ES2299178T3 - Profarmacos de productos farmaceuticos con una biodisponibilidad mejorada. - Google Patents

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Abstract

PROFARMACOS LIPIDICOS DE AGENTES FARMACEUTICOS Y SUS ANALOGOS QUE POSEEN UNA MAYOR ACTIVIDAD ANTICANCEROSA, ANTIVIRICA, ANTIINFLAMATORIA, ANTIPROLIFERATIVA QUE EL FARMACO DE PROCEDENCIA, Y METODOS PARA CONSEGUIR ESTOS PROFARMACOS LIPIDICOS. COMPOSICIONES QUE INCLUYEN PROFARMACOS LIPIDICOS PARA TRATAR ENFERMEDADES Y LOS METODOS PARA TRATAR ESAS ENFERMEDADES QUE IMPLICAN EL USO DE DICHAS COMPOSICIONES.

Description

Profármacos de productos farmacéuticos con una biodisponibilidad mejorada.
El presente invento se refiere a derivados lípidos de agentes farmacéuticos. Se refiere particularmente a profármacos lípidos de agentes farmacéuticos, a métodos para mejorar la biodisponibilidad oral y/o tisular de agentes farmacéuticos, y al uso de los profármacos lípidos en el tratamiento de cánceres, infecciones víricas, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas.
Los fármacos administrados por vía oral pueden ser absorbidos a través de la mucosa oral, a través del revestimiento del estómago y principalmente a través de los intestinos delgado y grueso: sin embargo la tasa de absorción depende de la capacidad del fármaco para pasar a través de la barrera lipídica de membranas epiteliales. Por ejemplo, un alcohol, que es un compuesto no iónico, soluble en lípidos, es absorbido rápidamente en el torrente sanguíneo por difusión a través de la mucosa gástrica. Los ácidos débiles son asimismo bien absorbidos a través del revestimiento del estómago, mientras que las bases débiles son absorbidas principalmente en el intestino delgado. Los fármacos que están ionizados, o que son insolubles en lípidos, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario y estreptomicina, son mal absorbidos en el tracto digestivo, y deben ser administrados por inyección. Aunque los fármacos inyectados no están sujetos a las barreras gastrointestinales contra la biodisponibilidad, que se imponen a los fármacos administrados por vía oral, no obstante, una recogida mínima en tejidos, o una falta de retención en tejidos, interfiere frecuentemente con la biodisponibilidad de un fármaco inyectado.
En circunstancias normales, los lípidos dietéticos intactos, en su mayor parte triglicéridos y fosfolípidos, no son absorbidos con facilidad a través de la mucosa intestinal. Los fosfolípidos están presentes fisiológicamente en los intestinos como fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol y ácido fosfatídico. El mecanismo fisiológico normal para la absorción de lípidos requiere una conversión del fosfolípido en lisofosfolípidos por eliminación del grupo sn-2 acilo mediante la acción hidrolítica de la enzima pancreática fosfolipasa A_{2} sobre el enlace de sn-2 éster acílico. La conversión de fosfolípidos en lisofosfolípidos proporciona el mecanismo normal para la absorción y el transporte de esta clase de lípidos desde los intestinos y responde de la recogida de varios gramos de fosfolípido por día.
Mientras que continúa la necesidad de profármacos menos tóxicos, más selectivos, y más eficaces de todos los tipos, la biodisponibilidad de los agentes farmacéuticos sigue siendo un problema importante. Muchos candidatos a fármacos por vía oral fallan debido a la dificultad en la absorción oral o en la penetración a través de las membranas celulares de tejidos dianas en el cuerpo después de una inyección. Muchos candidatos a fármacos intravenosos, intraperitoneales o inyectables de otros tipos fallan debido a las dificultades en penetrar a través de membranas celulares de tejidos dianas y/o al fallo en ser retenidos en los tejidos.
Por ejemplo, los compuestos antivíricos fosfonoacetatos y fosfonoformiatos, que fueron sintetizados por primera vez en 1924 (Nylén, Chem. Berichte 57:1023), tienen la capacidad de inhibir selectivamente a enzimas víricas. Esta capacidad no fue demostrada inmediatamente. Helgstrand, y colaboradores, Science 201:819-821 (1 de Septiembre de 1978) describieron que tanto el ácido fosfonoacético como el ácido fosfonofórmico inhiben a varias polimerasas de ADN y preferentemente inhiben a varias polimerasas de ADN víricas. Los fosfonoformiatos y fosfonoacetatos son conocidos actualmente por inhibir selectivamente a la polimerasa de ADN de muchos virus, incluyendo a los citomegalovirus humanos (HCMV), a los virus del herpes simple (HSV) y a la transcriptasa inversa de los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Chrisp y Clissold ((1991) Drugs 41:104) recopilan la farmacología de estos agentes. Un fosfonoacetato es demasiado tóxico para usarse en seres humanos, pero un fosfonoformiato (foscavir, de Astra) está aprobado para el uso humado en pacientes de SIDA infectados con HCMV. Sin embargo, no es demasiado potente, requiere una prolongada administración por vía intravenosa y tiene una toxicidad sustancial para los riñones y otros órganos. Ericksson, y colaboradores, en las patentes de los EE.UU. n^{os} 4.215.113; 4.339.445; 4.665.062; y 4.771.041 enseñan el uso del ácido fosfonofórmico como el agente selectivo para tratar infecciones víricas, incluyendo los virus del herpes de los tipos I y II y los citomegalovirus, para tratar cánceres causados por virus, y también para oponerse a la transformación de células, causada por virus oncógenos.
Se conocen formas derivatizadas de fosfonoácidos, y formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. La patente de los EE.UU. n° 5.072.032 concedida a McKenna, describe tiofosfonoácidos; las patentes n^{os} 4.386.081 y 4.591.583 concedidas a Helgstrand y colaboradores, describen ésteres con ácido fosfonofórmico de grupos alquilo, alquileno, alcoxi y grupos cíclicos y aromáticos relacionados, y se muestra que algunos de éstos inhiben a los virus de herpes y a las funciones y multiplicaciones intracelulares de los virus de influenza. La patente de los EE.UU. n° 5.194.654 concedida a Hostetler y colaboradores, describe derivados fosfolípidos de fosfonoácidos, su incorporación en liposomas y su uso como agentes antivíricos y antirretrovíricos selectivos.
El documento de patente alemana DE 42.26.279 describe derivados fosfolípidos de seco-nucleósidos, en los que un resto lipídico, en forma de una cadena principal de C_{3} sustituida, está conectado con un seco-nucleósido a través de un fosfato o tiofosfato. Además, se describe el uso de éstos como fármacos antivíricos. Los compuestos descritos comprenden un resto lipídico con cadenas alifáticas lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas, que podrían estar sustituidas. El nucleósido descrito tiene una estructura básica de purina. Unos seco-nucleósidos particularmente preferidos son ganciclovir o aciclovir.
Podría ser útil identificar a estructuras químicas de profármacos farmacéuticos que acrecienten la biodisponibilidad por vía oral y la recogida y la retención celulares, independientemente de la vía de administración. Los profármacos optimizados deberían ser metabolizados en tejidos dianas para liberar el agente farmacéutico, cuyo agente persistiría en el tejido diana para ejercer su acción pretendida, ya sea directamente o después de una conversión metabólica en la forma activa.
El presente invento proporciona una serie de profármacos mejorados y sus compuestos análogos, que tienen aumentos sustanciales en la actividad deseada, por encima de la de los compuestos progenitores contra diferentes cánceres, enfermedades víricas, enfermedades autoinmunitarias y otras enfermedades inflamatorias y proliferativas.
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Profámarcos lípidos de los fosfonoácidos
Es un objeto del invento proporcionar profármacos lípidos de los fosfonoácidos, que retengan los efectos farmacológicos de los compuestos progenitores. Inesperadamente, se ha encontrado que los compuestos del presente invento tienen ventajosos efectos farmacéuticos con respecto a los de los conocidos profármacos de este tipo. Correspondientemente, el invento proporciona una serie de profármacos mejorados de fosfonoformiatos y fosfonoacetatos y sus compuestos análogos, que tienen aumentos sustanciales en la actividad antivírica con respecto a los compuestos progenitores contra los citomegalovirus humanos (HCMV), los virus del herpes simple (HSV) y los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). Esta actividad antivírica intensificada puede ser demostrada en un cultivo de células, por ejemplo, por medio de los ensayos de la susceptibilidad in vitro que se describen en los Ejemplos
35-37.
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Síntesis de profármacos mejorados de los fosfonoácidos 
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1 
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Los compuestos que se sintetizan se bosquejan en el Esquema I con los diversos sustituyentes en C1, C2 y C3 del glicerol, y similarmente en los Esquemas II y III para compuestos en los que (X)_{m} es (CH-R2)_{m} y m es \geq 1.
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Identificación de materiales de partida y productos
Los fosfonoácidos, con los que son acoplados diversos restos lipídicos en la preparación de los profármacos lípidos del invento, se designan por acrónimos, de la siguiente manera:
n = 0, Z =O (PFA) ácido fosfonofórmico
n = 0, Z = S (PFSA) ácido tiofosfonofórmico
n = 0, Z = Se (PFSeA) ácido selenofosfonofórmico
n = 1, Z = O (PAA) ácido fosfonoacético
n = 1, Z = S (PASA) ácido tiofosfonoacético
n = 1, Z = Se (PASeA) ácido selenofosfonoacético.
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Los diversos derivados de profármacos lípidos se designan aquí por acrónimos derivados de los anteriores y se definen en las leyendas de las Tablas I-III.
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Esquema I
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2 
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Esquema II
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3 
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Esquema III
4 
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Procedimientos de síntesis
Los profármacos lípidos de los fosfonoácidos arriba enumerados se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 28, 29 y 33. Un diagrama de flujos de síntesis, particularmente relevante para la síntesis de compuestos en los que m = 0 e Y está ausente, se expone en el Esquema I; otros diagramas de flujos particularmente relevantes para la síntesis química de compuestos en los que m > 0 e Y está presente, se exponen en los esquemas II y III.
Actividad antivírica
La actividad antivírica de diversos derivados lípidos de fosfonoácidos de acuerdo con el invento, se determinó en cultivos de linajes celulares humanos infectados con HCMV, HSV, o VIH-1, tal como se describe en los Ejemplos 35-37. Los resultados se muestran en las Tablas I-III. El valor predictivo que tiene el hecho de ensayar la susceptibilidad in vitro para infecciones causadas por virus es debatido por Kern, E.R. (1990) Preclinical evaluation of antiviral agents: In vitro and animal model testing [Evaluación preclínica de agentes antivíricos: ensayo in vitro y en un modelo con animales]. Galasso, G. y colaboradores, coordinadores de edición, Antiviral Agents and Viral Disease of Man, [Agentes antivíricos y enfermedades víricas de seres humanos]. 3ª edición, Raven Press, NY, páginas 87-123.
Los compuestos más preferidos, que exhiben una actividad antivírica aumentada en gran manera (Tablas I-III), tienen grupos 1-O-alquilo en R1, y grupos O-metilo u O-bencilo o 2,2-dimetoxi en R2.
La actividad antivírica de los profármacos de fosfonoácidos mejorados, contra células de fibroblastos pulmonares humanos MRC5, infectadas por citomegalovirus humanos, se muestra en la Tabla II. Los profármacos más preferidos del tipo de fosfonoformiatos tienen notables aumentos en la actividad antivírica. Los intentos anteriores de producir profármacos de fosfonoformiatos con una actividad aumentada han identificado a unos pocos compuestos que tienen muy pequeños aumentos en la actividad, pero no se ha mostrado con anterioridad ningún compuesto que tenga unos aumentos en la actividad mayores que 1,9 veces por encima de la del PFA (Norén, J.O., y colaboradores, J. Med Chem. 26:264-270, 1983). Los profármacos de PFA más activos, B-PFA, BB-PFA, MB-PFA y ODDMOP-PFA, exhiben unos aumentos en la actividad de 107, 72, 38 y 209 veces, y constituyen los más activos compuestos que contienen PFA de los que hasta ahora se ha informado. Estos compuestos tienen un grupo 1-O-alquilo en la posición R1 del glicerol y una función ya sea hidroxilo, O-bencilo u O-metilo o 2,2-dimetoxi como la posición R2 del glicerol o propano. Los profármacos que tengan H, halógeno o amino como R2 serán también altamente activos y una sustitución en X por S o Se en vez de O proporcionará resultados similares.
