BRPI0708307A2 - combinação farmacêutica para administração simultánea, separada ou sequencial e usos de combinações farmacêuticas e de um inibidor do sìtio de fosforilação sobre os substratos de ck2 e um citostático farmaceuticamente aceitável - Google Patents

combinação farmacêutica para administração simultánea, separada ou sequencial e usos de combinações farmacêuticas e de um inibidor do sìtio de fosforilação sobre os substratos de ck2 e um citostático farmaceuticamente aceitável Download PDF

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BRPI0708307-6A
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Silvio Ernesto Perea Rodriguez
Yasser Perera Negrin
Arielis Rodriguez Ulloa
Jeovanis Gil Valdes
Yassel Ramos Gomez
Lila Rosa Castellanos Serra
Lazaro Hiram Betancourt Nunez
Aniel Sanchez Puente
Jorge Fernandez De Cossio Dorta Duque
Boris Ernesto Acevedo Castro
Luis Javier Gonzalez Lopez
Vladimir Besada Perez
Daniel Eduardo Gomez
Alonso Daniel Fernando
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Ct Ingenieria Genetica Biotech
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Abstract

COMBINAçãO FARMACêUTICA PARA ADMINISTRAçãO SIMULTáNEA, SEPARADA OU SEQUENCIAL E USOS DE COMBINAçõES FARMACêUTICAS E DE UM INIBIDOR DO SìTIO DE FOSFORILAçãO SOBRE OS SUBSTRATOS DE CK2 E UM CITOSTáTICO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL A presente invenção se refere a uma combinação farmacêutica que inclui um inibidor da fosforilação da Caseína Quinase 2 (denominado P 15) e os citostáticos usados na quimioterapia do câncer os quais são administrados simultâneos, separados ou sequencialmente. Os citostáticos preferidos são as platinas, taxanos, alcalóides da Vinca, 5-fluorouracilo, doxorubicina, ciclofosfamida, etoposide, mitomicina C, imatinib, iressa e o velcade (vortezomib). á sinergia entre o peptídeo P 15 e os compostos químicos anticancerígenos faz com que a concentração eficaz de cada citostático na combinação esteja entre uma e duas ordens de magnitude menor do que a correspondente aos citostáticos sozinhos. Conseqúentemente, a combinação descrita na invenção tem uma toxicidade muito menor que a reportada para os citostáticos anticancerigenos o qual representa uma vantagem crucial para seu uso no tratamento do câncer. ádicionalmente, a combinação administrada de maneira seqúencial produz a quimiossensibilização de tumores refratários aos citostáticos mencionados mediante o pré-tratamento com o peptideo P 15.

Description

"COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA PARA ADMINISTRAÇÃOSIMULTÂNEA, SEPARADA OU SEQÜENCIAL E USOS DECOMBINAÇÕES FARMACÊUTICAS E DE UM INIBIDOR DO SÍTIO DEFOSFORILAÇÃO SOBRE OS SUBSTRATOS DE CK2 E UMCITOSTÁTICO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL"
Campo da técnica:
A presente invenção se refere ao campo da oncologiamolecular e experimental, em particular com a descrição de uma combinaçãofarmacêutica dirigida ao tratamento e/ou quimiosensibilização de tumoresrefratários aos citostáticos convencionais.
