CZ181098A3 - Fosfolipidové deriváty fosfonokarboxylových kyselin, jejich výroba a jejich použití jako antivirového léčiva - Google Patents
Fosfolipidové deriváty fosfonokarboxylových kyselin, jejich výroba a jejich použití jako antivirového léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ181098A3 CZ181098A3 CZ981810A CZ181098A CZ181098A3 CZ 181098 A3 CZ181098 A3 CZ 181098A3 CZ 981810 A CZ981810 A CZ 981810A CZ 181098 A CZ181098 A CZ 181098A CZ 181098 A3 CZ181098 A3 CZ 181098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compounds
- propoxy
- decyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/4065—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
Description
Kovalentní lipidické konjugáty fosfonokarbonovych kyselin, jejich výroba a jejich použití jako antivirového léčiva
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové lipidické deriváty fosfonokarbonovych kyselin a jejich esterů obecného vzorce I, (O) n h2c
R-,
HC - 0 h2c - 0 //\ :CH2)m - C
0R0 OH ve kterém
R1 představuje přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec s 9 až 13 atomy uhlíku,
R muže být přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec s 8 až 12 atomy uhlíku,
Rmůže být. přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s 1 až atomy i zopropyl, neopentyl, karnítin, skupin uhlíku, s výhodou metyl, etyl, propyl, butyl, izobutyl., t-butyl, pentyl, hexyl, thexyl nebo fenyl, cholin, etanolamin, cykloalkyl C^-C^, benzyl, nebo některá ze
R, O
/
-(Ciyn-N^
CH“-N kde
R4 může být alkyl, benzyl nebo fenyl, a R6 je alkyl a n je 1, 2 nebo 3, n je 0, 1 nebo 2, a m je 0, popř. l až 3, jejich tautomery a jejich fyziologicky snášenlivé soli anorganických a organických zásad, jakož i způsob jejich výroby a léčiva obsahující tyto sloučeniny.
Protože sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku, jsou předmětem předloženého vynálezu také veškeré opticky aktivní formy a racemické směsi těchto sloučenin.
Sloučeninami vzorce I se v následujícím rozumí také soli, tautomery, estery, opticky aktivní formy a racemické směsi.
Terapie zhoubných novotvarů (karcinomů, sarkomů, • · · · «·· «· ♦· « herr.atologických novotvarů) , zánětlivých onemocnění nebo onemocnění imunitního systému, jakož i onemocnění vyvolaných viry nebo retroviry, jako například AIDS, ARC (AIDS related complex), cytomegalických nebo herpetických infekcí nebo hepatitidy, je vedle nedostatečné účinnosti použitých terapeutických účinných látek často spojena také s jejich extrémními vedlejšími účinky. Tento efekt je vysvětlitelný příliš malou selektivitou in vivo popř. omezenou terapeutickou šíří použitých farmakologicky aktivních látek. Příznivé farmakologícké vlastnosti in vitro farmakologicky aktivních látek nejsou vždy přenositelné na poměry in vivo.
Dlouho již se proto dělají pokusy připravit pomocí modifikací chemické struktury farmakologiky aktivních látek nové látky, mající zlepšené vlastnosti pokud jde o terapeutickou šíři. Dále se často vyvíjí nové farmaceutické lékové formy s cílem dopravit aktivní látky cíleně na místo jejich působení, na kterém mají rozvinout svůj terapeutický účinek. Přitom je třeba zamezit nežádoucí interakci se zdravými buňkama . Jedna možnost. zlepšení terapeutické šíře spočívá v tom, že se nepatrnou modifikací farmakologicky aktivní látky, například vytvořením kyselých nebo zásaditých solí nebo vytvořením farmakologicky zastupitelných esterů (například esterů mastných kyselin, J. Pharm. Sci. 7 9, 531 (1990)), mění fyzikální vlastnosti základní aktivní látky tak, že se zlepšuje rozpustnost nebo snášenlivost aktivní látky. Tyto nepatrně chemicky modifikované sloučeniny se označují také jako prodrugs, či prekurzory, neboř při styku s tělesnými tekutinami nebo v játrech (první pas metabolizmu) se téměř bezprostředně přeměňují v terapeuticky aktivní činidlo. Vynález také zahrnuje tyto prodrugs, či prekurzory sloučenin obecného vzorce I.
• 9
| Pro | zlepšení | |
| j ako | např. | ara-C a |
| Příslušné | deriváty | |
| stabilitu | in vivo ve | |
| Absorpce a | penetrace | |
| Med. | Chem | . 32, 36 |
| a 41, | 2707 | (1981) ) . |
| j sou | známy | například |
| V J. | Biol. Ch· |
vyssi (1989), Cancer Res. 37, 1640 (1977)
Další fosfolipidické deriváty nukleosidů . 265, 6112 (1990) je popsána výroba a použití liponukleotídů jako antivirových léčiv. Zkoušeny a syntetizovány však byly jen dimyristoylfosfatidylový a díopalmitoylfosfátidylový zbytek, spojené svou strukturou mastné kyseliny se známými nukleosidy, jako AZT a ddC.
V J. Med. Chem, 3 3 , 1380 (1990) jsou popsány nukleosidové konjugáty thioeterlipidenu s cytidinfosfátem, které vykazují protinádorový účinek a mohly by najít, využití v onkologii.
V Chem. Pharm. Bull 36, 209 (1988) jsou popsány 5 1 - (3-SN-fosfatidyl) nukleosidy i* protileukemickou aktivitou, jakož i jejich enzymatická syntéza z příslušných nukleosidů a fosfocholinu, v současnosti z fosfolipázy D s účinkem transferázy.
Enzymatická syntéza liponukleotídů je popsána mj . rovněž v Tetrahedron Lett. 2 8, 199 (1987) a Chem. Pharm. Bull . 3.6, 5020 (1988) .
Ve WO 94/13324 jsou popsány orálně použitelné účinné látky s Ι-0-alkyl-, Ι-0-acyl-, 1-S-acyl- a 1-S-alkyl-sn • · · ·
-glycero-3 - fosfáty jako nosiče lipidů.
Přihláška EP 418814 jakož i J. Med. Chem. 34 , 1912 (1991) popisují izoprenoidfosfinylformiáty jako inhibitory syntetázy sgalenu.
V Biochem. Biophys. res. Commun 171, 458 (1990) je na palmitylfosfonoformiátu popsán lipidický konjugát antiretrovirového foscarnetu, a v J, Med. Chem. 20, 660 (1977) je ukázána anti-HIV aktivita hexyloxyhydroxyfosfinyl octové kyseliny.
Je obecně velmi prospěšné nalézt efektivní cestu, jak dopravit terapeutické koncentrace léčiva do příslušných cílových orgánů popř. cílových buněk, v případě AIDS např. do buněk imunitního systému a lymfatického systému, které jsou hlavním rezervoárem replikací víru.
PFA (Phoshonoformic acid, kyselina fosfonomravenčí) a PAA (Phosphonoacetic acid, kyselina fosfonooctová) ukazují dobrou antivirální aktivitu proti infekci HSV 1 a 2, chřipce, HBV, VZV, EBV a retroviru.
PFA/PAA a jejich deriváty představují podle okolností efektivní alternativu/doplněk k nukleosidům, neboř s dostatečnou selektivitou potlačují široké spektrum DNAa RNA-polymeráz jakož i RT retrovirů.