Los mejorados profármacos de PFA exhiben también una actividad grandemente aumentada frente a la del PFA en fibroblastos pulmonares humanos infectados por el virus del herpes simple del tipo 1 (Tabla III). Los MB-PFA, B-PFA y BB-PFA son más activos en 72, 43 y 34 veces que el PFA y constituyen los derivados de PFA más activos de los que se ha informado hasta ahora. El orden de actividades es ligeramente diferente que el observado con citomegalovirus humanos; el MB-PFA es el compuesto más activo, seguido por los B-PFA y BB-PFA. Se obtuvieron unos resultados similares con células infectadas in vitro por el virus de la inmunodeficiencia humana del tipo 1 (Tabla IV). Con el VIH-1, el MB-PFA era el compuesto más activo, seguido por los B-PFA y los BB-PFA; los compuestos eran más activos en 104, 37 y 9 veces que el PFA en células HT4-6C infectadas por el VIH y constituyen los derivados de PFA anti-VIH más activos. El MB-PFA era más activo que el B-PFA en un grado estadísticamente significativo.
Unos sumarios de la actividad antivírica de compuestos seleccionados de acuerdo con el invento se proporcionan en las Tablas V y VI.
Terapia de enfermedades víricas
Los derivados lípidos de compuestos análogos a nucleósidos y de fosfonoácidos, antivíricos, que aquí se describen, son útiles para tratar enfermedades causadas por virus tales como los de influenza, los virus del herpes simple (HSV), los virus del herpes humano del tipo 6, los citomegalovirus (CMV), los virus de la hepatitis B, los virus de Epstein-Barr EBV), y los virus de la varicela zoster (VZV). Ellos son útiles asimismo en el tratamiento del SIDA y de otras enfermedades retrovíricas.
Los derivados lípidos de fármacos antivíricos se pueden aplicar por vía tópica a la piel, a los ojos o a las membranas mucosas, o bien dentro del interior del cuerpo, para tratar infecciones causadas por virus susceptibles en seres humanos y animales. Ellos se pueden introducir internamente, por ejemplo por vía oral, intratraqueal o de otra manera por la ruta pulmonar, por las vías enteral, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intradérmica o subcutánea. Las presentes formulaciones farmacéuticas pueden contener el agente activo a solas, o pueden contener además otras sustancias valiosas farmacéuticamente. Por ejemplo, unas formulaciones que comprendan los profármacos lípidos de fosfonoácidos del invento pueden comprender adicionalmente otro agente antivírico, tal como, por ejemplo, un agente inhibidor de proteasas víricas, o un compuesto análogo a nucleósidos antivíricos. Ellas pueden comprender además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los derivados lípidos de agentes antivíricos pueden tener un efecto antivírico prolongado en comparación con el de los agentes exentos de lípidos; por lo tanto, ellos proporcionan ventajas terapéuticas como medicamentos incluso aunque no estén incorporados dentro de liposomas. Estos agentes antivíricos de profármacos de fosfonoácidos se pueden usar a solas o en combinación con nucleósidos antivíricos, como los que se administran convencionalmente. El uso de una terapia combinada puede reducir en gran manera la tendencia de cepas mutantes del VIH, resistentes a los fármacos, a aparecer, y por lo tanto podría aumentar la probabilidad de detener la progresión de una infección causada por VIH. El mismo argumento podría ser válido igualmente bien para tratar infecciones causadas por citomegalovirus o por virus del herpes, con respecto a la probabilidad de desarrollar cepas resistentes.
Formulaciones
Unas formulaciones farmacéuticas que contienen derivados lípidos de compuestos análogos a nucleósidos o de fosfonoácidos antivíricos, se producen por convencionales procesos de disolución y liofilización para contener desde aproximadamente 0,1% a 100%, de manera preferida desde aproximadamente 1% a 90% del ingrediente activo. Ellas se pueden preparar en la forma de ungüentos, pomadas, tabletas, cápsulas, polvos o atomizaciones (sprays), juntamente con eficaces excipientes, vehículos, diluyentes, perfumes o aromatizantes, para hacer que las formulaciones sean paladeables o agradables para el uso.
Las formulaciones destinadas a una ingestión por vía oral se presentan en la forma de tabletas, cápsulas, píldoras, ampollas con un agente activo pulverulento, o bien suspensiones o soluciones oleosas o acuosas. Las tabletas u otras composiciones orales no líquidas pueden contener excipientes aceptables, conocidos en la especialidad para la producción de composiciones farmacéuticas, que comprenden diluyentes, tales como lactosa o carbonato de calcio; agentes aglutinantes tales como gelatina o almidón; y uno o más agentes seleccionados entre el conjunto que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes o conservantes para proporcionar una formulación paladeable. Además, dichas formulaciones orales pueden ser revestidas por técnicas conocidas para retrasar aún más la desintegración y la absorción en el tracto intestinal. Las formulaciones pueden comprender también sales biliares y detergentes.
Las suspensiones acuosas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacológicamente aceptables, que comprenden agentes suspendedores, tales como metil celulosa; y agentes humectantes, tales como lecitina, lisolecitina, o alcoholes grasos de cadena larga.
Las referidas suspensiones acuosas pueden contener también agentes conservantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes edulcorantes de acuerdo con los patrones industriales.
Las formulaciones para una aplicación por vía tópica y local comprenden atomizaciones (sprays) de aerosoles, lociones, geles y ungüentos en vehículos farmacéuticamente apropiados, que pueden comprender alcoholes alifáticos inferiores, poliglicoles tales como glicerol, un poli(etilen glicol), ésteres de ácidos grasos, aceites y grasas, y siliconas. Las formulaciones pueden comprender además agentes antioxidantes, tales como ácido ascórbico o tocoferol, y agentes conservantes, tales como ciertos ésteres del ácido p-hidroxi-benzoico.
Las formulaciones parenterales comprenden productos particularmente estériles o esterilizados. Se pueden proporcionar composiciones inyectables que contengan el compuesto activo y cualquiera de los vehículos inyectables bien conocidos. Éstos pueden contener sales destinadas a regular la presión osmótica.
Formulaciones liposomales
Si se desea, los compuestos reivindicados se pueden incorporar dentro de liposomas por cualquiera de los métodos informados para preparar liposomas destinados a su uso en el tratamiento de enfermedades víricas, tales como, pero sin limitarse a, HCMV, HSV, y VIH-1. El presente invento puede utilizar los derivados antivíricos arriba señalados, incorporados en liposomas, con el fin de dirigir a estos compuestos contra macrófagos, monocitos, otras células y tejidos y órganos que reciben a la composición liposomal. Los derivados antivíricos del invento, incorporados en liposomas, se pueden usar para tratar a pacientes de HCMV, HSV o SIDA mediante una administración por vía parenteral, aumentando el suministro del compuesto antivírico a macrófagos y monocitos, que son un importante reservorio de infecciones víricas. Esto permitirá el uso eficaz de menores dosis de los fosfonoácidos modificados, reduciendo así la toxicidad del compuesto. Se pueden incorporar 
\hbox{también  ligandos para
enfocar aún más la especificidad de los liposomas.}
Los derivados descritos tienen varias ventajas singulares y nuevas con respecto a los fármacos antivíricos liposomales solubles en agua. En primer lugar, ellos se pueden formular en liposomas en unas relaciones mucho más altas de fármaco a lípido, puesto que están incorporados dentro de la pared del liposoma en vez de estar situados en el compartimiento del núcleo acuoso. En segundo lugar, los liposomas que contienen los derivados antivíricos lipófilos arriba señalados, no se escapan durante el almacenamiento, proporcionando así una mejorada estabilidad de los productos. Además, estas composiciones pueden ser liofilizadas, almacenadas en seco a la temperatura ambiente, y reconstituidas para su uso, proporcionando una vida útil (de conservación) mejorada. Ellos permiten también una incorporación eficiente de compuestos antivíricos en formulaciones liposomales sin desperdicio significativo de compuesto activo. Una ventaja adicional consiste en que las composiciones usadas en un tratamiento in vivo dan lugar a que un mayor porcentaje del profármaco antivírico administrado alcance a la diana pretendida. Por ejemplo, el uso de las composiciones reduce la cantidad que es recogida por los riñones y los huesos, disminuyendo de esta manera los efectos colaterales tóxicos de los fármacos fosfonoácidos. Los efectos colaterales tóxicos de los fosfonoformiatos pueden ser reducidos adicionalmente dirigiendo los liposomas, en los que ellos están contenidos, hacia sitios reales o potenciales de infección por medio de una incorporación de ligandos dentro de los liposomas. El conjugado de lípido y agente antivírico, incorporado en los liposomas, se administra a los pacientes por cualquiera de los procedimientos conocidos utilizados para administrar liposomas. Los liposomas se pueden administrar por vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intravítrea o subcutánea como una solución acuosa tamponada. Se puede utilizar cualquier tampón acuoso farmacéuticamente aceptable u otro vehículo, siempre y cuando que éste no destruya la estructura del liposoma ni la actividad del compuesto lípido análogo a fosfonoácido. Un tampón acuoso apropiado es el sorbitol isotónico que contiene fosfato de sodio 5 mM con un pH de aproximadamente 7,4, u otras soluciones salinas tamponadas fisiológicas.
La cantidad terapéuticamente efectiva de los derivados lípidos es determinada por referencia a las dosificaciones recomendadas del fármaco antivírico activo, teniendo en cuenta que, al seleccionar la dosificación apropiada en cualquier caso específico, se debe prestar consideración al peso, a la salud general, al metabolismo, a la edad y a otros factores del paciente que influyan sobre la respuesta al fármaco. La dosificación para un mamífero, incluyendo a un ser humano, puede variar dependiendo del grado y de la gravedad de la infección y de la actividad del compuesto administrado. Los niveles de dosificación de compuestos lípidos análogos a agentes antivíricos liposomales, serán aproximadamente los mismos que para el agente antivírico propiamente dicho. Los niveles de dosificación para nucleósidos y fosfonoformiatos antivíricos mediante administración convencional por infusión intravenosa están bien establecidos (Lambert, R., y colaboradores (1989) J. Med. Chem. 32:367-374; Szoka, F. y Chu, C-J., Antimicrobial Agents and Chemotherapy [Agentes antimicrobianos y quimioterapia] 32(6):858-864 (1988); Ericksson y colaboradores patente de los EE.UU. n° 4.771.041). El foscarnet se administra mediante una infusión i.v. (por vía intravenosa) a razón de 200 mg/kg/día para el tratamiento de HCMV en seres humanos.
Los profármacos fosfonoácidos del invento se administran al paciente sobre una base diaria en una dosis oral de aproximadamente 0,1 mg/kilogramo a 1.000 mg/kilogramo, y más preferiblemente desde alrededor de 1 mg/kilogramo a alrededor de 200 mg/kilogramo. La dosificación parenteral será de aproximadamente 20 a 100% de la dosis oral.
Formulación de liposomas
Después de la síntesis y de la purificación, el derivado lipídico del agente antivírico se incorpora en liposomas, o en otro vehículo apropiado. La incorporación se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos bien conocidos de preparación de liposomas, tales como tratamiento con ultrasonidos (sonicación) y extrusión. Apropiados métodos convencionales para la preparación de liposomas incluyen, pero no se limitan a, los descritos por Bangham, y colaboradores (Bangham, A.D., Standish, M.M. y Watkins, J.C. (1965) J. Mol. Biol. 23:238-252.), Olson y colaboradores (Olson, F., Hunt, C.A., Szoka, F.C., Vail, W.J. y Papahadjopoulos, D. (1979) Biochim. Biophys. Acta 557:9-23), Szoka, F. y Papahadjopoulos, D. (1978) Proc. Nat. Acad. Sci. 75:4194-4198, Mayhew, E. y colaboradores (1984) Biochim. Biophys. Acta 775:169175), Kim, S. y colaboradores (1983) Biochim. Biophys. Acta 728:339:348, y Mayer y colaboradores (1986) Biochim. Biophys. Acta 858:161-168.