Estado da técnica anterior
Nas últimas três décadas o emprego de drogas químicas comocitostáticos para o tratamento do câncer constitui uma das opções detratamento de primeira linha para alguns tumores sólidos e de origemhematopoiético. Entre as drogas químicas mais comumente usadas na terapiado câncer se encontram as platinas, taxanos, alcalóides da vinca,doxorubicina, 5-fluorouracilo e ciclofosfamida entre outros, (Jackman A. L.,Kaye S., Workman P. (2004) The combination of cytotoxic and molecularlytargeted therapies-can it be done? Drug Discovery Today 1:445-454). Noentanto, os resultados clínicos demonstram um baixo índice terapêutico paraeste tipo de droga no tratamento do câncer e isto acontece por um benefícioterapêutico marginal somado a um marcado perfil de toxicidade nos pacientes(Schrader C., et al. M. (2005) Symptoms and signs o fan acute myocardialischemia caused by chemotherapy with paclitaxel (taxol) in a patient withmetastatic ovarian carcinoma. Eur J Med Res 10:498-501). Por exemplo,muitos autores coincidem em que o cisplatino constitui a primeira linha detratamento para o câncer do pulmão e no entanto a eficácia mostrada ésomente modesta e se traduz somente em melhoria dos sintomas clínicos dadoença e incremento da sobrevivência em 6 semanas (Grilo R., Oxman A.,Julian J. (1993) Chemotherapy for advanced non-small cell lua câncer. J ClinOncol 11:1866-1871; Bouquet PJ., Chauvin F., et al. (1993)Polychemotherapy in advanced non-small cell Iung câncer: a meta-analysis.Lancet 342:19-21). Por estas razões, as novas estratégias que se prevêem nofuturo para conseguir um tratamento eficaz para o câncer consistem emcombinações farmacêuticas baseadas nos citostáticos convencionais como osmencionados anteriormente e novas drogas dirigidas contra alvos molecularesenvolvidos na transformação maligna. Na oncologia moderna, existem váriasdrogas que classificam no termo de drogas dirigidas contra alvos molecularescomo são o Gleevec ou Imatinib o qual incide sobre a quinase AbI que temum papel essencial em Leucemia Mielóide Crônica (Giles J.F., Cortes J.E.,Kantarjian H.M. (2005) Targeting the Kinase Activity of the BCR-ABLFusion Protein in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Current Mol Med5:615-623), Iressa que é um composto dirigido contra a quinase associada aoreceptor para o Fator de Crescimento Epidérmico (Onn A., Herbst R.S. (2005)Molecular targeted therapy for Iung câncer. Lancet 366:1507-1508) e oVelcade ou Vortezomib, que bloqueia a degradação protéica celular mediantesua interação com a maquinaria do proteassoma (Spano J.P., et al. (2005)Proteasome inhibition: a new approach for the treatment of malignancies. BullCâncer 92:E61-66), entre outros. Sobre a base de que os mecanismos doscitostáticos convencionais redundam em seus efeitos antimitóticosinespecíficos, a alternativa de bloqueio direto de alvos moleculares medianteas novas drogas dirigidas, brinda às combinações farmacêuticas uma grandeperspectiva para a obtenção de sinergia de efeito antitumoral no tratamento docâncer.
Por outro lado, o fenômeno de resistência aos citostáticosconvencionais por parte das células tumorais é reconhecido como a causaprimária do fracasso do tratamento do câncer com agentesquimioterapêuticos. Apesar de que a resistência clínica no câncer pode estarinfluenciada por uma inadequada concentração de droga no lugar tumoral,outros fatores como os de origem celular têm um papel preponderante naquimiorresistência de muitos tumores. A resistência dos tumores aoscitostáticos é um fenômeno multifatorial que envolve múltiplos mecanismosindependentes e interrelacionados, entre os quais se encontram osmecanismos de destoxificação intracelular, mudanças na resposta celular,tolerância ao estresse, e defeito nas rotas de sinalização de apoptose (LuqmaniA. (2005) Mechanisms of drug resistance in câncer chemotherapy. Med Princ.Pract 14:35-48). Dentre as proteínas fundamentais que mediam no mecanismode destoxificação intracelular vinculado à resistência ao citostático seencontram a Glicoproteína-P e a Glutation S-transferase (Saeki T., Tsuruo T.,Sato W., Nishikawsa K. (2005) Drug resistance in chemotherapy for breastcâncer. Câncer Chemother Pharmacol 56:84-89) (Hara T., et al. (2004)Gluthathione S-transferase Pl has protective effects on cell viability againstcamptothecin. Câncer Letters 203:199-207). Existem outras proteínasenvolvidas nos mecanismos de resistência citados anteriormente e entre asquais se encontram as tubulinas de tipo beta localizadas no citoesqueleto ecujos níveis de abundância se correlacionam diretamente com a resistência dotumor aos taxanos como é o Paclitaxel (Orr G.A., et al. (2003) Mechanisms ofTaxol resistance related to microtubules. Oncogene 22:7280-7295). Emmudança durante a resistência ao cisplatino foram observadas outras proteínascomo mediadoras deste fenômeno como são a T-plastina (Hisano T., et al.(1996) Increased expression of T-plastin gene in cisplatin-resistant humancâncer cells: identification by mRNA differential display. FEBS Letters397:101 -107), a Proteína de Resposta Térmicoa (HSP70) e (HSP90) (JaattelaM. (1999) Escaping cell death: survival proteins in câncer. Exp Cell Res248:30-43) e o Fator de Trascrição YBl (Fujita T., et al. (2005) Increasednuclear localization of transcription fator Y-box binding protein accompaniedby up-regulation of P-glycoprotein in breast câncer tpretreated with paclitaxel.Clin Câncer Res 11:8837-8844). Adicionalmente, no fenômeno de resistênciade tumores aos citostáticos lhe atribuíram um papel essencial à rota deGlicólise e síntese de piruvato a qual foi encontrada exacerbada em célulastumorais quimiorrefratárias (Boros L.G., et ai. (2004) Use of metabolicpathway flux information in targeted câncer drug design. Drug Disc. Today 1:435-443).
