ES2299025T3 - Derivados de 1-(1h-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenil propan-2-ol y compuestos relacionados como moduladores de la actividad de la norepinefrina (ne) y de la serotonina (5-ht) y de la reabsorcion de la monoamina para el tratamiento de sintomas vasomotores (vms). - Google Patents

Derivados de 1-(1h-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenil propan-2-ol y compuestos relacionados como moduladores de la actividad de la norepinefrina (ne) y de la serotonina (5-ht) y de la reabsorcion de la monoamina para el tratamiento de sintomas vasomotores (vms). Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: la línea de puntos entre Y y Z representa un doble enlace opcional; la línea de puntos entre los dos grupos R4 representa un anillo heterocíclico opcional de 4 a 6 átomos del anillo que puede formarse entre los dos grupos R4, junto con el nitrógeno mediante el que están unidos; Y es N, CR6 o C=O; Z es N, NR7, CR5 o C(R5)2; R1 es, independientemente en cada caso, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, arilalquiloxi sustituido con 0 a 3 R11, ariloxi sustituido con 0 a 3 R11, arilo sustituido con 0 a 3 R11, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R11, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R11, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3 R11, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R11, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R11, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R11, alquilamido o arilamido sustituido con0 a 3 R11; o dos R1 adyacentes también representan metilendioxi; R2 es arilo sustituido con 0 a 3 R1 o heteroarilo sustituido con 0 a 3 R1; R3 es H o alquilo C1-C4; R4 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C4, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo, o ambos grupos R4 junto con el nitrógeno mediante el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos del anillo, en el que un carbono puede estar sustituido opcionalmente con N, O, S o SO2, y en el que cualquier átomo de carbono del anillo o un átomo N adicional puede sustituirse opcionalmente con alquilo C1-C4, F o CF3; R5 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C4, arilo sustituido con 0 a 3 R1 o ciano; o cuando están presentes dos R5, forman un anillo carbocíclico de a 3 a 7 carbonos; R6 es H, alquilo C1-C4 o ciano; R7 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o arilo sustituido con 0 a 3 R1; R8 es H o alquilo C1-C4; R9 es H o alquilo C1-C4; R10 es, independientemente en cada caso, H o alquilo C1-C4; o R10 y R4 junto con el nitrógeno al que R4 está unido forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono; n es un número entero del 0 al 4; x es un número entero del 1 al 2; y R11 es alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o alquilamido; o dos R11 adyacentes representan también metilendioxi; en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A pueden estar sustituidos opcionalmente con N.

Description

Derivados de 1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenil propan-2-ol y compuestos relacionados como moduladores de la actividad de la norepinefrina (NE) y de la serotonina (5-HT) y de la reabsorción de la monoamina para el tratamiento de síntomas vasomotores (VMS).
Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad para la solicitud US nº _________ presentada el 28 de marzo de 2005, que reivindica los beneficios de la solicitud US nº 60/557.651 presentada el 30 de marzo de 2004 y de la solicitud US nº 60/569.863 presentada el 11 de mayo de 2004.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los derivados de fenilaminopropanol, a las composiciones que contienen estos derivados y a los procedimientos de su utilización para la prevención y tratamiento de afecciones mejoradas por la reabsorción de monoamina incluyendo, entre otros, los síntomas vasomotores (VMS), la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos, particularmente las afecciones seleccionadas de entre el grupo constituido por el trastorno depresivo grave, los síntomas vasomotores, el estrés y el tenesmo vesical, la fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética y combinaciones de los mismos.
Antecedentes de la invención
Los síntomas vasomotores (VMS), denominados sofocos y sudores nocturnos, son los síntomas más frecuentes asociados a la menopausia, que se producen en el 60% al 80% de todas las mujeres después de la menopausia natural o provocada quirúrgicamente. Los VMS son probablemente una respuesta adaptativa del sistema nervioso central (SNC) al disminuir los esteroides sexuales. Hasta la fecha, las terapias más eficaces para los VMS son los tratamientos a base de hormonas, incluyendo los estrógenos y/o algunos progestinas. Los tratamientos hormonales son muy eficaces y alivian los VMS, pero no son apropiados para todas las mujeres. Está muy reconocido que los VMS se producen por fluctuaciones de las concentraciones de esteroides sexuales y pueden ser perjudiciales e incapacitantes tanto en hombres como en mujeres. Un sofoco puede durar hasta treinta minutos y variar en su frecuencia desde varios momentos a una semana a varias apariciones al día. El paciente experimenta un sofoco como una sensación repentina de calor que se extiende rápidamente desde la cara hasta el pecho y la espalda y a continuación al resto del cuerpo. Está acompañado habitualmente por arranques de sudoración abundante. Algunas veces pueden producirse varias veces en una hora, y con frecuencia se producen por la noche. Los sofocos y los arranques de sudores que se producen durante la noche pueden producir privación del sueño. Los síntomas psicológicos y emocionales observados, tales como nerviosismo, fatiga, irritabilidad, insomnio, depresión, pérdida de memoria, cefalea, ansiedad, nerviosismo o incapacidad para concentrarse se consideran que son producidos por la privación del sueño después del sofoco y los sudores nocturnos (Kramer et al., en: Murphy et al., 3^{rd} Int'l Symposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings, París, Francia: SCI: 3-7 (1992)).
Los sofocos pueden ser aún más graves en las mujeres tratadas de cáncer de mama por varias razones: 1) a muchas supervivientes del cáncer de mama se les administra tamoxifén, cuyo efecto secundario más frecuente es el sofoco, 2) muchas mujeres tratadas de cáncer de mama experimentan menopausia prematura a partir de la quimioterapia, 3) a las mujeres con antecedentes de cáncer de mama se les ha negado generalmente la terapia de estrógenos debido a la preocupación acerca de la potencial recaída del cáncer de mama (Loprinzi, et al., Lancet, 2000, 356(9247): 2059-2063).
Los hombres también experimentan sofocos después de la privación de la hormona esteroide (andrógeno). Esto es cierto en los casos de disminución del andrógeno asociada a la edad (Katovich, et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35) así como en casos extremos de privación de la hormona asociada a tratamientos del cáncer de próstata (Berendsen, et al., European Journal of Pharmacology, 2001, 419(1): 47-54). Hasta un tercio de estos pacientes experimentarán síntomas persistentes y frecuentes lo bastante graves como para producir molestias e inconveniencias significativas.
El mecanismo exacto de estos síntomas es desconocido pero generalmente se cree que representa trastornos en los mecanismos homeostáticos normales que controlan la termorregulación y la actividad vasomotora (Kronenberg et al., "Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes: A Review", Can. J. Physiol. Pharmacol., 1987, 65:1312-1324).
El hecho de que el tratamiento con estrógeno (por ejemplo terapia de sustitución de estrógeno) alivia los síntomas demuestra la relación entre estos síntomas y una insuficiencia de estrógeno. Por ejemplo, la etapa menopáusica de la vida está asociada a un amplio intervalo de otros síntomas agudos descritos anteriormente y estos síntomas generalmente son sensibles al estrógeno.
Se ha sugerido que los estrógenos pueden estimular la actividad tanto de los sistemas de la norepinefrina (NE) como de serotonina (5-HT) (J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1986, 236(3) 646-652). Se supone que los estrógenos modulan las concentraciones de NE y de 5-HT proporcionando homeostasis en el centro termorregulador del hipotálamo. Las vías descendentes desde el hipotálamo por el tronco encefálico/médula espinal y las cápsulas suprarrenales hasta la piel están implicadas en el mantenimiento de la temperatura normal de la piel. La acción de los inhibidores de reabsorción de NE y 5-HT es conocida porque impacta tanto en el SNC como en el sistema nervioso periférico (SNP). La patofisiología de los VMS está mediada tanto por los mecanismos centrales como periféricos y, por consiguiente, la interacción entre el SNC y el SNP puede tener en cuenta la eficacia de la acción doble SRI/NRI en el tratamiento de la disfunción termorreguladora. De hecho, los aspectos fisiológicos y la implicación del SNC/SNP en los VMS puede tenerse en cuenta para las dosis menores propuestas para tratar los VMS (Loprinzi, et al., Lancet, 2000, 356:2059-2063; Stearns et al., JAMA, 2003, 289:2827-2834) en comparación con las dosis utilizadas para tratar los aspectos de comportamiento de la depresión. La interacción de los SNC/SNP en la patofisiología de los VMS y los datos presentados dentro de este documento se utilizaron para apoyar las reivindicaciones de que el sistema de norepinefrina podría dirigirse para tratar los VMS.
Aunque los VMS son los más frecuentemente tratados por terapia hormonal (por vía oral, transdérmica o mediante un implante), algunos pacientes no pueden tolerar el tratamiento con estrógenos (Berendsen, Maturitas, 2000, 36(3): 155-164, Fink et al., Nature, 1996, 383(6598): 306). Además, la hormonoterapia restitutiva no se recomienda normalmente para mujeres u hombres con cánceres sensibles a las hormonas o en situación de riesgo de los mismos (por ejemplo cáncer de mama o de próstata). Por lo tanto, las terapias no hormonales (por ejemplo fluoxetina, paroxetina [SRI] y clonidina) están siendo evaluadas clínicamente. El documento WO 9944601 da a conocer un procedimiento para la reducción de sofocos en mujeres administrando fluoxetina. Se han estudiado otras opciones para el tratamiento de sofocos, incluyendo los esteroides, los agonistas alfa-adrenérgicos y los beta-bloqueantes, con grado variable de éxito (Waldinger et al., Maturitas, 2000, 36(3): 165-168).
Se ha publicado que los receptores \alpha_{2}-adrenérgicos desempeñan un papel en las disfunciones termorreguladoras (Freedman et al., Fertility & Sterility, 2000, 74(1): 20-3). Estos receptores están situados tanto antes como después de la sinapsis y median una función inhibidora en el sistema nervioso central y periférico. Existen cuatro subtipos distintos de receptores adrenérgicos_{\alpha 2}, a saber, son \alpha_{2A}, \alpha_{2B}, \alpha_{2C} y \alpha_{2D} (Mackinnon et al., TIPS, 1994, 15: 119; French, Pharmacol. Ther., 1995, 68: 175). Se ha publicado que un antagonista \alpha_{2}-adrenoceptor no selectivo, yohimbina, provoca sofoco y un agonista receptor \alpha_{2}-adrenérgico, clonidina, alivia el efecto de la yohimbina (Katovich, et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35, Freedman et al., Fertility & Sterility, 2000, 74(1): 20-3).Se ha utilizado la clonidina para tratar sofocos. Sin embargo, la utilización de dicho tratamiento está asociada a un número de efectos secundarios no deseados producidos por las altas dosis necesarias para anular el sofoco descritos en la presente memoria y conocidos en las materias relacionadas.
Dada la compleja naturaleza polifacética de la termorregulación y la interacción entre los SNC y SNP en el mantenimiento de la homeostasis termorreguladora, pueden desarrollarse múltiples terapias y métodos para dirigir los síntomas vasomotores. La presente invención se centra en nuevos compuestos y composiciones que contienen estos compuestos dirigidos a estas y otras utilizaciones importantes.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a los derivados de fenilaminopropanol, a las composiciones que contienen estos derivados y a los procedimientos de su utilización para la prevención y tratamiento de afecciones mejoradas por la reabsorción de monoamina incluyendo, entre otros, los síntomas vasomotores (VMS), la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos, particularmente las afecciones seleccionadas de entre el grupo constituido por el trastorno depresivo grave, los síntomas vasomotores, el estrés y el tenesmo vesical, la fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética y combinaciones de las mismas.
En una forma de realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I:
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o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
en la que:
la línea de puntos entre Y y Z representa un doble enlace opcional;
la línea de puntos entre los dos grupos R_{4} representa un anillo heterocíclico opcional de 4 a 6 átomos que puede formarse entre los dos grupos R_{4}, junto con el nitrógeno mediante el que están unidos;
Y es N, CR_{6} o C=O;
Z es N, NR_{7}, CR_{5} o C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo o
ambos grupos R_{4} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos del anillo, en el que un carbono puede estar sustituido opcionalmente con N, O, S o SO_{2}, y en el que cualquier átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno adicional puede sustituirse opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4}, F o CF_{3};
R_{5} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un anillo carbocíclico de a 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{8} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4} junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero del 0 al 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
Incluso en otras formas de realización, la presente invención se refiere a unas composiciones, que comprenden:
a.
por lo menos un compuesto de fórmula I; y
b.
por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a los procedimientos para tratar o prevenir una afección mejorada por la reabsorción de monoamina en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La afecciones mejoradas por la reabsorción de monoamina incluyen las seleccionadas de entre el grupo constituido por síntomas vasomotores, la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos, particularmente las afecciones seleccionadas de entre el grupo constituido por el trastorno depresivo grave, los síntomas vasomotores, el estrés y el tenesmo vesical, la fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética y combinaciones de las mismas.
Se describen procedimientos para tratar o prevenir síntomas vasomotores en un paciente que lo necesita, que comprenden la etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o prevenir un trastorno depresivo en un paciente que lo necesita, que comprenden la etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o prevenir la disfunción sexual en un paciente que lo necesita, que comprenden la etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o prevenir el dolor en un paciente que lo necesita, que comprenden la etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o prevenir trastornos gastrointestinal o genitourinario, particularmente la incontinencia por estrés o el tenesmo vesical en un paciente que lo necesita, que comprenden la etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o prevenir el síndrome de fatiga crónica en un paciente que lo necesita, que comprenden la etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o prevenir el síndrome de fibromialgia en un paciente que lo necesita, que comprenden la etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Breve descripción de los dibujos
La invención se pondrá más claramente de manifiesto a partir de la siguiente descripción detallada y de los dibujos adjuntos que forman una parte de esta solicitud.
La Figura 1 es una vista panorámica de la acción del estrógeno sobre la termorregulación mediada por norepinefrina/serotonina.
La Figura 2 es una representación esquemática de las interacciones de la norepinefrina y serotonina y sus receptores respectivos (5-HT_{2a}, \alpha_{1} y \alpha_{2}-adrenérgicos).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a unos derivados de fenilaminopropanol, a las composiciones que contienen estos derivados y a los procedimientos de su utilización para la prevención y tratamiento de afecciones mejoradas por la reabsorción de monoamina incluyendo, entre otros, los síntomas vasomotores (VMS), la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos, particularmente las afecciones seleccionadas de entre el grupo constituido por el trastorno depresivo grave, síntomas vasomotores, estrés y tenesmo vesical, fibromialgia, dolor, neuropatía diabética y combinaciones de las mismas.
Para la comprensión total de los términos y abreviaturas utilizados en la presente memoria se proporcionan las siguientes definiciones.
Tal como se utiliza en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, una referencia a "un antagonista" incluye numerosos de dichos antagonistas, y una referencia a "un compuesto" es una referencia a uno o más compuestos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la materia, y así sucesivamente.
Las abreviaturas en la memoria corresponden a unidades de medida, técnicas, propiedades o compuestos como los siguientes: "min" significa minutos, "h" significa hora(s), "\mul" significa microlitro(s), "ml" significa mililitro(s), "mM" significa milimolar, "M" significa molar, "mmol(es)" significa milimol(es), "cementación" significa centímetros, "SEM" significa desviación estándar de la media y "UI" significa Unidades Internacionales. "\DeltaºC" y \Delta "índice ED_{50}" significa la dosis que produce un alivio en el 50% de la enfermedad o efecto observado (50% del punto final máximo medio).
"Transportador de norepinefrina" es abreviado NET.
"Transportador de norepinefrina humana" es abreviado hNET.
"Transportador de serotonina" es abreviado SERT.
"Transportador de serotonina humana" es abreviado hSERT.
"Inhibidor de reabsorción de norepinefrina" es abreviado NRI.
"Inhibidor selectivo de reabsorción de norepinefrina" es abreviado SNRI.
"Inhibidor de reabsorción de serotonina" es abreviado SRI.
"Inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina" es abreviado SSRI.
"Norepinefrina" es abreviado NE.
"Serotonina" es abreviado 5-HT.
"Subcutáneo" es abreviado sc.
"Intraperitoneal" es abreviado ip.
"Oral" es abreviado po.
En el contexto de esta descripción, se utilizarán numerosos términos. El término "tratamiento" tal como se utiliza en la presente memoria incluye el tratamiento preventivo (por ejemplo profiláctico), curativo o paliativo y "tratamiento" tal como se utiliza en la presente memoria incluye también el tratamiento preventivo, curativo y paliativo.
La expresión "cantidad eficaz", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cantidad eficaz, a las dosis y durante los periodos necesarios, para conseguir el resultado deseado con respecto a la prevención o el tratamiento de síntomas vasomotores, trastornos depresivos, disfunción sexual o dolor. En particular, con respecto a los síntomas vasomotores, la "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto o composición del los compuestos que aumentarían las concentraciones de norepinefrina para compensar parte o toda la falta de disponibilidad de esteroide en los presentes pacientes aquejados de un síntoma vasomotor. Los niveles variables de hormonas influirán en la cantidad de compuesto requerida en la presente invención. Por ejemplo, el estado premenopáusico puede requerir una concentración inferior de compuesto debido a las concentraciones superiores de hormona que el estado perimenopáusico.
Debe observarse que la cantidad eficaz de componentes de la presente invención variará de un paciente a otro no solamente con cada compuesto, componente o composición concreto, seleccionado, con la vía de administración y con la capacidad de los componentes (solos o en combinación con uno o más fármacos de la combinación) para producir una respuesta deseada en el individuo, sino también con los factores tales como el estado de la enfermedad o la gravedad de la enfermedad que debe aliviarse, las concentraciones de hormona, la edad, el sexo, el peso del individuo, el estado del paciente y la gravedad de la enfermedad patológica que se está tratando, de la medicación simultánea o de las dietas especiales que está siguiendo el paciente concreto, y de otros factores que reconocerán los expertos en la materia, siendo por último la dosis apropiada al criterio del médico. Los regímenes de dosis pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica mejorada. Una cantidad eficaz es también aquella en la que los efectos terapéuticamente beneficiosos tienen más peso que cualquiera de los efectos tóxicos o perjudiciales de los componentes.
Preferentemente, los compuestos de la presente invención se administran a una dosis y durante un tiempo tal que el número de sofocos se reduce en comparación con el número de sofocos antes del comienzo del tratamiento. Dicho tratamiento puede también ser beneficioso para reducir la gravedad general o la distribución de la intensidad de algunos sofocos experimentados todavía, en comparación con la gravedad de los sofocos antes del comienzo del tratamiento. En cuanto a los trastornos depresivos, disfunción sexual y dolor, los compuestos de la presente invención se administran a una dosis y durante un tiempo tal que exista la prevención, alivio o eliminación del síntoma o afección.
Por ejemplo, para un paciente aquejado, los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse, preferentemente, a una dosis comprendida entre aproximadamente 0,1 mg/día y aproximadamente 500 mg/día, dosificados una o dos veces al día, más preferentemente desde aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 200 mg/día y aún más preferentemente desde aproximadamente 1 mg/día a 100 mg/día durante un tiempo suficiente para reducir y/o eliminar sustancialmente el número y/o gravedad de sofocos o el síntoma o la afección del trastorno depresivo, disfunción sexual o dolor.
Los términos "componente", "composición de compuestos", "compuesto", "fármaco" o "agente farmacológicamente activo" o "agente activo" o "medicamento" se utilizan indistintamente en la presente memoria para referirse a un compuesto o compuestos o composición de materia que, cuando se administra a un paciente (humano o animal) produce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado mediante la acción local y/o generalizada.
Los términos "componente", "fármaco" o "agente farmacológicamente activo" o "agente activo" o "medicamento" se utilizan indistintamente en la presente memoria para referirse a un compuesto o compuestos o composición de materia que, cuando se administran a un organismo (humano o animal) produce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado por acción local y/o generalizada.
El término "modulación" se refiere a la capacidad de aumentar o inhibir una propiedad funcional de una actividad biológica o proceso, por ejemplo, la unión al receptor o la actividad de señalización. Dicho aumento o inhibición puede ser fortuita en la aparición de un episodio específico, tal como la activación de una serie de reacciones de transducción de señal y/o puede manifestarse solamente en determinados tipos de células. El modulador se pretende que comprenda cualquier compuesto, por ejemplo, anticuerpo, pequeña molécula, péptido, oligopéptido, polipéptido o proteína, preferentemente pequeña molécula o péptido.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "inhibidor" se refiere a cualquier agente que inhibe, suprime, reprime o disminuye una actividad específica, tal como la actividad de reabsorción de serotonina o la actividad de reabsorción de norepinefrina.
El término "inhibidor" se propone que comprenda cualquier compuesto, por ejemplo, anticuerpo, pequeña molécula, péptido, oligopéptido, polipéptido o proteína, preferentemente pequeña molécula o péptido, que presenta un efecto parcial, completo, competitivo y/o inhibidor en el mamífero, preferentemente la reabsorción de norepinefrina humana o tanto la reabsorción de serotonina como la reabsorción de norepinefrina, disminuyendo o bloqueando de este modo, preferentemente disminuyendo, alguno o todos los efectos biológicos de la reabsorción de norepinefrina endógena o tanto de la reabsorción de serotonina como de la reabsorción de norepinefrina.
Dentro de la presente invención, los compuestos de fórmula I pueden prepararse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo las sales inorgánicas y las sales orgánicas. Las sales no orgánicas adecuadas incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos tales como los ácidos acético, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, málico, maleico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. En particular, se prefieren los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico, y aún más preferentemente la sal hidrocloruro.
"Administración" tal como se utiliza en la presente memoria, significa administrar directamente un compuesto o composición de la presente invención, o administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad equivalente del compuesto activo o de la sustancia dentro del cuerpo.
El término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal incluyendo la especie humana que es tratable con las composiciones y/o procedimientos de la presente invención. El término "sujeto" o "sujetos" se propone que se refiera tanto al género masculino como al femenino a menos que se indique específicamente el género. Por consiguiente, el término "paciente" comprende cualquier mamífero que pueda beneficiarse del tratamiento o prevención de los síntomas vasomotores, trastornos depresivos, disfunción sexual o dolor, tal como un ser humano, específicamente si el mamífero es hembra, en el periodo premenopáusico, perimenopáusico o posmenopáusico. Además, el término paciente incluye animales hembra incluyendo los seres humanos y, entre los seres humanos, no solamente las mujeres de avanzada edad que han pasado la menopausia sino también las mujeres que han experimentado histerectomía o por alguna otra razón han suprimido la producción de estrógenos, tales como aquellas que han experimentado la administración prolongada de corticoesteroides, padecen el síndrome de Cushing o presentan disgénesis de las gónadas. Sin embargo, el término "paciente" no se pretende que esté limitado a las mujeres.
Las expresiones "menopausia prematura" o "menopausia artificial" se refieren a la insuficiencia ovárica de causa desconocida que puede producirse antes de los 40 años. Puede asociarse al tabaquismo, vida a grandes alturas o a escaso estado de nutrición. La menopausia artificial puede proceder de la ovariectomía, quimioterapia, radiación de la pelvis o cualquier procedimiento que altera el suministro de la sangre a los ovarios.
El término "premenopáusico" significa antes de la menopausia, el término "perimenopáusico" significa durante la menopausia y el término "posmenopáusico" significa después de la menopausia. "Ovariectomía" significa la extirpación de un ovario u ovarios y puede efectuarse según Merchenthaler et al., Maturitas, 1998, 30(3): 307-316.
"Efecto secundario" se refiere a una consecuencia distinta de aquella(s) para la que se utiliza un agente o medición, como los efectos desfavorables producidos por un fármaco, especialmente en un tejido o sistema orgánico distinto del que se busca para que se beneficie mediante su administración. En caso, por ejemplo, de dosis elevadas de compuestos de NRI o NRI/SRI solos, la expresión "efecto secundario" puede referirse a afecciones tales como, por ejemplo, vómitos, náuseas, sudores y sofocos (Janowsky, et al., Journal of Clinical Psychiatry, 1984, 45(10 Pt 2): 3-9).
"Alquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un hidrocarburo opcionalmente sustituido, saturado lineal, ramificado o cíclico que tiene desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de clases y números específicos de átomos de carbono en las mismas), siendo preferidos desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y siendo más preferidos desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono, denominados en la presente memoria "alquilo inferior". Los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclooctilo, adamantilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetil-butilo.
"Alquilo perfluorado", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un alquilo, tal como se ha definido anteriormente, en el que los hidrógenos unidos directamente a los átomos de carbono están completamente sustituidos por flúor.
"Alquenilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo de por lo menos dos átomos de carbono que tiene uno o más dobles enlaces, en el que el alquilo es tal como se ha definido en la presente memoria. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
"Alquinilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo de por lo menos dos átomos de carbono que tiene uno o más triples enlaces, en el que el alquilo es tal como se ha definido en la presente memoria. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
"Arilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo aromático opcionalmente sustituido, mono-, di-, tri-, u otro policíclico que tiene desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de clases y números específicos de átomos de carbono en las mismas), siendo preferidos desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 carbonos. Ejemplos no limitativos incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antrafenilo y fenantrenilo.
"Heteroarilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo aromático mono-, di-, tri- u otro policíclico opcionalmente sustituido que incluye por lo menos 1, y preferentemente de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos del anillo seleccionados de entre azufre, oxígeno y nitrógeno. Los grupos heteroarilo pueden tener, por ejemplo, desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de variedades y números específicos de átomos de carbono en las mismas), siendo preferido desde aproximadamente 4 a aproximadamente 10 carbonos. Ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrilo, furilo, piridilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, tiofenilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo e isoxazolilo.
"Anillo heterocíclico", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un anillo heterocíclico bicíclico estable monocíclico de 5 a 7 elementos o bicíclico de 7 a 10 elementos que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por N, O y S y que incluye algún grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente se condensa a un anillo de benceno. Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente. El anillo heterocíclico puede unirse a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que produzca una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente memoria pueden sustituirse en el átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede ser opcionalmente cuaternario. Es preferible que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de uno, entonces estos heteroátomos no estén adyacentes entre sí. Es preferible que el número total de átomo de S y O en el heterociclo no sea más de uno. Ejemplos de heterociclos, incluyen pero no se limitan a 1H-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benctiazolilo, benctriazolilo, benctetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4H-carbazolilo, \alpha-, \beta- o \gamma-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfilinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilpirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridolmidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-trizolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, xantenilo. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, benzimidazolilo, 1H-indazol, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo o isatinilo. Asimismo se incluyen los compuestos de anillo condensado y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
"Alcoxi", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-, en el que R es un grupo alquilo tal como se ha definido en la presente memoria.
"Alriloxi", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-, en el que R es un grupo arilo tal como se ha definido en la presente memoria.
"Heteroariloxi", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo R-O-, en el que R es un grupo heteroarilo tal como se ha definido en la presente memoria.
"Alcanoiloxi" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al grupo R-C(=O)-O- en el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
"Sulfóxido de alquilo", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -S(=O)-R, en el que R es alquilo, tal como se ha definido anteriormente.
"Alquilsulfona", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -S(=O)_{2}-R, en el que R es alquilo, tal como se ha definido anteriormente.
"Alquilsulfonamida", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -NR-S(=O)_{2}-R, en el que cada R es independientemente, alquilo, tal como se ha definido anteriormente o la parte NR puede ser también NH.
"Fenilsulfonamida" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a -NR-S(=O)_{2}-fenilo, en el que R es H o alquilo, tal como se ha definido anteriormente.
"Heteroarilmetiloxi", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -OCH_{2}-R, en la que R es heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente.
"Alquilamido", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a -NR-C(=O)-R, en la que cada R es independientemente, alquilo, como se ha definido anteriormente, o la parte NR puede ser también NH.
"Fenilamido", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a -NR-C(=O)-fenilo, en la que R es H o alquilo, tal como se ha definido anteriormente.
"Halo", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.
En una forma de realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I:
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2 
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o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
en la que:
la línea de puntos entre Y y Z representa un doble enlace opcional;
la línea de puntos entre los dos grupos R_{4} representa un anillo heterocíclico opcional de 4 a 6 átomos que puede formarse entre los dos grupos R_{4}, junto con el nitrógeno mediante el que están unidos;
Y es N, CRO_{6} o C=O;
Z es N, NR_{7}, CRO_{5} o C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo, o
ambos grupos R_{4} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos del anillo, en el que un carbono puede estar sustituido opcionalmente con N, O, S o SO_{2}, y en el que cualquier átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno adicional puede sustituirse opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4}, F o
CF_{3};
R_{5} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un anillo carbocíclico de a 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{8} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4} junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero del 0 al 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
La línea de puntos en el anillo fusionado al anillo A representa un doble enlace opcional entre Y y Z. La línea de puntos entre los dos grupos R_{4} representa un anillo heterocíclico opcional de 4 a 6 átomos que puede formarse entre los dos grupos R_{4}, junto con el nitrógeno mediante el que están unidos
En determinadas formas de realización preferidas de los compuestos de fórmula I, Y es N. En otras determinadas formas de realización preferidas, Y es CR_{6}, preferentemente CH. En otras determinadas formas de realización preferidas, Y es C=O.
En determinadas formas de realización más preferidas, Z es N. En determinadas formas de realización preferidas de los compuestos de fórmula I, Z es NR_{7}. En otras determinadas formas de realización más preferidas, Z es CR_{5}. Incluso en otras determinadas formas de realización más preferidas, Z es C(R_{5})_{2}. Incluso en determinadas formas de realización más preferidas, Z es CH, C(CH_{3}) o C(CN).
En determinadas formas de realización preferidas de los compuestos de fórmula I, R_{1}, independientemente en cada caso, es alquilo, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, más preferentemente metilo. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1}, independientemente en cada caso, es alcoxi. En otras determinadas formas de realización preferidas de compuestos, R_{1} es, independientemente en cada caso, halo, preferentemente F o Cl. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, CF_{3}. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, OCF_{3}. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, benciloxi sustituido con 0 a 3 R_{1}. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, ariloxi sustituido con 0 a 3 R^{1}. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1}. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R^{1}. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, hidroxi. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, alcanoiloxi. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, metilendioxi. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, nitro. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, nitrilo. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, alquenilo. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, alquinilo. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, sulfóxido de alquilo. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R_{1}. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilsulfona. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, fenilsulfona sustituida con 0 a 3 R_{1.} En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilsulfonamida. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R_{1.} En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{1.} En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{1.} En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilamido_{.} En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, fenilamido sustituido con 0 a 3 R_{1.}
En determinadas formas de realización preferidas de los compuestos de fórmula I, R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1}, preferentemente no sustituido con ningún R_{1}. En determinadas formas de realización preferidas, R_{2} es naftilo sustituido con 0 a 3 R_{1}, preferentemente no sustituido con ningún R_{1}. En determinadas formas de realización preferidas, R_{2} es heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1}, preferentemente no sustituido con ningún R_{1}.
En determinadas formas de realización preferidas de los compuestos de fórmula I, R_{3} es H. En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente alquilo C_{1}.
En determinadas formas de realización preferidas de los compuestos de fórmula I, R_{4} es, independientemente en cada caso, H. En determinadas formas de realización preferidas, R_{4} es, independientemente en cada caso, alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{3}, más preferentemente metilo, etilo, isopropilo. En determinadas formas de realización preferidas de los compuestos de fórmula I, R_{4} es, independientemente en cada caso, bencilo. En determinadas formas de realización preferidas, R_{4} es, independientemente en cada caso, heteroarilmetilo. En determinadas formas de realización preferidas, R_{4} es, independientemente en cada caso, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo.
En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I, ambos grupos R_{4}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos del anillo, en los que un carbono puede estar opcionalmente sustituido con N, O, S o SO_{2}, y en los que cualquier átomo de carbono del anillo o átomo N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, F o CF_{3}. En determinadas formas de realización más preferidas, ambos grupos R_{4}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piridina, piperidina, piperazina, piperazina sustituida con un grupo metilo o de morfolina.
En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I, R_{5} es, independiente en cada caso, H. En determinadas formas de realización preferidas de los compuestos R_{5} es, independientemente en cada caso, alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo. En determinadas formas de realización preferidas de compuestos, R_{5} es, independientemente en cada caso, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1}, preferentemente fenilo, tolilo o xililo. En determinadas formas de realización preferidas, R_{5} es, independientemente en cada caso, ciano.
En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I, cuando dos R_{5} están presentes, forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 carbonos, preferentemente un ciclopentilo o ciclohexilo.
En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I, R_{6} es, independientemente en cada caso, H. En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I, R_{6} es, independientemente en cada caso, alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo. En determinadas formas de realización preferidas, R_{6} es, independientemente en cada caso, ciano.
En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I, R_{7} es, independientemente en cada caso, H. En determinadas formas de realización preferidas de compuestos, R_{7} es, independientemente en cada caso, alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, más preferentemente, metilo. En determinadas formas de realización preferidas de compuestos, R_{7} es, independientemente en cada caso, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, preferentemente, ciclopentilo o ciclohexilo. En determinadas formas de realización preferidas de compuestos, R_{5} es, independientemente en cada caso, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1}, preferentemente fenilo, tolilo o xililo.