Los liposomas se pueden producir a partir de los derivados lípidos de agentes antivíricos en combinación con cualquiera de los materiales de liposomas de fosfolípidos sintéticos o naturales, convencionales, incluyendo los fosfolípidos procedentes de fuentes naturales tales como las fuentes de huevos, plantas o animales, tales como fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, esfingomielina, fosfatidilserina, o fosfatidilinositol. Los fosfolípidos sintéticos que se pueden usar también incluyen, pero no se limitan a: dimiristoílfosfatidilcolina, dioleoílfosfatidilcolina, dipalmitoílfosfatidilcolina y diestearoílfosfatidilcolina, y las/los correspondientes fosfatidiletanolaminas y fosfatidilgliceroles sintéticas/os. El colesterol u otros esteroles, el hemisuccinato de colesterol, los glicolípidos, los cerebrósidos, los ácidos grasos, los gangliósidos, los esfingolípidos, el 1,2-bis(oleoílox)-3-(trimetilamonio)-propano (DOTAP), el cloruro de N-[1-(2,3-dioleoíl)-propil-N,N,N-trimetilamonio (DOTMA), y otros lípidos catiónicos, se pueden incorporar en los liposomas, tal como es conocido para los expertos en la especialidad. Las cantidades relativas de los fosfolípidos y los aditivos que se usan en los liposomas se pueden hacer variar, si se desea. Los intervalos preferidos son los de aproximadamente 60 a 90 por ciento en moles del fosfolípido, el colesterol, el hemisuccinato de colesterol, los ácidos grasos o los lípidos catiónicos se pueden usar en unas proporciones que varían entre 0 y 50 por ciento en moles. Las proporciones de agentes antivíricos que se incorporan en la capa lipídica de los liposomas se pueden hacer variar, fluctuando las concentraciones de sus lípidos entre 
\hbox{aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 por ciento en
moles.}
Usando métodos convencionales, aproximadamente de un 20 a un 30% del fosfonoácido libre presente en solución se puede atrapar en liposomas; por lo tanto, se desperdicia aproximadamente de un 70 a un 80% del compuesto activo. En contraste con esto, cuando el fosfonoácido lípido es incorporado dentro de liposomas, virtualmente la totalidad del compuesto antivírico se incorpora dentro del liposoma, y no se desperdicia esencialmente nada del compuesto activo.
Los liposomas con las anteriores formulaciones se pueden hacer todavía más específicos para sus dianas pretendidas con la incorporación de anticuerpos monoclonales u otros ligandos que sean específicos para una diana. Por ejemplo, anticuerpos monoclonales para el receptor de CD4 (T4) se pueden incorporar dentro de un liposoma para enlazarse a fosfatidiletanolamina (PE) incorporada dentro del liposoma por el método de Leserman, L. y colaboradores (1980) Nature 288:602-604.
Uso terapéutico de los derivados lípidos
La dosificación de los profármacos con 1-O-alquilpropanodiol-3-fosfato para un mamífero, incluyendo a un ser humano, se puede hacer variar dependiendo del grado y de la gravedad de la condición que se está tratando y de la actividad del compuesto administrado. La dosificación del profármaco lípido es determinada por referencia a las dosificaciones recomendadas del agente activo, teniendo en cuenta que, para seleccionar la dosificación apropiada en cualquier caso específico, se debe prestar consideración al peso, a la salud general, al metabolismo, a la edad y otros factores del paciente que influyen sobre la respuesta al fármaco. Están bien establecidos los niveles de dosificación para la mayor parte de los agentes terapéuticos comercialmente disponibles, así como para muchos agentes que están siendo investigados clínicamente. Por ejemplo, se informa de que la dosificación del AZT es de aproximadamente 7 a aproximadamente 21 mg/kg/día. La dosificación del 1-O-octadecil-propanodiol-3-fosfato-AZT, puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 1 a 25 mg/kg/día, de manera preferible de aproximadamente 4-8 mg/kg/día.
Las formulaciones para ingestión por vía oral están en la forma de tabletas, cápsulas, píldoras, ampollas con agente activo pulverulento, o bien suspensiones o soluciones oleosas o acuosas. Las tabletas u otras composiciones orales no líquidas pueden contener aceptables excipientes, vehículos, diluyentes, perfumes o aromas conocidos en la especialidad para la producción de composiciones farmacéuticas, para hacer que la medicación sea paladeable o agradable para el uso. La formulación puede incluir por lo tanto unos diluyentes, tales como lactosa o carbonato de calcio; unos agentes aglutinantes tales como gelatina o almidón; y uno o más agentes seleccionados entre el conjunto que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes o conservantes para proporcionar una formulación paladeable. Además, dichas formulaciones orales se pueden revestir por técnicas conocidas para retrasar aún más la desintegración y la absorción en el tracto intestinal.
Las suspensiones acuosas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacológicamente aceptables, que comprenden agentes suspendedores, tales como metil celulosa; y agentes humectantes, tales como lecitina o alcoholes grasos de cadena larga. Las suspensiones acuosas pueden contener también agentes conservantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes edulcorantes de acuerdo con los patrones industriales. Las formulaciones pueden comprender además agentes antioxidantes, tales como ácido ascórbico o tocoferol, y agentes conservantes, tales como ésteres de ácido \alpha-hidroxi-benzoico.
El presente invento se describe seguidamente con detalle, usando los siguientes ejemplos, pero las reacciones químicas descritas se divulgan en términos de su aplicación general para la preparación de los profármacos lípidos del invento. Ocasionalmente, la reacción puede no ser aplicable tal como se describe para cualquiera de los compuestos incluidos dentro del alcance descrito del invento. Los compuestos para los que esto ocurre, se pueden reconocer fácilmente por los expertos en la especialidad. En todos los casos señalados, o bien las reacciones se pueden realizar satisfactoriamente mediante modificaciones convencionales conocidas para los expertos en la especialidad, p.ej. mediante una apropiada protección de los grupos interferidores, por cambio a reactivos convencionales alternativos, o por una modificación rutinaria de las condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones aquí divulgadas o convencionales de otro modo, serán aplicables a la preparación de los correspondientes compuestos del invento. En todos los métodos de preparación, todos los materiales de partida son conocidos o se pueden preparar con facilidad a partir de conocidos materiales de partida; todas las temperaturas se exponen sin corregir en grados Celsius; y, a menos que se indique otra cosa distinta, todas las partes y los porcentajes están en peso.
Se cree que un experto en la especialidad, usando la precedente descripción, puede utilizar el invento en su más plena extensión. Las siguientes realizaciones preferidas se han de considerar, por lo tanto, como meramente ilustrativas y no limitativas para el resto de la descripción, de cualquier manera que sea.
Parte experimental
En la descripción experimental que sigue, se aplican las siguientes abreviaturas: eq (equivalentes); M (molar); mM (milimolar); \muM (micromolar); N (normal); mol (moles); mmol (milimoles); \mumol (micromoles); nmol (nanomoles); kg (kilogramos); g (gramos); mg (miligramos); \mug (microgramos); ng (nanogramos); l (litros); ml (mililitros); \mul (microlitros); vol (volúmenes); y °C (grados centígrados).
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Ejemplo 1
Preparación de restos lipídicos usados en los procedimientos de acoplamiento (a) Síntesis de un ácido 1-O-alquil-2-O-bencil-sn-glicero-3-fosfatídico
A una solución enérgicamente agitada del 1-octadecil-2-O-bencil glicerol (de Bachem, Inc., Basilea, Suiza), seguidamente citado como OBG, se le añadió una mezcla de piridina, trietilamina y tetrahidrofurano (THF). Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo POCl_{3} puro (sin mezcla), mientras que se mantenía la temperatura entre -5° y 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a una temperatura de 4°C. El hidrocloruro de trietilamina precipitado se filtró y el residuo se trató con tolueno al menos dos veces (con 2 x 10 ml) y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite resultante se convirtió en la sal de amonio después de una adición cuidadosa de hidróxido de amonio metanólico. El rendimiento fue de 55% y el compuesto buscado era un material sólido de color desde blanco a amarillo pálido.
(b) Preparación de 1-O-octadecil-1,3-propanodiol
El 1-O-tritil-1,3-propanodiol, sintetizado de acuerdo con el procedimiento de Sela y colaboradores (1987) Nucleic Acids Research 15:3124, se trató con metanosulfonato de octadecilo (de NuChek Prep, Inc.) en la presencia de hidruro de sodio en el seno de dimetilformamida. El producto, 1-O-octadecil-3-O-tritil-propanodiol, se aisló y purificó por cromatografía de resolución súbita. El grupo protector tritilo se eliminó por tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano para proporcionar el 1-O-octadecil-1,3-propanodiol. El compuesto se convirtió en el correspondiente 3-fosfato por un procedimiento idéntico al del ejemplo (a).
(c) Síntesis de 1-O-octadecil-2,2-dimetoxi-propanodiol-3-fosfato
El 2,2-dimetoxi-propanodiol se sintetizó de acuerdo con el procedimiento de Cesarotti y colaboradores (Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2344).
A una solución de 2,2-dimetoxi-propanodiol (2,0 g, 14,7 mmol) en dimetil formamida (100 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,7 g, 17,6 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió metano-sulfonato de octadecilo (5,63 g, 16,2 mmol) como un material sólido en una sola porción, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno gaseoso durante una noche. La mezcla se vertió en una mezcla de hielo y agua (100 ml), después de lo cual se separó un material sólido. El material sólido se separó por filtración y se secó. Luego el material sólido se disolvió en acetato de etilo y se cromatografió por resolución súbita sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo en hexano como disolvente para elución, para proporcionar un producto puro. Este producto fue convertido en el 3-fosfato por el procedimiento (a) usado.
(d) N-tritil-etanolamina
Una mezcla de etanolamina, cloruro de tritilo y piridina se llevó a reflujo durante 15 h. Se añadió agua lentamente a la mezcla de reacción enfriada y el material precipitado se recogió por filtración. El producto bruto se recristalizó a partir de una mezcla 1:1 de etanol y agua.
Una mezcla de N-tritil-O-(1-O-octadecil-2-O-bencil-sn-glicero-3-fosforil)-etanolamina: de N-tritil-etanolamina, de 1-O-octadecil-O-bencil-sn-glicerol y de cloruro de triisopropil-benceno-sulfonilo en piridina se agitó a una temperatura de 25°C durante un período de tiempo de 24 h. El compuesto deseado se extrajo desde la mezcla de reacción y se llevó a cabo una destritilación por métodos que son familiares para los expertos en la especialidad.
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Ejemplo 2
Acoplamiento de 1-O-octadecil-1,3-propanodiol a un derivado fosforilado de fármaco I. Síntesis de 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfato-aciclovir Preparación a partir de monofosfato de ACV (aciclovir) y de 1-O-octadecil-1,3-propanodiol
El aciclovir se fosforiló por adición de oxicloruro de fósforo (POCl_{3}). Después de 1-2 h a 0°C, el aciclovir se extrajo con un éter en forma de un dicloruro de fosforilo. Se añadió una solución 2 N de NaOH a una solución acuosa del dicloruro para llevar el pH hasta aproximadamente 9 a 10, convirtiendo el compuesto a la forma disódica. Una cromatografía sobre Dowex 50 convirtió a la sal disódica en el monofosfato de aciclovir. Una solución de monofosfato de aciclovir en forma de una de sus sales, tal como la de tributil-amina o trioctil-amina, en piridina, se trató con alcohol batílico seguido por cloruro de triisopropil-benceno-sulfonilo (TIPS) a una temperatura de 45°C, durante un período de tiempo de 28 h. La solución de color oscuro se trató con agua, seguida por tolueno, y la solución resultante se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía con intercambio de iones seguida por una cromatografía en columna de sílice, para obtener el compuesto deseado como un polvo de color blanco, soluble en cloroformo, en un rendimiento de 50% y con una pureza > 95%. De una manera similar, el 1-O-octadecil-2,2-dimetoxi-1,3-propanodiol se acopló con el monofosfato de aciclovir para proporcionar el correspondiente derivado de aciclovir.