Referências de diferentes grupos no mundo indicam outra sériede proteínas vinculadas com a inibição de apoptose e incremento dasobrevivência das células tumorais e as quais em princípio contribuem nofenômeno da quimiorresistência de tumores. Tal é o exemplo daNucleofosmina a qual tem um papel essencial na promoção do ciclo celular,inibição de apoptose e constitui um marcador de mau prognóstico em câncer(Ye K. (2005) Nucleophosmin/B23, a multifunctional protein that canregulate apoptose. Câncer Biol Ther 4:918-923), e a enzima CK2 que tem umpapel determinante no incremento da sobrevivência e resistência de célulastumorais à apoptose (Tawfic S., Yu S., Wang H., Faust R., Davis A., AhmedK. (2001) Protein kinase CK2 signal in neoplasia. Histol. Histopathol.16:573-582). Achados de diferentes grupos no mundo confirmaram aexistência de níveis elevados de CK2 em diversos tumores sólidos de origemepitelial em ordens entre 3 e 7 vezes com respeito ao tecido normal (TawficS., Yu S., et al. (2001) Protein kinase CK2 signal in neoplasia. HistolHistopatol. 16:573-582; Faust R. A., Gapany M., et al. (1996) Elevatedprotein kinase CK2 activity in chromatin of head and neck tumors:association with malignant transformation. Câncer Letters 101:31-35), alémdo que a atividade de fosforilação por esta enzima é um evento celularimportante na transformação maligna e constitui um marcador de progressãodo tumor (Seldin D.C., Leder P. (1995) Casein Kinase lia transgene-inducedmurine lymphoma: relation to theileroiosis in cattle. Science 267:894-897).Assim mesmo, de conotado implicação para o processo de desenvolvimentodo câncer foram os achados que demonstram que a fosforilação mediada porCK2 constitui um sinal forte para a proteção frente ao fenômeno de apoptose,razão pela qual se considera esta enzima como um mediador antiapoptótico nafisiologia celular (Ahmed K., Gerber D.A., Cochet C. (2002) Joining the cellsurvival squad: an emerging role for protein kinase CK2. Trends Cell Biol,12:226-229; Torres J., Rodríguez J., et al. (2003) Phosphorylation-regulatedcleavage of the tumor suppressor PTEN by caspase-3: implications for thecontrol of protein stability and PTEN-protein interactions. J Biol Chem,278:30652- 60).
Sobre a base dos achados anteriormente descritos se confirmaque a fosforilação mediada por CK2 é um evento bioquímico que constitui umalvo potencial para a intervenção terapêutica do câncer e que inibidores de talevento, podem constituir candidatos com perspectivas para o tratamento destaentidade, Até o momento diferentes grupos no mundo desenvolveramestratégias para inibir a fosforilação mediada por CK2 com o uso de duasaproximações experimentais: a) A inibição direta da enzima ou b) O bloqueiodo lugar de fosforilação dentro do domínio ácido descrito para os substratosde CK2 (patente WO 03/054002 e o trabalho de Perea S.E., et al. (2004)Antitumor effect of a novel proapoptotic peptide impairing thephosphorylation by the protein kinase CK2. Câncer Res. 64:7127-7129). Emambos procedimentos, os autores demonstraram o conceito de que a inibiçãodo evento de fosforilação mediado por esta quinase implica à indução deapoptose de células tumorais o que constituem resultados de validaçãoexperimental de CK2 como alvo de interesse no desenvolvimento de fármacospara o tratamento do câncer.
