NO341904B1 - Farmasøytisk kombinasjon for simultan, separat eller sekvensiell administrasjon - Google Patents
Farmasøytisk kombinasjon for simultan, separat eller sekvensiell administrasjon Download PDFInfo
- Publication number
- NO341904B1 NO341904B1 NO20084119A NO20084119A NO341904B1 NO 341904 B1 NO341904 B1 NO 341904B1 NO 20084119 A NO20084119 A NO 20084119A NO 20084119 A NO20084119 A NO 20084119A NO 341904 B1 NO341904 B1 NO 341904B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutical combination
- peptide
- cancer
- treatment
- tumor
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 70
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 14
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 13
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 12
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims abstract description 6
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims abstract description 4
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 33
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 12
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 12
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 241000863480 Vinca Species 0.000 claims description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 3
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- 108010042445 cell-binding peptide P-15 Proteins 0.000 abstract description 28
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 abstract description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 9
- 102000052052 Casein Kinase II Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010010919 Casein Kinase II Proteins 0.000 abstract description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 abstract description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- -1 Vinca alkaloids Chemical compound 0.000 abstract 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 abstract 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 15
- 102000043139 CK2 family Human genes 0.000 description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 4
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940122360 Casein kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108010025568 Nucleophosmin Proteins 0.000 description 2
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 108010049148 plastin Proteins 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005403 Casein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010031425 Casein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 102100022678 Nucleophosmin Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100035220 Plastin-3 Human genes 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 210000005221 acidic domain Anatomy 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000011242 molecular targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005319 nano flow HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår en farmasøytisk kombinasjon som inneholder en Caseinkinase 2 (CK2) peptidinhibitor (navngitt P15) sammen med standard kjemoterapeutiske legemidler anvendt ved kreftbehandling og som administreres sammen, separat eller sekvensielt. De kjemoterapeutiske legemidlene inkluderer cisplatin, taxol, alkaloider fra Vinca, 5-fluoruracil, doxorubicin, cyklofosfamid, etoposid, mitomicin C, imatinib, iressa og velcade (vortezomib). Synergien mellom P15-peptidet og antikreftlegemidlene gir en effektiv konsentrasjon av hvert cytostatisk legemiddel i kombinasjonen som er fra 10 til 100 ganger lavere enn den for hvert cytostatisk legemiddel alene. Den farmasøytiske kombinasjonen beskrevet ifølge oppfinnelsen fremviser lav toksisitet sammenlignet med den som rapporteres fra antikreftterapeutiske midler og derfor representerer den en viktig fordel ved dens anvendelse ved kreftbehandling. Videre fører den sekvensielle administrasjonen av denne farmasøytiske kombinasjonen gjennom forhåndsbehandling med P15-peptidet til en kjemosensibilisering av refraktære tumorer ovenfor antikreftterapetutiske midler.
Description
Teknisk område:
Foreliggende oppfinnelse angår feltet molekylær og eksperimentell onkologi, særlig beskrivelse av en farmasøytisk kombinasjon som angitt i krav 1, rettet mot behandling og/eller kjemosensibilisering av refraktære tumorer ovenfor vanlige cytostatika.
Tidligere teknikk:
I de siste tre tiårene har anvendelse av kjemiske legemidler som cytostatika for kreftbehandling utgjort et av valgene ved førstelinjebehandling for noen faste og hematopoetiske tumorer. De vanligst anvendte kjemiske legemidlene for kreftbehandling er: cisplatin, taxoler, alkaloider fra Vinca, doxorubicin, 5-fluorouracil, cyklofosfamid blant andre (Jackman A. L., Kaye S., Workman P. (2004) ”The combination of cytotoxic and moleculary targeted therapies-can it be done? Drug Disocovery Today 1:445-454). Imidlertid fremviser resultatene fra kliniske forsøk en lav terapeutisk indeks for denne type legemidler ved kreftbehandling som fremgår ved den marginale terapeutiske fordelen sammen med høy toksisk profil observert hos pasienter (Schrader C., et al. M. (2005) ”Symptoms and and signs of fan acute myocardial ischemia caused by chemotherapy with paclitaxel (taxol) in a pateint with metastatic ovarian carcinoma.” Eur J Med Res 10:498-501). F.eks. er mange forfattere enige om at cisplatin utgjør førstelinjebehandling for lungekreft, imidlertid blir en moderat effektivitet ofte observert med liten forbedring av de kliniske symptomene og seks uker økning av overlevelse (Grillo R., Oxman A., Julian J. (1993) ”Chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer”. J Clin Oncol 11:1866-1871; Bouquet P.J., Chauvin F., et al (1993) ”Polychemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis”. Lancet 342:19-21). Derfor blir verserende strategier for å oppnå en optimalt terapeutisk fordel fokusert mot farmasøytiske kombinasjoner basert på vanlige cytostatiske legemidler sammen med molekylært rettede behandlinger. Noen av de verserende antikreftlegemidlene klassifiseres som kreftmålrettet behandling, f.eks., Gleevec (Imatinib) som målrettes mot Abl-kinasen som i sin tur spiller en essensiell rolle ved utvikling av kronisk myeloid leukemi (Giles J.F., Cortes J. E., Kantarjian H. M. (2005) ”targeting the Kinase Activity of the BCR-ABL Fusion Protein in Patenits with Chronic Myeloid Leukemia”, Current Mol Med 5:615-623), også slike som målrettes mot tyrosinkinase assosiert til den epidermale vekstfaktor (EGF) reseptoren (Onn A., Herbst R.S. (2005) ”Molecular targeted therapy for lung cancer”. Lancet 366:1507-1508) og Velcade (Vortezomib) som blokkerer proteindegradering ved å rette set mot proteasommaskineriet (spano J. P., et al. (2005) ”Proteasome inhibition: a new approach for the treatment of malignancies”. Bull Cancer 92:E61-66 blant andre. Med hensyn til at de ikke-spesifikke mekanismene til vanlige kjemoterapeutiske midler konvergerer når det gjelder opphevelse av cellulær mitose, tilveiebringer anvendelse av de nye kreftmålrettede terapeutiske midlene gode utsikter når det gjelder å oppnå farmasøytiske kombinasjoner som gir synergisme når det gjelder anti-tumoreffekt.