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En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I, R_{8} es, independientemente en cada caso, H. En determinadas formas de realización preferidas de compuestos, R_{8} es, independientemente en cada caso, alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo.
En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I, R_{9} es, independientemente en cada caso, H. En determinadas formas de realización preferidas de compuestos, R_{9} es, independientemente en cada caso, alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo.
En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I, R_{10} es, independientemente en cada caso, H. En determinadas formas de realización preferidas de compuestos, R_{10} es, independientemente en cada caso, alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo. En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I, R_{10} y R_{4} junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido forman un anillo que contiene nitrógeno que contiene 3 a 6 átomos de carbono, especialmente, pirrolidinilo, pirrolilo, piperidinilo, piridinilo, azepanilo y azepinilo.
En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I, n es un número entero de 0 a 3. Más preferentemente, n es de 0 a 2. Aún más preferentemente, n es de 0 a 1. Incluso más preferentemente, n es
0.
En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I, x es un número entero de 1 a 2. Más preferentemente, x es 1.
En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I, 1 a 2 átomos en el anillo, pueden opcionalmente estar sustituidos con N. En determinadas formas de realización preferidas de los compuestos, un átomo de carbono en el anillo A puede opcionalmente estar sustituido con N. En determinadas formas de realización preferidas, ningún átomo de carbono en el anillo A está sustituido con N.
En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I,
Y es N, CR_{6} o C=O;
Z es N, NR_{7}, CR_{5} o C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H;
R_{4} es, independientemente en cada caso, H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{5} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un anillo carbocíclico de C_{3}-C_{7};
R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{8} es H;
R_{9} es H;
R_{10} es H;
n es un número entero del 0 al 4;
x es 1;
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o alquilamido; o dos R_{11} adyacentes también representan metilendioxi;
en los que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A pueden opcionalmente estar sustituidos con N.
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En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I,
Y es CR_{6};
Z es CR_{5};
R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o ciano; o cuando dos R_{5} están presentes, forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{8} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4}, junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido, forman un anillo con nitrógeno que contiene 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero de 0 a 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o alquilamido; o dos R_{11} adyacentes también representan metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A pueden opcionalmente estar sustituidos con N.
En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I,
Y es CR_{6};
Z es C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{11} adyacentes también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o ciano; o cuando dos R_{5} están presentes, forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{8} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4}, junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido, forman un anillo con nitrógeno que contiene 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero de 0 a 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o alquilamido; o dos R_{11} adyacentes también representan metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A pueden opcionalmente estar sustituidos con N.
En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I,
Y es C=O;
Z es C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o ciano; o cuando dos R_{5} están presentes, forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{8} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4}, junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido, forman un anillo con nitrógeno que contiene 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero de 0 a 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o alquilamido; o dos R_{11} adyacentes también representan metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
En determinadas formas de realización preferidas de compuestos de fórmula I,
Y es C=O;
Z es NR_{7};
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R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{11} adyacentes también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o ciano; o en los casos en los que dos sustituciones de R_{5} están presentes, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{8} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4}, junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido, forman un anillo con nitrógeno que contiene 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero de 0 a 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o alquilamido; o dos R_{11} adyacentes también representan metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen:
1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-il-1-fenilpropan-2-ol;
3-(dimetilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(bencilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(isopropilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperazin-1-ilpropan-2-ol di;
1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperidin-1-ilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-[(etil(metil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropano-1-ol;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(2-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
4-amino-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
1-(3-bromofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-[2-hidroxi-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propil]benzonitrilo;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(3-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(2-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(3-metilfenil)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(propilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(4-metilfenil)propan-2-ol;
1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(2-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-1-(3-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-bencimidazol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propan-2-ol;
1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(6-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-etil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-fenil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
7-fluoro-1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
1(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol;
2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[pirrolidin-2-il]etanol;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7'-fluoro-1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-bromo-1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[3-(3,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
[3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
1-(7-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
[3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(7-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-illpropan-2-ol;
1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-isopropil)-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
4-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(4-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-[3-(4-terc-butilfenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol;
3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-[6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(3-terc-butil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-2-metil-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(1H-indol-1-il)-1-(metilamino)-3-fenilbutan-2-ol;
1-terc-butil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-bromo-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
6-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
4-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-ciclobutil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-ciclopentil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-[3-(etilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropil]-5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-5-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[3-(2,3-difluorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[3-(2-clorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, particularmente las sales hidrocloruro y dihidrocloruro de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particularmente preferidos de fórmula I incluyen:
(1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-il-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(dimetilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(etilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(bencilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(isopropilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(etilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperazin-1-ilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperidin-1-ilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-amino-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(etilamino)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-amino-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-[(etil(metil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropano-1-ol;
1-[(1RS, 2SR)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
(1R, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1SR, 2RS)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S, 2R)-4-amino-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-bromofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propil]benzonitrilo;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(3-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(2-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(3-metilfenil)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
(1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(etilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(propilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(4-metilfenil)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(2-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3(3-fluorofenil)-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-1-(3-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1SR, 2RS)-1-(1H-indol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(1H-bencimidazol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(6-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-etil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-fenil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
7-fluoro-1-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
(1R, 2R)-1(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
(1S, 2R)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol;
(1R, 2S)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol;
1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
(1S, 2R)-3-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7'-fluoro-1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-bromo-1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-[3-(3,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S*, 2R*)-3-amino-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-amino-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
[(2R, 3S)-3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
(1S, 2R)-1-(7-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
[(2R, 3S)-3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
(1S, 2R)-1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
(1S, 2R)-1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
(1S, 2R)-1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
(1S, 2S)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol.
(1S, 2R)-1-(3-isopropil)-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-4-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(4-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-[3-(4-terc-butilfenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}-propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}-propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}-propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-amino-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-terc-butil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-2-metil-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(2R, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-1-(metilamino)-3-fenilbutan-2-ol;
1-terc-butil-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-bromo-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
6-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
4-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-ciclobutil-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[1-((1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-ciclopentil-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-[(1S, 2R)-3-(etilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropil]-5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-5-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
(1S, 2R)-1-[3-(2,3-difluorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-[3-(2-clorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, particularmente las sales hidrocloruro y dihidrocloruro.
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Algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales y dichos compuestos pueden existir en forma de estereoisómeros (es decir enantiómeros). La presente invención incluye todos estos estereoisómeros y muchas mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas. Las mezclas racémicas de los estereoisómeros así como los estereoisómeros sustancialmente puros están comprendidos dentro del alcance de la invención. La expresión "sustancialmente puro", tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a por lo menos aproximadamente 90% de moles, más preferentemente por lo menos aproximadamente 95% de moles y aún más preferentemente por lo menos aproximadamente 98% de moles del estereoisómero deseado están presentes con relación a otros posibles estereoisómeros. Los enantiómeros preferidos pueden aislarse de mezclas racémicas por cualquier procedimientos conocido por los expertos en la materia, incluyendo la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales o preparadas por los métodos descritos en la presente memoria. Véase, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds, (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, pág. 268 (E.L. Eliel, ed., Universidad de Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
La presente invención incluye profármacos de los compuestos de fórmula I. "Profármaco", tal como se utiliza en la presente memoria, significa un compuesto que puede convertirse in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de fórmula I. Varias formas de profármacos son conocidas en la técnica, por ejemplo, como se expone en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed), "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 1992, 8:1-38, Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77:285 et seq.; e Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).
Además, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas no disueltas así como disueltas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para el objetivo de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de numerosas maneras bien conocidas por los expertos en la materia. Los compuestos pueden sintetizarse, por ejemplo, por los procedimientos descritos a continuación, o variaciones en los mismos como aprecia un especialista experto. Todos los procedimientos dados a conocer junto con la presente invención se contempla que pueden ponerse en práctica a cualquier escala, incluyendo miligramo, gramo, multigramo, kilogramo, multikilogramo o a escala industrial comercial.
Como se comprenderá fácilmente, los grupos funcionales presentes pueden contener grupos protectores durante el transcurso de la síntesis. Los grupos protectores son conocidos por sí mismos como grupos funcionales químicos que pueden estar asociados selectivamente a grupos funcionales y eliminados de los mismos, tales como los grupos hidroxilo y los grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para proporcionar dicho grupo funcional inerte en condiciones de reacción químicas a las que el compuesto está expuesto. Puede emplearse cualquier variedad de grupos protectores en la presente invención. Los grupos protectores que pueden emplearse según la presente invención pueden estar descritos en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 2ª ed., Wiley & Sons, 1991.
Los compuestos de la presente invención se preparan de manera adecuada según la siguiente descripción general y los ejemplos específicos. Las variables utilizadas son las definidas por la fórmula I, a menos que se indique de otro modo. Los reactivos utilizados en la preparación de los compuestos de la presente invención pueden adquirirse comercialmente o pueden prepararse por procedimientos normalizados descritos en la bibliografía. Según la presente invención, los compuestos de fórmula I se producen mediante los siguientes esquemas de reacción (Esquemas I-IV).
Los compuestos de la presente invención contienen centros quirales, que proporcionan varias formas estereoisómeras tales como mezclas enantiómeras así como isómeros ópticos. Los isómeros ópticos individuales pueden prepararse directamente por síntesis asimétrica y/o estereoespecífica o por separación quiral convencional de los isómeros ópticos de la mezcla enantiómera.
Según la presente invención, los compuestos de fórmula I son producidos por los siguientes esquemas de reacción (Esquemas I a IV). Dependiendo del diastereómero deseado, los compuestos pueden prepararse por dos vías sintéticas diferentes (A y B, Esquemas I y II). Si se desea sintetizar compuestos de fórmula I-a, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula 4, convirtiendo selectivamente el alcohol primario en un grupo saliente y desplazándolo con una amina deseada. (Vía A, Esquema I). Para esta conversión puede utilizarse cualquier procedimiento convencional para la conversión selectiva de un alcohol primario en un grupo saliente y cualquier procedimiento convencional para desplazar un grupo saliente primario con una amina. Según la forma de realización preferida de la presente invención, el diol de fórmula 4 se trata con cloruro de para-toluensulfonilo en piridina para formar el tosilato de fórmula 5, que se convierte en el compuesto de fórmula I-a mediante tratamiento con un exceso de solución alcohólica de amina, a temperatura ambiente o calentado entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 80ºC en un tubo sellado. Los compuestos de fórmula I-a pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier procedimiento convencional.
Esquema I
3
en las que:
A, Y, Z, R_{1}, n, R_{2}, R_{4}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son tal como se han descrito anteriormente.
R^{3} = alquilo C_{1}-C_{4} inferior, P = grupo protector; preferentemente trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, para-nitrobenzoílo; y OTs = para-toluensulfonilato o cualquier grupo saliente convencional.
Si se desea formar compuestos de fórmula I-aa, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula 4 mediante protección selectiva del alcohol primario, seguido de alquilación del alcohol secundario y desprotección del alcohol primario. Para esta conversión puede utilizarse cualquiera de los grupos protectores del alcohol convencionales y puede emplearse cualquier procedimiento para la protección selectiva de un alcohol primario. Según la forma de realización preferida de la presente invención, la reacción se realiza a baja temperatura en diclorometano con cloruro de trimetilsililo y trietilamina como base para formar compuestos de fórmula 6. La alquilación del alcohol secundario puede realizarse por cualquier procedimiento convencional de alquilación de un alcohol secundario que se encuentra en la bibliografía. Según la forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula 6 se hacen reaccionar con un haluro de alquilo utilizando hidruro sódico como base para formar compuesto de fórmula 8, que pueden desprotegerse para formar compuestos de fórmula 9 por cualquier procedimiento convencional para la desprotección de un alcohol primario. Según la forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula 8 se tratan con ácido clorhídrico acuoso diluido o ácido trifluoroacético en diclorometano para formar compuestos de fórmula 9. La conversión del alcohol primario en compuestos de fórmula 9 para completar la síntesis de los compuestos de fórmula I-aa puede realizarse como se ha descrito anteriormente para la síntesis de los compuestos de fórmula I-a. Los compuestos de fórmula I-aa pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier procedimiento convencional.
Alternativamente, los compuestos de fórmula 10 pueden prepararse directamente a partir de los compuestos de fórmula 5. Para esta conversión puede emplearse cualquier procedimiento de alquilación de un grupo hidroxilo en presencia de un grupo tosilo. Según la forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula 5 se tratan con un trifluorometansulfonato de alquilo, por ejemplo trifluorometansulfonato de metilo, en presencia de una base estéricamente impedida, por ejemplo 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o calentando entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 80ºC. Los compuestos de fórmula 10 pueden convertirse en compuestos de fórmula I-aa como se ha descrito anteriormente para la síntesis de los compuestos de fórmula I-a. Los compuestos de fórmula I-aa pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier procedimiento convencional.
Si se desea formar compuestos de I-b, pueden prepararse también a partir de los compuestos de fórmula 4 por la vía B (Esquema II). Esta vía implica la protección selectiva del alcohol primario seguida de conversión del alcohol secundario en un grupo saliente. Para esta conversión puede utilizarse cualquier procedimiento convencional para la protección selectiva de un alcohol primario, y cualquier procedimiento convencional para la conversión de un alcohol secundario en un grupo saliente. Según la forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula 4 se tratan con cloruro de para-nitrobenzoílo en piridina a baja temperatura (preferentemente inferior a aproximadamente 0ºC) para formar compuestos de fórmula 11. Los compuestos de fórmula 11 pueden convertirse en un mesilato secundario de fórmula 12 por reacción con cloruro de metansulfonilo en diclorometano utilizando trietilamina como base. La reacción se realiza preferentemente a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -15ºC y aproximadamente 10ºC. La desprotección del alcohol primario en los compuestos de fórmula 12 permite la formación de un epóxido primario mediante una reacción S_{N}2 que da como resultado una inversión del estereocentro. Cualquier procedimiento convencional para la desprotección de un alcohol primario, y cualquier procedimiento convencional para la formación de epóxido en un grupo saliente alfa puede emplearse para esta conversión. Según la forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula 12 se tratan con una solución acuosa de una base adecuada en disolvente orgánico, preferentemente hidróxido sódico acuoso en dioxano. El epóxido resultante de fórmula 13 puede abrir el anillo de forma regioselectiva con una amina para producir el aminoalcohol deseado de fórmula I-b. Para esta conversión puede emplearse cualquier procedimiento convencional para la apertura regioselectiva del anillo de un epóxido primario. Según la forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula 13 se tratan con un exceso de una solución alcohólica de amina en un matraz sellado, a temperatura ambiente o calentados desde aproximadamente 40ºC a aproximadamente 90ºC. Los compuestos de fórmula I-b pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable utilizando procedimientos convencionales.
Esquema II
4
En las que:
A, Y, Z, R_{1}, n, R_{2} y R_{4}, R_{8} y R_{10}, son tal como se han descrito anteriormente
R_{9} es H
PNB = para-nitrobenzoílo o cualquier grupo protector convencional; y
OMs = metansulfonato o cualquier grupo saliente convencional
Si se desea formar compuestos de fórmula I-bb, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula I-b mediante protección de la amina, alquilación del alcohol secundario y desprotección de la amina (Esquema III). Para esta conversión puede utilizarse cualquier procedimiento convencional para la protección de una amina, alquilación de un alcohol secundario y desprotección de una amina. Según la forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula I-b se tratan con anhídrido de boc, en el que boc = terc-butoxicarbonilo, para formar compuestos de fórmula 14 que pueden alquilarse con un haluro de alquilo utilizando hidruro sódico como base para formar compuestos de fórmula 15. La desprotección se realiza utilizando un ácido, preferentemente ácido trifluoroacético en diclorometano para formar compuestos de fórmula I-bb que pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable utilizando procedimientos convencionales.
Esquema III
5
En las que:
A, Y, Z, R_{1}, n, R_{2}, y R_{4}, R_{8} y R_{10} son tal como se han descrito anteriormente
R_{9} es H
R_{3} = alquilo C_{1}-C_{3} inferior, P = grupo protector, preferentemente terc-butoxicarbonilo
Los compuestos de fórmula 4 se forman por apertura regioselectiva y estereoselectiva del anillo de un epóxido sustituido de manera apropiada de fórmula 17 (formado por una epoxidación de un alcohol alílico sustituido de manera apropiada) con un compuesto de fórmula 16 sustituido de manera apropiada (Esquema IV). Para esta conversión puede emplearse cualquier procedimiento convencional para la apertura regioselectiva y estereoselectiva del anillo de un epóxido. Según la forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula 16 se tratan con una base, por ejemplo hidruro sódico, terc-butóxido sódico, hidróxido potásico, terc-butóxido potásico o hidróxido potásico, a continuación se tratan con el epóxido de fórmula 17. El epóxido de fórmula 17 puede pretratarse con un ácido de Lewis, por ejemplo iso-propóxido de titanio, trifluoruro de boro, etc. para garantizar la apertura regioselectiva del anillo. Esta reacción se produce a temperatura ambiente entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 72 horas. Alternativamente, los compuestos de fórmula 16 que son nucleófilos adecuados, por ejemplo indolina, pueden calentarse con el epóxido de fórmula 17 a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 170ºC para formar los compuestos de fórmula 4.
La epoxidación de alcoholes trans-alílicos puede realizarse por vía racémica o asimétricamente utilizando los procedimientos descritos en la bibliografía. Según la forma de realización preferida de la presente invención, la epoxidación racémica se realiza con ácido peracético o ácido meta-cloroperbenzoico. Si se desea producir un solo enantiómero de los compuestos de fórmula I, la epoxidación asimétrica de un alcohol alílico puede realizarse con terc-butilhidroperóxido o hidroperóxido de cumeno en presencia del éster tartrato apropiado, isopropóxido de titanio (IV) y tamices moleculares. Este procedimiento está muy demostrado en la bibliografía (por ejemplo K.B. Sharpless, et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 3710). Los compuestos de fórmula 16 y los alcoholes alílicos de partida están disponibles en los proveedores comerciales o son accesibles mediante procedimientos bien demostrados en la bibliografía.
Esquema IV
6
En las que:
A, Y, Z, R_{1}, n, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{2} son tal como se han descrito anteriormente.
En otras formas de realización, la invención se refiere a unas composiciones farmacéuticas, que comprenden:
a.
por lo menos un compuesto de fórmula I, o las sales del mismo farmacéuticamente aceptables; y
b.
por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Generalmente, el compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, estará presente a una concentración entre aproximadamente 0,1% en peso, y aproximadamente 90% en peso, referida al peso total de la composición farmacéutica. Preferentemente, el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estará presente a una concentración de por lo menos aproximadamente 1%, en peso, referida al peso total de la composición farmacéutica. Más preferentemente, el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estará presente a una concentración de por lo menos aproximadamente el 5%, en peso, referida al peso total de la composición farmacéutica. Aún más preferentemente, el inhibidor de reabsorción de norepinefrina o una sal farmacéuticamente aceptable estará presente a una concentración de por lo menos aproximadamente el 10%, en peso, referida al peso total de la composición farmacéutica. Incluso aún más preferentemente, el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable estará presente a una concentración de por lo menos aproximadamente el 25%, en peso, referida al peso total de la composición farmacéutica.
Dichas composiciones se preparan según procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los demás ingredientes de la formulación y biológicamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, puros o en combinación con excipientes farmacéuticos convencionales. Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como agentes aromatizantes, lubricantes, disolventes, agentes de suspensión, cargas, fluidificantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes disgregadores del comprimido o un material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y está compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos preferentemente contienen hasta el 99% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Pueden utilizarse vehículos líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de la presente invención puede disolverse o ponerse en suspensión en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como el agua, un disolvente orgánico, una mezcla tanto de aceites como de grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como disolventes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmo-reguladores. Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen el agua (que contiene específicamente aditivos como anteriormente, por ejemplo derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyendo los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo aceite fraccionado de coco y aceite de cacahuete). Para la administración parenteral, el vehículo puede ser también un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Se utilizan vehículos líquidos estériles en composiciones de forma líquida estériles para la administración parenteral.
Pueden administrarse composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones o suspensiones esterilizadas, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. También pueden administrarse por vía intravenosa soluciones estériles. La administración oral puede ser en forma de composición líquida o sólida.
Preferentemente, la composición es una forma unitaria de dosificación, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de ingrediente activo; las formas unitarias de dosificación pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo polvos, viales, ampollas, jeringuillas precargadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma unitaria de dosificación puede ser, por ejemplo, una cápsula o el propio comprimido, o pueden ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.
En otra forma de realización de la presente invención, los compuestos útiles en la presente invención pueden administrarse a un mamífero con uno o más agentes farmacéuticamente activos tales como los agentes que se utilizan para tratar cualquier otra enfermedad presente en el mamífero. Ejemplos de dichos agentes farmacéuticamente activos incluyen los agentes para alivio del dolor, los agentes antiangiógenos, los agentes antineoplásicos, los agentes antidiabéticos, los agentes antiinfecciosos o los agentes gastrointestinales o combinaciones de los mismos.
Uno o más de los demás agentes farmacéuticamente activos puede(n) administrarse en una cantidad terapéuticamente eficaz (tal como individualmente al mismo tiempo o juntos en una composición farmacéutica), y/o sucesivamente con uno o más compuestos de la presente invención.
La expresión "terapia de combinación" se refiere a la administración de dos o más agentes o compuestos terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico descrito en la presente descripción, por ejemplo sofoco, sudoración, enfermedad o trastorno termorregulador relacionado, u otro. Dicha administración incluye la utilización de cada tipo de agente terapéutico de manera simultánea. En ambos casos, el régimen del tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación farmacéutica en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en la presente memoria.
La vía de administración puede ser cualquier vía, que transporte eficazmente el compuesto activo de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a la zona de acción apropiada o deseada, tales como por administración oral, nasal, pulmonar, transdérmica, tal como la administración pasiva o iontoforética, o parenteral, por ejemplo rectal, de liberación lenta, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, en solución oftálmica o en pomada. Además, la administración del compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con otros ingredientes activos puede ser en paralelo o simultánea.
Se cree que la presente invención descrita presenta un cambio radical sustancial en el campo del tratamiento, alivio, inhibición y/o prevención de las enfermedades mejoradas por reabsorción de monoamina incluyendo, entre otros, los síntomas vasomotores (VMS), la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de fibromialgia, los trastornos del sistema nervioso y las combinaciones de los mismos, particularmente las afecciones seleccionadas de entre el grupo constituido por el trastorno depresivo grave, los síntomas vasomotores, el estrés y el tenesmo vesical, la fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética y combinaciones de las mismas.
Por consiguiente, en una forma de realización, la presente invención se refiere a unos procedimientos para el tratamiento o prevención de una afección mejorada por una reabsorción de monoamina en un paciente que lo necesita que comprende las etapas siguientes:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las enfermedades mejoradas por reabsorción de monoamina incluyen las seleccionadas de entre el grupo constituido por los síntomas vasomotores, la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de fibromialgia, los trastornos del sistema nervioso y las combinaciones de los mismos, particularmente las afecciones seleccionadas de entre el grupo constituido por el trastorno depresivo grave, los síntomas vasomotores, el estrés y el tenesmo vesical, la fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética y combinaciones de las mismas.
"Síntomas vasomotores", "síntomas vasomotores de inestabilidad" y "trastornos vasomotores" incluyen, pero no se limitan a, sofocos, insomnio, trastornos del sueño, trastornos del estado de ánimo, irritabilidad, transpiración excesiva, sudores nocturnos, fatiga y similares, producidas, entre otros, por la disfunción termorreguladora.
El término "sofoco" es un término reconocido en la materia que se refiere a un trastorno episódico en la temperatura corporal que consiste por lo general en un sofoco en la piel con frecuencia, normalmente acompañada por transpiración en un sujeto.
La expresión "disfunción sexual" incluye, pero no se limita a, la enfermedad relacionada con la libido y/o la excitación sexual.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "trastornos gastrointestinales y genitourinarios" incluye el síndrome del intestino irritable, GERD sintomático, esófago hipersensible, dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardíaco, discinesia biliar, esfínter de la disfunción de Oddi, incontinencia (es decir, tenesmo vesical, incontinencia por estrés, incontinencia genuina por estrés e incontinencia mixta) (incluyendo la evacuación involuntaria de heces u orina y el goteo o la pérdida de heces u orina que puede ser debida a una o más causas incluyendo pero sin limitarse al control del esfínter que altera la patología, pérdida de la función cognitiva, hiperdistensión de la vejiga, hiperreflexia y/o relajación involuntaria de la uretra, debilidad de los músculos asociada a anomalías de la vejiga o neurológicas), cistitis intersticial (vejiga irritable), y dolor pélvico crónico (incluyendo, pero sin limitarse a vulvodinia, protatodinia y proctalgia).
Tal como se utiliza en la presente memoria, "síndrome crónico de fatiga" (CFS) es una afección caracterizada por síntomas fisiológicos seleccionados de entre debilidad, dolencias y dolores musculares, sueño excesivo, malestar, fiebre, dolor de garganta, ganglios linfáticos hipersensibles, memoria y/o concentración mental disminuidas, insomnio, trastornos del sueño, hipersensibilidad localizada, dolor difuso, fatiga y combinaciones de las mismas.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "síndrome de fibromialgia" (FMS) incluye el FMS y otros trastornos somatomorfos, incluyendo el FMS asociado a la depresión, trastorno de somatización, trastorno de conversión, trastorno de dolor, hipocondriasis, trastorno corporal dismórfico, trastorno somatomorfo no diferenciado y NOS somatomorfo. El FMS y otros trastornos somatomorfos están acompañados por síntomas fisiológicos seleccionados de entre una percepción intensificada generalizada de los estímulos sensoriales, anomalías en la percepción del dolor en forma de alodinia (dolor con estimulación inocua), anomalías en la percepción del dolor en forma de hiperalgesia (aumento de sensibilidad a los estímulos dolorosos) y combinaciones de los mismos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión, "trastornos del sistema nervioso", incluye trastornos adictivos (incluyendo los debidos al alcohol, nicotina y otras sustancias psicoactivas) y el síndrome de abstinencia, el aprendizaje asociado a la edad y trastornos mentales (incluyendo la enfermedad de Alzheimer), anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno de la falta de atención con o sin trastorno de hiperactividad, trastorno bipolar, dolor, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo (incluyendo el trastorno depresivo grave, la depresión resistente al tratamiento, la depresión del adolescente y la depresión benigna), trastorno distímico, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), obesidad (es decir, reducción del peso de pacientes obesos o con sobrepeso), trastornos obsesivo-compulsivos y trastornos relacionados con el espectro, trastorno de oposición desafiante, trastorno del pánico, trastorno de estés postraumática, trastorno disfórico premenstrual (es decir, síndrome premenstrual y trastorno disfórico en fase lútea tardía), trastornos psicóticos (incluyendo la esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivo y esquizofreniforme), trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño (tales como narcolepsia y enuresis), fobia social (incluyendo el trastorno de ansiedad social), síndrome "de cansancio" por inhibición selectiva de la reabsorción de serotonina (SSRI) (es decir, en el que un paciente no puede mantener una respuesta satisfactoria a la terapia de SSRI después de un periodo inicial de respuesta satisfactoria).
Tal como se utiliza en la presente memoria, "dolor", incluye tanto el dolor agudo como el dolor crónico, que puede ser dolor centralizado, dolor periférico o combinaciones de los mismos. El término incluye muchos tipos diferentes de dolores, incluyendo, pero sin limitarse a dolor neuropático, dolor visceral, mialgias, dolor óseo, dolor por cáncer, dolor inflamatorio y combinaciones de los mismos tales como lumbalgia, dolor esternal atípico, cefalea tal como cefalea histamínica, jaqueca, neuralgia herpética, dolor del miembro inexistente, dolor pelviano, dolor miofascial de la cara, dolor abdominal, dolor de cuello, dolor retroesternal, dolor dental, dolor resistente a opioides, dolor visceral, dolor quirúrgico, dolor por lesión ósea, dolor durante los esfuerzos del parto y el parto, dolor causado por quemaduras, dolor después del parto, dolor por angina de pecho, dolor neuropático tales como la neuropatía periférica y la neuropatía diabética, dolor posoperatorio y dolor que es copatológico con los trastornos del sistema nervioso descritos en la presente memoria.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "dolor agudo" se refiere al dolor centralizado o periférico que es intenso, localizado, agudo o punzante, y/o de naturaleza sorda, continua, difusa o por quemaduras y que se produce durante cortos periodos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "dolor crónico" se refiere al dolor centralizado o periférico que es intenso, localizado, agudo o punzante, y/o de naturaleza sorda, continua, difusa, o por quemaduras y que se produce durante periodos prolongados (es decir, que vuelve a producirse de manera persistente y/o regular), incluyendo, para el objeto de la presente invención, el dolor neuropático y el dolor por cáncer. El dolor crónico incluye el dolor neuropático, la hiperalgesia y/o la alodinia.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "dolor neuropático" se refiere al dolor crónico causado por lesión o por cambios patológicos en los sistemas periférico o nervioso central. Ejemplos de cambios patológicos relacionados con el dolor neuropático incluyen la sensibilización neuronal periférica o central prolongada, la sensibilización central relacionada con las funciones inhibidoras y/o exhibidoras del sistema nervioso central y las interacciones anormales entre los sistemas nervioso parasimpático y simpático. Un intervalo amplio de enfermedades clínicas puede estar asociado o formar la base del dolor neuropático incluyendo, por ejemplo, la diabetes, el dolor postraumático por amputación (dolor nervioso producido por la lesión resultante en la sensibilización periférica y/o central tal como el dolor del miembro inexistente), la lumbalgia, el cáncer, el accidente químico, las toxinas, u otras intervenciones quirúrgicas importantes, la lesión de los nervios periféricos debida a la compresión traumática con lesión, la neuralgia posherpética, la neuralgia del trigémino, las radiculopatías lumbar o cervical, la fibromialgia, la neuralgia glosofaríngea, la distrofia del reflejo simpático, la causalgia, el síndrome talámico, la extirpación de la raíz del nervio, la distrofia del reflejo simpático o el dolor tras la toracotomía, la carencia nutritiva o las infecciones víricas o bacterianas tales como el herpes o el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y las combinaciones de los mismos. En la definición de dolor neuropático también está incluida una afección secundaria a la infiltración metastásica, adiposis dolorosa, quemaduras, afecciones del dolor esternal relacionadas con afecciones talámicas y combinaciones de las mismas.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "hiperalgesia" se refiere al dolor en el que existe un aumento de sensibilidad a un estímulo típicamente dañino.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alodinia" se refiere a un aumento de sensibilidad a un estímulo típicamente no dañino.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "dolor visceral" se refiere al dolor asociado a enfermedades de los órganos internos o resultante de las mismas, tales como, por ejemplo, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, vejiga irritable, enfermedad de Crohn, (artralgias) reumatológicas, tumores, gastritis, pancreatitis, infecciones de órganos, trastornos de las vías biliares y combinaciones de las mismas.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "dolor específico de las hembras" se refiere al dolor que puede ser agudo y/o al dolor crónico asociado con enfermedades de las hembras. Dichos grupos de dolor incluyen los que se encuentran solamente o predominantemente en hembras, incluyendo el dolor asociado a la menstruación, ovulación, embarazo o nacimiento, aborto, embarazo ectópico, menstruación retrógrada, ruptura de un quiste folicular o del cuerpo lúteo, irritación de las vísceras pélvicas, fibroides uterinos, adenomiosis, endometriosis, infección e inflamación, isquemia del órgano pélvico, obstrucción, adhesiones intraabdominales, distorsión anatómica de las vísceras pélvicas, absceso ovárico, pérdida de soporte pélvico, tumores, congestión pélvica o daño referido de causas no ginecológicas y combinaciones de las mismas.
Se describen procedimientos para el tratamiento o la prevención de síntomas vasomotores en un sujeto que los necesita, que comprenden las etapas siguientes:
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando las concentraciones de estrógeno son bajas o el estrógeno está ausente, las concentraciones normales entre NE y 5-HT se alteran y este cambio alterado en las concentraciones del neurotransmisor puede producir cambios en la sensibilidad del centro termorregulador. Las concentraciones químicas alteradas pueden traducirse en el centro termorregulador como sensación de calor y como respuesta, el hipotálamo puede activar la serie de reacciones autonómicas descendentes y dar como resultado disipación de calor por vasodilatación y sudoración (sofoco) (Figura 1). Por consiguiente, la privación del estrógeno puede producir actividad alterada de norepinefrina.
