibiótico tal como adriamicina; una isofamida o un modulador
selectivo de los receptores de estrógeno; y un anticuerpo tal como
trastuzumab.
La doxorubicina es un agente quimioterapéutico
para el cáncer que es usado comúnmente y puede ser útil, por
ejemplo, para tratar el cáncer de mama ((Stewart y otros, en:
"Cancer: Principles and Practice of Oncology" 5ª ed., Cap. 19
(eds. DeVita, Jr., y otros; L.P. Lippincott 1997); Harris y otros,
"Cancer: Principles and Practice of Oncology", supra,
1997). Adicionalmente, la doxorubicina tiene una actividad
angiogénica (Folkman, Nature Biotechnology, 15:510
(1997); Steiner, "Angiogenesis: Key principles Science, technology
and medicine", pp. 449 454 (eds. Steiner y otros; Birkhauser
Verlag, 1992)), lo cual puede contribuir a su eficacia para tratar
el cáncer.
Agentes alquilantes tales como melfalan o
clorambucil son agentes quimioterapéuticos para el cáncer que son
útiles en la presente invención. Análogamente, son agentes
quimioterapéuticos para el cáncer que son útiles en la presente
invención un alcaloide vinca tal como vindesina, vinblastina o
vinorelbina; o un antimetabolito tal como
5-fluorouracilo y
5-fluorouridina.
Los agentes de platino son agentes
quimioterapéuticos que son útiles en la presente invención. Un
agente de platino de este tipo puede ser, por ejemplo, cisplatino o
carboplatino como se describe, por ejemplo, en Crown, Seminars
in Oncol, 28:28 (2001). Otros agentes quimioterapéuticos
para el cáncer que son útiles en la presente invención incluyen el
metotrexato, la mitomicina C, la adriamicina, la ifosfamida y las
ansamicinas.
Agentes quimioterapéuticos para el cáncer que se
usan para el tratamiento del cáncer de mama y de otros cánceres
hormonalmente dependientes también pueden ser usados como agente que
antagoniza el efecto del estrógeno, tal como un modulador selectivo
de los receptores de estrógeno o un antiestrógeno. El modulador
selectivo de los receptores de estrógeno tamoxifen es un agente
quimioterapéutico para el cáncer que puede ser usado en la presente
invención para el tratamiento del cáncer de mama (Fisher y otros,
J. Natl. Cancer Instit., 90:1371 (1998)).
Otro tipo de agente terapéutico que es útil en
la presente invención es un anticuerpo tal como un anticuerpo
monoclonal humanizado. Los ejemplos no limitativos incluyen el
anticuerpo receptor 2 del factor de crecimiento antiepidérmico
(HER2). El Trastuzumab (Herceptin; Genentech, South San Francisco,
CA) es otro agente terapéutico que es útil en la presente invención
para tratar los cánceres de mama que sobreexpresan HER2/neu (White y
otros, Annu. Rev. Med., 52:125 (2001)).
Otro agente terapéutico útil en la invención
también puede ser agentes citotóxicos, los cuales según lo que se
entiende en la presente son cualquier molécula que promueva directa
o indirectamente la muerte celular.
Los agentes anticáncer específicos incluyen el
Flavopiridol, la Adriamicina (doxorubicina), la VP16 (Etoposida), el
Taxol (paclitaxel) y el cisplatino.
En los casos en los que los compuestos son lo
suficientemente básicos o ácidos como para formar sales ácidas o
básicas atóxicas estables, puede ser apropiada la administración de
los compuestos en forma de sales. Son ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables sales de adición de ácidos orgánicos
formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable,
como por ejemplo tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato,
malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato,
\alpha-cetoglutarato, y
\alpha-glicerofosfato. Pueden también formarse
adecuadas sales inorgánicas entre las que se incluyen las sales
hidrocloruro, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
\newpage
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
ser obtenidas usando procedimientos estándar que son perfectamente
conocidos en la técnica, como por ejemplo haciendo que un compuesto
suficientemente básico tal como una amina reaccione con un ácido
adecuado dando lugar a un anión fisiológicamente aceptable. Pueden
también hacerse sales de metales alcalinos (como por ejemplo sodio,
potasio o litio) o de metales alcalinotérreos (como por ejemplo
calcio) de ácidos carboxílicos.