På den annen side er legemiddelresistensfenomen kjent som den primære årsaken til svikt ved kreftbehandling når kjemoterapeutiske midler anvendes. Til tross for at underoptimal legemiddelkonsentrasjon på tumormiljøet vil influere legemiddelresistensen spiller andre faktorer som cellulær opprinnelse en essensiell rolle på kjemoresistens for mange tumorer. Legemiddelresistens er et multifaktorielt fenomen avhengig av multiple uavhengige mekanismer som involverer intracellulær detoksifikasjon, forandringer av den cellulære responsen, toleranse ovenfor stress og defekter på apoptosesignaliseringsreaksjonsveien (Luqmani A. (2005) ”Mechanisms of drug resistance in cancer chemotherapy”. Med Princ. Pract 14:35-48)” Glykoprotein-P og gluthation S-transferasen er hovedproteinene som medierer den intracellulære detoksifikasjonsprosessen knyttet til legemiddelresistensfenomenet ved kreft (Saeki T., Tsuruo T., Sato W., Nishikawsa K. (2005) ”Drug resistance in chemotherapy for breast cancer”. Cancer Chemother Pharmacol 56:84-89) (Hara T., et al. (2004) ”Gluthathione S-transferase P1 has protective effects on cell viability against camptothecin”. Cancer Letters 203:199-207). Andre proteiner som beta-tubuliner har blitt rapportert å være involvert i legemiddelresistensfenomenet og hvis nivåer korrelerer direkte med tumorresistensen ovenfor Paclitaxel (Orr G. A., et al. (2003) ”Mechanisms of Taxol resistance related to microtubules”, Oncogene 22:7280-7995). Ellers har cisplatinresistens blitt rapportert å være influert av overekspresjon av forskjellige proteiner som T-plastin (Hisano T., et al. (1996) ”Increased expression of T-plastin gene in cisplatin-resistant human cancer cells: identifivation by mRNA differential display” FEBS Letters 397:101-107), varmesjokkprotein (HSP70) og HSP90) (Jaattela M. (1999) ”Escaping cell death: survival proteins in cancer”. Exp Cell Res 248:30-43) og transkripsjonsfaktoren YB1 (Fujita T., et al. (2005) ”Increased nuclear localization of transcription factor Y-box binding protein accompanied by up-regulation of P-glycoprotein in breas cancer pretreated with paclitaxel”. Clin Cancer Res 11:8837-8844). I tillegg har forverring av glykolyse og pyruvatreaksjonsveier blitt rapportert å spille en essensiell rolle på kjemoresistensfenomenet observert i tumorcellser (Boros L. G., et al. (2004) ”Use of metabolic pathway flux information in targeted cancer drug design”. Drug Disc. Today 1:435-443).