PFA a PAA samotné vykazují na základě své podobnosti pyrofosfátům toxicitu, danou akumulací v kostech.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují rovněž cenné farmakologické vlastnosti. Zejména se hodí pro terapii o
* · a profylaxi infekcí, způsobovaných DNA-viry jako jsou např. virus herpes - simplex, virus lidského herpesu 6, virus cytomegalie, virus Papova, Zosterův virus vancely, viry hepatitidy nebo virus Epstein-Barrův, virus chřipky nebo RNA-viry jako jsou togavirus nebo zejména retroviry jako onkologické viry HTLV-I a II, jakož í lentíviry Visna a virus oslabení lidské imunity HIV-1 a 2.
Zvlášť, vhodnými se jeví sloučeniny podle vzorce I k ošetřování klinických projevů retrovirálních HlV-infekcí u lidí, jako trvalé všeobecné lymfadenopatie (PGL), pokročilého stadia s AIDS souvisejícího komplexu (ARC) a rozvinutého klinického obrazu AIDS, jakož i připojených CMV a HSV infekcí.
Pro foscarnet (trinatrium fosfonomravenčan/PFA) je v J. Infect. Dis. 172, 225 (1995) popsán antivirový/ antiretrovirový účinek u HIV pacientů s CMV retinitidou.
Antivirový účinek CMV v myších je popsán v Antiviral Res. 26, 1 (1995).
Dále se podle JAMA 273 , 1457 (1995) používá k ošetřování CMV-retinitidy PFA.
PFA- a PAA-21,3'-didesoxy-3'-Lhiacytidinové konjugáty, které vykazují inhibici HIV-1-replikace, jsou uvedeny v J, Med. Chem. 37, 2216 (1994) a v J. Pharm. Sci. 83, 1269 (1994) jsou popsány acyloxyalkylestery foscarnetu.
Zvláště zajímavá je také přihláška US 5 194 654 popř. PCT přihláška WO 94-13682. Zde jsou popsány lipidické deriváty fosfonokarbonových kyselin a jejich použití • · · * v liposomech, kde tvoři zvláště stabilní liposomový komplex. Kromě mimořádně širokého a velmi spekulativního nároku jsou jako jádro přihlášky popsány l-0-alkyl-sn-glycero-3fosfonokarbonové kyseliny, které se zvlášť dobře zabudují do lipídické dvoj vrstvy liposomů. Nárokované alkylová zbytky mohou obsahovat 2 až 24 uhlíkových atomů.
Popsaná jako příklad a doložená daty pro antivirový účinek je jen sloučenina 1-O-oktadecyl-sn-glycero 3-fosfonomravenčan (Batyl-fosfonoformiát) . Tato sloučenina se ukázala při prováděných výzkumech a při výrobě jako nestabilní. Na rozdíl od uvedených patentových přihlášek byla tato sloučenina použita jako čistá látka v roztoku/suspenzi, ne v liposomech.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou za stejných podmínek stabilní a ukazují zřetelné výhody jak in vitro, tak také in vivo (MCMV model v myší). Zejména estery karbonových kyselin jsou při orálním podávání stabilnější a snášenlivější než jako odpovídající volné karbonové kyseliny.
Překvapivě byl nalezen a délkou řetězce použitého efekty vykazuje jen použití oblasti délky řetězce 10 až 13 velmi úzký alkylového vztah mezi účinkem zbytku. Optimální dvou alkylových zbytků v atomů uhlíku.
Nárokované sloučeniny podle této přihlášky představují neočekávatelné zlepšení ve vztahu k WO 94/13682 a US 5 194 654, přičemž sice jsou v těchto přihláškách zahrnuty, nepředstavují však jádro těchto přihlášek, nejsou v nich explicitně jmenovány ani jmenovitě zmíněny, nebo použity v blízké oblasti.
• · · ·
| • « « · « • * · « « · « « « | • · · · · · 1 · · * · »« · ·· * | |||
| Sloučeniny podle vzorce I | j sou nové. | Nárokované | ||
| sloučeniny vykazují | vedle | lepší | stability | (jako látka |
| a v roztoku) také | lepší | účinek | ve srovnání | se známými. |
| lipidickými deriváty. | ||||
| Farmaceutícké | účinné | látky | podle vzorce | I překvapivě |
mají ve srovnáním s farmakologicky aktivními volnými popř. nemodifikovanými látkami větší terapeutikou šíři. Zlepšují kromě toho také dobu zdrženi v těle, biologickou použitelnost nebo průchodnost membránami (např. při překonání stěn krevního řečiště a při pronikání buněčnou stěnou), což je často kritický faktor farmakologicky aktivních látek. Sloučeniny podle vzorce I tak slouží jako nosičovy systém (Carrier) pro farmakologicky aktivní látky. Konjugáty podle vzorce I je možné s ohledem na jejich funkci pokládat za mezibuněčný Drug-Storage-, Drug-Targetínga Drug-Delivery System (systém ukládání léku, zaměřování léku na cíl a dodávání léku). Účinkují tak, že se farmakologicky aktivní látka po orální aplikaci uvolňuje intracelulárně, přičemž toto uvolnění výhodným způsobem nastává nikoliv nespecificky ve všech buňkách, orgánech nebo tkáních těla, ale cíleně v těch buňkách, které obsahují určitý enzym. Zvlášť překvapující však je, že štěpení nenastává již během dopravy látky tělesnými tekutinami, jako např. krví, sérem nebo lymfou, nebo v játrech, ale až v odpovídajících cílových buňkách. Tím způsobem se zamezí nežádoucímu vylučování fosfonokarboňových kyselin ledvinami nebo štěpení konjugátu v játrech, takže největší část účinné látky se dopraví k, popř. do příslušné cílové buňky. Tyto buňky jsou, jak již bylo výše zmíněno, zejména fyziologicky nebo patofyziologicky aktivované buňky, které přicházejí v úvahu jako cílový objekt pro podávání farmakologicky aktivní látky, jako například krevní leukocyty, lymfocyty, makrofágy a jiné druhy buněk imunologicky lymfatického systému. Zejména zde jde o aktivované buňky (např. makrofágy, granulocyty, lymfocyty, leukocyty, trombocyty, monocyty atd.), které při onemocnění hrají patofyziologickou nebo symptomatickou roli. Kromě toho se jedná také o buňky, infikované viry, bakteriemi, houbami nebo jinými mikroorganismy.
Překvapivě bylo také zjištěno, že terapeutická síře farmakologicky aktivních fosfonokarbonových kyselin a jejích esterů se značně zlepší, když se látka napojí na velmi specifickou lipidickou nosičovou molekulu. Takto připravený konjugát slouží jako nová účinná látka pro výrobu farmaceutických podávačích forem. Celkově je výsledkem spojení zesílený účinek farmaceuticky aktivní fosfonokarbonové kyseliny in vivo, neboť, prostřednictvím vzniklého Drug-Delivery-Transport-System (systém dodávání, a dopravy léku) dochází k lokalizaci farmakologicky účinné látky do cílových buněk a tím se zlepšuje účinnost a snášenlivost farmakologicky aktivní látky. To znamená, že se sníží množství farmakologicky aktivní fosfonokarbonové kyseliny, kterou je třeba podávat, nebo při zachování stejného účinného množství se dosahuje zvýšeného farmakologického účinku.
Z konjugátu se farmakologicky aktivní fosfonokarbonová kyselina uvolňuje enzymatickou hydrolýzou konjugátu.
