ES2230574T3 - Derivados fosfolipidos de acidos fosfonocarboxilicos, su preparacion, asi como su uso como medicamentos antiviricos. - Google Patents
Derivados fosfolipidos de acidos fosfonocarboxilicos, su preparacion, asi como su uso como medicamentos antiviricos.Info
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Abstract
SON OBJETO DE LA PRESENTE INVENCION LOS NUEVOS DERIVADOS LIPIDICOS DE ACIDOS FOSFONCARBOXILICO DE FORMULA GENERAL (I), EN LA QUE EL SIGNIFICADO DE LOS SIMBOLOS ESTA DESCRITO EN LA DESCRIPCION, SUS TAUTOMEROS Y SUS PROFARMACOS Y SALES DE BASES INORGANICAS Y ORGANICAS, ASI COMO EL PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION Y LOS MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS.
Description
Derivados fosfolipídicos de ácidos
fosfonocarboxílicos, su preparación, así como su uso como
medicamentos antivíricos.
Son objeto de la presente invención nuevos
derivados lipídicos de ácidos fosfonocarboxílicos y sus ésteres de
la fórmula general I,
en la
que
- R_{1}
- puede ser una cadena de alquilo lineal o ramificada, saturada o insaturada con 9-13 átomos de carbono,
- R_{2}
- puede ser una cadena de alquilo lineal o ramificada, saturada o insaturada con 8-12 átomos de carbono,
- R_{3}
- puede significar H, una cadena de alquilo lineal o ramificada con 1-6 átomos de carbono, en particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, neopentilo, t-hexilo o fenilo, colina, etanolamina, carnitina, un radical cicloalquilo de C_{5}-C_{7}, bencilo o uno de los siguientes grupos
- \quad
- pudiendo significar R_{4} alquilo, bencilo o fenilo, y R_{5} y R_{6} alquilo, y n' 1, 2 ó 3
- n
- significa 0, 1 ó 2, y
- m
- representa 0, 1, 2 ó 3,
sus tautómeros, sus sales
compatibles fisiológicamente de bases orgánicas o inorgánicas, así
como procedimientos para su preparación y medicamentos que
contienen estos
compuestos.
Puesto que los compuestos de la fórmula general I
contienen átomos de carbono asimétricos, son objeto de la presente
invención también todas las formas ópticamente activas y las
mezclas racémicas de estos compuestos.
Como compuestos de la fórmula I se entienden en
lo sucesivo también sales, tautómeros, ésteres, formas ópticamente
activas y mezclas racémicas.
La terapia de neoplasias malignas (carcinomas,
sarcomas, neoplasias hematológicas), de enfermedades inflamatorias
o de enfermedades autoinmunitarias, así como de enfermedades
causadas por virus y retrovirus, tales como por ejemplo SIDA, ARC
(de AIDS related complex = complejo relacionado con el SIDA),
infecciones citomegálicas, infecciones por herpes o hepatitis,
junto a la eficacia insuficiente de las sustancias activas
terapéuticas empleadas, está acompañada frecuentemente también por
sus efectos colaterales extremados. Este efecto puede explicarse
por la selectividad in vivo demasiado pequeña y la amplitud
terapéutica limitada de las sustancias activas farmacológicamente
que se emplean. Las favorables propiedades farmacológicas in
vitro, de las sustancias activas farmacológicamente, no pueden
extrapolarse con frecuencia a las condiciones in vivo.
Por lo tanto, se ha intentado desde hace muchos
años, por modificación de la estructura química de sustancias
activas farmacológicamente, poner a disposición nuevas sustancias,
que presenten propiedades mejoradas en lo referente a la amplitud
terapéutica. Además, con frecuencia se desarrollan nuevas formas
farmacéuticas de administración, con el objeto de transportar a las
sustancias activas deliberadamente a su sitio de acción, en el que
deben desarrollar su efecto terapéutico. En este caso, se debe
evitar particularmente la interacción indeseada con células sanas.
Una posibilidad para mejorar la amplitud terapéutica consiste en
modificar, mediante una ligera modificación de la sustancia activa
farmacológicamente, por ejemplo por preparación de sales por
adición de ácidos o bases, o por preparación de ésteres
farmacológicamente aceptables [por ejemplo, ésteres de ácidos
grasos; J. Pharm. Sci. 79, 1990)], las propiedades físicas de la
sustancia activa que constituye su fundamento, de tal manera que se
mejore la solubilidad o compatibilidad de la sustancia activa.
Estos compuestos ligeramente modificados desde el punto de vista
químico, se designan con frecuencia como "profármacos", puesto
que ellos, al contacto con líquidos corporales o en el hígado
(metabolismo de primera pasada) son transformados casi
inmediatamente en el agente terapéuticamente activo. Tales
"profármacos" de los compuestos de la fórmula general I están
conjuntamente abarcados por la invención.
Con el fin de mejorar la estabilidad catabólica,
ciertos nucleósidos, tales como p.ej. ara-C y
ara-A se combinaron químicamente con fosfolípidos.
Los derivados correspondientes mostraron una menor toxicidad y una
más alta estabilidad in vivo, en comparación con los
nucleósidos no modificados. La absorción y la penetración celular
se manifestaron, sin embargo, como apenas influenciadas [J. Med.
Chem. 32, 367 (1989), Cancer Res. 37, 1640 (1977) y
41, 2707 (1981)]. Otros derivados fosfolipídicos de
nucleósidos se conocen, por ejemplo, a partir de las siguientes
citas bibliográficas:
En J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990) se
describen la preparación y la utilización de liponucleótidos como
medicamentos antivíricos. Sin embargo, en este caso, se
investigaron y sintetizaron solamente los radicales
dimiristoílfosfatidilo y dipalmitoíl-fosfatidilo con
su estructura de ésteres de ácidos grasos, acoplados a nucleósidos
conocidos, tales como p.ej. AZT y ddC.