Los compuestos que son útiles en la puesta en
práctica de la invención pueden ser puestos en forma de
composiciones farmacéuticas y pueden ser administrados a un huésped
mamífero tal como un paciente humano en una variedad de formas
adaptadas a la ruta de administración elegida, es decir a las rutas
oral o parenteral, intravenosa, intramuscular, tópica o
subcutánea.
Así, los compuestos pueden ser administrados
sistémicamente, p. ej. oralmente, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un
soporte comestible asimilable. Los mismos pueden ser encapsulados
en cápsulas de gelatina de vaina dura o blanda, pueden ser
comprimidos en forma de tabletas, o pueden ser incorporados
directamente a la comida de la dieta del paciente. Para
administración terapéutica oral, el compuesto activo puede ser
combinado con uno o varios excipientes y puede ser usado en forma de
tabletas ingestibles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas,
elixires, suspensiones, jarabes y obleas. Tales composiciones y
preparaciones deberán contener al menos un 0,1% de compuesto activo.
El porcentaje de las composiciones y preparaciones pueden
naturalmente ser variado y puede ser convenientemente de entre
aproximadamente un 2 y aproximadamente un 60% del peso de una
determinada forma de dosificación unitaria. La cantidad de compuesto
activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se
obtendrá un nivel de dosificación eficaz.
Las tabletas, los trociscos, las píldoras, las
cápsulas y las formas similares pueden también contener lo
siguiente: aglutinantes tales como goma tragacanto, acacia, almidón
de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un
agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata,
ácido algínico y sustancias similares; un lubricante tal como
estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sucrosa,
fructosa, lactosa o aspartosa; o bien puede añadirse un agente
saborizante tal como menta, aceite de gaulteria o saborizante de
cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, la
misma puede contener, además de los materiales del tipo
anteriormente mencionado, un vehículo líquido tal como un aceite
vegetal o un polietilenglicol. Otros varios materiales pueden estar
presentes como recubrimientos o para de otro modo modificar la
forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por
ejemplo las tabletas, las píldoras o las cápsulas pueden ser
recubiertas con gelatina, cera, goma laca o azúcar. Un jarabe o un
elixir puede contener el compuesto activo, sucrosa o fructosa como
agente edulcorante, metil y propilparabenos como preservativos, un
colorante y un saborizante tal como sabor de cereza o naranja.
Naturalmente, todo material que se use para preparar cualquier
forma de dosificación unitaria deberá ser farmacéuticamente
aceptable y prácticamente atóxico en las cantidades que se empleen.
Adicionalmente, el compuesto activo puede ser incorporado a
preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo puede también ser
administrado por vía intravenosa o intraperitoneal mediante infusión
o inyección. Las soluciones del compuesto activo o de sus sales
pueden ser preparadas en agua, opcionalmente mezclada con un agente
superficiactivo atóxico. Las dispersiones pueden también ser
preparadas en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y
mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de
almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante
para impedir el crecimiento de los microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéutica que son
adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o
dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprendan el
ingrediente activo y estén adaptados para la preparación
extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infusibles
estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los
casos, la forma de dosificación final deberá ser estéril, fluida y
estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. El
vehículo o soporte líquido puede ser un disolvente o un medio de
dispersión líquido que comprenda, por ejemplo, agua, etanol, un
poliol (como por ejemplo glicerol, propilenglicol y
polietilenglicoles líquidos), aceites vegetales, ésteres
glicerílicos atóxicos, y adecuadas mezclas de los mismos. La
fluidez adecuada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante la
formación de liposomas, mediante el mantenimiento del requerido
tamaño de partículas en el caso de las dispersiones o mediante el
uso de agentes superficiactivos. La evitación de la acción de los
microorganismos puede ser realizada por varios agentes
antibacterianos y antifúngicos, como por ejemplo parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico y timerosal. En muchos casos
será preferible incluir agentes isotónicos como por ejemplo
azúcares, tampones o cloruro sódico. La prolongada absorción de las
composiciones inyectables puede lograrse mediante el uso en las
composiciones de agentes que retardan la absorción, como por ejemplo
el monoestearato de aluminio y la gelatina.