Levando-se em conta os avanços da biologia molecular e aproteômica comparativa se conseguiu esclarecer em parte alguns dosmecanismos moleculares envolvidos tanto na transformação maligna como nofenômeno de resistência aos citostáticos. Por este motivo, os desenhos dosregimes terapêuticos atuais para o tratamento do câncer devem estar dirigidospara combinações de medicamentos suficientemente efetiva e que reduzam aomáximo a toxicidade e a possibilidade do fracasso terapêutico produto dodesenvolvimento de quimiorresistência.
Portanto, um problema importante na atualidade em relaçãocom a terapia do câncer é conseguir incrementar o índice terapêutico doscitostáticos mediante a redução da dose efetiva e dos efeitos tóxicos inerentesa este tipo de medicamentos, e por outro lado vencer a resistência dos tumoresaos citostáticos convencionais.
Explicação da invenção.
Esta invenção resolve o problema anteriormente mencionadoao proporcionar uma combinação farmacêutica que inclui um inibidor dafosforilação de Ck2 como é o peptídeo Pl 5 e um citostáticofarmaceuticamente aceitável para a terapia do câncer.
No contexto desta invenção, o termo "citostáticofarmaceuticamente aceitável" inclui todos aqueles compostos químicosusados na quimioterapia do câncer tanto para tumores sólidos como de origemhematopoiético. Os citostáticos preferidos são as platinas (exemplo cisplatinoe carboplatino), taxanos (exemplo paclitaxel e docetaxel), alcalóides da Vinca(exemplo vincristina e vinblastina), 5-fluorouracilo, doxorubicina,ciclofosfamida, etoposide, mitomicina C, imatinib, iressa e o velcade(vortezomib) misturados com excipientes ou veículos farmaceuticamenteaceitáveis.
O termo inibidor da fosforilação de CK2 inclui tambémqualquer composto químico ou peptídico que bloqueie tanto à enzima como aseus substratos.
Dependendo das circunstâncias, a determinar em cada casomediante os usuais ensaios farmacológicos e clínicos, os ingredientes ativosda combinação podem ser administrados simultaneamente, separadamente ouseqüencialmente. A administração da combinação é possível por viaparenteral, tópica e oral.
Outro aspecto da presente invenção se refere ao tratamentoe/ou quimiossensibilização de tumores refratários em um mamífero,especialmente o ser humano, que compreende a administração de qualqueruma das combinações farmacêuticas antes mencionadas. Também faz parte dapresente invenção o uso dos ingredientes da combinação farmacêutica para apreparação de um medicamento para o tratamento da quimiorresistência detumores e para a potenciação do efeito antitumoral dos citostáticosmencionados. O exemplo 1 (Tabela 1) ilustra que as combinações da presenteinvenção produzem um sinergismo de efeito antineoplásico in vitro. Assim, acombinação simultânea de dose sub-ótimas do peptídeo Pl5 com cisplatino,paclitaxel, doxorubicina, vincristina, etoposide, mitomicina C, 5-fluouracila,imatinib, ou iressa, consegue reduzir a dose eficaz para cada um doscitostáticos mencionados entre uma e duas ordens de magnitude. Entende-sepor dose eficaz a dose que produz 50% do efeito desejado, em ensaios deproliferação celular in vitro se conhece também como Concentração Inibitória50 (CI50). Conseqüentemente, entende-se por dose sub-ótimas as inferiores àCI50. O exemplo 2 ilustra a potenciação do efeito antitumoral in vivo dacombinação farmacêutica do peptídeo Pl5 e cisplatino (Figura IA),ciclofosfamina (Figura 1B) e mitomicin C (Figura 1C). A combinaçãofarmacêutica consegue produzir um efeito de regressão completa da massatumoral em um modelo animal relevante de câncer como é o heterotransplantede tumor humano em ratos nus. No entanto, a administração dos ingredientesda combinação farmacêutica como modalidade de monoterapia só produz umefeito discreto de retardo no crescimento tumoral ao compará-lo com o grupoque recebeu tratamento com placebo.