En J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) se
describen conjugados con nucleósidos de
tioéter-lípidos con difosfato de citidina, que
tienen un efecto antitumoral y podrían encontrar utilización en la
oncología.
En Chem. Pharm. Bull. 36, 209 (1988) se
describen
5'-(3-SN-fosfatidil)-nucleósidos
con una actividad antileucémica; así como su síntesis enzimática a
partir de los correspondientes nucleósidos y de fosfocolinas, en
presencia de fosfolipasa D, con una actividad de transferasa.
La síntesis enzimática de liponucleótidos también
se describe, entre otros lugares, en Tetrahedron Lett. 28,
199 (1987) y Chem. Pharm. Bull. 36, 5020 (1988).
En el documento de solicitud de patente
internacional WO 94/13324 se describen sustancias activas
disponibles por vía oral con
1-O-alquil-,
1-O-acil-,
1-S-acil y
1-S-alquil-sn-glicero-3-fosfatos
como vehículos de lípidos.
El documento de solicitud de patente europea EP
418814 así como la cita J. Med. Chem. 34, 1912 (1991)
describen hidroxiformiatos de isoprenoide-fosfinilo
como agentes inhibidores de la sintetasa de escualeno.
En Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, 458
(1990), se describe un conjugado lipídico del foscarnet
antirretrovírico con fosfonoformiato de palmitilo, y en J. Med.
Chem. 20, 660 (1997) se muestra la actividad
anti-VIH del ácido
(hexiloxi)-hidroxi-fosfinil-hidroxi-acético.
En términos generales es muy útil encontrar vías
efectivas para transportar concentraciones terapéuticas de
medicamentos a los órganos dianas o respectivamente a las células
dianas, en el caso del SIDA p.ej. a las células del sistema
inmunitario y del sistema linfático, que se consideran como el
reservorio principal de la replicación de virus.
El PFA (ácido fosfonofórmico) y el PAA (ácido
fosfonoacético) muestran una buena actividad antivírica contra
infecciones provocadas por los virus HSV 1 y 2, de influenza, HBV,
VZV, EBV así como por retrovirus.
El PFA y el PAA y sus derivados constituyen en
ciertas circunstancias una alternativa o un complemento eficaz a
los nucleósidos, puesto que ellos inhiben a un amplio espectro de
polimerasas de ADN y ARN, así como a la RT (transcriptasa inversa)
de retrovirus, con una selectividad suficiente.
El PFA y el PAA, propiamente dichos, debido a su
similitud con un pirofosfato, muestran una toxicidad por
acumulación en el hueso.
Los compuestos de la presente invención tienen
asimismo propiedades farmacológicas valiosas. En particular, son
adecuados para la terapia y la profilaxis de infecciones, que son
causadas por virus de ADN, tales como p.ej. el virus del herpes
simple, el virus 6 de herpes humano, el virus de la citomegalia,
los papova-virus, el virus de la varicela zoster,
los virus de la hepatitis o el virus de
Epstein-Barr, el virus de la influenza, o por virus
de ARN, tales como los toga-virus, o en particular
retrovirus tales como los onco-virus HTLVI y II,
así como los lenti-virus visna y los virus de la
inmunodeficiencia humana VIH-1 y 2.
Los compuestos de la fórmula I se manifiestan
como especialmente adecuados para el tratamiento de las
manifestaciones clínicas de la infección retrovírica por VIH en
seres humanos, tales como la linfoadenopatía generalizada
persistente (PGL), el estadio avanzado del complejo relacionado con
el SIDA (ARC), y el cuadro clínico completo del SIDA, así como de
infecciones asociadas con los CMV y HSV.
Para el foscarnet (sal trisódica de ácido
fosfonofórmico / PFA) se describe en J. Infect. Dis. 172,
225 (1995) el efecto antivírico / antirretrovírico en pacientes de
VIH con retinitis causada por CMV.
El efecto antivírico en un CMV murino se describe
en Antiviral Res. 26, 1 (1995).
Además, en JAMA 273, 1457 (1995) se usa el
PFA para el tratamiento de la retinitis causada por CMV.
Unos conjugados de PFA y PAA con
2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina,
que muestran una inhibición de la replicación de
VIH-1, se exponen en J. Med. Chem. 37, 2216
(1994), y en J. Pharm. Sci. 83, 1269 (1994) se describen
ésteres aciloxialquilícos de foscarnet.
Presentan un interés particular, sin embargo, la
solicitud de patente estadounidense US 5.194.654 o bien la
solicitud de patente PCT WO 94/13682. En ellas se describen
derivados lipídicos de ácidos fosfonocarboxílicos y su utilización
en liposomas, mediando formación de un complejo liposomal
especialmente estable Junto a una reivindicación extremadamente
amplia y muy especulativa, se describen como núcleo de la solicitud
ácidos
1-O-alquil-sn-glicero-3-fosfonocarboxílicos,
los cuales se incorporan especialmente bien en la bicapa lipídica
de liposomas. Los radicales alquilo reivindicados pueden comprender
2-24 átomos de carbono.
Se describe como ejemplo y se justifica con datos
acerca de un efecto antivírico solamente el compuesto
1-O-octadecil-sn-glicero-3-fosfonoformiato
(fosfonoformiato de batilo). En las investigaciones y durante la
preparación, este compuesto se ha manifestado como no estable. Al
contrario que en las mencionadas solicitudes de patentes, los
compuestos se utilizan como sustancias puras en una solución o
suspensión, pero no en liposomas.