Se preparan soluciones inyectables estériles
incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el
adecuado disolvente con varios de los otros ingredientes que han
sido enumerados anteriormente, según se requiera, efectuando a
continuación esterilización por filtración. En el caso de los polvos
estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles,
los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al
vacío y de secado por congelación, que producen un polvo del
ingrediente activo más todo ingrediente adicional deseado que esté
presente en las soluciones previamente filtradas para la
esterilización.
Para administración tópica, los compuestos que
están destinados a ser usados en la presente invención pueden ser
aplicados en forma pura, es decir cuando son líquidos. Sin embargo,
en general será deseable administrarlos a la piel en forma de
composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo
dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un
líquido.
Los vehículos sólidos que son útiles incluyen
sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa
microcristalina, sílice y alúmina. Los vehículos líquidos que son
útiles incluyen el agua, alcoholes o glicoles o mezclas de
agua-alcohol/glicol, en los cuales los presentes
compuestos pueden ser disueltos o dispersados a niveles eficaces,
opcionalmente con ayuda de agentes superficiactivos atóxicos. Para
optimizar las propiedades para un uso determinado pueden añadirse
adyuvantes tales como fragancias y adicionales agentes
antimicrobianos. Las composiciones líquidas resultantes pueden ser
aplicadas desde tampones absorbentes, pueden ser usadas para
impregnar vendajes y otros apósitos, o pueden ser aplicadas por
pulverización a la zona afectada usando pulverizadores de aerosol o
del tipo de los de bomba.
Espesantes tales como polímeros sintéticos,
ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos,
celulosas modificadas o materiales minerales modificados pueden
también ser empleados con vehículos líquidos para formar pastas,
geles, ungüentos y jabones extensibles para aplicación directamente
a la piel del usuario.
Ejemplos de composiciones dermatológicas útiles
que pueden ser usadas para suministrar los compuestos de fórmula I a
la piel son conocidos en la técnica; véanse, por ejemplo, Jacquet y
otros (Pat. U.S. Nº 4.608.392), Geria (Pat. U.S. Nº 4.992.478),
Smith y otros (Pat. U.S. Nº 4.559.157) y Wortzman (Pat. U.S. Nº
4.820.508).
Las dosificaciones útiles de los compuestos de
fórmula I pueden ser determinadas comparando su actividad in
vitro y su actividad in vivo en modelos animales. Los
métodos para la extrapolación de las dosificaciones eficaces en
ratones y otros animales a los humanos son conocidas en la técnica;
véase, por ejemplo, la Pat. U.S. Nº 4.938.949.
Generalmente, la concentración del (de los)
compuesto(s) de fórmula I en una composición líquida, tal
como una loción, será de aproximadamente un 0,1-25%
en peso, y preferiblemente de poco más o menos de un
0,5-10% en peso. La concentración en una
composición semisólida o sólida tal como un gel o un polvo será de
aproximadamente un 0,1-5% en peso, y preferiblemente
de poco más o menos un 0,5-2,5% en peso.
La cantidad del compuesto o de una sal o un
derivado activa(o) del mismo que se requiera usar en el
tratamiento variará no tan sólo con la sal específica seleccionada,
sino también con la ruta de administración, la naturaleza del
estado que se trate y la edad y el estado del paciente, y quedará en
última instancia a discreción del médico o clínico que trate al
paciente.
En general, sin embargo, una dosis adecuada será
de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg, p. ej. de
aproximadamente 10 a aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por
día, tal como de 3 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso
corporal del receptor por día, preferiblemente de 6 a 90 mg/kg/día,
y con la máxima preferencia de 15 a 60 mg/kg/día.