La norepinefrina sintetizada en la pericaria del tronco encefálico se libera en los terminales nerviosos en el hipotálamo y tronco del encéfalo. En el hipotálamo, la NE regula la actividad de las neuronas que residen en el centro termorregulador. En el tronco encefálico, la NE inerva las neuronas serotoninérgicas (5HT) y activando mediante los receptores pos-sinápticos adrenérgicos_{\alpha 1} y adrenérgicos_{\alpha 2}, estimula la actividad del sistema serotoninérgico. En respuesta, las neuronas 5-HT también modulan la actividad del centro termorregulador y retroalimentan a las neuronas NE. Mediante esta conexión de retroalimentación, 5-HT, que activa por los receptores 5-HT_{2a} inhibe la actividad en la NE de las neuronas. La norepinefrina en la grieta sináptica es también absorbida por el transportador de NE (NET) situado en la NE de las neuronas. El transportador recicla la NE y la hace disponible para múltiples neurotransmisiones (Figura 2).
Se describe un tratamiento para los síntomas vasomotores por procedimientos de recuperación de la actividad reducida de la norepinefrina. La actividad de norepinefrina en el hipotálamo o en el tronco encefálico puede ser elevada (i) bloqueando la actividad del transportador de NE, (ii) bloqueando la actividad del receptor presináptico adrenérgico_{\alpha 2} con un antagonista, o (iii) bloqueando la actividad de 5-HT en la NE de las neuronas con un antagonista de 5-HT_{2a}.
Se describen procedimientos para tratar o prevenir un trastorno depresivo en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa siguiente:
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o prevenir la disfunción sexual en un sujeto que lo necesita que comprende las etapas siguientes:
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o prevenir trastornos gastrointestinal o genitourinario, en particular la incontinencia por estrés o tenesmo vesical en un sujeto que lo necesita que comprende las etapas siguientes:
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o prevenir el síndrome de fatiga crónica en un sujeto que lo necesita que comprende las etapas siguientes:
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o prevenir el síndrome de fibromialgia en un sujeto que lo necesita que comprende las etapas siguientes:
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o prevenir el dolor en un sujeto que lo necesita que comprende las etapas siguientes:
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El dolor puede ser, por ejemplo, dolor agudo (de corta duración) o dolor crónico (regularmente repetitivo o persistente). El dolor puede ser también centralizado o periférico.
Ejemplos de dolor que puede ser agudo o crónico y que puede ser tratado según los procedimientos de la presente invención incluyen el dolor inflamatorio, las artromialgias, el dolor óseo, el dolor lumbosacro, dolor de cuello o de la espalda superior, dolor visceral, dolor somático, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor causado por lesión o intervención quirúrgica tales como el dolor por quemaduras o el dolor dental, o cefaleas tales como jaquecas o cefaleas por tensión o combinaciones de estos dolores. Un experto en la materia reconocerá que estos dolores pueden solaparse unos con otros. Por ejemplo, un dolor causado por inflamación puede ser también de naturaleza visceral o musculoesquelética.
En una forma de realización preferida de la presente invención los compuestos útiles en la presente invención se administran en mamíferos para tratar el dolor crónico tal como el dolor neuropático asociado por ejemplo con lesión debida a cambios patológicos en los sistemas nerviosos periférico o central; dolor por cáncer, dolor visceral asociado a por ejemplo las zonas abdominal, pélvica y/o perineal o a pancreatitis; artromialgias asociadas, por ejemplo, a la espalda inferior o superior, a la columna vertebral, a fibromialgias, articulación temporomandibular, o síndrome de dolor miofascial; dolor óseo asociado por ejemplo a trastornos degenerativos de huesos o articulaciones tales como la osteoartritis, artritis reumatoide o estenosis vertebral; cefaleas tales como la jaqueca o las cefaleas por tensión; o el dolor asociado a infecciones tales como por VIH, anemia depranocítica, trastornos autoinmunitarios, esclerosis múltiple o a inflamación tal como la osteoartritis o la artritis reumatoide.
En una forma de realización más preferida, los compuestos útiles en la presente invención se utilizan para tratar el dolor crónico, es decir, el dolor neuropático, el dolor visceral, las mialgias, el dolor óseo, el dolor por cáncer o el dolor inflamatorio o combinaciones de los mismos según los procedimientos descritos en la presente memoria. El dolor inflamatorio puede estar asociado a una variedad de enfermedades tales como la osteoartritis, artritis reumatoide, a la intervención quirúrgica o a lesiones. El dolor neuropático puede estar asociado por ejemplo a la neuropatía diabética, la neuropatía periférica, la neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, radiculopatías lumbar o cervical, fibromialgia, neuralgia glosofaríngea, distrofia del reflejo simpático, causalgia, síndrome talámico, extirpación de la raíz del nervio o lesión nerviosa producida por lesión resultante de la sensibilización periférica y/o central tales como el dolor del miembro inexistente, distrofia del reflejo simpático o dolor por postoracotomía, por cáncer, por lesión química, por toxinas, por carencias nutritivas o por infecciones víricas o bacterianas tales como herpes o VIH o combinaciones de los mismos. Los procedimientos de utilización de los compuestos de la presente invención incluyen además tratamientos en los que el dolor neuropático es una afección secundaria para la infiltración metastásica, adiposis dolorosa, quemaduras o enfermedades con dolor central relacionadas con afecciones talámicas.
Como se ha mencionado anteriormente, los procedimientos de la presente invención pueden utilizarse para tratar el dolor que es de naturaleza somática y/o visceral. Por ejemplo, el dolor somático puede ser tratado según los procedimientos de la presente invención que incluyen dolores asociados a la lesión estructural o del tejido blando experimentada durante la intervención quirúrgica, procedimientos dentales, quemaduras o lesiones traumáticas del cuerpo. Ejemplos de dolor visceral que pueden tratarse según los procedimientos de la presente invención incluyen los tipos de dolor asociado a enfermedades de los órganos internos o resultantes de las mismas tales como la colitis ulcerosa, el síndrome del intestino irritable, la vejiga irritable, la enfermedad de Crohn, reumatológicos (artralgias), tumores, gastritis, pancreatitis, infecciones de los órganos o trastornos de las vías biliares o combinaciones de las mismas. Un experto en la materia reconocerá también que el dolor tratado según los procedimientos de la presente invención pueden estar relacionados también con afecciones de hiperalgesia, alodinia o ambas. Además, el dolor crónico puede ser con o sin sensibilización periférica o central.
Los compuestos útiles en la presente invención pueden utilizarse también para tratar dolores agudos y/o crónicos asociados a enfermedades femeninas, que pueden denominarse también dolor específico femenino. Dichos grupos de dolor incluyen los que se encuentran solamente o principalmente en hembras, incluyendo el dolor asociado a la menstruación, ovulación, embarazo o nacimiento, aborto, embarazo ectópico, menstruación retrógrada, rotura de un quiste folicular o del cuerpo lúteo, irritación de las vísceras pélvicas, fibroides uterinos, adenomiosis, endometriosis, infección e inflamación, isquemia pélvica orgánica, obstrucción, adhesiones intra-abdominales, distorsión anatómica de las vísceras pélvicas, absceso ovárico, pérdida del soporte pélvico, tumores, congestión pélvica o el denominado dolor por causas no ginecológicas.
La presente invención se define con mayor detalle en los Ejemplos siguientes, en los que todas las partes y porcentajes están expresados en peso y los grados son Celsius, a menos que se indique de otro modo. Debe entenderse que estos ejemplos, aunque indican formas de realización preferidas de la invención, se dan solamente a título de ilustración. A partir de la exposición anterior y de estos ejemplos, un experto en la materia puede determinar las características esenciales de la presente invención, y sin apartarse por ello del espíritu y del alcance de la misma, puede realizar varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varias utilizaciones y condiciones.
Ejemplos
Ejemplo 1
Dihidrocloruro de (1RS, 2SR)-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
7
Etapa 1
Se agitó durante 30 minutos bajo nitrógeno a temperatura ambiente una mezcla de indol (2,34 g, 20 mmoles) e hidróxido potásico sólido pulverizado (1,12 g, 20 mmoles). Se añadió a continuación trans-3-fenilglicidol (3,0 g, 20 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (1 ml) y se agitó la mezcla a 70ºC durante 2 horas hasta que no quedó nada de epóxido. Se enfrió a continuación la mezcla y se dividió entre agua y diclorometano. Se separó la capa orgánica, se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 10%, 20%, 30% de acetato de etilo/hexano) para dar 1,92 g (36%) de (2RS, 3RS)-3-indol-1-il-3-fenil-propano-1,2-diol como aceite. RMNH^{1} (DMSO): \delta3,27 (m, 2H, CH_{2}OH), \delta4,45 (m, 1H, CHOH), \delta4,80 (t, 1H, CH_{2}OH), \delta5,20 (d, 1H, CHOH), \delta5,60 (d, 1H, CHPh); MS (ESI) m/z 268 ([M+H]^{+}).
Etapa 2
Se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 15 horas una solución de (2RS, 3RS)-3-indol-1-il-3-fenil-propano-1,2-diol (1,83 g, 6,8 mmoles) y cloruro de toluensulfonilo (1,31 g, 6,8 mmoles) en piridina anhidra (10 ml). Se diluyó a continuación la mezcla con agua (10 ml), se enfrió con una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico en un baño de agua con hielo hasta que la solución estuvo a pH = 3 y se extrajo con diclorometano. Se lavó la capa orgánica con agua otra vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 10%, 25% de EtOAc/hexano) para dar 1,98 g (69%) de éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico. RMNH^{1} (DMSO): \delta3,70 y \delta3,85 (dd y dd, 2H, CH_{2}OTs), \delta4,80 (m, 1H, CHOH), \delta5,52 (d, 1H, CHPh), \delta5,82 (d, 1H, CHOH); MS (ESI) m/z 422 ([M+H]^{+}).
Etapa 3
Se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas una mezcla del éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (0,185 g, 0,4 mmoles), 1-metil piperazina (0,05 ml, 0,4 mmoles) y carbonato potásico (0,07 g, 0,44 mmoles) en acetonitrilo (10 ml). Después de enfriar, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía Biotage (5% de metanol/diclorometano) para dar un sólido blanco de (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol. Se disolvió la base libre en una cantidad mínima de etanol y se trató con solución etérea 1 N de ácido clorhídrico hasta que la solución estuvo a pH = 3 seguido de éter dietílico. El producto se cristalizó a continuación añadiendo una cantidad mínima de hexano para dar el compuesto del título, dihidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol como un sólido de color blanco desvaído. MS m/z 350 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{22}H_{27}N_{3}O + H+, 350,22269; obtenido (ESI, [M+H]+), 350,2228.
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Ejemplo 2
Dihidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropano-1-ol
8
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 se preparó el (2RS, 3RS)-3-(5-fluoro-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de 5-fluoroindol y trans-3-fenilglicidol como aceite. MS (ESI) m/z 286 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 se preparó el éster 3-(5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico a partir del (2RS, 3RS)-3-(5-fluoro-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 440 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se preparó el dihidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico. MS m/z 368 ([M+H]^{+}); HRMS; calc. para C_{22}H_{26}FN_{3}O + H+, 368,21327; obtenido (ESI, [M+H]+), 368,213.
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Ejemplo 3
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-il-fenilpropan-2-ol
9
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 1, etapa 3) y morfolina. MS (ESI) m/z 337 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{21}H_{24}N_{2}O_{2} + H+, 337,19105; obtenido (ESI, [M+H]+), 337,1909.
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Ejemplo 4
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(dimetilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
10
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(dimetilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 1, etapa 3) e hidrocloruro de dimetilamina. MS (ES) m/z 295,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O + H+, 295,18049; obtenido (ESI, [M+H]+), 295,1829.
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Ejemplo 5
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(etilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
11
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3, una solución de éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 1, etapa 3, 0,42 g, 1,0 mmoles) y etilamina (solución 2 N en metanol, 5 ml) se agitó en un matraz sellado a temperatura ambiente durante 15 horas. Tras la dilución con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se extrajo la mezcla con una solución de diclorometano/alcohol isopropílico (3/1). Se lavó el extracto con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, diclorometano, 5% de metanol/diclorometano) para dar un aceite como base libre del producto esperado. Se disolvió la base libre en una cantidad mínima de etanol y se trató con solución etérea 1 N de ácido clorhídrico hasta que la solución estuvo a pH = 3 seguido de éter dietílico. El producto se cristalizó a continuación añadiendo una cantidad mínima de acetato de etilo para dar el compuesto del título, hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(etilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol como un sólido de color marrón claro. MS (ES) m/z 295,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O + H+, 295,18049; obtenido (ESI, [M+H]+), 295,1797.
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Ejemplo 6
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol
12
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 1, etapa 3) e isopropilamina. MS (ES) m/z 309,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{24}N_{2}O + H+, 309,19614; obtenido (ESI, [M+H]+), 309,1971.
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Ejemplo 7
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(bencilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol 
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13
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(bencilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 1, etapa 3) y bencilamina. MS (ES) m/z 357,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{24}N_{2}O + H+, 357,19614; obtenido (ESI, [M+H]+), 357,1962.
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Ejemplo 8
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
14
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 1, etapa 3) y ciclohexil-metilamina. MS (ES) m/z 363,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{30}N_{2}O + H+, 363,24309; obtenido (ESI, [M+H]+), 363,2421.
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Ejemplo 9
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
15
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 se preparó el (2RS, 3SR)-3-(3-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de 3-metilindol y trans-3-fenilglicidol como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 282 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 se preparó el éster 3-(3-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propil del ácido (2RS,3RS)-toluen-4-sulfónico sep reparó a partir de (2RS,3RS)-3-(3-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 436 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir de éster 3-(3-metil-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico y ciclohexil-metilamina. MS (ES) m/z 377,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{32}N_{2}O + H+, 377,25874; obtenido (ESI, [M+H]+), 377,2577.
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Ejemplo 10
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(isopropilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
16
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(isopropilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir de éster 3-(3-metil-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 12, etapa 2) e isopropilamina. MS (ES) m/z 323,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{21}H_{26}N_{2}O + H+, 323,21179; obtenido (ESI, [M+H]+), 323,2135.
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Ejemplo 11
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 
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17 
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De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir de éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 1, etapa 3) y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 281 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O + H+, 281,16484; obtenido (ESI, [M+H]+), 281,166.
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Ejemplo 12
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(etilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
18
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(etilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir de éster 3-(3-metil-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 12, etapa 2) y etilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 309 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{24}N_{2}O + H+, 309,19614; obtenido (ESI, [M+H]+), 309,198.
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Ejemplo 13
Dihidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperazin-1-ilpropan-2-ol
19
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se preparó el éster terc-butílico del ácido (2SR, 3RS)-4-(2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propil)-piperazin-1-carboxílico a partir del éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 1, etapa 3, 0,211 g, 0,5 mmoles) y carboxilato de terc-butil-1-piperazina (0,19 g, 1,0 mmoles). El producto se disolvió en éter dietílico (3 ml) y se trató con una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano (0,75 ml, 3,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 15 horas, y el producto sólido en bruto se filtró y recristalizó en etanol con una cantidad mínima de éter dietílico para dar el compuesto del título, dihidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperazin-1-ilpropan-2-ol como un sólido. MS (ESI) m/z 336 ([M+H]^{+}): HRMS: calc. para C_{21}H_{25}N_{3}O + H+, 336,20704; obtenido (ESI, [M+H]+), 336,2085.
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Ejemplo 14
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propan-2-ol
20
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propan-2-ol a partir del éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 1, etapa 3) y piridina-4-il-metilamina. MS (ESI) m/z 358 ([M+H]^{+}): HRMS: calc. para C_{23}H_{23}N_{3}O + H+, 358,19139; obtenido (ESI, [M+H]+), 358,1928.
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Ejemplo 15
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperidin-1-ilpropan-2-ol
21
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 se preparó (2RS, 3RS)-3-(5-cloro-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de 5-cloroindol y trans-3-fenilglicidol como un aceite. MS (ESI) m/z 302 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 se preparó el éster 3-(5-cloro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico a partir de (2RS, 3RS)-3-(5-cloro-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 456 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperidin-1-ilpropan-2-ol a partir del éster 3-(5-cloro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico y piperidina. MS m/z 369 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{22}H_{25}CIN_{2}O + H+ 369,17282; obtenido (ESI, [M+H]+), 369,1725.
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Ejemplo 16
Hidrocloruro de (1RS, 2RS)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
22
Etapa 2
A una solución de (2RS, 3RS)-3-indol-1-il-3-fenil-propano-1,2-diol (Ejemplo 1, etapa 1, 1,83 g, 6,9 mmoles) en piridina anhidra (25 ml), se añadió gota a gota a -10ºC cloruro de p-nitrobenzoílo (1,3 g, 6,9 mmoles) en 1 ml de piridina. Después de agitar durante 30 minutos, se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo y se enfrió con agua y una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico hasta que la solución fue pH=3 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar el éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-4-nitro-benzoico cuantitativamente como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 417 ([M+H]^{+}).
Etapa 3
A una solución del éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil propílico del ácido (2RS, 3RS)-4-nitro-benzoico y trietilamina (1,4 ml, 10,5 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió cloruro de metansulfonilo (0,59 ml, 7,6 mmoles) gota a gota entre 0 y 5ºC con agitación. Después de agitar durante 30 minutos, se lavó la mezcla con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, bicarbonato sódico acuoso al 5% y agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido esponjoso de color amarillo claro. El producto en bruto se recristalizó en diclorometano con una cantidad mínima de éter dietílico para dar el éster 3-indol-1-il-2-metansulfoniloxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-4-nitro-benzoico como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 495 ([M+H]^{+}).
Etapa 4
Una solución del éster 3-indol-1-il-2-metansulfoniloxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-4-nitro-benzoico en dioxano (30 ml) y una solución 2 N acuosa de hidróxido sódico (15 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con carbonato sódico acuoso al 5% y agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar (1RS, 2SR)-1-(oxiranil-fenil-metil)-1H-indol en forma de aceite. MS (ESI) m/z 250 ([M+H]^{+}).
Etapa 5
Se trató (1RS, 2SR)-1-(oxiranil-fenil-metil)-1H-indol con 5 ml de metilamina (solución 2 N en metanol) con agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se recristalizó en diclorometano. La base libre del producto esperado se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano, se trató con una solución etérea 1 N de ácido clorhídrico hasta que la solución estuvo a pH = 3. El producto sólido se recristalizó a continuación añadiendo un éter dietílico adicional para dar el hidrocloruro (1RS, 2RS)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol como un sólido de color marrón claro. MS m/z 281 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O + H+, 281,16484; obtenido (ESI, [M+H]+), 281,1654.
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Ejemplo 17
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-amino-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
23
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-amino-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 1, etapa 3, 0,42 g, 1,0 mmoles) en una cantidad mínima de metanol y un exceso de una solución acuosa al 30% de hidróxido amónico. El producto en bruto se disolvió en n-hexano y se filtró para dar un sólido blanco en forma de base libre. La base libre del producto se disolvió en una cantidad mínima de etanol y se trató con una solución 1 N de ácido clorhídrico etéreo hasta que la solución estuvo a pH = 3 seguido de éter dietílico. El producto se cristalizó a continuación añadiendo una cantidad mínima de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro. MS (ESI) m/z 267 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{18}N_{2}O + H+, 267,14919; obtenido (ESI, [M+H]+), 267,1493.
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Ejemplo 18
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(etilamino)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
24
De manera análoga al Ejemplo 5, etapa 3 se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(etilamino)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir de éster 3-(5-fluoro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 2, etapa 2) y etilamina (solución 2 N en metanol). MS (ES) m/z 313,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}FN_{2}O + H+, 313,17107; obtenido (ESI, [M+H]+), 313,1706.
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Ejemplo 19
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-amino-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol 
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25 
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De manera análoga al Ejemplo 17, se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-amino-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir de éster 3-(5-fluoro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 2, etapa 2) y una solución acuosa al 30% de hidróxido amónico como un sólido blanco. MS (ES) m/z 285,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{17}FN_{2}O + H+, 285,13977; obtenido (ESI, [M+H]+), 285,1403.
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Ejemplo 20
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 
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26 
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De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir de éster 3-(5-fluoro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 2, etapa 2) y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 299 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}FN_{2}O + H+, 299,15542; obtenido (ESI, [M+H]+), 299,1564
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Ejemplo 21
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
27
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir de éster 3-(3-metil-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 10, etapa 2) y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ES) m/z 295 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O + H+, 295,18049; obtenido (ESI, [M+H]+), 295,1816.
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Ejemplo 22
Hidrocloruro de (1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 
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28 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 se preparó (2R, 3R)-3-indol-1-il-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de indol y [(2S, 3S).3.feniloxiran-2-il]metanol como un aceite. MS (ESI) m/z 286 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 se preparó el éster 3-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2R, 3R)-toluen-4-sulfónico a partir de (2R, 3R)-3-indol-1-il-3-fenil-propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 440 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2R, 3R)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol) como un sólido blanco. CD/MeOH = (+); e/e = 99,9% determinado por HPLC quiral; MS (ESI) m/z 281 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O + H+ 281,16484; obtenido (ESI, [M+H]+), 281,1649.
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Ejemplo 23
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 
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29 
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Se disolvió en metanol (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol racémico (Ejemplo 11). La solución resultante se inyectó en el instrumento de Cromatografía de Fluido Supercrítico. Se recogieron los enantiómeros resueltos de la referencia, utilizando las condiciones descritas a continuación. La pureza enantiomérica de cada enantiómero se determinó en las mismas condiciones de la Cromatografía de Fluido Supercrítico utilizando una columna Chiralcel OJ-H 5u, de 250 mm \times 4,6 mm D.I. a un caudal de 2,0 ml/minuto utilizando una Cromatografía Analítica de Fluido Supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE EUA).
Instrumento SFC:
Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
Columna:
Chiralcel OJ-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
Temperatura de la columna:
35ºC
Modificador de SFC:
MeOH al 20% con dietilamina al 1%
Caudal:
50 ml/min
Presión de salida:
100 bar
Detector:
UV a 218 nm
Se aisló (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol como un pico de tiempo de retención más lento con rotación (-) de detección quiral (CD) y e/e = 99,4% determinado por HPLC quiral. La base libre aislada se concentró al vacío, se disolvió en una cantidad mínima de etanol y se trató con una solución etérea 1 N de ácido clorhídrico hasta que la solución estuvo a pH = 3 seguido de éter dietílico. El producto se cristalizó a continuación añadiendo una cantidad mínima de acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco de sal hidrocloruro; MS (ESI) m/z 281 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O + H+, 281,16484; obtenido (ESI, [M+H]+), 281,1646.
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Ejemplo 24
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol 
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30 
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De manera análoga al Ejemplo 17, se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir de éster 3-(3-metil-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 9, etapa 2) y una solución acuosa al 30% de hidróxido amónico como un sólido marrón claro. MS (ES) m/z 281,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O + H+, 281,16484; obtenido (ESI, [M+H]+), 281,1645.
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Ejemplo 25
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-[etil(metil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol 
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31 
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De manera análoga al Ejemplo 5, 3 se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-[etil(metil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir de (1RS, 2SR)-3-(metilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol (Ejemplo 11) y etilamina (solución 2 N en metanol) como un sólido marrón claro. MS (ES) m/z 309,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{24}N_{2}O + H+, 309,19614; obtenido (ESI, [M+H]+), 309,1955.
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Ejemplo 26
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 
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32 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 se preparó (2RS, 3RS)-3-(5-cloro-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de 5-cloroindol y trans-3-fenilglicidol como un aceite. MS (ESI) m/z 302 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 se preparó el éster 3-(5-cloro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico a partir de (2RS, 3RS)-3-(5-cloro-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 456 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, etapa 3, se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(5-cloro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 315 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}ClN_{2}O + H+ 315,12587; obtenido (ESI, [M+H]+), 315,1258.
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Ejemplo 27
Hidrocloruro de (1RS, 2RS)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
33
De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 2 se preparó el éster 3-(5-cloro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-4-nitrobenzoico a partir de (2RS, 3RS)-3-(5-cloro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propano-1,2-diol (Ejemplo 1, etapa 1). MS (ESI) m/z 451 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 3 se preparó el éster 3-(5-cloro-indol-1-il-2-metansulfoniloxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-4-nitrobenzoico a partir del éster 3-(5-cloro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-4-nitrobenzoico. MS (ESI) m/z 529 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 4 se preparó el (1RS, 2SR)-5-cloro-1-(oxiranil-fenil-metil)-1H-indol a partir del éster 3-(5-cloro-indol-1-il)-2-metansulfoniloxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-4-nitrobenzoico. MS (ESI) m/z 284 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 5 hidrocloruro de (1RS, 2RS)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol como un sólido marrón claro. MS (ESI) m/z 315 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}CIN_{2}O + H+, 315,12587; obtenido (ESI, [M+H]+), 315,1276.
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Ejemplo 28
Hidrocloruro de 1-[(1RS, 2SR)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-3-carbonitrilo
34
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 se preparó (2RS, 3RS)-3-(3-ciano-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de 3-cianoindol y trans-3-fenilglicidol como un aceite. MS (ESI) m/z 293 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 se preparó el éster 3-(3-ciano-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico a partir de (2RS, 3RS)-3-(3-ciano-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 447 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3, se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(3-ciano-1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(3-ciano-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 306 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{19}N_{3}O + H+ 306,16009; obtenido (ESI, [M+H]+), 306,1614.
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Ejemplo 29
Hidrocloruro de (1R, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
35
Se disolvió en metanol (1RS, 2RS)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol racémico (Ejemplo 16). La solución resultante se inyectó en el instrumento de Cromatografía de Fluido Supercrítico. Se recogieron los enantiómeros resueltos de la referencia, utilizando las condiciones descritas a continuación. La pureza enantiomérica de cada enantiómero se determinó en las mismas condiciones de la Cromatografía de Fluido Supercrítico utilizando una columna Chiralcel OJ-H 5u, 250 mm \times 4,6 mm D.I. a un caudal de 2,0 ml/minutos utilizando una Cromatografía Analítica de Fluido Supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE EUA).
Instrumento SFC:
Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
Columna:
Chiralcel OJ-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
Temperatura de la columna:
35ºC
Modificador de SFC:
MeOH al 20% con dietilamina al 1%
Caudal:
50 ml/min
Presión de salida:
100 bar
Detector:
UV a 220 nm
Se aisló (1R, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol como un pico de tiempo de retención más rápido con rotación (+) de detección quiral (CD) y e/e = 99,9% determinado por HPLC quiral.
De manera análoga al Ejemplo 23, se proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco desvaído de sal hidrocloruro; MS (ESI) m/z 306 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O + H+, 281,16484; obtenido (ESI, [M+H]+), 281,1654.
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Ejemplo 30
Hidrocloruro de (1S, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
36
De manera análoga al Ejemplo 29, se aisló (1S, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol como un pico de tiempo de retención más lento con rotación (-) de detección quiral (CD) y e/e = 99,9% determinado por HPLC quiral.
De manera análoga al Ejemplo 23, se proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco desvaído de sal hidrocloruro; MS (ESI) m/z 306 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O + H+, 281,16484; obtenido (ESI, [M+H]+), 281,1655.
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Ejemplo 31
Hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
37
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 se preparó (2S, 3S)-3-(3-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de 3-metilindol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 282 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 se preparó el éster 3-(3-metil-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de (2S, 3S)-3-(3-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 436 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(3-metiil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2N en metanol) como un sólido blanco. [\Box]D^{25}/MeOH= +116; CD/MeOH = (-); MS (ESI) m/z 295 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O + H+, 295,18049; obtenido (ESI, [M+H]+), 295,1816.
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Ejemplo 32
Dihidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
38
Una mezcla de 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (2,027 g, 15,00 mmoles) y trans-etil-3-fenilglicidato (2,883 g, 15,00 mmoles) se agitó a 135ºC durante 12 horas. Tras el enfriamiento, se purificó el líquido viscoso por Biotage Horizon (FLASH 40 M, sílice, 10%, 20%, 30% de EtOAc/hexano) y se recristalizó (cloroformo caliente mínimo/hexano/-20ºC) para dar 4,261 g (87%) de (2RS, 3RS)-3-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-4-il)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de etilo en forma de un sólido blanco. MS (ESI) m/z 328,0 ([M+H]^{+}).
Una mezcla de (2RS, 3RS)-3-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-4-il)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de etilo (283 mg, 0,864 mmoles) y solución etanólica de metilamina (5 ml, 33% en etanol) se agitó a 70ºC en un tubo sellado durante 5 horas. Tras el enfriamiento, se eliminaron todos los volátiles a presión reducida. El sólido amarillo resultante se purificó por Biotage Horizon (FLASH 12 S, sílice, 20%, 35%, 50% de EtOAc/hexano) para dar 235 mg (87%) de (2RS, 3RS)-3-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-2-hidroxi-N-metil-3-fenilpropanamida en forma de un sólido blanco. MS (ESI) m/z 311,0 ([M+H]^{+}).
Una solución de (2RS, 3RS)-3-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-4-il)-2-hidroxi-N-metil-3-fenilpropanamida (216 mg, 0,692 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) bajo nitrógeno se trató gota a gota con una solución de borano (1,0 M en tetrahidrofurano, 3,50 ml, 3,50 mmoles) y la solución resultante se agitó a 70ºC durante 2 horas. Después de enfriar en un baño con hielo, la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (1 ml) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 30 minutos. Se eliminó el tetrahidrofurano a presión reducida y se disolvió el residuo acuoso en agua (5 ml) y se lavó con éter dietílico (10 ml). La capa acuosa alcalinizó con carbonato potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 \times 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida para dar 202 mg (98%) de (1RS, 2SR)-1-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol en forma de aceite incoloro. Este aceite se disolvió en etanol (1 ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico (0,5 ml, 4 M en 1,4-dioxano). Se eliminaron de nuevo todos los volátiles a presión reducida. El sólido blanco resultante se cristalizó (etanol/éter etílico/-20ºC caliente mínimo) para dar 105 mg (41%) de dihidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol en forma de sólido blanco. MS (ESI) m/z 299,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{22}N_{2}O_{2}+ H+, 299,17540; obtenido (ESI, [M+H]+), 299,1755.
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Ejemplo 33
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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39 
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Etapa 1
Una suspensión de hidruro sódico (60% en aceite mineral, 4,0 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano (600 ml) se trató gota a gota con etoxicarbonilmetilfosfonato de dietilo (20 ml, 100 mmoles) a 23ºC. Tras 1 hora se añadió 3-clorobenzaldehído (9,3 ml, 82 mmoles). Después de 1 hora adicional, se enfrió la reacción con agua (20 ml) y se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se absorbió en acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (5 \times 300 ml) y salmuera (1 \times 300 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío para dar el éster etílico del ácido (2E)-3-(3-clorofenil)-acrílico (18 g, cuantitativa) como un aceite transparente de color amarillo pálido. MS (ESI) m/z 210 ([M+H]^{+}).
Etapa 2
El éster etílico del ácido (2E)-3-(3-clorofenil)-acrílico (17,6 g, 82 mmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (300 ml), se enfrió a -78ºC y se trató con una solución de hidruro de di-iso-butilaluminio (solución 1,0 M en hexano, 250 ml, 250 mmoles) durante 20 minutos. Después de un total de 1,5 horas, la reacción se enfrió con metanol (75 ml) a -78ºC, se calentó a 23ºC y se trató con una solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio (300 ml). Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (2 \times 300 ml). Se lavaron los extractos combinados con una solución acuosa saturada de tartrato sódico (450 ml), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron al vacío para dar un aceite turbio amarillo (14,6 g), que se adsorbió previamente en gel de sílice (25 g). La cromatografía flash en columna (sílice 250 g, 10%, 20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó (2E)-3-(3-clorofenil)prop-2-en-1-ol (12,4 g, 90%) como un aceite transparente, incoloro. MS (ESI) m/z 151 ([M+H-H_{2}O]^{+}).
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se preparó [(2R, 3R)-3-(3-clorofenil)oxiran-2-il]metanol a partir de (2E)-3-(3-clorofenil)prop-2-en-1-ol. MS (ESI) m/z 167 ([M+H-H_{2}O]^{+}).
Etapa 4 (Procedimiento A)
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(3-clorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de 1H-indol y [(2R, 3R)-3-(3-clorofenil)oxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 302 ([M+H]^{+}).
Etapa 4a (Procedimiento B)
Se calentaron puros a 135ºC en un matraz sellado [(2R, 3R)-3-(3-clorofenil)oxiran-2-il]metanol (4,8 g, 26 mmoles) e indolina (d 1,063, 2,9 ml, 26 mmoles). Después de 1,5 horas, la mezcla enfriada se adsorbió previamente en gel de sílice (25 g). La cromatografía flash en columna (sílice 375 g, 20%, 40%, 80%, acetato de etilo/hexanos) proporcionó (2S, 3S)-3-(3-clorofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (5,8 g, 73%) en forma de sólido blanco. MS (ES) m/z 304 ([M+H]^{+}).