Rapporter fra forskjellige grupper har indikert eksistensen av et sett av proteiner som enten inhiberer apoptose eller øker celleoverlevelse i forhold til tumorceller som således bidrar til kjemoresistensfenomenet ved tumorer. Et av eksemplene er nukleofosminproteinet som spiller en sentral rollen når det gjelder cellecykelfremming, inhibering av apoptose og den har blitt ansett som en dårlig prognosemarkør ved kreft (Ye K. (2005) Nucleofosmin/B23, ”a multifunctional protein that can regulate apoptosis.” Cancer Biol Ther 4:918-923). På samme måte spiller CK2-enzymet en viktig rolle når det gjelder celleoverlevelse og i resistensen til tumorceller ovenfor apoptose (Tawfic S., Yu s., Wang H., Faust R., Davis A., Ahmed K. (2001) ”Protein kinase CK2 signal in neoplasia”. Histol. Histopathol. 16:573-282). Tidligere funn har avdekket heving av CK2 aktivitet fra 3 til 7 ganger i epitelfaste tumorer med hensyn til normalt vev (Tawfic S., Yu S., et al. (2001) ”Protein kinase CK2 signal in neoplasia” Histol Histopatol. 16:573-582; Faust R.A., Gapany M., et al (1996) ”Elevated protein kinase CK activity in chromatin of head and neck tumors: association with malignant transformation”. Cancer Letters 101:31-35). Videre er CK2-aktiviteten en viktig cellulær hendelsen for den malignante omdanningen og den utgjør en tumorprogresjonsmarkør (Seldin D.C., Keder P. (1995) ”Casein Kinase IIα transgene-induced murine lymfoma:relation to theileroiosis in cattel” Science 267:894-897). Faktumet at CK2 fosforyleringen representerer et sterkt signal for å beskytte tumorceller fra apoptose, fører det til overveielsen av anvendelsen av dette enzymet som en anti-apoptotisk mediator ved cellulær fysiologi (Ahmed K., Gerber D.A., Cochet C. (2002) ”Joining the cell survivial squad: an emerging role for proteinkinase CK2”. Trends Cell Biol, 12:226-229; Torres J., Rodriguez J. et al (2003) ”Phosphorylation-regulated clevage of the tumor suppressor PTEN by caspase-3:implications for the control of protein stability and PTEN-protein interactions” J Biol Chem, 278:30652-60).
Sammenfatningsvis er CK2-fosforylering en biokjemisk hendelse som representerer et potensielt mål for kreftbehandling og spesifikke inhibitorer av denne hendelsen vil føre til legemiddelkandidater i forbindelse med kreftbehandling.
Forskjellige grupper har utviklet forskjellige strategier for å inhibere CK2-fosforylering ved anvendelse av to uavhengige tilnærminger: a) direkte inhibering av den CK2 alfakatalytiske underenheten, b) direkte målretting mot det sure domenet og på CK2-substratene (patent WO 03/054002 og Perea S.E., et al (2004) ”Antitumor effect of a novel proapoptotic peptide impairing the phosphorylation by the protein kinase” CK2. Cancer Res. 64:7127-7129). Ved anvendelse av begge disse tilnærmingene har forfatterne demonstrert ”proof-of-principal” at CK2-inhiberingen fører til apoptose av tumorceller. Disse funnene forsterker eksperimentell validering av CK2 som et egnet mål for utvikling av antikreftlegemidler. WO 2005/056014 beskriver fremgangsmåter for å inhibere CK2-aktivitet ved å bruke 4H-1-benzopyren-4-on-forbindelsen LY303511
De sammenlignende proteomiske studiene sammen med utvikling av molekylær biologi har delvis muliggjort forståelsen av de molekylære mekanismene involvert både i cellemalignanttransformasjon og tumorkjemoresistens. Derfor bør kreftbehandlingsregimer fokusere deres oppmerksom het på å oppnå effektive legemiddelkombinasjoner som i stor grad reduserer toksisitet og også reduserer mulighet for at kjemoresistens skal oppstå. Således er et av hovedsiktemålene i dag innen kreftbehandling å øke den terapeutiske indeksen til verserende cytostatiske legemidler ved å redusere den effektive dosen og den iboende toksisiteten fremvis ved disse typer medisiner. Andre verserende strategier er å omgå tumorkjemoresistens ovenfor vanlige cytostatiske legemidler.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse løser det ovenfor nevnte problemet idet den tilveiebringer en farmasøytisk kombinasjon som inneholder to ingredienser: en CK2-fosforyleringinhibitor (P15-peptid) og et farmasøytisk akseptabelt cytostatisk legemiddel. Ifølge foreliggende oppfinnelse refererer ”cytostatisk legemiddel farmasøytisk akseptabelt” til alle de cytostatiske kjemiske forbindelsene anvendt for kreftkjemoterapi både for faste tumorer og de med hematopoetisk opprinnelse. De foretrukkede cytostatiske midlene er cisplatin og karboplatin, paclitaxel og docetaxel, vincristin og vinblastin, 5-fluorouracil, doxorubicin, cyklofosfamid, etoposid, mytomicin C, imatinib, iressa og velcade (vortezomib) blandet med passende vehikler.
I foreliggende oppfinnelse inkluderer, konseptet med ”inhibering av CK2-fosforylering” også en hvilken som helst kjemisk eller peptidforbindelse som blokkerer enten substratet eller enzymet i seg selv. Avhengig av situasjonen kan de aktive ingrediensene i denne farmasøytiske kombinasjonen administreres simultant, separat eller sekvensielt. Administrasjonen av denne farmasøytiske kombinasjonen kan utføres ved systemiske, topiske eller orale ruter. Foreliggende oppfinnelser refererer også til behandling og/eller forbigåelse av kjemoresistens i refraktære tumorer som oppstår hos mennesker ved anvendelse av den farmasøytiske kombinasjonen nevnt ovenfor.