Do mesmo modo, a administração seqüencial dos ingredientesdesta combinação farmacêutica permite observar um efeitoquimiossensibilizante do peptídeo Pl5 sobre tumores tanto em modelos invitro como in vivo. Entende-se por efeito quimiossensibilizante à redução dadose de citostático necessária para produzir 50% do efeito antitumoral depoisde um pré-tratamento do tumor com o peptídeo P15. O exemplo 3 (Tabela 2)ilustra o efeito quimiossensibilizante do peptídeo P15 sobre células tumoraisonde se consegue reduzir a dose eficaz dos citostáticos entre uma e duasordens de magnitude depois de um pré-tratamento das células com o peptídeoP15. Similarmente, os resultados da tabela 3 demonstram que a combinaçãofarmacêutica administrada de maneira seqüencial tem um efeitoquimiossensibilizante in vitro sobre células originalmente resistentes acitostáticos. Nesta invenção, entende-se por resistência a citostáticos quando ovalor da CI50 do produto em questão ultrapassa o valor de 1000 μΜ.
Conseqüentemente, o pré-tratamento com o ingrediente Pl5 invivo, produz igualmente um efeito quimiossensibilizante sobre tumoresinicialmente resistentes aos citostáticos (exemplo 4) (Figura 2A, 2B, 2C).
O peptídeo Pl5 (seqüência aminoácida: CWMSPRHLGTC)um dos ingredientes da combinação farmacêutica da presente invenção foipreviamente reportado como um inibidor da fosforilação da enzima CK2(Perea S.E., et al. (2004) Antitumor effect of a novel proapoptotic peptideimpairing the phosphorylation by the protein kinase CK2. Câncer Res.64:7127-7129). No entanto, a tabela 4 ilustra o efeito regulador inesperado dedito peptídeo sobre um grupo de proteínas em células tumorais, as quaisconfirmam e explicam tanto a potenciação do efeito antitumoral dacombinação farmacêutica quanto o efeito quimiossensibilizante doingrediente P15. Por exemplo, as proteínas reguladas pelo ingrediente Pl5têm um papel essencial no controle da proliferação de células tumorais e aindução de apoptose e estes mecanismos são independentes dos empregadospelo resto dos ingredientes da combinação farmacêutica como os citostáticospreferidos na invenção.Do mesmo modo, outras proteínas reguladas pelo ingredientePl5 foram envolvidas previamente nos mecanismos de resistência molecularde células tumorais ao tratamento com os citostáticos preferidos nestainvenção. Estes achados inesperados constituem a confirmação a nívelmolecular do efeito quimiossensibilizante da combinação farmacêuticaquando os ingredientes são administrados de maneira seqüencial.
Para o propósito da presente invenção, resulta crucial que asconcentrações eficazes de citostáticos na combinação farmacêutica sãoreduzidos entre uma e duas ordens de magnitude comparada com asobservadas para os citostáticos sozinhos. Isto significa que existe umasinergia entre o inibidor da fosforilação da CK2 e os citostáticos preferidospara a combinação farmacêutica. Desde o ponto de vista prático, esta sinergiatambém significa que, a toxicidade do medicamento baseado em umacombinação Pl5 + citostáticos é menor do que a toxicidade de ummedicamento baseado em somente citostáticos.
Do mesmo modo, para os propósitos da invenção, o efeitoquimiossensibilizante que se manifesta mediante a administração seqüencialdos ingredientes representa uma importante vantagem desta combinaçãofarmacêutica já que permite vencer a resistência freqüentemente observadaem tumores sólidos e de origem hematopoiético aos citostáticos preferidos napresente invenção.
Breve descrição das Figuras:
Figura 1: Potenciação do efeito antitumoral da combinaçãofarmacêutica em um modelo animal de câncer: (A) representa osresultados do sinergismo do cisplatino + Pl 5, (B) representa os resultados dosinergismo de ciclofosfamida + Pl5, (C) representa os resultados dosinergismo in vivo de mitomicin C + Pl5.
Figura 2: Efeito quimiossensibilizante do peptídeo P15 invivo: (A) representa o efeito quimiossensibilizante ao cisplatino, (B) aopaclitaxel e (C) à doxorubicina.