En el documento WO 96/15132 se describen
derivados lipídicos de ácidos fosfonoalquilcarboxílicos, que deben
tener un efecto antivírico. Entre el gran número de compuestos, que
están abarcados por las fórmulas generales representadas, se
describen a modo de ejemplo como eficaces contra virus solamente
ciertos compuestos, que presentan una estructura de
1-O-alquil-propanodiol-3-fosfono-formiato
o -acetato, pudiendo tener la posición 2 del propano todavía un
grupo OH, O-CH_{3} ó O-bencilo.
Los compuestos, en los que se presenta un grupo
1-S-alquilo o en posición 2 un grupo
O-alquilo de cadena más larga, están abarcados
solamente por la fórmula pero no se describen de una manera
detallada.
Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo
con la invención, son estables en las mismas condiciones y muestran
ventajas inequívocas tanto in vitro como también in
vivo (modelo de MCMV en un ratón).
De manera sorprendente, se encontró una relación
muy estrecha entre estructura y efecto en lo que se refiere a la
longitud de la cadena de los radicales alquilo saturados
utilizados. Solamente muestra efectos óptimos la utilización de dos
radicales alquilo en el intervalo de longitudes de cadena de
10-13 átomos de carbono.
Los compuestos reivindicados en esta solicitud
representan, por lo tanto, una mejora, que no se podía esperar, en
relación con los documentos WO 94/13682 y US 5.194.654, estando
ellos ciertamente abarcados por estas solicitudes, pero no
representando el núcleo de la solicitud, y tampoco son mencionados
explícitamente ni citados expresamente, ni se sugería su
utilización.
Los compuestos de la fórmula I son nuevos. Junto
a la estabilidad mejorada (en sustancia y en solución) de los
compuestos reivindicados, éstos también muestran un mejor efecto en
comparación con los derivados lipídicos conocidos.
De manera sorprendente, las sustancias activas
farmacéuticas de la fórmula I tienen una mayor amplitud terapéutica
en comparación con las sustancias activas farmacológicamente,
libres o sin modificar. Además de esto, mejoran su período de
tiempo de permanencia en el cuerpo, la biodisponibilidad o la
capacidad para atravesar membranas (por ejemplo, la barrera
hematoencefálica, una membrana celular, etc.), conocida con
frecuencia como un factor crítico de las sustancias activas
farmacológicamente. Los compuestos de la fórmula I, sirven, de este
modo, como un sistema de soporte (vehículo) para las sustancias
activas farmacológicamente. En lo que se refiere a su función, los
conjugados de la fórmula I pueden designarse como un sistema
intracelular de almacenamiento de fármacos, de dirección de
fármacos a una diana y de suministro de fármacos. Ellos dan lugar a
que la sustancia activa farmacológicamente sea puesta en libertad
intracelularmente después de una administración por vía oral,
teniendo lugar esta liberación de manera ventajosa, no
inespecíficamente en la totalidad de las células, los órganos o los
tejidos del cuerpo, sino deliberadamente en aquellas células, que
contienen una enzima determinada. Sin embargo, es especialmente
sorprendente el hecho de que el desdoblamiento no se efectúe ya
todavía durante el transporte del substrato a través de los líquidos
corporales, tales como p.ej. la sangre, el suero o el líquido
linfático, o a través del hígado, sino tan sólo junto a o dentro de
las correspondientes células dianas. De esta manera se evita la
indeseada segregación del ácido fosfonocarboxílico a través de los
riñones, o el desdoblamiento del conjugado en el hígado, de manera
tal que la parte mayor con mucho de la sustancia activa es
transportada junto a o dentro de las correspondientes células
dianas. Tales células, como ya se menciona anteriormente, son en
particular células activadas fisiológica o patofisiológicamente,
que entran en consideración como un objetivo diana para la
administración de sustancias activas farmacológicamente, tales como
por ejemplo leucocitos sanguíneos, linfocitos, macrófagos y otras
poblaciones celulares del sistema linfático inmunológico. En
particular, se trata en este caso de células activadas (p.ej.
macrófagos, granulocitos, linfocitos, leucocitos, trombocitos,
monocitos, etc.), que desempeñan un cometido patofisiológico o
sintomático en el respectivo desarrollo de la enfermedad. Además de
esto, se trata también de células, que están infectadas por virus,
bacterias, hongos u otros microorganismos.
De manera sorprendente, se encontró también que
la amplitud farmacológica de un ácido fosfonocarboxílico activo
farmacológicamente, y de sus ésteres, se mejora de una manera
significativa, cuando la sustancia se acopla a una molécula de
soporte del tipo de lípidos, muy especial. El conjugado preparado de
esta manera sirve como nueva sustancia activa para la producción de
formas farmacéuticas de administración. En conjunto, resulta del
acoplamiento un efecto aumentado del ácido fosfonocarboxílico
farmacéuticamente activo in vivo, puesto que a través del
resultante sistema de transporte y suministro de fármacos se efectúa
una localización de la sustancia activa farmacológicamente en
células dianas, y con ello se mejora la sustancia activa
farmacológicamente en lo que se refiere a su eficiencia y
compatibilidad. Esto significa que, por un lado, puede reducirse la
cantidad de ácido fosfonocarboxílico activo farmacológicamente que
se ha de administrar o, por otro lado, se consigue un efecto
farmacológico aumentado, mediando mantenimiento de la misma
cantidad efectiva.
A partir del conjugado, el ácido
fosfonocarboxílico activo farmacológicamente es puesto en libertad
por una hidrólisis enzimática.
Los conjugados de la fórmula I exhiben ventajas
decisivas en comparación con el ácido fosfonocarboxílico activo
farmacológicamente, no conjugado, o bien sus ésteres. El vehículo
específico, unido por enlaces covalentes a la sustancia activa
farmacológicamente, mejora la biodisponibilidad de las sustancias
activas farmacológicamente mal resorbidas, la compatibilidad de las
moléculas activas potencialmente tóxicas, el período de tiempo de
permanencia de los medicamentos rápidamente eliminados o
metabolizados, y la penetración a través de las membranas de los
compuestos mal capaces de atravesar las membranas (por ejemplo, la
barrera hematoencefálica, células, etc.).