På samme måte kan det anvendes ingredienser i denne farmasøytiske kombinasjonen for fremstilling av et medikament som behandler kjemorefraktære tumorer og for å øke antitumoreffekten til cytostatiske legemidler sitert ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1 (tabell 1) viser at de farmasøytiske kombinasjonene ifølge oppfinnelsen gir en synergistisk antineoplastisk effekt in vitro. Således gir den simultane kombinasjonen av underoptimale doser fra P15-peptidet sammen med cisplatin, paclitaxel, doxorubicin, vincristin, etoposid, mitomicin C, 5-fluoruracil, imatinib, eller iressa, en 10 til 100 ganger reduksjon av den effektive dosen for hvert cytostatisk legemiddel nevnt ifølge oppfinnelsen. Effektiv dose er den som oppnår en 50 % av den antineoplastiske effekten som også navngis inhiberingskonsentrasjon 50 % (IC50) i proliferasjonsundesøkelser in vitro. Ifølge oppfinnelsen refererer ”underoptimale doser” til de som er lavere enn IC50.
Eksempel 2 illustrerer potensieringen av av antitumoreffekten in vivo ved anvendelse av denne farmasøytiske kombinasjonen som inneholder P15-peptidet sammen med cisplatin (figur 1A), cyklofosfamid (figur 1B) og mytomicin C (figur 1C). Den farmasøytiske kombinasjonen fører til fullstendig tumorregresjon i relevante dyremodeller som den som består av en human tumorscenograft i nakne mus. Imidlertid gir anvendelsen av ingrediensene i denne farmasøytiske kombinasjonen som monoterapi kun en marginal forsinkelse av tumorvekst sammenlignet med effekten observert i placebogruppe.
Den sekvensielle administrasjonen av ingrediensene fra denne farmasøytiske kombinasjonen unngår tumorkjemoresistensen både in vitro og in vivo. Ifølge oppfinnelsen er det å forstå at ”unngåelse av tumorkjemoresistens eller kjemosensibilisering” refererer til hendelsen med å redusere legemiddeldosebehovet for å gi 50 % av antitumoreffekten etter forhåndsbehandling med P15 peptidet. Eksempel 3 illustrerer effekten av P15 peptidforhåndsbehandling ved kjemosensibilisering av tumorceller og den gir fra 10 til 100 ganger reduksjon av den effektive legemiddeldosen. Tilsvarende viser data vist i tabell 3 at sekvensiell administrasjon av den farmasøytiske kombinasjonen unngår den iboende kjemoresistensen til tumorceller in vitro. Ifølge oppfinnelsen kommer in vitro celleresistensen i betraktning når IC50- verdien når verdier over 1000 μM konsentrasjon.
Tilsvarende in vitro-resultatene unngår forhåndsbehandling med P15-peptid in vivo tumoriboende kjemoresistens (eksempel 4) (figur 2A, 2B, 2C). P15-peptidingrediensen (aminosyresekvensen: CWMSPRHLGTC) har tidligere blitt rapportert som en CK2-inhibitor (Oerea S. E., et al. (2004) ”Antitumor effect of a novel proapoptotic peptide impairing the phosphorylation bytt he protein kinase CK2. Cancer Res. 64:7127-7129). Imidlertid regulerte uventet dette peptidet ikke en gruppe proteiner på tumorceller (tabell 4) som forsterket og forklarte den synergistiske antitumoreffekten til ingrediensene blant den farmasøytiske kombinasjonen så vel som kjemosensibiliseringen fremvis med forhåndsbehandling med P15-peptidet. F.eks. spiller de P15-regulerte proteinene en essensiell rolle når deg gjelder kontroll av tumorcelleproliferasjon og apoptose og disse mekanismene blir ikke indusert på samme måte av resten av ingrediensene fra denne farmasøytiske kombinasjonen, spesifikt den cytostatiske foretrukket ifølge oppfinnelsen.
På samme måte er andre proteiner som reguleres av ingrediensen P15 de som er involvert i de molekylære mekanismene til tumorkjemoresistens ovenfor cytostatiske midler foretrukket ifølge oppfinnelsen. Disse uventede resultatene utgjør den molekylære basis for tumorens kjemosensibilisering produsert ved den farmasøytiske kombinasjonen når ingrediensene blir administrert sekvensielt.
Et kjennetegn på foreliggende oppfinnelse er det faktum at effektive konsentrasjoner av de cytostatiske legemidlene i den farmasøytiske kombinasjonen blir 10 til 100 ganger redusert sammenlignet med den effektive dosen når de cytostatiske legemidlene anvendes alene. Det betyr at en synergistisk interaksjon forekommer mellom CK2-inhibitoren og de cytostatiske legemidlene foretrukket ifølge oppfinnelsen. Som et praktisk utgangspunkt betyr denne synergistiske interaksjonen at toksisiteten til medisinen basert på denne farmasøytiske kombinasjonen er langt lavere enn den som observeres for enkle cytostatiske legemidler. Tilsvarende representerer tumorens sensibilisering fremvist etter sekvensiell administrasjon av ingrediensene fra denne farmasøytiske kombinasjonen med stor fordel idet den muliggjør behandling av kjemoresistensen som ofte observeres i faste tumorer og i de med hematopoetisk opprinnelse.