Los compuestos que son útiles en la invención
pueden ser marcados usando métodos conocidos en la técnica. Un
grupo detectable preferido es un grupo fluorescente. Los grupos
fluorescentes típicamente producen una alta relación señal/ruido,
proporcionando con ello una incrementada resolución y sensibilidad
en un procedimiento de detección. Preferiblemente, el grupo
fluorescente absorbe luz con una longitud de onda de más de
aproximadamente 300 nm, más preferiblemente de más de
aproximadamente 350 nm, y con la máxima preferencia de más de
aproximadamente 400 nm. La longitud de onda de la luz emitida por
el grupo fluorescente es preferiblemente de más de aproximadamente
310 nm, más preferiblemente de más de aproximadamente 360 nm, y con
la máxima preferencia de más de aproximadamente 410 nm.
La mitad detectable fluorescente es seleccionada
de entre las de una variedad de clases estructurales que incluyen
los ejemplos siguientes: 1- y 2-aminonaftaleno,
p,p'diaminoestilbenos, pirenos, sales de fenantridina cuaternarias,
9-aminoacridinas,
p,p'-diaminobenzofenona iminas, antracenos,
oxacarbocianina, marocianina, 3-aminoequilenina,
perileno, bisbenzoxazol,
bis-p-oxazolil benceno,
1,2-benzofenazina, retinol, sales de
bis-3-aminopridinio, helebrigenina,
tetraciclina, esterofenol, bencimidazolil fenilamina,
2-oxo-3-cromeno,
indol, xanteno, 7-hidroxicumarina, fenoxazina,
salicilato, estrofantidina, porfirinas, triarilmetanos, flavina,
colorantes de xanteno (como p. ej. colorantes de fluoresceína y
rodamina); colorantes de cianina; colorantes de
4,4-difluoro-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno
y proteínas fluorescentes (como p. ej. proteína fluorescente verde,
ficobiliproteína).
Los componentes pueden ser marcados, donde el
grupo marcador emite espontáneamente una señal o genera una señal
al ser introducido un estímulo adecuado. Las marcas incluyen átomos
tales como, por ejemplo, ^{13}C, ^{15}N, ^{19}F y ^{1}H.
El compuesto es convenientemente administrado en
forma de dosificación unitaria, conteniendo por ejemplo de 5 a 1000
mg, convenientemente de 10 a 750 mg, y con la máxima conveniencia de
50 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación
unitaria.
Idealmente, el ingrediente activo deberá ser
administrado para alcanzar unas concentraciones máximas en plasma
del compuesto activo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 75
\muM, preferiblemente de poco más o menos 1 a 50 \muM, y con la
máxima preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 \muM.
Esto puede lograrse por ejemplo mediante la inyección intravenosa
de una solución al 0,05-5% del ingrediente activo,
opcionalmente en salina, o bien mediante administración oral en
forma de bolo que contenga aproximadamente 1-100 mg
del ingrediente activo. Los deseables niveles en sangre pueden ser
mantenidos mediante infusión continua para aportar aproximadamente
0,01-5,0 mg/kg/h o mediante infusiones intermitentes
que contengan aproximadamente 0,4-15 mg/kg del (de
los)
ingrediente(s) activo(s).
ingrediente(s) activo(s).
La dosis deseada puede ser convenientemente
presentada en una dosis única o en forma de dosis divididas
administradas a intervalos apropiados, por ejemplo en forma de dos,
tres, cuatro o más subdosis por día. La propia subdosis puede ser
adicionalmente dividida p. ej. en una serie de administraciones
discretas flexiblemente espaciadas, tales como una pluralidad de
inhalaciones desde un insuflador.
Los estudios de acoplamiento con soporte lógico
informático FlexX (Kramer y otros, Proteins, 37:228
(1999)) implentado en Sybyl (TRIPOS) usando la conformación
Bcl-x_{L} que se encuentra en el complejo con
péptido Bak pusieron de manifiesto una óptima ubicación para
Gosipol en la profunda hendidura hidrofóbica que es normalmente
ocupada por el péptido Bak helicoidal BH3 en el complejo (Fig. 3a).