Etapa 4b (Procedimiento B)
Una solución de (2S, 3S)-3-(3-clorofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (5,8 g, 19 mmoles) en aprox. 1:1 (v/v) tolueno-diclorometano (200 ml) se trató con una solución de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (4,4 g, 19 mmoles) en tolueno (100 ml) a 0ºC. Después de 30 minutos, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (1 l) y se lavó con carbonato sódico acuoso al 5% (4 \times 1 l), agua (1 l) y salmuera (1 l), se secó (sulfato magnésico) y se concentró al vacío para dar un aceite oscuro (5,4 g), que se adsorbió previamente en gel de sílice (15 g). La cromatografía flash en columna (sílice 235 g, 20%, 40% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el (2S, 3S)-3-(3-clorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol, (4,7 g, 82%) como un aceite amarillo turbio. MS (ES) m/z 302 ([M+H]^{+}).
Etapa 5
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-clorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de (2S, 3S)-3-(3-clorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 456 ([M+H]^{+}).
Etapa 6
Se trató el éster 3-(3-clorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico (0,60 g, 1,2 mmoles) con una solución de metilamina en metanol (2,0 M, 3 ml, 6 mmoles) y la solución se agitó a 23ºC durante 18 horas. En este periodo, la solución se concentró al vacío y se disolvió en éter dietílico (50 ml). Se lavó la solución orgánica con una solución 1 N acuosa de hidróxido sódico (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío para proporcionar una espuma anaranjada (0,30 g), que se purificó por HPLC en fase inversa (agua-acetonitrilo 9:10 hasta agua-acetonitrilo 50:50 que contenía ácido trifluoroacético al 0,1% @ 20 ml/min.) Las fracciones del producto se concentraron al vacío para eliminar el acetonitrilo y la solución acuosa se basificó con solución acuosa 2 N de hidróxido amónico. La suspensión lechosa resultante se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (200 ml) y salmuera (100 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en etanol absoluto (4 ml), se trató con ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (1,3 eq.) y se agitó durante 10 minutos. Se concentró la solución al vacío, se disolvió a continuación en etanol absoluto (3 ml) y se dejó en reposo a 23ºC durante la noche. La filtración al vacío proporcionó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol (62 mg, 5% durante 3 etapas) como un sólido cristalino blanco. HRMS calc. para C_{18}H_{19}CIN_{2}O + H^{+}, 315,12587; obtenido (ESI) 315,1267 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 34
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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40 
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De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se preparó el éster etílico del ácido (2E)-3-(4-clorofenil)-acrílico a partir del etoxicarbonilmetilfosfonato de carbonilo y de 4-clorobenzaldehído. MS (ESI) m/z 210 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se preparó (2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-ol a partir del éster etílico del ácido (2E)-3-(4-clorofenil)acrílico. MS (ESI) m/z 151 ([M+H-H_{2}O]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se preparó [(2R, 3R)-3-(4-clorofenil)oxiran-2-il]metanol a partir de (2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-ol. MS (ESI) m/z 167 ([M+H-H_{2}O]^{+}); [\Box\Box_{D} +41 (c 0,0121 g/ml, DMSO); 99,2% ee.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(4-clorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir del 1H-indol y de [(2R, 3R)-3-(4-clorofenil)-oxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 302 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de (2S, 3S)-3-(4-clorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 456 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del éster 3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol). HRMS: calc. para C_{18}H_{19}CIN_{2}O + H^{+}, 315,12587; obtenido (ESI) 315,124 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 35
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol
41
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se preparó el éster etílico del ácido (2E)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-acrílico a partir del etoxicarbonilmetilfosfonato de dietilo y del 3-(trifluorometoxi)benzaldehído. MS (ESI) m/z 261 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se preparó (2E)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil]prop-2-en-1-ol a partir del éster etílico del ácido (2E)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)acrílico. MS (ESI) m/z 201 ([M+H-H_{2}O]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se preparó {(2R, 3R)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol a partir de (2E)-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]prop-2-en-1-ol. MS (ESI) m/z 217 ([M+H-H_{2}O]^{+}); [\Box_{D}]^{25} = +30º (c = 0,0118 g/ml, DMSO); 84,4% ee.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol a partir del 1H-indol y {(2R, 3R)-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol. MS (ES) m/z 352 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 506 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol a partir del éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-(3-trifluorometoxi-fenil)-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (2 N en metanol). MS (ES) m/z 365 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 36
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol
42
Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se preparó el éster etílico del ácido (2E)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-acrílico a partir del etoxicarbonilmetilfosfonato de dietilo y del 2-(trifluorometoxi)benzaldehído. MS (ESI) m/z 261 ([M+H]^{+}).
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se preparó (2E)-3-(2-(trifluorometoxi)fenil]prop-2-en-1-ol a partir del éster etílico del ácido (2E)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-acrílico. MS (ESI) m/z 201 ([M+H-H_{2}O]^{+}).
Etapa 3
Se trató una solución de (2E)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]prop-2-en-1-ol (3,9 g, 18 mmoles) en diclorometano (90 ml) con ácido meta-cloroperoxibenzoico (77%, 8,0 g, 36 mmoles) a 23ºC. Después de 5 horas, se enfrió la reacción con solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (200 ml) con agitación intensa y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con éter dietílico (2 \times 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (3 \times 100 ml), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite incoloro y transparente (3,8 g) que se adsorbió previamente sobre gel de sílice (6 g). La cromatografía de flash en columna (sílice 60 g, 10%, 20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el {(2RS, 3RS)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol (2,4 g, 57%) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 217 ([M+H-H_{2}O]^{+}).
Se disolvió en metanol {(2RS, 3RS)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol. La solución resultante se inyectó en el instrumento de Cromatografía de Fluido Supercrítico y se recogieron los enantiómeros resueltos de la referencia utilizando las condiciones descritas a continuación. La pureza enantiomérica de cada enantiómero se determinó en las mismas condiciones de la Cromatografía de Fluido Supercrítico utilizando una columna Chiralcel AS-H 5u, de 250 mm \times 4,6 mm D.I. a un caudal de 2,0 ml/minuto utilizando una Cromatografía Analítica de Fluido Supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE EUA).
Instrumento SFC:
Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
Columna:
Chiralcel AS-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
Temperatura de la columna:
35ºC
Modificador de SFC:
5% de IPA/95% de CO_{2}
Caudal:
35 ml/min
Presión de salida:
100 bar
Detector:
UV a 220 nm
Se aisló el {(2R, 3R)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol como pico 1. MS (ES) m/z 217 ([M+H-
H_{2}O]^{+}); [\Box]_{D}^{25} = +19,4º (c = 0,0102 g/ml, DMSO); >99,9% ee.
Se aisló el {(2S, 3S)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol como pico 2. MS (ES) m/z 217 ([M+H-
H_{2}O]^{+}); [\Box]_{D}^{25} = +15,7º (c = 0,0125 g/ml, DMSO); 95,8% ee.
Etapa 4
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol a partir del 1H-indol y {(2R, 3R)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-oxiran-2-il}metanol, sustituyendo el terc-butóxido sódico en lugar del hidruro potásico. MS (ES) m/z 352 ([M+H]^{+}).
Etapa 5
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 506 ([M+H]^{+}).
Etapa 6
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol a partir del éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-(2-trifluorometoxi-fenil)-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (2 N en metanol). MS (ES) m/z 365 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 37
Hidrocloruro de (1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol
43
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2R, 3R)-3-(1H-indol-1-il)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol a partir del 1H-indol y {(2S, 3S)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol (Ejemplo 36, etapa 3), sustituyendo el terc-butóxido sódico en lugar del hidruro potásico. MS (ES) m/z 352 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-propílico del ácido (2R, 3R)-toluen-4-sulfónico a partir de (2R, 3R)-3-(1H-indol-1-il)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 506 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol a partir del éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-(2-trifluorometoxi-fenil)propílico del ácido (2R, 3R)-toluen-4-sulfónico y metilamina (2 N en metanol). MS (ES) m/z 365 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 38
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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44 
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De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se preparó el éster etílico del ácido (2E)-3-(2-clorofenil)-acrílico a partir del etoxicarbonilmetilfosfonato de dietilo y del 2-clorobenzaldehído. MS (ESI) m/z 210 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se preparó el (2E)-3-(2-clorofenil)prop-2-en-1-ol a partir del éster etílico del ácido (2E)-3-(2-clorofenil)-acrílico. MS (ESI) m/z 151 ([M+H-H_{2}O]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 36, etapa 3, se preparó el [(2RS, 3RS)-3-(2-clorofenil)oxiran-2-il]metanol a partir de (2E)-3-(2-clorofenil)prop-2-en-1-ol.
Se disolvió en metanol [(2RS, 3RS)-3-(2-clorofenil)oxiran-2-il]metanol. La solución resultante se inyectó (50 ml/inyección) en el instrumento de Cromatografía de Fluido Supercrítico y se recogieron los enantiómeros resueltos de la referencia utilizando las condiciones descritas a continuación. La pureza enantiomérica de cada enantiómero se determinó en las mismas condiciones de la Cromatografía de Fluido Supercrítico utilizando una columna Chiralcel AD-H 5u, de 250 mm \times 4,6 mm D.I. a un caudal de 2,0 ml/minuto utilizando una Cromatografía Analítica de Fluido Supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE EUA).
Instrumento SFC:
Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
Columna:
Chiralcel AD-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
Temperatura de la columna:
35ºC
Modificador de SFC:
20% de MeOH/80% de CO_{2}
Caudal:
50 ml/min
Presión de salida:
100 bar
Detector:
UV a 220 nm
Se aisló el [(2S, 3S)-3-(2-clorofenil)oxiran-2-il]metanol como pico 1. MS (ES) m/z 167 ([M+H-H_{2}O]^{+}); [\Box]_{D}^{25} = +2,6º (c = 0,0153 g/ml, DMSO); >99,8% ee.
Se aisló el [(2R, 3R)-3-(2-clorofenil)oxiran-2-il]metanol como pico 2. MS (ES) m/z 167 ([M+H-H_{2}O]^{+}); [\Box]_{D}^{25} = -2,5º (c = 0,0139 g/ml, DMSO); 99,8% ee.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(2-clorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir del 1H-indol y [(2R, 3R)-3-(2-(clorofenil)oxiran-2-il]metanol, sustituyendo el terc-butóxido sódico en lugar del hidruro potásico. MS (ES) m/z 302 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(2-clorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de (2S, 3S)-3-(2-clorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 456 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del éster 3-(2-clorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (2 N en metanol). MS (ES) m/z 315 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 39
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol 
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45 
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Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se preparó el éster etílico del ácido (2E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-acrílico a partir del etoxicarbonilmetilfosfonato de dietilo y del 4-(trifluorometoxi)benzaldehído. MS (ES) m/z 261 ([M+H]^{+}).
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se preparó el (2E)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil]prop-2-en-1-ol a partir del éster etílico del ácido (2E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-acrílico. MS (ES) m/z 201 ([M+H-H_{2}O]^{+}).
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 36, etapa 3, se preparó el {(2RS, 3RS)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol a partir de (2E)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]prop-2-en-1-ol. MS (ES) m/z 217 ([M+H-H_{2}O]^{+}).
Etapa 4
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 4a (Procedimiento B), se preparó el (2RS, 3RS)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol a partir de indolina y {(2RS, 3RS)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol. MS (ES) m/z 354 ([M+H]^{+}).
Etapa 5
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 4b (Procedimiento B), se preparó el (2RS, 3RS)-3-(1H-indol-1-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol a partir de (2RS, 3RS)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 352 ([M+H]^{+}).
Etapa 6
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico a partir del (2RS, 3RS)-3-(1H-indol-1-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 506 ([M+H]^{+}).
Etapa 7
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6 (Procedimiento B), se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-propan-2-ol a partir del éster 2-hidroxi-3-indol-1-il-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico y metilamina (2 N en metanol). MS (ES) m/z 365 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 40
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol 
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46 
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Etapa 1
Se disolvió en metanol el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-propan-2-ol (Ejemplo 39, etapa 7). La solución resultante se inyectó (35 mg/inyección) en el instrumento de Cromatografía de Fluido Supercrítico y se recogieron los enantiómeros resueltos de la referencia utilizando las condiciones descritas a continuación. La pureza enantiomérica de cada enantiómero se determinó en las mismas condiciones de la Cromatografía de Fluido Supercrítico utilizando una columna Chiralcel AD-H 5u, de 250 mm \times 4,6 mm D.I. a un caudal de 2,0 ml/minuto utilizando una Cromatografía Analítica de Fluido Supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE EUA).
Instrumento SFC:
Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
Columna:
Chiralcel AD-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
Temperatura de la columna:
35ºC
Modificador de SFC:
25% de MeOH w/1,0% de DEA/75% de CO_{2}
Caudal:
50 ml/min
Presión de salida:
100 bar
Detector:
UV a 220 nm
Se aisló el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol como pico 1 tras la neutralización y conversión de la base libre en la sal hidrocloruro según el Ejemplo 33, etapa 6. MS (ES) m/z 365 ([M+H]^{+}); 98,4% ee.
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Ejemplo 41
Hidrocloruro de (1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol 
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47 
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Se aisló el hidrocloruro de (1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol (Ejemplo 40, etapa 1)como pico 2 tras la neutralización y conversión de la base libre en la sal hidrocloruro según el Ejemplo 33, etapa 6. MS (ES) m/z 365 ([M+H]^{+}); 99,9% ee.
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Ejemplo 42
Hidrocloruro de (1S, 2R)-4-amino-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol 
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48 
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Etapa 1
Se calentó a 100ºC (microondas) una mezcla de éster 3-(3-clorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico (Ejemplo 33, etapa 5, 1,9 g, 4,2 mmoles) y cianuro sódico (0,23 g, 4,7 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro (20 ml). Después de 15 minutos, la solución enfriada se absorbió en acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (3 \times 200 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío para dar una espuma marrón clara (1,3 g) que se adsorbió previamente en gel de sílice (3 g). La cromatografía flash en columna (sílice 30 g, 10%, 20%, 40% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó (3R,4S)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-4-indol-1-il-butironitrilo (1,2 g, 92%) como una espuma marrón clara. MS (ES) m/z 311 ([M+H]^{+}).
Etapa 2
Se trató una solución de (3R, 4S)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-4-indol-1-il-butironitrilo (1,2 g, 3,9 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) con una solución de diborano-tetrahidrofurano (1,0 M, 20 ml, 20 mmoles) a 23ºC. Después de 16 horas, se enfrió la reacción con metanol (7 ml) a 23ºC y la solución se concentró al vacío para dar una espuma de color blanco desvaído que se dividió entre éter dietílico (200 ml) y una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (200 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío para dar una espuma amarilla (1,2 g) que se purificó por cromatografía Biotage [columna de sílice AnaLogix, 2 \times 40 g en serie, diclorometano al 5% en metanol/diclorometano saturado de amoniaco] para proporcionar el (1S, 2R)-4-amino-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol (0,43 g, 36%). La base libre se convirtió en la sal hidrocloruro como se ha descrito en el Ejemplo 33, etapa 6, para proporcionar el hidrocloruro de (1S, 2R)-4-amino-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol (0,47 g, 34%) como una espuma. MS (ES) m/z 315 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 43
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-bromofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)butan-2-ol 
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49 
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Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se preparó el éster etílico del ácido (2E)-3-(3-bromofenil)-acrílico a partir del etoxicarbonilmetilfosfonato de dietilo y del 3-bromobenzaldehído. MS (ES) m/z 255 ([M+H]^{+}).
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se preparó el (2E)-3-(3-(bromofenil)prop-2-en-1-ol a partir del éster etílico del ácido (2E)-3-(3-bromofenil)-acrílico. MS (ES) m/z 195 ([M+H-H_{2}O]^{+}).
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se preparó el [(2R, 3R)-3-(3-bromofenil)-oxiran-2-il]metanol a partir de (2E)-3-(3-bromofenil)-prop-2-en-1-ol. MS (ES) m/z 211 ([M+H-H_{2}O]^{+}); 95% ee.
Etapa 4
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 4a (Procedimiento B), se preparó el (2S, 3S)-3-(3-bromofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-il)propano-1,2-diol a partir de indolina y [(2R, 3R)-3-(3-bromofenil)oxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 348 ([M+H]^{+}).
Etapa 5
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 4b (Procedimiento B), se preparó el (2S, 3S)-3-(3-bromofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de (2S, 3S)-3-(3-bromofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-1-il)propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 346 ([M+H]^{+}).
Etapa 6
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-bromofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-bromofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 500 ([M+H]^{+}).
Etapa 7
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-bromofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-propan-2-ol a partir del éster 3-(3-bromofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (2 N en metanol). MS (ES) m/z 359 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 44
Hidrocloruro de 3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propil]benzonitrilo 
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50 
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Una mezcla de (2S, 3S)-3-(3-bromofenil)-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 43, etapa 5, 1,4 g, 4,0 mmoles), cianuro de cinc (II) (4,7 g, 40 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,46 g, 0,40 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidinona desgasificada (25 ml) se calentó a 150ºC en un matraz sellado. Después de 3,5 horas, la mezcla marrón enfriada se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se filtró a través de Celite. Se lavó el filtrado con agua (5 \times 250 ml) y salmuera (1 \times 250 ml), se secó (sulfato sódico), y se concentró al vacío para dar un aceite ámbar (1,6 g) que se adsorbió previamente en gel de sílice (6 g). La cromatografía flash en columna (sílice 70 g, 30%, 60% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-(1H-indol-1-il)propil]benzonitrilo (1,0 g, 83%) como una espuma de color amarillo pálido. MS (ES) m/z 293 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-ciano-fenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del 3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-(1H-indol-1-il)propil]benzonitrilo. MS (ES) m/z 447 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de 3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-propil]benzonitrilo a partir del éster 3-(3-ciano-fenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (2 N en metanol). MS (ES) m/z 306 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 45
Hidrocloruro de (1SR, 2RS)-3-(metilamino)-1-(4-metil-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)-1-fenilpropan-2-ol 
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51 
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Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 53, etapa 3, se preparó 3-fenilglicidol a partir de alcohol cinnamílico como un sólido blanco. MS (ES) m/z 151,1 ([M+H]^{+}).
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2SR, 3RS)-3-(4-metil-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)-1-fenilpropano-1,2-diol a partir de 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina^{1} y 3-fenilglicidol como un aceite viscoso incoloro. MS (ES) m/z 299,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 299,1760; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 299,1739.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1SR, 2RS)-3-(metilamino)-1-(4-metil-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)-3-fenilpropan-2-ol a partir de (2SR, 3SR)-3-(4-metil-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)-1-fenilpropano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 312,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{25}N_{3}O + H^{+}, 312,2076; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 312,2065.
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Ejemplo 46
Hidrocloruro de (1SR, 2RS)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il]propan-2-ol 
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52 
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Se obtuvo el compuesto 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina como un producto secundario en polvo blanco de la reacción de reducción de quinoxalina a 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina utilizando borohidruro sódico en ácido trifluoroacético^{2}. MS (ES) m/z 217,1 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2SR, 3SR)-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina y 3-fenilglicidol (Ejemplo 45, etapa 1) como un aceite viscoso incoloro.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1SR, 2RS)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il]propan-2-ol a partir de (2SR, 3SR)-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 380,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{24}F_{3}N_{3}O + H^{+}, 380,1950; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 380,1934.
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Ejemplo 47
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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53 
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Etapa 1
A una mezcla de ácido trans-3-fluorocinnámico (50 g, 300 mmoles) y yodometano (300 ml) en acetona (1 l) se añadió en porciones carbonato de cesio (147 g, 450 mmoles, 1,5 equiv.) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 1,5 horas en un recipiente de reacción sellado. Durante el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1 l), se filtró a través de un lecho filtrante de gel de sílice y se concentró para dar 47,33 g (87%) de éster metílico del ácido trans-3-fluorocinnámico como un aceite incoloro. MS (ES) m/z 180,0
(M^{+}).
Etapa 2
A una solución del éster metílico del ácido trans-3-fluorocinnámico (69,61 g, 386 mmoles) en diclorometano anhidro (1 l) a -78ºC en nitrógeno se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (puro, 172 ml, 965 mmoles, 2,5 equiv.) mediante un embudo de adición. Una vez se completó la adición, se dejó calentar la mezcla de reacción a -30ºC y se agitó durante 1 hora más, a continuación se enfrió con metanol (150 ml). Durante el calentamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con solución acuosa saturada de tartrato de sodio/potasio (300 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con solución 1 N acuosa de ácido clorhídrico, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, salmuera y se secó (sulfato sódico anhidro). Se purificó el aceite en bruto por cromatografía en gel de sílice (0-50% de acetato de etilo:hexano) para dar 53,07 g (90%) de alcohol trans-3-fluorocinnamílico como un aceite incoloro. MS (ES) m/z 152,1 (M^{+}).
Etapa 3
Se cargó un matraz de fondo redondo de 2 l, de 3 bocas, secado a la estufa con dos embudos de adición secados a la estufa y un tapón de goma con D-tartrato de diisopropilo (11,55 g, 49,3 mmoles, 0,30 equiv.), tamices moleculares activados, en polvo de 4 \ring{A} (40 g) y diclorometano anhidro (800 ml) bajo nitrógeno. Una vez enfriada a -25ºC, a la mezcla de reacción se añadió isopropóxido de titanio (9,6 ml, 33 mmoles, 0,20 equiv.) lentamente mediante una jeringuilla hipodérmica. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió hidroperóxido de t-butilo anhidro (5,5 M en decano, 75,0 ml, 413 mmoles, 2,5 equiv.) se añadió a un ritmo moderado mediante un embudo de adición. Se agitó la mezcla resultante a -25ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a gota alcohol trans-3-fluorocinnamílico (25,0 g, 164 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml) mediante un embudo de adición manteniendo la temperatura a -25ºC. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a -25ºC durante 1 hora y a -20ºC durante otras 3 horas. Una vez terminada la reacción, la solución acuosa de hidróxido sódico enfriada (30%, 20 ml) saturada con cloruro sódico se añadió lentamente a -20ºC. Una vez añadido el éter dietílico (150 ml), se eliminó el baño frío y la mezcla se dejó calentar hasta \sim5ºC y se agitó durante 1 hora. Se añadió sulfato magnésico (anhidro, 50 g) y la mezcla se agitó durante 20 minutos, a continuación se filtró a través de un lecho filtrante de gel de sílice y se lavó con éter (300 ml). Se concentró el filtrado y el tolueno se utilizó para eliminar azeotrópicamente el exceso de hidroperóxido de t-butilo. Se purificó el aceite residual en gel de sílice (0-30% de acetato de etilo:hexano) para dar 24,80 g (90%) de [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol como un aceite viscoso e incoloro. ee por ciento: >96,5%. MS (ESI) m/z 169,1 ([M+H]^{+}).
Etapa 4
Una mezcla de indolina (1,42 g, 11,89 mmoles) y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (2,0 g, 11,89 mmoles) se calentó a 125ºC durante 5 horas en un vial de reacción sellado. Durante el enfriamiento, el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo, se absorbió en Fluorocil y se purificó por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 0-55% EtOAc/hexano) para dar 2,55 g (75%) de (2S, 3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 288,1 ([M+H]^{+}).
\newpage
Etapa 5
Se agitó a 20ºC durante 3 horas una mezcla de (2S, 3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol (2,00 g, 6,96 mmoles) y dióxido de manganeso activado (20,0 g, 230 mmoles) en diclorometano (30 ml). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml), se filtró a través de un lecho filtrante de gel de sílice y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 0-70% de EtOAc/hexano) para dar 1,40 g (71%) de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 286,0 ([M+H]^{+}). HRMS: calc. para C_{17}H_{16}FNO_{2} + H^{+}, 286,1238; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
286,1239.
Etapa 6
A una solución de (2S, 3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol (452 mg, 1,586 mmoles) en diclorometano (3 ml) bajo nitrógeno se añadió trietilamina (1,1 ml, 7,93 mmoles). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió en porciones cloruro de para-toluensulfonilo (423 mg, 2,22 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se almacenó a 0ºC durante la noche. Se añadió metilamina en etanol absoluto (8 M, 5 ml, 40 mmoles) y la mezcla de reacción se selló y se agitó durante la noche calentando a temperatura ambiente. Se eliminaron todos los volátiles a presión reducida. El residuo de aceite se disolvió en clorometano (20 ml), se lavó con carbonato potásico acuoso (5 ml), se secó (sulfato sódico anhidro) y se concentró. La purificación por cromatografía Biotage (FlasH12i, sílice, 0-15% MeOH/diclorometano/0,5% de trietilamina) dio (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol, que se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con solución etérea 1 M de ácido clorhídrico (1,9 ml, 1,9 mmoles). A la solución resultante se añadió hexano hasta que se formó un polvo blanco, que se recogió, se lavó con hexano y se secó al vacio para dar 209 mg (44%) de hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 299,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}FN_{2}O + H^{+}, 299,1554; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
299,1553.
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Ejemplo 48
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(3-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol 
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54 
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De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[3-metilfenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 114, etapa 1) y ácido 3-metilbencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(2-clorofenil)-indol1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[3-metilfenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(3-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluoro-fenil)-3-[3-(3-metilfenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 389,2; HRMS: calc. para C_{25}H_{25}FN_{2}O + H+, 389,20237; obtenido (ESI, [M+H]+), 389,2005.
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Ejemplo 49
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol 
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55 
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Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 3, se preparó [(2R, 3R)-3-(4-flurofenil)oxiran-2-il]metanol a partir del alcohol trans-4-fluorocinnamílico^{3} como un sólido blanco. ee por ciento: >97%. MS (ES) m/z 167,0 ([M+H]^{+}).
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(4-fluorofenil)-3-(3-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de 3-metilindol y [(2R, 3R)-3-(4-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 300,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{18}FNO_{2} + H^{+}, 300,1400; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 300,1406.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(4-fluorofenil)-3-(3-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ESI) m/z 313,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}FN_{2}O + H^{+}, 313,1711; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 313,1727.
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Ejemplo 50
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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56 
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 1, se preparó el éster metílico del ácido trans-2-fluorocinnámico a partir del ácido trans-2-fluorocinnámico como un sólido blanco. MS m/z 180,9 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 2, se preparó el alcohol trans-2-fluorocinnamílico a partir del éster metílico del ácido trans-2-fluorocinnámico como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 152,0 [M]^{+}; HRMS: calc. para C_{9}H_{9}FO, 152,0637; obtenido (ESI, [M]^{+}), 152,0640.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 3, se preparó el [(2R, 3R)-3-(2-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol a partir del alcohol trans-2-fluorocinnamílico como un sólido blanco. MS m/z 169,0 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(2-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir del indol y del [(2R, 3R)-3-(2-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 286,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{16}FNO_{2} + H^{+}, 286,1238; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 286,1231.
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(2-fluorofenil)-3-(3-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 299,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}FN_{2}O + H^{+}, 299,1554; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 299,1557.
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Ejemplo 51
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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57 
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De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(4-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir del indol y del [3-(4-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 49, etapa 1) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 286,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{16}FNO_{2} + H^{+}, 286,1238; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 286,1230.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(4-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 299,1 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 52
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-1-(3-metilfenil)propan-2-ol 
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58 
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 1, se preparó el éster metílico del ácido trans-3-metilcinnámico a partir del ácido trans-3-metilcinnámico.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 2, se preparó el alcohol trans-3-metilcinnamílico a partir del éster metílico del ácido trans-3-metilcinnámico como un aceite incoloro.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 3, se preparó el [(2R, 3R)-3-(3-metilfenil)oxiran-2-il]metanol a partir del alcohol trans-3-metilcinnamílico como un aceite incoloro. HRMS: calc. para C_{10}H_{12}O_{2} + H^{+}, 165,0916; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 165,0926.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-(3-metilfenil)-propano-1,2-diol a partir del indol y del [(2R, 3R)-3-(3-metilfenil)oxiran-2-il]metanol como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 282,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}NO_{2} + H^{+}, 282,1494; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 282,1488.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(3-metilfenil)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-(3-metilfenil)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 295,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{20}N_{2}O + H^{+}, 295,1805; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 295,1799.
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Ejemplo 53
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol 
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59 
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Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 1, se preparó el éster metílico del ácido trans-2-metilcinnámico a partir del ácido trans-2-metilcinnámico.
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 2, se preparó el alcohol trans-2-metilcinnamílico a partir del éster metílico del ácido trans-2-metilcinnámico como un aceite incoloro. MS (ES) m/z 146,9 ([M+H]^{+}).
Etapa 3
A una solución de alcohol trans-2-metilcinnamílico (1,50 g, 10,14 mmoles) en diclorometano (30 ml) se añadió carbonato sódico (1,50 g, 14,19 mmoles). Se enfrió la mezcla a 10ºC y se añadió gota a gota ácido peracético (32% en peso, 2,56 ml, 12,16 mmoles) mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas calentando a temperatura ambiente, y se enfrió con solución acuosa saturada de sulfito sódico (15 ml) lentamente. Se añadió más diclorometano (30 ml) y se extrajo la mezcla. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (sulfato sódico anhidro) y se concentró. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía en gel de sílice (10 a 30% de EtOAc/hexano) para dar 920 mg (55%) de 3-(2-metilfenil)glicidol como un aceite incoloro. HRMS: calc. para C_{10}H_{12}O_{2} + H^{+}, 165,0916; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 165,0936.
Etapa 4
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2SR, 3SR)-3-(1H-indol-1-il)-3-(2-metilfenil)-propano-1,2-diol a partir del indol y del 3-(2-metilfenil)glicidol como un líquido viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 282,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}NO_{2} + H^{+}, 282,1494; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 282,1499.
Etapa 5
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el (1SR, 2RS)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol a partir del (2SR, 3SR)-3-(1H-indol-1-il)-3-(2-metilfenil)propano-1,2-diol como un aceite.
Etapa 6
Se disolvió en metanol (20 mg/ml) (1SR, 2RS)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol racémico. La solución resultante se inyectó en el instrumento de Cromatografía de Fluido Supercrítico a incrementos de 1 ml. Se recogieron los enantiómeros resueltos de la referencia, utilizando las condiciones descritas a continuación. La pureza enantiomérica de cada enantiómero se determinó en las mismas condiciones de la Cromatografía de Fluido Supercrítico utilizando una columna Chiralcel OJ-H 5u, de 250 mm \times 4,6 mm D.I. a un caudal de 1,2 ml/minuto utilizando una Cromatografía Analítica de Fluido Supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE EUA).
Instrumento SFC:
Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
Columna:
Chiralcel OJ-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
Temperatura de la columna:
35ºC
Modificador de SFC:
15% de MeOH con 1% de DEA/85% de CO_{2}
Caudal:
50 ml/min
Presión de salida:
100 bar
Detector:
UV a 220 nm
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Etapa 7
De manera análoga al Ejemplo 144, etapa 2, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol como un sólido blanco, a partir de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metil-
amino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol, que se aisló como Pico 1 de la separación quiral (etapa 6). Pureza quiral: 100%. MS (ESI) m/z 295,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. C_{19}H_{22}N_{2}O + H^{+}, 295,1805; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 295,1795.
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Ejemplo 54
Hidrocloruro de (1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol
60
De manera análoga al Ejemplo 53, etapa 7, se preparó el hidrocloruro de (1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol como un sólido blanco, a partir de (1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metil-
amino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol, que se aisló como Pico 2 de la separación quiral (Ejemplo 53, etapa 6). Pureza quiral: 100%. MS (ESI) m/z 295,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. C_{19}H_{22}N_{2}O + H^{+}, 295,1805; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
295,1805.
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Ejemplo 55
Hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(etilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol
61
Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el 4-metilbencensulfonato de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)propilo a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 47, etapa 5) como un sólido de color marfil. HRMS: calc. para C_{24}H_{22}FN_{2}O_{4}S + H^{+}, 440,1326; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
440,1345.
Etapa 2
Se disolvió el 4-metilbencensulfonato de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)propilo (200 mg, 0,456 mmol) en una solución de etilamina en metanol (2,0 M, 10 ml) y se agitó durante 12 horas en un recipiente de reacción sellado. Se eliminaron todos los volátiles a presión reducida y se disolvió el residuo líquido en diclorometano (15 ml), se lavó con solución acuosa saturada de carbonato potásico, se secó (sulfato sódico anhidro) y se concentró. La purificación del residuo líquido por cromatografía Biotage (FlasH12i, sílice, 0 a 15% de MeOH/diclorometano/0,5% de trietilamina) dio (1S-2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(etilamino)propan-2-ol, que se utilizó para preparar el hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(etilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol como un polvo blanco de manera análoga al Ejemplo 144, etapa 2. Rendimiento: 99 mg (70%). MS (ES) m/z 313,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}FN_{2}O + H^{+}, 313,1716; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 313,1716.