II. Síntesis de 1-O-octadecil-1,2-etanodiol-2-fosfato-ara-C
Una solución de citosina - arabinósido (ara-C)-5'-monofosfato (Sigma, St. Louis, MO), de 1-O-octadecil-1,2-etanodiol, y de cloruro de triisopropil-benceno-sulfonilo (TIPS) en piridina se dejó en agitación a una temperatura de 45°C durante un período de tiempo de 25 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguida por tolueno, y los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado.
III. Preparación de 1-O-octadecil-O-bencil-sn-glicero-3-fosfato-ara-C
El compuesto del título se puede preparar a partir del 1-O-octadecil-2-O-bencil-sn-glicerol (OBG) tal como se describe en la preparación de II, en que se puede usar el OBG para acoplarse con el ara-C-monofosfato.
IV. Preparación de 1-O-octadecil-2,2-dimetoxi-1,3-propanodiol-3-fosfato-ara-C
Una solución de ara-C-monofosfato, de 1-O-octadecil-2,2-dimetoxi-1,3-propanodiol y de cloruro de triisopropil-benceno-sulfonilo (TIPS) en piridina se dejó en agitación a una temperatura de 45°C, durante un período de tiempo de 25 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguida por tolueno, y los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. El producto se purificó por una cromatografía en sílice, para proporcionar el deseado compuesto con la deseada pureza.
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Ejemplo 3
Acoplamiento de fármacos que tienen un grupo carboxilo libre al grupo amino de una monoglicérido - fosforiletanolamina Preparación del derivado de 1-O-octadecil-1,3-propanodiol de cefazolina
La 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfoetanolamina (1 mmol) y la cefazolina (1,2 mmol, ácido 3-[(5-metil-1,3-tiadiazol-2-il)tio]-8-oxo-7-[(1H-tetrazol-1-il)acetil]-amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico) se disolvieron en timidina seguida por N,N-diciclohexil-carbodiimida (3 mmol, DCC). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 10°C. La reacción se detuvo por medio de la adición de agua fría y los disolventes se evaporaron, y el producto se purificó mediante una cromatografía de capa fina preparativa. Los siguientes compuestos se acoplaron similarmente a la 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfoetanolamina usando el procedimiento anterior:
3a: ceftazidima {hidróxido de 1-[[7-[[(2-amino-4-tiazolil)[(1-carboxi-1-metiletiloxi)imino]-acetil]amino]-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3-il]metil]piridinio};
3b: ceftriaxona {ácido 7-[[(2-amino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-3-[[(1,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-il)tio]metil]-5-tia-1-azabiciclo-[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico}; y
3c: piperacilina {ácido 6-[[[[(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinil)carbonil]amino]fenil-acetil]-amino]-3,3-dimetil-7-
oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico}.
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Ejemplo 4
Acoplamiento de fármacos que contienen un grupo amino libre a un 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfato a través de un engarzador de cadena alifática Preparación de derivados con 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfato de cefazolina 4a: Engarzador de ácido hidroxi-carboxílico
La sal de sodio del ácido hidroxi-butírico (0,5 mol, de Aldrich) se disolvió en metanol y se hizo pasar HCl seco para convertir al ácido en su éster metílico. El metanol se evaporó y el compuesto engarzador éster metílico seco se acopló con el 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfato usando N,N'-diciclohexil-carbodiimida (DCC) como un agente de acoplamiento. El compuesto resultante se sometió a una metanolisis catalizada por una base, usando una solución metanólica 0,5 N de hidróxido de sodio, y el derivado de ácido libre se acopló de nuevo a diversos fármacos que contenían grupos amino libres, tales como, por ejemplo, el éster metílico de ceftazidima, o sulfametazina como antes se describe. El grupo éster protector se eliminó desde el fármaco por tratamiento con una base:
4b: Engarzador dihidroxílico
En otra forma de realización, el grupo ácido carboxílico del engarzador fue reducido para dar un grupo alcohol (después del acoplamiento al 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfato) para acoplarlo a fármacos libres que tienen un resto de ácido libre.
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Ejemplo 5
1-O-Octadecil-2-O-bencil-sn-glicero-3-fosfo-ara-C
5a: Una solución de ácido 1-O-octadecil-2-O-bencil-sn-glicero-3-fosfatídico (1) y de ara-C en piridina se trató con TIPS a una temperatura de 40°C, durante un período de tiempo de 24 h. La reacción se detuvo por adición de agua y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía para proporcionar el compuesto del título.
5b: La preparación alternativa de este compuesto implicaba el acoplamiento de OBG y de Ara-C monofosfato, usando piridina como el disolvente y TIPS como el agente de acoplamiento. La purificación se efectuó usando los procedimientos clásicos.
Usando los métodos anteriores, se pueden obtener los correspondientes derivados lípidos de los siguientes compuestos análogos a nucleósidos:
5c: 2'-ara-fluoro-2-clorodesoxi adenosina
5d: 5-fluoro-uridina
5e: 6-mercapto-purina ribósido
5f: 3'-tia-didesoxicitidina
5g: 3'-tia-5-fluoro-didesoxicitidina
5h: Ganciclovir
5i: Aciclovir
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Ejemplo 6
Síntesis de 1-O-octadecil-rac-glicero-3-fosfo-5'-(3'-azido-3'-desoxi)timidina
Se mezclaron el 1-O-octadecil-rac-glicerol seco (alcohol batílico, 250 mg), la sal de sodio del 3'-azido-3'-desoxitimidina monofosfato (0,725 g) y el cloruro de 2,4,6-triisopropil-benceno-sulfonilo (TIPS, 1,219 g) en piridina seca y se agitaron durante una noche bajo nitrógeno. Se añadió cloroformo (50 ml) y la mezcla de reacción se lavó dos veces con HCl 0,2 N frío y con bicarbonato de sodio 0,2 N. La fase orgánica se eliminó en vacío con un evaporador rotatorio y el producto se cristalizó a -20°C a partir de 20 ml de una mezcla de cloroformo y acetona (12:8 en volumen). La purificación final del compuesto se realizó mediante una cromatografía de capa fina preparativa, usando capas de 500 micrómetros de gel de sílice G, desarrolladas con una mezcla de cloroformo, metanol, amoníaco concentrado y agua (70/30/1/1 en volumen).
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Ejemplo 7
Síntesis de 1-O-octadecil-sn-glicero-3-fosfonoformiato
Se añadió gota a gota el 1-O-Octadecil-2-O-bencil-sn-glicerol (9,9 g, 23 mmol) en piridina seca (25 ml) a una solución enfriada por hielo de fosfodicloridato de etoxicarbonilo (7,0 g, 36 mmol) en cloroformo seco (50 ml). La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de agua fría (5 ml) y la agitación durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (con 3 x 25 ml) y los extractos orgánicos se combinaron. La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró en vacío para proporcionar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía de resolución súbita con 10% de metanol en cloroformo como eluyente para proporcionar el 1-O-octadecil-2-O-bencil-sn-glicero-3-fosfonoformiato de etilo como un aceite incoloro (6,2 g, 46%).
Una porción del anterior aceite (1,67 g) se disolvió en etanol absoluto (100 ml), se añadió Pd/C (300 mg) y la mezcla se hidrogenó a 420 mPa (60 psi) durante 24 horas. El catalizador se separó por filtración para proporcionar el 1-O-octadecil-sn-glicero-3-fosfonoformiato de etilo (1,0 g, 71%).
Al fosfonoformiato de etilo (1,0 g) en etanol absoluto (50 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (8 ml, 1 N) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se centrifugó y el material sólido se aisló. El material sólido se lavó con etanol absoluto (3 x 25 ml) y se secó para dar el fosfonoformiato de batilo (0,7 g).
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Ejemplo 8
Acoplamiento de ácido 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfatídico (y de compuestos del Ejemplo 1) al grupo amino de un péptido
El ácido 1-O-octadecil-1,3-propanol-3-fosfatídico, (o uno cualquiera de los restos de lípido-fosfato), preparado como en el Ejemplo 1 anterior, se repartió entre cloroformo y metanol (2:1 (v/v); 200 ml) y HCl 1 N frío (50 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con una mezcla de cloroformo y metanol (2:1) (v/v); 100 ml). La fase orgánica combinada se evaporó y se secó bajo vacío sobre P_{2}O_{3}. El resultante ácido fosfatídico libre se disolvió en una mezcla de DMF (dimetil-formamida) (2 ml) y de piridina (2 ml), y a la solución se le añadió el apropiado péptido que tenía un grupo amino libre (1 mmol) seguido por la N,N'-diciclohexil-carbodiimida (DCC; de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, PM (peso molecular): 206, 620 mg, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron y el producto se purificó por cromatografía de resolución súbita sobre una columna de gel de sílice (2,5 x 50 cm) usando un gradiente lineal de 0 a 50% de metanol en cloroformo. Las fracciones que contenían el producto deseado, tal como se indica por CCF (cromatografía de capa fina) y HPLC (cromatografía de fase líquida de alto rendimiento) se agruparon y evaporaron. El producto se purificó adicionalmente, si fuese necesario, mediante una HPLC preparativa o por una cristalización, proporcionando el 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfo-(NH)-péptido. Cualquier péptido terapéutico puede ser acoplado de una manera similar.
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Ejemplo 9
Acoplamiento de 1-O-octadecil-2-O-bencil-3-fosfoetanolamina al grupo amino de un péptido terapéutico, usando el succinato como grupo engarzador
Una solución de ácido 1-O-octadecil-2-O-bencil-3-fosfatídico y de etanolamina en piridina se trató con N,N'-diciclohexil-carbodiimida, y la mezcla se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante un periodo de 24 h. Los disolventes se evaporaron y el producto se purificó por cromatografía. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y evaporaron. La 1-O-octadecil-2-O-bencil-3-fosfoetanolamina se trató seguidamente con anhídrido de ácido succínico para proporcionar el hemisuccinato de 1-O-octadecil-2-O-bencil-3-fosfoetanolamina. El grupo carboxilo libre del hemisuccinato se acopló al grupo amino terminal de N de un agente inhibidor de proteasas de VIH, [\alpha-OH-Leu]-Val amida de ácido [D-Phe]-D-\alpha-naftil-alanina]-pipecólico (VST 7140) o de un péptido tal como el VST 7194, o de un agente inhibidor de renina, enalkiren (A64662). Cualquier péptido terapéuticamente útil puede ser acoplado de una manera similar.
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Ejemplo 10
Acoplamiento de ácido 1-O-alquil-2-O-bencil-sn-glicero-3-fosfatídico al grupo hidroxi de un péptido
El ácido 1-O-alquil-O-bencil-sn-glicero-3-fosfatídico (1 mmol) preparado como anteriormente, se disolvió en una mezcla de DMF (2 ml) y piridina (2 ml) y a la solución se le añadió el péptido apropiado que tenía un grupo hidroxilo libre (1 mmol). La reacción se llevó a cabo, y el producto se aisló tal como se describe en el Ejemplo 9.
La condensación del ácido fosfatídico y del grupo hidroxilo de un péptido se llevó a cabo también convenientemente usando el cloruro de 2,4,6-triisopropil-benceno-sulfonilo (TOS-Cl; de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI; PM:302,86; 758 mg, 2.5 mmol) como un agente de acoplamiento en lugar de la DCC.
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Ejemplo 11
Acoplamiento de un péptido que contiene un grupo carboxilo libre a 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfoetanolamina
Una mezcla del apropiado péptido (1 mmol) y de la 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfoetanolamina (1 mmol) se disolvió en piridina (5 ml) y se añadieron DCC (3 mmol) seguido por 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt; de Aldrich Chemical Co., PM:153; 450 mg, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente y el producto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice como se ha descrito en el Ejemplo 1, seguida por una desbencilación como en el Ejemplo 10. Cualquier péptido terapéuticamente útil se puede acoplar de una manera similar.