Exposição detalhada de modos de realização / Exemplos
Métodos gerais:
Cultivos celulares: As células H-125 provêm de umCarcinoma do pulmão Humano de Células Não Pequenas e as células SW948são provenientes de um carcinoma de cólon humano. Ambas linhas celularesforam mantidas no meio de cultivo RPMI 1640 (Gibco) suplementado com10% de Soro Fetal Bovino e gentamicina a 50 μ§/πι1. As condições deincubação foram a 37°C e 5% de CO2.
Determinação de viabilidade celular: Para este propósitoforam adicionadas 20 μΐ de uma solução de sal de Tetrazolium (MTS)(Promega) a cada placa de 96 poços que contêm as células semeadas. Depoisde 2 horas a 37°C, realizou-se a leitura da absorção a 492 nm. Finalmente,calcularam-se os valores de Concentração Inibitória 50 (CI50) a partir dasrespectivas curvas de doses- resposta usando um programa denominado"CurveExpert" apropriado para dita análise.
Modelo animal de câncer: O modelo empregado nestainvenção foi baseado no implante de tumores de origem humana em ratos nus(Nu/Nu, BaIBC). Para estes propósitos, foram inoculadas subcutaneamente5x10° células H-125 ressuspensas em solução salina. Uma vez preso o tumorcom aproximadamente 30 mm de volume se procedeu às diferentes variantesde tratamento descritas posteriormente nos respectivos exemplos da invenção.Para a avaliação do efeito antitumoral, realizou-se medições do volumetumoral em cada animal, o qual foi calculado mediante a formula: V =largura χ comprimento/2.
Análise do perfil protéico em extratos nucleares:Inicialmente as células H-125 foram tratadas ou não com o ingrediente Pl5 dacombinação farmacêutica da invenção. O tratamento foi realizado durante 40minutos nas condições de incubação referidas anteriormente. Em seguida,lavou-se a monocapa celular e as células foram desprendidas com umvarredor para esse propósito. Depois de duas lavagens em solução salina afrio, o sedimento celular final foi ressuspenso em IOmM tris-HCI PH 7.5,0.25M sacarose, IMM EGTA + coquetel de inibidores de proteases e seprocedeu à obtenção da fração protéica nuclear como previamente descrito(González L.J., et al. (2003) Identification of nuclear proteins of small cellIung câncer cell Iine H82: An improved protocol for the analysis of silverstained proteins. Electrophoresis 24:237-252). Para a análise das proteínasreguladas pelo ingrediente P15, o extrato nuclear foi alternativamentesolucionado em géis bidimensionais usando uma faixa de PH entre 4-7 e/oumediante cromatografia através de Nano-HPLC e posterior Espectrometria deMassas.
A presente invenção se explica através dos seguintes exemplosde realização:
Exemplo 1: Efeito sinérgico da combinação do peptídeoP15 + citostáticos convencionais.
Avaliou-se o sinergismo de efeito antineoplásico doingrediente Pl5 combinado com um grupo de citostáticos em separado nasseguintes condições experimentais. Para este propósito, cultivaram-se ascélulas H-125 em placas de 96 poços na presença do peptídeo Pl5 em umafaixa de concentrações entre 10-50 μΜ. Simultaneamente, adicionou-se oscitostáticos referidos na invenção em uma casta de concentrações que abarcoudesde 1 até 2000 nM e a incubação se prolongou durante 72 horas. Ao finaldeste tempo, procedeu-se à revelação da viabilidade celular mediante a adiçãode 20 μΐ de uma solução de Tetrazolium (MTS) que se reduz nas mitocondriasde células vivas produzindo uma mudança de cor. Finalmente, a absorção a492 foi medida em cada caso e foram construídas as respectivas curvas doses-resposta. Os valores de concentração de droga eficaz dos citostáticos sereferem à dose que produz 50% (CI50) do efeito antineoplásico e foicalculado em cada caso a partir das curvas doses-resposta e usando oprograma de computação adequado para tal propósito (CurveExpert). Comose pode observar na Tabela 1, os valores de doses antineoplásica eficaz ouCI50 para cada citostático se reduzem entre uma e duas ordens de magnitudequando estes se combinam de maneira simultânea com o ingrediente P15 a 10e 50 μΜ. Os resultados destes ensaios demonstram uma potenciação do efeitoantineoplásico da combinação farmacêutica composta pelo peptídeo Pl5 e oscitostáticos preferidos nesta invenção.