El desdoblamiento enzimático de la porción
lipídica in vivo, no se efectúa por regla general en el
suero, sino tan sólo intracelularmente. Además de esto, la porción
de vehículo con su estructura similar a la de la lecitina, que es
esencial para el efecto reivindicado, mejora la penetración o la
capacidad de atravesar las membranas que presenta la sustancia
activa farmacológicamente, y exhibe un efecto de depósito
(liberación controlada). Además de esto, la compatibilidad
gastrointestinal de los conjugados lipídicos es muchas veces mejor
que la del ácido fosfonocarboxílico puro, activo farmacológicamente.
El conjugado lipídico exhibe también durante la resorción una mejor
penetración a través de las estructuras membranales, y por lo
tanto, una mejor superación de las barreras a la resorción. Lo
correspondiente es válido para la penetración, por ejemplo, a
través de la barrera hematoencefálica.
Mediante una mejor fijación del conjugado a
proteínas plasmáticas y tisulares, se mejora además la distribución
in vivo. Mediante una biotransformación normal, el conjugado
es oxidado primariamente desde el tioéter (n = 0) al sulfóxido (n =
1), lo cual, sin embargo, debido al efecto equipotente del
sulfóxido en comparación con el del tioéter, no representa ninguna
desventaja. Mediante una liberación lenta del ácido
fosfonocarboxílico activo farmacológicamente a partir del
conjugado, se asegura un nivel bajo de sustancia activa, que, sin
embargo, es constante durante un período de tiempo prolongado, y
con ello se mejora el efecto y/o se evitan efectos colaterales
tóxicos. La sustancia activa farmacológicamente liberada, en forma
del monofosfato, ya no penetra hacia fuera de la célula, debido a
su gran hidrofilia.
Los períodos de tiempo de semidesintegración
(semividas) tanto en el cuerpo global, en las células, como también
en los órganos, de la sustancia activa farmacológicamente se
prolongan considerablemente mediante conjugación, debido al más
prolongado período de tiempo de permanencia del conjugado en el
organismo. Debido a la falta de actividad desdobladora en el suero y
en diferentes órganos, no puede observarse casi ninguna toxicidad
para la médula ósea y los órganos, o solamente una toxicidad mucho
menor. En particular es ventajoso que los conjugados de la fórmula
I se enriquecen específicamente en diferentes órganos, tejidos o
células dianas.
Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse
como sustancias activas para la producción de medicamentos, que se
emplean para todas las enfermedades, en las que se requieren o son
útiles altos niveles de sustancias activas farmacológicamente en
células, órganos o tejidos. Una premisa esencial para este sistema,
que se designa como de "almacenamiento, suministro y dirección a
dianas de fármacos", es que las células, que han de responder en
el sentido de la terapia pretendida, han de tener la enzima
desdobladora, de manera que en una primera etapa la sustancia
activa se fije y a continuación se transporte a través de la
membrana celular al interior de la célula, efectuándose el
desdoblamiento de la sustancia activa para formar el ácido
fosfonocarboxílico activo fisiológicamente, ya sea de manera
simultánea con el transporte a través de la membrana celular o
también más tarde parcialmente dentro de la célula. El
desdoblamiento intracelular se presenta en particular en aquellos
casos en los cuales la enzima desdobladora está localizada también
dentro de la célula.
Células dianas adecuadas son, por ejemplo,
células del sistema linfático inmunológico (por ejemplo, leucocitos
sanguíneos, monocitos, macrófagos, linfocitos) o células
infectadas.
De manera sorprendente, también se encontró que
los compuestos de la fórmula general I inhiben la reproducción de
los virus de ADN y ARN, en la etapa de la transcripción de los ADN
o respectivamente ARN, específica para los virus. Las sustancias
pueden influir sobre la reproducción de retrovirus a través de la
inhibición de la enzima transcriptasa inversa (compárense Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986 y respectivamente Nature
325, 773, 1987). Es de especial interés terapéutico el
efecto inhibidor sobre el virus de HI, que es el causante de la
enfermedad de inmunodeficiencia SIDA. Hoy en día, para el
tratamiento del SIDA, entre otros compuestos, la
3'-azido-3'-desoxitimidina
(documento de solicitud de patente alemana
DE-A-3608606) está permitida en
pacientes con SIDA. Sin embargo, los efectos colaterales tóxicos de
la
3'-azido-3'-desoxitimidina
sobre la médula ósea hacen necesaria una transfusión sanguínea en
aproximadamente un 50% de los pacientes tratados. Los compuestos de
la fórmula general I no poseen estas desventajas. Ellos actúan como
antivíricos, sin ser citotóxicos en dosis farmacológicamente
relevantes.
Los compuestos de la presente invención, y sus
formulaciones farmacéuticas, pueden emplearse también en
combinación con otros medicamentos para el tratamiento y la
profilaxis de las infecciones mencionadas anteriormente. Ejemplos
de estos otros medicamentos implican a agentes que se pueden emplear
para el tratamiento y la profilaxis de infecciones causadas por
VIH, o de enfermedades que acompañan a esta afección, son
3'-azido-3'-desoxitimidina,
2',3'-didesoxinucleósidos, tales como p.ej.
2',3'-didesoxicitidina,
2',3'-didesoxiadenosina y
2',3'-didesoxiinosina, nucleósidos acíclicos (p.ej.
aciclovir), inhibidores no nucleosídicos de la TA, inhibidores de
proteasas tales como p.ej. la invirasa, interferones tales como
p.ej. los interferones \alpha, \beta, \gamma, citocinas e
interleucinas (p.ej. interleucina 16), quimiocinas tales como p.ej.