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Ejemplo 12
Síntesis de un derivado lipídico de una cadena lateral de taxol Síntesis del éster \beta-(benzoílamino)-\alpha-(1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfo)-benceno-propanoato (1)
A una solución de 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfato (0,5 mol) y del éster \beta-(benzoílamino)-\alpha-hidroxi-benceno-propanoato ya sea en un disolvente etéreo tal como dietil-éter, tetrahidrofurano o en un disolvente halogenado tal como diclorometano o cloroformo, se le añadió DCC ya sea en estado puro (sin mezcla) o como una solución y se dejó en agitación durante 2-25 h a una temperatura de 4°C. Se añadió agua a la mezcla de reacción y los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado.
Síntesis del éster \beta-(benzoílamino)-\alpha-(1-O-octadecil-2-bencil-sn-glicero-3-fosfo)-benceno-propanoato (2)
Una solución de ácido 1-O-octadecil-2-bencil-sn-glicero-3-fosfatídico (0,1 mol) y del éster \beta-(benzoílamino)-\alpha-hidroxi-benceno-propanoato en piridina o cloroformo se agitó en la presencia de DCC (0,4 mol) a una temperatura de 4°C durante un período de tiempo de 6 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el contenido se extrajo con cloroformo. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía para proporcionar el éster benceno-propanoato.
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Ejemplo 13
Síntesis de la cadena lateral de taxol sustituido con \beta-amino Síntesis del éster \beta-amino-\alpha-(1-O-octadecil-2-O-bencil-sn-glicero-3-fosfo)-benceno-propanoato
A una solución de ácido 1-O-octadecil-2-bencil-sn-glicero-3-fosfatídico (0,1 mol) y del éster \beta-amino-\alpha-hidroxi-benceno propanoato (0,1 mol) en cloroformo o piridina se le añadió DCC (0,4 mol) y se dejó en agitación a una temperatura de 4°C durante un período de tiempo de 5 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el contenido se extrajo con cloroformo o con otro disolvente halogenado. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía para proporcionar la etanolamina sustituida del ácido 1-O-octadecil-2-O-bencil-sn-glicero-3-fosfatídico.
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Ejemplo 14
Hidrólisis de ésteres propanoato de la cadena lateral de taxol derivatizada con lípidos Síntesis de ácido \beta-(benzoílamino)-\alpha-(1-O-alquil-1,3-propanodiol-3-fosfo)-benceno-propanoico (3)
El éster propanoato (0,1 mol) de (1) se hidrolizó usando metóxido de sodio en metanol o carbonato de sodio en metanol a una temperatura de 5°C durante un período de tiempo de 4 h, para proporcionar el compuesto deseado, que está presto para acoplarse con bacatina III.
Síntesis de ácido \beta-(benzoílamino)-\alpha-(1-O-octadecil-2-O-bencil-sn-glicero-3-fosfo)-benceno-propanoico
A una solución del compuesto 2 (0.1 mol) en metanol se le añadió una solución de metóxido de sodio en metanol y la solución resultante se agitó a una temperatura de 5°C durante un período de tiempo de 4 h. La mezcla de reacción se neutralizó y la solución resultante se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto. La purificación por cromatografía en columna dio el compuesto deseado, que es apropiado para acoplarse con bacatina III o con 10-desacetil bacatina.
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Ejemplo 15
Acoplamiento de un derivado lipídico de la cadena lateral de taxol a la bacatina A. Acoplamiento de un derivado lipídico de la cadena lateral de fosfoetiletanolamina a la 10-desacetil bacatina III
A una solución de ácido \beta-(benzoílamino)-\alpha-(1-O-alquil-1,3-propanodiol-3-fosfo)-benceno-propanoico (Ejemplo 14) (0,1 mol) y de 10-desacetil bacatina III (0,1 mol) en cloroformo, se le añadió DCC (0,4 mol) y se dejó en agitación a una temperatura de 25°C durante un período de tiempo de 7 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el contenido se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía para proporcionar el derivado con 1-O-alquil-1-propanodiol-3-fosfoetanolamina de taxol.
B. Acoplamiento de la cadena lateral de 1-O-octadecil-2-O-bencil-3-fosfoetanolamina a la 10-desacetil bacatina III
A una solución de ácido \beta-(benzoílamino)-alfa-(1-O-octadecil-2-O-bencil-sn-glicero-3-fosfo)-benceno-propanoico (0,1 mol), y de 10-desacetil bacatina III (0,1 mol) en cloroformo se le añadió DCC (0,4 mol) y se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante un período de tiempo de 10 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el contenido se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía para proporcionar el derivado con batil-bencil-fosfoetanolamina de taxol.
En las síntesis precedentes, se obtuvieron espectros de RMN (resonancia magnética nuclear) de protones con un espectrómetro QE-300 de General Electric, usando tetrametil-silano como patrón interno (clave: s = singulete, d = doblete, t = templete, q = cuartete, dd = doblete de dobletes, b = ancho). Los espectros de UV se registraron en un espectrofotómetro UV-160 de Shimadzu. Los espectros de masas con bombardeo por átomos rápidos se determinaron por el laboratorio del Servicio de Espectrometría de Masas de la Universidad de Minnesota. Los análisis elementales se determinaron por los Laboratorios Galbraith, Knoxville, TN y por el Laboratorio Microanalítico Schwarzkopf, NY. Los puntos de fusión se obtuvieron con un aparato de fusión de Fischer-Johns. La cromatografía en columna se llevó a cabo en una columna con gel de sílice 60 de Merck (mallas 70-230). Los valores de Rf se obtuvieron a partir de placas previamente revestidas con gel de sílice Kieselgel 60 de Merck para HPTLC, 10 x 10 cm. La piridina anhidra, el cloruro de 2,4,6-triisopropil-benceno-sulfonilo (TIPS) la 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT) y el 1,3-propanodiol se adquirieron de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. y el 1-O-octadecil-2-bencil-glicerol se adquirió de Bachem Bioscience Inc., Filadelfia, PA.
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Ejemplo 16
Administración por vía oral de 1-O-octadecil-sn-glicero-3-fosfo-AZT en una sola dosis, comparada con la administración continua por vía oral de AZT Tratamiento de ratones infectados con el virus de leucemia de Rauscher
Ratones BALB/C hembras se infectaron con 1 x 10^{4} unidades formadoras de calvas (PFU, de plaque-forming units) de un complejo del virus de leucemia de Rauscher (RLV de Rauscher Leukemia Virus) en el día O. A unos animales testigos se les inyectó una solución salina. Comenzando en el día 2, unos conjuntos de los ratones infectados, como se indican en la Fig. 1, se trataron con AZT en unas dosis que iban desde 1,0 mg/kg/día hasta 15,0 kg/día durante 21 días o bien ofreciendo el AZT en agua para beber o alimentando forzadamente con 1-octadecil-sn-glicero-3-fosfato-AZT una vez por día. En el día 23 después de la inoculación, los ratones en ambos protocolos de tratamiento fueron sacrificados, y se determinaron los pesos de los bazos de los animales. Los pesos medios de los bazos, que indican el nivel relativo de una infección con virus, para cada nivel de dosis en los dos protocolos, se representan en los gráficos de barras de la Fig. 1. Las dosis efectivas en un 50% (DE50) de 1-O-octadecil-sn-glicero-3-fosfato-AZT, administradas diariamente por una única administración por vía oral, y del AZT administrado por vía oral en el agua para beber, fueron comparables.
Es evidente a partir de lo que antecede, que otros derivados de 1-O-alquil-1,3-propanodiol-3-fosfato y los otros aductos con lípidos en el Ejemplo 1 de fármacos terapéuticos, pueden administrarse de reemplazo para obtener resultados similares del suministro de un fármaco, por lo demás mal disponible oralmente, de manera más efectiva mediante la vía oral. Se deberá resaltar además que el presente invento no está limitado al uso de ningún fármaco particular ni de ningún agente terapéutico particular en los compuestos del invento, en vez de esto, los resultados beneficiosos del invento se establecen a partir de la síntesis de los restos lipídicos del Ejemplo 1 engarzados a través de un propanodiol-3-fosfato sustituido o sin sustituir, con o sin un engarzador con estos fármacos y agentes. Por lo tanto, independientemente de que actualmente se conozca un fármaco o agente específico, o de que éste resulte conocido en el futuro, los métodos para formar los presentes profármacos lípidos actualmente considerados, a partir de él, se basan en técnicas químicas establecidas, tal como resultará evidente para los que poseen experiencia en la especialidad, y por lo tanto estos compuestos son ampliamente habilitados por la precedente descripción. Se deberá resaltar de nuevo que las presentes síntesis son ampliamente aplicables a la formación de compuestos a partir de esencialmente todos los fármacos que tengan una estructura apropiada, y cuya efectividad se pueda mejorar preparando una forma de profármaco lípido para su uso en la práctica del invento.
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Ejemplo 17
Síntesis de 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfo-aciclovir
El monofosfato de aciclovir (1 mmol) se convirtió en la sal de tri-n-butil-amonio (TBA) por tratamiento con tri-n-butil-amina en el seno de metanol, seguida por una liofilización del producto. La sal de TBA se secó mediante evaporación concomitante con 10 ml de piridina, realizada dos veces. A una mezcla de la sal seca de TBA del aciclovir y del 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicerol (1 mmol) en piridina seca (20 ml) se le añadió cloruro de 2,4,6-triisopropil-benceno-sulfonilo (3 mmol), después de lo cual la mezcla viró a color amarillo brillante. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 48 h, y se enfrió rápidamente por adición de metanol (20 ml). La mezcla se purificó por cromatografía de resolución súbita sobre gel de sílice con un gradiente creciente de metanol en diclorometano, como el disolvente para elución. Las apropiadas fracciones se agruparon y se concentraron en vacío para proporcionar el compuesto como un material sólido amorfo incoloro. Cualquier monofosfato de compuesto análogo a nucleósido, útil farmacéuticamente, se puede utilizar como se señala en el ejemplo para obtener el correspondiente compuesto análogo con 1-O-alquil, 2-O-metil-sn-glicero-3-fosfato, u otros compuestos análogos al
mismo.
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Ejemplo 18
Síntesis de 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfo-aciclovir
El monofosfato de aciclovir (1 mmol) se convirtió en la sal de tri-n-butil-amonio (TBA) por tratamiento con tri-n-butil-amina en metanol, seguido por una liofilización del producto. La sal de TBA se secó por evaporación concomitante con 10 ml de piridina dos veces. A una mezcla de la sal seca de TBA del aciclovir y de 1-O-octadecil-1,3-propanodiol (1 mmol) en piridina seca (20 ml) se le añadió cloruro de 2,4,6-triisopropil-benceno-sulfonilo (3 mmol), después de lo cual la mezcla viró a color amarillo brillante. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 48 h, y se enfrió rápidamente por adición de metanol (20 ml). La mezcla se purificó por cromatografía de resolución súbita sobre gel de sílice con un gradiente creciente de metanol en diclorometano, como el disolvente para elución. Las apropiadas fracciones se agruparon y concentraron en vacío para proporcionar el compuesto del título como un material sólido amorfo. Se puede utilizar cualquier monofosfato de compuesto análogo a nucleósido útil farmacéuticamente, como se señala en el ejemplo, para obtener el correspondiente compuesto análogo con 1-O-alquil, 2-O-metil-sn-glicero-3-fosfato.
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Ejemplo 19
1-O-Octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfo-etanolamina-(péptido 7194) (agente inhibidor de proteasas de VIH) conjugado a través del extremo terminal de C
El pentapéptido 7194, con un grupo protector terc.-butiloxicarbonilo en el extremo terminal de N (= t-BOC-L-Phe-[B-D-NAL]-PIP-[a-OH-Leu]-Val-COOH) (2 mmol) se mezcló con 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfo-etanolamina (2 mmol) en piridina seca (50 ml), y se enfrió en un baño de hielo y sal. Se añadió a la mezcla gota a gota con agitación una solución de diciclohexil-carbodiimida (6 mmol) en diclorometano seco. La mezcla resultante se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró hasta sequedad en vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución súbita con gel de sílice con un gradiente creciente de metanol en cloroformo como el eluyente, para proporcionar el compuesto del título, con el grupo protector t-BOC en el extremo terminal de N del resto peptidilo. El grupo protector se eliminó por tratamiento con ácido trifluoroacético al 10% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. Cualquier fármaco de péptido farmacéutico que tenga un grupo protector terc.-butiloxicarbonilo en el extremo terminal de N puede ser convertido en el correspondiente compuesto análogo con 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfonoetanolamina usando el método arriba descrito.