Konjugáty vzorce T vykazují rozhodující výhody ve srovnání s nekonjugovanými farmakologicky aktivními fosfonokarbonovými kyselinymi popř. jejich estery. Specifický, na farmakologicky aktivní látku kovalentně *·· · * · · · · · · « « · · · · · vázaný nosič zlepšuje biologickou použitelnost špatně resorbovaných farmakologicky aktivních látek, snášenlivost potenciálně toxických účinných molekul, dobu zdržení rychle vylučovaných nebo metabolizovaných léčiv a schopnost pronikání membránou (např. krevního řečiště, buněk) sloučenin, špatně procházejících membránou.
Enzymatické štěpeni lipidické části i.n vivo nastává zpravidla nikoliv v séru, nýbrž teprve uvnitř buňky. Kromě toho zlepšuje nosičova část se svou lecitínovou strukturou, která je podstatná pro nárokovaný efekt, penetraci či schopnost farmakologicky aktivní látky procházet membránou, a vykazuje depotní účinek. Kromě toho je gastrotestinální snášenlivost lipidického konjugátu mnohem lepší než čisté farmakologicky aktivní fosfonové karbonové kyseliny. Také při resorpci vykazuje lipidický konjugát lepší penetraci membránovými strukturami a tím lepší překonání bariéry resorpce. Analogicky to platí pro penetraci např. stěnami krevního řečiště.
Lepší vazbou konjugátu na plazmové a tkáňové proteiny se dále zlepší rozdělení in vivo. Normální b.iotransformací se konjugát primárně oxiduje z thioete.ru (n-0) na sulfoxíó (n^l), což však vzhledem k ekvipotentnímu účinku sulfoxidu ve srovnání s thioeterem nepředstavuje nevýhodu. Pomalým uvolňováním farmakologicky aktivní fosfonokarbonové kyseliny z konjugátu se zajistí nízká, avšak delší dobu konstantní aktivní hladina látky, a tím se zlepší účinek a/nebo se zamezí toxickým vedlejším efektům. Uvolněná farmakologicky aktivní látka ve formě monofosfátu pro svou velkou hydrofilnost již ven z buňky nepenetruje.
Poločasy rozpadu farmakologicky aktivní látky jak v • · ·· · v ♦ * celém tele, tak v buňce nebo v orgánu se v důsledku delší doby zdržení konjugátu v organismu značně prodlouží. Na základě chybějící rozkladné aktivity v séru a různých orgánech je pozorována nepatrná nebo žádná toxicita v kostní dřeni a orgánech. Zejména je výhodné, že konjugáty vzorce I se specificky dodávají do různých cílových orgánů, tkání nebo buněk.
Sloučeniny vzorce I je možné použít jako účinné látky pro výrobu léčiv, která je možno použít pro všechna onemocnění, u kterých je potřebná, nebo užitečná, farmakologicky aktivní hladina látky v buňkách, orgánech nebo tkáních. Důležitým předpokladem tohoto systému, označovaného jako Drug- Storage Delívery- Targeting (ukládání, dodáváni a zaměřování léku na cíl), je, že buňky, o které ve smyslu zamýšlené terapie jde, mají štěpný enzym, takže v prvním kroku se váže účinná látka a návazně se přenáší přes buněčnou membránu dovnitř buňky, přičemž štěpení účinné látky na fyziologicky aktivní fosfonokarbonov é kyseliny nastává bud' v podstatě současně s dopravou přes buněčnou membránu nebo také později částečně uvnitř buňky. K vnitrobuněčnému štěpení dochází zejména v těch případech, při kterých je štěpící enzym lokalizován také uvnitř buňky.
Vhodnými cílovými buňkami jsou například buňky imunologicko- lymfatického systému (např. krevní leukocyty, monocyty, makrofágy, lymfocyty) nebo infikované buňky.
S překvapením bylo také zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I potlačují rozmnožování DNA- popř. RNAvirů ve stupni pro virus specifické DNA- popř, RNAtranskrípce. Tyto látky mohou ovlivňovat množeni retrovirů • 4
prostřednictvím inhibice enzymu reverzní transkriptázy (srv. Proč. Nat. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986 popř. Nátuře 325, 773, 1987). Terapeuticky zvláště zajímavý je brzdící účinek na HI-virus, původce onemocnění nedostatečností imunity AIDS. Pro léčení AIDS je nyní u AIDS pacientů povolen mj . 3'-azido 3'-desoxythymidin (DE-A 3608606). Přitom však některé toxické vedlejší účinky 3'-azido 31 -desoxythymiainu na kostní dřeň u asi 50 % ošetřovaných pacientů způsobuji nutnost krevních transfuzí. Sloučeniny obecného vzorce I tyto nevýhody nemají. Účinkují antivirově, aniž by ve farmakologicky relevantních dávkách byly cytotoxické.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceutické přípravky mohou být použity k léčení a profylaxi výše uvedených infekcí také v kombinaci s jinými léčivy. Příklady těchto dalších prostředků obsažených v léčivech použitelných k léčení a profylaxi HIV- infekcí nebo onemocnění tuto nemoc doprovázejících jsou 3'-azido-3'desoxythymidin, 21,3'-didesoxynukleosidy jako např. 21,31-didesoxycytidin, 2', 3'-didesoxyadenosín a 2 ' , 3 1 didesoxyinosin, acyklické nukleosidy (např. Acyclovir), ne-nukleosidické RT-inhibitory, inhibitory proteázy jako např. inviráza, interferony jako např. interferon 0,6,7, cytokiny a interleukiny (např. Interleukin 16), chemokmy jako např. MIPlo, MIP1S, CC1, inhibitory renálního vylučování, jako např. Probenicid, inhibitory transportu nukleosidů jako např. Dipyridamol, jakož i imunomodulátory jako např. Interleukin II nebo stimulační faktory jako např. faktory, stimulující granulocytové makrofagové kolonie (GM-CSF), faktory stimulující granulocytové kolonie (G-CSF, Neutropoetin), Thrombopoetin a faktory podobné thrombopoetinu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jiné léčivo je možné podávat vždy jednotlivě, současně popř.
• · * · • · • « »· · • · v jediném nebo ve dvou oddělených přípravcích, nebo v různé době, takže se dosáhne synergického efektu.
Jako možné soli sloučenin obecného vzorce I přicházejí v úvahu především soli karboxylové a fosfonátové skupiny a alkalických kovů, alkalických zemin a amonia. Jako solí alkalických kovů jsou výhodné soli lithia, sodíku a draslíku. Jako soli alkalických zemin přicházejí v úvahu zejména soli hořčíku a vápníku. Amoniovými solemi se podle vynálezu rozumí soli, které obsahují amoniový iont, který muzř az čtyřnásobné substituován alkylovyini zbytky s i až 4 uhlíkovými atomy a/nebo arylovými zbytky, s výhodou benzyiovými zbytky, Substituenty přitom mohou být stejné nebo různé.
Estery karbonových kyselin a lipidických derivátů fosfonokarbonových kyselin se rozumí farmakologicky zastupitelné estery, jako s výhodou estery s benzylovým, cholinovým, e táno lam lnovým, karnitinovým, Cý-Cý cykloadkýlovým zbytkem nebo s přímým nebo rozvětveným alkylovým zbytkem s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména metylovým, etylovým, propylovým, butylovým, pentylovým, hexylovým, izopropylovým , i-butylovým, t-butylovým, neopentylovým nebo thexylovým zbytkem. Zvlášť výhodný je metyl, etyl, propyl, butyl, t-butyl a benzyl.