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Ejemplo 56
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-propan-2-ol 
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62 
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De manera análoga al Ejemplo 55, etapa 2, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol a partir de morfolina y 4-metilbencensulfonato de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)propilo (Ejemplo 55, etapa 1) como un polvo blanco. MS (ES) m/z 355,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{21}H_{23}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 355,1816; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 355,1822.
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Ejemplo 57
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(propilamino)propan-2-ol 
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63 
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De manera análoga al Ejemplo 55, etapa 2, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(propilamino)propan-2-ol a partir de morfolina y 4-metilbencensulfonato de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)propilo (Ejemplo 55, etapa 1) como un polvo blanco. MS (ES) m/z 327,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{23}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 327,1867; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 327,1873.
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Ejemplo 58
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-ol 
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64 
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De manera análoga al Ejemplo 55, etapa 2, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metiliperazin-1-il)propan-2-ol a partir de 1-metil-piperazina y 4-metilbencensulfonato de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)propilo (Ejemplo 55, etapa 1) como un polvo blanco. MS (ES) m/z 368,1 ([M+H]^{+});
HRMS: calc. para C_{22}H_{26}FN_{3}O_{2} + H^{+}, 368,2133; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 368,2138.
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Ejemplo 59
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(4-metilfenil)propan-2-ol
65 
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 3, se preparó el [(2R, 3R)-3-(4-metilfenil)oxiran-2-il]metanol a partir del alcohol trans-4-metilcinnamílico^{4} como un aceite incoloro. MS (ES) m/z 165,1 ([M+H]^{+}); HRMS; calc. para C_{10}H_{12}O_{2} + H^{+}, 165,0916; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 165,0937.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilfenil)-propano-1,2-diol a partir del indol y del [(2R, 3R)-3-(4-metilfenil)oxiran-2-il]metanol como un líquido viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 282,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}NO_{2} + H^{+}, 282,1494; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 282,1492.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(4-metilfenil)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilfenil)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 295,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O + H^{+}, 295,1805; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 295,1810.
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Ejemplo 60
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
66
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol (Ejemplo 47, etapa 4) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 301,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{21}FN_{2}O + H^{+}, 301,1711; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 301,1716.
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Ejemplo 61
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
67
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2S, 3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de indolina y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 270,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{20}NO_{2} + H^{+}, 270,1494; obtenido (ESI, [M+H]^{+}, 270,1493.
\newpage
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 283,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{21}N_{2}O + H^{+}, 283,1805; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
283,1810.
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Ejemplo 63
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol 
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68 
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de 2-metilindolina y [(2R, 3R)-3-(3-flurofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 302,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}FNO_{2} + H^{+}, 302,1551; obtenido (ESI, [M+H]^{+}, 302,1556.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 315,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{23}FN_{2}O + H^{+}, 315,1867; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 315,1850.
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Ejemplo 64
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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69 
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Etapa 1
Se calentó bajo nitrógeno a 80ºC una mezcla de 7-fluoro-3,3-dimetiloxindol (Ejemplo 99, etapa 5, 2,24 g 12,5 mmoles) en tolueno (15 ml). Se añadió gota a gota Vitride (65% en peso en tolueno, 6 ml, 19,3 mmoles) mediante un embudo de adición. La solución resultante se agitó a 80ºC durante 1,5 horas adicionales, a continuación se enfrió en un baño con hielo. Se añadió lentamente una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N, 15 ml) para enfriar la reacción. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró a través de un lecho filtrante de gel de sílice y se concentró a presión reducida para dar 1,68 g (82%) de 7-fluoro-3,3-dimetilindolina como un aceite incoloro. MS (ES) m/z 166,1 ([M+H]^{+}); HMRS: calc. para C_{10}H_{12}FN + H^{+}, 166,1032 (ESI, [M+H]^{+}), 166,1040.
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2S, 3S)-3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol a partir de 7-fluoro-3,3-dimetil-indolina y [(2R, 3R)-3-(3-flurofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 334,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}F_{2}NO_{2} + H^{+}, 334,1613; obtenido (ESI, [M+H]^{+}, 334,1616.
\newpage
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S,2R)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 347 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{24}F_{2}N_{2}O + H^{+}, 347,1929; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 347,1935.
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Ejemplo 65
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 
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70 
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2S, 3S)-3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 7-fluoro-3,3-dimetilindolina (Ejemplo 64, etapa 1) y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 316,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}FNO_{2} + H^{+}, 316,1707; obtenido (ESI, [M+H]^{+}, 316,1690.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S,2R)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un sólido blanco. HRMS: calc. para C_{20}H_{25}FN_{2}O + H^{+}, 329,2029; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 329,2041.
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Ejemplo 66
Hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol 
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71 
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2S, 3S)-3-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 7-metilindolina^{5} y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 284,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{21}NO_{2} + H^{+}, 284,1651; obtenido (ESI, [M+H]^{+}, 284,1650.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(3-metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un sólido blanco. HRMS: calc. para C_{19}H_{24}N_{2}O + H^{+}, 297,1961; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
297,1957.
\newpage
Ejemplo 67
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorometil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol
72
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de 7-metilindolina^{4} y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 302,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}FNO_{2} + H^{+}, 302,1551; obtenido (ESI, [M+H]^{+}, 302,1551.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 315,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{23}FN_{2}O + H^{+}, 315,1873; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 315,1862.
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Ejemplo 68
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorometil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol
73
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de 5-metilindolina y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 302,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}FNO_{2} + H^{+}, 302,1551; obtenido (ESI, [M+H]^{+}, 302,1551.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 315,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{23}FN_{2}O + H^{+}, 315,1873; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 315,1896.
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Ejemplo 69
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-1-(3-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
74
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se preparó el (2E)-3-(3-metoxifenil)acrilato de etilo a partir de 3-metoxibenzaldehído y etoxicarbonilmetilfosfonato de dietilo. RMN H^{1}(DMSO): \Box1,26 (t, 3H, OCH_{2}CH_{3}), \Box3,79 (s, 3H, OCH_{3}), \Box4,19 (q, 2H, OCH_{2}CH_{3}), \Box6,66 (d, 1H, CH=CHC(O)), \Box6,99 (m, 1H, CH=CH(CO)), \Box7,31 (m, 3H, ArH) y \Box7,62 (d, 1H, ArH).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se preparó (2E)-3-(3-metoxifenil)prop-2-en-1-ol a partir de (2E)-3-(3-metoxifenil)acrilato de etilo. MS (ES) m/z 147,2 ([M + H - H_{2}O]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se preparó el [(2R, 3R)-3-(3-metoxifenil)oxiran-2-il]metanol a partir del (2E)-3-(3-metoxifenil)prop-2-en-1-ol. MS (ES) m/z 222 ([M+H + CH_{3}CN]^{+}); 93,2% ee.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-(3-metoxifenil)propano-1,2-diol a partir de 1H-indol y [(2R, 3R)-3-(3-metoxifenil)oxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 298,2 ([M+H]^{+})
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)-3-(3-metoxifenil)-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-(3-metoxifenil)propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 452,2 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-1-(3-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del éster 2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)-3-(3-metoxifenil)-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico. MS (ES) m/z 311,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 311,1758.
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Ejemplo 70
Hidrocloruro de (1SR, 2RS)-1-(1H-indol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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75 
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Se calentó a 135ºC durante 16 horas en un tubo sellado una mezcla de trans-3-(4-metoxifenil)glicidato de metilo (2,11 g, 10,1 mmoles) e indolina (1,14 ml, 10,1 mmoles). La mezcla de reacción enfriada se purificó a continuación directamente por cromatografía flash (sílice, 20%, 30% de acetato de etilo/hexano) para dar 2,94 g (89%) de (2SR, 3SR)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)propanoato de metilo como un sólido amarillo. MS (ES) m/z 328,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}NO_{4} + H^{+}, 328,15434; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 328,1536.
A una solución de (2SR, 3SR)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)propanoato de metilo (2,63 g, 8,0 mmoles) en tolueno anhidro (50 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió a una solución de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (1,87 g, 8,2 mmoles) en tolueno anhidro (50 ml) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó desde 0ºC a la temperatura ambiente durante 1,5 horas, a continuación se enfrió mediante la adición de solución acuosa de carbonato sódico (100 ml) al 7% p/v. La mezcla bifásica resultante se agitó intensamente durante 5 minutos, a continuación se dividió entre acetato de etilo (300 ml) y carbonato sódico acuoso (250 ml) al 7% p/v. Se separó la fase orgánica, se lavó con solución acuosa de carbonato sódico (3 \times 250 ml) al 7% p/v, agua (250 ml) y salmuera saturada (250 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color lila. La purificación por cromatografía flash (sílice, 20%, 30% de acetato de etilo/hexano) proporcionó 2,5 g (96%) de (2SR, 3SR)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)-3-(4-metoxifenil)propanoato de metilo como un sólido de color crema. MS (ES) m/z 326,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{19}NO_{4} + H^{+}, 326,13869; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 326,1378.
Una solución de (2SR, 3SR)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)-3-(4-metoxifenil)propanoato de metilo (2,43 g, 7,5 mmoles) en solución de metilamina (33% en peso en etanol absoluto, 40 ml) se calentó a 75ºC en un tubo sellado durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se concentró a continuación a presión reducida para dar un jarabe amarillo. La purificación por cristalización en cloroformo al 80%/hexano (50 ml) proporcionó 1,93 g (80%) de (2SR, 3SR)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)-3-(4-metoxifenil)-N-metilpropanamida como un sólido cristalino blanco. MS (ES) m/z 323,2 ([M-H]^{-}); HRMS: calc. para C_{19}H_{20}N_{2}O_{3} + H^{+}, 325,15467; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 325,1562.
A una solución de (2SR, 3SR)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)-3-(4-metoxifenil)-N-metilpropanamida (900 mg, 2,8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió gota a gota una solución del complejo borano-tetrahidrofurano (1,0 M en tetrahidrofurano, 13,9 ml, 13,9 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se enfrió a 50ºC la mezcla de reacción, se añadió metanol (20 ml) y se agitó la mezcla a 50ºC durante 1 hora. La mezcla enfriada se concentró a continuación a presión reducida para dar un sólido blanco. La purificación por cromatografía flash (sílice, 15% de metanol, diclorometano) proporcionó 272 mg (32%) de (1SR, 2RS)-1-(1H-indol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol como un jarabe amarillo. Se disolvió el producto en etanol absoluto (4 ml), una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 0,28 ml, 1,12 mmoles) se añadió, la solución agitada durante 10 minutos se concentró a continuación a presión reducida para proporcionar una espuma blanca. Cristalización a partir de etanol absoluto:éter dietílico:hexano (12 ml) 1:1:1 v/v a -35ºC proporcionó 81,3 mg (8%) de hidrocloruro de (1SR, 2RS)-1-(1H-indol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol como un sólido higroscópico blanco. MS (ES) m/z 311,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 311,176.
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Ejemplo 71
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
76
Etapa 1
Una mezcla de hidruro sódico (60% en aceite mineral, 0,40 g, 10 mmoles) y terc-butanol (5 ml) se agitó durante 15 minutos en nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió a continuación 2-metilindol (1,31 g, 10 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente. Una solución premezclada de isopropóxido de titanio (3,55 ml, 12 mmoles) y trans-3-fenilglicidol (1,5 g, 10 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas hasta que no quedó epóxido determinado por tlc. Se filtró la mezcla a través de un lecho filtrante de Celite y el filtrado se trató a continuación con solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (50 ml) con agitación durante 30 minutos. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno varias veces. Se lavaron los extractos combinados con agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por Biotage Horizon (Flash 40 M, sílice, gradiente desde 10% acetato de etilo/hexano hasta 65% de acetato de etilo/hexano) para dar (2RS, 3RS)-3-(2-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 282 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(2-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico a partir del (2RS, 3RS)-3-(2-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 436 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(2-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol) como un sólido marrón claro. MS (ES) m/z 295,0; HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O + H^{+}, 295,18049; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 295,1818.
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Ejemplo 72
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-bencimidazol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
77
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se preparó (2RS, 3RS)-3-(1H-bencimidazol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de bencimidazol y trans-3-fenilglicidol como un sólido aceitoso. MS (ESI) m/z 269 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico a partir de (2RS, 3RS)-1-(1H-bencimidazol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 423 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(1H-benzimidazo-1-il)-3-(metil-
amino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-bencimidazol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 282,1; HRMS: calc. para C_{17}H_{19}N_{3}O + H^{+}, 282,16009; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 282,1617.
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Ejemplo 73
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
78
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se preparó (2RS, 3RS)-3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de 2-metilbencimidazol y trans-3-fenilglicidol como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 283 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 2-hidroxi-3-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico a partir de (2RS, 3RS)-3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 437 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(2-metil-1H-benzimidazo-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 2-hidroxi-3-(2-metil-bencimidazol-1-il)-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 296,1; SHRMS: calc. para C_{18}H_{21}N_{3}O + H^{+}, 296,17574; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 296,1752.
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Ejemplo 74
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
79
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se preparó (2RS, 3RS)-3-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de 4-metoxi-indol y trans-3-fenilglicidol como un aceite. MS (ESI) m/z 298 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 2-hidroxi-3-(4-metoxi-indol-1-il)-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico a partir de (2RS, 3RS)-3-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 452 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 2-hidroxi-3-(4-metoxi-indol-1-il)-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 311; HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 311,1772.
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Ejemplo 75
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
80
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se preparó (2S, 3S)-3-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de 5-fluoroindol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 286 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de (2S, 3S)-3-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol como un aceite. MS (ESI) m/z 438 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 299,1; HRMS: calc. para C_{18}H_{19}FN_{2}O + H^{+}, 299,15542; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 299,1556.
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Ejemplo 76
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 
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81 
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De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se preparó (2S, 3S)-3-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de 5-metoxi-indol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 298 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(5-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de (2S, 3S)-3-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol como un aceite. MS (ESI) m/z 452 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(5-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 311,1; HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 311,1745.
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Ejemplo 77
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 
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82 
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De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se preparó (2S, 3S)-3-(7-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de 7-metoxi-indol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 298 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(7-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de (2S, 3S)-3-(7-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol como un aceite. MS (ESI) m/z 452 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(7-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 311,1; HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 311,1753.
\newpage
Ejemplo 78
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
83
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se preparó (2S, 3S)-3-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de 4-metoxi-indol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 298 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(4-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de (2S, 3S)-3-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol como un aceite. MS (ESI) m/z 452 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(4-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 311; HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 311,175.
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Ejemplo 79
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
84
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se preparó (2S, 3S)-3-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de 6-metoxi-indol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 298 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(6-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de (2S, 3S)-3-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol como un aceite. MS (ESI) m/z 452 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(6-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 311; HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 311,1757.
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Ejemplo 80
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
85
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se preparó (2RS, 3RS)-3-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de 5-metoxi-indol y trans-3-fenilglicidolol como un aceite. MS (ESI) m/z 298 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(5-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico a partir de (2RS, 3RS)-3-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol como un aceite. MS (ESI) m/z 452 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(5-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 311; HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 311,1756.
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Ejemplo 81
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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86 
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De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se preparó (2S, 3S)-3-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol a partir de 6-metoxi-indol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite. MS (ESI) m/z 316 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(6-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de (2S, 3S)-3-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol como un aceite. MS (ESI) m/z 470 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(6-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 329,2; HRMS: calc. para C_{19}H_{21}N_{2}O_{2} + H^{+}, 329,16598; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 329,1663.
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Ejemplo 82
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propan-2-ol 
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87 
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De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se preparó el (2S, 3S)-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propano-1,2-diol a partir de 7-azaindol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 269,2; HRMS: calc. para C_{16}H_{16}N_{2}O_{2} + H+, 269,12845; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 269,13.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 2-hidroxi-3-fenil-3-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propano-1,2-diol como un aceite. MS (ESI) m/z 423 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propan-2-ol a partir del éster 2-hidroxi-3-fenil-3-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 282,3; HRMS: calc. para C_{17}H_{19}N_{3}O + H^{+}, 282,16009; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 282,16.
\newpage
Ejemplo 83
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofeni)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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88 
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó (2S, 3S)-3-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol a partir de 5-cloroindolina y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 322,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{17}CIFNO_{2} + H^{+}, 322,1005; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 322,1005.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 335,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}CIFN_{2}O + H^{+}, 335,1326; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 335,1349.
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Ejemplo 84
Dihidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-1-il)propan-2-ol 
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89 
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De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se preparó el (2S, 3S)-3-(7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina^{6} y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ES) m/z 303 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(7-cloro-pirrolo-[2,3-c]piridin-1-il)-2-hidroxi-3-fenilpropílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(7-cloro-pirrolo-[2,3-c]piridin-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un aceite. MS (ESI) m/z 457 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-metilamino-1-fenil-propan-2-ol a partir del éster 3-(7-cloro-pirrolo-[2,3-c]piridin-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 316,1 ([M+H]^{+}).
Etapa 4
Se disolvió en etanol (20 ml) (1S, 2R)-1-(7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridina-1-il)-3-metilamino-1-fenil-propan-2-ol (0,12 g, 0,38 mmoles) y se trató con paladio al 10% sobre carbono. La mezcla de reacción se colocó a 3,4 atm. (50 psi) de hidrógeno en un agitador Parr durante 15 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho filtrante de Celite y se concentró el filtrado al vacío. El producto en bruto se purificó por Biotage Horizon (Flash 25 S, sílice, gradiente desde 30% hasta 100% de hidróxido amónico al 0,9% en metanol al 10% de cloruro de metileno/cloruro de metileno) para dar un sólido blanco en forma de base libre del producto esperado. La base libre se disolvió en una cantidad mínima de etanol y se trató con solución etérea 1 N de ácido clorhídrico hasta que la solución estuvo a pH = 3 seguido de éter dietílico. El producto se cristalizó a continuación añadiendo una cantidad mínima de acetato de etilo para dar el compuesto del título, dihidrocloruro de (1S, 2R)-3-metilamino-1-fenil-1-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-1-il)-propan-2-ol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 282,1.
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Ejemplo 85
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofeni)-3-(metil-amino)propan-2-ol
90
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se preparó (2S, 3S)-3-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol a partir de 5-fluoroindol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite. MS (ES) m/z 304 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenilpropílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol como un aceite. MS (ESI) m/z 458 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del éster 3-(5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina como un sólido marrón claro. MS (ES) m/z 317,2; HRMS: calc. para C_{18}H_{18}F_{2}N_{2}O + H^{+}, 317,14599; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 317,1472.
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Ejemplo 86
Dihidrocloruro de (1S, 2R)-3-metilamino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-c]-piridin-1-il)propan-2-ol
91
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se preparó el (2S, 3S)-3-(7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol a partir de 7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina^{5} y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite. MS (ES) m/z 321 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(7-cloro-pirrolo-[2,3-c]piridin-1-il)-2-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(7-cloro-pirrolo-[2,3-c]piridin-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol como un aceite. MS (ESI) m/z 475 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el (1S, 2R)-1-(7-cloro-pirrolo[2,3-c]-piridin-1-il)-3-metilamino-1-(3-fluorofenil)-propan-2-ol a partir del éster 3-(7-cloro-pirrolo-[2,3-c]piridin-1-il)-2-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 334 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 84, etapa 4, se preparó el dihidrocloruro de (1S, 2R)-3-metilamino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-propan-2-ol a partir de (1S, 2R)-1-(7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridina-1-il)-3-metilamino-1-(3-fluorofenil)-propan-2-ol como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 282,1 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 87
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
92
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó (2S, 3S)-3-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 5-cloroindolina y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 304,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{18}CINO_{2} + H^{+}, 304,1099; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 304,1081.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 317,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{21}CIN_{2}O + H^{+}, 317,1421; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 317,1431.
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Ejemplo 88
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-1-(3,5-difluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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93 
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Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 165, etapa 1, se preparó la 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina a partir de la 6-cloro-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona como un sólido amarillo. MS (ES) m/z 170,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{8}H_{8}CINO + H^{+}, 170,0367; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 170,0365.
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2S, 3S)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)propano-1,2-diol a partir de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina y [(2R, 3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 157, etapa 3) como un aceite viscoso y amarillo. MS (ES) m/z 356,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{16}CIF_{2}NO_{3} + H^{+}, 356,0860; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 356,0869.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S,2R)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-1-(3,5-difluorofenil)-3-(metilami-no)-propan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)propano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 369,1 ([M+H]^{+});
HRMS: calc. para C_{18}H_{19}CIFN_{2}O_{2} + H^{+}, 369,1176; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 369,1178.
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Ejemplo 89
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propan-2-ol 
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94 
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De manera análoga al Ejemplo 165, etapa 1, se preparó la 2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina a partir de la 2-metil-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona^{7} como un aceite marrón. MS (ES) m/z 149,9 ([M+H]^{+}).
\newpage
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(2-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-propano-1,2-diol a partir de 2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un líquido viscoso y marrón. MS (ES) m/z 318,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}FNO_{3} + H^{+}, 318,1500; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 318,1513.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(2-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 331,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{23}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 331,1816; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 331,1804.
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Ejemplo 90
Hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(6-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol 
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95 
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De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(6-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 6-metilindol y 2R,3R-(+)-3-fenilglicidol como un aceite. MS (ESI) m/z 282 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(6-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(6-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 436 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(6-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(6-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 295 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O + H+, 295,18049; obtenido (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 295,1809.
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Ejemplo 91
Hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol 
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96 
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De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(7-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 7-metilindol y 2R,3R-(+)-3-fenilglicidol como un aceite. MS (ESI) m/z 282 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(7-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(7-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 436 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(7-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 295 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O + H+, 295,18049; obtenido (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 295,1809.
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Ejemplo 92
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol 
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97 
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De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(5-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de 5-metilindol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (véase el Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite. MS (ESI) m/z 300 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-(5-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(5-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 454 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de ((1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluorofenil)-3-(5-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 313 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}FN_{2}O + H+, 313,17107; obtenido (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 313,17163.
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Ejemplo 93
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol
98
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de 7-metilindol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (véase el Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite. MS (ESI) m/z 300 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-(7-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 454 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de ((1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluorofenil)-3-(7-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 313 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}FN_{2}O + H+, 313,17107; obtenido (ESI-FTMS, [M+H]1+), 313,17141.
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Ejemplo 94
Hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
99
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(4-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 4-metilindol^{8} y 2R,3R-(+)-3-fenilglicidol como un aceite. MS (ESI) m/z 282 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(4-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(4-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 436 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(4-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 295 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O + H+, 295,18049; obtenido (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 295,1811.
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Ejemplo 95
Hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
100 
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De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(5-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 5-metilindol y 2R,3R-(+)-3-fenilglicidol como un aceite. MS (ESI) m/z 282 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(5-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(5-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 436 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-(5-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 295 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O + H+, 295,18049; obtenido (ESI-FT/MS, [M+H]1+), 295,1812.
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Ejemplo 96
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol
101
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de 4-metilindol^{7} y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (véase el Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite. MS (ESI) m/z 300 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 454 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de ((1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 313 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}FN_{2}O + H+, 313,17107; obtenido (ESI-FTMS, [M+H]1+), 313,171.
\newpage
Ejemplo 97
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-etil-1H-indol-1-il)propan-2-ol 
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102 
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De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de 3-etilindol^{9} y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (véase el Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite. MS (ESI) m/z 314 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-(3-etil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 468 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de ((1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluorofenil)-3-(3-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 327 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{23}FN_{2}O + H+, 327,18672; obtenido (ESI-FTMS, [M+H]+), 327,1871.
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Ejemplo 98
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-fenil-1H-indol-1-il)propan-2-ol 
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103 
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De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-fenil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de 3-fenilindol^{10} y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (véase el Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite; MS (ESI) m/z 362 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-(3-fenil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-fenil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 516 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de ((1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-fenil-1H-indol-1-il)propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluorofenil)-3-(3-fenil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 375 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{23}FN_{2}O + H+, 375,18672; obtenido (ESI-FTMS, [M+H]+), 375,1886.
\newpage
Ejemplo 99
Hidrocloruro de 7-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 
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104 
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Etapa 1
Una mezcla de perborato sódico tetrahidratado (65 g, 422 mmoles) en ácido acético glacial (250 ml) se agitó a 80ºC. Se añadió lentamente a la mezcla 2,6-difluoro-anilina (11,0 g, 85 mmoles) en ácido acético glacial (50 ml). La temperatura se mantuvo entre 80 y 90ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua y se extrajo dos veces con éter dietílico. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución diluida de bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía Biotage (FlasH90i, sílice, THF al 10%/hexano) y el producto se lavó con hexano para dar 2,6-difluoronitrobenceno (7,0 g) (52%). MS (ESI) m/z 160 ([M+H]^{+}).
Etapa 2
A una solución de 2,6-difluoronitrobenceno (5,0 g, 31,44 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml) se añadió carbonato potásico (4,41 g, 32 mmoles) y malonato de dimetilo (3,6 ml, 31,44 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 65ºC y se agitó durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se neutralizó la mezcla con solución acuosa diluida de ácido clorhídrico y se extrajo con éter dietílico. La capa etérea se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró al vacío. La cristalización en acetato de etilo al 5%/hexano dio 46 g (54%) de éster dimetílico del ácido 2-(6-fluoro-2-nitro-fenil)-malónico. MS (ESI) m/z 272 ([M+H]^{+}).
Etapa 3
El éster dimetílico del ácido 2-(6-fluoro-2-nitro-fenil)-malónico (12 g, 44 mmoles) en solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (200 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla, se diluyó con 250 ml de agua y se extrajo con éter dietílico. Se secó la capa etérea sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró al vacío. La cristalización en acetato de etilo al 5%/hexano dio 7,6 g de ácido (6-fluoro-2-nitro-fenil)-acético (54%). MS (ESI) m/z 200
([M+H]^{+}).
Etapa 4
Una mezcla del ácido (6-fluoro-2-nitro-fenil)-acético (9,6 g, 48 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (1,3 g) en ácido acético (100 ml) se hidrogenó a 3,4 atm. (50 psi) durante 24 horas. Se eliminó el catalizador por filtración a través de Celite y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió a continuación en etanol (100 ml) y para-toluensulfonato de piridinio (50 mg) se añadió y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla, se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se filtró el disolvente y se concentró al vacío. Se disgregó el sólido con acetato de etilo al 5%/hexano para dar 6,0 g de 7-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (83%). MS (ESI) m/z 152, ([M+H]^{+}).
Etapa 5
Se disolvieron 7-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (7,3 g, 48 mmoles) y cloruro de litio (6,67 g, 158 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml). La solución se enfrió a -78ºC y se añadió lentamente n-butil-litio (40 ml, 100 mmoles) durante un periodo de 15 minutos. Después de 20 minutos a -78ºC, se añadió yoduro de metilo (6 ml, 96 mmoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 24 horas, se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 10% luego 20% de acetato de etilo/hexano) para dar 4,1 g (48%) de 7-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. MS (ESI) m/z 180, ([M+H]^{+}).
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Etapa 6
Una mezcla de hidruro sódico (244 mg, 6,1 mmoles, 60% en aceite mineral) y 7-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1,1 g, 6,1 mmoles) en N,N-dimetil-formamida anhidra (3,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4, 460 mg, 3,0 mmoles) y la mezcla se calentó a 60ºC bajo nitrógeno. Después de 20 minutos, se añadió [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (230 mg) seguido de otra adición de [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (230 mg) 30 minutos después. Se controló la reacción por tlc (hexano:acetato de etilo 1:1) por la desaparición del epóxido de partida. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico y se diluyó con acetato de etilo. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 1,8 g de un aceite amarillo como producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, hexano:acetato de etilo 6:1 hasta 1:1) para dar 450 mg (23%) de 1-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un aceite amarillo. MS (ESI) m/z 330
[(M+H)^{+}].
Etapa 7
Una solución de 1-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (870 mg, 2,6 mmoles) en piridina anhidra (7,5 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadieron cloruro de para-toluensulfonilo (524 mg, 2,75 mmoles) y 4-dimetil-aminopiridina (50 mg) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se vertió la reacción en una solución acuosa 2 N enfriada en hielo de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 1,2 g de un aceite viscoso. El producto en bruto se purificó por cromatografía de Biotage (FlasH40i, sílice, 16% y después 20% de acetato de etilo/hexano) dio 200 mg (22%) de 1-[(1S, 2S)-3-cloro-2-hidroxi-1-fenilpropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. MS (ESI) m/z 348
[(M+H)^{+}].
Etapa 8
Una solución de 1-[(1S, 2S)-3-cloro-2-hidroxi-1-fenilpropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (300 mg, 0,86 mmoles), yoduro sódico (10 mg) y metilamina (solución 8 M en etanol) se calentó a 60ºC durante 1 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se adsorbió previamente sobre Celite. El producto en bruto se purificó por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 5%, 8% y 10% de metanol con amoniaco/diclorometano) para dar 187 mg de base libre. La base libre se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se trató con una solución etérea 1 M de ácido clorhídrico hasta pH=3 seguida de éter dietílico. El producto se cristalizó añadiendo un mínimo de hexano para dar el compuesto del título hidrocloruro de 7-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 343 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{23}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 343,18163; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 343,1804.
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Ejemplo 100
Hidrocloruro de 1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 
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105 
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Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 6, se preparó la 1-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir de la 3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona^{11} y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4). MS (ESI) m/z 311 ([M+H]^{+}).
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Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 7, se preparó la 1-[(1S, 2S)-3-cloro-2-hidroxi-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir de la 1-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. MS (ESI) m/z 330 ([M+H]^{+}).
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Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 8, se preparó el hidrocloruro de 1-[(1S, 2S)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir de la 1-[(1S, 2S)-3-cloro-2-hidroxi-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. MS (ESI) m/z 325 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{24}N_{2}O_{2} + H^{+}, 325,19105; obtenido (ESI-FTMS, [M+H]1^{+}), 325,19093.
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Ejemplo 101
Hidrocloruro de 7-fluoro-1-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 
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106 
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Etapa 1
Una mezcla de 7-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (Ejemplo 99, etapa 5, 1,0 g; 5,58 mmoles) y terc-butóxido sódico (1,0 g, 11,16 mmoles) en diclorometano anhidro (15 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió isopropóxido de titanio (2,0 ml, 6,70 mmoles) a una solución de [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3, 844 mg, 5,02 mmoles) en diclorometano anhidro (6 ml) y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota el complejo de epóxido a la mezcla de terc-butóxido y se dejó en agitación durante 4 días. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico y se diluyó con acetato de etilo. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 2,0 g de producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía Isco (RediSep, sílice, gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo en hexano) para dar 600 mg (31%) de (2S, 3S)-7-fluoro-1-[1-(3-fluoro-fenil)-2,3-dihidroxi-propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona como un aceite. MS (ESI) m/z 348
([M+H]^{+}).
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Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de la (2S, 3S)-7-fluoro-1-[1-(3-fluoro-fenil)-2,3-dihidroxi-propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS (ESI) m/z 502 ([M+H]^{+}).
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Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de 7-fluoro-1-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir del éster 3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico. MS (ESI) m/z 360 ([M+H]^{+}), HRMS: calc. para C_{20}H_{22}F_{2}N_{2}O_{2} + H^{+}, 361,17221; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 361,1719.
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Ejemplo 102
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol
107
Etapa 1
Se disolvió tiofeno (2,42 ml, 30,6 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml), se enfrió a -78ºC y se trató con n-butil-litio (9,2 ml, 18,4 mmoles) a continuación se calentó a 25ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos, a continuación se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota una solución de 2,3-O-isopropiliden-D-gliceraldehído^{12} (2,00 g, 15,3 mmoles) en tetrahidrofurano (15,3 ml). Se continuó agitando durante 20 minutos, a continuación se calentó a 0ºC y se enfrió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, acetona al 10%/hexano) para proporcionar 1,6 g (51%) del producto como una mezcla 2:1 de (R)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol y (S)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol como un aceite. HRMS: calc. para C_{16}H_{18}N_{2}OS + H+, 287,12126; obtenido (ESI, [M+H]), 287,1204.
Etapa 2
Una mezcla de (R)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol y (S)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol (1,5 g, 7,0 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (28 ml) y acetilida sódica (2,1 g, 7,7 mmoles; 18% en peso de lechada en xilenos/aceite mineral ligero) y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió cloruro de para-toluensulfonilo (1,46 g, 7,7 mmoles) y se continuó agitando durante 2 horas, a continuación se añadió indolina (2,5 g, 21 mmoles) seguida de 2,6-lutidina (0,81 ml, 7,0 mmoles). Después de 72 horas la mezcla se enfrió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente 1 a 10% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 590 mg que se disolvieron inmediatamente en dioxano (10 ml) y se trataron con diclorodicianobenzoquinona (552 mg, 2,4 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente 1 a 20% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 355 mg de 1-[(S)-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metil]-1H-indol. HRMS: calc. para C_{18}H_{19}NO_{2}S + H+, 314,12092; obtenido (ESI-FTMS, [M+H]+), 314,12111.