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Ejemplo 20
1-O-Octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfo-L-(péptido 7194) (agente inhibidor de proteasas de VIH) conjugado a través del extremo terminal de N: (L-O-CH_{2}CH_{2}-COO-)
El pentapéptido 7194, en forma de su éster metílico en el extremo terminal de C (2 mmol), se mezcló con ácido 3-hidroxi-propanoico (2 mmol) en diclorometano seco (50 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y sal, y se añadió N,N-diciclohexil-carbodiimida (2,4 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 h y a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y el material filtrado se concentró hasta sequedad en vacío. El residuo se cromatografió por resolución súbita sobre gel de sílice con un gradiente creciente de metanol en diclorometano como el disolvente para elucián, con el fin de obtener un producto puro en forma de una espuma.
A una mezcla de la anterior espuma (1 mmol) y de ácido 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfatídico (1 mmol) en piridina seca (50 ml), enfriada en un baño de hielo y sal se le añadió una solución de diciclohexil-carbodiimida (3 mmol) en diclorometano seco con agitación. La mezcla se dejo en agitación a la temperatura ambiente durante una noche. La resultante mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró hasta sequedad en vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución súbita en gel de sílice con un gradiente creciente de metanol en cloroformo como el eluyente, para proporcionar el compuesto del título en forma del éster metílico en el extremo terminal de C. El éster se trató con una solución etanólica de hidróxido de sodio para proporcionar el compuesto del título. Similarmente, cualquier fármaco péptido farmacéutico que tenga un éster metílico en el extremo terminal de C puede ser convertido en el correspondiente compuesto análogo con 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfato usando el método de este ejemplo.
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Ejemplo 21
Método general de síntesis de 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfo-5'-oligonucleótidos
Al oligonucleótido plenamente protegido, fijado al soporte sólido en una columna de síntesis de ADN, y que tiene un grupo 5'-hidroxio libre (1 \mumol), se le añadió una mezcla de ácido 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfatídico (5 \mumol) y de diciclohexil-carbodiimida (5 \mumol) en piridina (2 ml). Se dejó que la reacción se desarrollase a la temperatura ambiente durante una noche.
La columna con el oligonucleótido derivatizado se lavó con piridina (2 ml) y con acetonitrilo (2 ml). Se añadió yodo en tetrahidrofurano (0,1 M, 1 ml) a la columna durante 5 min. El oligonucleótido - lípido se liberó del soporte sólido mediante la adición de amoníaco, y se desbloqueó completamente por tratamiento con amoníaco a 55°C durante una noche. El resultante 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfo-5'-oligonucleótido se purificó por una HPLC para proporcionar el compuesto puro. Los oligonucleótidos que tienen de 2 a 24 bases pueden ser derivatizados de esta manera usando cualesquiera de los restos del lípido - fosfato en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 22
Síntesis de 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfo-ganciclovir
El monofosfato de ganciclovir (1 mmol) fue convertido en la sal de tri-n-butil-amonio (TBA) por tratamiento con tri-n-butil-amina en metanol, seguido por una liofilización del producto. La sal de TBA se secó por evaporación concomitante con 10 ml de piridina, dos veces. A una mezcla de la sal seca de TBA - ganciclovir y de 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicerol (1 mmol) en piridina seca (20 ml) se le añadió cloruro de 2,4,6-triisopropil-benceno-sulfonilo (3 mmol), después de lo cual la mezcla viró a color amarillo brillante. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 48 h, y se enfrió rápidamente por adición de metanol (20 ml). La mezcla se purificó por cromatografía de resolución súbita sobre gel de sílice con un gradiente creciente de metanol en diclorometano como el disolvente para elución. Las fracciones apropiadas se agruparon y se concentraron en vacío para proporcionar el compuesto del título como un material sólido amorfo incoloro.
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Ejemplo 23
Síntesis de 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfo-ganciclovir
El monofosfato de ganciclovir (1 mmol) se convirtió en la sal de tri-n-butil-amonio (TBA) por tratamiento con tri-n-butil-amina en el seno de metanol, seguido por una liofilización del producto. La sal de TBA se secó por evaporación concomitante con 10 ml de piridina, dos veces. A una mezcla de la sal seca de TBA - ganciclovir y de 1-O-octadecil-1,3-propanodiol (1 mmol) en piridina seca (20 ml), se le añadió cloruro de 2,4,6-triisopropil-benceno-sulfonilo (3 mmol), después de lo cual la mezcla viró a un color amarillo brillante. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 48 h, y se enfrió rápidamente por adición de metanol (20 ml). La mezcla se purificó por cromatografía de resolución súbita sobre gel de sílice con un gradiente creciente de metanol en diclorometano como el disolvente para elución. Las fracciones apropiadas fueron agrupadas y concentradas en vacío para proporcionar el compuesto del título como un material sólido amorfo.
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Ejemplo 24
1-O-octadecil-2,2-dimetoxi-1,3-propanodiol-3-fosfonoformiato, sal disódica
A una solución de 1-O-octadecil-2,2-dimetoxi-1,3-propanodiol (1,92 g, 5 mmol) y de fosfonoformiato de etilo (1,19 g, 5 mmol) en piridina seca (50 ml), enfriada en un baño de hielo y sal, se le añadió una solución de N,N-diciclohexil-carbodiimida (3,1 g, 15 mmol) en diclorometano seco (20 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró, y el material filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se cromatografió por resolución súbita con un gradiente de 0-10% de metanol en diclorometano para dar el compuesto buscado. De una manera similar, el uso del fosfonoacetato de etilo dio como resultado el correspondiente 1-O-octadecil-2,2-dimetoxi-1,3-propanodiol-3-fosfonoacetato de etilo.
Una suspensión de un 1-O-octadecil-2,2-dimetoxi-1,3-propanodiol-3-fosfonoformiato (0,91 g, 1,7 mmol) en etanol absoluto (20 ml) se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (3,8 ml), y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se centrifugó, y el material sólido resultante se suspendió en etanol absoluto (20 ml). La suspensión se sometió a un vórtice y se centrifugó. El material sólido se secó para proporcionar un producto en forma de un polvo amorfo (0,9 g). De una manera similar, se sintetizó el correspondiente derivado de fosfonoacetato.
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Ejemplo 25
1-O-Octadecil-2-O-bencil-sn-glicero-3-fosfonoformiato, sal disódica
El 1-O-octadecil-2-O-bencil-sn-glicerol (1 mmol) y el fosfonoformiato de etilo (1 mmol) se disolvieron en piridina (20 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo y sal, y se añadió N,N-diciclohexil-carbodiimida (2,4 mmol) en diclorometano. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 h y a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y el material filtrado se concentró hasta sequedad en vacío. El residuo se cromatografió por resolución súbita sobre gel de sílice con un gradiente creciente de metanol en diclorometano como el disolvente para elución, con el fin de obtener un producto puro en forma de una espuma.
Una suspensión de la anterior espuma (2 mmol) en etanol absoluto (20 ml) se trató con una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (4,1 ml), y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se centrifugó, y el material sólido resultante se suspendió en etanol absoluto (20 ml). La suspensión se sometió a un vórtice y se centrifugó. El material sólido se secó para proporcionar un producto en forma de un polvo
amorfo.
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Ejemplo 26
1-O-Octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfonoformiato, sal disódica
El 1-O-octadecil-1,3-propanodiol (1,4 g, 4 mmol) y el fosfonoformiato de etilo (1,19 g, 5 mmol) se disolvieron en piridina (20 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo y sal, y se añadió N,N-diciclohexil-carbodiimida (2,4 mmol) en diclorometano. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 h y a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y el material filtrado se concentró hasta sequedad en vacío. El residuo se cromatografió por resolución súbita sobre gel de sílice con un gradiente creciente de metanol en diclorometano como el disolvente para elución, para obtener el 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfonoformiato de etilo (1,15 g, 62%) como un polvo amorfo.
Una suspensión del éster fosfonoformiato de etilo (0,8 g, 1,72 mmol) en etanol absoluto (20 ml) se trató con una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (4,3 ml), y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se centrifugó, y el material sólido resultante se suspendió en etanol absoluto (20 ml). La suspensión se sometió a un vórtice y se centrifugó. El material sólido se secó para proporcionar el compuesto del título 11 (0,64 g, 77%) como un polvo amorfo.
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Ejemplo 27
1-O-Octadecil-2,2-dimetoxi-1,3-propanodiol-3-fosfo-aciclovir
A una solución de 1-O-octadecil-2,2-dimetoxi-1,3-propanodiol (1,92 g, 5 mmol) y de fosfonoformiato de etilo (1,5 g, 5 mmol) en piridina seca (50 ml), enfriada en un baño de hielo y sal, se le añadió una solución de N,N-diciclohexil-carbodiimida (3,1 g, 15 mmol) en diclorometano seco (20 ml). La resultante mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró, y el material filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se cromatografió por resolución súbita con un gradiente de 0-10% de metanol en diclorometano para dar el compuesto buscado. De una manera similar, el uso del monofosfato de ganciclovir dio como resultado el correspondiente 1-O-octadecil-2,2-dimetoxi-1,3-propanodiol-3-fosfo-ganciclovir.
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Ejemplo 28
Síntesis de 1-O-alquil-2-halo-propano-3-fosfo-aciclovir y de 1-O-alquil-2-amino-sn-glicero-3-fosfo-ganciclovir
La síntesis controlada estéreamente de 1-O-alquil-2-halo-propano-fosfo-aciclovir se bosqueja en el Esquema I. El 2,3-isopropiliden-sn-glicerol, después de un tratamiento con el apropiado metano-sulfonato de alquilo, conduce al compuesto intermedio 2. La eliminación del grupo isopropilideno por tratamiento con ácido acético, seguida por una tritilación con cloruro de tritilo y piridina, da como resultado el compuesto 3, con un grupo 2-hidroxilo libre. El tratamiento del compuesto 3 con una n-halo-succinimida y trifenil fosfina de acuerdo con el procedimiento de Bose y Lal (1973, Tetrahedron Lett. 40:3937) conducirá al compuesto intermedio 4. El reemplazo del grupo hidroxilo por un halógeno se desarrolla con una inversión completa (desplazamiento de SN2) y con unos rendimientos de 65-95%. La eliminación del grupo tritilo con ácido trifluoroacético en el seno de diclorometano conduce al compuesto con halo 5. La reacción del compuesto 5 con monofosfato de aciclovir y diciclohexil-carbodiimida en piridina conducirá al compuesto buscado.
Si bien este proceso se desarrolla bien cuando X es Cl, Br e I, se necesita un enfoque ligeramente diferente para el compuesto análogo en el que X es F. El tratamiento del compuesto intermedio 3 con difenil-trifluoro-fosforano de acuerdo con un procedimiento informado por Kobayashi y colaboradores (1968, Chem. Pharm. Bull. 16(9):1784) conduce a la conversión del alcohol 3 en el compuesto fluorado 4 con buenos rendimientos. Las subsiguientes operaciones para dar los compuestos análogos con fluoro son idénticas a las que se describen anteriormente.
El tratamiento del compuesto intermedio con bromo 4, descrito en la Esquema I, con amoníaco líquido en un tubo bomba de acero dará como resultado una aminación en la posición 2. El tratamiento del resultante compuesto de 2-amino con bromuro de bencilo protegerá al grupo 2-amino. Las subsiguientes operaciones serán idénticas a las que se han descrito en el Esquema I hasta llegar al 1-O-alquil-2-bencilamino-sn-glicero-3-fosfo-ganciclovir intermedio. El grupo protector bencilo puede ser eliminado en este momento por hidrogenolisis con Pd/C para dar el compuesto buscado.
El tratamiento del compuesto intermedio de amino con un cloruro de acilo dará como resultado el compuesto con N-acilo. Alternativamente, el tratamiento del compuesto con bromo intermedio 4 con una mono- o di-alquil-amina dará como resultado los derivados con monoalquil-amino y dialquil-amino.