Lipidické estery fosfonokarbonových kyselin jsou .i n vitro stejně účinné jako odpovídající volné karbonové kyseliny. In vivo naproti tomu vykazují jednoznačné výhody, zejména při orálním podáváním.
Estery karbonových kyselin a sloučenin vzorce I vykazují nepatrný rozklad dekarboxylací a s tím spojenou • · * » • · ·· ·«· * ·
lepší biologickou stálost. Podávaná dávka se proto může oproti příslušné volné karbonové kyselině ještě snížit. Dále se zlepší průchodnost membránami, např. při překonání sten krevního řečiště a při pronikání buněčnou stěnou do cílové buňky. Protože estery karbonových kyselin se in vivo musí nejprve štěpit esterázou, prodlužuje se poločas zdržení v séru.
V obecném vzorci I znamená R1 s výhodou přímý alkylový řetězec R1 představuje zejména decylovou, undecylovou, dodecylovou nebo tridecvlovou skupinu.
n j e s výhodou 0 nebo 1.
R znamená s výhodou přímou alkylovou skupinu Cý-C·^, R představuje zejména decylovou, undecylovou nebo dodecylovou skupinu.
Výhodné připojené fosfonokarbonové kyseliny popř. jejich estery v nárokovaných konjugátech obecného vzorce I jsou následující kyseliny a jejich estery.
kyselina £osfonomravenčí kyselina fosfonooctová kyselina fosfonopropionová.
Zvláště výhodné lipidické části jsou n=0 a kombinace R-j dcoy] ,/R2=dodecyi , Ryundecyl/R2=undecyl nebo R^=dodecyl/ R2=decyl, a kromě toho ještě R1=undecyl/R?decyl, R.y tridecyl/Rydecyl, R1=dodecyl/R2=undecyl.
• t
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být vytvořeny tak, ze
1) sloučenina obecného vzorce II, (0)n ň
H2C-S-R1
HC-0-R2
I
H2C-OH kde R , Ran mají uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III,
HO O \ //
P -- (CH0)m — C / \ \
O OH 0R3 kde m má výše uvedený význam a představuje výše uvedený esterový zbytek, se v přítomnosti popřípadě substituovaného chloridu arylsulfonové kyseliny převede do organické báze, popř. do inertního organického rozpouštědla v přítomnosti báze, a popřípadě se návazně ester karbonové kyseliny alkalickým zmýdelněním převede na derivát, vzorce I popř. na jeho fyziologicky snášenlivou sůl, nebo
2) se vytvoří směsný anhydríd ze sloučeniny vzorce φφφ φφφ φφ «* φ φ φ
III a chloridu alkyl- nebo aryl-sulfonové kyseliny, a v přítomnosti báze v inertním organickém rozpouštědle popř. přímo v bázi se uvede do reakce s alkoholem vzorce II a návazně se ester karbonové kyseliny popřípadě zmýdelní, nebo
3) fosfonokarbonová kyselina vzorce III, ve které R3 je vodík, se nechá reagovat s alkoholem vzorce II v přítomnosti báze a popřípadě substituovaného chloridu arylsulfonové kyseliny, a podle potřeby se převede na fyziologicky snášenlovou sůl nebo ester, nebo
4) směsný anhydrid ze sloučeniny vzorce III, ve které R je vodík, a chloridu alkyl- nebo arylsulfonové kyseliny se v přítomnosti báze, popř. v inertním organickém rozpouštědle, uvede do reakce s alkoholem vzorce II, a konjugát se popřípadě převede na fyziologicky snášenlivou sůl, nebo
5) díchloridy fosfonových kyselin obecného vzorce IV
Cl
I θ // = P — (CH2)m — C
I X0R3
Cl které je možno získat podle Bhongla aj. (Synthetic Commun.
· * , 1071 (1987)) z bis-1rimetylsilylesteru fosfonové kyseliny navazující reakcí s oxalylchloridem, nechají reagovat s alkoholem obecného vzorce II v přítomnosti báze v molárním poměru 1:1, nebo
6) sloučenina vzorce III se pomocí oxalylchloridu, jak je popsáno v Tetrahedron Letters 33 , 7473 (1992), převede na odpovídající dichlorid fosfonové kyseliny vzorce IV, který se návazně nechá reagovat s alkoholem vzorce II v přítomnosti báze v molárním poměru 1:1. Monochlorid fosfonové kyseliny vznikající jako meziprodukt se zmýdelní na poloester a ester karbonové kyseliny se alkalickým zmýdelněním převede na derivát vzorce I popř. jeho fyziologicky snášenlivou sůl.
Volné kyseliny lipidických derivátů fosfonokarbonových kyselin mohou být popřípadě převedeny na požadované estery.
Výroba sloučenin obecného vzorce II je popsána v příkladech v EP 0545966.
zprostředkující rozpouštění například vínanový nebo komplexotvorné činidlo,
Léčiva obsahující sloučeniny vzorce I pro léčení např. virových infekcí mohou být aplikována v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Přitom přicházejí v úvahu obvyklé aplikační formy, jako tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky nebo suspenze. Jako injekční médium přichází k použití s výhodou voda, která obsahuje přísady, obvyklé pro injekční roztoky, jako stabilizátor, činidlo a pufr. Tyto přísady jsou citrátový pufr, etanol, jako kyselina etylen-diamin « · • «
ΦΦ* · • « · Φ φ tetraoctová a jeí netoxické soli, vysokomolekulární polymery, jako kapalný polyetylenoxid k regulaci viskozity. Kapalné nosiče pro injekční roztoky musí být sterilní a jsou s výhodou plněny do ampulí. Pevné nosiče jsou například škrob, laktóza, mannit, metylcelulóza, Lalok, vysokodisperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastné kyseliny, jako kyselina stearová, želatina, agar-agar, fosforečnan draselný, stearát horečnatý, živočišné a rostlinné tuky, pevné vysokomolekulární polymery, jako polyetylenglykol, atd. Pro orální aplikace vhodné přísady mohou obsahovat podle přání příchuti a sladidla.
mohou být sníží na
V zásadě mohou být sloučeniny vzorce T podávány orálně, intratracheálně, rektálně, nasálně, vaginálně, linguálně, i.v., intraarteriálně, intradermálně nebo s.c. Dávkování může záviset na různých faktorech, jako způsob aplikace, druh, stáří a individuální stav. Sloučeniny podle vynálezu se aplikují obvykle v množstvích 0,1 až 3000 mg, s výhodou 0,2 až 800 mg, zvlášť výhodně 30 až 250 mg na den a kg tělesné hmotnosti. Výhodné je rozdělit denní dávku na 2 až 5 aplikací, přičemž při každé aplikaci se podávají 1 až 2 tablety s obsahem účinné látky 0,5 až 3000 mg. Tablety také retardovány, čímž se počet aplikací za den Obsah účinné látky v retardovaných 5000 mg. Účinná látka může být přičemž obvykle stačí množství az tabletách může být 20 až podavana také qvalou infuzí, až 10000 mg za den.