Beskrivelse av figurer:
Figur 1: Potensiering av antitumoreffekt av den farmasøytiske kombinasjonen i en kreftdyremodell: (A) representerer synergismen mellom cisplatin P15, (B) representerer synergismen mellom cyklofosfamid P15, (C) representerer synergismen in vivo av mytomicin C P15.
Figur 2: Effekt av tumorers kjemosensibilisering av P15 peptid in vivo: (A) representerer unngåelse av kjemoresistens ovenfor cisplatin, (B) representerer unngåelse av kjemoresistens ovenfor paclitaxel og (C) representerer unngåelse av kjemoresistens ovenfor doxorubicin.
Detaljert beskrivelse av eksemplene
Generelle fremgangsmåter:
Cellekulturer: H-125 cellelinjen ble oppnådd fra en human ikke-småcelle lungekarsinom (NSCLS) og SW948 cellelinjen ble oppnådd fra en human colonkarsinom. Begge cellelinjene ble holdti RPMI 1640 (Gibco) dyrkningsmedium supplementert med 10 % fosterkalveserum og i gentamicin (50 μg/mg). Inkubering av cellekulturer ble utført ved 37 °C i 5 % CO2.
Cellelevedyktighetsundersøkelse: For dette formålet ble 20 μl Tetrazolium (MTS) (Promega) tilsatt til cellene på hver plate. Etter 2 timer ved 37 °C ble absorbansen ved 492 nm tatt. Til slutt ble IC50-verdiene estimert fra de respektive doseresponskurvene ved anvendelse av ”CurveExpert” software.
Kreftdyremodell: Dyremodellen anvendt i forliggende oppfinnelse var basert på implantering av humane tumorer i nakne mus (nu/Nu, BalBC). Kort fortalt ble 5x10<6>H-125 celler suspendert i fosfatbufret løsning (PBS) og inokulert subkutant. Etter tumordebut (ca. 30 mm<3>) startet behandlingen ved anvendelse av den farmasøytiske kombinasjonen beskrevet ifølge oppfinnelsen. For å evaluere antitumoreffekten til den farmasøytiske kombinasjonen ble tumormassevolum målt og det respektive volumet ble beregnet ved anvendelse av formelen: V=bredde<2>x lengde/2.
Analyse av proteinprofil av celleekstraktene: H-125 celler ble behandlet eller ikke med P15 peptidingrediensen i den farmasøytiske kombinasjonen beskrevet ifølge oppfinnelsen i løpet av 40 min. Deretter ble cellemonolag vasket med PBS og celler ble skrapet fra overflaten. Etter to ytterligere vaskinger med kald PBS ble cellulære pellets resuspendert i 10 mM tris-HCl pH 7,5, 0,25M sukrose, 1 mM EGTA proteaseinhibitor coctail og nukleær proteinfraksjon ble oppnådd slik det tidligere er beskrevet (González L. J., et al (2003) ”Identification of nuclear proteins of small cell lung cancer cell line H82: An improved protocol for the analysis of silver stained proteins”. Electrophoresis 24:237-252). For å analysere de P15-regulerte proteinene ble de respektive nukleære proteinekstraktene alternativt løst med 2D bidimensjonale geler (pH 4-7) og/eller væskekromatografi (nano HPLC) koplet til massespektrometer.
Foreliggende oppfinnelse blir forklart med følgende eksempler:
Eksempel 1: Synergistisk effekt av kombinasjon av P15-peptid vanlige cytostatiske legemidler
Det ble evaluert den antineoplastiske synergistiske effekten med P15-peptidingrediensen kombinert med forskjellige cytostatiske legemidler under følgende eksperimentelle betingelser: H-125 celler ble sådd i 96-brønnsplater og P15-peptidet ble tilsatt ved 10 og 50 μM til hver plate. Simultant ble hvert av de cytostatiske legemidlene foretrukket ifølge oppfinnelsen tilsatt ved doser varierende fra 1 til 2000 nM og inkuberingen fortsatte i 72 timer ved samme betingelser. Til slutt ble cellelevedyktigheten og IC50-verdiene bestemt slik det er beskrevet ovenfor ifølge oppfinnelsen. Resultatene vist i tabell 1 viser at IC50-verdiene for hvert cytostatisk legemiddel er 10 til 100 ganger redusert når det simultant kombineres med ingrediensen P15 enten ved 10 eller 50 μM. Disse resultatene viser klart potensieringen av antitumoreffekten til den farmasøytiske kombinasjonen som inneholder P15-peptidet og de cytostatiske legemidlene foretrukket ifølge oppfinnelsen som ingredienser.