Acoplamos los estereoisómeros tanto (+) como (-) de Gosipol, por
cuanto que éstos presentaron distinta actividad en anteriores
ensayos celulares que demostraron que el (-) Gosipol es diez veces
más eficaz que el (+) Gosipol como agente citotóxico (Qiu y otros,
Exp. Biol. Med, 227:398 (2002)). La bondad del
acoplamiento según medición efectuada mediante una función de
puntuación (Pervushin y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,
94:12366 (1997)), y la energía intermolecular tras
minimización con la rutina DOCK de Sybyl, fue considerablemente
mejor para el (-) Gosipol (-32,7 Kcal/mol) frente al (+) Gosipol
(-25 Kcal/mol), de acuerdo con estas observaciones. Se muestra (Fig.
3a) la estructura del (-) Gosipol, pero el posicionamiento global de
ambos estereoisómeros de Gosipol es muy similar.
Para evaluar la actividad citotóxica de
compuestos en células tumorales humanas, sometimos a ensayo sus
actividades biológicas usando ensayos de reducción de colorante XTT
usando dos líneas celulares de cáncer de mama: MCF7 (alto expresor
de Bcl-2/Bcl-x_{L}) y
ZR75-1 (bajo expresor de
Bcl-2/Bcl-x_{L}). El Gosipol es un
agente citotóxico para las células MCF7 y ZR75-1
(Fig. 4 a, b), reduciendo la viabilidad celular de manera
dependiente de la dosis, con unos valores IC_{50} de 13,2 \muM
y 8,4 \muM, respectivamente. La purpurogalina, sin embargo, no
presentó una apreciable actividad en estos ensayos, debido
potencialmente a su carácter hidrofílico (ClogP \sim 0,7). En
consonancia con esta observación, un derivado 5D1 de Purpurogalina
que previsiblemente tiene mejores propiedades de permeabilidad de
membrana celular (sobre la base de su ClogP \sim 2,5) redujo la
viabilidad celular de una manera dependiente de la dosis, con un
valor IC_{50} de \sim 50 \muM para la línea celular
ZR75-1 (no ilustrado). Por estas razones, evaluamos
adicionalmente la actividad celular de los compuestos en células
HeLa (Tabla 3), de las que se sabe que son menos selectivas para la
absorción de compuestos. Los datos de inhibición obtenidos con los
ensayos de viabilidad de las células Hela guardan paralelismo con
los datos de fijación in vitro con
Bcl-x_{L} (Tabla 3), con un coeficiente de
correlación de r = 0,9 (p = 0,001).
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayos de polarización de fluorescencia (FPA).
Los ensayos FPA fueron llevados a cabo con un péptido Bad marcado
con fluoresceína
(NLWAAQRYGRELRRMSD-K(FITC)FVD) (Synpep
Corporation, Dublin, CA) usando un LJL Analyst HT (Molecular
Devices Co., Sunnyvale, CA). El tampón de dilución para todos los
materiales y muestras era Tris-Bis 50 mM pH 7,4 con
gammaglobulina bovina al 0,01%. Se preparó en tampón de dilución una
serie de diluciones al doble de Gosipol, es decir a 100 \muM, 50
\muM y hasta 0,1 \muM. Fue introducida en cada tubo una solución
que contenía 30 nM de Bcl-x_{L} y péptido
fluoresceinado 4 nM. Los tubos fueron incubados por espacio de 5
minutos a temperatura ambiente y 20 \mul de cada mezcla de
reacción fueron transferidos a una placa de microcultivo HE
Microplate de poliestireno negro de 96 pocillos (LJL Biosystems
Co.). Todos los ensayos se efectuaron por cuadruplicado, no
recibiendo Gosipol los pocillos testigo. Entonces se efectuó la
lectura de la intensidad total en la placa y se midió la
polarización (en mP). Los controles incluían mediciones de las
respuestas a la dosis en ausencia de las proteínas, para valorar
cualesquiera interacciones entre los compuestos y el péptido
FITC-BH3. Los efectos contingentes fueron tomados en
consideración mediante sustracción.