MIP1\alpha, MIP1\beta, CCI, inhibidores de la segregación renal
tales como p.ej. probenicida, inhibidores del transporte de
nucleósidos, tales como p.ej. dipiridamol, así como también
inmunomoduladores, tales como p.ej. interleucina II, o factores de
estimulación, tales como p.ej. factores de estimulación de colonias
de macrófagos y granulocitos (GM-CSF), factores de
estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF,
neutropoyetina), trombopoyetina y factores similares a la
trombopoyetina. Los compuestos de la presente invención y el otro
medicamento pueden administrarse en cada caso individualmente, al
mismo tiempo eventualmente en una formulación única o dos
formulaciones separadas, o en diferentes momentos, de manera tal que
se logra un efecto sinérgico.
Como posibles sales de los compuestos de la
fórmula general I entran en consideración sobre todo sales de
metales alcalinos, alcalino-térreos y de amonio de
los grupos carboxilo y fosfonato. Como sales de metales alcalinos se
prefieren sales de litio, sodio y potasio. Como sales de metales
alcalino-térreos entran en consideración en
particular sales de magnesio y calcio. Como sales de amonio se
entienden, de acuerdo con la invención, las sales que contienen el
ion de amonio, que puede estar sustituido hasta cuatro veces con
radicales alquilo de 1-4 átomos de carbono y/o
radicales aralquilo, de manera preferida radicales bencilo. En este
caso, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como ésteres de ácidos carboxílicos de los
derivados lipídicos de ácidos fosfonocarboxílicos se entienden
ésteres farmacológicamente aceptables, éstos son, de manera
preferida, ésteres con un radical de bencilo, colina, etanolamina,
carnitina, un radical cicloalquilo de
C_{5}-C_{7} o con un radical alquilo de cadena
lineal o ramificada con 1-6 átomos de carbono, en
particular el radical metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, isopropilo, i-butilo,
t-butilo, neopentilo o t-hexilo. Son
muy especialmente preferidos metilo, etilo, propilo, butilo,
t-butilo y bencilo.
Los ésteres lipídicos de ácidos
fosfonocarboxílicos son in vitro igual de eficaces que los
correspondientes ácidos carboxílicos libres. Por el contrario,
in vivo presentan ventajas inequívocas, en particular en el
caso de una administración por vía oral.
Los ésteres de ácidos carboxílicos de los
compuestos de la fórmula I exhiben una menor descomposición por
descarboxilación en un medio ácido, y una mejor biodisponibilidad
vinculada con ella. La dosis que se ha de administrar puede, por lo
tanto, reducirse de nuevo en comparación con el correspondiente
ácido carboxílico.
Además, se mejora la capacidad para atravesar las
membranas, p.ej. en la superación de la barrera hematoencefálica y
al pasar a través de la membrana celular dentro de la célula diana.
Puesto que el éster de ácido carboxílico tiene que ser desdoblado
in vivo primeramente por esterasas, se prolonga el período
de tiempo de semivida en el suero.
En la fórmula general I, R_{1} representa de
manera preferida un grupo alquilo de
C_{10}-C_{12} de cadena lineal, R_{1}
representa en particular un grupo decilo, undecilo, dodecilo o
tridecilo.
n es de manera preferida, uno de los números 0 ó
1.
R_{2} significa de manera preferida un grupo
alquilo de C_{9}-C_{12} de cadena lineal.
R_{2} representa en particular un grupo decilo,
undecilo o dodecilo.
Ácidos fosfónicos acoplados preferidos, o bien
sus ésteres, en los conjugados reivindicados de la fórmula general
I, son los siguientes ácidos y sus ésteres:
- -
- ácido fosfonofórmico
- -
- ácido fosfonoacético
- -
- ácido fosfonopropiónico
Porciones lipídicas preferidas especiales son
aquellas con n = 0 y la combinación de R_{1} = decilo y R_{2} =
dodecilo, de R_{1} = undecilo y R_{2} = undecilo, o de R_{1}
= dodecilo y R_{2} = decilo, y además también de R_{1} =
undecilo y R_{2} = decilo, de R_{1} = tridecilo y R_{2} =
decilo, de R_{1} = dodecilo y R_{2} = undecilo.
Los compuestos de la fórmula general I pueden
prepararse
- 1.
- Haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general II,
- en la que R_{1}, R_{2} y n poseen los significados indicados, con un compuesto de la fórmula general III,
- en la que m tiene el significado indicado anteriormente y R_{3} representa uno de los radicales de ésteres indicados anteriormente, en presencia de un cloruro de ácido arilsulfónico eventualmente sustituido, en una base orgánica, o bien en presencia de la base en un disolvente orgánico inerte, y eventualmente a continuación transformando el éster de ácido carboxílico, por medio de una saponificación en condiciones alcalinas, en un derivado de la fórmula I o una de sus sales fisiológicamente compatibles; o
- 2.
- preparando un anhídrido mixto a partir de un compuesto de la fórmula III y de un cloruro de ácido alquil- o aril-sulfónico, y llevando a reacción, en presencia de una base en un disolvente orgánico inerte, o bien directamente en la base, con un alcohol de la fórmula II, y eventualmente a continuación saponificando el éster de ácido carboxílico en condiciones alcalinas; o
- 3.
- haciendo reaccionar un ácido fosfonocarboxílico de la fórmula III, en el que R es igual a hidrógeno, con un alcohol de la fórmula II, en presencia de una base y de un cloruro de ácido arilsulfónico eventualmente sustituido y, si es necesario, transformando en una sal fisiológicamente compatible; o
- 4.
- llevando a reacción un anhídrido mixto procedente de un compuesto de la fórmula III, en la que R es igual a hidrógeno, y de un cloruro de ácido alquil- o aril-sulfónico, en presencia de una base, eventualmente en un disolvente orgánico inerte, con un alcohol de la fórmula II, y transformando el conjugado eventualmente en una sal fisiológicamente aceptable; o
- 5.