Tabela 1. Sinergismo de efeito antineoplásico da combinaçãofarmacêutica administrada de maneira simultânea.
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Exemplo 2: Potenciação do efeito antitumoral dacombinação farmacêutica em um modelo animal de câncer.
Para este propósito, inoculou-se 5x106 de células H-125 porvia subcutânea na região dorsal de ratos nus (BaIBc) de 6-8 semanas de idade.Ao final dos 10 dias quando os tumores eram palpáveis (em torno de 30mm ), procedeu-se à administração da combinação farmacêutica da invenção.A administração dos ingredientes da combinação foi realizada mediante aadministração intraperitoneal do peptídeo Pl5 dissolvido em solução salina arazão de 0.5 mg/kg/dia durante 5 dias e simultaneamente a inoculaçãointraperitoneal de 1 mg/kg/dia de citostáticos como o cisplatino (Figura IA),ciclofosfamida (Figura 1B) e Mitomicin C (Figura 1C) na mesma freqüênciade tratamento. Os citostáticos foram também dissolvidos em solução salina.Finalmente, mediu-se os volumes de massa tumoral em função do tempo paraavaliar o efeito antineoplásico in vivo. Os resultados mostrados nas FigurasIA, IB e IC indicam que a combinação farmacêutica da invenção produzuma potenciação do efeito antitumoral que se traduz em uma regressãocompleta da massa tumoral quando ambos ingredientes são administrados demaneira simultânea. Ao contrário, quando os ingredientes são administradoscomo modalidade de monoterapia, só se observa um efeito antitumoraldiscreto com respeito ao grupo tratado com o placebo. Desta maneira sedemonstra que a interação sinérgica entre os ingredientes da combinaçãofarmacêutica da invenção se manifesta, além disso, in vivo de acordo com osresultados de um modelo pré-clínico relevante e previsível para câncer.
Exemplo 3: Efeito quimiossensibilizante do peptídeo P15 in vitro.
Nestes ensaios, avaliou-se o papel quimiossensibilzante dacombinação farmacêutica da invenção quando os ingredientes da mesma sãoadministrados de maneira seqüencial. Para este propósito, as células H-125foram semeadas a razão de 2000 células por poços em placas de 96 poços e aofinal de 24 horas foi adicionado o peptídeo Pl5 a uma concentração de 20μΜ. Em seguida, ao final das 16 horas de incubação com o ingrediente Pl5eliminou-se o conteúdo de cada poço e foram realizadas duas lavagens dascélulas com solução salina. Finalmente, adicionaram-se aos poços diferentescitostáticos em uma faixa de dose entre 1 e 2000 nM e a incubação foiprolongada durante mais 72 horas. Ao finalizar os ensaios, a viabilidadecelular foi revelada como se indicou previamente no exemplo 1, e igualmentese calcularam os valores de CI50 para os citostáticos. Os resultados da tabela2 demonstraram que o pré-tratamento destas células tumorais com oingrediente Pl5 é capaz de incrementar a sensibilidade das referidas célulasfrente aos citostáticos preferidos na invenção. Adicionalmente, avaliou-se oefeito do pré-tratamento com o ingrediente Pl5 de células SW948 as quaissão originalmente resistentes ao efeito dos citostáticos. Os resultadosdemonstraram que o peptídeo Pl5 igualmente sensibiliza a células tumoraisque originalmente são resistentes ao grupo de citostáticos referidos nainvenção (Tabela 3). Estes resultados demonstram que ao administrar oingrediente Pl5 de forma seqüencial com respeito aos citostáticos preferidosda invenção, obtém-se um efeito de sensibilização das células tumorais aoefeito antineoplásico de ditos citostáticos.
Tabela 2. Efeito quimiossensibilizante in vitro da combinaçãofarmacêutica administrada de maneira seqüencial
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Tabela 3. Efeito quimiossensibilizante da combinaçãofarmacêutica administrada de maneira seqüencial sobre célulasoriginalmente quimioresistentes.