Ve smyslu předloženého vynálezu kromě sloučenin uvedených v příkladech a kombinací všech v nárocích vyjmenovaných významů substituentů přicházejí, v úvahu následující sloučeniny podle vzorce I.
| - - »«*··· • · · * · «· · »» ·· | • * ··< · • · · • · * · < | ||
| 1) | kyselina (3-dodecyl merkapto) | 2-decyloxy) propoxy | |
| fosfinylhydroxy mravenčí | |||
| 2) | kyselina (3-dodecysulfinyl fosfinylhydroxy mravenčí | 2-decyloxy) | propoxy)- |
| 3) | kyselina (3-dodecylsulfonyl fosfinylhydroxy mravenčí | 2-decyloxy) | propoxy- |
| 4) | kyselina (3-undecylmerkapto fosfinylhydroxy mravenčí | 2-decyloxy) | propoxy- |
| 5) | kyselina (3-decylmerkapto- fosfinylhydroxy mravenčí | 2-decyloxy) | propoxy- |
| 6) | kyselina (3-tridecvlmerkaptofosfinylhydroxy mravenčí | 2-decyloxy) | propoxy- |
| 7) | kyselina (3-undecylmerkapto- fosfinylhydroxy mravenčí | 'i -undecyloxy} | propoxy- |
| 8) | kyselina (3-undecylsulf inyl - '< fosfinylhydroxy mravenčí | 3-undecyloxy) | propoxy- |
| 9) | kyselina (3-undecylsulfonylfosfinylhydroxy mravenčí | 2 -undecyloxy) | propoxy- |
| IQ) | kyselina (3-dodecylmerkapto- ) fosfinylhydroxy mravenčí | 3-undecyloxy) | propoxy- |
| li) | kyselina (3-decylmerkapto- 2-dodecyloxy) | propoxy- | |
| fosfinylhydroxy mravenčí | |||
| 12) | kyselina (3-undecylmerkapto- ) fosfinylhydroxy mravenčí | 3-dodecyloxy) | propoxy- |
| 13) | kyselina (3-dodecylmerkapto- fosfinylhydroxy mravenčí | 3-dodecyloxy) | propoxy- |
| 14) | kyselina (3-dodecylmerkapto- fosfinylhydroxy mravenčí | 2-nonyloxy! | propoxy- |
| 15) | kyselina (3-undecylmerkapto- fosfinylhydroxy mravenčí | 2-nonyloxy) | propoxy- |
| 16) | kyselina (3-dodecyl merkapt.o- fosfinylhydroxy mravenčí | 2-oktyloxy) | propoxy- |
| 17) | kyselina (3-dodecylmerkapto- | 2-decyloxy) | propoxy- |
| ·«···· • · · · · ··« ·· ·· | « * ··♦ · • · · • ·· ·· | ||
| 13) | fosfinylhydroxy propionová kyselina (3-dodecylsulfinyl- | 2-decyioxy) | propoxy- |
| 19) | fosfinylhydroxy propionová kyselina (3-dodecylsulfonyl- | 2-decyloxy) | propoxy- |
| 20) | fosfinylhydroxypropionová kyselina (3-undecylmerkapto | 2 -decyloxy) | propoxy- |
| 21) | fosf inylhydroxypropionová kyselina (3-decylmerkapto- | 2-decyloxy) | propoxy- |
| 22) | fosf inylhydroxypropionová kyselina (3-tridecylmerkapto- | 2-decyloxy) | propoxy- |
| 23) | fosfinylhydroxypropionová kyselina (3-undecylmerkapto- | 2-undecyloxy) | propoxy- |
| 24) | fosfinylhydroxypropionová kyselina (3-undecylsulfinyl- | 2-undecyloxy) | propoxy- |
| 25) | fosfinylhydroxypropionová kyselina (3-undecylsulfonyl- | 2-undecyloxy) | propoxy- |
| 26) | f os f i nylhydroxypropi onová kyselina (3-dodecylmerkapto- | 2-undecyloxy) | propoxy- |
| 27) | fosf inylhydroxypropionová kyselina (3-dodecylmerkapto- | 2 -dodecyloxy) | propoxy- |
| 28) | f os f inylhydroxypropionová kyselina (3-undecylmerkapto- | 2-dodecyloxy) | propoxy- |
| 2 9 ) | f os f i nylhydroxypropionová kyselina (3-dodecylmerkapto- | 2-dodecyloxy) | propoxy- |
| 30) | fosf iny1hydroxypropionová kyselina (3-dodecylmerkapto- | 2-nonyloxy) | propoxy- |
| 31) | fosfinylhydroxypropionová kyselina (3-undecylmerkapto- | 2-nonyloxy) | propoxy- |
| 1 z i | fosf inylhydroxypropionová kyselina (3-dodecylmerkapto- | 2-oktyloxy) | propoxy- |
| 33) | fosfinylhydroxypropionová kyselina (3-dodecylmerkapto- | 2 -decyloxy) | propoxy- |
| fosfinylhydroxyoctová |
| 33) | kyselina (3-dodecylmerkapto- fosfinylhydroxyoctová | 2-decyloxy) | propoxy- |
| 34) | kyselina (3-dodecylsulfinyl- fosfinylhydroxyoctová | 2 -decyloxy) | propoxy- |
| 35) | kyselina (3-dodecylsulfonylfosfinylhydroxyoctová | 2 -decyloxy) | propoxy- |
| 36) | kyselina (3-undecvlmerkapto- fosf inylhydroxyoctová | 2-decyloxy) | propoxy- |
| 37) | kyselina (3-decylmerkapto- fosfinylhydroxyoctová | 2-decyloxy) | propoxy |
| 38) | kyselina (3-tridecylmerkaptofosfinylhydroxyoctová | 2-decyloxy) | propoxy- |
| 39) | kyselina (3-undecylmerkapto- ; fosfinylhydroxyoctová | >-undecyloxy) | propoxy- |
| 40) | kyselina (3-undecylsulfinyl- ) fosfinylhydroxyoctová | i -undecyloxy) | propoxy- |
| 41) | kyselina (3-undecylsulfonylfosfinylhydroxyoctová | 2-undecyloxy) | propoxy- |
| 42) | kyselina {3-dodecylmerkapto- fosf inylhydroxyoctová | 2 undecyloxy) | propoxy- |
| 43) | kyselina (3-decylmerkapto- ) fosfinylhydroxyoctová | ) -dodecyloxy) | propoxy- |
| 44) | kyselina (3-undecylmerkapto- 2-dodecyloxy) | propoxy- | |
| fosf inylhydroxyoctová | |||
| 45) | kyselina (3-dodecylmerkapto- 2-dodecyloxy) | propoxy- | |
| fosf inylhydroxyoctová | |||
| 46) | kyselina (3-dodecylmerkapto- fosfinylhydroxyoctová | 2-nonyloxy) | propoxy- |
| 47) | kyselina {3-undecylmerkapto fosfinylhydroxyoctová | 2-nonyloxy) | propoxy- |
| 48) | kyselina (3-dodecylmerkapto- fosf inylhydroxyoctová | 2 -oktyloxy) | propoxy- |
| 49) | metylester kyseliny (3-dodecylmerkapto- 2- | decyloxy) |
• · «· · * * · * « ♦»· » · ···«· «» · ·· · · propoxy- fosfinylhydroxymravěnčí
50) metylester kyseliny (3-undecylmerkapto- 2-decyloxy} propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
51) metylester kyseliny (3-tridecylmerkapto- 2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
52) metylester kyseliny (3-undecylmerkapto- 2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
53) metylester kyseliny (3-dodecylmerkapto- 2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
54) metylester kyseliny (3-decylmerkapto- 2-dodecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
55) metylester kyseliny (3-dodecylmerkapto- 2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
56) metylester kyseliny (3-undecylmerkapto- 2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
57) metylester kyseliny (3-tridecylmerkapto- 2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
58) metylester kyseliny (3-undecylmerkapto2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
59) metylester kyseliny (3-dodecylmerkapto2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
60) metylester kyseliny (3-decylmerkapto- 2-dodecyloxy) propoxy-· fosf inylhydroxyoctové
61) etylester kyseliny (3-dodecylmerkapto- 2-decyloxy) propoxy- fosf i nylhydroxymravenčí
62) etylester kyseliny (3-undecylmerkapto- 2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
63) etylester kyseliny (3 -tridecylmerkapto- 2 -decyloxy) propoxy- fosf inylhydroxymravenčí
64) etylester kyseliny (3-undecylmerkapto- 2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
65) etylester kyseliny (3-dodecylmerkapto- 2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí ··· · · · «··· « · ·« · · · · · · · * ··· ««· « · · • · · · · » « «· ·· ··
66) etylester kyseliny (3-decylmerkapto- 2-dodecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