Espectroscopia de RMN. Los espectros
2D[^{15}N,^{1}H]-TROSY (Pervushin y
otros, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 94:12366
(1997); Pellecchia y otros, Nat. Rev. Drug Disc.,
1:211 (2002) para Bcl-x_{L} fueron medidos
con muestras 0,5 mM de Bcl-x_{L} marcadas con
^{15}N. Las Bcl-x_{L} no marcadas y marcadas con
^{15}N fueron preparadas y purificadas como se describe en
Sattler y otros, Science, 275:983 (1997). Para los
estudios de mapeo de desplazamiento químico y de acoplamiento
usamos la estructura tridimensional de Bcl-x_{L}
en complejo con péptido Bak (código PDB 1BXL). Además del mapeo de
desplazamiento químico con proteínas marcadas, se llevaron también
a cabo mediciones de T_{1p} (Hajduk y otros, J. Am. Chem.
Soc. 119:12257 (1997)) y experimentos de transferencia
de saturación tales como los experimentos WaterLOGSY (Dalvit y
otros, J. Biomol. NMR, 18:65 (2000)) para validar
adicionalmente la fijación de los compuestos estudiados a
Bcl-x_{L}. Todos los experimentos fueron llevados
a cabo con un espectrómetro Varian Unity+ de 500 MHz o un
espectrómetro Bruker Avance600 de 600 MHz, ambos equipados con
cuatro canales rf y gradientes de campo pulsátil en el eje
z. La saturación de agua selectiva fue llevada a cabo con un
tren de impulsos IBURP2 selectivos de 7 mseg. de duración y
espaciados por un retardo de 10 mseg. El tiempo de saturación total
usado era de 2,5 seg. Las series T_{1p} fueron medidas con un
impulso de bloqueo de espines de longitud variable. Las mediciones
fueron entonces llevadas a cabo con un tiempo de bloqueo de espines
de 1 mseg., 10 mseg., 50 mseg., 150 mseg., 200 mseg., 250 mseg. y
300 mseg. con compuestos 100 \muM en ausencia y en presencia de
proteína 10 \muM. En todos los experimentos, el defasaje de las
señales de agua residual fue obtenido con una secuencia
WATERGATE.
WATERGATE.
Modelación Molecular. Los estudios de
modelación molecular fueron llevados a cabo en varias estaciones de
trabajo R12000 SEGI Octane con el paquete de software Sybyl versión
6.9 (TRIPOS). La estructura acoplada de Gosipol fue inicialmente
obtenida mediante el programa FlexX (Kramer y otros,
Proteins, 37:228 (1999)) como se le implementa en
Sybyl. Se efectuaron dos cálculos. En el primero se mantuvieron
fijos los ángulos de torsión de los sitios de fijación, mientras
que en el segundo podían variar libremente los ángulos de torsión de
las cadenas laterales. La función de puntuación media para las 30
mejores soluciones era tan sólo ligeramente inferior cuando las
cadenas laterales tenían libertad de rotación. La posición de las
cadenas laterales en el modelo no varió considerablemente con
respecto a los valores iniciales. La función de puntuación para (+)
Gosipol era inferior a la del (-) Gosipol, pero el posicionamiento
global de ambos estereoisómeros era muy similar. Las resultantes
estructuras de la mejor puntuación fueron a continuación minimizadas
en energía usando la rutina DOCK de SYBYL manteniendo rígido el
sitio. La energía de los ligandos tras la minimización DOCK estaba
dentro de una tolerancia de 5 Kcal/mol con respecto a su mínimo
global de energía. La superposición de los compuestos fue obtenida
mediante la rutina MULTIFIT de SYBYL. Se prepararon con los
programas SYBYL y MOLMOL figuras a color que mostraban las
estructuras tridimensionales (Koradi y otros, J. Mol. Graph.,
14:29; 14:51 (1996)).