Los procedimientos arriba descritos se pueden llevar a cabo con materiales de partida fácilmente disponibles, la metodología está bien demostrada documentalmente y los expertos en la especialidad pueden reconocer las modificaciones que se necesitan en cuanto a los materiales de partida y a los métodos para sintetizar los compuestos análogos con 2-amino, que se han enumerado en la lista.
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Ejemplo 29
Síntesis de tiofosfonoácidos y sus profármacos lípidos
El ácido tiofosfonofórmico es sintetizado de acuerdo con el procedimiento de McKenna (patente de los EE.UU. 5.072.032) mediante la reacción del ácido trimetil-fosfonofórmico con el reactivo de Lawesson [2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-sulfuro]. El ácido tiofosfonoacético es también sintetizado de una manera similar.
El ácido selenofosfonofórmico puede ser sintetizado por tratamiento del ácido trimetil-fosfonofórmico con selenio elemental mediante adaptación de los procedimientos informados por Stec y colaboradores (1976, Stec, W.J., Okruszek, A. y Michalski, J., J. Org. Chem. 41, 233), y por Buina y colaboradores(1979, Buina, N.A.; Sibgatullina, F.G.; Neureldinor, I.A., Izv. Akad Nauksssr., Ser. Khim. 10, 2362). El ácido selenofosfonoacético puede también ser sintetizado de una manera similar. Luego, los selenoácidos pueden ser convertidos en los correspondientes profármacos lípidos por procedimientos idénticos a los usados para los compuestos análogos con oxo y con
tio.
La síntesis del ácido 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-tiofosfonofórmico se llevó a cabo de una manera similar a la síntesis del ácido 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-fosfonofórmico, con algunas modificaciones. El 1-O-octadecil-1,3-propanodiol se acopló al éster etílico de ácido tiofosfonofórmico usando diciclohexil-carbodiimida. Después de una purificación mediante una cromatografía en gel de sílice, el compuesto buscado se obtuvo mediante hidrólisis con una base del éster. El ácido 1-O-octadecil-1,3-propanodiol-3-tiofosfonoacético se sintetizó de una manera similar a como lo fueron el 1-O-octadecil-2,2-dimetoxi-1,3-propanodiol-3-tiofosfonoformiato y el correspondiente
tiofosfonoacetato.
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Ejemplo 30
Síntesis de 1-O-octadecil-1,2-etanodiol-2-fosfonoformiato
A una solución del carboetoxifosfodicloridato (1,6 mmol) en cloroformo (25 ml), enfriada a 0°C en un baño de hielo y sal, se le añadió una solución de 1-O-octadecil-etanodiol (1 mmol) en piridina (15 ml), gota a gota con agitación. La mezcla se dejó i calentar a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió, y se añadió 1 ml de agua. Después de haber agitado a 0°C durante 2 h; la mezcla se concentró en vacío. El aceite residual se cromatografió por resolución súbita con una mezcla de cloroformo y metanol 95:5 como agente eluyente, para proporcionar el producto 1-O-octadeciletanodiol-2-fosfonoformiato de etilo.
El éster etílico se disolvió en una mezcla 1:1 de etanol y de NaOH 0,1 N (50 ml) y se trató con ultrasonidos durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a 60°C en un baño de aceite durante 2 h. La mezcla se filtró y el material filtrado se concentró hasta sequedad en vacío. El material sólido resultante se volvió a suspender en agua, se enfrió y se liofilizó para proporcionar el compuesto buscado.
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Ejemplo 31
Síntesis de 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfonoformiato
A una solución del carboetoxifosfodicloridato (1,6 mmol) en cloroformo (20 ml), enfriada a 0°C en un baño de hielo y sal, se le añadió gota a gota una solución de 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicerol (1,0 mmol) en piridina (15 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió, se añadieron 2 ml de agua y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró luego en vacío, y el residuo se cromatografió por resolución súbita sobre gel de sílice con una mezcla de cloroformo y metanol como agente eluyente.
El éster etílico se disolvió en una mezcla 1:1 de etanol y NaOH 0,1 N, y se trató con ultrasonidos durante 15 minutos. La mezcla se calentó con agitación a 60°C durante 2 h, se filtró y el material filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se recristalizó a partir de etanol acuoso al 25% para proporcionar un producto puro.
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Ejemplo 32
Síntesis de una especie química análoga a nucleósido en la que X = CH-OH, m = 1, R1 = octadecilo (compuesto n° 8 en el Esquema II)
La D-eritrosa, 1 (adquirida de Aldrich Chemical Company), después de un tratamiento con NaH y bromuro de bencilo en DMF a -70°C, dará la especie química protegida selectivamente, 4-O-bencil-eritrosa, 2. El tratamiento de este compuesto intermedio con dimetoxipropano y acetona, con cantidades trazas de ácido perclórico, conducirá a la 2,3-di-O-isopropiliden-4-O-bencil-eritrosa 3. La reducción del compuesto 3 con borohidruro de sodio conduce al eritritol protegido 4. El tratamiento del compuesto 4 con el metano-sulfonato de octadecilo proporciona el 1-O-octadecil-2,3-di-O-isopropiliden-4-O-bencil-eritritol 5. La desbencilación con Pd/C y con hidrógeno, seguida por acoplamiento de DCC con un monofosfato de compuesto análogo a nucleósido, proporcionará el compuesto intermedio 7. El desbloqueo de 1 con TFA al 10% en CH_{2}Cl_{2}, seguido por una hidrólisis con una base, proporciona el compuesto buscado 8.
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Ejemplo 33
Síntesis de compuestos análogos a nucleósidos en los que R2 = H, X = CH-OH, R = octadecilo, m = 2 (compuesto 17 en el Esquema III)
La D-ribosa 9 comercialmente disponible (de Sigma Chemical Co.) después de un tratamiento con trimetilsilil metilmercaptano por adaptación de un procedimiento de Evans y colaboradores (Evans, D.A., Truesdale, L.K., Gimm, K.G., Nesbitt, S.L., J. Am. Chem. Soc. 99, 5009, 1977) dará como resultado el dimetil-ditioacetal 10. Éste bloquea a la ribosa en la conformación de cadena abierta. El tratamiento de la ribosa protegida con bromuro de bencilo en DMF a -70°C dará como resultado el bloqueo selectivo del grupo hidroxilo primario en 5 de la ribosa, conduciendo al compuesto 11. Dicho bloqueo selectivo ha sido informado en la bibliografía (1987, Yukuzawa, A., Sato, H., Masamune, T., Tetrahedron Lett. 28, 4303). Los grupos hidroxilo en 2, 3 y 4 en la ribosa derivatizada en 1,5 se pueden proteger por tratamiento con cloruro de metoximetilo (1972, Stark, G., Takashi, T., J. Am. Chem. Soc. 94, 7827) para proporcionar el compuesto intermedio de ribosa plenamente protegido 12.
El aldehído en la posición C es regenerado por tratamiento del compuesto intermedio 12 con AgNO_{3}/Ag_{2}O (1977, Corey, E.J., Shibasaki, M., Knolle, J., Sugahara, T., Tetrahedron Lett. 785) para proporcionar el compuesto 13. La reducción con borohidruro de sodio, seguida por una alquilación con metano-sulfonato de octadecilo, proporciona la 1-O-octadecil-2,3,4-tri-O-metoximetil-5-O-bencil-ribosa 15. La eliminación del grupo bencilo por hidrogenación con Pd/C, seguida por acoplamiento con un fosfato de compuesto análogo a nucleósido, usando diciclohexil-carbodiimida, proporciona el compuesto intermedio 16. El tratamiento con ácido acético elimina los grupos protectores metoximetilo y conduce al compuesto buscado 17.
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Ejemplo 34
1-S-octadecil-1-tiopropano-3-fosfo-aciclovir
A una mezcla agitada de 3-mercapto-1-propanol (10,0 g, 0,11 mol) y de DMF seca (400 ml) se le añadió hidruro de sodio (3,6 g, 0,15 mol). Cuando cesó el desprendimiento de hidrógeno, se añadió metano-sulfonato de octadecilo (35,9 g, 0,11 mol). Se continuó la agitación durante 2 horas y luego la mezcla se vertió en hielo triturado (500 g). El producto precipitado se recogió mediante filtración en vacío, se lavó con metanol (100 ml) y se secó para dar el 1-S-octadecil-1-tio-3-propanol (24,2 g, 64%).
El 1-S-octadecil-1-tio-3-propanol (0,3 g, 09 mmol) y el monofosfato de aciclovir (0,30 g, 1,0 mmol) se disolvieron en piridina (20 ml) y se agitaron. La solución se enfrió en un baño de hielo y sal, y se añadió N,N-diciclohexil-carbodiimida (0,56 g, 2,7 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas y a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y el material filtrado se concentró hasta sequedad en vacío. El residuo se cromatografió por resolución súbita sobre gel de sílice con un gradiente creciente de metanol en diclorometano como el disolvente para elución, para obtener el 1-S-octadecil-1-tiopropano-3-fosfo-aciclovir como un material sólido de color blanco.
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Ejemplo 35
Ensayo de la susceptibilidad antivírica contra el citomegalovirus humano (HCMV)
Unas células MRC-5 subconfluentes en bandejas de cultivo de 24 pocillos se trataron previamente durante 24 horas con diversas concentraciones del fármaco en un medio MEM que contenía 2% de FBS (suero de bovino fetal) y antibióticos. El medio se retiró y se añadió el virus en una dilución que dará como resultado un efecto citopático 3-4+ (CPE) en los pocillos sin fármaco en cinco días. Ésta se absorbió durante 1 hora a 37°C, se aspiró y se reemplazó por las diluciones del fármaco. Después de incubación durante cinco días, el ADN del HCMV se cuantificó en triplicado mediante una hibridación con un ácido nucleico usando un estuche para ensayo de la susceptibilidad antivírica contra el CMV, procedente de Diagnostic Hybrids, Inc. (Athens, OH). El medio se retiró y las células se lisaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de una absorción del material lisado, los filtros Hybriwix® se hibridaron durante una noche a 60°C. Los Hybriwix® se lavaron durante 30 minutos a 73°C y se recontaron en un contador de rayos gamma. Los resultados se expresan como el ADN del HCMV como un porcentaje de las células testigo infectadas con el HCMV, sin tratar.
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TABLA II Actividad contra el citomegalovirus humano del ácido fosfonofórmico y diversos productos
5
Los compuestos de este invento son todos ellos sustancialmente más activos que el fármaco libre PFA. Los MB-PFA y BB-PFA son equivalentes en la actividad antivírica al B-PFA mientras que el ODDMOP-PFA es sustancialmente más activo.
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Ejemplo 36
Ensayo de la susceptibilidad antivírica contra el HSV
Células MRC-5 subconfluentes en placas de cultivo de 24 pocillos se inocularon retirando los medios y añadiendo el virus HSV-1 en una dilución que dará como resultado un CPE de 3-4+ en el pocillo sin fármaco en 20-24 horas. Esto se absorbió durante 1 hora a 37°C, aspirada y reemplazada por diversas concentraciones de fármacos en un medio MEM que contiene 2% de FBS y antibióticos. Después de una incubación durante aproximadamente 24 horas, el ADN del HSV fue cuantificado en triplicado mediante hibridación con un ácido nucleico, usando un estuche para ensayo de la susceptibilidad antivírica contra el HSV, procedente de Diagnostic Hybrids, Inc. (Athens, OH). El medio se retiró y las células se lisaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de una absorción del material lisado, los filtros Hybriwix® se hibridaron durante una noche a 60°C. Los Hybriwix® se lavaron durante 30 minutos a 73°C y se recontaron en un contador de rayos gamma. Los resultados se expresan como un porcentaje de las células testigo infectadas con el HSV, sin tratar.
TABLA III Inhibición de la replicación del virus del herpes simple humano del tipo 1 por un fosfonoformiato y profármacos de fosfonoformiato
6
Todos los compuestos del invento son mas activos que el PFA libre.