67) etylester kyseliny (3-dodecylmerkapto- 2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
68) etylester kyseliny (3-undecylmerkapto- 2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
69) etylester kyseliny (3-tridecylmerkapto- 2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
70) etylester kyseliny (3-undecylmerkapto- 2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
71) etylester kyseliny (3-dodecylmerkapto- 2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
72) etylester kyseliny (3-decylmerkapto- 2-dodecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
73) isopropylester kyseliny (3-dodecylmerkapto2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
74) isopropylester kyseliny (3-undecylmerkapto2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
75) isopropylester kyseliny (3-tridecylmerkapto2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
76) isopropylester kyseliny (3-undecylnierkapto2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
77) isopropylester kyseliny (3-dodecylmerkapto2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
78) isopropylester kyseliny (3-decyl.nierkapto2-dodecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
79) isopropylester kyseliny (3-dodecylmerkapto2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
80) isopropylester kyseliny (3-undecylmcrkapto2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
81) isopropylester kyseliny (3-tridecylmerkapto
2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
82) isopropylester kyseliny (3-undecylmerkapto2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
83) isopropylester kyseliny (3-dodecylmerkapto2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
84) isopropylester kyseliny (3-decylmerkapto2-dodecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
85) neopentylester kyseliny (3-dodecylmerkapto2-dodeeyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
86) neopentylester kyseliny (3-undecylmerkapto2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
87} neopentylester kyseliny (3-tridecylmerkapto2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
88) neopentylester kyseliny (3-undecylmerkapto2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
89) neopentylester kyseliny (3-dodecylmerkapto2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
90) neopentylester kyseliny (3-decylmerkapto2-dodeeyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
91) neopentylester kyseliny (3-dodecylmerkapto2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
92) neopentylester kyseliny (3-undecyimerkapto2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
93) neopentylester kyseliny (3-tridecylmerkapto2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
94) neopentylester kyseliny (3-undecylmerkapto2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
95) neopentylester kyseliny (3-dodecylmerkapto2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
96) neopentylester kyseliny (3-decylmerkapto2-dodeeyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
97) benzylester kyseliny (3-dodecylmerkapto2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
98) benzylester kyseliny (3-undecyimerkapto2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
Z.
99) benzylester kyseliny (3-tridecylmerkapto2-decyloxy) propoxy fosfinylhydroxymravenčí
100) benzylester kyseliny (3-undecylmerkapto2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
1.01) benzylester kyseliny (3-dodecylmerkapto2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxymravenčí
102) benzylester kyseliny (3-decylmerkapto- 2-decyloxy) propoxy- fosf inylhydroxymravenčí
103) benzylester kyseliny (3-dodecylmerkapto- 2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
104) benzylester kyseliny (3-undecylmerkapto- 2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
105) benzylester kyseliny (3-tridecylmerkapto2-decyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
106) benzylester kyseliny (3-undecylmerkapto2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
107) benzylester kyseliny (3-dodecylmerkapto2-undecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
108) benzylester kyseliny (3-decylmerkapto- 2-dodecyloxy) propoxy- fosfinylhydroxyoctové
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dvojsodná sůl kyseliny R,S-(3-dodecylmerkapto -2-decyloxy)propoxy)- fosfínyl hydroxymravenčí (DMDOP-PFA) a metylester DMOP-PFA-OMe
18,2 ml trimetylesteru kyseliny fosfonomravenčí bylo rozpuštěno ve 140 ml dichlormetanu a bylo přidáno za míchání
72,5 ml trimetylbromsilanu, Směs byla míchána 2 hodiny při « · · ···· · «9 9 · · • · · 9 · pokojové teplotě, odpařena, zbytek byl dvakrát^rozpuštěn v metanolu a roztok vždy znovu odpařen. Zbytek byl rozpuštěn ve 30 ml absolutního pyridinu a smísen s roztokem 48,7 g R,S-(3-dodecylmerkapto- 2-decyloxy) -propan-l-olu. Směs byla odpařena do sucha, zbytek byl za míchání uveden do 47,1 g 2,4,6 tri-izopropylbenzolsulfochloridu a 150 ml abs. pyridinu. Zpočátku hustá suspenze po asi 30 minutách zřídla a byla míchána 25 hodin při teplotě okolí.
Sraženina byla odsáta a promyta trochou pyridinu. Filtrát byl za míchání uveden do 150 ml vody, směs byla 30 minut míchána při teplotě okolí, odpařena a uvedena do éteru. Znovu vypadávající sraženina byla odfiltrována a éterový filtrát byl vytřepán s 0,5 N HCI. Éterová fáze byla dobře promyta vodou, vysušena a odpařena.
Zbytek (84,2 g) byl čištěn chromatograficky na křemičitém gelu pomocí dichlormetan/metanol/ledove kyseliny octové' (9:0,5:0,5). Frakce s obsahem produktu byly odpařeny. Bylo získáno 45,4 g příslušného metylesteru kyseliny R,S-(3-dodecylmerkapto- 2-decyloxy)- propoxy- fosfinyl hydroxymravenčí (DMDOPO-PFA-OMe).
DC na křemičitém gelu:
R^=0,3 (octan/aceton/ledová kyselina octová/voda 10:4:0,5:0,5)
R^=0,69 (dichlormetan/metanol 8:2)
Pro zmýdelnění metylesteru karbonové kyseliny bylo 5 g výše uvedeného produktu rozpuštěno v 70 ml tetrahydrofuranu a smíseno s 6,7 ml 2 N NaOH. Bylo mícháno 4 hodiny a ponecháno stát přes noc. Reakční směs byla pufrována kyselinou 2-etylhexanovou na pH 8 a odpařena.
Zbytek byl vymíchán s acetonem a vypadávající produkt byl odsát. Bylo získáno 4,1 g kyseliny s bodem tání 242 až 246 °C (rozklad).
DC na křemičitém gelu:
R^-0,32 (isopropanol/butylacetát/voda/konc. amoniak 10:6:3:1) 13C-NMR v D2O; COOK (d, 175 ppm, Jp_c=231,4 Hz)
Příklad 2
Dvojsodná sůl kyseliny R, S-(3-dodecylmerkapto -2-decyloxy)propoxy)- fosfinyl hydroxyoctové (DMDOP-PAA) a metylester DMOP-PAA-OMe
Analogicky příkladu 1 byla získána, vycházeje z trimetylesteru kyseliny fosfonooctové jako voskcvitého produktu a (3-dodecylmerkapto- 2-decyloxy)- propan -1-olu, sloučenina uvedená v názvu, o bodu tání 358 až 360 °C (rozklad).