- haciendo reaccionar dicloruros de ácidos fosfónicos de la fórmula general IV,
- que se pueden preparar de acuerdo con Bhongle y colaboradores (Synthetic Commun. 17, 1071 (1987)), partiendo de un éster bis-trimetilsilílico de ácido fosfónico, por reacción subsiguiente con cloruro de oxalilo, con un alcohol de la fórmula general II, en presencia de una base en la relación molar de 1:1; o
- 6.
- transformando un compuesto de la fórmula III con cloruro de oxalilo, como se describe en Tetrahedron Letters 33, 7473 (1992), en el correspondiente dicloruro de ácido fosfónico de la fórmula IV, que se hace reaccionar a continuación con un alcohol de la fórmula II, en presencia de una base en la relación molar de 1:1. El monocloruro de ácido fosfónico, que resulta como producto intermedio, se saponifica para formar el semiéster, y el éster de ácido carboxílico se transforma por saponificación en condiciones alcalinas en un derivado de la fórmula I o una de sus sales fisiológicamente compatibles.
Los ácidos libres de los derivados lipídicos de
ácidos fosfonocarboxílicos pueden transformarse eventualmente en
los ésteres deseados.
Las preparaciones de los compuestos de la fórmula
II se describen ilustrativamente en los Ejemplos y en el documento
de patente europea EP-0545699.
Los medicamentos que contienen compuestos de la
fórmula I, destinados al tratamiento p.ej. de infecciones víricas,
se pueden aplicar por vía enteral o parenteral en una forma sólida
o líquida. En este caso, entran en consideración las formas usuales
de administración, tales como por ejemplo tabletas, cápsulas,
grageas, jarabes, soluciones o suspensiones. Como medio para
inyección pasa a utilizarse de manera preferida agua, que contiene
los aditivos usuales en soluciones para inyección, tales como
agentes estabilizadores, solubilizadores y tampones. Tales aditivos
son p.ej. tampones de tartrato y citrato, etanol, agentes
formadores de complejos, tales como ácido
etilendiamina-tetraacético, y sus sales no tóxicas,
polímeros de alto peso molecular, tales como un poli(óxido de
etileno) líquido, para la regulación de la viscosidad. Las
sustancias de vehículo líquidas para soluciones inyectables tienen
que ser estériles, y de manera preferida se envasan en ampollas.
Son sustancias de vehículo sólidas, por ejemplo, almidón, lactosa,
manita, metil-celulosa, talco, ácidos silícicos
altamente dispersos, ácidos grasos de elevado peso molecular, tales
como ácido esteárico, gelatina, agar-agar, fosfato
de calcio, estearato de magnesio, grasas animales y vegetales,
polímeros sólidos de alto peso molecular, tales como
poli(etilen-glicoles), etc. Las formulaciones
adecuadas para la administración por vía oral pueden contener
eventualmente sustancias saborizantes y edulcorantes.
En principio, los compuestos de la fórmula I
pueden administrarse por vía oral, intratraqueal, rectal, nasal,
vaginal, lingual, i,v. (intravenosa), intraarterial, i.m.
(intramuscular), intradérmica o s.c. (subcutánea). La dosificación
puede depender de diversos factores, tales como el modo de
aplicación, la especie, la edad o el estado individual. Los
compuestos de acuerdo con la invención son administrados usualmente
en unas cantidades de 0,1 - 1.000 mg, de manera preferida de 2 -
800 mg, de manera especialmente preferida entre 30 mg y 250 mg por
día y por kg de peso corporal. Es preferible distribuir la dosis
diaria en 2-5 aplicaciones, administrándose en cada
aplicación 1-2 tabletas con un contenido de
sustancia activa de 0,5 - 3.000 mg. Las tabletas también pueden ser
de efecto retardado, con lo que el número de las aplicaciones por
día puede disminuir a 1-3. El contenido de sustancia
activa de las tabletas con efecto retardado puede ser de
20-5.000 mg. La sustancia activa puede también
administrarse como una infusión permanente, siendo normalmente
suficientes las cantidades de 5-10.000 mg por
día.