Tabell 1. Antineoplastisk synergistisk interaksjon ved simultan administrering av ingrediensene i denne farmasøytiske kombinasjonen
Eksempel 2: Potensiering av antitumoreffekten ved den farmasøytiske kombinasjonen i en kreftdyremodell
For dette formålet ble 5x10<6>H-125 tumorceller implantert som nevnt ovenfor ifølge oppfinnelsen i 6-8 uker gamle BalBc nakne mus. Etter tumordebut ble ingrediensene i den farmasøytiske kombinasjonen administrert som følger: P15-peptidet i saltvannsløsning ble administrert intraperetonealt ved 0,5 mg/kg/dag i løpet av 5 dager. Samtidig ble intraperetoneal injeksjon av cisplatin (figur 1A) eller cyklofosfamid (figur 1B) eller mytomicin (figur 1C) utført ved 1 mg/kg/dag ved samme frekvens. De cytostatiske legemidlene blir også løst i saltvannsløsning. Tumorvolumet registreres slik det er beskrevet ovenfor ifølge foreliggende oppfinnelse. Resultatene vist i figur 1A, 1B og 1C indikerer at den farmasøytiske kombinasjonen potensierer antitumoreffekten når ingrediensene simultant administreres og slik det observeres ved fullstendig tumorregresjon. Ellers, når ingrediensene administreres som monobehandling blir kun en marginal antitumoreffekt observert i forhold til placebogruppen. Således ble det ytterligere vist den synergistiske interaksjonen mellom ingrediensene i denne farmasøytiske kombinasjonen i en utmerket klinisk kreftmodell.
Eksempel 3: Effekt av P15-peptid ved unngåelse av in vitro kjemoresistens
I denne undersøkelsen ble effekten av den farmasøytiske kombinasjonen når det gjelder å unngå fenomenet med kjemoresistens evaluert når ingrediensene blir sekvensielt administrert. For dette formålet ble H-125 celler sådd ved 2000 celler/brønn i 96-brønns plater og etter 24 timer ble 20 μM av P15-peptidet tilsatt. Etter 16 timer med inkubering med P15-peptidingrediensen ble cellemonolagene vasket to ganger med saltvannsløsning. Til slutt ble de cytostatiske legemidlene foretrukket ifølge oppfinnelsen tilsatt ved en konsentrasjon som varierer fra 1 til 2000 nM og inkuberingen fortsatte i løpet av 72 timer. Ved slutten ble cellelevedyktighet og IC50-verdiene for hvert cytostatisk legemiddel bestemt slik det tidligere er beskrevet ifølge oppfinnelsen. Resultatene fremvist i tabell 2 viser at forhåndsbehandling av tumorceller med P15-peptidingrediensen øker sensitiviteten til disse cellene til hvert av de cytostatiske legemidlene foretrukket ifølge oppfinnelsen. Videre ble det evaluert effekten av P15-forhåndsbehandling på SW948-celler som er iboende resistente ovenfor effekten av cytostatiske legemidler. Resultatene viste at P15-peptidingrediensen også omdanner iboende legemiddelrefraktære tumorceller til sensitive celler ovenfor de cytostatiske legemidlene foretrukket ifølge oppfinnelsen. (Tabell 3).
Dataene viser at sekvensiell administrasjon av P15-peptidingrediensen i forhold til de cytostatiske legemidlene foretrukket ifølge oppfinnelsen fører til sensibilisering av tumorceller til den antineoplastiske effekten ved slike legemidler.
Tabell 2. In vivo kjemosensibilisering av den farmasøytiske kombinasjonen ved sekvensiell administrasjon av ingredienser
Tabell 3. In vitro kjemosensibilisering av den farmasøytiske kombinasjonen ved sekvensiell administrasjon av ingrediensene på iboende legemiddelrefraktære tumorceller
Effekten av P15-peptidingrediensen på kjemosensibilisering ble ytterligere verifisert ved den legemiddelregulerte proteinprofilen observert på tumorcellene anvendt ifølge oppfinnelsen. For dette formålet ble nukleære proteinekstrakter som kommer fra H-125 celler behandlet eller ikke med P15-peptidingrediensen analysert som tidligere beskrevet ifølge oppfinnelsen. Tabell 4 viser en gruppe av proteiner som er regulert av P15-peptidingrediensen og pga. deres kjente funksjon forsterker den den molekylære basisen for tumorens kjemosensibilisering produsert ved dette peptidet i den farmasøytiske kombinasjonen ifølge oppfinnelsen.
Tabell 4. P15-regulert proteinprofil
Eksempel 4: In vitro kjemosensibilisering produsert av P15-peptidingrediensen.