Etapa 3
Se disolvió 1-[(S)-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metil]-1H-indol (350 mg, 1,12 mmoles) en metanol (20 ml) y se añadió ácido bencensulfónico (17 mg, 0,11 mmoles). Se agitó la mezcla durante 6 horas, a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía flash en columna (sílice, 5% de metanol/cloroformo) para dar 260 mg (82%) de (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-tien-2-ilpropano-1,2-diol. HRMS: calc. para C_{15}H_{15}NO_{2}S + H+, 274,08963; obtenido (ESI, [M+H]+), 274,0892.
Etapa 4
Se disolvió (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-tien-2-ilpropano-1,2-diol (250 mg, 0,91 mmoles) en piridina (3 ml), se añadió cloruro de para-toluensulfonilo (216 mg, 1,13 mmoles) y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua, solución acuosa saturada de sulfato de cobre y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente 0% a 100% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 360 mg que se disolvieron inmediatamente en metilamina (solución 8 M en etanol, 15 ml) y se agitó durante 16 horas. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó por cromatografía flash en columna (sílice, gradiente 2% a 10% de metanol saturado con amoniaco en cloroformo) para dar 180 mg de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol como un aceite incoloro. Se disolvió la base libre en éter (5 ml) y se trató con una solución etérea 1 N de ácido clorhídrico (0,63 ml, 0,63 mmoles, 1 equivalente). Se recogió el precipitado blanco y se secó al vació para dar 193 mg (60%) de hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol. HRMS: calc. para C_{16}H_{18}N_{2}OS + H+, 287,12126; obtenido (ESI, [M+H]+), 287,1204.
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Ejemplo 103
Hidrocloruro de (1R, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol 
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108 
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Etapa 1
Se disolvió tiofeno (2,42 ml, 30,6 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml), se enfrió a -78ºC y se trató con n-butil-litio (9,2 ml, 18,4 mmoles) a continuación se calentó a 25ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos, a continuación se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota una solución de 2,3-O-isopropiliden-D-gliceraldehído^{11} (2,00 g, 15,3 mmoles) en tetrahidrofurano (15,3 ml). Se continuó agitando durante 20 minutos, a continuación se calentó a 0ºC y se enfrió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, acetona al 10%/hexano) para proporcionar 1,6 g (51%) del producto como una mezcla 2:1 de (R)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol y (S)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol como un aceite. HRMS: calc. para C_{16}H_{18}N_{2}OS + H+, 287,12126; obtenido (ESI, [M+H]), 287,1204.
Etapa 2
Una mezcla de (R)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol y (S)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol (1,5 g, 7,0 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (28 ml) y acetilida sódica (2,1 g, 7,7 mmoles; 18% en peso de lechada en xilenos/aceite mineral ligero) y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió cloruro de para-toluensulfonilo (1,46 g, 7,7 mmoles) y se continuó agitando durante 2 horas, a continuación se añadió indolina (2,5 g, 21 mmoles) seguida de 2,6-lutidina (0,81 ml, 7,0 mmoles). Después de 72 horas la mezcla se enfrió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente 1 a 10% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 590 mg que se disolvieron inmediatamente en dioxano (10 ml) y se trataron con diclorodicianobenzoquinona (552 mg, 2,4 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente 1 a 20% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 160 mg de 1-[(R)-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metil]-1H-indol. HRMS: calc. para C_{18}H_{19}NO_{2}S + H+, 314,12092; obtenido (ESI-FTMS, [M+H]1+),
314,12089.
Etapa 3
Se disolvió 1-[(S)-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metil]-1H-indol (160 mg, 0,51 mmoles) en metanol (10 ml) y se añadió ácido bencensulfónico (10 mg, 0,06 mmoles). Se agitó la mezcla durante 16 horas, a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía flash en columna (sílice, 5% de metanol/cloroformo) para dar 102 mg (74%) de (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-tien-2-ilpropano-1,2-diol que se llevó directamente a la etapa siguiente.
Etapa 4
Se disolvió (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-tien-2-ilpropano-1,2-diol (102 mg, 0,37 mmoles) en piridina (1,5 ml), se añadió cloruro de para-toluensulfonilo (88 mg, 0,46 mmoles) y se agitó la mezcla durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua, solución acuosa saturada de sulfato de cobre y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente 0% a 100% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 140 mg que se disolvieron inmediatamente en metilamina (solución 8 M en etanol, 15 ml) y se agitó durante 3 horas. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó por cromatografía flash en columna (sílice, gradiente 2% a 10% de metanol saturado con amoniaco en cloroformo) para dar 65 mg (71%) de (1R, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol como un aceite incoloro. Se disolvió la base libre en éter (5 ml) y se trató con una solución etérea 1 N de ácido clorhídrico (0,23 ml, 0,23 mmoles, 1 equivalente). Se recogió el precipitado blanco y se secó al vació para dar hidrocloruro de (1R, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol. HRMS: calc. para C_{16}H_{18}N_{2}OS + H+, 287,12126; obtenido (ESI, [M+H]+), 287,1209.
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Ejemplo 104
Hidrocloruro de 1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclo-hexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
109
Etapa 1
Se disolvió espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona^{13} (0,82 g, 4,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se añadió hidruro sódico (168 mg, 4,4 mmoles, suspensión al 60% en peso en aceite mineral) y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Se calentó la mezcla a 75ºC y se añadió trans-3-fenilglicidol (306 mg, 2,04 mmoles) en cuatro porciones. Se continuó la agitación durante 2 horas, a continuación se enfrió la mezcla de reacción y se enfrió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente 20% a 100% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 290 mg (41%) de 1'-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona como un aceite. Pureza del 100% por HPLC a 210-370 nm, 9,4 min.; columna Xterra RP18, 3,5 u, 150 \times 4,6 mm, 1,2 ml/minutos, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3,5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantenido 4 min.
Etapa 2
Se disolvió 1'-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona (250 mg, 0,71 mmoles) en piridina (2,5 ml) y se añadió cloruro de para-toluensulfonilo (169 mg, 0,89 mmoles). Se agitó la reacción durante 5 horas, a continuación se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua, una solución acuosa saturada de sulfato de cobre, una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió inmediatamente en metilamina (solución 8 M en etanol, 15 ml) y se agitó durante 16 horas. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó por cromatografía flash en columna (sílice, metanol al 5% saturado con amoniaco en cloroformo) para dar 85 mg (32% de 1'-[1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclo-hexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona como un aceite incoloro. Se disolvió la base libre en éter dietílico (5 ml) y se trató con una solución etérea 1 N de ácido clorhídrico (0,23 ml, 0,23 mmoles, 1 equivalente). Se recogió el precipitado blanco y se secó al vacío para dar 193 mg (60%) de hidrocloruro de 1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenil-propil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona. HRMS: calc. para C_{23}H_{28}N_{2}O_{2} + H+, 365,22235; obtenido ([M+H]+), 365,2226.
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Ejemplo 105
Hidrocloruro de (1S, 2R)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol
110 
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Etapa 1
A una suspensión de bromuro de 3-fluorobenciltrifenilfosfonio (6,8 g, 15 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC se añadió hidruro sódico (0,57 g, 15 mmoles, suspensión al 60% en peso en aceite mineral) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-2-formil-pirrolidin-1-carboxílico^{14} (2,5 g, 12,5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora, a continuación se calentó a 25ºC y se enfrió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía Isco (Redisep, sílice, acetato de etilo al 10%/hexano) para proporcionar 2,18 g (60%) de (2S)-2-[(E)-2-(3-fluorofenil)vinil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo como aceite incoloro que cristalizó en reposo. HRMS: calc. para C_{17}H_{22}FNO_{2} + H+, 292,17073; obtenido (ESI, M+H), 292,1713.
Etapa 2
Se disolvió en diclorometano (50 ml) (2S)-2-[(E)-2-(3-fluorofenil)vinil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,37 mmoles). Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) seguido de acetona (10 ml) y bisulfato de tetrabutilamonio (46 mg, 0,14 mmoles). Se añadió con agitación intensa Oxone (8,4 g, 13,7 mmoles) durante 2 horas en 8 porciones (1,05 g cada 15 minutos). Se agitó la mezcla 16 horas más y a continuación se diluyó con diclorometano. Se separó la capa orgánica y se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía Isco (Redisep, sílice, 20% de acetato de etilo/hexano) para dar 240 mg que se combinaron inmediatamente con indolina (0,14 g, 1,2 mmoles) y se calentó a 90ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla y se purificó el aceite anaranjado en bruto por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente de 0% a 25% de acetato de etilo en hexano) para dar 130 mg que se disolvieron inmediatamente en diclorometano (20 ml). Se añadió dióxido de manganeso (0,86 g, 10 mmoles) y se agitó la mezcla durante 5 horas, a continuación se diluyó con diclorometano y se filtró a través de un lecho filtrante de Celite y se concentró. Se purificó el producto en bruto por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en hexano) para dar 50 mg de éster terc-butílico del ácido (S)-2-[2-(R)-(3-fluoro-fenil)-1-hidroxi-2-indol-1-il-etil]-(S)-pirrolidina-1-carboxílico.
Etapa 3
Se disolvió en metanol (1 ml) el éster terc-butílico del ácido (S)-2-[2-(R)-(3-fluoro-fenil)-1-hidroxi-2-indol-1-il-etil]-(S)-pirrolidina-1-carboxílico (50 mg, 0,12 mmoles) y se añadió una solución etérea 1 N de ácido clorhídrico (0,96 ml, 0,96 mmoles). Después de 6 horas se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía flash en columna (sílice, metanol al 10% saturado con amoniaco en cloroformo) para dar 6 mg (15%) de (1S, 2R)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol. Se disolvió la base libre en éter dietílico (2 ml) y se trató con una solución etérea 1 N de ácido clorhídrico (0,02 ml, 0,02 mmoles, 1 equivalente). Se recogió el precipitado blanco y se secó al vacío para dar 4 mg de hidrocloruro de (1S, 2R)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol. HRMS: calc. para C_{20}H_{21}FN_{2}O + H+, 325,17107; obtenido (ESI, [M+H]+), 325,1712.
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Ejemplo 106
Hidrocloruro de (1R, 2S)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol
111
Etapa 1
A una suspensión de bromuro de 3-fluorobenciltrifenilfosfonio (6,8 g, 15 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC se añadió hidruro sódico (0,57 g, 15 mmoles, suspensión al 60% en peso en aceite mineral) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-2-formil-pirrolidin-1-carboxílico^{13} (2,5 g, 12,5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora, a continuación se calentó a 25ºC y se enfrió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía Isco (Redisep, sílice, acetato de etilo al 10%/hexano) para proporcionar 2,18 g (60%) de (2S)-2-[(E)-2-(3-fluorofenil)vinil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo como aceite incoloro que cristalizó en reposo. HRMS: calc. para C_{17}H_{22}FNO_{2} + H+, 292,17073; obtenido (ESI, M+H), 292,1713.
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Etapa 2
Se disolvió (2S)-2-[(E)-2-(3-fluorofenil)vinil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,37 mmoles) en diclorometano (50 ml). Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) seguido de acetona (10 ml) y bisulfato de tetrabutilamonio (46 mg, 0,14 mmoles). Se añadió con agitación intensa Oxone (8,4 g, 13,7 mmoles) durante 2 horas en 8 porciones (1,05 g cada 15 minutos). Se agitó la mezcla 16 horas más y a continuación se diluyó con diclorometano. Se separó la capa orgánica y se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía Isco (Redisep, sílice, 20% de acetato de etilo/hexano) para dar 240 mg que se combinaron inmediatamente con indolina (0,14 g, 1,2 mmoles) y se calentó a 90ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla y se purificó el aceite en bruto anaranjado por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente de 0% a 25% de acetato de etilo en hexano) para dar 130 mg que se disolvieron inmediatamente en diclorometano (20 ml). Se añadió dióxido de manganeso (0,86 g, 10 mmoles) y se agitó la mezcla durante 5 horas, a continuación se diluyó con diclorometano y se filtró a través de un lecho filtrante de Celite y se concentró. Se purificó el producto en bruto por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en hexano) para dar 50 mg de éster terc-butílico del ácido (R)-2-[2-(S)-(3-fluoro-fenil)-1-hidroxi-2-indol-1-il-etil]-(S)-pirrolidina-1-carboxílico.
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Etapa 3
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido (R)-2-[2-(S)-(3-fluoro-fenil)-1-hidroxi-2-indol-1-il-etil]-(S)-pirrolidina-1-carboxílico (50 mg, 0,12 mmoles) en metanol (1 ml) y se añadió una solución etérea 1 N de ácido clorhídrico (1,0 ml, 1,00 mmol). Después de 16 horas se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía flash en columna (sílice, metanol al 10% saturado con amoniaco en cloroformo) para dar 19 mg (50%) de (1R, 2S)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol. Se disolvió la base libre en éter dietílico (2 ml) y se trató con una solución etérea 1 N de ácido clorhídrico (0,06 ml, 0,06 mmoles, 1 equivalente). Se recogió el precipitado blanco y se secó al vacío para dar 17 mg de hidrocloruro de (1R, 2S)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol. HRMS: calc. para C_{20}H_{21}FN_{2}O + H+, 325,17107; obtenido (ESI, [M+H]+),
325,1711.
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Ejemplo 107
Hidrocloruro de 1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclo-butano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona 
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112 
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Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 1, se preparó 1'-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona a partir de espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona^{12} y trans-3-fenilglicidol. Pureza por HPLC del 100% a 210-370 nm, 8,4 minutos; columna Xterra RP18, 3,5 u, de 150 \times 4,6 mm, 1,2 ml/minutos, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3,5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantenido 4 minutos.
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Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 2, se preparó el hidrocloruro de 1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona a partir de 1'-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona. HRMS: calc. para C_{21}H_{24}N_{2}O_{2} + H+, 337,19105; obtenido (ESI, [M+H]+), 337,1917.
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Ejemplo 108
Hidrocloruro de 1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona 
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113 
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Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 1, se preparó 1'-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona a partir de espiro-[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona^{12} y trans-3-fenilglicidol. HRMS: calc. para C_{21}H_{23}NO_{3} + H+, 338,17507; obtenido (ESI, [M+H]+), 338,1769.
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Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 2, se preparó el hidrocloruro de 1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona a partir de 1'-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona. HRMS: calc. para C_{22}H_{26}N_{2}O_{2} + H+, 351,20670; obtenido (ESI, [M+H]+), 351,2061.
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Ejemplo 109
Hidrocloruro de 1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona 
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114 
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Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 1, se preparó 1'-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona a partir de espiro-[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona^{15} y trans-3-fenilglicidol. Pureza por HPLC del 89,1% a 210-370 nm, 7,7 minutos; columna Xterra RP18, 3,5 u, de 150 \times 4,6 mm, 1,2 ml/minuto, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3,5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantenido 4 minutos.
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Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 2, se preparó el hidrocloruro de 1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona a partir de 1'-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona. HRMS: calc. para C_{20}H_{22}N_{2}O_{2} + H+, 323,17540; obtenido (ESI, [M+H]+), 323,1744.
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Ejemplo 110
Hidrocloruro de 5-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilfpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 
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115 
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Etapa 1
Se disolvieron en tetrahidrofurano (40 ml), 5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,0 g, 13,2 mmoles) y cloruro de litio (1,39 g, 33,0 mmoles) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota n-butil-litio (10,6 ml, 26,4 mmoles) y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Se añadió lentamente yoduro de metilo (1,63 ml, 26,4 mmoles) y se continuó agitando durante 2 horas a 0ºC, luego se calentó a 25ºC. Después de 16 horas se enfrió la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se diluyó con éter, se lavó con agua y se saturó con salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente de 10% a 50% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1,18 g (50%) de 5-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona en forma de cristales blancos. Pureza por HPLC del 100% a 210-370 nm, 7,1 min.; columna Xterra RP18, 3,5 u, de 150 \times 4,6 mm, 1,2 ml/minutos, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3,5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantenida 4 min.
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa, se preparó el hidrocloruro de 1-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-5-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir de 5-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y trans-3-fenilglicidol. HRMS: calc. para C_{19}H_{20}FNO_{3} + H+, 330,15000; obtenido (ESI, [M+H]+), 330,1495.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 2, se preparó el hidrocloruro de 5-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir de 1-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-5-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. Pureza por HPLC del 100% a 210-370 nm, 7,2 minutos; columna Xterra RP18, 3,5 u, de 150 \times 4,6 mm, 1,2 ml/minuto, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3,5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantenido 4 minutos. HRMS: calc. para C_{20}H_{23}FN_{2}O_{2} + H+, 343,18163; obtenido (ESI, [M+H]+), 343,184.
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Ejemplo 111
Hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol 
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116 
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Etapa 1
Se disolvió en piridina (5 ml) el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (ejemplo 47, etapa 5) (0,6 g, 2,1 mmoles) y se añadió cloruro de para-toluensulfonilo (0,44 g, 2,3 mmoles). Se agitó la mezcla durante 3 horas, a continuación se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua, seguido de una solución acuosa saturada de sulfato de cobre, una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió inmediatamente en metilamina (solución 8 M en etanol, 25 ml) y se agitó durante 16 horas. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó por cromatografía flash en columna (sílice, metanol al 5% saturado con amoniaco) para dar el (1S, 2R)-3-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol como un aceite incoloro. Se disolvió la base libre en éter dietílico (5 ml) y se trató con una solución etérea 1 N de ácido clorhídrico (1 equivalente). Se recogió el precipitado blanco y se secó al vacío para dar 80 mg (12%) de hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol. HRMS: calc. para C_{20}H_{21}FN_{2}O + H+, 325,17107; obtenido (ESI, [M+H]+), 325,1728.
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Ejemplo 112
Hidrocloruro de 7'-fluoro-1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2' (1'H)-ona 
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117 
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Etapa 1
Se disolvieron en tetrahidrofurano (50 ml) 7-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (Ejemplo 99, etapa 4) (1,16 g, 7,68 mmoles) y cloruro de litio (0,81 g, 19,2 mmoles) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota n-butil-litio (6,14 ml, 15,4 mmoles) y se agitó la mezcla 15 minutos. Se añadió lentamente 1,5-dibromopentano (1,05 ml, 7,7 mmoles) y se continuó agitando durante 2 horas a 0ºC, a continuación se calentó a 25ºC. Después de 16 horas, se enfrió la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se diluyó la mezcla con éter, se lavó con agua y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente de 5% a 40% de acetato de etilo en hexano) para dar 0,90 g (54%) de 7'-fluoroespiro-[ciclohexano-1,3'-indol-2'(1'H)-ona. Pureza por HPLC del 95,9% a 210-370 nm, 19,2 min.; columna Xterra MSC18, 5 u, de 150 \times 3,0 mm, 0,5 ml/minutos, 95/5-5/95 (ácido fórmico al 0,1% en H_{2}O/MeOH) durante 20 minutos, mantenida 3 min.
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 1, se preparó 1'-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-7'-fluoroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona a partir de 7'-fluoroespiro-[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona y trans-3-fenilglicidol. HRMS: calc. para C_{22}H_{24}FNO_{3} + H+, 370,18130; obtenido (ESI, [M+H]+), 370,1798.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 2, se preparó el hidrocloruro de 7'-fluoro-1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona a partir de 1'-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-7'-fluoroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona. HRMS: calc. para C_{23}H_{27}FN_{2}O_{2} + H+, 383,21293; obtenido (ESI, [M+H]+), 383,2109.
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Ejemplo 113
Hidrocloruro de 5'-bromo-1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2' (1'H)-ona 
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118 
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Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 1, se preparó 5'-bromo-1'-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona a partir de 5'-bromoespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona^{12} y trans-3-fenilglicidol. HRMS: calc. para C_{22}H_{24}BrNO_{3} + H+, 430,10123; obtenido (ESI, [M+H]+), 430,1006.
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 2, se preparó el hidrocloruro de 5'-bromo-1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona a partir de 5'-bromo-1'-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona. HRMS: calc. para C_{23}H_{27}BrN_{2}O_{2} + H+, 443,13286; obtenido (ESI, [M+H]+), 443,1333.
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Ejemplo 114
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol 
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119 
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Etapa 1
A una solución de (2S, 3S)-3-indol-1-il-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol (Ejemplo 47, etapa 5, 1,34 g, 4,56 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió hidróxido potásico sólido pulverizado (0,76 g, 13,68 mmoles). Se agitó la mezcla durante 15 minutos bajo nitrógeno a temperatura ambiente, sobre esto se añadió yodo (1,21 g, 4,72 mmoles) en una porción. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente, a continuación se vertió en 100 ml de una solución acuosa al 5% de tiosulfato sódico. Se extrajo la solución 3 veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron 3 veces con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 40% de acetato de etilo/hexano) para dar 0,91 g (48%) de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol como un aceite marrón oscuro. MS (ES) m/z 411,9.
Etapa 2
Se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos una mezcla de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (0,25 g, 0,61 mmoles), ácido 2-fluoro-bencenbórico (0,12 g, 0,85 mmoles) y fosfato potásico (0,39 g, 1,83 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y a continuación se añadió una cantidad catalítica (0,02 g) de dicloruro de [1,4-bis-(difenilfosfina)butano]paladio (II). Se calentó la solución a 90ºC durante 3 horas, a continuación se enfrió y se vertió en 100 ml de agua. Se extrajo 3 veces la mezcla acuosa con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron 2 veces a continuación con agua. Se secó el acetato de etilo por filtración a través de un lecho filtrante de gel de sílice y a continuación se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, acetato de etilo al 40%/hexano) para dar 0,14 g de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-fluorofenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol en forma de un aceite, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(2-fluorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-fluorofenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
Etapa 4
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluoro-fenil)-3-[3-(2-fluorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ES) m/z 393,1.
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Ejemplo 115
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-[3-(3,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)]-3-(metilamino)propan-2-ol 
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120 
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De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se preparó (2S, 3S)-3-(3,4-diclorofenil)-3-{3-[2-fluorofenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol a partir de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 114, etapa 1) y ácido 3,4-diclorobencen-bórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-[3(3,4-diclorofenil)-indol-1-il]-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-[3(3,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-[3-(3,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del éster 3-[3-(3,4-dicloro-fenil)-indol-1-il]-3-[(3-fluorofenil)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ES) m/z
443,0.
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Ejemplo 116
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol 
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121 
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De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se preparó (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[3-fluorofenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol a partir de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 114, etapa 1) y ácido 3,4-fluorobencen-bórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(3-fluorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-flulorofenil)]-3-{3-[3-fluorofenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-[3-(3-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluoro-fenil)-3-[3-(3-fluorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ES) m/z 393.
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Ejemplo 117
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
122
Etapa 1
A una mezcla de 4-fluoro-fenilamina (9 g, 81 mmoles), ácido clorhídrico concentrado (20,4 ml) y agua (35,1 ml) se añadió nitrito sódico (6,3 g, 89,1 mmoles) disuelto en agua (7,8 ml). En un matraz aparte se trató 2-etilacetoacetato de etilo (14,4 g, 89,1 mmoles) en etanol (63,6 ml) a 0ºC con hidróxido potásico (51 g, 89,1 mmoles) en agua (7,5 ml) y hielo y a continuación se añadió la solución. El pH de la reacción se ajustó entre 5 y 6 y se agitó la reacción a 0ºC durante 3 horas y a continuación se guardó en un frigorífico durante la noche. La reacción se extrajo a continuación con acetato de etilo (100 ml) y la fase orgánica se lavó con solución saturada de salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La mayor parte del disolvente se eliminó al vacío antes de añadir gota a gota a una solución etanólica al 14,5% de ácido clorhídrico (70 ml) a 78ºC. Se continuó calentando durante 2 horas. Se eliminó el disolvente al vacío y se trató el residuo con diclorometano (300 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lavó con cloruro sódico saturado (200 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación en una columna corta de lavado (gel de sílice, 25% de acetato de etilo/hexano) dio el 5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo como un sólido blanco. MS (ES) m/z 220,0.
Etapa 2
Se calentó a reflujo durante 1 hora 5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo (8,3 g, 37,5 mmoles) e hidróxido potásico (6,3 g, 112,5 mmoles) en una mezcla de etanol (20 ml) y agua (15 ml). El volumen se redujo a 10 ml a presión reducida y se llevó la solución un pH ácido con una solución acuosa 3 N de ácido clorhídrico. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (100 ml) y se secó al vacío a 80ºC durante la noche para proporcionar el ácido 5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico como un sólido blanco. MS (ES) m/z 192,0.
Etapa 3
Se calentó a reflujo durante 3 horas el ácido 5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico (8,49 g, 43,9 mmoles) y cobre metálico (0,35 g, 5,5 mmoles) en quinolina destilada (22 ml). Se filtró el polvo de cobre y se llevó el filtrado a pH 3 a 0ºC con una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico. La solución se extrajo con éter (200 ml) y la fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar 5-fluoro-3-metil-1H-indol como un sólido marrón. MS (ES) m/z 150,0.
Etapa 4
A una solución de D-tartrato de diisopropilo (6 ml, 28 mmoles) en cloruro de metileno (800 ml) a -10ºC bajo nitrógeno se añadieron tamices moleculares de 4 \ring{A} (15 g), isopropóxido de titanio (5,9 ml, 20 mmoles) y alcohol cinnamílico (27 g, 200 mmoles). Se dejó envejecer la mezcla durante 40 minutos a -10ºC, tras cuyo periodo se enfrió a -20ºC y se trató gota a gota con una solución de hidroperóxido de terc-butilo (TBHP, \sim450 mmoles) en isooctano. Después de 18 horas entre -30 y -15ºC, la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa al 30% de hidróxido sódico (5 ml) y éter dietílico (100 ml). Se eliminó el baño frío y se dejó enfriar la mezcla hasta \sim10ºC. Se añadió sulfato magnésico (anhidro, 15 g) y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Una vez sedimentados los sólidos, se filtró la solución a través de un lecho filtrante de gel de sílice y se lavó con éter (50 ml). Se concentró el filtrado al vacío y se añadió tolueno para eliminar azeotrópicamente el TBHP sin reaccionar. Se purificó a continuación el residuo utilizando una columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo/3:1) y el producto purificado se cristalizó en hexano/acetato de etilo para dar [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol en forma de cristales blancos (18 g, 60%, 98,2% ee). MS (ESI) m/z 151.
Etapa 5
Se agitó durante 10 minutos bajo nitrógeno a temperatura ambiente una mezcla de 5-fluoro-3-metil-1H-indol (2,91 g, 19,5 mmoles) y una dispersión al 50% de hidruro potásico en aceite mineral (2,8 g, 35,1 mmoles) en diclorometano (40 ml). Se añadió a continuación una solución de [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (2,0 g, 13,0 mmoles) e isopropóxido de titanio (4,3 ml, 14,3 mmoles) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras la desaparición del epóxido, la mezcla se dividió entre una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con bicarbonato sódico saturado (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 60% de acetato de etilo/hexano) para dar (2S, 3S)-3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 300.
Etapa 6
Una solución de (2S, 3S)-3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol (1,03 g, 3,4 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (0,78 g, 4,1 mmoles) en piridina anhidra (11 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 12 horas. Se vertió la reacción en una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar el éster 3-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico. Se utilizó el producto en la etapa siguiente sin purificación adicional. A una solución de éster 3-(5-fluoro-3-metil-inodol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico ácido toluen-4-sulfónico (1,6 g, 3,4 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió una solución 2 N de metilamina en metanol (8,6 ml, 17 mmoles) y la reacción se agitó durante 12 horas. Una vez terminada, la reacción se dividió entre bicarbonato sódico saturado (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, MeOH al 20%/diclorometano) para dar (1S, 2S)-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol como un aceite transparente. Se disolvió la base libre en una cantidad mínima de etanol y se trató con una solución etérea 2 N de ácido clorhídrico y se agitó durante 1 hora. Se eliminó el etanol al vacío y se disgregó el aceite transparente con éter/diclorometano para dar el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-fluoro-3-metil)-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 313.
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Ejemplo 118
Hidrocloruro de (1SR, 2RS)-3-amino-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
123
A una solución de éster 3-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico (producto intermedio en el Ejemplo 117, etapa 6, 0,15 g, 0,33 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió hidróxido amónico concentrado (20 ml) y la reacción se agitó durante 12 horas. Una vez terminada, se repartió la reacción entre agua (25 ml) y acetato de etilo (25 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 25% de MeOH/diclorometano) para dar el (1SR, 2RS)-3-amino-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol como un aceite transparente. Se disolvió la base libre en una cantidad mínima de etanol y se trató con una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se agitó durante 1 hora. Se eliminó el etanol al vacío y el aceite transparente se disgregó con éter/diclorometano para dar el hidrocloruro de (1SR, 2RS)-3-amino-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 299,0.
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Ejemplo 119
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 
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124 
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De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 1, se preparó el 5-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo a partir de 4-cloro-fenilamina. MS (ES) m/z 235,9.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 2, se preparó el ácido 5-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico a partir del 5-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI) m/z 208.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 3, se preparó el ácido 5-cloro-3-metil-1H-indol a partir del ácido 5-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico. MS (ESI) m/z 166.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 5-cloro-3-metil-1H-indol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4). MS (ES) m/z 316,0
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ES) m/z 329,0.
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Ejemplo 120
Hidrocloruro de (1S, 2R)-3-amino-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol 
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125 
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De manera análoga al Ejemplo 118, se preparó el (1S, 2R)-3-amino-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol (Ejemplo 119, etapa 4). MS (ES) m/z 315,1
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Ejemplo 121
[(2R, 3S)-3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]-metilamina 
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126 
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Se calentó a reflujo en diclorometano (20 ml) durante 2 horas una mezcla del éster 3-(5-cloro-3-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico (producto intermedio en el Ejemplo 119, etapa 6, 0,52 g, 1,1 mmoles), éster metílico del ácido trifluoro-metansulfónico (0,6 ml, 5,5 mmoles) y 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridina (1,1 g, 5,5 mmoles). La reacción se dividió entre acetato de etilo (25 ml) y solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (25 ml). Se separaron las sustancias orgánicas y se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía flash en columna (sílice, acetato de etilo al 20% en hexano) para dar el éster 3-(5-cloro-3-metil-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico. A una solución del éster 3-(5-cloro-3-metil-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico (0,13 g, 0,27 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió una solución 2 N de metilamina en metanol (1,4 ml, 2,7 mmoles) y se calienta la bolsa en un tubo sellado durante 12 horas. Una vez terminada la reacción se dividió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y diclorometano (25 ml). Se separaron las sustancias orgánicas y se eliminaron al vacío. El residuo se absorbió en éter dietílico (25 ml) y se lavó con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (25 ml). Se basificó la capa acuosa a pH 8 con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml). Se extrajo el producto con éter dietílico (25 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. Se disolvió la base libre en una cantidad mínima de etanol y se trató con una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se agitó durante 1 hora. Se eliminó el etanol al vacío para dar [(2R, 3S)-3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]-metilamina como un aceite amarillo. MS (ESI) m/z 343.
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Ejemplo 122
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
127
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 1, se preparó el 7-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo a partir de 2-cloro-fenilamina. MS (ES) m/z 238.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 2, se preparó el ácido 7-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico a partir del 7-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo. MS (ESI) m/z 208,0.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 3, se preparó el ácido 7-cloro-3-metil-1H-indol a partir del ácido 7-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(7-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 7-cloro-3-metil-1H-indol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4). MS (ES) m/z 316; MS (ES) m/z 314.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(7-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ES) m/z 329.
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Ejemplo 123
Hidrocloruro de [(2R, 3S)-3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina
128
De manera análoga al Ejemplo 121, se preparó el hidrocloruro de [(2R, 3S)-3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina a partir del éster 3-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del éster (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico (compuesto intermedio en el Ejemplo 117, etapa 6). MS (ESI) m/z 327.