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Ejemplo 37
Ensayo de reducción de calvas para replicación del VIH-1 en células HT4-6C
Las células HT4-6C y el sistema de ensayo de reducción de calvas, las células HeLa que expresan CD4, las células HT4-6C (Chesebro, B. y K. Wehrly (1988) J. Virol. 62:3779-3788), se obtuvieron de Bruce Chesebro, Hamilton, Mont. El efecto de los compuestos antivíricos sobre la replicación del VIH se midió mediante un ensayo de reducción de calvas. Dicho de modo breve, unas monocapas de células HT4-6C se infectaron con 100 a 300 PFU del virus por pocillo de placas de microdilución de 24 pocillos. Diversas concentraciones del fármaco se añadieron al medio de cultivo, un medio de Eagle modificado por Dulbecco que contenía suero de bovino fetal al 5% y antibióticos, tal como se señaló anteriormente. Después de 3 días a 37°C, las monocapas fueron fijadas con una solución al 10% de formaldehído en una solución salina tamponada con fosfato, y fueron teñidas con cristal violeta al 0,25% para visualizar las calvas del virus (Larder, B. y colaboradores (1989) Science 243:1731-1734). La actividad antivírica se averiguó como el porcentaje de calvas del testigo medidas en muestras tratadas con el fármaco.
TABLA IV Efecto antivírico de un fosfonoformiato y de profármacos de fosfonoformiato sobre la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana del tipo 1 en células HT4-6C
7
Todos los compuestos de este invento son más activos que el PFA. Los MB-PFA y ODDMOP-PFA son significativamente más activos que los B-PFA y BB-PFA.
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Ejemplo 38
Síntesis de compuestos marcados radiológicamente y estudios farmacocinéticos en ratones A. Síntesis de 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-[^{14}C]-PFA
2,5 mCi (0,083 mmol) del dicloruro de ácido etoxi[^{14}C]carbonil-fosfónico (30 \muCi/\mumol) en 0,5 ml de cloroformo se enfriaron a 0°C. Se añadieron 23 mg (0,064 mmol) del 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicerol en 1,5 ml de una mezcla de cloroformo y piridina (2:1) a 0°C, mientras que se agitaba. Después de 18 horas a la temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 0,5 ml de agua y la mezcla se secó bajo nitrógeno. La muestra se disolvió en una mezcla 80:20:1:1 (de C/M/NH_{4}/W = mezcla de cloroformo, metanol, amoníaco y agua) y se cargó sobre una columna con 1 g de gel de sílice (mallas 70-230) que se eluyó con el mismo disolvente. Las fracciones que contenían el éster etílico de 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-PFA fueron agrupadas y secadas bajo nitrógeno. La mitad del éster etílico se desbloqueó disolviéndola en 1 ml de etanol al 50% y añadiendo 24 \mumol de NaOH. La mezcla se secó y se volvió a disolver en 1 ml de etanol al 50% y se secó de nuevo bajo nitrógeno. El producto desbloqueado se disolvió en una mezcla 80:20:1:1 y se cargó sobre una columna con 1 g de sílice, se lavó con 5 ml de la mezcla 80:20:1:1 y se eluyó con 15 ml de una mezcla 70:58:8:8. Las fracciones que contenían el producto purificado se agruparon, se secaron bajo nitrógeno y se volvieron a disolver en una mezcla de C/M/W (2:3:1). El rendimiento final fue de 7%. Se supone que la actividad específica ha quedado en 30 \muCi/\mumol.
B. Síntesis de 1-O-octadecil-sn-glicero-3-[^{14}C]PFA
5 mCi (0,167 mmol) del dicloruro de ácido etoxi[^{14}C]carbonil-fosfónico (30 \muCi/\mumol) en 1 ml de cloroformo se añadieron a 87 mg (0,2 mmol) del 1-O-octadecil-2-O-bencil-sn-glicerol en 1,5 ml de una mezcla de cloroformo y piridina (2:1) agitando a 0°C. Después de 18 horas a la temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 0,5 ml de agua y la mezcla se secó bajo nitrógeno. La muestra se disolvió en 3,5 ml de etanol y se colocó en un recipiente para hidrogenación durante una noche a 420 mPa (60 psi) de hidrógeno con 10% de paladio sobre carbón. El proceso se repitió con la adición de 10% de hidróxido de paladio sobre carbón. El catalizador se retiró y la muestra se secó bajo nitrógeno. La muestra se volvió a disolver en una mezcla 80:20:1:1 (de C/M/NH_{4}/W) y se cargó sobre una columna con 5 g de gel de sílice (mallas 70-230) que se eluyó con el mismo disolvente. Las fracciones más puras, que contenían el éster etílico de batil-PFA se agruparon y se secaron bajo nitrógeno. La mitad del éster etílico se desbloqueó disolviéndola en 2 ml de etanol al 50% y añadiendo 50 \mumol (2,5 q) de NaOH. La mezcla se secó y se volvió a disolver en 2 ml de etanol al 50% y se secó de nuevo bajo nitrógeno. El producto desbloqueado se disolvió en 80:20:1:1 y se eluyó con 20 ml de una mezcla 70:58:8:8. Las fracciones que contenían el producto más puro se agruparon, se secaron bajo nitrógeno y se volvieron a disolver en 2 ml de una mezcla de C/M/W (2:3:1). El rendimiento final fue de 2,5%.
C. Administración por vía oral de profármacos lípidos con ^{14}C-PFA a ratones
El 1-O-octadecil-sn-glicero-3-PFA[^{14}C] y el 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-PFA[^{14}] (30 microcuries/micro-
mol) se secaron con una mezcla de dioleoíl-fosfatidilcolina, colesterol y fármaco en una relación molar de 60/30/10 en una corriente de nitrógeno, se liofilizaron durante una noche y se añadió sorbitol isotónico con 50 mM de acetato de sodio (de pH 5,4). Después de haberlo sometido a un vórtice y de haberlo calentado, el recipiente se trató con ultrasonidos con un rendimiento máximo en un aparato de tratamiento con ultrasonidos de cuerno de copa de Heat Systems durante una hora. La resultante formulación de liposomas se filtró a través de un filtro de 0,2 micrómetros y se administró a ratones por alimentación forzada por vía oral en una dosis de 20 mg/kg de los respectivos profármacos lípidos de PFA. Después de 24 horas, los animales fueron sacrificados y los tejidos se enjuagaron, se retiraron, se secaron en papel secante, se pesaron y se homogeneizaron. Las partes alícuotas se recontaron y se determinó la cantidad de la radiactividad. Los resultados se expresan como nanomoles de profármaco lípido PFA[^{14}C] por g de tejido.
Tal como se puede apreciar a partir de la Figura 2, los liposomas que contenían batil-PFA (1-O-octadecil-sn-glicero-3-PFA) proporcionaron unos niveles de fármaco más bajos en la mayor parte de los tejidos estudiados, incluyendo el hígado, el bazo, el yeyuno y el íleon. Sin embargo, con el compuesto del invento metilbatil-PFA (1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-PFA), se observó sorprendentemente que los niveles de fármaco eran más bajos en el intestino delgado y se observaron mayores niveles tisulares del fármaco en el hígado, el bazo, los pulmones, el cerebro, los riñones y el nodo linfático. Esto sugiere que el batil-PFA no es suministrado plenamente a la circulación después de su recogida en las células del intestino delgado, dando como resultado unos menores niveles tisulares del fármaco. Inversamente, un compuesto del invento, el etil-batil-[^{14}C]-PFA es vaciado y despejado con mayor facilidad desde el intestino delgado, proporcionando mayores niveles de fármaco en el hígado, los pulmones, los riñones, el nodo linfático, el bazo y el cerebro. Se prevé que los otros restos lipídicos reivindicados en este invento proporcionarán también resultados similares. Además, los beneficios surgen no solamente del resto de fármaco unido al lípido, sino también del resto lipídico propiamente dicho, que intensifica la recogida en el intestino delgado y la penetración en tejidos como se muestra en la Figura 2.
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Ejemplo 39
Actividad contra el virus de la hepatitis B y citotoxicidad del ACV y de sus conjugados con 1-O-alquil-glicerol fosfato o con 1-O-propanodiol fosfato en células 2.2.1.
Usando el sistema de ensayo de cultivo de células como se describió por Korba y Gerin (Antiviral Research 19:55-70, 1992) en el Ejemplo anterior, los derivados de nucleósidos se ensayaron también en cuanto a su actividad contra el HBV y los datos se presentan en la Tabla V siguiente
TABLA V
8
El 1-O-hexadecilpropanodiol-3-fosfo-aciclovir tiene una CE_{50} de 3,0 en comparación con 6,8 para el ODGP-ACV, y es significativamente más activo que el propio aciclovir para inhibir la replicación del HBV in vitro. El índice de selectividad de este compuesto es también > 100. Por lo tanto, estos datos indican que el HDPDP-ACV es considerablemente mas activo y selectivo que el ODGP-ACV.
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Ejemplo 40
Actividad contra HSV y citotoxicidad del ACV y sus conjugados con 1-O-alquilglicerol fosfato o con 1-O-propanodiol fosfato en células MRC-5 infectadas con el HSV
Usando el sistema de cultivo de células que se describe en el Ejemplo 36 anterior, los derivados de aciclovir fueron ensayados también en cuanto a actividad anti-HSV, y los datos se presentan en la Tabla V y seguidamente en la Tabla VI.
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TABLA VI
9
Contra el HSV-1, el HDPDP-ACV es menos activo que el ODGP-ACV. Sin embargo, en el DM21 HSV-1, que carece de timidina cinasa, el compuesto de propanodiol es cuatro veces más activo que el ODGP-ACV y el propio aciclovir.

Claims (7)

1. Un compuesto que tiene la estructura
10
en la que
R1 y (R1) son, cada uno independientemente,
un grupo O-alquilo o S-alquilo, en que el grupo alquilo comprende un grupo de C_{1} a C_{24} lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, que tiene de 1 a 6 dobles enlaces; o un resto O-acilo o S-acilo, en que el grupo acilo comprende un grupo de C_{1} a C_{24} lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, que tiene de 1 a 6 dobles enlaces;
X es CH-R2;
m = de 0 a 6;
cada k es independientemente = 0 ó 1;
cada R2 o (R2) se selecciona independientemente entre el conjunto que consiste en H, = O, consistiendo el grupo de halógeno en flúor, cloro, yodo y bromo; O(CH_{2})_{p}CH_{3} en que p es de 0 a 6; NH_{2}; un grupo O-alquilo o S-alquilo en que el grupo alquilo comprende un grupo de C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, que tiene de 0 a 3 dobles enlaces, un grupo O-acilo o S-acilo, en que el grupo acilo comprende un grupo de C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir que tiene de 0 a 3 dobles enlaces; un grupo N-acilo, en que el grupo acilo comprende un grupo de C_{1} a C_{8} lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, que tiene de 0 a 3 dobles enlaces; un grupo N-alquilo o N-dialquilo, en que el grupo alquilo comprende un grupo de C_{1} a C_{24} lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir, que tiene de 0 a 6 dobles enlaces;
n = 0 o 1;
Z = S, O, o Se;
Y es A^{+} cuando dicho compuesto está en la forma de una sal o una combinación de ésta, cada A^{+} se selecciona independientemente entre el conjunto que consiste en H^{+}, Na^{+}, Li^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}; aminas seleccionadas entre el conjunto que consiste en mono-, di- tri-alquil-aminas y otros cationes fisiológicamente aceptables.
2. Una composición que contiene el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, conjuntamente con un compuesto análogo a nucleósido antivírico, con un agente inhibidor de proteasas víricas o con otro agente antivírico, para el uso simultáneo, consecutivo o por separado en una terapia antivírica.
3. Un liposoma en el que está incorporado el compuesto de la reivindicación 1.
4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1.
5. Uso del compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una infección vírica o retrovírica en un mamífero.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que la vía de administración es la oral, intravenosa, subcutánea, tópica, intraperitoneal o intramuscular.
7. El uso de la reivindicación 6, que comprende además la administración concomitante de un compuesto análogo a nucleósido antivírico, de un agente inhibidor de proteasas víricas o de otro agente antivírico.
ES96919361T 1995-06-07 1996-06-07 Profarmacos de productos farmaceuticos con una biodisponibilidad mejorada. Expired - Lifetime ES2299178T3 (es)

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