El efecto inhibitorio de los compuestos en la
supervivencia de las células de cáncer. Los efectos de los
compuestos que se estudian en esta memoria en la viabilidad de
células tumorales en cultivo fueron verificados usando ensayos XTT
(Weislow y otros, J. Natl. Cancer Inst., 81:577
(1989)) con las líneas celulares MCF7 y ZR75-1. Las
células MCF7 fueron cultivadas en DMEM que contenía un 10% de suero
bovino fetal y penicilina/estreptomicina y estaba suplementado con
insulina 10^{-10}M, piruvato sódico 1 mM y glutamina. Las células
ZR75-1 fueron cultivadas en RPMI que contenía un
10% de suero bovino fetal y penicilina/estreptomicina y estaba
suplementado con tampón HEPES, piruvato sódico 1 mM y glutamina. Se
verificó regularmente la contaminación micoplasmática de las
células. Las células eran triplicados sembrados a una densidad de
células inicial de 1.000 células por pocillo. Los pocillos testigo
no recibieron células. Gosipol, Purpurogalina y 5D1 fueron añadidos
a concentraciones finales de 0, 1, 10 y 100 \muM e incubados por
espacio de tres días. Los números relativos de células viables
fueron determinados mediante ensayo XTT. Brevemente, en una placa de
96 pocillos añadimos a cada pocillo 50 \mul de una mezcla de 1
mg/ml de XTT (Weislow y otros, J. Natl. Cancer Inst.,
81:577 (1989)) (hidróxido de
2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-[(fenilamino)carbonil]-2H-tetrazolio)
(Polysciences, Washington, PA) que contenía 0,025 PMS (fenacina
metosulfato) 0,025 mM. Las placas de 96 pocillos fueron reincubadas
por espacio de otras 4 horas para permitir la producción de
formazan XTT. Entonces fue mezclado el contenido de cada placa y
fueron determinadas las densidades ópticas a una longitud de onda de
450 nm (OD_{450}). La OD_{450} neta fue determinada tras restar
la OD_{450} de los pocillos testigo. Células HeLa de pocos pases
(de un número de pases de entre 10 y 20) fueron transfectadas con
plásmidos pcDNA3-Bcl-x_{L} o
pcDNA3 de control usando el reactivo Lipofectamina Plus
(Invitrogen) y seleccionadas en medio que contenía 800 \mug/ml de
G418. El análisis Inmunoblot de Bcl-x_{L} fue
llevado a cabo como se ha descrito (Krajanski 1996 - Cancer Res).
Las HeLa transfectantes fueron tratadas con varias dosis de Gosipol,
Purpurogalina y sus derivados (0, 1, 3, 10 y 100 \muM).
Sustancias Químicas. Los polifenoles
puros fueron obtenidos de la SIGMA (Gosipol y Purpurogalina) y/o de
la Microsource Discovery Systems (derivados de Purpurogalina). Los
compuestos de referencia fueron obtenidos de la Chembridge Corp.
(San Diego). El Gosipol fue sometido a ensayo en forma de mezcla
racémica de isómeros (+) y (-). Los compuestos fueron disueltos en
DMSO a una concentración 100 mM y almacenados a -20ºC. Antes de su
adicional dilución para los ensayos de fijación y desplazamiento se
efectuaba periódicamente un análisis por NMR de los compuestos como
control de calidad. La reactividad del Gosipol se verificaba con una
proteína de ensayo marcada con ^{15}N (dominio BIR3 de XIAP). Una
solución que contenía Gosipol 1 mM y BIR3 marcado con ^{15}N 200
\muM fue incubada por espacio de dos horas y el espectro de
correlación de [^{15}N, ^{1}H] fue registrado y comparado con
el espectro del apo-Bir3. No se observaron
apreciables diferencias en los espectros.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (17)
1. Uso de un compuesto que tiene la fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde: cada R^{6}, R^{8},
R^{9} y R^{10} es independientemente hidrógeno, hidroxilo,
-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-O(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(C_{1}-C_{6})alquilhalo,
-OC(O)(C_{1}-C_{6})alquilo o halo;
y cada R^{7} es independientemente hidrógeno,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
-(C_{6}-C_{10})arilo o
-(C_{1}-C_{6})alquil(C_{6}-C_{10})arilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la fabricación
de un medicamento para tratar el cáncer en un
mamífero.