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Ejemplo 124
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
129
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 4-bromo-1H-indol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4). MS (ESI) m/z
346.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
130
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-(3-flurofenil)propano-1,2-diol a partir de 4-bromo-1H-indol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3). MS (ESI) m/z 364.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilaminopropan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
131
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 5-bromo-1H-indol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4). MS (ESI) m/z 346.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
132
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-(3-flurofenil)propano-1,2-diol a partir de 5-bromo-1H-indol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3). MS (ESI) m/z 364.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128
Hidrocloruro de [(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-1H-indol-4-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
133 
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el 1-(2,3-dihidroxi-1-fenilpropil)-1H-indol-4-carbonitrilo a partir de 1H-indol-4-carbonitrilo y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de 1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-1H-indol-4-carbonitrilo a partir de 1-(2,3-dihidroxi-1-fenilpropil)-1H-indol-4-carbonitrilo. MS (ESI) m/z 306.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el 3-(6-bromo-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 6-bromo-1H-indol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir de 3-(6-bromo-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130
Hidrocloruro de [(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-1H-indol-5-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el 1-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carbonitrilo a partir de 1H-indol-5-carbonitrilo y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4). MS (ESI) m/z 293.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de 1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carbonitrilo a partir de 1-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carbonitrilo. MS (ESI) m/z 306,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131
Hidrocloruro de [(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1H-indol-4-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el 1-[1-(3-fluoro-fenil)-2,3-dihidroxi-propil]-1H-indol-4-carbonitrilo a partir de 1H-indol-4-carbonitrilo y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de 1-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1H-indol-4-carbonitrilo a partir de 1-[1-(3-fluoro-fenil)-2,3-dihidroxi-propil]-1H-indol-4-carbonitrilo. MS (ESI) m/z 324,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
137 
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el 3-(6-bromo-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)propano-1,2-diol a partir de 6-bromo-1H-indol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir de 3-(6-bromo-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 377,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
138
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol a partir de 6-fluoro-1H-indol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3). MS (ESI) m/z 304.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 317,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134
Hidrocloruro de (1S, 2R)-3-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el 3-(3-fluoro-fenil)-3-indol-1-il-propano-1,2-diol a partir de 1H-indol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de [(1S, 2R)-3-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol a partir de 3-(3-fluoro-fenil)-3-indol-1-il-propano-1,2-diol y ácido para-toluensulfónico seguido de hidróxido amónico concentrado. MS (ES) m/z 285,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó el 3-(7-bromo-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)propano-1,2-diol a partir de 7-bromo-1H-indol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir de 3-(7-bromo-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
141 
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 1, se preparó el éster m-(trifluorometil)-metílico del ácido cinnámico a partir del ácido 3-(3-trifluorometil-fenil)-acrílico. MS (ES) m/z 231,1.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 2, se preparó el (2E)-3-[3-[trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ol a partir del éster m-(trifluorometil)-metílico del ácido cinnámico. MS (ES) m/z 185,1.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 3, se preparó el {(2R, 3R)-3-[3-(trifluorometil)fenil]oxiran-2-il}metanol a partir del (2E)-3-[3-[trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ol. MS (ES) m/z 217,3.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2S, 3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-[3-(trifluo-
rometil)fenil]propano-1,2-diol a partir de indolina y {(2R, 3R)-3-[3-(trifluorometil)fenil]oxiran-2-il}metanol. MS (ESI) m/z 338.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-[3-(trifluorometil)fenil]propano-1,2-diol a partir de (2S, 3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-[3-(trifluorometil)fenil]propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 336.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-[3-(trifluorometil)fenil]propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 349,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
142 
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropano-1,2-diol a partir de 1',2'-dihidroespiro-[ciclohexano-1,3'-indol]^{16} y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 356,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{22}H_{26}FNO_{2} + H^{+}, 356,2020; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 356,2031.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 369,2 ([M+H]^{+}); HMRS: calc. para C_{23}H_{29}FN_{2}O + H^{+}, 369,2337; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 369,2332.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
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143 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-[3-(trifluorometil)fenil]propano-1,2-diol (Ejemplo 136, etapa 4). MS (ES) m/z 351,1.
\newpage
Ejemplo 139
Hidrocloruro de (1S, 2S)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
144 
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De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 2 se preparó 4-nitrobenzoato de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)propilo a partir del 3-(3-fluoro-fenil)-3-indol-1-il-propano-1,2-diol (Ejemplo 134, etapa 1). MS (ES) m/z 435,0.
De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 3, se preparó el éster 3-(3-fluoro-fenil)-3-indol-1-il-2-metansulfoniloxi-propílico del ácido 4-nitro-benzoico a partir del 4-nitrobenzoato de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)propilo.
De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 4, se preparó el 1-{(S)-(3-fluorofenil)[(2R)-oxiran-2-il]metil}-1H-indol a partir del éster 3-(3-fluoro-fenil)-3-indol-1-il-2-metansulfoniloxi-propílico del ácido 4-nitro-benzoico. MS (ESI) m/z 338.
De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2S)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del 1-{(S)-(3-fluorofenil)[(2R)-oxiran-2-il]metil}-1H-indol. MS (ESI) m/z 299.
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Ejemplo 140
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
145 
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 1, se preparó el éster 3,4-difluoro-metílico del ácido cinnámico (E) a partir del ácido 3-(3,4-difluoro-fenil)-acrílico. MS (ES) m/z 199,1.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 2, se preparó el (2E)-3-(3,4-difluorofenil)prop-2-en-1-ol a partir del éster (E) 3,4-difluoro-metílico del ácido cinnámico. MS (ES) m/z 153,1.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 3, se preparó el [(2R, 3R)-3-(3,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol a partir del (2E)-3-(3,4-difluorofenil)prop-2-en-1-ol. MS (ES) m/z 185,1
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2S, 3S)-3-(3,4-difluorofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de indolina y [(2R, 3R)-3-(3,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 306,1.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(3,4-difluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir del (2S, 3S)-3-(3,4-difluorofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 304.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(3,4-difluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 317,1.
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Ejemplo 141
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 
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146 
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De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se preparó (2RS, 3RS)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de etilo a partir de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (Ejemplo 88, etapa 1) y trans-etil-3-fenilglicidato como un líquido viscoso amarillo. MS (ESI) m/z 362,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{20}CINO_{4} + H^{+}, 362,1154; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 362,1150.
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se preparó (2RS, 3RS)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-2-hidroxi-N-metil-3-fenilpropanamida a partir del (2RS, 3RS)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato como agujas blancas. MS (ESI) m/z 344,9 ([M-H]^{-}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}CIN_{2}O_{3} + H^{+}, 347,1157; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 347,1150.
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 3, se preparó el hidrocloruro (1RS, 2SR)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2RS, 3RS)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-2-hidroxi-N-metil-3-fenilpropan-amida como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 333,1 ([M+H]^{+}); HRMS; calc. para C_{18}H_{21}CIN_{2}O_{2} + H^{+}, 333,1370; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 333,1381.
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Ejemplo 142
Hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(metilamino)-1-(6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-1-fenilpropan-2-ol 
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147 
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De manera análoga al Ejemplo 165, etapa 1, se preparó la 6-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina a partir de la 6-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona como un aceite amarillo. MS (ES) m/z 150,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{9}H_{11}NO + H^{+}, 150,0919; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 150,0924.
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se preparó el (2RS, 3RS)-2-hidroxi-3-(6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-fenilpropanoato de etilo a partir de la 6-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina y trans-etil-3-fenilglicidato como un líquido viscoso amarillo. MS (ESI) m/z 342,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{23}NO_{4} + H^{+}, 342,1700; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 342,1683.
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se preparó la (2RS, 3RS)-2-hidroxi-N-metil-3-(6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-fenilpropanamida a partir del (2RS, 3RS)-3-(6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-fenilpropanoato de etilo en forma de polvo blanco. MS (ESI) m/z 325,0 ([M-H]^{-}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{3} + H^{+}, 327,1703; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 327,1703.
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 3, se preparó el hidrocloruro de (1RS, 2SR)-3-(metilamino)-1-(6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2RS, 3RS)-2-hidroxi-N-metil-3-(6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-fenilpropanamida como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 313,0 ([M+H]^{+}); HRMS; calc. para C_{18}H_{24}N_{2}O_{2} + H^{+}, 333,1911; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 313,1908.
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Ejemplo 143
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol
148
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de 3-metilindol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso amarillento. MS (ES) m/z 300,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{18}FNO_{2} + H^{+}, 300,1400; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 300,1400.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 313,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}FN_{2}O + H^{+}, 313,1711; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 313,1713.
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Ejemplo 144
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxacin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
149
Etapa 1
Se disolvió en metanol (1RS, 2SR)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxacin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol racémico (Ejemplo 141). La solución resultante se inyectó en el instrumento de Cromatografía de Fluido Supercrítico. Se recogieron los enantiómeros resueltos de la referencia, utilizando las condiciones descritas a continuación. La pureza enantiomérica de cada enantiómero se determinó en las mismas condiciones de la Cromatografía de Fluido Supercrítico utilizando una columna Chiralcel AD-H 5u, de 250 mm \times 4,6 mm D.I. a un caudal de 2,0 ml/minuto utilizando una Cromatografía Analítica de Fluido Supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE EUA).
Instrumento SFC:
Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
Columna:
Chiralcel AD-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
Temperatura de la columna:
35ºC
Modificador de SFC:
MeOH al 40% con DEA al 5%
Caudal:
50 ml/min
Presión de salida:
100 bar
Detector:
UV a 266 nm
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Etapa 2
Una solución de (1S, 2R)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol aislada como Pico 1, (58 mg, 0,17 mmoles) en diclorometano (3 ml) se trató con una solución etérea de ácido clorhídrico (1 M, 0,2 ml, 0,2 mmoles). A la solución resultante se añadió hexano hasta que se formó un polvo blanco, que se recogió, se lavó con hexano, y se secó al vacío para dar 62 mg (45%) de hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol. Pureza quiral: >99,9%. MS (ESI) m/z 333,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{21}CIN_{2}O_{2} + H^{+}, 333,1370; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 333,1372.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145
Hidrocloruro de (1R, 2S)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
150
De manera análoga al Ejemplo 144, etapa 2, se preparó hidrocloruro de (1R, 2S)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir de (1R, 2S)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol que se aisló como Pico 2 de la separación quiral (Ejemplo 144, etapa 1). Pureza quiral: >99,9%. MS (ESI) m/z 333,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{21}CIN_{2}O_{2} + H^{+}, 333,1370; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 333,1374.
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Ejemplo 146
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
151
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 4-cloroindol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso, amarillento. MS (ES) m/z 300,0 ([M-H]^{-}).
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 315,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}ClN_{2}O + H^{+}, 315,1259; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
315,1255.
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Ejemplo 147
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
152
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 6-cloroindol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 302,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{16}ClNO_{2} + H^{+}, 302,0948; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 302,0946.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 315,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}ClN_{2}O + H^{+}, 315,1259; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
315,1263.
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Ejemplo 148
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
153
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 7-cloroindol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 302,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{16}ClNO_{2} + H^{+}, 302,0948; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 302,0949.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 315,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}ClN_{2}O + H^{+}, 315,1259; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
315,1269.
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Ejemplo 149
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
154
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol a partir de 7-cloroindol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 302,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{15}ClFNO_{2} + H^{+}, 320,0848; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 320,0858.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 333,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{18}ClFN_{2}O + H^{+}, 333,1170; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 333,1189.
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Ejemplo 150
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
155
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol a partir de 4-cloroindol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 320,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{15}ClFNO_{2} + H^{+}, 320,0848; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 320,0856.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 333,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{18}ClFN_{2}O + H^{+}, 333,1170; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 333,1156.
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Ejemplo 151
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
156
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol a partir de 6-cloroindol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 320,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{15}ClFNO_{2} + H^{+}, 320,0848; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 320,0855.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 333,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{18}ClFN_{2}O + H^{+}, 333,1170; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 333,1174.
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Ejemplo 152
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
157
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 5-cloroindol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 302,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{16}ClNO_{2} + H^{+}, 302,0948; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 320,0956.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 315,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}ClN_{2}O + H^{+}, 315,1259; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
315,1247.
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Ejemplo 153
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
158
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol a partir de 5-cloroindol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 320,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{15}ClFNO_{2} + H^{+}, 320,0848; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 320,0854.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 333,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{18}ClFN_{2}O + H^{+}, 333,1170; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 333,1154.
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Ejemplo 154
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 
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159 
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De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 3-isopropilindol^{17} y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. HRMS: calc. para C_{20}H_{23}NO_{2} + H^{+}, 310,1802; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 310,1793.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 323,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{21}H_{26}N_{2}O + H^{+}, 323,2118; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 323,2117.
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Ejemplo 155
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
160
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-(3-isopropil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de 3-isopropilindol^{16} y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso y amarillento. MS (ES) m/z 326,2 ([M-H]^{-}); HRMS: calc. para C_{20}H_{22}FNO_{2} + H^{+}, 328,1707; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 328,1709.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-(3-isopropil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 341,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{21}H_{25}FN_{2}O + H^{+}, 341,2024; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 341,2025.
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Ejemplo 156
Hidrocloruro de (1R, 2S)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
161 
\newpage
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó (2S, 3S)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(3-fluorofenil)propan-12-ol a partir de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (Ejemplo 88, etapa 1) y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un líquido viscoso y amarillento. MS (ES) m/z 335,8 ([M-H]^{-}); HRMS: calc. para C_{20}H_{22}FNO_{2} + H^{+}, 338,0959; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 338,0959.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó (1S, 2R)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-1-(3-fluorofenil)-(3-metilamino)propan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 351,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}ClFN_{2}O_{2} + H^{+}, 351,1276; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 351,1276.
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Ejemplo 157
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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162 
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Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 1, se preparó el éster metílico del ácido trans-3,5-difluorocinnámico a partir del ácido trans-3,5-difluorocinnámico como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 198,0; HRMS: calc. para C_{10}H_{8}F_{2}O_{2}, 198,0492; obtenido (ESI, [M]^{+}), 198,0489.
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 2, se preparó el alcohol trans-3,5-difluorocinnamílico a partir del éster metílico del ácido trans-3,5-difluorocinnámico como un aceite incoloro.
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 3, se preparó [(2R, 3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol a partir del alcohol ácido trans-3,5-difluorocinnamílico como un líquido incoloro. ee por ciento: 97,9%. MS (ESI) m/z 186,0; HRMS: calc. para C_{9}H_{8}F_{2}O_{2}, 186,0492; obtenido (ESI, [M]^{+}), 186,0501.
Etapa 4
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2S, 3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de indolilna y [(2R, 3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol como un aceite viscoso amarillento. MS (ES) m/z 306,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{17}F_{2}NO_{2} + H^{+}, 306,1300; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 306,1299.
Etapa 5
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir del (2S, 3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol como un aceite viscoso amarillento. MS (ES) m/z 304,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{15}F_{2}NO_{2} + H^{+}, 304,1144; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 304,1146.
Etapa 6
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 317,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{18}F_{2}N_{2}O + H^{+}, 317,1465; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 317,1465.
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Ejemplo 158
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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163 
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó (1S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-(3-metilamino)propan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 319,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}F_{2}N_{2}O + H^{+}, 319,1622; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 319,1622.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159
Hidrocloruro de (1S, 2R)-4-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol 
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164 
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De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 47, etapa 4). MS (ES) m/z 440 ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 160
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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165 
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De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se preparó (2S, 3S)-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol a partir de 3,3-dimetilindolina^{15} y[(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso y marrón. MS (ES) m/z 316,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}FNO_{2} + H^{+}, 316,1713; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 316,1713.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metiamino)propan-2-ol a partir de (2S,3S)-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 329,0 ([M+H]^{+}).
\newpage
Ejemplo 161
Hidrocloruro de (1S, 2R)-11-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
166
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó (2S, 3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de 3,3-dimetilindolina^{15} y[(2R, 3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 157, etapa 3) como un aceite viscoso y marrón. MS (ES) m/z 334,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}FNO_{2} + H^{+}, 334,1619; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 334,1619.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 347,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{24}F_{2}N_{2}O + H^{+}, 347,1929; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 347,1929.
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Ejemplo 162
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
167
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó (2S, 3S)-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 3,3-dimetilindolina^{15} y[(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso y marrón. MS (ES) m/z 298,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{23}NO_{2} + H^{+}, 298,1807; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 298,1807.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metiamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir de (2S, 3S)-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 311,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{26}N_{2}O + H^{+}, 311,2118; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 311,2107.
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Ejemplo 163
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol 
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168 
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de 3-metilindolina^{4} y[(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un líquido viscoso y amarillento. MS (ES) m/z 301,8 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}FNO_{2} + H^{+}, 302,1551; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 302,1539.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metiamino)-1-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 315,2 ([M+H]^{+}). HRMS: calc. para C_{19}H_{23}FN_{2}O + H^{+}, 315,1873; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 315,1881.
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Ejemplo 164
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclopentano-1,3'-indol)-1'(2'H)-ilpropan-2-ol
169
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-espiro[ciclopentano-1,3'-indol)-1'(2'H)-ilpropano-1,2-diol a partir de 1',2'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,3'-indol)^{15} y[(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un líquido viscoso y amarillento. MS (ES) m/z 342,2 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metiamino)-1-espiro[ciclopentano-1,3'-indol)-1'(2'H)-ilpropan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-espiro[ciclopentano-1,3'-indol)-1'(2'H)-ilpropano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 355,0 ([M+H]^{+}). HRMS: calc. para C_{22}H_{27}FN_{2}O + H^{+}, 355,2180; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 355,2178.
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Ejemplo 165
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
170 
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Etapa 1
A una solución de 2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona^{18} (2,658 g, 15,0 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo nitrógeno se añadió lentamente una solución de borano (1,0 M en tetrahidrofurano, 22,5 ml, 22,5 mmoles) con una jeringuilla. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuación a 70ºC durante 1 hora. Después de enfriar, se enfrió lentamente la mezcla de reacción con metanol (3 ml). Se eliminaron todos los volátiles a presión reducida. Se añadió una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 ml) al residuo líquido y la mezcla se calentó a 50ºC durante 10 minutos. Después de enfriar, se alcalinizó la mezcla de reacción utilizando solución saturada de de bicarbonato sódico (15 ml), y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). Se lavó la capa orgánica con agua, salmuera, se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró a través de un lecho filtrante de gel de sílice y se concentró a presión reducida para dar 2,310 g (94%) de 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina como un aceite marrón. MS (ES) m/z 164,0 ([M+H]^{+}).
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó (2S, 3S)-3-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxacin-4-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol a partir de 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxacinay[(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 332,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}FNO_{3} + H^{+}, 332,1657; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 332,1648.
\newpage
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 345,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{25}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 345,1978; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 345,1981.
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Ejemplo 166
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 
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171 
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó (2S, 3S)-3-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (Ejemplo 165, etapa 1) y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 314,1 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 327,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{26}N_{2}O_{2} + H^{+}, 327,2073; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 327,2082.
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Ejemplo 167
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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172 
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó (2S, 3S)-3-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol a partir de 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina^{19} y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un líquido viscoso, amarillo. MS (ES) m/z 320,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{18} FNO_{2}S + H^{+}, 320,1115; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 320,1113.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir de (2S, 3S)-3-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 333,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{21}FN_{2}OS + H^{+}, 333,1431; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 333,1420.
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Ejemplo 168
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propan-2-ol 
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173 
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propano-1,2-diol a partir de 2-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina^{20} y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 380,0 ([M+H]^{+}). HRMS: calc. para C_{23}H_{22}FNO_{3} + H^{+}, 380,1662; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 380,1661.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propan-2-ol a partir de (2S,3S)-3-(3-fluorofenl)-3-(2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 393,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{25}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 393,1978; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 393,1986.
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Ejemplo 169
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol 
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174 
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De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido 4-metoxibencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 405.
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Ejemplo 170
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(4-metoxifenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol 
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175 
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De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido 4-metoxibencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(4-metoxifenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 389,2.
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Ejemplo 171
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-[3-(4-terc-butilfenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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176 
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De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-terc-butilfenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido 4-terc-butilfenilbórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-terc-butilfenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-terc-butilfenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-[3-(4-terc-butilfenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-terc-butilfenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 430,9; HRMS: calc. para C_{28}H_{31}FN_{2}O + H^{+}, 431,24932; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 431,2516.
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Ejemplo 172
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol 
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177 
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De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[3-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido 3-metoxibencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(3-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[3-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(3-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 405,1. HRMS: calc. para C_{25}H_{25}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 405,19728; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 405,196.
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Ejemplo 173
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)1-{3-[4-(triflurometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
178 
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De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido 4-(trifluorometil)bencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-(trifluorometil)fenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-trifluorometil)fenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 443,1.
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Ejemplo 174
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
179
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó el (2S, 3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol a partir de la 6-fluoro-indolina y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un líquido viscoso, amarillento. MS (ES) m/z 324,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{16}F_{3}NO_{2} + H^{+}, 324,1211; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 324,1226.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 337,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}F_{3}N_{2}O + H^{+}, 337,1522; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 337,1505.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(triflurometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol 
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180 
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De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido 2-(trifluorometil)bencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-[3-(2-(trifluorometil)fenil)-indol-1-il]-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-[3-(2-trifluorometil)fenil)-indol-1-il]-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 443,1. HRMS: calc. para C_{25}H_{22}F_{4}N_{2}O + H^{+}, 443,17410; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 443,172.
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Ejemplo 176
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol
181
De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido 2-metoxibencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(2-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(2-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 405,1. HRMS: calc. para C_{25}H_{25}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 405,19728; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 405,1984.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 177
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[3-(triflurometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
182 
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido 3-(trifluorometil)bencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(3-(trifluorometil)fenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(3-trifluorometil)fenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 443,1. HRMS: calc. para C_{25}H_{22}F_{4}N_{2}O + H^{+}, 443,17410; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 443,1764.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178
Hidrocloruro de (1S, 2R)-3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
183 
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(3-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol a partir de 3-metilindol y [(2R, 3R)-(3-fluorofeniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 282 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(3-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol y del ácido para-toluensulfónico seguido de hidróxido amónico concentrado como un sólido blanco desvaído. MS (ESI) m/z 281.
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Ejemplo 179
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
184 
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De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 1, se preparó el 7-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo a partir de 2-fluoroanilina como un sólido parduzco. MS (ESI) m/z 221.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 2, se preparó el ácido 7-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico a partir de 7-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo como un sólido verde. MS (ESI) m/z 192.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 3, se preparó el 7-fluoro-3-metil-1H-indol a partir del ácido 7-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 150.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(7-fluoro-3-metil-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 7-fluoro-3-metil-1H-indol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 300.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 313,1.
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Ejemplo 180
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
185
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de 3-amino-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol (Ejemplo 179, etapa 4) y ácido para-toluensulfónico como un sólido blanco. MS (ES) m/z 299,0.
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Ejemplo 181
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
186
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 7-fluoro-1H-indol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 286,1.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un sólido rosado. MS (ES) m/z 299.
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Ejemplo 182
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol 
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187 
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\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 4-fluoro-1H-indol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ES) m/z 286,1.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol como un sólido rosado. MS (ES) m/z 299.
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Ejemplo 183
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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188 
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\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol a partir de 7-fluoro-1H-indol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite marrón. MS (ES) m/z 304.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol como un sólido rosado. MS (ES) m/z 317.
\newpage
Ejemplo 184
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
189
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol a partir de 4-fluoro-1H-indol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite marrón. MS (ES) m/z 304.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 317.
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Ejemplo 185
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[5-(triflurometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol
190
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(5-fluorometil-1H-indol-1-il)-propano-1,2-diol a partir de 5-trifluorometil-1H-indol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(5-trifluorometil-1H-indol-1-il)-propano-1,2-diol como un sólido blanco desvaído. MS (ES) m/z 367.
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Ejemplo 186
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
191
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol a partir de 6-fluoro-1H-indol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite marrón. MS (ES) m/z 286,1.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-(3-fluorofenilpropano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 299.
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Ejemplo 187
Hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[6-(triflurometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol
192
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-fenil-3-[(6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propano-1,2-diol a partir de 6-trifluorometil-1H-indol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite marrón. MS (ES) m/z 336.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-fenil-3-[6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propano-1,2-diol como un sólido blanco desvaído. MS (ESI) m/z 349.
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Ejemplo 188
Hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(triflurometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol
193
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-fenil-3-[(5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propano-1,2-diol a partir de 5-trifluorometil-1H-indol y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite marrón. MS (ES) m/z 336.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-fenil-3-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propano-1,2-diol como un sólido blanco desvaído. MS (ESI) m/z 349,2.
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Ejemplo 189
(1S, 2R)-1-(3-terc-butil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
194
Etapa 1
A una mezcla de indol (5 g, 42,7 mmoles), triflato de cinc (9,3 g, 25,6 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (7,9 g, 21,4 mmoles) en tolueno anhidro (120 ml) se añadió diisopropiletilamina (8,2 ml, 47 mmoles) a temperatura ambiente bajo inertización de nitrógeno. Una vez agitada la reacción 15 minutos a temperatura ambiente, se trató la mezcla de reacción con bromuro de terc-butilo (2,5 ml, 21,7 mmoles). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 horas, a continuación se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (150 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 \times 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se purificó el residuo por cromatografía flash en columna (sílice, acetato de etilo al 10% en hexano) para dar 3-terc-butil-1H-indol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 174,2.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-3-(3-terc-butil-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol a partir de 3-terc-butil-1H-indol y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el (1S, 2R)-1-(3-terc-butil-1H-indol-1-il)-1-(3-trifluorometil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(3-terc-butil-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol como un aceite transparente. MS (ESI) m/z 355,3.
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Ejemplo 190
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-2-metil-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
195
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se preparó [(2R, 3R)-2-metil-3-feniloxiran-2-il]metanol a partir de 2-metil-3-fenilprop-2-en-1-ol como cristales blancos. MS (ES) m/z 147,1.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se preparó (2S, 3S)-2-metil-3-fenil-[1H-indol-1-il]propano-1,2-diol a partir de [(2R, 3R)-2-metil-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) e indol.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-(1H-indol-1-il)-2-metil-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del (2S, 3S)-2-metil-3-fenil-[1H-indol-1-il]propano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 295,0.
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Ejemplo 191
Hidrocloruro de (2R, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-1-(metilamino)-3-fenilbutan-2-ol
196
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se preparó [(2R, 3R)-3-metil-3-feniloxiran-2-il]metanol a partir de 3-metil-3-fenilprop-2-en-1-ol como cristales blancos. MS (ES) m/z 147,1.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se preparó (2S, 3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-3-fenilbutano-1,2-diol a partir de [(2R, 3R)-3-metil-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4) e indol como un sólido marrón. MS (ES) m/z 284,1.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 5, se preparó el (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-fenilbutano-1,2-diol a partir de (2S, 3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilbutano-1,2-diol como un sólido blanco desvaído. MS (ESI) m/z 282.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se preparó el hidrocloruro de (2R, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-1-(metilamino)-3-fenilbutan-2-ol a partir del (2S, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-fenilbutano-1,2-diol como un sólido blanco. MS (ES) m/z 295,1.
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Ejemplo 192
Hidrocloruro de 1-terc-butil-3-(2-hidroxi-3-metilamino-1-fenil-propil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
197
Etapa 1
A una solución de 1-fluoro-2-nitro-benceno (1 g, 7,1 mmoles) en dimetilformamida (15 ml) se añadió terc-butilamina (0,82 ml, 7,81 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Durante la terminación, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío, y se purificó el residuo por cromatografía flash en columna (sílice, acetato de etilo al 1% en hexano) para dar terc-butil-(2-nitrofenil)-amina en forma de aceite anaranjado. MS (ES) m/z 195,2.
Etapa 2
A una solución de terc-butil-(2-nitrofenil)-amina (1,27 g, 6,5 mmoles), 5% de paladio sobre carbono (0,5 g) y borohidruro sódico (0,49 g, 13,1 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió gota a gota metanol (10 ml). En el momento de la terminación de la reacción, se filtró a través de un lecho filtrante de Celite y el filtrado se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró al vacío para dar N-terc-butil-bencen-1,2-diamina que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas una solución de N-t-butil-bencen-1,2-diamina 1,1 g, 6,7 mmoles) y carbonildiimidazol (1,63 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml). En el momento de la terminación, la reacción se vertió en una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía flash en columna (sílice, 50% de acetato de etilo en hexano) para dar 1-terc-butil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco desvaído. MS (ES) m/z 191,1.
Etapa 3
Una mezcla de 1-terc-butil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (0,66 g, 3,5 mmoles) e hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,15 g, 3,8 mmoles) en dimetilformamida anhidra (4 ml) se agitó durante 10 minutos bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Una solución de [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4, 1,07 g, 7,1 mmoles) e isopropóxido de titanio (2,14 ml, 7,1 mmoles) en dimetilformamida (4 ml) que se envejeció durante 20 minutos se añadió a continuación a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 12 horas. Tras la desaparición del epóxido, la mezcla se dividió entre una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con bicarbonato sódico saturado (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por columna de gel de sílice (60% de acetato de etilo en hexano) para dar 1-terc-butil-3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona como aceite. MS (ES) m/z 341,2.
Etapa 4
Se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 12 horas una solución de 1-terc-butil-3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (0,55 g, 1,6 mmoles) y cloruro de para-toluensulfonilo (0,37 g, 1,9 mmoles) en piridina anhidra (5 ml). Se vertió la reacción en una solución acuosa 1 N fría de ácido clorhídrico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar el éster 3-(3-terc-butil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico. A una solución del éster 3-(3-terc-butil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico (0,8 g, 1,6 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió a una solución 2 N de metilamina en metanol (4 ml, 8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en un tubo sellado. A la terminación, la reacción se dividió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía flash en columna (sílice, 20% de MeOH en diclorometano) para dar 1-terc-butil-3-[(1S, 2S)-2-hidroxi-3-metilamino-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona como un aceite transparente. La base libre se disolvió en una cantidad mínima de etanol y se trató con solución etérea 2 N de ácido clorhídrico y se agitó durante 1 hora. Se eliminó el etanol al vacío y el aceite transparente se disgregó con éter dietílico/diclorometano para dar hidrocloruro de 1-terc-butil-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco. HRMS: calc. para C_{21}H_{27}N_{3}O_{2} + H+, 354,21760; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 354,2179.
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Ejemplo 193
Hidrocloruro de 1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
198
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 1, se preparó la 2-nitro-N-propilanilina a partir de 1-fluoro-2-nitro-benceno y propilamina. MS (ES) m/z 181,1.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 2, se preparó la 1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de 2-nitro-N-propilanilina. MS (ES) m/z 177,1.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se preparó la 1-propil-3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4).
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se preparó el hidrocloruro de 1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de 1-propil-3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco. HRMS: calc. para C_{20}H_{25}N_{3}O_{2} + H+, 340,20195; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 340,2007.
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Ejemplo 194
Hidrocloruro de 5-bromo-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
199 
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Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 6, se preparó la 5-bromo-1-[(2S, 3S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir de 5-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona^{21} y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4). MS (ESI) m/z 391 ([M+H]^{+}).
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 1 etapa 2, se preparó el éster 3-(5-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de la (5-bromo-1-[(2S, 3S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona). MS (ESI) m/z 545 ([M+H]^{+}).
\newpage
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de 5-bromo-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir del éster 3-(5-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico. MS m/z 404 ([M+H]^{+}), HRMS: calc. para C_{20}H_{23}BrN_{2}O_{2} + H^{+}, 403,10156; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 403,0998.
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Ejemplo 195
Hidrocloruro de 6-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
200
Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 2, se preparó el (4-fluoro-2-nitrofenil)malonato de dimetilo a partir del 2,5-difluoronitrobenceno y malonato de dimetilo. MS (ESI) m/z 272 ([M+H]^{+}).
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 3, se preparó el ácido (4-fluoro-2-nitrofenil)acético a partir del (4-fluoro-2-nitrofenil)malonato de dimetilo. MS (ESI) m/z 200 ([M+H]^{+}).
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 4, se preparó la 6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir del ácido (4-fluoro-2-nitrofenil)acético. MS (ESI) m/z 152 ([M+H]^{+}).
Etapa 4
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 5, se preparó la 6-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir de la 6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. MS (ESI) m/z 180 ([M+H]^{+}).
Etapa 5
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 6, se preparó la (2S, 3S)-1-(2,3-dihidroxi-1-fenil-propil)-6-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir de 6-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4). MS (ESI) m/z 330 ([M+H]^{+}).
Etapa 6
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(6-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de la (2S, 3S)-1-(2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-6-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS (ESI) m/z 484 ([M+H]^{+}).
Etapa 7
Se agitó en un tubo sellado durante 16 horas una solución de éster 3-(6-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico (367 mg, 0,76 mmoles) y metilamina (20 ml, solución 8 M en etanol). Se concentró la solución al vacío para dar 250 mg del producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 5%, 8% y 10% de metanol con amoniaco/diclorometano) para dar 77 mg del producto deseado impuro. La purificación final por HPLC en fase inversa (X-terra MS C_{18} 19\times150 mm, utilizando una mezcla isocrática de metanol al 60%/agua con 0,05% de hidróxido de amonio a un caudal de 20 ml/minuto a 250 nm) dio 35 mg del producto deseado en forma de base libre. Se trató la base libre con una solución etérea 1 M de ácido clorhídrico hasta que la solución estuvo a pH=3 seguido de éter dietílico. Se cristalizó el producto añadiendo un mínimo de hexano para proporcionar el compuesto del título, hidrocloruro de 6-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. MS (ESI) m/z 343 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{23}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 343,18163; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 343,18.
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Ejemplo 196
Hidrocloruro de 4-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 
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201 
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Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 1, se preparó la 1,2-difluoro-3-nitro-benceno a partir de la 2,3-difluoro-fenilamina y una mezcla de perborato sódico tetrahidratado. MS (ESI) m/z 160 ([M+H]^{+}).
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Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 2, se preparó el (2-fluoro-6-nitrofenil)malonato de dimetilo a partir del 1,2-difluoro-3-nitro-benceno. MS (ESI) m/z 272,0576.
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Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 3, se preparó el ácido (2-fluoro-6-nitrofenil)acético a partir del (2-fluoro-6-nitrofenil)malonato de dimetilo. MS (ESI) m/z 200 ([M+H]^{+}).
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Etapa 4
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 4, se preparó la 4-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir del ácido (2-fluoro-6-nitrofenil)acético. MS (ESI) m/z 152 ([M+H]^{+}).
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Etapa 5
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 5, se preparó la 4-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir de la 4-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. MS (ESI) m/z 180 ([M+H]^{+}).
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Etapa 6
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 6, se preparó la 1-[(2S, 3S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-4-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir de 4-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4). MS (ESI) m/z 330 ([M+H]^{+}).
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Etapa 7
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(4-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de la 1-[(2S, 3S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-4-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. MS (ESI) m/z 484 ([M+H]^{+}.
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Etapa 8
De manera análoga al Ejemplo 195 etapa 7, se preparó el hidrocloruro de 4-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-
(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir del éster 3-(4-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-
2,3-dihidro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico. HRMS: calc. para C_{20}H_{23}
FN_{2}O_{2} + H^{+}, 343,18163; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 343,1807.
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Ejemplo 197
Hidrocloruro de 1-ciclobutil-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 
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202 
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De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 1, se preparó la N-ciclobutil-2-nitroanilina a partir del 1-fluoro-2-nitro-benceno y la ciclobutilamina. MS (ES) m/z 193.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 2, se preparó la 1-ciclobutil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la N-ciclobutil-2-nitroanilina. MS (ES) m/z 189.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se preparó la 1-ciclobutil-3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-ciclobutil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 177, etapa 4). MS (ES) m/z 339,2.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se preparó la 1-ciclobutil-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-ciclobutil-3-[1S,2S)-2,3-dihidro-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco. MS (ES) m/z 352,2. HRMS: calc. para C_{21}H_{25}N_{3}O_{2} + H^{+}, 352,20195; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 352,207.
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Ejemplo 198
Hidrocloruro de 5-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 
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203 
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De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 1, se preparó la (4-fluoro-2-nitro-fenil)-propil-amina a partir del 1,4-difluoro-2-nitro-benceno y propilamina.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapas 1 y 2, se preparó la 5-fluoro-1-propil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona a partir de la (4-fluoro-2-nitro-fenil)-propil-amina. MS (ES) m/z 195,2.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se preparó la 5-fluoro-3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 5-fluoro-1-propil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4).
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se preparó el hidrocloruro de 5-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 5-fluoro-3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco. MS (ES) m/z 358,2; HRMS: calc. para C_{20}H_{24}FN_{3}O_{2} + H+, 358,19253; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 358,1895.
\newpage
Ejemplo 199
Hidrocloruro de 1-etil-3-[1-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-3-metilamino-propil]-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona 
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204 
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Etapa 1
A una solución de etilamina en metanol (2,0 M, 150 ml, 300 mmoles) se añadió 1-fluoro-2-nitrobenceno (8 ml, 75,7 mmoles). La mezcla de reacción se colocó en un recipiente sellado y se calentó a 55ºC durante 15 horas. Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se absorbió en acetato de etilo (200 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (80 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro (50 g). Tras la eliminación del disolvente, se obtuvo etil-(2-nitro-fenil)-amina (12,5 g, 75 mmoles) como un aceite marrón. MS (ES) m/z 167,1.
Etapa 2
A una solución de etil-(2-nitro-fenil)-amina (12,5 g, 75 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) se añadió borohidruro sódico (5,8 g, 153 mmoles) y 5% de paladio sobre carbono (150 mg). Se añadió a continuación metanol (25 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno gota a gota. Tras la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos hasta que terminó la reacción. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de un lecho filtrante de Celite. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (80 ml), se secó sobre sulfito sódico y se concentró al vacío para dar N-etil-benceno-1,2-diamina en bruto (8,4 g, 62 mmoles) que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de N-etil-benceno-1,2-diamina en bruto (8,4 g, 62 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (10 g, 62 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 12 horas y se añadieron acetato de etilo (250 ml) seguido de una solución acuosa 3 N fría de ácido clorhídrico (200 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfató sódico y se concentró al vacío para dar 1-etil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco (8,5 g, 69% para tres etapas). MS (ES) m/z 163,2.
Etapa 4
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se preparó la 1-etil-3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-etil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3).
Etapa 5
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se preparó el hidrocloruro de 1-etil-3-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-etil-3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco. MS (ES) m/z 344,2.
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Ejemplo 200
Hidrocloruro de 1-etil-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
205
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se preparó la 1-etil-3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-etil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (Ejemplo 199, etapa 2) y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4).
De manera análoga al Ejemplo 192, etapas 4 y 5, se preparó el hidrocloruro de 1-etil-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-etil-3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco. MS (ES) m/z 326,2; HRMS: calc. para C_{19}H_{23}N_{3}O_{2} + H+, 326,18630; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 326,1845.
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Ejemplo 201
Hidrocloruro de 4-fluoro-3-(2-hidroxi-3-(metilamino)-1-isopropil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona 
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206 
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De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 1, se preparó la (3-fluoro-2-nitro-fenil)-isopropil-amina a partir del 1,3-difluoro-2-nitro-benceno e isopropilamina.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 2, se preparó la 4-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona a partir de la (3-fluoro-2-nitro-fenil)-isopropil-amina. MS (ES) m/z 195,2.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se preparó la 4-fluoro-3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 4-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 117, etapa 4).
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se preparó el hidrocloruro de 4-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 4-fluoro-3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco. MS (ES) m/z 358,4.
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Ejemplo 202
Hidrocloruro de 1-ciclopentil-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 
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207 
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De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 1, se preparó la N-ciclopentil-2-nitroanilina a partir del 1-fluoro-2-nitro-benceno y la ciclopentilamina. MS (ES) m/z 207.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 2, se preparó la 1-ciclopentil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la N-ciclopentil-2-nitroanilina. MS (ES) m/z 203.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se preparó la 1-ciclopentil-3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-ciclopentil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 177, etapa 4). MS (ES) m/z 352,9.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se preparó la 1-ciclopentil-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-ciclopentil-3-[1S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco. MS (ES) m/z MS (ESI) m/z 366.
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Ejemplo 203
Hidrocloruro de 1-[1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 
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208 
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De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 1, se preparó la N-isopropil-2-nitroanilina a partir del 1-fluoro-2-nitro-benceno y la isopropilamina. MS (ES) m/z 181,2.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 2, se preparó la 1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la N-isopropil-2-nitroanilina. MS (ES) m/z 176,9.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se preparó la 1-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3-isopropil-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 177, etapa 4) como un sólido blanco.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se preparó la 1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-[(1S, 2R)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco. MS (ES) m/z 340,3; HRMS: calc. para C_{20}H_{25}N_{3}O_{2} + H+, 340,20195; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 340,2012.
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Ejemplo 204
Hidrocloruro de 3-[(1S, 2R)-3-(etilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropil]-5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimida- zol-2-ona 
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209 
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De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 1, se preparó la 4-fluoro-N-isopropil-2-nitroanilina a partir del 1,4-difluoro-2-nitro-benceno y la isopropilamina. MS (ES) m/z 199,1.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 2, se preparó la 5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 4-fluoro-N-isopropil-2-nitroanilina. MS (ES) m/z 195,1.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se preparó la 5-fluoro-1-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 177, etapa 4) como un sólido blanco.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se preparó la 3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(etilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropil]-5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 5-fluoro-1-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y ácido para-toluensulfónico seguido de etilamina como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 372,21; HRMS: calc. para C_{21}H_{26}FN_{3}O_{2} + H+, 372,20818; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 372,2099.
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Ejemplo 205
Hidrocloruro de 1-[1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 
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210 
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De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se preparó la 1-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-metil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 177, etapa 4) como un sólido blanco.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se preparó el hidrocloruro de 1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco. MS (ES) m/z 312,3; HRMS: calc. para C_{18}H_{21}N_{3}O_{2} + H+, 312,17065; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 312,17.
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Ejemplo 206
Hidrocloruro de 1-etil-5-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 
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211 
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De manera análoga al Ejemplo 199, etapa 1, se preparó la etil-(4-fluoro-2-nitrofenil)-amina a partir del 1,4-difluoro-2-nitroanilina y la etilamina.
De manera análoga al Ejemplo 199, etapa 2, se preparó la N-etil-4-fluoro-benceno-1,2-diamina a partir de etil-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-amina.
De manera análoga al Ejemplo 199, etapa 3, se preparó la 1-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la N-etil-4-fluoro-benceno-1,2-diamina. MS (ES) m/z 181,2.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se preparó la 3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 177, etapa 4) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 331,1.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se preparó el hidrocloruro de 1-etil-5-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 344,2; HRMS: calc. para C_{19}H_{22}FN_{3}O_{2} + H+, 344,17688; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 344,175.
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Ejemplo 207
Hidrocloruro de 1-etil-4-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 
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212 
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De manera análoga al Ejemplo 199, etapa 1, se preparó la etil-(3-fluoro-2-nitrofenil)-amina a partir del 1,3-difluoro-2-nitroanilina y la etilamina.
De manera análoga al Ejemplo 199, etapa 2, se preparó la N-etil-3-fluoro-benceno-1,2-diamina a partir de etil-(3-fluoro-2-nitro-fenil)-amina.
De manera análoga al Ejemplo 199, etapa 3, se preparó la 1-etil-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la N-etil-3-fluoro-benceno-1,2-diamina. MS (ES) m/z 181,2.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se preparó la 3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1-etil-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-etil-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (Ejemplo 177, etapa 4) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 331,1.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se preparó el hidrocloruro de 1-etil-4-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1-etil-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 344,2; HRMS: calc. para C_{19}H_{22}FN_{3}O_{2} + H+, 344,17688; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 344,1768.
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Ejemplo 208
Hidrocloruro de 4-fluoro-3-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimida- zol-2-ona 
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213 
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De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se preparó la 4-fluoro-3-[(1S, 2S)-1-(3-fluoro-fenil)-2,3-dihidroxi-propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona a partir de la 4-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (Ejemplo 201, etapa 2) y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)-oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se preparó el hidrocloruro de 4-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 4-fluoro-3-[(1S, 2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-dihidroxi-propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco. MS (ES) m/z
376,2.
\newpage
Ejemplo 209
Hidrocloruro de 1-etil-4-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-dihidro-2H-benci- midazol-2-ona 
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214 
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De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se preparó la 3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-(3-fluorofenil)-propil]-1-etil-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 1-etil-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Ejemplo 207, etapa 2) y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)-oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite transparente. MS (ES) m/z 349,1.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se preparó el hidrocloruro de 1-etil-4-fluoro-3-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona a partir de la 3-[(1S, 2S)-2,3-dihidroxi-1-(3-fluorofenil)-propil]-1-etil-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona como un sólido blanco. MS (ES) m/z
362,1.
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Ejemplo 210
Hidrocloruro de 1-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 
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215 
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Etapa 1
De manera análoga al Ejemplo 101, etapa 1, se preparó la (2S, 3S)-1-[1-(3-fluoro-fenil)-2,3-dihidroxi-propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona a partir de la 3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona^{10} y [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Ejemplo 47, etapa 3). MS (ESI) m/z 330 ([M+H]^{+}).
Etapa 2
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir de la (2S, 3S)-1-[1-(3-fluoro-fenil)-2,3-dihidroxi-propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS (ESI) m/z 484 ([M+H]^{+}).
Etapa 3
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de 1-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir del éster 3-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico. MS (ESI) m/z 343 ([M+H]^{+}).
\newpage
Ejemplo 211
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-[3-(2,3-difluorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol 
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216 
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De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-[3-(2,3-difluorofenil)-1H-indol-1-il]propano-1,2-diol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 114, etapa 1) y ácido 2,3-difluorobencenbórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-(2,3-difluorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del 2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-[3-(2,3-difluorofenil)-1H-indol-1-il]propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el (1S, 2R)-1-[3-(2,3-difluorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluorofenil)-3-(2,3-difluorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico. MS (ES) m/azúcar 411,1; HRMS: calc. para C_{24}H_{21}F_{3}N_{2}O + H+, 411,16787; obtenido (ESI, [M+H]+), 411,1675.
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Ejemplo 212
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(2R)-2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]propan-2-ol
217
Etapa 1
Se disolvió en metanol la mezcla diastereomérica de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propan-2-ol (Ejemplo 168). La solución resultante se inyectó en el instrumento de cromatografía de fluido supercrítico. Se recogieron los diastereómeros resueltos por la referencia, utilizando las condiciones descritas a continuación.
Instrumento SFC:
Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
Columna:
Etil piridina; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Princeton Chromatography Inc.)
Temperatura de la columna:
35ºC
Modificador de SFC:
15% de MeOH con 85% de CO_{2}
Caudal:
50 ml/min
Presión de salida:
100 bar
Detector:
UV a 220 nm
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Etapa 2
El (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(2R)2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propan-2-ol, aislado como pico 1, se sometió a la formación de la sal hidrocloruro de manera análoga al Ejemplo 144, etapa 2 para dar el hidrocloruro de (1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(2R)-2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-propan-2-ol como un polvo blanco. MS (ES) m/z 393,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{25}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 393,1973; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 393,1992.
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Ejemplo 213
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(2S)-2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]propan-2-ol
218
De manera análoga al Ejemplo 212, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(2S)-2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]propan-2-ol como un polvo blanco a partir del (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(2S)-2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]propan-2-ol, que se aisló como pico 2 de la separación diastereomérica (Ejemplo 212, etapa 1). MS (ES) m/z 393,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{25}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 393,1973; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 393,1982.
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Ejemplo 214
Hidrocloruro de (1S, 2R)-1-[3-(2-clorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
219
De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se preparó el (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-clorofenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo 114, etapa 1) y ácido 2-clorobencenbórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se preparó el éster 3-(3-fluorofenil)-3-[3-(2-clorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico a partir del (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-clorofenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el hidrocloruro de (1S, 2R)-1-[3-(2-clorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol a partir del éster 3-(3-fluoro-fenil)-3-[3-(2-clorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 409,1; HRMS: calc. para C_{24}H_{22}ClFN_{2}O + H^{+}, 409,14774; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 409,146.
Estirpes celulares, reactivos de cultivo y ensayos
Células MDCK-Net6, transfectadas de manera estable con hNET humana (Pacholczyk, T., R.D. Blakely y S.G. Amara, Nature, 1991, 350(6316): pág. 350-4) se cultivaron en un medio de cultivo que contenía DMEM rico en glucosa (Gibco, cat. nº 11995), FBS al 10% (dializado, inactivado térmicamente, US Bio-Technologies, lote FBD1129HI) y 500 \mug/ml de G418 (Gibco, cat. nº 10131). Se colocaron las células en placas a razón de 300.000/matraz T75 y las células se dividieron dos veces a la semana. La estirpe celular JAR (coriocarcinoma humano de placenta) se adquirió en ATCC (cat. nº HTB-144). Se cultivaron las células en un medio de cultivo que contenía RPMI 1640 (Gibco, cat. nº 72400), FBS al 10% (Irvine, cat. nº 3000), piruvato sódico al 1% (Gibco, cat. nº 1136) y glucosa al 0,25%. Las células se colocaron en placas a razón de 250.000 células/matraz T75 y se dividieron dos veces a la semana. En todos los ensayos, las células se colocaron en placas esterilizadas Wallac de 96 pocillos (PerkinElmer, cat. nº 3983498).
Ensayo de absorción de norepinefrina (NE)
El 1^{er} día, se colocaron células a razón de 3.000 células/pocillo en un medio de cultivo y se mantuvieron en una incubadora de células (37ºC, 5% de CO_{2}). El 2º día, el medio de cultivo se sustituyó con 200 \mul de tampón de análisis (HEPES 25 mM; NaCl 120 mM; KCl 5 mM; CaCl_{2} 2,5 mM; mgSO_{4} 1,2 mM; 2 mg/ml de glucosa (pH 7,4, 37ºC)) que contenía 0,2 mg/ml de ácido ascórbico y pargilina 10 \muM. Se equilibraron las placas que contenían células con 200 \mul de tampón de análisis durante 10 minutos a 37ºC antes de la adición de compuestos. Se preparó una solución madre de desipramina en DMSO (10 mM) y se administró por triplicado a los pocillos que contenían las células para una concentración de ensayo final de 1 \muM. Los datos de estos pocillos se utilizaron para definir la absorción no específica de NE (absorción mínima de NE). Se prepararon compuestos de ensayo en DMSO (10 mM) y se diluyeron en tampón de análisis según el intervalo de análisis (1 a 10.000 nM). Veinticinco microlitros de tampón de análisis (absorción máxima de NE) o compuesto para análisis se añadieron directamente por triplicado a los pocillos que contenían células en 200 \mul de tampón de análisis. Las células en el tampón de análisis con los compuestos de análisis se incubaron durante 20 minutos a 37ºC. Para iniciar la absorción de NE, [^{3}H]NE diluida en tampón de análisis (concentración de análisis final 120 nM) se administró en alícuotas de 25 \mul a cada pocillo y las placas se incubaron durante 5 minutos (37ºC). La reacción se terminó decantando el sobrenadante de la placa. Las placas que contenían células se lavaron dos veces con 200 \mul de tampón de análisis (37ºC) para eliminar el radioligando libre. Se invirtieron a continuación las placas, se dejaron secar durante 2 minutos, se volvieron a invertir a continuación y se secaron con aire durante 10 minutos más. Se lisaron las células en 25 \mul de solución 0,25 N de NaOH (4ºC), se colocaron en una mesa de agitación y se agitaron intensamente durante 5 minutos. Tras la lisis celular, se añadieron 75 \mul de mezcla de centelleo a cada pocillo y se sellaron las placas con cinta aislante. Las placas se retornaron a la mesa de agitación y se agitaron vigorosamente durante un mínimo de 10 minutos para asegurar la división adecuada de las soluciones orgánica y acuosa. Se hizo el recuento de las placas en un contador Microbeta Wallac (PerkinElmer) para recoger los datos en bruto de las cpm.
Ensayo de absorción de serotonina (5-HT)
Los procedimientos para la reabsorción funcional de 5-HT que utilizan la estirpe celular JAR se modificaron utilizando un informe anterior de la bibliografía (Prasad, et al., Placenta, 1996. 17(4): 201-7). El 1^{er} día, se colocaron células a razón de 15.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos que contienen un medio de cultivo (RPMI 1640 con 10% de FBS) y se mantuvieron en una incubadora de células (37ºC, 5% de CO_{2}). El 2º día, se estimularon las células con estaurosporina (40 nM) para aumentar la expresión del transportador de 5-HT [17]. El 3^{er} día se retiraron las células de la incubadora de células dos horas antes del ensayo y se mantuvieron a temperatura ambiente para equilibrar el medio de cultivo a la concentración de oxígeno del ambiente. Posteriormente, el medio de cultivo se sustituyó con 200 \mul de tampón de análisis (HEPES 25 mM; NaCl 120 mM; KCl 5 mM; CaCl_{2} 2,5 mM; mgSO_{4} 1,2 mM; 2 mg/ml de glucosa (pH 7,4, 37ºC)) que contenía 0,2 mg/ml de ácido ascórbico y pargilina 10 \muM. Se preparó una solución madre de paroxetina (AHR-4389-1) en DMSO (10 mM) y se administró por triplicado a los pocillos que contenían las células para una concentración de ensayo final de 1 \muM. Los datos de estos pocillos se utilizaron para definir la absorción no específica de 5-HT (absorción mínima de 5-HT). Se prepararon compuestos de ensayo en DMSO (10 mM) y se diluyeron en tampón de análisis según el intervalo de análisis (1 a 10.000 nM). Veinticinco microlitros de tampón de análisis (absorción máxima de 5-HT) o compuesto para análisis se añadieron directamente por triplicado a los pocillos que contenían células en 200 \mul de tampón de análisis. Las células se incubaron con el compuesto durante 10 minutos (37ºC). Para iniciar la reacción, se administró en alícuotas de 25 \mul a cada pocillo sulfato de [^{3}H]hidroxitriptamina creatinina diluida en tampón de análisis para una concentración de ensayo final de 15 nM. Las células se incubaron con la mezcla de reacción durante 5 minutos a 37ºC. La reacción de 5-HT se terminó decantando el tampón de análisis. Las células se lavaron dos veces con 200 \mul de tampón de análisis (37ºC) para eliminar el radioligando libre. Se invirtieron las placas y se dejaron secar durante 2 minutos, a continuación se volvieron a invertir a continuación y se secaron con aire durante 10 minutos más. Posteriormente, se lisaron las células en 25 \mul de solución 0,25 N de NaOH (4ºC), a continuación se colocaron en una mesa de agitación y se agitaron intensamente durante 5 minutos. Tras la lisis celular, se añadieron 75 \mul de combinado de centelleo a los pocillos, se sellaron las placas con cinta aislante y se volvieron a colocar en la mesa de agitación durante un mínimo de 10 minutos. Se hizo el recuento de las placas en un contador Microbeta Wallac (PerkinElmer) para recoger los datos en bruto de las
cpm.
Evaluación de los resultados
En cada experimento, una corriente de datos de los valores de cpm recogidos del contador Microbeta de Wallac se cargaron en un programa de la aplicación estadística Microsoft Excel. Se realizaron los cálculos de los índices EC_{50} utilizando el programa logístico de respuesta a la dosis transformado por ambos lados escrito por Wyeth Biometrics Department. El programa estadístico utiliza valores medios de cpm de los pocillos que representan la fijación o absorción máxima (tampón de análisis) y los valores medios de cpm de los pocillos que representan la fijación o absorción mínima ((desipramina 1 \muM (hNET) o paroxetina 1 \muM (hSERT)). La estimación del índice EC_{50} se completó a escala log y la línea se ajustó entre la fijación máxima y mínima de los valores de absorción. Se generó la representación gráfica de todos los datos normalizando cada punto de datos a un porcentaje medio referido a los valores máximo y mínimo de la fijación o absorción. Los índices EC_{50} publicados a partir de múltiples experimentos se calcularon agrupando los datos en bruto de cada experimento y analizando los datos agrupados como un experimento. Los resultados se publican en la Tabla 1.
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TABLA 1 
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220
TABLA 1 (continuación)
221
TABLA 1 (continuación)
222
TABLA 1 (continuación)
223
TABLA 1 (continuación)
224
Cuando se utilizan intervalos en la presente memoria para propiedades físicas, tales como el peso molecular o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que estén incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de las formas de realización específicas de los intervalos en la presente memoria.
Los expertos en la materia apreciarán que puedan realizarse numerosos cambios y modificaciones a las formas de realización preferidas de la invención y que dichos cambios y modificaciones pueden realizarse sin apartarse por ello del espíritu de la invención.

Claims (54)

1. Compuesto de fórmula I:
225
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la que:
la línea de puntos entre Y y Z representa un doble enlace opcional;
la línea de puntos entre los dos grupos R_{4} representa un anillo heterocíclico opcional de 4 a 6 átomos del anillo que puede formarse entre los dos grupos R_{4}, junto con el nitrógeno mediante el que están unidos;
Y es N, CR_{6} o C=O;
Z es N, NR_{7}, CR_{5} o C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo, o
ambos grupos R_{4} junto con el nitrógeno mediante el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos del anillo, en el que un carbono puede estar sustituido opcionalmente con N, O, S o SO_{2}, y en el que cualquier átomo de carbono del anillo o un átomo N adicional puede sustituirse opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4}, F o
CF_{3};
R_{5} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un anillo carbocíclico de a 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{8} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4} junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero del 0 al 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es CR_{5}.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que Y es CH.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es CR_{5}.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{1} es halo.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R_{1} es fluoro o cloro.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1}.
8. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R_{2} es fenilo.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{3} es H o alquilo C_{1}.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{4} es H o alquilo C_{1}-C_{4}.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R_{4} es H, metilo, etilo o isopropilo.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que ambos grupos R_{4}, junto con el nitrógeno mediante el que están unidos, forman un anillo de piridina, piperidina, piperazina, piperazina sustituida con un grupo metilo o de morfolina.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R_{5} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1} o ciano.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R_{6} es H, metilo, etilo o ciano.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R_{7} es H, metilo, etilo, isopropilo, ciclopentilo, fenilo, tolilo o xililo.
16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R_{8} es H, metilo o etilo.
17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que R_{9} es H, metilo o etilo.
18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R_{10} es H o metilo.
19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que n es H 0 o 1.
20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que x es 1.
21. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
Y es N, CR_{6} o C=O;
Z es N, NR_{7}, CR_{5} o C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H;
R_{4} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4},
R_{5} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un anillo carbocíclico de a 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{8} es H;
R_{9} es H;
R_{10} es H;
n es un número entero del 0 al 4;
x es 1;
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
22. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
Y es CR_{6};
Z es CR_{5};
R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un anillo carbocíclico de a 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{8} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4} junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero del 0 al 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
23. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
Y es CR_{6};
Z es C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un anillo carbocíclico de a 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{8} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4} junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero del 0 al 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
24. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
Y es C=O;
Z es C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{8} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4} junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero del 0 al 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
25. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
Y es C=O;
Z es NR_{7};
R_{1} es, independientemente en cada caso, alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3 R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso, H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un anillo carbocíclico de C_{3}-C_{7};
R_{6} es H, alquilo C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{8} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H o alquilo C_{1}-C_{4}; R_{10} es, independientemente en cada caso, H o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4} junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero del 0 al 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
26. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es:
1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-il-1-fenilpropan-2-ol;
3-(dimetilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(bencilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(isopropilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperazin-1-ilpropan-2-ol di;
1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperidin-1-ilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-[(etil(metil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropano-1-ol;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(2-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
4-amino-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
1-(3-bromofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-[2-hidroxi-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propil]benzonitrilo;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(3-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(2-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(3-metilfenil)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(propilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(4-metilfenil)propan-2-ol;
1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(2-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-1-(3-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-bencimidazol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propan-2-ol;
1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(6-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-etil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-fenil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
7-fluoro-1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
1(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol;
2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[pirrolidin-2-il]etanol;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7'-fluoro-1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-bromo-1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[3-(3,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
[3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
1-(7-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
[3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(7-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-illpropan-2-ol;
1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-isopropil)-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
4-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(4-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-[3-(4-terc-butilfenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol;
3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-[6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(3-terc-butil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-2-metil-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(1H-indol-1-il)-1-(metilamino)-3-fenilbutan-2-ol;
1-terc-butil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-bromo-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
6-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
4-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-ciclobutil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-ciclopentil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-[3-(etilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropil]-5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-5-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[3-(2,3-difluorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[3-(2-clorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol; o
una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es:
(1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-il-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(dimetilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(etilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(bencilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(isopropilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(etilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperazin-1-ilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperidin-1-ilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-amino-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(etilamino)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-amino-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-[(etil(metil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropano-1-ol;
1-[(1RS, 2SR)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
(1R, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(2-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1SR, 2RS)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S, 2R)-4-amino-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-bromofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propil]benzonitrilo;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(3-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(2-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(3-metilfenil)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
(1R, 2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(etilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(propilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(4-metilfenil)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(2-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3(3-fluorofenil)-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-1-(3-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1SR, 2RS)-1-(1H-indol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(1H-bencimidazol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS, 2SR)-1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(6-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-etil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-fenil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
7-fluoro-1-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
(1R, 2R)-1(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
(1S, 2R)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol;
(1R, 2S)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol;
1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
(1S, 2R)-3-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7'-fluoro-1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-bromo-1'-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-[3-(3,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S*, 2R*)-3-amino-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-amino-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
[(2R, 3S)-3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
(1S, 2R)-1-(7-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
[(2R, 3S)-3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
(1S, 2R)-1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
(1S, 2R)-1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
(1S, 2R)-1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
(1S, 2S)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol.
(1S, 2R)-1-(3-isopropil)-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-4-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(4-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-[3-(4-terc-butilfenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}-propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}-propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}-propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-amino-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-terc-butil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(1H-indol-1-il)-2-metil-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(2R, 3S)-3-(1H-indol-1-il)-1-(metilamino)-3-fenilbutan-2-ol;
1-terc-butil-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-bromo-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
6-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
4-fluoro-1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-ciclobutil-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[1-((1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-ciclopentil-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-[(1S, 2R)-3-(etilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropil]-5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-5-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[(1S, 2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
(1S, 2R)-1-[3-(2,3-difluorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-[3-(2-clorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
28. Composición, que comprende:
a.
por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27; y
b.
por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una afección mejorada por reabsorción en un paciente que lo necesita.
30. Utilización según la reivindicación 29, en la que dicha afección mejorada por reabsorción de monoaminas se selecciona de entre el grupo constituido por síntomas vasomotores, disfunción sexual, trastornos gastrointestinales y genitourinarios, síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de los mismos.
31. Utilización según la reivindicación 30, en la que dicha afección mejorada por reabsorción de monoaminas se selecciona de entre el grupo constituido por trastorno depresivo grave, síntomas vasomotores, estrés y tenesmo vesical, la fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética y combinaciones de los mismos.
32. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de por lo menos un síntoma vasomotor en un paciente que lo necesita.
33. Utilización según la reivindicación 32, en la que dicho síntoma vasomotor es el sofoco.
34. Utilización según la reivindicación 33, en la que dicho paciente es humano.
35. Utilización según la reivindicación 34, en la que dicho paciente humano es una mujer.
36. Utilización según la reivindicación 35, en la que dicha mujer es premenopáusica.
37. Utilización según la reivindicación 35, en la que dicha mujer es perimenopáusica.
38. Utilización según la reivindicación 35, en la que dicha mujer es posmenopáusica.
39. Utilización según la reivindicación 34, en la que dicho paciente humano es un hombre.
40. Utilización según la reivindicación 39, en la que dicho hombre es natural, química o quirúrgicamente andropáusico.
41. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de por lo menos un trastorno depresivo en un paciente que lo necesita.
42. Utilización según la reivindicación 41, en la que dicho trastorno depresivo es el trastorno depresivo grave, la ansiedad, el trastorno del sueño o la fobia social.
43. Utilización según la reivindicación 42, en la que dicho paciente es humano.
44. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de por lo menos una disfunción sexual en un paciente que lo necesita.
45. Utilización según la reivindicación 44, en la que dicha disfunción sexual está relacionada con la libido o con la excitación sexual.
46. Utilización según la reivindicación 45, en la que dicho paciente es humano.
47. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención del dolor en un paciente que lo necesita.
48. Utilización según la reivindicación 47, en la que dicho dolor es dolor agudo centralizado, dolor agudo periférico o una combinación de los mismos.
49. Utilización según la reivindicación 47, en la que dicho dolor es dolor crónico centralizado, dolor crónico periférico o una combinación de los mismos.
50. Utilización según la reivindicación 47, en la que dicho dolor es dolor neuropático, dolor visceral, mialgias, dolor óseo, dolor por cáncer, dolor inflamatorio o una combinación de los mismos.
51. Utilización según la reivindicación 50, en la que dicho dolor neuropático está asociado a la diabetes, al dolor postraumático por amputación, a la lumbalgia, al cáncer, al accidente químico, a las toxinas, a intervenciones quirúrgicas importantes, a la lesión de los nervios periféricos debida a la compresión traumática con lesión, a la neuralgia posherpética, a la neuralgia del trigémino, a las radiculopatías lumbar o cervical, a la fibromialgia, a la neuralgia glosofaríngea, a la distrofia del reflejo simpático, a la causalgia, al síndrome talámico, a la extirpación de la raíz del nervio, a la distrofia del reflejo simpático o al dolor tras la toracotomía, a las carencias nutritivas, a las infección vírica, a la infección bacteriana, a la infiltración metastásica, a la adiposis dolorosa, a quemaduras, a afecciones del dolor central relacionadas con afecciones talámicas y combinaciones de los mismos.
52. Utilización según la reivindicación 50, en la que dicho dolor visceral está asociado a la colitis ulcerosa, al síndrome del intestino irritable, a la vejiga irritable, a la enfermedad de Crohn, a las (artralgias) reumatológicas, a los tumores, a la gastritis, a la pancreatitis, a las infecciones de órganos, a los trastornos de las vías biliares y combinaciones de los mismos.
53. Utilización según la reivindicación 47, en la que dicho dolor es un dolor específico de mujeres.
54. Utilización según la reivindicación 47, en la que dicho paciente es humano.
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