En el sentido del presente invento, además de los
compuestos mencionados en los Ejemplos y de los resultantes por
combinación de todos los significados de los sustituyentes que se
mencionan en las reivindicaciones, entran en consideración los
siguientes compuestos de la fórmula I:
1. Ácido
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
2. Ácido
(3-dodecilsulfinil-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
3. Ácido
(3-dodecilsulfonil-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
4. Ácido
(3-undecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
5. Ácido
(3-decilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
6. Ácido
(3-tridecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
7. Ácido
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
8. Ácido
(3-undecilsulfinil-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
9. Ácido
(3-undecilsulfonil-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
10. Ácido
(3-dodecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
11. Ácido
(3-decilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
12. Ácido
(3-undecilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
13. Ácido
(3-dodecilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
14. Ácido
(3-dodecilmercapto-2-noniloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
15. Ácido
(3-undecilmercapto-2-noniloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
16. Ácido
(3-dodecilmercapto-2-octiloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
17. Ácido
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
18. Ácido
(3-dodecilsulfinil-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
19. Ácido
(3-dodecilsulfonil-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
20. Ácido
(3-undecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
21. Ácido
(3-decilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
22. Ácido
(3-tridecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
23. Ácido
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
24. Ácido
(3-undecilsulfinil-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
25. Ácido
(3-undecilsulfonil-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
26. Ácido
(3-dodecilsulfinil-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
27. Ácido
(3-decilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
28. Ácido
(3-undecilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
29. Ácido
(3-dodecilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
30. Ácido
(3-dodecilmercapto-2-noniloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
31. Ácido
(3-undecilmercapto-2-noniloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
32. Ácido
(3-dodecilmercapto-2-octiloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-propiónico
33. Ácido
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
34. Ácido
(3-dodecilsulfinil-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
35. Ácido
(3-dodecilsulfonil-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
36. Ácido
(3-undecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
37. Ácido
(3-decilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
38. Ácido
(3-tridecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
39. Ácido
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
40. Ácido
(3-undecilsulfinil-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
41. Ácido
(3-undecilsulfonil-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
42. Ácido
(3-dodecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
43. Ácido
(3-decilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
44. Ácido
(3-undecilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
45. Ácido
(3-dodecilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
46. Ácido
(3-dodecilmercapto-2-noniloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
47. Ácido
(3-undecilmercapto-2-noniloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
48. Ácido
(3-dodecilmercapto-2-octiloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
49. Éster metílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
50. Éster metílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
51. Éster metílico de ácido
(3-tridecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
52. Éster metílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
53. Éster metílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
54. Éster metílico de ácido
(3-decilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
55. Éster metílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
56. Éster metílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
57. Éster metílico de ácido
(3-tridecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
58. Éster metílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
59. Éster metílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
60. Éster metílico de ácido
(3-decilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
61. Éster etílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
62. Éster etílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
63. Éster etílico de ácido
(3-tridecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
64. Éster etílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
65. Éster etílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
66. Éster etílico de ácido
(3-decilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
67. Éster etílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
68. Éster etílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
69. Éster etílico de ácido
(3-tridecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
70. Éster etílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
71. Éster etílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
72. Éster etílico de ácido
(3-decilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
73. Éster isopropílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
74. Éster isopropílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
75. Éster isopropílico de ácido
(3-tridecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
76. Éster isopropílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
77. Éster isopropílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
78. Éster isopropílico de ácido
(3-decilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
79. Éster isopropílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
80. Éster isopropílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
81. Éster isopropílico de ácido
(3-tridecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
82. Éster isopropílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
83. Éster isopropílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
84. Éster isopropílico de ácido
(3-decilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
85. Éster neopentílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
86. Éster neopentílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
87. Éster neopentílico de ácido
(3-tridecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
88. Éster neopentílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
89. Éster neopentílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
90. Éster neopentílico de ácido
(3-decilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
91. Éster neopentílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
92. Éster neopentílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
93. Éster neopentílico de ácido
(3-tridecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
94. Éster neopentílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
95. Éster neopentílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
96. Éster neopentílico de ácido
(3-decilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
97. Éster bencílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
98. Éster bencílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
99. Éster bencílico de ácido
(3-tridecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
100. Éster bencílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
101. Éster bencílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
102. Éster bencílico de ácido
(3-decilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
103. Éster bencílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
104. Éster bencílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
105. Éster bencílico de ácido
(3-tridecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
106. Éster bencílico de ácido
(3-undecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
107. Éster bencílico de ácido
(3-dodecilmercapto-2-undeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético
108. Éster bencílico de ácido
(3-decilmercapto-2-dodeciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-acético.
Se disuelven 18,2 ml del éster trimetílico de
ácido fosfonofórmico en 140 ml de diclorometano y, mientras que se
agita, se mezclan con 72,5 ml de
bromo-trimetilsilano. La mezcla se agita durante 2
horas a la temperatura ambiente, se concentra por evaporación, el
residuo se recoge dos veces en metanol, y la solución cada vez se
concentra por evaporación nuevamente. El residuo se recoge en 30 ml
de piridina absoluta y se mezcla con una solución de 48,7 g de
R,S-(3-dodecil-mercapto-2-deciloxi)-propan-1-ol.
La mezcla se concentra por evaporación hasta sequedad, y, mientras
que se agita, el residuo se mezcla con 47,1 g de cloruro de
2,4,6-triisopropil-benceno-sulfonilo
y 150 ml de piridina absoluta. La suspensión inicialmente espesa,
se hace más diluida después de aproximadamente 30 min y se agita
durante 25 horas a temperatura ambiente.
El precipitado se filtra con succión y se lava
con algo de piridina. El material filtrado, mientras que se agita,
se mezcla con 150 ml de agua, la mezcla se agita durante 30 min a
la temperatura ambiente, se concentra por evaporación y se mezcla
con un éter. El precipitado, que nuevamente precipita, se elimina
por filtración y el material filtrado con éter se extrae por
agitación con HCl 0,5 N. La fase de éter se lava bien con agua, se
seca y se concentra por evaporación.
El residuo (84,2 g) se purifica por cromatografía
en presencia de gel de sílice con una mezcla de diclorometano,
metanol y ácido acético glacial (9:0,5:0,5). Las fracciones que
contienen el producto, se concentran por evaporación. Se obtienen
45,4 g del correspondiente éster metílico de ácido
R,S-(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
(DMDOP-PFA OMe).
CCF (cromatografía de capa fina) en gel de
sílice; R_{f} = 0,3 (con una mezcla de acetato de etilo, acetona,
ácido acético glacial y agua 10:4:0,5:0,5) R_{f} = 0,69 (con una
mezcla de diclorometano y metanol 8:2).
Para la saponificación del éster metílico de
ácido carboxílico, 5 g del producto obtenido anteriormente se
disuelven en 70 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 6,7 ml de
NaOH 2 N. Se agita durante 4 horas y se deja reposar durante toda
la noche. La mezcla de reacción se tampona a un pH de 8 con ácido
2-etilhexanoico y se concentra por evaporación. El
residuo se extrae por agitación con acetona y el producto
precipitado se filtra con succión. Se obtienen 4,1 g del ácido con
un p.f. de 242-246ºC (con descomposición).