For dette formålet ble 5x10<6>SW948 celler implantert i nakne mus som tidligere beskrevet ifølge oppfinnelsen. Etter tumordebut ble den farmasøytiske kombinasjonen sekvensielt administrert som følger: først ble P15-peptidingrediensen administrert intraperetonealt ved 0,5 mg/kg/dag i løpet av 5 dager. Deretter ble Cisplatin (figur 2A), Paclitaxel (figur 2B) og doxorubisin (figur 2C) administrert ved 5 mg/kg/dag i løpet av ytterligere 5 dager. Resultatene viser her at in vivo P15-forhåndsbehandlingen er i stand til å snu den kjemorefraktære morfenotypen som blir ansvarlig for de cytostatiske legemidlene foretrukket ifølge oppfinnelsen. Disse funnene tilveiebringer også bevis for at den farmasøytiske kombinasjonen ifølge oppfinnelsen er i stand til å unngå den vanlige observerte iboende tumorresistensen når ingrediensene administreres sekvensielt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CU20060049A CU23511B6 (es) | 2006-02-28 | 2006-02-28 | Combinación farmacéutica para el tratamiento y/o quimiosensibilización de tumores refractarios a drogas anticancerígenas |
| PCT/CU2007/000010 WO2007098719A1 (es) | 2006-02-28 | 2007-02-28 | Combinación farmaceutica para el tratamiento y/o quimiosensibilización de tumores refractarios a drogas anticancerígenas |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20084119L NO20084119L (no) | 2008-11-25 |
| NO341904B1 true NO341904B1 (no) | 2018-02-19 |
Family
ID=40134932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20084119A NO341904B1 (no) | 2006-02-28 | 2008-09-29 | Farmasøytisk kombinasjon for simultan, separat eller sekvensiell administrasjon |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8871725B2 (no) |
| EP (1) | EP1997506B8 (no) |
| JP (2) | JP5733880B2 (no) |
| KR (1) | KR101454866B1 (no) |
| CN (1) | CN101432012B (no) |
| AR (1) | AR059645A1 (no) |
| AU (1) | AU2007219572B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0708307B1 (no) |
| CA (1) | CA2642943C (no) |
| CL (1) | CL2015001086A1 (no) |
| CU (1) | CU23511B6 (no) |
| CY (1) | CY1114686T1 (no) |
| DO (1) | DOP2007000040A (no) |
| HK (1) | HK1132451A1 (no) |
| MX (1) | MX2008011141A (no) |
| MY (1) | MY150135A (no) |
| NO (1) | NO341904B1 (no) |
| PE (1) | PE20081191A1 (no) |
| PL (1) | PL1997506T3 (no) |
| RU (1) | RU2396974C2 (no) |
| UY (1) | UY30175A1 (no) |
| WO (1) | WO2007098719A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200807323B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CU23511B6 (es) * | 2006-02-28 | 2010-04-13 | Biorec B V | Combinación farmacéutica para el tratamiento y/o quimiosensibilización de tumores refractarios a drogas anticancerígenas |
| GB0803352D0 (en) | 2008-02-22 | 2008-04-02 | Ntnu Technology Transfer As | Oligopeptidic compounds and uses thereof |
| US20100173013A1 (en) * | 2009-01-08 | 2010-07-08 | Denis Drygin | Treatment of neoplastic disorders using combination therapies |
| CA3116731A1 (en) | 2018-10-19 | 2020-04-23 | Senhwa Biosciences, Inc. | Combinations for immune-modulation in cancer treatment |
| CN109875998B (zh) * | 2019-01-24 | 2021-09-03 | 武汉大学 | 酰胺类生物碱在制备肿瘤化疗药物增敏剂中的应用及抗肿瘤药物组合物 |
| CN110448699B (zh) * | 2019-06-12 | 2022-03-11 | 天津医科大学 | 包含功能性多肽修饰七甲川花菁素类染料的肿瘤细胞核靶向载药纳米粒子及制备方法 |
| CU20200103A7 (es) * | 2020-12-18 | 2022-07-08 | Ct Ingenieria Genetica Biotecnologia | Péptido sintético para la inducción de inmunidad antitumoral y antiviral |
| CN114712377B (zh) * | 2022-04-26 | 2023-08-15 | 江苏师范大学 | 断血流皂苷a在制造药物中的用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1491553A1 (en) * | 2001-12-20 | 2004-12-29 | Centro De Ingenieria Genetica Y Biotecnologia (Cigb) | Peptides for the treatment of cancer associated with the human papilloma virus (hpv) and other epithelial tumours |
| WO2005056014A1 (en) * | 2003-12-09 | 2005-06-23 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Methods for suppressing an immune response or a treating a proliferative disorder |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7351729B2 (en) * | 2002-03-08 | 2008-04-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | JNK inhibitors for use in combination therapy for treating or managing proliferative disorders and cancers |
| US20060014987A1 (en) * | 2003-07-07 | 2006-01-19 | Lan Huang | Synthesis of beta-elemene, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| JP2007511509A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | Ｅｔ−７４３およびパクリタキセルの使用を含むガンの併用療法 |
| TW200538149A (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Telik Inc | Sensitization to another anticancer therapy and/or amelioration of a side effect of another anticancer therapy by treatment with a GST-activated anticancer compound |