DMDOP-PAA:
DC na křemičitém gelu:
RjT = 0,53 (n-butanol/ledová kyselina octová/voda 2:1:1)
Rf=0,07 (dichlormetan/ledová kyselina octová/voda 9:0,5:0,5))
DMDOP-PAA-OMe:
DC na křemičitém gelu:
Rj-^0,6 (n-butanol/ledová kyselina octová/voda 2:1:1)
Rf-0,1 (dichlormetan/ledová kyselina octová/voda 9:0,5:0,5)
Příklad 3
Stanovení toxicity pro kostní dřeň in vitro (CFU-GM-Assay)
Byly provedeny zkoušky CFU-GM-Assay, jak jsou popsány Seidelem a Krejou (Seidl, H. a J. Kreja, L., Blut 47, 139-145, 1983). Buňky kostní dřeně (10^ buněk/ml)
Balb/c-myší byly kultivovány v Iscove-mediu, tj. 0,8 % metylcelulózy, 20 % koňského séra, 10“4 M a-thioglycerolu a optimální objem (12.5 nebo 25 μ} endotoxinem aktivovaného myšího séra, získaného z Balb/c-myší 4 h po I.v. injekci 50 μg endotoxinu na zvíře {Salmonella abortus equi; Sigma, Deisenhofen, Německo). Po šestidenní inkubaci byly kolonie na dalších 24 hodin obarveny 2-(p-jodofenyl)3-(p-nitrofenyl- 5-fenyl tetrazolium hydrátem (INT, Sigma), a spočítány automatickým obrazovým procesorem (Artek 982 B, Biosys GmbH, Karben, Německo).
Tabulka 1 uvádí koncentrace IC5Q 2 Četných experimentů prováděných v závislosti na koncentraci pro kyselinu fosfono mravenčí, DMDOP-PFA, kyselinu fosfono octovou, DMDOP-PAA, etylester kyseliny (3-oktadecyloxy- 2-hydroxy) -propoxy -fosfinyl hydroxy mravenčí (OOHP-PFAE) a kyselinu (3-oktadecyloxy- 2-hydroxy) propoxy- fosfinylhydroxy mravenčí (OOHP-PFA) ve srovnání s cytostatiky Cisplatin (Cís-DDP) a Doxorubicin. Jak vyplývá z tabulky, nevykazují DMDOP-PFA a DMDOP-PAA až k nejvyšší zkoušené koncentraci 100 gg/ml žádnou toxicitu na buňky kostní dřeně řady granulocytů/monocytů. Přitom je proti kyselině fosfono mravenčí kyselina fosfonooctová toxičtější, jakož i konjugáty OOHP-PFAE a OOHP-PFA jsou toxičtější než DMDOP'PFA a DMDOP-PAA.
* » · » · * * I · · ·
Tab. l
Hodnoty 1C5Q (/zg/ml) pro Cis-DDP, Doxorubicin, kyselinu fosfonomravenčí (foscarnet), DMDOP-PFA, kyselinu fosfono octovou, DMDOP-PAA, OOHP-PFAE a OOHP-PFA v CFU-GM-Assay.
| Látka | IC50 (jig/ml) a | |
| Cis-DDP (Cisplatin) | 0,45 + 0,11 (5) | |
| Doxoiubicin | 0,046 + 0 | ,007 (4) |
| Kyselina fosfonomravenčí | (foscarnet) > 100 | (6) |
| DMDOP-PFA | > 100 | (6) |
| Kyselina fosfonooctová | 62 , 88 | (2) |
| DMDOP-PAA | > 100 | (2) |
| OOHP-PFAE | 59,35 | (3) |
| OOHP-PFA | 96,49 | (3) |
a Střední hodnota + SEM, n, počet pokusů, které byly v závislosti na koncentraci provedeny ve dvojím nebo trojím stanovení
Příklad 4
Stanovení orální biologické použitelnosti na modelu viru myší cytomegalie (MCMV)
Samičky Balb/e myší s potlačenou imunitou byly ošetřeny dávkou i.p. 8 x 105 PFU (plaque forming units). Doba přežití zvířat vzrůstala v řadě neošetřená < ošetřená foscarnetem < DMDOP-PFA < DMDOP-PFA-OMe.
Claims (7)
1. Nové fosfolipidické deriváty fosfonokarbonových kyselin obecného vzorce I, !0)n h2c
HC - O
Rh2c //\
0 OH
0Rve kterém
R1 představuje přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec s 9 až 13 atomy uhlíku,
R muže být přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec s 8 až 12 atomy uhlíku,
R muže byt přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, neopentyl, thexyl nebo fenyl, cholin, etanolamin, karnítin, cykloalkyl C^-C7, benzyl, nebo některá ze skupin φ » 4 4 4 4 4 4 444 4 · • · 4 444 4 4 » •»•»4 4· 4 ·· 4*
R,
-(CH,)n-N
O Λ CHj-Ukde
jejich tautomery, optické izomery, racemáty, jejich prekurzory a jejich fyziologicky snášenlivé soli anorganických a organických zásad.
2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, ve kterých Rpředstavuje decyl, undecyl, dodecyl nebo tridecyl.
3. Sloučeniny vzorce 1 podle jednoho z nároků 1 nebo
2, ve kterých R2 představuje decyl, undecyl nebo dodecyl.
4. Sloučeniny vzorce I podle jednoho z nároků 1 až
3, ve kterých n je 0 nebo 1.
Sloučeniny vzorce I podle jednoho z nároků 1 až • · «
4, ve kterých m je O, 1 nebo 2.
6. Sloučeniny vzorce I 5, ve kterých Rg představuje t-butyl nebo benzyl.
podle jednoho z nároků 1 až metyl, etyl, propyl, butyl,
7. Léčiva obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, vedle obvyklých farmaceutických pomocných látek a nosičů.
8. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění imunitního systému, nádorových, zánětlívých, virových nebo retrovirových onemocnění.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1995147023 DE19547023A1 (de) | 1995-12-15 | 1995-12-15 | Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
| DE1996143416 DE19643416A1 (de) | 1996-10-22 | 1996-10-22 | Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ181098A3 true CZ181098A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ291823B6 CZ291823B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=26021319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981810A CZ291823B6 (cs) | 1995-12-15 | 1996-12-16 | Kovalentní lipidické konjugáty fosfonokarbonových kyselin, jejich výroba a jejich použití jako antivirového léčiva |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6136797A (cs) |
| EP (1) | EP0868425B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000515113A (cs) |
| KR (1) | KR20000064374A (cs) |
| CN (1) | CN1085672C (cs) |
| AR (1) | AR005089A1 (cs) |
| AT (1) | ATE278698T1 (cs) |
| AU (1) | AU714236B2 (cs) |
| BR (1) | BR9612133A (cs) |
| CA (1) | CA2240366A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291823B6 (cs) |
| DE (1) | DE59611111D1 (cs) |
| ES (1) | ES2230574T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0001534A3 (cs) |
| IL (1) | IL124790A (cs) |
| NO (1) | NO982754L (cs) |
| NZ (1) | NZ325259A (cs) |
| PL (1) | PL186402B1 (cs) |
| RU (1) | RU2166508C2 (cs) |
| SK (1) | SK75698A3 (cs) |
| TR (1) | TR199801082T2 (cs) |
| TW (1) | TW343975B (cs) |
| WO (1) | WO1997022613A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19547022A1 (de) * | 1995-12-15 | 1997-06-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Kovalente Lipid-Phosphonocarbonsäure-Konjugate, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
| US7915238B2 (en) * | 1999-02-01 | 2011-03-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Immunomodulatory compounds and methods of use thereof |
| US20040006242A1 (en) | 1999-02-01 | 2004-01-08 | Hawkins Lynn D. | Immunomodulatory compounds and method of use thereof |
| US6835721B2 (en) * | 1999-02-01 | 2004-12-28 | Eisai Co., Ltd. | Immunomodulatory compounds and methods of use thereof |
| US6551600B2 (en) * | 1999-02-01 | 2003-04-22 | Eisai Co., Ltd. | Immunological adjuvant compounds compositions and methods of use thereof |
| US6818057B2 (en) | 1999-03-02 | 2004-11-16 | Construction Research & Technology Gmbh | Retarder for calcium sulfoaluminate cements |
| US20040172288A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-02 | Korn Lawrence D. | Method for disseminating medical alert information |
| CN101355928B (zh) * | 2005-04-26 | 2013-05-22 | 卫材R&D管理株式会社 | 用于癌症免疫疗法的组合物和方法 |
| US20070292418A1 (en) * | 2005-04-26 | 2007-12-20 | Eisai Co., Ltd. | Compositions and methods for immunotherapy |
| JP5752599B2 (ja) * | 2008-11-06 | 2015-07-22 | ヴァスキュラー バイオジェニックス リミテッド | 酸化脂質化合物およびその使用 |
| EP2876094A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-05-27 | Basf Se | Cement and calcium sulphate based binder composition |
| KR101658048B1 (ko) | 2014-06-25 | 2016-09-20 | 한국생명공학연구원 | 포스파티딜콜린 합성경로 관여 물질을 포함하는 항바이러스용 조성물 |
| EP3813839A4 (en) * | 2018-06-26 | 2022-07-20 | TSRL, Inc. | METABOLICLY STABLE PRODRUGS |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3164332D1 (en) * | 1980-10-21 | 1984-07-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phospholipids that contain sulphur, process for their preparation and medicines containing these compounds |
| US5194654A (en) * | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
| DE3929217A1 (de) * | 1989-09-02 | 1991-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von phospholipid-derivaten als antivirale arzneimittel und neue phospholipide |
| DE4026265A1 (de) * | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| US5696277A (en) * | 1994-11-15 | 1997-12-09 | Karl Y. Hostetler | Antiviral prodrugs |
| DE19547022A1 (de) * | 1995-12-15 | 1997-06-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Kovalente Lipid-Phosphonocarbonsäure-Konjugate, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
-
1996
- 1996-12-14 TW TW085115475A patent/TW343975B/zh active
- 1996-12-16 EP EP96943972A patent/EP0868425B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-16 HU HU0001534A patent/HUP0001534A3/hu unknown
- 1996-12-16 BR BR9612133A patent/BR9612133A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 NZ NZ325259A patent/NZ325259A/xx unknown
- 1996-12-16 DE DE59611111T patent/DE59611111D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-16 CZ CZ19981810A patent/CZ291823B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 US US09/077,891 patent/US6136797A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-16 PL PL96327173A patent/PL186402B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 JP JP09522501A patent/JP2000515113A/ja not_active Ceased
- 1996-12-16 KR KR1019980704352A patent/KR20000064374A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 CN CN96180011A patent/CN1085672C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-16 AR ARP960105701A patent/AR005089A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 SK SK756-98A patent/SK75698A3/sk unknown
- 1996-12-16 AU AU13730/97A patent/AU714236B2/en not_active Ceased
- 1996-12-16 WO PCT/EP1996/005647 patent/WO1997022613A1/de active IP Right Grant
- 1996-12-16 CA CA002240366A patent/CA2240366A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-16 TR TR1998/01082T patent/TR199801082T2/xx unknown
- 1996-12-16 RU RU98113304/04A patent/RU2166508C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 ES ES96943972T patent/ES2230574T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-16 IL IL12479096A patent/IL124790A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 AT AT96943972T patent/ATE278698T1/de not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-15 NO NO982754A patent/NO982754L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR005089A1 (es) | 1999-04-14 |
| AU714236B2 (en) | 1999-12-23 |
| KR20000064374A (ko) | 2000-11-06 |
| IL124790A0 (en) | 1999-01-26 |
| SK75698A3 (en) | 1999-03-12 |
| CZ291823B6 (cs) | 2003-06-18 |
| ATE278698T1 (de) | 2004-10-15 |
| PL327173A1 (en) | 1998-11-23 |
| PL186402B1 (pl) | 2004-01-30 |
| ES2230574T3 (es) | 2005-05-01 |
| US6136797A (en) | 2000-10-24 |
| CN1085672C (zh) | 2002-05-29 |
| TR199801082T2 (xx) | 1998-09-21 |
| EP0868425B1 (de) | 2004-10-06 |
| NO982754D0 (no) | 1998-06-15 |
| HUP0001534A2 (hu) | 2001-05-28 |
| AU1373097A (en) | 1997-07-14 |
| TW343975B (en) | 1998-11-01 |
| EP0868425A1 (de) | 1998-10-07 |
| BR9612133A (pt) | 1999-07-13 |
| IL124790A (en) | 2002-04-21 |
| WO1997022613A1 (de) | 1997-06-26 |
| RU2166508C2 (ru) | 2001-05-10 |
| NO982754L (no) | 1998-08-13 |
| DE59611111D1 (de) | 2004-11-11 |
| NZ325259A (en) | 2000-01-28 |
| CA2240366A1 (en) | 1997-06-26 |
| JP2000515113A (ja) | 2000-11-14 |
| CN1209133A (zh) | 1999-02-24 |
| HUP0001534A3 (en) | 2002-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Piantadosi et al. | Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV-1 activity | |
| EP0792275B1 (en) | Improved antiviral prodrugs | |
| AU711774B2 (en) | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability | |
| CZ181098A3 (cs) | Fosfolipidové deriváty fosfonokarboxylových kyselin, jejich výroba a jejich použití jako antivirového léčiva | |
| PT674646E (pt) | Derivados lipidicos de fosfonoacidos destinados a ser incorporados nos lipossomas e processo de utilizacao | |
| JPH05507929A (ja) | エーテル脂質―ヌクレオシド共有結合体 | |
| US6686462B2 (en) | Antiviral compounds and methods of administration | |
| EP0730459B1 (en) | The use of an ester of inositoltrisphosphate for the preparing of medicaments | |
| CZ180998A3 (cs) | Kovalentní lipidické konjugáty fosfonokarboxylových kyselin a jejich použití jako antivirového léčiva | |
| MXPA98004755A (en) | Novedous derivatives of fosfolipidos of phosphonocarboxilic acids, the production of them, as well as their use as pharmaceutical agents antivira | |
| HUT72605A (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides their preparation and their use in antiviral pharmaceutical compositions | |
| CA2234244A1 (en) | Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral pharmaceutical agents | |
| DE19547023A1 (de) | Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel | |
| DE19643416A1 (de) | Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041216 |