CCF en gel de sílice:
R_{f} = 0,31 (con una mezcla de isopropanol,
acetato de butilo, agua y amoníaco concentrado 10:6,3:1).
RMN-^{13}C en D_{2}O: COOH
(d, 175 ppm, J_{P-C} = 231,4 Hz).
De manera análoga al Ejemplo 1, partiendo del
éster trimetílico de ácido fosfonoacético como un producto ceroso y
(3-dodecilmercapto-2-deciloxi)-propan-1-ol,
se obtiene el compuesto del título con un p.f. de 358 - 360ºC.
- DMDOP-PAA;
- CCF en gel de sílice;
- R_{f} = 0,53 (con una mezcla de n-butanol, ácido acético glacial y /agua 2:1:1)
- R_{f} = 0,07 (con una mezcla de diclorometano, ácido acético glacial y agua 9:0,5:0,5) DMDOP-PAA-OMe; CCF en gel de sílice
- R_{f} = 0,6 (con una mezcla de n-butanol, ácido acético glacial y agua 2:1:1)
- R_{f} = 0,1 (con una mezcla de diclorometano, ácido acético glacial y agua 9:0,5:0,5).
Se llevaron a cabo ensayos
CFU-GM. como se han descrito por Seidel y Kreja
(Seidl, H. y J. Kreja L., Blut [Sangre] 47, 139 - 145, 1983).
Se cultivaron células de médula ósea (1 x 10^{5} células\ml) de
ratones Balb/c, en un medio de Iscove, que contenía 0,8% de
metil-celulosa, 20% de suero equino,
\alpha-tioglicerol 10^{-4} M y un volumen óptimo
(12,5 ó 25 \mul) de un suero de ratón, activado con endotoxina,
que se obtuvo de ratones Balb/c 4 h (horas) después de una
inyección i.v. de 50 \mug de endotoxina por animal (Salmonella
abortus equi; Sigma, Deisenhofen, Alemania). Después de una
incubación durante 6 días, las colonias se tiñeron durante 24 h
adicionales con hidrato de cloruro de
2-(p-yodofenil)-3-(p-nitrofenil)-5-fenil-tetrazolio
(INT, Sigma) y a continuación se contaron con un procesador
automático de imágenes (Artek 982 B, Biosys GmbH, Karben,
Alemania).
La Tabla 1 muestra las concentraciones CI_{50}
de varios experimentos llevados a cabo de modo dependiente de la
concentración para ácido fosfonofórmico, DMDOP-PFA,
ácido fosfonoacético, DMDOP-PAA, éster etílico de
ácido
(3-octadeciloxi-2-hidroxi)propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
(OOHP-PDAE) y ácido
(3-octadeciloxi-2-hidroxi)-propoxi-fosfinil-hidroxi-fórmico
(OOHP-PFA), en comparación con los agentes
citostáticos cisplatina (Cis-DDP) y doxorrubicina.
Como se desprende de la tabla, el DMDOP-PFA y el
DMDOP-PAA, hasta la concentración ensayada más
elevada de 100 \mug/ml, no mostraron ninguna toxicidad en células
troncales de médula ósea de la serie granulocitaria / monocitaria.
Mientras que esto también se aplica al ácido fosfonofórmico, el
ácido fosfonoacético así como los conjugados
OOHP-PFAE y OOHP-PFA, son más
tóxicos que el DMDOP-PFA y el
DMDOP-PAA.
Ratones Balb/c hembras inmunocompetentes se
trataron por vía i.p. (intrapertoneal) con una dosis de 8 x
10^{5} PFU (unidades de formación de placas). La tasa de
supervivencia aumentó en el orden de:
no tratados < tratados con foscarnet <
DMDOP-PFA <
DMDOP-FFA-OMe.
Claims (9)
1. Nuevos derivados fosfolipídicos de ácidos
fosfonocarboxílicos de la fórmula general I,
en la
que
- R_{1}
- puede ser una cadena de alquilo lineal o ramificada, saturada o insaturada con 9-13 átomos de carbono,
- R_{2}
- puede ser una cadena de alquilo lineal o ramificada, saturada o insaturada con 8-12 átomos de carbono,
- R_{3}
- puede significar H, una cadena de alquilo lineal o ramificada con 1-6 átomos de carbono, en particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, neopentilo, t-hexilo o fenilo, colina, etanolamina, carnitina, un radical cicloalquilo de C_{5}-C_{7}, bencilo o uno de los siguientes grupos
- \quad
- pudiendo significar R_{4} alquilo, bencilo o fenilo, y R_{5} y R_{6} alquilo y n' 1, 2 ó 3
- n
- significa 0, 1 ó 2 y
- m
- representa 0 o bien de 1 a 3,
sus tautómeros, isómeros ópticos,
racematos, sus profármacos y sus sales fisiológicamente compatibles
de bases inorgánicas y
orgánicas.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que R_{1} representa un grupo decilo,
undecilo, dodecilo o tridecilo.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 ó 2, en los que R_{2} representa un
grupo decilo, undecilo o dodecilo.
4. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 3, en los que n representa 0 ó 1.
5. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 4, en los que m representa 0, 1 ó
2.
6. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R_{3} representa un
radical metilo, etilo, propilo, butilo, t-butilo o
bencilo.
7. Medicamentos que contienen por lo menos un
compuesto de la fórmula general I de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 - 6, junto a usuales sustancias auxiliares y de
vehículo farmacéuticas.
8. Utilización de por lo menos un compuesto de la
fórmula general I de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, para la producción de un medicamento
destinado al tratamiento de enfermedades autoinmunitarias,
neoplasias, enfermedades inflamatorias, víricas o retrovíricas.
9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que
R_{1} es dodecilo, R_{2} es decilo, R_{3}
es H o metilo, n es 0 y m es 0 ó 1,
así como sus isómeros ópticos,
racematos y/o sales de
sodio.
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