2. El uso de la reivindicación 1, donde cada
grupo R^{6}, R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno,
-OH, -OCH_{3}, -CF_{3}, -CH_{3}, OC_{2}H_{5},
-OC(O)CH_{3}, F, Cl o Br.
3. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, donde
cada grupo R^{7} es independientemente hidrógeno -C_{2}H_{5};
-i-Pr, n-Pr, n-Bu,
t-Bu, i-Bu, s-Bu o
ciclohexilo.
4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-3, donde cada grupo R^{10} es independientemente
hidrógeno, -OH, -OCH_{3}, -CF_{3}, -CH_{3}, OC_{2}H_{5},
-OC(O)CH_{3}, F, Cl o Br.
5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-4, donde cada R^{6}, R^{8} y R^{9} es
-OC(O)CH_{3}; cada R^{7} es
i-propilo; y cada R^{10} es -CH_{3}.
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-5, donde el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de
mama, cáncer de próstata, cáncer colorrectal o leucemia.
7. El uso de la reivindicación 6, donde la
leucemia es leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica
crónica, leucemia mielógena aguda o leucemia mielógena crónica.
8. El uso de un agente quimiosensibilizador
seleccionado del grupo que consta de gosipol, apogosipol, análogos
de apogosipol, teaflavina,
teaflavina-3'-galato, teaflavanina,
(-) galocatequina-3-galato (GCG),
(-) epigalocatequina-3-galato
(EGCG), (-) catequina-3-galato (CG),
(-) epicatequina-3-galato (ECG),
análogos de purpurogalina y mezclas de los mismos, para la
fabricación de un medicamento, siendo el medicamento para
administración en combinación con un agente anticáncer, para tratar
el cáncer en un sujeto;
donde el análogo de apogosipol es un compuesto
que tiene la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde: cada R^{6}, R^{8},
R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno, hidroxilo,
-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-O(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(C_{1}-C_{6})alquilhalo,
-OC(O)(C_{1}-C_{6})alquilo o halo;
y cada R^{7} es independientemente hidrógeno,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
-(C_{6}-C_{10})arilo o
-(C_{1}-C_{6})alquil(C_{6}-C_{10})arilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
\newpage
y donde el análogo de purpurogalina es un
compuesto que tiene la fórmula siguiente:
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son como se define en la tabla
siguiente:
9. El uso de la reivindicación 8, donde cada
grupo R^{6}, R^{8}, R^{9} y R^{10} es independientemente
hidrógeno, -OH, -OCH_{3}, -CF_{3}, -CH_{3}, OC_{2}H_{5},
-OC(O)CH_{3}, F, Cl o Br.
10. El uso de las reivindicaciones 8 ó 9, donde
cada grupo R^{7} es independientemente hidrógeno, -C_{2}H_{5};
-i-Pr, n-Pr, n-Bu,
t-Bu, i-Bu, s-Bu o
ciclohexilo.
11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
8-10, donde cada R^{6}, R^{8} y R^{9} es
-OC(O)CH_{3}); cada R^{7} es
i-propilo; y cada R^{10} es -CH_{3}.
12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
8-11, donde el agente quimiosensibilizador y el
agente anticáncer son administrados al mismo tiempo.
13. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
8-11, donde el agente quimiosensibilizador es
administrado antes del agente anticáncer.
14. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
8-13, donde el agente anticáncer es Flavopiridol,
Adriamicina, Etoposida, Taxol, cisplatino o una combinación de los
mismos.
15. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
8 o 12-14, donde el análogo de purpurogalina es 5D1,
1163 ó 1142.
16. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
8-15, donde el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de
mama, cáncer de próstata, cáncer colorrectal o leucemia.
17. El uso de la reivindicación 16, donde la
leucemia es leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica
crónica, leucemia mielógena aguda o leucemia mielógena crónica.
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