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O efeito quimiossensibilizante do ingrediente Pl5 é, alémdisso, corroborado pelo perfil protéico que este peptídeo regula nas célulastumorais ensaiadas. Para este propósito analisou-se os extratos nuclearesprovenientes de células H-125 tratadas ou não com o peptídeo Pl5 durantesomente 40 minutos mediante cromatografia de Nano HPLC e posteriorEspectrometria de Massas. Os resultados da tabela 4 ilustram um conjunto deproteínas que são reguladas na presença do ingrediente Pl5 e que por suanatureza funcional confirmam e justificam no nível molecular o papelquimiossensibilizante deste peptídeo na combinação farmacêutica dainvenção.
Tabela 4. Perfil protéico regulado pelo ingrediente Pl5
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Exemplo 4: Efeito quimiossensibilizante do peptídeo P15 in vivo.
Para este propósito, foram inoculadas 5x106 de células SW948por via subcutânea na região dorsal de ratos nus (BaIBc) de 6-8 semanas deidade. Ao final dos 10 dias quando os tumores eram palpáveis (em torno de30 mm ), procedeu-se à administração da combinação farmacêutica dainvenção de maneira seqüencial. Primeiro, administrou-se o ingrediente Pl5 arazão de 0.5 mg/kg/dia durante 5 dias, por via intraperitoneal e em seguida seadministrou o cisplatino (Figura 2A), o Paclitaxel (Figura 2B) e adoxorubicina (Figura 2C) a dose de 5 mg/kg/dia durante outros 5 dias. Osresultados demonstram que o pré-tratamento in vivo com o ingrediente P15do tumor quimiorrefratário é capaz de reverter tal fenômeno de resistênciaincrementando-se assim a capacidade de resposta do tumor para oscitostáticos avaliados. Estes achados constituem a demonstração dacapacidade da combinação farmacêutica da invenção de reverter a resistênciade tumores inicialmente quimiorrefratários quando esta é administrada demaneira seqüencial.

Claims (18)

1. Combinação farmacêutica para administração simultânea,separada ou seqüencial, caracterizada pelo fato de que inclui um inibidor dafosforilação da enzima CK2 e um citostático farmaceuticamente aceitávelmisturados com excipientes ou veículos apropriados.
2. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o inibidor da fosforilação da enzima CK2 é opeptídeo Pl5 (CWMSPRHLGTC).
3. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o citostático consiste em um composto químicoselecionado do grupo formado por platinas, taxanos e alcalóides derivados dogênero Vinca.
4. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que o citostático é o cisplatino e o carboplatino.
5. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que o citostático é o paclitaxel e o docetaxel.
6. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que o citostático é a vincristina e a vinblastina.
7. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o citostático consiste em um composto químicocomo a 5-fluouracila.
8. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o citostático consiste em um composto químicocomo a doxorubicina.
9. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o citostático consiste em um composto químicocomo a ciclofosfamida.
10. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que o citostático consiste em um compostoquímico como o mitomicin C.
11. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que o citostático consiste em um compostoquímico como o velcade (vortezomib).
12. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que o citostático consiste em um compostoquímico como iressa.
13. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que o citostático consiste em um compostoquímico como o imatinib.
14. Uso de combinações farmacêuticas de acordo com asreivindicações da 1 a 11, para vencer a resistência de tumores sólidos ou deorigem hematopoiético a citostáticos farmaceuticamente aceitáveis ecaracterizado pelo fato de que os ingredientes da combinação farmacêuticasão administrados de forma simultânea, separados ou seqüencialmente.
15. Uso de combinações farmacêuticas de acordo com asreivindicações da 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor dafosforilação de CK2 é um composto químico ou peptídico que bloqueia tantoa enzima como a seus substratos.
16. Uso de combinações farmacêuticas de acordo com asreivindicações da 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor dafosforilação de CK2 está expresso em um vetor de DNA.
17. Uso de um inibidor da fosforilação da CK2 e umcitostático farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de que é para apreparação de um medicamento para o tratamento do câncer.
18. Uso de um inibidor da fosforilação da CK2 e umcitostático farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de que é para apreparação de um medicamento para o tratamento de tumores resistentes acitostáticos.
BRPI0708307-6A 2006-02-28 2007-02-28 Combinação farmacêutica para administração simultânea, separada ou sequencial, e, uso de um peptídeo como inibidor do sítio de fosforilação sobre os substratos de CK2 e um citostático farmaceuticamente aceitável BRPI0708307B1 (pt)

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