| CU23511B6 (es) * | 2006-02-28 | 2010-04-13 | Biorec B V | Combinación farmacéutica para el tratamiento y/o quimiosensibilización de tumores refractarios a drogas anticancerígenas |
-
2006
- 2006-02-28 CU CU20060049A patent/CU23511B6/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-02-23 DO DO2007000040A patent/DOP2007000040A/es unknown
- 2007-02-27 UY UY30175A patent/UY30175A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-02-27 AR ARP070100805A patent/AR059645A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-02-28 BR BRPI0708307-6A patent/BRPI0708307B1/pt active IP Right Grant
- 2007-02-28 PL PL07711104T patent/PL1997506T3/pl unknown
- 2007-02-28 KR KR1020087023587A patent/KR101454866B1/ko active IP Right Grant
- 2007-02-28 MX MX2008011141A patent/MX2008011141A/es active IP Right Grant
- 2007-02-28 CN CN2007800152341A patent/CN101432012B/zh active Active
- 2007-02-28 AU AU2007219572A patent/AU2007219572B2/en active Active
- 2007-02-28 WO PCT/CU2007/000010 patent/WO2007098719A1/es active Search and Examination
- 2007-02-28 PE PE2007000215A patent/PE20081191A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-02-28 CA CA2642943A patent/CA2642943C/en active Active
- 2007-02-28 MY MYPI20083318A patent/MY150135A/en unknown
- 2007-02-28 RU RU2008138534/15A patent/RU2396974C2/ru active
- 2007-02-28 JP JP2008556646A patent/JP5733880B2/ja active Active
- 2007-02-28 EP EP07711104A patent/EP1997506B8/en active Active
- 2007-02-28 US US12/280,629 patent/US8871725B2/en active Active
-
2008
- 2008-08-23 ZA ZA200807323A patent/ZA200807323B/xx unknown
- 2008-09-29 NO NO20084119A patent/NO341904B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-29 HK HK09110055.2A patent/HK1132451A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-02-15 CY CY20131100142T patent/CY1114686T1/el unknown
- 2013-07-12 JP JP2013146681A patent/JP2013231065A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-09-19 US US14/490,856 patent/US9226946B2/en active Active
- 2014-10-20 US US14/518,242 patent/US9278118B2/en active Active
-
2015
- 2015-04-24 CL CL2015001086A patent/CL2015001086A1/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1491553A1 (en) * | 2001-12-20 | 2004-12-29 | Centro De Ingenieria Genetica Y Biotecnologia (Cigb) | Peptides for the treatment of cancer associated with the human papilloma virus (hpv) and other epithelial tumours |
| WO2005056014A1 (en) * | 2003-12-09 | 2005-06-23 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Methods for suppressing an immune response or a treating a proliferative disorder |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9226946B2 (en) | Pharmaceutical combination for the treatment and/or chemosensibilization of refractory tumors to anticancer drugs | |
| Akins et al. | Inhibition of glycolysis and glutaminolysis: an emerging drug discovery approach to combat cancer | |
| EP2154971B1 (en) | A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of cancer | |
| ES2349349T3 (es) | Asociacion sinergica de (-)-gosipol con docetaxel o paclitaxel para el tratamiento de cancer. | |
| Wang et al. | Suppression of NF-κB signaling and P-glycoprotein function by gambogic acid synergistically potentiates adriamycin-induced apoptosis in lung cancer | |
| EP2832358A1 (en) | Pharmaceutical kit for use in the treatment of colon and colorectal cancer | |
| CA2866021A1 (en) | Procaspace 3 activation by pac-1 combination therapy | |
| Torki et al. | Synergistic antitumor effect of NVP-BEZ235 and CAPE on MDA-MB-231 breast cancer cells | |
| US20100226919A1 (en) | Antitumoral Treatments | |
| Fujimoto | Promising antitumor activity of a novel quinoline derivative, TAS-103, against fresh clinical specimens of eight types of tumors measured by flow cytometric DNA analysis | |
| Cortes et al. | Farnesyltransferase inhibitors: novel compounds in development for the treatment of myeloid malignancies | |
| CN112263578B (zh) | Tipranavir在制备杀伤肿瘤干细胞和肿瘤细胞的癌症治疗药物中的用途 | |
| ES2398586T3 (es) | Uso del inhibidor de CK2 para el tratamiento y la quimiosensibilización de tumores refractarios a fármacos anticancerosos | |
| KR101316642B1 (ko) | 메틸 피오포바이드를 유효성분으로 포함하는 항암제 내성 극복 의약 조성물 | |
| Mir et al. | Cisplatin as a cornerstone of modern chemotherapy | |
| Neuwelt et al. | Silmitasertib. Casein kinase 2 (CK2) inhibitor, Treatment of solid and hematologic malignancies | |
| Khan et al. | b. Systemic therapy | |
| Maurya et al. | Pi3k Inhibitors | |
| WO2004035045A1 (en) | Use of substituted acrylolyl distamycin derivatives in combination with demethylating agents, in the treatment of cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |