ES2299025T3 - Derivados de 1-(1h-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenil propan-2-ol y compuestos relacionados como moduladores de la actividad de la norepinefrina (ne) y de la serotonina (5-ht) y de la reabsorcion de la monoamina para el tratamiento de sintomas vasomotores (vms). - Google Patents
Derivados de 1-(1h-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenil propan-2-ol y compuestos relacionados como moduladores de la actividad de la norepinefrina (ne) y de la serotonina (5-ht) y de la reabsorcion de la monoamina para el tratamiento de sintomas vasomotores (vms). Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: la línea de puntos entre Y y Z representa un doble enlace opcional; la línea de puntos entre los dos grupos R4 representa un anillo heterocíclico opcional de 4 a 6 átomos del anillo que puede formarse entre los dos grupos R4, junto con el nitrógeno mediante el que están unidos; Y es N, CR6 o C=O; Z es N, NR7, CR5 o C(R5)2; R1 es, independientemente en cada caso, alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, arilalquiloxi sustituido con 0 a 3 R11, ariloxi sustituido con 0 a 3 R11, arilo sustituido con 0 a 3 R11, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R11, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con 0 a 3 R11, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3 R11, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R11, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R11, heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R11, alquilamido o arilamido sustituido con0 a 3 R11; o dos R1 adyacentes también representan metilendioxi; R2 es arilo sustituido con 0 a 3 R1 o heteroarilo sustituido con 0 a 3 R1; R3 es H o alquilo C1-C4; R4 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C4, arilalquilo, heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo, o ambos grupos R4 junto con el nitrógeno mediante el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos del anillo, en el que un carbono puede estar sustituido opcionalmente con N, O, S o SO2, y en el que cualquier átomo de carbono del anillo o un átomo N adicional puede sustituirse opcionalmente con alquilo C1-C4, F o CF3; R5 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C4, arilo sustituido con 0 a 3 R1 o ciano; o cuando están presentes dos R5, forman un anillo carbocíclico de a 3 a 7 carbonos; R6 es H, alquilo C1-C4 o ciano; R7 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o arilo sustituido con 0 a 3 R1; R8 es H o alquilo C1-C4; R9 es H o alquilo C1-C4; R10 es, independientemente en cada caso, H o alquilo C1-C4; o R10 y R4 junto con el nitrógeno al que R4 está unido forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono; n es un número entero del 0 al 4; x es un número entero del 1 al 2; y R11 es alquilo, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo, alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o alquilamido; o dos R11 adyacentes representan también metilendioxi; en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
Description
Derivados de
1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenil
propan-2-ol y compuestos
relacionados como moduladores de la actividad de la norepinefrina
(NE) y de la serotonina (5-HT) y de la reabsorción
de la monoamina para el tratamiento de síntomas vasomotores
(VMS).
La presente solicitud reivindica la prioridad
para la solicitud US nº _________ presentada el 28 de marzo de
2005, que reivindica los beneficios de la solicitud US nº 60/557.651
presentada el 30 de marzo de 2004 y de la solicitud US nº
60/569.863 presentada el 11 de mayo de 2004.
La presente invención se refiere a los derivados
de fenilaminopropanol, a las composiciones que contienen estos
derivados y a los procedimientos de su utilización para la
prevención y tratamiento de afecciones mejoradas por la reabsorción
de monoamina incluyendo, entre otros, los síntomas vasomotores
(VMS), la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y
genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de
fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de
los mismos, particularmente las afecciones seleccionadas de entre
el grupo constituido por el trastorno depresivo grave, los síntomas
vasomotores, el estrés y el tenesmo vesical, la fibromialgia, el
dolor, la neuropatía diabética y combinaciones de los mismos.
Los síntomas vasomotores (VMS), denominados
sofocos y sudores nocturnos, son los síntomas más frecuentes
asociados a la menopausia, que se producen en el 60% al 80% de
todas las mujeres después de la menopausia natural o provocada
quirúrgicamente. Los VMS son probablemente una respuesta adaptativa
del sistema nervioso central (SNC) al disminuir los esteroides
sexuales. Hasta la fecha, las terapias más eficaces para los VMS son
los tratamientos a base de hormonas, incluyendo los estrógenos y/o
algunos progestinas. Los tratamientos hormonales son muy eficaces y
alivian los VMS, pero no son apropiados para todas las mujeres. Está
muy reconocido que los VMS se producen por fluctuaciones de las
concentraciones de esteroides sexuales y pueden ser perjudiciales e
incapacitantes tanto en hombres como en mujeres. Un sofoco puede
durar hasta treinta minutos y variar en su frecuencia desde varios
momentos a una semana a varias apariciones al día. El paciente
experimenta un sofoco como una sensación repentina de calor que se
extiende rápidamente desde la cara hasta el pecho y la espalda y a
continuación al resto del cuerpo. Está acompañado habitualmente por
arranques de sudoración abundante. Algunas veces pueden producirse
varias veces en una hora, y con frecuencia se producen por la noche.
Los sofocos y los arranques de sudores que se producen durante la
noche pueden producir privación del sueño. Los síntomas
psicológicos y emocionales observados, tales como nerviosismo,
fatiga, irritabilidad, insomnio, depresión, pérdida de memoria,
cefalea, ansiedad, nerviosismo o incapacidad para concentrarse se
consideran que son producidos por la privación del sueño después
del sofoco y los sudores nocturnos (Kramer et al., en: Murphy
et al., 3^{rd} Int'l Symposium on Recent Advances in
Urological Cancer Diagnosis and
Treatment-Proceedings, París, Francia: SCI:
3-7 (1992)).
Los sofocos pueden ser aún más graves en las
mujeres tratadas de cáncer de mama por varias razones: 1) a muchas
supervivientes del cáncer de mama se les administra tamoxifén, cuyo
efecto secundario más frecuente es el sofoco, 2) muchas mujeres
tratadas de cáncer de mama experimentan menopausia prematura a
partir de la quimioterapia, 3) a las mujeres con antecedentes de
cáncer de mama se les ha negado generalmente la terapia de
estrógenos debido a la preocupación acerca de la potencial recaída
del cáncer de mama (Loprinzi, et al., Lancet, 2000,
356(9247): 2059-2063).
Los hombres también experimentan sofocos después
de la privación de la hormona esteroide (andrógeno). Esto es cierto
en los casos de disminución del andrógeno asociada a la edad
(Katovich, et al., Proceedings of the Society for
Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2):
129-35) así como en casos extremos de privación de
la hormona asociada a tratamientos del cáncer de próstata
(Berendsen, et al., European Journal of Pharmacology,
2001, 419(1): 47-54). Hasta un tercio de
estos pacientes experimentarán síntomas persistentes y frecuentes
lo bastante graves como para producir molestias e inconveniencias
significativas.
El mecanismo exacto de estos síntomas es
desconocido pero generalmente se cree que representa trastornos en
los mecanismos homeostáticos normales que controlan la
termorregulación y la actividad vasomotora (Kronenberg et
al., "Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes: A
Review", Can. J. Physiol. Pharmacol., 1987,
65:1312-1324).
El hecho de que el tratamiento con estrógeno
(por ejemplo terapia de sustitución de estrógeno) alivia los
síntomas demuestra la relación entre estos síntomas y una
insuficiencia de estrógeno. Por ejemplo, la etapa menopáusica de la
vida está asociada a un amplio intervalo de otros síntomas agudos
descritos anteriormente y estos síntomas generalmente son sensibles
al estrógeno.
Se ha sugerido que los estrógenos pueden
estimular la actividad tanto de los sistemas de la norepinefrina
(NE) como de serotonina (5-HT) (J. Pharmacology
& Experimental Therapeutics, 1986, 236(3)
646-652). Se supone que los estrógenos modulan las
concentraciones de NE y de 5-HT proporcionando
homeostasis en el centro termorregulador del hipotálamo. Las vías
descendentes desde el hipotálamo por el tronco encefálico/médula
espinal y las cápsulas suprarrenales hasta la piel están implicadas
en el mantenimiento de la temperatura normal de la piel. La acción
de los inhibidores de reabsorción de NE y 5-HT es
conocida porque impacta tanto en el SNC como en el sistema nervioso
periférico (SNP). La patofisiología de los VMS está mediada tanto
por los mecanismos centrales como periféricos y, por consiguiente,
la interacción entre el SNC y el SNP puede tener en cuenta la
eficacia de la acción doble SRI/NRI en el tratamiento de la
disfunción termorreguladora. De hecho, los aspectos fisiológicos y
la implicación del SNC/SNP en los VMS puede tenerse en cuenta para
las dosis menores propuestas para tratar los VMS (Loprinzi, et
al., Lancet, 2000, 356:2059-2063; Stearns
et al., JAMA, 2003, 289:2827-2834) en
comparación con las dosis utilizadas para tratar los aspectos de
comportamiento de la depresión. La interacción de los SNC/SNP en la
patofisiología de los VMS y los datos presentados dentro de este
documento se utilizaron para apoyar las reivindicaciones de que el
sistema de norepinefrina podría dirigirse para tratar los VMS.
Aunque los VMS son los más frecuentemente
tratados por terapia hormonal (por vía oral, transdérmica o mediante
un implante), algunos pacientes no pueden tolerar el tratamiento
con estrógenos (Berendsen, Maturitas, 2000, 36(3):
155-164, Fink et al., Nature, 1996,
383(6598): 306). Además, la hormonoterapia restitutiva no se
recomienda normalmente para mujeres u hombres con cánceres sensibles
a las hormonas o en situación de riesgo de los mismos (por ejemplo
cáncer de mama o de próstata). Por lo tanto, las terapias no
hormonales (por ejemplo fluoxetina, paroxetina [SRI] y clonidina)
están siendo evaluadas clínicamente. El documento WO 9944601 da a
conocer un procedimiento para la reducción de sofocos en mujeres
administrando fluoxetina. Se han estudiado otras opciones para el
tratamiento de sofocos, incluyendo los esteroides, los agonistas
alfa-adrenérgicos y los
beta-bloqueantes, con grado variable de éxito
(Waldinger et al., Maturitas, 2000, 36(3):
165-168).
Se ha publicado que los receptores
\alpha_{2}-adrenérgicos desempeñan un papel en
las disfunciones termorreguladoras (Freedman et al.,
Fertility & Sterility, 2000, 74(1):
20-3). Estos receptores están situados tanto antes
como después de la sinapsis y median una función inhibidora en el
sistema nervioso central y periférico. Existen cuatro subtipos
distintos de receptores adrenérgicos_{\alpha 2}, a saber, son
\alpha_{2A}, \alpha_{2B}, \alpha_{2C} y \alpha_{2D}
(Mackinnon et al., TIPS, 1994, 15: 119; French,
Pharmacol. Ther., 1995, 68: 175). Se ha publicado que un
antagonista \alpha_{2}-adrenoceptor no
selectivo, yohimbina, provoca sofoco y un agonista receptor
\alpha_{2}-adrenérgico, clonidina, alivia el
efecto de la yohimbina (Katovich, et al., Proceedings of
the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990,
193(2): 129-35, Freedman et al.,
Fertility & Sterility, 2000, 74(1):
20-3).Se ha utilizado la clonidina para tratar
sofocos. Sin embargo, la utilización de dicho tratamiento está
asociada a un número de efectos secundarios no deseados producidos
por las altas dosis necesarias para anular el sofoco descritos en la
presente memoria y conocidos en las materias relacionadas.
Dada la compleja naturaleza polifacética de la
termorregulación y la interacción entre los SNC y SNP en el
mantenimiento de la homeostasis termorreguladora, pueden
desarrollarse múltiples terapias y métodos para dirigir los
síntomas vasomotores. La presente invención se centra en nuevos
compuestos y composiciones que contienen estos compuestos dirigidos
a estas y otras utilizaciones importantes.
La presente invención se refiere a los derivados
de fenilaminopropanol, a las composiciones que contienen estos
derivados y a los procedimientos de su utilización para la
prevención y tratamiento de afecciones mejoradas por la reabsorción
de monoamina incluyendo, entre otros, los síntomas vasomotores
(VMS), la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y
genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de
fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de
los mismos, particularmente las afecciones seleccionadas de entre
el grupo constituido por el trastorno depresivo grave, los síntomas
vasomotores, el estrés y el tenesmo vesical, la fibromialgia, el
dolor, la neuropatía diabética y combinaciones de las mismas.
En una forma de realización, la presente
invención se refiere a los compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o a una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos;
en la que:
la línea de puntos entre Y y Z representa un
doble enlace opcional;
la línea de puntos entre los dos grupos R_{4}
representa un anillo heterocíclico opcional de 4 a 6 átomos que
puede formarse entre los dos grupos R_{4}, junto con el nitrógeno
mediante el que están unidos;
Y es N, CR_{6} o C=O;
Z es N, NR_{7}, CR_{5} o
C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso,
alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido
con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo
sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3
R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con
0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3
R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3
R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11},
heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o
arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes
también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o
heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo,
heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo,
ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo o
ambos grupos R_{4} junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos
del anillo, en el que un carbono puede estar sustituido
opcionalmente con N, O, S o SO_{2}, y en el que cualquier átomo
de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno adicional puede
sustituirse opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, F o CF_{3};
R_{5} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3
R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un
anillo carbocíclico de a 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3
R_{1};
R_{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H
o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4}
junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido forman un anillo
que contiene nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero del 0 al 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3},
OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o
alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también
metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A
pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
Incluso en otras formas de realización, la
presente invención se refiere a unas composiciones, que
comprenden:
- a.
- por lo menos un compuesto de fórmula I; y
- b.
- por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere a los procedimientos para tratar o prevenir
una afección mejorada por la reabsorción de monoamina en un paciente
que lo necesita, que comprende la etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz
de un compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
La afecciones mejoradas por la reabsorción de
monoamina incluyen las seleccionadas de entre el grupo constituido
por síntomas vasomotores, la disfunción sexual, los trastornos
gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga
crónica, el síndrome de fibromialgia, trastornos del sistema
nervioso y combinaciones de los mismos, particularmente las
afecciones seleccionadas de entre el grupo constituido por el
trastorno depresivo grave, los síntomas vasomotores, el estrés y el
tenesmo vesical, la fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética
y combinaciones de las mismas.
Se describen procedimientos para tratar o
prevenir síntomas vasomotores en un paciente que lo necesita, que
comprenden la etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz
de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o
prevenir un trastorno depresivo en un paciente que lo necesita, que
comprenden la etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz
de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o
prevenir la disfunción sexual en un paciente que lo necesita, que
comprenden la etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz
de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o
prevenir el dolor en un paciente que lo necesita, que comprenden la
etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz
de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o
prevenir trastornos gastrointestinal o genitourinario,
particularmente la incontinencia por estrés o el tenesmo vesical en
un paciente que lo necesita, que comprenden la etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz
de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o
prevenir el síndrome de fatiga crónica en un paciente que lo
necesita, que comprenden la etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz
de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o
prevenir el síndrome de fibromialgia en un paciente que lo necesita,
que comprenden la etapa siguiente:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz
de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención se pondrá más claramente de
manifiesto a partir de la siguiente descripción detallada y de los
dibujos adjuntos que forman una parte de esta solicitud.
La Figura 1 es una vista panorámica de la acción
del estrógeno sobre la termorregulación mediada por
norepinefrina/serotonina.
La Figura 2 es una representación esquemática de
las interacciones de la norepinefrina y serotonina y sus receptores
respectivos (5-HT_{2a}, \alpha_{1} y
\alpha_{2}-adrenérgicos).
La presente invención se refiere a unos
derivados de fenilaminopropanol, a las composiciones que contienen
estos derivados y a los procedimientos de su utilización para la
prevención y tratamiento de afecciones mejoradas por la reabsorción
de monoamina incluyendo, entre otros, los síntomas vasomotores
(VMS), la disfunción sexual, los trastornos gastrointestinales y
genitourinarios, el síndrome de fatiga crónica, el síndrome de
fibromialgia, trastornos del sistema nervioso y combinaciones de
los mismos, particularmente las afecciones seleccionadas de entre
el grupo constituido por el trastorno depresivo grave, síntomas
vasomotores, estrés y tenesmo vesical, fibromialgia, dolor,
neuropatía diabética y combinaciones de las mismas.
Para la comprensión total de los términos y
abreviaturas utilizados en la presente memoria se proporcionan las
siguientes definiciones.
Tal como se utiliza en la presente memoria y en
las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un",
"una", "el" y "la" incluyen las referencias en plural
a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Por lo tanto,
por ejemplo, una referencia a "un antagonista" incluye
numerosos de dichos antagonistas, y una referencia a "un
compuesto" es una referencia a uno o más compuestos y
equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la
materia, y así sucesivamente.
Las abreviaturas en la memoria corresponden a
unidades de medida, técnicas, propiedades o compuestos como los
siguientes: "min" significa minutos, "h" significa
hora(s), "\mul" significa microlitro(s),
"ml" significa mililitro(s), "mM" significa
milimolar, "M" significa molar, "mmol(es)"
significa milimol(es), "cementación" significa
centímetros, "SEM" significa desviación estándar de la media y
"UI" significa Unidades Internacionales. "\DeltaºC" y
\Delta "índice ED_{50}" significa la dosis que produce un
alivio en el 50% de la enfermedad o efecto observado (50% del punto
final máximo medio).
"Transportador de norepinefrina" es
abreviado NET.
"Transportador de norepinefrina humana" es
abreviado hNET.
"Transportador de serotonina" es abreviado
SERT.
"Transportador de serotonina humana" es
abreviado hSERT.
"Inhibidor de reabsorción de norepinefrina"
es abreviado NRI.
"Inhibidor selectivo de reabsorción de
norepinefrina" es abreviado SNRI.
"Inhibidor de reabsorción de serotonina" es
abreviado SRI.
"Inhibidor selectivo de reabsorción de
serotonina" es abreviado SSRI.
"Norepinefrina" es abreviado NE.
"Serotonina" es abreviado
5-HT.
"Subcutáneo" es abreviado sc.
"Intraperitoneal" es abreviado ip.
"Oral" es abreviado po.
En el contexto de esta descripción, se
utilizarán numerosos términos. El término "tratamiento" tal
como se utiliza en la presente memoria incluye el tratamiento
preventivo (por ejemplo profiláctico), curativo o paliativo y
"tratamiento" tal como se utiliza en la presente memoria
incluye también el tratamiento preventivo, curativo y
paliativo.
La expresión "cantidad eficaz", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a una cantidad eficaz, a
las dosis y durante los periodos necesarios, para conseguir el
resultado deseado con respecto a la prevención o el tratamiento de
síntomas vasomotores, trastornos depresivos, disfunción sexual o
dolor. En particular, con respecto a los síntomas vasomotores, la
"cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto o
composición del los compuestos que aumentarían las concentraciones
de norepinefrina para compensar parte o toda la falta de
disponibilidad de esteroide en los presentes pacientes aquejados de
un síntoma vasomotor. Los niveles variables de hormonas influirán
en la cantidad de compuesto requerida en la presente invención. Por
ejemplo, el estado premenopáusico puede requerir una concentración
inferior de compuesto debido a las concentraciones superiores de
hormona que el estado perimenopáusico.
Debe observarse que la cantidad eficaz de
componentes de la presente invención variará de un paciente a otro
no solamente con cada compuesto, componente o composición concreto,
seleccionado, con la vía de administración y con la capacidad de
los componentes (solos o en combinación con uno o más fármacos de la
combinación) para producir una respuesta deseada en el individuo,
sino también con los factores tales como el estado de la enfermedad
o la gravedad de la enfermedad que debe aliviarse, las
concentraciones de hormona, la edad, el sexo, el peso del
individuo, el estado del paciente y la gravedad de la enfermedad
patológica que se está tratando, de la medicación simultánea o de
las dietas especiales que está siguiendo el paciente concreto, y de
otros factores que reconocerán los expertos en la materia, siendo
por último la dosis apropiada al criterio del médico. Los regímenes
de dosis pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica
mejorada. Una cantidad eficaz es también aquella en la que los
efectos terapéuticamente beneficiosos tienen más peso que cualquiera
de los efectos tóxicos o perjudiciales de los componentes.
Preferentemente, los compuestos de la presente
invención se administran a una dosis y durante un tiempo tal que el
número de sofocos se reduce en comparación con el número de sofocos
antes del comienzo del tratamiento. Dicho tratamiento puede también
ser beneficioso para reducir la gravedad general o la distribución
de la intensidad de algunos sofocos experimentados todavía, en
comparación con la gravedad de los sofocos antes del comienzo del
tratamiento. En cuanto a los trastornos depresivos, disfunción
sexual y dolor, los compuestos de la presente invención se
administran a una dosis y durante un tiempo tal que exista la
prevención, alivio o eliminación del síntoma o afección.
Por ejemplo, para un paciente aquejado, los
compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos, pueden administrarse, preferentemente, a una dosis
comprendida entre aproximadamente 0,1 mg/día y aproximadamente 500
mg/día, dosificados una o dos veces al día, más preferentemente
desde aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 200 mg/día y aún
más preferentemente desde aproximadamente 1 mg/día a 100 mg/día
durante un tiempo suficiente para reducir y/o eliminar
sustancialmente el número y/o gravedad de sofocos o el síntoma o la
afección del trastorno depresivo, disfunción sexual o dolor.
Los términos "componente", "composición
de compuestos", "compuesto", "fármaco" o "agente
farmacológicamente activo" o "agente activo" o
"medicamento" se utilizan indistintamente en la presente
memoria para referirse a un compuesto o compuestos o composición de
materia que, cuando se administra a un paciente (humano o animal)
produce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado mediante la
acción local y/o generalizada.
Los términos "componente", "fármaco" o
"agente farmacológicamente activo" o "agente activo" o
"medicamento" se utilizan indistintamente en la presente
memoria para referirse a un compuesto o compuestos o composición de
materia que, cuando se administran a un organismo (humano o animal)
produce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado por acción
local y/o generalizada.
El término "modulación" se refiere a la
capacidad de aumentar o inhibir una propiedad funcional de una
actividad biológica o proceso, por ejemplo, la unión al receptor o
la actividad de señalización. Dicho aumento o inhibición puede ser
fortuita en la aparición de un episodio específico, tal como la
activación de una serie de reacciones de transducción de señal y/o
puede manifestarse solamente en determinados tipos de células. El
modulador se pretende que comprenda cualquier compuesto, por
ejemplo, anticuerpo, pequeña molécula, péptido, oligopéptido,
polipéptido o proteína, preferentemente pequeña molécula o
péptido.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "inhibidor" se refiere a cualquier agente que inhibe,
suprime, reprime o disminuye una actividad específica, tal como la
actividad de reabsorción de serotonina o la actividad de
reabsorción de norepinefrina.
El término "inhibidor" se propone que
comprenda cualquier compuesto, por ejemplo, anticuerpo, pequeña
molécula, péptido, oligopéptido, polipéptido o proteína,
preferentemente pequeña molécula o péptido, que presenta un efecto
parcial, completo, competitivo y/o inhibidor en el mamífero,
preferentemente la reabsorción de norepinefrina humana o tanto la
reabsorción de serotonina como la reabsorción de norepinefrina,
disminuyendo o bloqueando de este modo, preferentemente
disminuyendo, alguno o todos los efectos biológicos de la
reabsorción de norepinefrina endógena o tanto de la reabsorción de
serotonina como de la reabsorción de norepinefrina.
Dentro de la presente invención, los compuestos
de fórmula I pueden prepararse en forma de sales farmacéuticamente
aceptables. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión
"sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales
preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente
aceptables, incluyendo las sales inorgánicas y las sales orgánicas.
Las sales no orgánicas adecuadas incluyen ácidos inorgánicos y
orgánicos tales como los ácidos acético, bencensulfónico, benzoico,
alcanforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico,
glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, málico,
maleico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico,
pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico,
p-toluensulfónico y similares. En particular, se
prefieren los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y
sulfúrico, y aún más preferentemente la sal hidrocloruro.
"Administración" tal como se utiliza en la
presente memoria, significa administrar directamente un compuesto o
composición de la presente invención, o administrar un profármaco,
derivado o análogo que formará una cantidad equivalente del
compuesto activo o de la sustancia dentro del cuerpo.
El término "sujeto" o "paciente" se
refiere a un animal incluyendo la especie humana que es tratable con
las composiciones y/o procedimientos de la presente invención. El
término "sujeto" o "sujetos" se propone que se refiera
tanto al género masculino como al femenino a menos que se indique
específicamente el género. Por consiguiente, el término
"paciente" comprende cualquier mamífero que pueda beneficiarse
del tratamiento o prevención de los síntomas vasomotores,
trastornos depresivos, disfunción sexual o dolor, tal como un ser
humano, específicamente si el mamífero es hembra, en el periodo
premenopáusico, perimenopáusico o posmenopáusico. Además, el
término paciente incluye animales hembra incluyendo los seres
humanos y, entre los seres humanos, no solamente las mujeres de
avanzada edad que han pasado la menopausia sino también las mujeres
que han experimentado histerectomía o por alguna otra razón han
suprimido la producción de estrógenos, tales como aquellas que han
experimentado la administración prolongada de corticoesteroides,
padecen el síndrome de Cushing o presentan disgénesis de las
gónadas. Sin embargo, el término "paciente" no se pretende que
esté limitado a las mujeres.
Las expresiones "menopausia prematura" o
"menopausia artificial" se refieren a la insuficiencia ovárica
de causa desconocida que puede producirse antes de los 40 años.
Puede asociarse al tabaquismo, vida a grandes alturas o a escaso
estado de nutrición. La menopausia artificial puede proceder de la
ovariectomía, quimioterapia, radiación de la pelvis o cualquier
procedimiento que altera el suministro de la sangre a los
ovarios.
El término "premenopáusico" significa antes
de la menopausia, el término "perimenopáusico" significa
durante la menopausia y el término "posmenopáusico" significa
después de la menopausia. "Ovariectomía" significa la
extirpación de un ovario u ovarios y puede efectuarse según
Merchenthaler et al., Maturitas, 1998, 30(3):
307-316.
"Efecto secundario" se refiere a una
consecuencia distinta de aquella(s) para la que se utiliza un
agente o medición, como los efectos desfavorables producidos por un
fármaco, especialmente en un tejido o sistema orgánico distinto del
que se busca para que se beneficie mediante su administración. En
caso, por ejemplo, de dosis elevadas de compuestos de NRI o NRI/SRI
solos, la expresión "efecto secundario" puede referirse a
afecciones tales como, por ejemplo, vómitos, náuseas, sudores y
sofocos (Janowsky, et al., Journal of Clinical
Psychiatry, 1984, 45(10 Pt 2): 3-9).
"Alquilo", tal como se utiliza en la
presente memoria, se refiere a un hidrocarburo opcionalmente
sustituido, saturado lineal, ramificado o cíclico que tiene desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono (y
todas las combinaciones y subcombinaciones de clases y números
específicos de átomos de carbono en las mismas), siendo preferidos
desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y
siendo más preferidos desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente
4 átomos de carbono, denominados en la presente memoria "alquilo
inferior". Los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclooctilo,
adamantilo, 3-metilpentilo,
2,2-dimetilbutilo y
2,3-dimetil-butilo.
"Alquilo perfluorado", tal como se utiliza
en la presente memoria, se refiere a un alquilo, tal como se ha
definido anteriormente, en el que los hidrógenos unidos directamente
a los átomos de carbono están completamente sustituidos por
flúor.
"Alquenilo", tal como se utiliza en la
presente memoria, se refiere a un grupo alquilo de por lo menos dos
átomos de carbono que tiene uno o más dobles enlaces, en el que el
alquilo es tal como se ha definido en la presente memoria. Los
grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
"Alquinilo", tal como se utiliza en la
presente memoria, se refiere a un grupo alquilo de por lo menos dos
átomos de carbono que tiene uno o más triples enlaces, en el que el
alquilo es tal como se ha definido en la presente memoria. Los
grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
"Arilo", tal como se utiliza en la presente
memoria, se refiere a un sistema de anillo aromático opcionalmente
sustituido, mono-, di-, tri-, u otro policíclico que tiene desde
aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 átomos de carbono (y
todas las combinaciones y subcombinaciones de clases y números
específicos de átomos de carbono en las mismas), siendo preferidos
desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 carbonos. Ejemplos
no limitativos incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antrafenilo y
fenantrenilo.
"Heteroarilo", tal como se utiliza en la
presente memoria, se refiere a un sistema de anillo aromático mono-,
di-, tri- u otro policíclico opcionalmente sustituido
que incluye por lo menos 1, y preferentemente de 1 a
aproximadamente 4 heteroátomos del anillo seleccionados de entre
azufre, oxígeno y nitrógeno. Los grupos heteroarilo pueden tener,
por ejemplo, desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 50 átomos
de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de
variedades y números específicos de átomos de carbono en las
mismas), siendo preferido desde aproximadamente 4 a aproximadamente
10 carbonos. Ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo
incluyen, por ejemplo, pirrilo, furilo, piridilo,
1,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo,
isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo,
quinolilo, isoquinolilo, tiofenilo, benzotienilo, isobenzofurilo,
pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo e
isoxazolilo.
"Anillo heterocíclico", tal como se utiliza
en la presente memoria, se refiere a un anillo heterocíclico
bicíclico estable monocíclico de 5 a 7 elementos o bicíclico de 7 a
10 elementos que está saturado, parcialmente insaturado o
insaturado (aromático), y que contiene átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos independientemente seleccionados de entre el grupo
constituido por N, O y S y que incluye algún grupo bicíclico en el
que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos
anteriormente se condensa a un anillo de benceno. Los heteroátomos
nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente. El anillo
heterocíclico puede unirse a su grupo pendiente en cualquier
heteroátomo o átomo de carbono que produzca una estructura estable.
Los anillos heterocíclicos descritos en la presente memoria pueden
sustituirse en el átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto
resultante es estable. Si se indica específicamente, un átomo de
nitrógeno en el heterociclo puede ser opcionalmente cuaternario. Es
preferible que cuando el número total de átomos de S y O en el
heterociclo exceda de uno, entonces estos heteroátomos no estén
adyacentes entre sí. Es preferible que el número total de átomo de S
y O en el heterociclo no sea más de uno. Ejemplos de heterociclos,
incluyen pero no se limitan a 1H-indazol,
2-pirrolidonilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
2H-pirrolilo, 3H-indolilo,
4-piperidonilo, 4aH-carbazol,
4H-quinolizinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo,
azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo,
benzotiofenilo, benzoxazolilo, benctiazolilo, benctriazolilo,
benctetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo,
bencimidazalonilo, carbazolilo, 4H-carbazolilo,
\alpha-, \beta- o
\gamma-carbolinilo, cromanilo, cromenilo,
cinnolinilo, decahidroquinolinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano,
furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo,
indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo,
isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, morfilinilo, naftiridinilo,
octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxazolidinilpirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo,
fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo,
piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo,
purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo,
pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridolmidazol,
piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
4H-quinolizinilo, quinoxalinilo,
quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo,
tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo,
triazinilo, 1,2,3-trizolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,
1,3,4-triazolilo, xantenilo. Los heterociclos
preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo,
benzimidazolilo, 1H-indazol, oxazolidinilo,
benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo o
isatinilo. Asimismo se incluyen los compuestos de anillo condensado
y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos
anteriores.
"Alcoxi", tal como se utiliza en la
presente memoria, se refiere al grupo R-O-, en el
que R es un grupo alquilo tal como se ha definido en la presente
memoria.
"Alriloxi", tal como se utiliza en la
presente memoria, se refiere al grupo R-O-, en el
que R es un grupo arilo tal como se ha definido en la presente
memoria.
"Heteroariloxi", tal como se utiliza en la
presente memoria, se refiere al grupo R-O-, en el
que R es un grupo heteroarilo tal como se ha definido en la
presente memoria.
"Alcanoiloxi" tal como se utiliza en la
presente memoria se refiere al grupo
R-C(=O)-O- en el que R es
un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
"Sulfóxido de alquilo", tal como se utiliza
en la presente memoria se refiere a
-S(=O)-R, en el que R es alquilo, tal
como se ha definido anteriormente.
"Alquilsulfona", tal como se utiliza en la
presente memoria se refiere a
-S(=O)_{2}-R, en el que R es
alquilo, tal como se ha definido anteriormente.
"Alquilsulfonamida", tal como se utiliza en
la presente memoria se refiere a
-NR-S(=O)_{2}-R,
en el que cada R es independientemente, alquilo, tal como se ha
definido anteriormente o la parte NR puede ser también NH.
"Fenilsulfonamida" tal como se utiliza en
la presente memoria, se refiere a
-NR-S(=O)_{2}-fenilo,
en el que R es H o alquilo, tal como se ha definido
anteriormente.
"Heteroarilmetiloxi", tal como se utiliza
en la presente memoria se refiere a
-OCH_{2}-R, en la que R es
heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente.
"Alquilamido", tal como se utiliza en la
presente memoria se refiere a
-NR-C(=O)-R, en la que
cada R es independientemente, alquilo, como se ha definido
anteriormente, o la parte NR puede ser también NH.
"Fenilamido", tal como se utiliza en la
presente memoria, se refiere a
-NR-C(=O)-fenilo, en la
que R es H o alquilo, tal como se ha definido anteriormente.
"Halo", tal como se utiliza en la presente
memoria se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.
En una forma de realización, la presente
invención se refiere a los compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o a una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos;
en la que:
la línea de puntos entre Y y Z representa un
doble enlace opcional;
la línea de puntos entre los dos grupos R_{4}
representa un anillo heterocíclico opcional de 4 a 6 átomos que
puede formarse entre los dos grupos R_{4}, junto con el nitrógeno
mediante el que están unidos;
Y es N, CRO_{6} o C=O;
Z es N, NR_{7}, CRO_{5} o
C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso,
alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido
con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo
sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3
R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con
0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3
R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3
R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{11},
heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o
arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes
también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o
heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo,
heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo,
ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo, o
ambos grupos R_{4} junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos
del anillo, en el que un carbono puede estar sustituido
opcionalmente con N, O, S o SO_{2}, y en el que cualquier átomo
de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno adicional puede
sustituirse opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{4}, F o
CF_{3};
CF_{3};
R_{5} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3
R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un
anillo carbocíclico de a 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3
R_{1};
R_{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H
o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4}
junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido forman un anillo
que contiene nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero del 0 al 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3},
OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o
alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también
metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A
pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
La línea de puntos en el anillo fusionado al
anillo A representa un doble enlace opcional entre Y y Z. La línea
de puntos entre los dos grupos R_{4} representa un anillo
heterocíclico opcional de 4 a 6 átomos que puede formarse entre los
dos grupos R_{4}, junto con el nitrógeno mediante el que están
unidos
En determinadas formas de realización preferidas
de los compuestos de fórmula I, Y es N. En otras determinadas
formas de realización preferidas, Y es CR_{6}, preferentemente CH.
En otras determinadas formas de realización preferidas, Y es
C=O.
En determinadas formas de realización más
preferidas, Z es N. En determinadas formas de realización preferidas
de los compuestos de fórmula I, Z es NR_{7}. En otras
determinadas formas de realización más preferidas, Z es CR_{5}.
Incluso en otras determinadas formas de realización más preferidas,
Z es C(R_{5})_{2}. Incluso en determinadas formas
de realización más preferidas, Z es CH, C(CH_{3}) o
C(CN).
En determinadas formas de realización preferidas
de los compuestos de fórmula I, R_{1}, independientemente en cada
caso, es alquilo, preferentemente alquilo
C_{1}-C_{4}, más preferentemente metilo. En
otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1},
independientemente en cada caso, es alcoxi. En otras determinadas
formas de realización preferidas de compuestos, R_{1} es,
independientemente en cada caso, halo, preferentemente F o Cl. En
otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es,
independientemente en cada caso, CF_{3}. En otras determinadas
formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en
cada caso, OCF_{3}. En otras determinadas formas de realización
preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, benciloxi
sustituido con 0 a 3 R_{1}. En otras determinadas formas de
realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada
caso, ariloxi sustituido con 0 a 3 R^{1}. En otras determinadas
formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en
cada caso, arilo sustituido con 0 a 3 R_{1}. En otras
determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es,
independientemente en cada caso, heteroarilo sustituido con 0 a 3
R^{1}. En otras determinadas formas de realización preferidas,
R_{1} es, independientemente en cada caso, hidroxi. En otras
determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es,
independientemente en cada caso, alcanoiloxi. En otras determinadas
formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en
cada caso, metilendioxi. En otras determinadas formas de realización
preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, nitro. En
otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es,
independientemente en cada caso, nitrilo. En otras determinadas
formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en
cada caso, alquenilo. En otras determinadas formas de realización
preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, alquinilo.
En otras determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es,
independientemente en cada caso, sulfóxido de alquilo. En otras
determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es,
independientemente en cada caso, sulfóxido de fenilo sustituido con
0 a 3 R_{1}. En otras determinadas formas de realización
preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso,
alquilsulfona. En otras determinadas formas de realización
preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso,
fenilsulfona sustituida con 0 a 3 R_{1.} En otras determinadas
formas de realización preferidas, R_{1} es, independientemente en
cada caso, alquilsulfonamida. En otras determinadas formas de
realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso,
fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3 R_{1.} En otras
determinadas formas de realización preferidas, R_{1} es,
independientemente en cada caso, heteroariloxi sustituido con 0 a 3
R_{1.} En otras determinadas formas de realización preferidas,
R_{1} es, independientemente en cada caso, heteroarilmetiloxi
sustituido con 0 a 3 R_{1.} En otras determinadas formas de
realización preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso,
alquilamido_{.} En otras determinadas formas de realización
preferidas, R_{1} es, independientemente en cada caso, fenilamido
sustituido con 0 a 3 R_{1.}
En determinadas formas de realización preferidas
de los compuestos de fórmula I, R_{2} es arilo sustituido con 0 a
3 R_{1}, preferentemente no sustituido con ningún R_{1}. En
determinadas formas de realización preferidas, R_{2} es naftilo
sustituido con 0 a 3 R_{1}, preferentemente no sustituido con
ningún R_{1}. En determinadas formas de realización preferidas,
R_{2} es heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1}, preferentemente
no sustituido con ningún R_{1}.
En determinadas formas de realización preferidas
de los compuestos de fórmula I, R_{3} es H. En otras determinadas
formas de realización preferidas, R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{4}, preferentemente alquilo
C_{1}.
En determinadas formas de realización preferidas
de los compuestos de fórmula I, R_{4} es, independientemente en
cada caso, H. En determinadas formas de realización preferidas,
R_{4} es, independientemente en cada caso, alquilo
C_{1}-C_{4}, preferentemente alquilo
C_{1}-C_{3}, más preferentemente metilo, etilo,
isopropilo. En determinadas formas de realización preferidas de los
compuestos de fórmula I, R_{4} es, independientemente en cada
caso, bencilo. En determinadas formas de realización preferidas,
R_{4} es, independientemente en cada caso, heteroarilmetilo. En
determinadas formas de realización preferidas, R_{4} es,
independientemente en cada caso, cicloheptilmetilo,
ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo.
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I, ambos grupos R_{4}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a
6 átomos del anillo, en los que un carbono puede estar
opcionalmente sustituido con N, O, S o SO_{2}, y en los que
cualquier átomo de carbono del anillo o átomo N adicional puede
estar opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}, F o CF_{3}. En determinadas
formas de realización más preferidas, ambos grupos R_{4}, junto
con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piridina,
piperidina, piperazina, piperazina sustituida con un grupo metilo o
de morfolina.
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I, R_{5} es, independiente en cada caso,
H. En determinadas formas de realización preferidas de los
compuestos R_{5} es, independientemente en cada caso, alquilo
C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo. En
determinadas formas de realización preferidas de compuestos,
R_{5} es, independientemente en cada caso, arilo sustituido con 0
a 3 R_{1}, preferentemente fenilo, tolilo o xililo. En
determinadas formas de realización preferidas, R_{5} es,
independientemente en cada caso, ciano.
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I, cuando dos R_{5} están presentes,
forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 carbonos, preferentemente un
ciclopentilo o ciclohexilo.
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I, R_{6} es, independientemente en cada
caso, H. En determinadas formas de realización preferidas de
compuestos de fórmula I, R_{6} es, independientemente en cada
caso, alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente
metilo. En determinadas formas de realización preferidas, R_{6}
es, independientemente en cada caso, ciano.
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I, R_{7} es, independientemente en cada
caso, H. En determinadas formas de realización preferidas de
compuestos, R_{7} es, independientemente en cada caso, alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo
C_{1}-C_{4}, más preferentemente, metilo. En
determinadas formas de realización preferidas de compuestos, R_{7}
es, independientemente en cada caso, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, preferentemente, ciclopentilo o
ciclohexilo. En determinadas formas de realización preferidas de
compuestos, R_{5} es, independientemente en cada caso, arilo
sustituido con 0 a 3 R_{1}, preferentemente fenilo, tolilo o
xililo.
\newpage
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I, R_{8} es, independientemente en cada
caso, H. En determinadas formas de realización preferidas de
compuestos, R_{8} es, independientemente en cada caso, alquilo
C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo.
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I, R_{9} es, independientemente en cada
caso, H. En determinadas formas de realización preferidas de
compuestos, R_{9} es, independientemente en cada caso, alquilo
C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo.
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I, R_{10} es, independientemente en cada
caso, H. En determinadas formas de realización preferidas de
compuestos, R_{10} es, independientemente en cada caso, alquilo
C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo. En
determinadas formas de realización preferidas de compuestos de
fórmula I, R_{10} y R_{4} junto con el nitrógeno al que R_{4}
está unido forman un anillo que contiene nitrógeno que contiene 3 a
6 átomos de carbono, especialmente, pirrolidinilo, pirrolilo,
piperidinilo, piridinilo, azepanilo y azepinilo.
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I, n es un número entero de 0 a 3. Más
preferentemente, n es de 0 a 2. Aún más preferentemente, n es de 0 a
1. Incluso más preferentemente, n es
0.
0.
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I, x es un número entero de 1 a 2. Más
preferentemente, x es 1.
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I, 1 a 2 átomos en el anillo, pueden
opcionalmente estar sustituidos con N. En determinadas formas de
realización preferidas de los compuestos, un átomo de carbono en el
anillo A puede opcionalmente estar sustituido con N. En determinadas
formas de realización preferidas, ningún átomo de carbono en el
anillo A está sustituido con N.
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I,
Y es N, CR_{6} o C=O;
Z es N, NR_{7}, CR_{5} o
C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso,
alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido
con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo
sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3
R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con
0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituido con 0 a 3
R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3
R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11},
heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o
arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes
también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o
heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H;
R_{4} es, independientemente en cada caso, H o
alquilo C_{1}-C_{4};
R_{5} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3
R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un
anillo carbocíclico de C_{3}-C_{7};
R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo sustituido con 0 a 3
R_{1};
R_{8} es H;
R_{9} es H;
R_{10} es H;
n es un número entero del 0 al 4;
x es 1;
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3},
OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o
alquilamido; o dos R_{11} adyacentes también representan
metilendioxi;
en los que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo
A pueden opcionalmente estar sustituidos con N.
\newpage
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I,
Y es CR_{6};
Z es CR_{5};
R_{1} es, independientemente en cada caso,
alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido
con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo
sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3
R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con
0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituido con 0 a 3
R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3
R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11},
heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o
arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes
también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o
heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo,
heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo,
ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3
R_{1} o ciano; o cuando dos R_{5} están presentes, forman un
anillo carbocíclico de 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3
R_{1};
R_{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H
o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4},
junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido, forman un anillo
con nitrógeno que contiene 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero de 0 a 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3},
OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o
alquilamido; o dos R_{11} adyacentes también representan
metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A
pueden opcionalmente estar sustituidos con N.
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I,
Y es CR_{6};
Z es C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso,
alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido
con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo
sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3
R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con
0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituido con 0 a 3
R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3
R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11},
heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o
arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{11} adyacentes
también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o
heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo,
heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo,
ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3
R_{1} o ciano; o cuando dos R_{5} están presentes, forman un
anillo carbocíclico de 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3
R_{1};
R_{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H
o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4},
junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido, forman un anillo
con nitrógeno que contiene 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero de 0 a 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3},
OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o
alquilamido; o dos R_{11} adyacentes también representan
metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A
pueden opcionalmente estar sustituidos con N.
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I,
Y es C=O;
Z es C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso,
alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido
con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo
sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3
R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con
0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituido con 0 a 3
R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3
R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11},
heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o
arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes
también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o
heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo,
heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo,
ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3
R_{1} o ciano; o cuando dos R_{5} están presentes, forman un
anillo carbocíclico de 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3
R_{1};
R_{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H
o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4},
junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido, forman un anillo
con nitrógeno que contiene 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero de 0 a 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3},
OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o
alquilamido; o dos R_{11} adyacentes también representan
metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A
pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
En determinadas formas de realización preferidas
de compuestos de fórmula I,
Y es C=O;
Z es NR_{7};
\newpage
R_{1} es, independientemente en cada caso,
alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido
con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo
sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3
R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con
0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituido con 0 a 3
R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3
R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11},
heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o
arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{11} adyacentes
también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o
heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo,
heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo,
ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3
R_{1} o ciano; o en los casos en los que dos sustituciones de
R_{5} están presentes, pueden formar un anillo carbocíclico de 3
a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3
R_{1};
R_{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H
o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4},
junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido, forman un anillo
con nitrógeno que contiene 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero de 0 a 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3},
OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o
alquilamido; o dos R_{11} adyacentes también representan
metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A
pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
Los compuestos preferidos de fórmula I
incluyen:
1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-il-1-fenilpropan-2-ol;
3-(dimetilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(bencilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(isopropilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperazin-1-ilpropan-2-ol
di;
1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperidin-1-ilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-[(etil(metil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropano-1-ol;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(2-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
4-amino-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
1-(3-bromofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-[2-hidroxi-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propil]benzonitrilo;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(3-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(2-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(3-metilfenil)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(propilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(4-metilfenil)propan-2-ol;
1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(2-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-1-(3-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-bencimidazol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propan-2-ol;
1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(6-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-etil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-fenil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
7-fluoro-1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
1(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol;
2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[pirrolidin-2-il]etanol;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7'-fluoro-1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-bromo-1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[3-(3,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
[3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
1-(7-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
[3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(7-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-illpropan-2-ol;
1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-isopropil)-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
4-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(4-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-[3-(4-terc-butilfenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol;
3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-[6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(3-terc-butil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-2-metil-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(1H-indol-1-il)-1-(metilamino)-3-fenilbutan-2-ol;
1-terc-butil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-bromo-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
6-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
4-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-ciclobutil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-ciclopentil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-[3-(etilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropil]-5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-5-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[3-(2,3-difluorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[3-(2-clorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
y
las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, particularmente las sales hidrocloruro y
dihidrocloruro de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particularmente preferidos de
fórmula I incluyen:
(1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-il-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(dimetilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(etilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(bencilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(isopropilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(etilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperazin-1-ilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperidin-1-ilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-amino-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(etilamino)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-amino-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1R,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-[(etil(metil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropano-1-ol;
1-[(1RS,
2SR)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
(1R,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1R,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(2-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1SR,
2RS)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1R,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S,
2R)-4-amino-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-bromofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propil]benzonitrilo;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(3-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(2-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(3-metilfenil)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
(1R,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(etilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(propilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(4-metilfenil)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(2-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3(3-fluorofenil)-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-1-(3-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1SR,
2RS)-1-(1H-indol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(1H-bencimidazol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(6-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-etil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-fenil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7-fluoro-1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
7-fluoro-1-[(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-2hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
(1R,
2R)-1(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
(1S,
2R)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol;
(1R,
2S)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol;
1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5-fluoro-1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
(1S,
2R)-3-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7'-fluoro-1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-bromo-1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-[3-(3,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S*,
2R*)-3-amino-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-amino-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
[(2R,
3S)-3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
(1S,
2R)-1-(7-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
[(2R,
3S)-3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
(1S,
2R)-1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
(1S,
2R)-1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-[(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
(1S,
2R)-1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
(1S,
2S)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol.
(1S,
2R)-1-(3-isopropil)-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-4-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(4-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-[3-(4-terc-butilfenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}-propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}-propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}-propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-amino-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-terc-butil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-2-metil-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(2R,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-1-(metilamino)-3-fenilbutan-2-ol;
1-terc-butil-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-bromo-1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
6-fluoro-1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
4-fluoro-1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-ciclobutil-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-fluoro-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[1-((1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-ciclopentil-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-[(1S,
2R)-3-(etilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropil]-5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-5-fluoro-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
(1S,
2R)-1-[3-(2,3-difluorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-[3-(2-clorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, particularmente las sales hidrocloruro y
dihidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden contener centros quirales y dichos compuestos
pueden existir en forma de estereoisómeros (es decir enantiómeros).
La presente invención incluye todos estos estereoisómeros y muchas
mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas. Las mezclas
racémicas de los estereoisómeros así como los estereoisómeros
sustancialmente puros están comprendidos dentro del alcance de la
invención. La expresión "sustancialmente puro", tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a por lo menos
aproximadamente 90% de moles, más preferentemente por lo menos
aproximadamente 95% de moles y aún más preferentemente por lo menos
aproximadamente 98% de moles del estereoisómero deseado están
presentes con relación a otros posibles estereoisómeros. Los
enantiómeros preferidos pueden aislarse de mezclas racémicas por
cualquier procedimientos conocido por los expertos en la materia,
incluyendo la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la
formación y cristalización de sales quirales o preparadas por los
métodos descritos en la presente memoria. Véase, por ejemplo,
Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and
Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen,
S.H., et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, E.L.
Stereochemistry of Carbon Compounds,
(McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of
Resolving Agents and Optical Resolutions, pág. 268 (E.L. Eliel,
ed., Universidad de Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
La presente invención incluye profármacos de los
compuestos de fórmula I. "Profármaco", tal como se utiliza en
la presente memoria, significa un compuesto que puede convertirse
in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis)
en un compuesto de fórmula I. Varias formas de profármacos son
conocidas en la técnica, por ejemplo, como se expone en Bundgaard,
(ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et
al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press
(1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed),
"Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug
Design and Development, capítulo 5, 113-191
(1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver
Reviews, 1992, 8:1-38, Bundgaard, J. of
Pharmaceutical Sciences, 1988, 77:285 et seq.; e Higuchi
y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,
American Chemical Society (1975).
Además, los compuestos de fórmula I pueden
existir en formas no disueltas así como disueltas con disolventes
farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En
general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las
formas no solvatadas para el objetivo de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse de numerosas maneras bien conocidas por los expertos en
la materia. Los compuestos pueden sintetizarse, por ejemplo, por los
procedimientos descritos a continuación, o variaciones en los
mismos como aprecia un especialista experto. Todos los
procedimientos dados a conocer junto con la presente invención se
contempla que pueden ponerse en práctica a cualquier escala,
incluyendo miligramo, gramo, multigramo, kilogramo, multikilogramo
o a escala industrial comercial.
Como se comprenderá fácilmente, los grupos
funcionales presentes pueden contener grupos protectores durante el
transcurso de la síntesis. Los grupos protectores son conocidos por
sí mismos como grupos funcionales químicos que pueden estar
asociados selectivamente a grupos funcionales y eliminados de los
mismos, tales como los grupos hidroxilo y los grupos carboxilo.
Estos grupos están presentes en un compuesto químico para
proporcionar dicho grupo funcional inerte en condiciones de
reacción químicas a las que el compuesto está expuesto. Puede
emplearse cualquier variedad de grupos protectores en la presente
invención. Los grupos protectores que pueden emplearse según la
presente invención pueden estar descritos en Greene, T.W. y Wuts,
P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 2ª ed., Wiley
& Sons, 1991.
Los compuestos de la presente invención se
preparan de manera adecuada según la siguiente descripción general
y los ejemplos específicos. Las variables utilizadas son las
definidas por la fórmula I, a menos que se indique de otro modo.
Los reactivos utilizados en la preparación de los compuestos de la
presente invención pueden adquirirse comercialmente o pueden
prepararse por procedimientos normalizados descritos en la
bibliografía. Según la presente invención, los compuestos de
fórmula I se producen mediante los siguientes esquemas de reacción
(Esquemas I-IV).
Los compuestos de la presente invención
contienen centros quirales, que proporcionan varias formas
estereoisómeras tales como mezclas enantiómeras así como isómeros
ópticos. Los isómeros ópticos individuales pueden prepararse
directamente por síntesis asimétrica y/o estereoespecífica o por
separación quiral convencional de los isómeros ópticos de la mezcla
enantiómera.
Según la presente invención, los compuestos de
fórmula I son producidos por los siguientes esquemas de
reacción (Esquemas I a IV). Dependiendo del
diastereómero deseado, los compuestos pueden prepararse por dos
vías sintéticas diferentes (A y B, Esquemas I y II).
Si se desea sintetizar compuestos de fórmula I-a,
pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula 4,
convirtiendo selectivamente el alcohol primario en un grupo
saliente y desplazándolo con una amina deseada. (Vía A, Esquema
I). Para esta conversión puede utilizarse cualquier
procedimiento convencional para la conversión selectiva de un
alcohol primario en un grupo saliente y cualquier procedimiento
convencional para desplazar un grupo saliente primario con una
amina. Según la forma de realización preferida de la presente
invención, el diol de fórmula 4 se trata con cloruro de
para-toluensulfonilo en piridina para formar
el tosilato de fórmula 5, que se convierte en el compuesto de
fórmula I-a mediante tratamiento con un exceso de
solución alcohólica de amina, a temperatura ambiente o calentado
entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 80ºC en un tubo
sellado. Los compuestos de fórmula I-a pueden
convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable utilizando
cualquier procedimiento convencional.
Esquema
I
en las
que:
A, Y, Z, R_{1}, n, R_{2}, R_{4}, R_{8},
R_{9} y R_{10} son tal como se han descrito anteriormente.
R^{3} = alquilo
C_{1}-C_{4} inferior, P = grupo protector;
preferentemente trimetilsililo,
terc-butildimetilsililo,
para-nitrobenzoílo; y OTs =
para-toluensulfonilato o cualquier grupo
saliente convencional.
Si se desea formar compuestos de fórmula
I-aa, pueden prepararse a partir de los compuestos
de fórmula 4 mediante protección selectiva del alcohol primario,
seguido de alquilación del alcohol secundario y desprotección del
alcohol primario. Para esta conversión puede utilizarse cualquiera
de los grupos protectores del alcohol convencionales y puede
emplearse cualquier procedimiento para la protección selectiva de un
alcohol primario. Según la forma de realización preferida de la
presente invención, la reacción se realiza a baja temperatura en
diclorometano con cloruro de trimetilsililo y trietilamina como
base para formar compuestos de fórmula 6. La alquilación del
alcohol secundario puede realizarse por cualquier procedimiento
convencional de alquilación de un alcohol secundario que se
encuentra en la bibliografía. Según la forma de realización
preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula 6 se
hacen reaccionar con un haluro de alquilo utilizando hidruro sódico
como base para formar compuesto de fórmula 8, que pueden
desprotegerse para formar compuestos de fórmula 9 por cualquier
procedimiento convencional para la desprotección de un alcohol
primario. Según la forma de realización preferida de la presente
invención, los compuestos de fórmula 8 se tratan con ácido
clorhídrico acuoso diluido o ácido trifluoroacético en
diclorometano para formar compuestos de fórmula 9. La conversión del
alcohol primario en compuestos de fórmula 9 para completar la
síntesis de los compuestos de fórmula I-aa puede
realizarse como se ha descrito anteriormente para la síntesis de
los compuestos de fórmula I-a. Los compuestos de
fórmula I-aa pueden convertirse en una sal
farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier procedimiento
convencional.
Alternativamente, los compuestos de fórmula 10
pueden prepararse directamente a partir de los compuestos de
fórmula 5. Para esta conversión puede emplearse cualquier
procedimiento de alquilación de un grupo hidroxilo en presencia de
un grupo tosilo. Según la forma de realización preferida de la
presente invención, los compuestos de fórmula 5 se tratan con un
trifluorometansulfonato de alquilo, por ejemplo
trifluorometansulfonato de metilo, en presencia de una base
estéricamente impedida, por ejemplo
2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina.
La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o calentando
entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 80ºC. Los compuestos
de fórmula 10 pueden convertirse en compuestos de fórmula
I-aa como se ha descrito anteriormente para la
síntesis de los compuestos de fórmula I-a. Los
compuestos de fórmula I-aa pueden convertirse en una
sal farmacéuticamente aceptable utilizando cualquier procedimiento
convencional.
Si se desea formar compuestos de
I-b, pueden prepararse también a partir de los
compuestos de fórmula 4 por la vía B (Esquema II). Esta vía
implica la protección selectiva del alcohol primario seguida de
conversión del alcohol secundario en un grupo saliente. Para esta
conversión puede utilizarse cualquier procedimiento convencional
para la protección selectiva de un alcohol primario, y cualquier
procedimiento convencional para la conversión de un alcohol
secundario en un grupo saliente. Según la forma de realización
preferida de la presente invención, los compuestos de fórmula 4 se
tratan con cloruro de para-nitrobenzoílo en
piridina a baja temperatura (preferentemente inferior a
aproximadamente 0ºC) para formar compuestos de fórmula 11. Los
compuestos de fórmula 11 pueden convertirse en un mesilato
secundario de fórmula 12 por reacción con cloruro de metansulfonilo
en diclorometano utilizando trietilamina como base. La reacción se
realiza preferentemente a temperaturas comprendidas entre
aproximadamente -15ºC y aproximadamente 10ºC. La
desprotección del alcohol primario en los compuestos de fórmula 12
permite la formación de un epóxido primario mediante una reacción
S_{N}2 que da como resultado una inversión del estereocentro.
Cualquier procedimiento convencional para la desprotección de un
alcohol primario, y cualquier procedimiento convencional para la
formación de epóxido en un grupo saliente alfa puede emplearse para
esta conversión. Según la forma de realización preferida de la
presente invención, los compuestos de fórmula 12 se tratan con una
solución acuosa de una base adecuada en disolvente orgánico,
preferentemente hidróxido sódico acuoso en dioxano. El epóxido
resultante de fórmula 13 puede abrir el anillo de forma
regioselectiva con una amina para producir el aminoalcohol deseado
de fórmula I-b. Para esta conversión puede
emplearse cualquier procedimiento convencional para la apertura
regioselectiva del anillo de un epóxido primario. Según la forma de
realización preferida de la presente invención, los compuestos de
fórmula 13 se tratan con un exceso de una solución alcohólica de
amina en un matraz sellado, a temperatura ambiente o calentados
desde aproximadamente 40ºC a aproximadamente 90ºC. Los compuestos de
fórmula I-b pueden convertirse en una sal
farmacéuticamente aceptable utilizando procedimientos
convencionales.
Esquema
II
En las que:
A, Y, Z, R_{1}, n, R_{2} y R_{4}, R_{8}
y R_{10}, son tal como se han descrito anteriormente
R_{9} es H
PNB = para-nitrobenzoílo
o cualquier grupo protector convencional; y
OMs = metansulfonato o cualquier grupo saliente
convencional
Si se desea formar compuestos de fórmula
I-bb, pueden prepararse a partir de los compuestos
de fórmula I-b mediante protección de la amina,
alquilación del alcohol secundario y desprotección de la amina
(Esquema III). Para esta conversión puede utilizarse
cualquier procedimiento convencional para la protección de una
amina, alquilación de un alcohol secundario y desprotección de una
amina. Según la forma de realización preferida de la presente
invención, los compuestos de fórmula I-b se tratan
con anhídrido de boc, en el que boc =
terc-butoxicarbonilo, para formar compuestos de
fórmula 14 que pueden alquilarse con un haluro de alquilo utilizando
hidruro sódico como base para formar compuestos de fórmula 15. La
desprotección se realiza utilizando un ácido, preferentemente ácido
trifluoroacético en diclorometano para formar compuestos de fórmula
I-bb que pueden convertirse en una sal
farmacéuticamente aceptable utilizando procedimientos
convencionales.
Esquema
III
En las que:
A, Y, Z, R_{1}, n, R_{2}, y R_{4}, R_{8}
y R_{10} son tal como se han descrito anteriormente
R_{9} es H
R_{3} = alquilo
C_{1}-C_{3} inferior, P = grupo protector,
preferentemente terc-butoxicarbonilo
Los compuestos de fórmula 4 se forman por
apertura regioselectiva y estereoselectiva del anillo de un epóxido
sustituido de manera apropiada de fórmula 17 (formado por una
epoxidación de un alcohol alílico sustituido de manera apropiada)
con un compuesto de fórmula 16 sustituido de manera apropiada
(Esquema IV). Para esta conversión puede emplearse cualquier
procedimiento convencional para la apertura regioselectiva y
estereoselectiva del anillo de un epóxido. Según la forma de
realización preferida de la presente invención, los compuestos de
fórmula 16 se tratan con una base, por ejemplo hidruro sódico,
terc-butóxido sódico, hidróxido potásico,
terc-butóxido potásico o hidróxido potásico, a
continuación se tratan con el epóxido de fórmula 17. El epóxido de
fórmula 17 puede pretratarse con un ácido de Lewis, por ejemplo
iso-propóxido de titanio, trifluoruro de
boro, etc. para garantizar la apertura regioselectiva del anillo.
Esta reacción se produce a temperatura ambiente entre
aproximadamente 2 horas y aproximadamente 72 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula 16 que son nucleófilos
adecuados, por ejemplo indolina, pueden calentarse con el epóxido de
fórmula 17 a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 50ºC y
aproximadamente 170ºC para formar los compuestos de fórmula 4.
La epoxidación de alcoholes
trans-alílicos puede realizarse por vía racémica o
asimétricamente utilizando los procedimientos descritos en la
bibliografía. Según la forma de realización preferida de la presente
invención, la epoxidación racémica se realiza con ácido peracético
o ácido meta-cloroperbenzoico. Si se desea
producir un solo enantiómero de los compuestos de fórmula I, la
epoxidación asimétrica de un alcohol alílico puede realizarse con
terc-butilhidroperóxido o hidroperóxido de cumeno en
presencia del éster tartrato apropiado, isopropóxido de titanio
(IV) y tamices moleculares. Este procedimiento está muy demostrado
en la bibliografía (por ejemplo K.B. Sharpless, et al.,
J. Org. Chem. 1986, 51, 3710). Los compuestos de
fórmula 16 y los alcoholes alílicos de partida están disponibles en
los proveedores comerciales o son accesibles mediante
procedimientos bien demostrados en la bibliografía.
Esquema
IV
En las que:
A, Y, Z, R_{1}, n, R_{8}, R_{9}, R_{10}
y R_{2} son tal como se han descrito anteriormente.
En otras formas de realización, la invención se
refiere a unas composiciones farmacéuticas, que comprenden:
- a.
- por lo menos un compuesto de fórmula I, o las sales del mismo farmacéuticamente aceptables; y
- b.
- por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Generalmente, el compuesto de fórmula I o una
sal del mismo farmacéuticamente aceptable, estará presente a una
concentración entre aproximadamente 0,1% en peso, y aproximadamente
90% en peso, referida al peso total de la composición farmacéutica.
Preferentemente, el compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, estará presente a una
concentración de por lo menos aproximadamente 1%, en peso, referida
al peso total de la composición farmacéutica. Más preferentemente,
el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, estará presente a una concentración de por lo menos
aproximadamente el 5%, en peso, referida al peso total de la
composición farmacéutica. Aún más preferentemente, el inhibidor de
reabsorción de norepinefrina o una sal farmacéuticamente aceptable
estará presente a una concentración de por lo menos aproximadamente
el 10%, en peso, referida al peso total de la composición
farmacéutica. Incluso aún más preferentemente, el compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable estará presente a
una concentración de por lo menos aproximadamente el 25%, en peso,
referida al peso total de la composición farmacéutica.
Dichas composiciones se preparan según
procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como los descritos en
Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, ed.
Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985).
Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos que son
compatibles con los demás ingredientes de la formulación y
biológicamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral o parenteral, puros o en combinación con
excipientes farmacéuticos convencionales. Los vehículos sólidos
aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar
también como agentes aromatizantes, lubricantes, disolventes,
agentes de suspensión, cargas, fluidificantes, adyuvantes de
compresión, aglutinantes o agentes disgregadores del comprimido o un
material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo
finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo se
mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de compresión
necesarias en proporciones adecuadas y está compactado en la forma y
tamaño deseados. Los polvos y comprimidos preferentemente contienen
hasta el 99% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados
incluyen, por ejemplo, fosfato cálcico, estearato de magnesio,
talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidina,
ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Pueden utilizarse vehículos líquidos en la
preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y
elixires. El ingrediente activo de la presente invención puede
disolverse o ponerse en suspensión en un vehículo líquido
farmacéuticamente aceptable tal como el agua, un disolvente
orgánico, una mezcla tanto de aceites como de grasas
farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener
otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como disolventes,
emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes de suspensión, agentes de espesamiento,
colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes u
osmo-reguladores. Los ejemplos adecuados de
vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen el
agua (que contiene específicamente aditivos como anteriormente, por
ejemplo derivados de celulosa, preferentemente solución de
carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyendo los alcoholes
monohídricos y los alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y
sus derivados, y aceites (por ejemplo aceite fraccionado de coco y
aceite de cacahuete). Para la administración parenteral, el
vehículo puede ser también un éster aceitoso tal como oleato de
etilo y miristato de isopropilo. Se utilizan vehículos líquidos
estériles en composiciones de forma líquida estériles para la
administración parenteral.
Pueden administrarse composiciones farmacéuticas
líquidas, que son soluciones o suspensiones esterilizadas, por
ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea.
También pueden administrarse por vía intravenosa soluciones
estériles. La administración oral puede ser en forma de composición
líquida o sólida.
Preferentemente, la composición es una forma
unitaria de dosificación, por ejemplo, en forma de comprimidos,
cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o
supositorios. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis
unitarias que contienen cantidades apropiadas de ingrediente activo;
las formas unitarias de dosificación pueden ser composiciones
envasadas, por ejemplo polvos, viales, ampollas, jeringuillas
precargadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma unitaria de
dosificación puede ser, por ejemplo, una cápsula o el propio
comprimido, o pueden ser el número apropiado de cualquiera de dichas
composiciones en forma envasada.
En otra forma de realización de la presente
invención, los compuestos útiles en la presente invención pueden
administrarse a un mamífero con uno o más agentes farmacéuticamente
activos tales como los agentes que se utilizan para tratar
cualquier otra enfermedad presente en el mamífero. Ejemplos de
dichos agentes farmacéuticamente activos incluyen los agentes para
alivio del dolor, los agentes antiangiógenos, los agentes
antineoplásicos, los agentes antidiabéticos, los agentes
antiinfecciosos o los agentes gastrointestinales o combinaciones de
los mismos.
Uno o más de los demás agentes farmacéuticamente
activos puede(n) administrarse en una cantidad
terapéuticamente eficaz (tal como individualmente al mismo tiempo o
juntos en una composición farmacéutica), y/o sucesivamente con uno
o más compuestos de la presente invención.
La expresión "terapia de combinación" se
refiere a la administración de dos o más agentes o compuestos
terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico
descrito en la presente descripción, por ejemplo sofoco,
sudoración, enfermedad o trastorno termorregulador relacionado, u
otro. Dicha administración incluye la utilización de cada tipo de
agente terapéutico de manera simultánea. En ambos casos, el régimen
del tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la
combinación farmacéutica en el tratamiento de las afecciones o
trastornos descritos en la presente memoria.
La vía de administración puede ser cualquier
vía, que transporte eficazmente el compuesto activo de fórmula I o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a la zona de acción
apropiada o deseada, tales como por administración oral, nasal,
pulmonar, transdérmica, tal como la administración pasiva o
iontoforética, o parenteral, por ejemplo rectal, de liberación
lenta, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular,
intranasal, en solución oftálmica o en pomada. Además, la
administración del compuesto de fórmula I, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, con otros ingredientes
activos puede ser en paralelo o simultánea.
Se cree que la presente invención descrita
presenta un cambio radical sustancial en el campo del tratamiento,
alivio, inhibición y/o prevención de las enfermedades mejoradas por
reabsorción de monoamina incluyendo, entre otros, los síntomas
vasomotores (VMS), la disfunción sexual, los trastornos
gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga
crónica, el síndrome de fibromialgia, los trastornos del sistema
nervioso y las combinaciones de los mismos, particularmente las
afecciones seleccionadas de entre el grupo constituido por el
trastorno depresivo grave, los síntomas vasomotores, el estrés y el
tenesmo vesical, la fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética
y combinaciones de las mismas.
Por consiguiente, en una forma de realización,
la presente invención se refiere a unos procedimientos para el
tratamiento o prevención de una afección mejorada por una
reabsorción de monoamina en un paciente que lo necesita que
comprende las etapas siguientes:
administrar a dicho paciente una cantidad eficaz
de un compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Las enfermedades mejoradas por reabsorción de
monoamina incluyen las seleccionadas de entre el grupo constituido
por los síntomas vasomotores, la disfunción sexual, los trastornos
gastrointestinales y genitourinarios, el síndrome de fatiga
crónica, el síndrome de fibromialgia, los trastornos del sistema
nervioso y las combinaciones de los mismos, particularmente las
afecciones seleccionadas de entre el grupo constituido por el
trastorno depresivo grave, los síntomas vasomotores, el estrés y el
tenesmo vesical, la fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética
y combinaciones de las mismas.
"Síntomas vasomotores", "síntomas
vasomotores de inestabilidad" y "trastornos vasomotores"
incluyen, pero no se limitan a, sofocos, insomnio, trastornos del
sueño, trastornos del estado de ánimo, irritabilidad, transpiración
excesiva, sudores nocturnos, fatiga y similares, producidas, entre
otros, por la disfunción termorreguladora.
El término "sofoco" es un término
reconocido en la materia que se refiere a un trastorno episódico en
la temperatura corporal que consiste por lo general en un sofoco en
la piel con frecuencia, normalmente acompañada por transpiración en
un sujeto.
La expresión "disfunción sexual" incluye,
pero no se limita a, la enfermedad relacionada con la libido y/o la
excitación sexual.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "trastornos gastrointestinales y genitourinarios"
incluye el síndrome del intestino irritable, GERD sintomático,
esófago hipersensible, dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no
cardíaco, discinesia biliar, esfínter de la disfunción de Oddi,
incontinencia (es decir, tenesmo vesical, incontinencia por estrés,
incontinencia genuina por estrés e incontinencia mixta) (incluyendo
la evacuación involuntaria de heces u orina y el goteo o la pérdida
de heces u orina que puede ser debida a una o más causas incluyendo
pero sin limitarse al control del esfínter que altera la patología,
pérdida de la función cognitiva, hiperdistensión de la vejiga,
hiperreflexia y/o relajación involuntaria de la uretra, debilidad
de los músculos asociada a anomalías de la vejiga o neurológicas),
cistitis intersticial (vejiga irritable), y dolor pélvico crónico
(incluyendo, pero sin limitarse a vulvodinia, protatodinia y
proctalgia).
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"síndrome crónico de fatiga" (CFS) es una afección
caracterizada por síntomas fisiológicos seleccionados de entre
debilidad, dolencias y dolores musculares, sueño excesivo,
malestar, fiebre, dolor de garganta, ganglios linfáticos
hipersensibles, memoria y/o concentración mental disminuidas,
insomnio, trastornos del sueño, hipersensibilidad localizada, dolor
difuso, fatiga y combinaciones de las mismas.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"síndrome de fibromialgia" (FMS) incluye el FMS y otros
trastornos somatomorfos, incluyendo el FMS asociado a la depresión,
trastorno de somatización, trastorno de conversión, trastorno de
dolor, hipocondriasis, trastorno corporal dismórfico, trastorno
somatomorfo no diferenciado y NOS somatomorfo. El FMS y otros
trastornos somatomorfos están acompañados por síntomas fisiológicos
seleccionados de entre una percepción intensificada generalizada de
los estímulos sensoriales, anomalías en la percepción del dolor en
forma de alodinia (dolor con estimulación inocua), anomalías en la
percepción del dolor en forma de hiperalgesia (aumento de
sensibilidad a los estímulos dolorosos) y combinaciones de los
mismos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión, "trastornos del sistema nervioso", incluye
trastornos adictivos (incluyendo los debidos al alcohol, nicotina y
otras sustancias psicoactivas) y el síndrome de abstinencia, el
aprendizaje asociado a la edad y trastornos mentales (incluyendo la
enfermedad de Alzheimer), anorexia nerviosa, bulimia nerviosa,
trastorno de la falta de atención con o sin trastorno de
hiperactividad, trastorno bipolar, dolor, trastorno ciclotímico,
trastorno depresivo (incluyendo el trastorno depresivo grave, la
depresión resistente al tratamiento, la depresión del adolescente y
la depresión benigna), trastorno distímico, trastorno de ansiedad
generalizada (GAD), obesidad (es decir, reducción del peso de
pacientes obesos o con sobrepeso), trastornos
obsesivo-compulsivos y trastornos relacionados con
el espectro, trastorno de oposición desafiante, trastorno del
pánico, trastorno de estés postraumática, trastorno disfórico
premenstrual (es decir, síndrome premenstrual y trastorno disfórico
en fase lútea tardía), trastornos psicóticos (incluyendo la
esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivo y esquizofreniforme),
trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño (tales como
narcolepsia y enuresis), fobia social (incluyendo el trastorno de
ansiedad social), síndrome "de cansancio" por inhibición
selectiva de la reabsorción de serotonina (SSRI) (es decir, en el
que un paciente no puede mantener una respuesta satisfactoria a la
terapia de SSRI después de un periodo inicial de respuesta
satisfactoria).
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"dolor", incluye tanto el dolor agudo como el dolor crónico,
que puede ser dolor centralizado, dolor periférico o combinaciones
de los mismos. El término incluye muchos tipos diferentes de
dolores, incluyendo, pero sin limitarse a dolor neuropático, dolor
visceral, mialgias, dolor óseo, dolor por cáncer, dolor
inflamatorio y combinaciones de los mismos tales como lumbalgia,
dolor esternal atípico, cefalea tal como cefalea histamínica,
jaqueca, neuralgia herpética, dolor del miembro inexistente, dolor
pelviano, dolor miofascial de la cara, dolor abdominal, dolor de
cuello, dolor retroesternal, dolor dental, dolor resistente a
opioides, dolor visceral, dolor quirúrgico, dolor por lesión ósea,
dolor durante los esfuerzos del parto y el parto, dolor causado por
quemaduras, dolor después del parto, dolor por angina de pecho,
dolor neuropático tales como la neuropatía periférica y la
neuropatía diabética, dolor posoperatorio y dolor que es
copatológico con los trastornos del sistema nervioso descritos en la
presente memoria.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "dolor agudo" se refiere al dolor centralizado o
periférico que es intenso, localizado, agudo o punzante, y/o de
naturaleza sorda, continua, difusa o por quemaduras y que se
produce durante cortos periodos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "dolor crónico" se refiere al dolor centralizado o
periférico que es intenso, localizado, agudo o punzante, y/o de
naturaleza sorda, continua, difusa, o por quemaduras y que se
produce durante periodos prolongados (es decir, que vuelve a
producirse de manera persistente y/o regular), incluyendo, para el
objeto de la presente invención, el dolor neuropático y el dolor por
cáncer. El dolor crónico incluye el dolor neuropático, la
hiperalgesia y/o la alodinia.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "dolor neuropático" se refiere al dolor crónico
causado por lesión o por cambios patológicos en los sistemas
periférico o nervioso central. Ejemplos de cambios patológicos
relacionados con el dolor neuropático incluyen la sensibilización
neuronal periférica o central prolongada, la sensibilización
central relacionada con las funciones inhibidoras y/o exhibidoras
del sistema nervioso central y las interacciones anormales entre
los sistemas nervioso parasimpático y simpático. Un intervalo
amplio de enfermedades clínicas puede estar asociado o formar la
base del dolor neuropático incluyendo, por ejemplo, la diabetes, el
dolor postraumático por amputación (dolor nervioso producido por la
lesión resultante en la sensibilización periférica y/o central tal
como el dolor del miembro inexistente), la lumbalgia, el cáncer, el
accidente químico, las toxinas, u otras intervenciones quirúrgicas
importantes, la lesión de los nervios periféricos debida a la
compresión traumática con lesión, la neuralgia posherpética, la
neuralgia del trigémino, las radiculopatías lumbar o cervical, la
fibromialgia, la neuralgia glosofaríngea, la distrofia del reflejo
simpático, la causalgia, el síndrome talámico, la extirpación de la
raíz del nervio, la distrofia del reflejo simpático o el dolor tras
la toracotomía, la carencia nutritiva o las infecciones víricas o
bacterianas tales como el herpes o el virus de inmunodeficiencia
humana (VIH) y las combinaciones de los mismos. En la definición de
dolor neuropático también está incluida una afección secundaria a la
infiltración metastásica, adiposis dolorosa, quemaduras, afecciones
del dolor esternal relacionadas con afecciones talámicas y
combinaciones de las mismas.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "hiperalgesia" se refiere al dolor en el que existe un
aumento de sensibilidad a un estímulo típicamente dañino.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "alodinia" se refiere a un aumento de sensibilidad a
un estímulo típicamente no dañino.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "dolor visceral" se refiere al dolor asociado a
enfermedades de los órganos internos o resultante de las mismas,
tales como, por ejemplo, colitis ulcerosa, síndrome del intestino
irritable, vejiga irritable, enfermedad de Crohn, (artralgias)
reumatológicas, tumores, gastritis, pancreatitis, infecciones de
órganos, trastornos de las vías biliares y combinaciones de las
mismas.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "dolor específico de las hembras" se refiere al dolor
que puede ser agudo y/o al dolor crónico asociado con enfermedades
de las hembras. Dichos grupos de dolor incluyen los que se
encuentran solamente o predominantemente en hembras, incluyendo el
dolor asociado a la menstruación, ovulación, embarazo o nacimiento,
aborto, embarazo ectópico, menstruación retrógrada, ruptura de un
quiste folicular o del cuerpo lúteo, irritación de las vísceras
pélvicas, fibroides uterinos, adenomiosis, endometriosis, infección
e inflamación, isquemia del órgano pélvico, obstrucción, adhesiones
intraabdominales, distorsión anatómica de las vísceras pélvicas,
absceso ovárico, pérdida de soporte pélvico, tumores, congestión
pélvica o daño referido de causas no ginecológicas y combinaciones
de las mismas.
Se describen procedimientos para el tratamiento
o la prevención de síntomas vasomotores en un sujeto que los
necesita, que comprenden las etapas siguientes:
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz
de por lo menos un compuesto de fórmula I o de la sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando las concentraciones de estrógeno son
bajas o el estrógeno está ausente, las concentraciones normales
entre NE y 5-HT se alteran y este cambio alterado en
las concentraciones del neurotransmisor puede producir cambios en
la sensibilidad del centro termorregulador. Las concentraciones
químicas alteradas pueden traducirse en el centro termorregulador
como sensación de calor y como respuesta, el hipotálamo puede
activar la serie de reacciones autonómicas descendentes y dar como
resultado disipación de calor por vasodilatación y sudoración
(sofoco) (Figura 1). Por consiguiente, la privación del estrógeno
puede producir actividad alterada de norepinefrina.
La norepinefrina sintetizada en la pericaria del
tronco encefálico se libera en los terminales nerviosos en el
hipotálamo y tronco del encéfalo. En el hipotálamo, la NE regula la
actividad de las neuronas que residen en el centro termorregulador.
En el tronco encefálico, la NE inerva las neuronas serotoninérgicas
(5HT) y activando mediante los receptores
pos-sinápticos adrenérgicos_{\alpha 1} y
adrenérgicos_{\alpha 2}, estimula la actividad del sistema
serotoninérgico. En respuesta, las neuronas 5-HT
también modulan la actividad del centro termorregulador y
retroalimentan a las neuronas NE. Mediante esta conexión de
retroalimentación, 5-HT, que activa por los
receptores 5-HT_{2a} inhibe la actividad en la NE
de las neuronas. La norepinefrina en la grieta sináptica es también
absorbida por el transportador de NE (NET) situado en la NE de las
neuronas. El transportador recicla la NE y la hace disponible para
múltiples neurotransmisiones (Figura 2).
Se describe un tratamiento para los síntomas
vasomotores por procedimientos de recuperación de la actividad
reducida de la norepinefrina. La actividad de norepinefrina en el
hipotálamo o en el tronco encefálico puede ser elevada (i)
bloqueando la actividad del transportador de NE, (ii) bloqueando la
actividad del receptor presináptico adrenérgico_{\alpha 2} con un
antagonista, o (iii) bloqueando la actividad de 5-HT
en la NE de las neuronas con un antagonista de
5-HT_{2a}.
Se describen procedimientos para tratar o
prevenir un trastorno depresivo en un sujeto que lo necesita, que
comprende la etapa siguiente:
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz
de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o
prevenir la disfunción sexual en un sujeto que lo necesita que
comprende las etapas siguientes:
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz
de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o
prevenir trastornos gastrointestinal o genitourinario, en particular
la incontinencia por estrés o tenesmo vesical en un sujeto que lo
necesita que comprende las etapas siguientes:
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz
de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o
prevenir el síndrome de fatiga crónica en un sujeto que lo necesita
que comprende las etapas siguientes:
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz
de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o
prevenir el síndrome de fibromialgia en un sujeto que lo necesita
que comprende las etapas siguientes:
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz
de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen procedimientos para tratar o
prevenir el dolor en un sujeto que lo necesita que comprende las
etapas siguientes:
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz
de por lo menos un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
El dolor puede ser, por ejemplo, dolor agudo (de
corta duración) o dolor crónico (regularmente repetitivo o
persistente). El dolor puede ser también centralizado o
periférico.
Ejemplos de dolor que puede ser agudo o crónico
y que puede ser tratado según los procedimientos de la presente
invención incluyen el dolor inflamatorio, las artromialgias, el
dolor óseo, el dolor lumbosacro, dolor de cuello o de la espalda
superior, dolor visceral, dolor somático, dolor neuropático, dolor
por cáncer, dolor causado por lesión o intervención quirúrgica
tales como el dolor por quemaduras o el dolor dental, o cefaleas
tales como jaquecas o cefaleas por tensión o combinaciones de estos
dolores. Un experto en la materia reconocerá que estos dolores
pueden solaparse unos con otros. Por ejemplo, un dolor causado por
inflamación puede ser también de naturaleza visceral o
musculoesquelética.
En una forma de realización preferida de la
presente invención los compuestos útiles en la presente invención
se administran en mamíferos para tratar el dolor crónico tal como el
dolor neuropático asociado por ejemplo con lesión debida a cambios
patológicos en los sistemas nerviosos periférico o central; dolor
por cáncer, dolor visceral asociado a por ejemplo las zonas
abdominal, pélvica y/o perineal o a pancreatitis; artromialgias
asociadas, por ejemplo, a la espalda inferior o superior, a la
columna vertebral, a fibromialgias, articulación temporomandibular,
o síndrome de dolor miofascial; dolor óseo asociado por ejemplo a
trastornos degenerativos de huesos o articulaciones tales como la
osteoartritis, artritis reumatoide o estenosis vertebral; cefaleas
tales como la jaqueca o las cefaleas por tensión; o el dolor
asociado a infecciones tales como por VIH, anemia depranocítica,
trastornos autoinmunitarios, esclerosis múltiple o a inflamación tal
como la osteoartritis o la artritis reumatoide.
En una forma de realización más preferida, los
compuestos útiles en la presente invención se utilizan para tratar
el dolor crónico, es decir, el dolor neuropático, el dolor visceral,
las mialgias, el dolor óseo, el dolor por cáncer o el dolor
inflamatorio o combinaciones de los mismos según los procedimientos
descritos en la presente memoria. El dolor inflamatorio puede estar
asociado a una variedad de enfermedades tales como la
osteoartritis, artritis reumatoide, a la intervención quirúrgica o a
lesiones. El dolor neuropático puede estar asociado por ejemplo a
la neuropatía diabética, la neuropatía periférica, la neuralgia
posherpética, neuralgia del trigémino, radiculopatías lumbar o
cervical, fibromialgia, neuralgia glosofaríngea, distrofia del
reflejo simpático, causalgia, síndrome talámico, extirpación de la
raíz del nervio o lesión nerviosa producida por lesión resultante
de la sensibilización periférica y/o central tales como el dolor del
miembro inexistente, distrofia del reflejo simpático o dolor por
postoracotomía, por cáncer, por lesión química, por toxinas, por
carencias nutritivas o por infecciones víricas o bacterianas tales
como herpes o VIH o combinaciones de los mismos. Los procedimientos
de utilización de los compuestos de la presente invención incluyen
además tratamientos en los que el dolor neuropático es una afección
secundaria para la infiltración metastásica, adiposis dolorosa,
quemaduras o enfermedades con dolor central relacionadas con
afecciones talámicas.
Como se ha mencionado anteriormente, los
procedimientos de la presente invención pueden utilizarse para
tratar el dolor que es de naturaleza somática y/o visceral. Por
ejemplo, el dolor somático puede ser tratado según los
procedimientos de la presente invención que incluyen dolores
asociados a la lesión estructural o del tejido blando experimentada
durante la intervención quirúrgica, procedimientos dentales,
quemaduras o lesiones traumáticas del cuerpo. Ejemplos de dolor
visceral que pueden tratarse según los procedimientos de la presente
invención incluyen los tipos de dolor asociado a enfermedades de
los órganos internos o resultantes de las mismas tales como la
colitis ulcerosa, el síndrome del intestino irritable, la vejiga
irritable, la enfermedad de Crohn, reumatológicos (artralgias),
tumores, gastritis, pancreatitis, infecciones de los órganos o
trastornos de las vías biliares o combinaciones de las mismas. Un
experto en la materia reconocerá también que el dolor tratado según
los procedimientos de la presente invención pueden estar
relacionados también con afecciones de hiperalgesia, alodinia o
ambas. Además, el dolor crónico puede ser con o sin sensibilización
periférica o central.
Los compuestos útiles en la presente invención
pueden utilizarse también para tratar dolores agudos y/o crónicos
asociados a enfermedades femeninas, que pueden denominarse también
dolor específico femenino. Dichos grupos de dolor incluyen los que
se encuentran solamente o principalmente en hembras, incluyendo el
dolor asociado a la menstruación, ovulación, embarazo o nacimiento,
aborto, embarazo ectópico, menstruación retrógrada, rotura de un
quiste folicular o del cuerpo lúteo, irritación de las vísceras
pélvicas, fibroides uterinos, adenomiosis, endometriosis, infección
e inflamación, isquemia pélvica orgánica, obstrucción, adhesiones
intra-abdominales, distorsión anatómica de las
vísceras pélvicas, absceso ovárico, pérdida del soporte pélvico,
tumores, congestión pélvica o el denominado dolor por causas no
ginecológicas.
La presente invención se define con mayor
detalle en los Ejemplos siguientes, en los que todas las partes y
porcentajes están expresados en peso y los grados son Celsius, a
menos que se indique de otro modo. Debe entenderse que estos
ejemplos, aunque indican formas de realización preferidas de la
invención, se dan solamente a título de ilustración. A partir de la
exposición anterior y de estos ejemplos, un experto en la materia
puede determinar las características esenciales de la presente
invención, y sin apartarse por ello del espíritu y del alcance de
la misma, puede realizar varios cambios y modificaciones de la
invención para adaptarla a varias utilizaciones y condiciones.
Ejemplo
1
Etapa
1
Se agitó durante 30 minutos bajo nitrógeno a
temperatura ambiente una mezcla de indol (2,34 g, 20 mmoles) e
hidróxido potásico sólido pulverizado (1,12 g, 20 mmoles). Se añadió
a continuación trans-3-fenilglicidol
(3,0 g, 20 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (1 ml) y se agitó la
mezcla a 70ºC durante 2 horas hasta que no quedó nada de epóxido.
Se enfrió a continuación la mezcla y se dividió entre agua y
diclorometano. Se separó la capa orgánica, se lavó varias veces con
agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró
al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía
Biotage (FlasH40i, sílice, 10%, 20%, 30% de acetato de
etilo/hexano) para dar 1,92 g (36%) de (2RS,
3RS)-3-indol-1-il-3-fenil-propano-1,2-diol
como aceite. RMNH^{1} (DMSO): \delta3,27 (m, 2H, CH_{2}OH),
\delta4,45 (m, 1H, CHOH), \delta4,80 (t, 1H, CH_{2}OH),
\delta5,20 (d, 1H, CHOH), \delta5,60 (d, 1H, CHPh); MS (ESI)
m/z 268 ([M+H]^{+}).
Etapa
2
Se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno
durante 15 horas una solución de (2RS,
3RS)-3-indol-1-il-3-fenil-propano-1,2-diol
(1,83 g, 6,8 mmoles) y cloruro de toluensulfonilo (1,31 g, 6,8
mmoles) en piridina anhidra (10 ml). Se diluyó a continuación la
mezcla con agua (10 ml), se enfrió con una solución acuosa 2 N de
ácido clorhídrico en un baño de agua con hielo hasta que la
solución estuvo a pH = 3 y se extrajo con diclorometano. Se lavó la
capa orgánica con agua otra vez, se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por
cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 10%, 25% de EtOAc/hexano)
para dar 1,98 g (69%) de éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico.
RMNH^{1} (DMSO): \delta3,70 y \delta3,85 (dd y dd, 2H,
CH_{2}OTs), \delta4,80 (m, 1H, CHOH), \delta5,52 (d, 1H,
CHPh), \delta5,82 (d, 1H, CHOH); MS (ESI) m/z 422
([M+H]^{+}).
Etapa
3
Se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 24
horas una mezcla del éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(0,185 g, 0,4 mmoles), 1-metil piperazina (0,05 ml,
0,4 mmoles) y carbonato potásico (0,07 g, 0,44 mmoles) en
acetonitrilo (10 ml). Después de enfriar, se filtró la mezcla y se
concentró el filtrado y se purificó por cromatografía Biotage (5% de
metanol/diclorometano) para dar un sólido blanco de (1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol.
Se disolvió la base libre en una cantidad mínima de etanol y se
trató con solución etérea 1 N de ácido clorhídrico hasta que la
solución estuvo a pH = 3 seguido de éter dietílico. El producto se
cristalizó a continuación añadiendo una cantidad mínima de hexano
para dar el compuesto del título, dihidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
como un sólido de color blanco desvaído. MS m/z 350
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{22}H_{27}N_{3}O +
H+, 350,22269; obtenido (ESI, [M+H]+), 350,2228.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 se
preparó el (2RS,
3RS)-3-(5-fluoro-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de 5-fluoroindol y
trans-3-fenilglicidol como aceite.
MS (ESI) m/z 286 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 se
preparó el éster
3-(5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2RS,
3RS)-3-(5-fluoro-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 440 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se
preparó el dihidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico.
MS m/z 368 ([M+H]^{+}); HRMS; calc. para
C_{22}H_{26}FN_{3}O + H+, 368,21327; obtenido (ESI, [M+H]+),
368,213.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se
preparó el hidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 1, etapa 3) y morfolina. MS (ESI) m/z 337
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{21}H_{24}N_{2}O_{2} + H+, 337,19105; obtenido (ESI,
[M+H]+), 337,1909.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se
preparó el hidrocloruro de (1RS,
2SR)-3-(dimetilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 1, etapa 3) e hidrocloruro de dimetilamina. MS (ES) m/z
295,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{19}H_{22}N_{2}O + H+, 295,18049; obtenido (ESI, [M+H]+),
295,1829.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3, una
solución de éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 1, etapa 3, 0,42 g, 1,0 mmoles) y etilamina (solución 2 N
en metanol, 5 ml) se agitó en un matraz sellado a temperatura
ambiente durante 15 horas. Tras la dilución con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico, se extrajo la mezcla con una
solución de diclorometano/alcohol isopropílico (3/1). Se lavó el
extracto con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y
se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por
cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, diclorometano, 5% de
metanol/diclorometano) para dar un aceite como base libre del
producto esperado. Se disolvió la base libre en una cantidad mínima
de etanol y se trató con solución etérea 1 N de ácido clorhídrico
hasta que la solución estuvo a pH = 3 seguido de éter dietílico. El
producto se cristalizó a continuación añadiendo una cantidad mínima
de acetato de etilo para dar el compuesto del título, hidrocloruro
de (1RS,
2SR)-3-(etilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
como un sólido de color marrón claro. MS (ES) m/z 295,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O +
H+, 295,18049; obtenido (ESI, [M+H]+), 295,1797.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se
preparó el hidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 1, etapa 3) e isopropilamina. MS (ES) m/z 309,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{24}N_{2}O +
H+, 309,19614; obtenido (ESI, [M+H]+), 309,1971.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se
preparó el hidrocloruro de (1RS,
2SR)-3-(bencilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 1, etapa 3) y bencilamina. MS (ES) m/z 357,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{24}N_{2}O +
H+, 357,19614; obtenido (ESI, [M+H]+), 357,1962.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se
preparó el hidrocloruro de (1RS,
2SR)-3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 1, etapa 3) y ciclohexil-metilamina. MS
(ES) m/z 363,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{24}H_{30}N_{2}O + H+, 363,24309; obtenido (ESI, [M+H]+),
363,2421.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 se
preparó el (2RS,
3SR)-3-(3-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de 3-metilindol y
trans-3-fenilglicidol como un sólido
amarillo. MS (ESI) m/z 282 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 se
preparó el éster
3-(3-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propil
del ácido
(2RS,3RS)-toluen-4-sulfónico
sep reparó a partir de
(2RS,3RS)-3-(3-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 436 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se
preparó el hidrocloruro de (1RS,
2SR)-3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de éster
3-(3-metil-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
y ciclohexil-metilamina. MS (ES) m/z 377,3
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{25}H_{32}N_{2}O +
H+, 377,25874; obtenido (ESI, [M+H]+), 377,2577.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se
preparó el hidrocloruro de (1RS,
2SR)-3-(isopropilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de éster
3-(3-metil-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 12, etapa 2) e isopropilamina. MS (ES) m/z 323,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{21}H_{26}N_{2}O +
H+, 323,21179; obtenido (ESI, [M+H]+), 323,2135.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 1, etapa 3) y metilamina (solución 2 N en metanol). MS
(ESI) m/z 281 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{20}N_{2}O + H+, 281,16484; obtenido (ESI, [M+H]+),
281,166.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1RS,
2SR)-3-(etilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de éster
3-(3-metil-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 12, etapa 2) y etilamina (solución 2 N en metanol). MS
(ESI) m/z 309 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{20}H_{24}N_{2}O + H+, 309,19614; obtenido (ESI, [M+H]+),
309,198.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se
preparó el éster terc-butílico del ácido (2SR,
3RS)-4-(2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propil)-piperazin-1-carboxílico
a partir del éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 1, etapa 3, 0,211 g, 0,5 mmoles) y carboxilato de
terc-butil-1-piperazina
(0,19 g, 1,0 mmoles). El producto se disolvió en éter dietílico (3
ml) y se trató con una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano
(0,75 ml, 3,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a
continuación a temperatura ambiente durante 15 horas, y el producto
sólido en bruto se filtró y recristalizó en etanol con una cantidad
mínima de éter dietílico para dar el compuesto del título,
dihidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperazin-1-ilpropan-2-ol
como un sólido. MS (ESI) m/z 336 ([M+H]^{+}): HRMS: calc.
para C_{21}H_{25}N_{3}O + H+, 336,20704; obtenido (ESI,
[M+H]+), 336,2085.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se
preparó el hidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propan-2-ol
a partir del éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 1, etapa 3) y
piridina-4-il-metilamina.
MS (ESI) m/z 358 ([M+H]^{+}): HRMS: calc. para
C_{23}H_{23}N_{3}O + H+, 358,19139; obtenido (ESI, [M+H]+),
358,1928.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 se
preparó (2RS,
3RS)-3-(5-cloro-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de 5-cloroindol y
trans-3-fenilglicidol como un
aceite. MS (ESI) m/z 302 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 se
preparó el éster
3-(5-cloro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2RS,
3RS)-3-(5-cloro-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 456 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3 se
preparó el hidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperidin-1-ilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(5-cloro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
y piperidina. MS m/z 369 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{22}H_{25}CIN_{2}O + H+ 369,17282; obtenido (ESI, [M+H]+),
369,1725.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Etapa
2
A una solución de (2RS,
3RS)-3-indol-1-il-3-fenil-propano-1,2-diol
(Ejemplo 1, etapa 1, 1,83 g, 6,9 mmoles) en piridina anhidra (25
ml), se añadió gota a gota a -10ºC cloruro de
p-nitrobenzoílo (1,3 g, 6,9 mmoles) en 1 ml
de piridina. Después de agitar durante 30 minutos, se enfrió la
mezcla de reacción en un baño de hielo y se enfrió con agua y una
solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico hasta que la solución fue
pH=3 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar
el éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-4-nitro-benzoico
cuantitativamente como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 417
([M+H]^{+}).
Etapa
3
A una solución del éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil
propílico del ácido (2RS,
3RS)-4-nitro-benzoico
y trietilamina (1,4 ml, 10,5 mmoles) en diclorometano (20 ml) se
añadió cloruro de metansulfonilo (0,59 ml, 7,6 mmoles) gota a gota
entre 0 y 5ºC con agitación. Después de agitar durante 30 minutos,
se lavó la mezcla con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico,
bicarbonato sódico acuoso al 5% y agua, se secó sobre sulfato
sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido
esponjoso de color amarillo claro. El producto en bruto se
recristalizó en diclorometano con una cantidad mínima de éter
dietílico para dar el éster
3-indol-1-il-2-metansulfoniloxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-4-nitro-benzoico
como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 495 ([M+H]^{+}).
Etapa
4
Una solución del éster
3-indol-1-il-2-metansulfoniloxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-4-nitro-benzoico
en dioxano (30 ml) y una solución 2 N acuosa de hidróxido sódico
(15 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
diluyó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó
el extracto con carbonato sódico acuoso al 5% y agua, se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar (1RS,
2SR)-1-(oxiranil-fenil-metil)-1H-indol
en forma de aceite. MS (ESI) m/z 250 ([M+H]^{+}).
Etapa
5
Se trató (1RS,
2SR)-1-(oxiranil-fenil-metil)-1H-indol
con 5 ml de metilamina (solución 2 N en metanol) con agitación a
temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se
concentró al vacío y el producto en bruto se recristalizó en
diclorometano. La base libre del producto esperado se disolvió en
una cantidad mínima de diclorometano, se trató con una solución
etérea 1 N de ácido clorhídrico hasta que la solución estuvo a pH =
3. El producto sólido se recristalizó a continuación añadiendo un
éter dietílico adicional para dar el hidrocloruro (1RS,
2RS)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
como un sólido de color marrón claro. MS m/z 281
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O +
H+, 281,16484; obtenido (ESI, [M+H]+), 281,1654.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1RS,
2SR)-3-amino-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 1, etapa 3, 0,42 g, 1,0 mmoles) en una cantidad mínima de
metanol y un exceso de una solución acuosa al 30% de hidróxido
amónico. El producto en bruto se disolvió en
n-hexano y se filtró para dar un sólido blanco en
forma de base libre. La base libre del producto se disolvió en una
cantidad mínima de etanol y se trató con una solución 1 N de ácido
clorhídrico etéreo hasta que la solución estuvo a pH = 3 seguido de
éter dietílico. El producto se cristalizó a continuación añadiendo
una cantidad mínima de acetato de etilo para proporcionar el
compuesto del título como un sólido marrón claro. MS (ESI) m/z 267
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{18}N_{2}O +
H+, 267,14919; obtenido (ESI, [M+H]+), 267,1493.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
De manera análoga al Ejemplo 5, etapa 3 se
preparó el hidrocloruro de (1RS,
2SR)-3-(etilamino)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de éster
3-(5-fluoro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 2, etapa 2) y etilamina (solución 2 N en metanol). MS (ES)
m/z 313,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{19}H_{21}FN_{2}O + H+, 313,17107; obtenido (ESI, [M+H]+),
313,1706.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 17, se preparó el
hidrocloruro de (1RS,
2SR)-3-amino-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de éster
3-(5-fluoro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 2, etapa 2) y una solución acuosa al 30% de hidróxido
amónico como un sólido blanco. MS (ES) m/z 285,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{17}FN_{2}O +
H+, 285,13977; obtenido (ESI, [M+H]+), 285,1403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de éster
3-(5-fluoro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 2, etapa 2) y metilamina (solución 2 N en metanol). MS
(ESI) m/z 299 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{19}FN_{2}O + H+, 299,15542; obtenido (ESI, [M+H]+),
299,1564
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1RS,
2SR)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de éster
3-(3-metil-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 10, etapa 2) y metilamina (solución 2 N en metanol). MS
(ES) m/z 295 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{19}H_{22}N_{2}O + H+, 295,18049; obtenido (ESI, [M+H]+),
295,1816.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 se
preparó (2R,
3R)-3-indol-1-il-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de indol y [(2S,
3S).3.feniloxiran-2-il]metanol
como un aceite. MS (ESI) m/z 286 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 se
preparó el éster
3-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2R,
3R)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2R,
3R)-3-indol-1-il-3-fenil-propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 440 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1R,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2R,
3R)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol) como un sólido blanco.
CD/MeOH = (+); e/e = 99,9% determinado por HPLC quiral; MS (ESI)
m/z 281 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{20}N_{2}O + H+ 281,16484; obtenido (ESI, [M+H]+),
281,1649.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en metanol (1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
racémico (Ejemplo 11). La solución resultante se inyectó en el
instrumento de Cromatografía de Fluido Supercrítico. Se recogieron
los enantiómeros resueltos de la referencia, utilizando las
condiciones descritas a continuación. La pureza enantiomérica de
cada enantiómero se determinó en las mismas condiciones de la
Cromatografía de Fluido Supercrítico utilizando una columna
Chiralcel OJ-H 5u, de 250 mm \times 4,6 mm D.I. a
un caudal de 2,0 ml/minuto utilizando una Cromatografía Analítica
de Fluido Supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE
EUA).
- Instrumento SFC:
- Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
- Columna:
- Chiralcel OJ-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
- Temperatura de la columna:
- 35ºC
- Modificador de SFC:
- MeOH al 20% con dietilamina al 1%
- Caudal:
- 50 ml/min
- Presión de salida:
- 100 bar
- Detector:
- UV a 218 nm
Se aisló (1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
como un pico de tiempo de retención más lento con rotación (-) de
detección quiral (CD) y e/e = 99,4% determinado por HPLC quiral. La
base libre aislada se concentró al vacío, se disolvió en una
cantidad mínima de etanol y se trató con una solución etérea 1 N de
ácido clorhídrico hasta que la solución estuvo a pH = 3 seguido de
éter dietílico. El producto se cristalizó a continuación añadiendo
una cantidad mínima de acetato de etilo para dar el compuesto del
título como un sólido blanco de sal hidrocloruro; MS (ESI) m/z 281
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O +
H+, 281,16484; obtenido (ESI, [M+H]+), 281,1646.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 17, se preparó el
hidrocloruro de (1RS,
2SR)-3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de éster
3-(3-metil-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 9, etapa 2) y una solución acuosa al 30% de hidróxido
amónico como un sólido marrón claro. MS (ES) m/z 281,1
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O +
H+, 281,16484; obtenido (ESI, [M+H]+), 281,1645.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 5, 3 se preparó el
hidrocloruro de (1RS,
2SR)-3-[etil(metil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de (1RS,
2SR)-3-(metilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
(Ejemplo 11) y etilamina (solución 2 N en metanol) como un sólido
marrón claro. MS (ES) m/z 309,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc.
para C_{20}H_{24}N_{2}O + H+, 309,19614; obtenido (ESI,
[M+H]+), 309,1955.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 se
preparó (2RS,
3RS)-3-(5-cloro-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de 5-cloroindol y
trans-3-fenilglicidol como un
aceite. MS (ESI) m/z 302 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 se
preparó el éster
3-(5-cloro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2RS,
3RS)-3-(5-cloro-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 456 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, etapa 3, se
preparó el hidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(5-cloro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 315
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}ClN_{2}O +
H+ 315,12587; obtenido (ESI, [M+H]+), 315,1258.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 2 se
preparó el éster
3-(5-cloro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-4-nitrobenzoico a partir de
(2RS,
3RS)-3-(5-cloro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propano-1,2-diol
(Ejemplo 1, etapa 1). MS (ESI) m/z 451 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 3 se
preparó el éster
3-(5-cloro-indol-1-il-2-metansulfoniloxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-4-nitrobenzoico a partir del
éster
3-(5-cloro-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-4-nitrobenzoico. MS (ESI)
m/z 529 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 4 se
preparó el (1RS,
2SR)-5-cloro-1-(oxiranil-fenil-metil)-1H-indol
a partir del éster
3-(5-cloro-indol-1-il)-2-metansulfoniloxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-4-nitrobenzoico. MS (ESI) m/z
284 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 5
hidrocloruro de (1RS,
2RS)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
como un sólido marrón claro. MS (ESI) m/z 315 ([M+H]^{+});
HRMS: calc. para C_{18}H_{19}CIN_{2}O + H+, 315,12587;
obtenido (ESI, [M+H]+), 315,1276.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 se
preparó (2RS,
3RS)-3-(3-ciano-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de 3-cianoindol y
trans-3-fenilglicidol como un
aceite. MS (ESI) m/z 293 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 se
preparó el éster
3-(3-ciano-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2RS,
3RS)-3-(3-ciano-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 447 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 3, se
preparó el hidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(3-ciano-1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(3-ciano-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 306 ([M+H]^{+}); HRMS:
calc. para C_{19}H_{19}N_{3}O + H+ 306,16009; obtenido (ESI,
[M+H]+), 306,1614.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Se disolvió en metanol (1RS,
2RS)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
racémico (Ejemplo 16). La solución resultante se inyectó en el
instrumento de Cromatografía de Fluido Supercrítico. Se recogieron
los enantiómeros resueltos de la referencia, utilizando las
condiciones descritas a continuación. La pureza enantiomérica de
cada enantiómero se determinó en las mismas condiciones de la
Cromatografía de Fluido Supercrítico utilizando una columna
Chiralcel OJ-H 5u, 250 mm \times 4,6 mm D.I. a un
caudal de 2,0 ml/minutos utilizando una Cromatografía Analítica de
Fluido Supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE EUA).
- Instrumento SFC:
- Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
- Columna:
- Chiralcel OJ-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
- Temperatura de la columna:
- 35ºC
- Modificador de SFC:
- MeOH al 20% con dietilamina al 1%
- Caudal:
- 50 ml/min
- Presión de salida:
- 100 bar
- Detector:
- UV a 220 nm
Se aisló (1R,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
como un pico de tiempo de retención más rápido con rotación (+) de
detección quiral (CD) y e/e = 99,9% determinado por HPLC quiral.
De manera análoga al Ejemplo 23, se proporcionó
el compuesto del título como un sólido blanco desvaído de sal
hidrocloruro; MS (ESI) m/z 306 ([M+H]^{+}); HRMS: calc.
para C_{18}H_{20}N_{2}O + H+, 281,16484; obtenido (ESI,
[M+H]+), 281,1654.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
De manera análoga al Ejemplo 29, se aisló (1S,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
como un pico de tiempo de retención más lento con rotación (-) de
detección quiral (CD) y e/e = 99,9% determinado por HPLC
quiral.
De manera análoga al Ejemplo 23, se proporcionó
el compuesto del título como un sólido blanco desvaído de sal
hidrocloruro; MS (ESI) m/z 306 ([M+H]^{+}); HRMS: calc.
para C_{18}H_{20}N_{2}O + H+, 281,16484; obtenido (ESI,
[M+H]+), 281,1655.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 1 se
preparó (2S,
3S)-3-(3-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de 3-metilindol y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 282
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2 se
preparó el éster
3-(3-metil-indol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2S,
3S)-3-(3-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 436 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(3-metiil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2N en metanol) como un sólido blanco.
[\Box]D^{25}/MeOH= +116; CD/MeOH = (-); MS (ESI) m/z 295
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O +
H+, 295,18049; obtenido (ESI, [M+H]+), 295,1816.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Una mezcla de
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
(2,027 g, 15,00 mmoles) y
trans-etil-3-fenilglicidato
(2,883 g, 15,00 mmoles) se agitó a 135ºC durante 12 horas. Tras el
enfriamiento, se purificó el líquido viscoso por Biotage Horizon
(FLASH 40 M, sílice, 10%, 20%, 30% de EtOAc/hexano) y se
recristalizó (cloroformo caliente mínimo/hexano/-20ºC) para dar
4,261 g (87%) de (2RS,
3RS)-3-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-4-il)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato
de etilo en forma de un sólido blanco. MS (ESI) m/z 328,0
([M+H]^{+}).
Una mezcla de (2RS,
3RS)-3-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-4-il)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato
de etilo (283 mg, 0,864 mmoles) y solución etanólica de metilamina
(5 ml, 33% en etanol) se agitó a 70ºC en un tubo sellado durante 5
horas. Tras el enfriamiento, se eliminaron todos los volátiles a
presión reducida. El sólido amarillo resultante se purificó por
Biotage Horizon (FLASH 12 S, sílice, 20%, 35%, 50% de EtOAc/hexano)
para dar 235 mg (87%) de (2RS,
3RS)-3-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-2-hidroxi-N-metil-3-fenilpropanamida
en forma de un sólido blanco. MS (ESI) m/z 311,0
([M+H]^{+}).
Una solución de (2RS,
3RS)-3-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-4-il)-2-hidroxi-N-metil-3-fenilpropanamida
(216 mg, 0,692 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) bajo
nitrógeno se trató gota a gota con una solución de borano (1,0 M en
tetrahidrofurano, 3,50 ml, 3,50 mmoles) y la solución resultante se
agitó a 70ºC durante 2 horas. Después de enfriar en un baño con
hielo, la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa 2 N
de ácido clorhídrico (1 ml) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC
durante 30 minutos. Se eliminó el tetrahidrofurano a presión
reducida y se disolvió el residuo acuoso en agua (5 ml) y se lavó
con éter dietílico (10 ml). La capa acuosa alcalinizó con carbonato
potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 \times 10
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida para
dar 202 mg (98%) de (1RS,
2SR)-1-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
en forma de aceite incoloro. Este aceite se disolvió en etanol (1
ml) y se trató con una solución de ácido clorhídrico (0,5 ml, 4 M
en 1,4-dioxano). Se eliminaron de nuevo todos los
volátiles a presión reducida. El sólido blanco resultante se
cristalizó (etanol/éter etílico/-20ºC caliente mínimo) para dar 105
mg (41%) de dihidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
en forma de sólido blanco. MS (ESI) m/z 299,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{22}N_{2}O_{2}+ H+, 299,17540; obtenido (ESI,
[M+H]+), 299,1755.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una suspensión de hidruro sódico (60% en aceite
mineral, 4,0 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano (600 ml) se trató
gota a gota con etoxicarbonilmetilfosfonato de dietilo (20 ml, 100
mmoles) a 23ºC. Tras 1 hora se añadió
3-clorobenzaldehído (9,3 ml, 82 mmoles). Después de
1 hora adicional, se enfrió la reacción con agua (20 ml) y se
concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se
absorbió en acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (5 \times
300 ml) y salmuera (1 \times 300 ml), se secó (sulfato de
magnesio) y se concentró al vacío para dar el éster etílico del
ácido
(2E)-3-(3-clorofenil)-acrílico
(18 g, cuantitativa) como un aceite transparente de color amarillo
pálido. MS (ESI) m/z 210 ([M+H]^{+}).
Etapa
2
El éster etílico del ácido
(2E)-3-(3-clorofenil)-acrílico
(17,6 g, 82 mmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (300 ml),
se enfrió a -78ºC y se trató con una solución de hidruro
de di-iso-butilaluminio
(solución 1,0 M en hexano, 250 ml, 250 mmoles) durante 20 minutos.
Después de un total de 1,5 horas, la reacción se enfrió con metanol
(75 ml) a -78ºC, se calentó a 23ºC y se trató con una
solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio (300 ml).
Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (2 \times
300 ml). Se lavaron los extractos combinados con una solución
acuosa saturada de tartrato sódico (450 ml), se secaron (sulfato
sódico) y se concentraron al vacío para dar un aceite turbio
amarillo (14,6 g), que se adsorbió previamente en gel de sílice (25
g). La cromatografía flash en columna (sílice 250 g, 10%, 20% de
acetato de etilo/hexanos) proporcionó
(2E)-3-(3-clorofenil)prop-2-en-1-ol
(12,4 g, 90%) como un aceite transparente, incoloro. MS (ESI)
m/z 151 ([M+H-H_{2}O]^{+}).
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se
preparó [(2R,
3R)-3-(3-clorofenil)oxiran-2-il]metanol
a partir de
(2E)-3-(3-clorofenil)prop-2-en-1-ol.
MS (ESI) m/z 167
([M+H-H_{2}O]^{+}).
Etapa 4 (Procedimiento
A)
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(3-clorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de 1H-indol y [(2R,
3R)-3-(3-clorofenil)oxiran-2-il]metanol.
MS (ES) m/z 302 ([M+H]^{+}).
Etapa 4a (Procedimiento
B)
Se calentaron puros a 135ºC en un matraz sellado
[(2R,
3R)-3-(3-clorofenil)oxiran-2-il]metanol
(4,8 g, 26 mmoles) e indolina (d 1,063, 2,9 ml, 26 mmoles).
Después de 1,5 horas, la mezcla enfriada se adsorbió previamente en
gel de sílice (25 g). La cromatografía flash en columna (sílice 375
g, 20%, 40%, 80%, acetato de etilo/hexanos) proporcionó (2S,
3S)-3-(3-clorofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(5,8 g, 73%) en forma de sólido blanco. MS (ES) m/z 304
([M+H]^{+}).
Etapa 4b (Procedimiento
B)
Una solución de (2S,
3S)-3-(3-clorofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(5,8 g, 19 mmoles) en aprox. 1:1 (v/v)
tolueno-diclorometano (200 ml) se trató con una
solución de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(4,4 g, 19 mmoles) en tolueno (100 ml) a 0ºC. Después de 30
minutos, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (1 l) y se lavó
con carbonato sódico acuoso al 5% (4 \times 1 l), agua (1 l) y
salmuera (1 l), se secó (sulfato magnésico) y se concentró al vacío
para dar un aceite oscuro (5,4 g), que se adsorbió previamente en
gel de sílice (15 g). La cromatografía flash en columna (sílice 235
g, 20%, 40% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el (2S,
3S)-3-(3-clorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol,
(4,7 g, 82%) como un aceite amarillo turbio. MS (ES) m/z 302
([M+H]^{+}).
Etapa
5
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-clorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2S,
3S)-3-(3-clorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol.
MS (ES) m/z 456 ([M+H]^{+}).
Etapa
6
Se trató el éster
3-(3-clorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
(0,60 g, 1,2 mmoles) con una solución de metilamina en metanol (2,0
M, 3 ml, 6 mmoles) y la solución se agitó a 23ºC durante 18 horas.
En este periodo, la solución se concentró al vacío y se disolvió en
éter dietílico (50 ml). Se lavó la solución orgánica con una
solución 1 N acuosa de hidróxido sódico (50 ml), agua (50 ml) y
salmuera (50 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío
para proporcionar una espuma anaranjada (0,30 g), que se purificó
por HPLC en fase inversa (agua-acetonitrilo 9:10
hasta agua-acetonitrilo 50:50 que contenía ácido
trifluoroacético al 0,1% @ 20 ml/min.) Las fracciones del producto
se concentraron al vacío para eliminar el acetonitrilo y la
solución acuosa se basificó con solución acuosa 2 N de hidróxido
amónico. La suspensión lechosa resultante se extrajo con acetato de
etilo (200 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (200 ml) y
salmuera (100 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío.
Se disolvió el residuo en etanol absoluto (4 ml), se trató con
ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (1,3 eq.) y se
agitó durante 10 minutos. Se concentró la solución al vacío, se
disolvió a continuación en etanol absoluto (3 ml) y se dejó en
reposo a 23ºC durante la noche. La filtración al vacío proporcionó
el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
(62 mg, 5% durante 3 etapas) como un sólido cristalino blanco. HRMS
calc. para C_{18}H_{19}CIN_{2}O + H^{+}, 315,12587;
obtenido (ESI) 315,1267 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se
preparó el éster etílico del ácido
(2E)-3-(4-clorofenil)-acrílico
a partir del etoxicarbonilmetilfosfonato de carbonilo y de
4-clorobenzaldehído. MS (ESI) m/z 210
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se
preparó
(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-ol
a partir del éster etílico del ácido
(2E)-3-(4-clorofenil)acrílico.
MS (ESI) m/z 151
([M+H-H_{2}O]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se
preparó [(2R,
3R)-3-(4-clorofenil)oxiran-2-il]metanol
a partir de
(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-ol.
MS (ESI) m/z 167
([M+H-H_{2}O]^{+}); [\Box\Box_{D}
+41 (c 0,0121 g/ml, DMSO); 99,2% ee.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(4-clorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir del 1H-indol y de [(2R,
3R)-3-(4-clorofenil)-oxiran-2-il]metanol.
MS (ES) m/z 302 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2S,
3S)-3-(4-clorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol.
MS (ES) m/z 456 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(4-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del éster
3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol). HRMS: calc. para
C_{18}H_{19}CIN_{2}O + H^{+}, 315,12587; obtenido (ESI)
315,124 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se
preparó el éster etílico del ácido
(2E)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-acrílico
a partir del etoxicarbonilmetilfosfonato de dietilo y del
3-(trifluorometoxi)benzaldehído. MS (ESI) m/z 261
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se
preparó
(2E)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil]prop-2-en-1-ol
a partir del éster etílico del ácido
(2E)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)acrílico.
MS (ESI) m/z 201
([M+H-H_{2}O]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se
preparó {(2R,
3R)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol
a partir de
(2E)-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]prop-2-en-1-ol.
MS (ESI) m/z 217
([M+H-H_{2}O]^{+});
[\Box_{D}]^{25} = +30º (c = 0,0118 g/ml, DMSO); 84,4%
ee.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol
a partir del 1H-indol y {(2R,
3R)-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol.
MS (ES) m/z 352 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol.
MS (ES) m/z 506 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol
a partir del éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-(3-trifluorometoxi-fenil)-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (2 N en metanol). MS (ES) m/z 365
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se
preparó el éster etílico del ácido
(2E)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-acrílico
a partir del etoxicarbonilmetilfosfonato de dietilo y del
2-(trifluorometoxi)benzaldehído. MS (ESI) m/z 261
([M+H]^{+}).
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se
preparó
(2E)-3-(2-(trifluorometoxi)fenil]prop-2-en-1-ol
a partir del éster etílico del ácido
(2E)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-acrílico.
MS (ESI) m/z 201
([M+H-H_{2}O]^{+}).
Etapa
3
Se trató una solución de
(2E)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]prop-2-en-1-ol
(3,9 g, 18 mmoles) en diclorometano (90 ml) con ácido
meta-cloroperoxibenzoico (77%, 8,0 g, 36
mmoles) a 23ºC. Después de 5 horas, se enfrió la reacción con
solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (200 ml) con agitación
intensa y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con
éter dietílico (2 \times 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con agua (3 \times 100 ml), se secaron (sulfato sódico)
y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite incoloro y
transparente (3,8 g) que se adsorbió previamente sobre gel de sílice
(6 g). La cromatografía de flash en columna (sílice 60 g, 10%, 20%
de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el {(2RS,
3RS)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol
(2,4 g, 57%) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 217
([M+H-H_{2}O]^{+}).
Se disolvió en metanol {(2RS,
3RS)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol.
La solución resultante se inyectó en el instrumento de
Cromatografía de Fluido Supercrítico y se recogieron los
enantiómeros resueltos de la referencia utilizando las condiciones
descritas a continuación. La pureza enantiomérica de cada
enantiómero se determinó en las mismas condiciones de la
Cromatografía de Fluido Supercrítico utilizando una columna
Chiralcel AS-H 5u, de 250 mm \times 4,6 mm D.I. a
un caudal de 2,0 ml/minuto utilizando una Cromatografía Analítica
de Fluido Supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE
EUA).
- Instrumento SFC:
- Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
- Columna:
- Chiralcel AS-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
- Temperatura de la columna:
- 35ºC
- Modificador de SFC:
- 5% de IPA/95% de CO_{2}
- Caudal:
- 35 ml/min
- Presión de salida:
- 100 bar
- Detector:
- UV a 220 nm
Se aisló el {(2R,
3R)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol
como pico 1. MS (ES) m/z 217 ([M+H-
H_{2}O]^{+}); [\Box]_{D}^{25} = +19,4º (c = 0,0102 g/ml, DMSO); >99,9% ee.
H_{2}O]^{+}); [\Box]_{D}^{25} = +19,4º (c = 0,0102 g/ml, DMSO); >99,9% ee.
Se aisló el {(2S,
3S)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol
como pico 2. MS (ES) m/z 217 ([M+H-
H_{2}O]^{+}); [\Box]_{D}^{25} = +15,7º (c = 0,0125 g/ml, DMSO); 95,8% ee.
H_{2}O]^{+}); [\Box]_{D}^{25} = +15,7º (c = 0,0125 g/ml, DMSO); 95,8% ee.
Etapa
4
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol
a partir del 1H-indol y {(2R,
3R)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-oxiran-2-il}metanol,
sustituyendo el terc-butóxido sódico en lugar del
hidruro potásico. MS (ES) m/z 352 ([M+H]^{+}).
Etapa
5
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol.
MS (ES) m/z 506 ([M+H]^{+}).
Etapa
6
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol
a partir del éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-(2-trifluorometoxi-fenil)-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (2 N en metanol). MS (ES) m/z 365
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2R,
3R)-3-(1H-indol-1-il)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol
a partir del 1H-indol y {(2S,
3S)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol
(Ejemplo 36, etapa 3), sustituyendo el
terc-butóxido sódico en lugar del hidruro potásico.
MS (ES) m/z 352 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-propílico
del ácido (2R,
3R)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2R,
3R)-3-(1H-indol-1-il)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol.
MS (ES) m/z 506 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1R,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol
a partir del éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-(2-trifluorometoxi-fenil)propílico
del ácido (2R,
3R)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (2 N en metanol). MS (ES) m/z 365
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se
preparó el éster etílico del ácido
(2E)-3-(2-clorofenil)-acrílico
a partir del etoxicarbonilmetilfosfonato de dietilo y del
2-clorobenzaldehído. MS (ESI) m/z 210
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se
preparó el
(2E)-3-(2-clorofenil)prop-2-en-1-ol
a partir del éster etílico del ácido
(2E)-3-(2-clorofenil)-acrílico.
MS (ESI) m/z 151
([M+H-H_{2}O]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 36, etapa 3, se
preparó el [(2RS,
3RS)-3-(2-clorofenil)oxiran-2-il]metanol
a partir de
(2E)-3-(2-clorofenil)prop-2-en-1-ol.
Se disolvió en metanol [(2RS,
3RS)-3-(2-clorofenil)oxiran-2-il]metanol.
La solución resultante se inyectó (50 ml/inyección) en el
instrumento de Cromatografía de Fluido Supercrítico y se recogieron
los enantiómeros resueltos de la referencia utilizando las
condiciones descritas a continuación. La pureza enantiomérica de
cada enantiómero se determinó en las mismas condiciones de la
Cromatografía de Fluido Supercrítico utilizando una columna
Chiralcel AD-H 5u, de 250 mm \times 4,6 mm D.I. a
un caudal de 2,0 ml/minuto utilizando una Cromatografía Analítica
de Fluido Supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE
EUA).
- Instrumento SFC:
- Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
- Columna:
- Chiralcel AD-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
- Temperatura de la columna:
- 35ºC
- Modificador de SFC:
- 20% de MeOH/80% de CO_{2}
- Caudal:
- 50 ml/min
- Presión de salida:
- 100 bar
- Detector:
- UV a 220 nm
Se aisló el [(2S,
3S)-3-(2-clorofenil)oxiran-2-il]metanol
como pico 1. MS (ES) m/z 167
([M+H-H_{2}O]^{+});
[\Box]_{D}^{25} = +2,6º (c = 0,0153 g/ml, DMSO);
>99,8% ee.
Se aisló el [(2R,
3R)-3-(2-clorofenil)oxiran-2-il]metanol
como pico 2. MS (ES) m/z 167
([M+H-H_{2}O]^{+});
[\Box]_{D}^{25} = -2,5º (c = 0,0139 g/ml,
DMSO); 99,8% ee.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(2-clorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir del 1H-indol y [(2R,
3R)-3-(2-(clorofenil)oxiran-2-il]metanol,
sustituyendo el terc-butóxido sódico en lugar del
hidruro potásico. MS (ES) m/z 302 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(2-clorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2S,
3S)-3-(2-clorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol.
MS (ES) m/z 456 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(2-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del éster
3-(2-clorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (2 N en metanol). MS (ES) m/z 315
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se
preparó el éster etílico del ácido
(2E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-acrílico
a partir del etoxicarbonilmetilfosfonato de dietilo y del
4-(trifluorometoxi)benzaldehído. MS (ES) m/z 261
([M+H]^{+}).
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se
preparó el
(2E)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil]prop-2-en-1-ol
a partir del éster etílico del ácido
(2E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-acrílico.
MS (ES) m/z 201
([M+H-H_{2}O]^{+}).
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 36, etapa 3, se
preparó el {(2RS,
3RS)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol
a partir de
(2E)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]prop-2-en-1-ol.
MS (ES) m/z 217
([M+H-H_{2}O]^{+}).
Etapa
4
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 4a
(Procedimiento B), se preparó el (2RS,
3RS)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol
a partir de indolina y {(2RS,
3RS)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]oxiran-2-il}metanol.
MS (ES) m/z 354 ([M+H]^{+}).
Etapa
5
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 4b
(Procedimiento B), se preparó el (2RS,
3RS)-3-(1H-indol-1-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol
a partir de (2RS,
3RS)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol.
MS (ES) m/z 352 ([M+H]^{+}).
Etapa
6
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2RS,
3RS)-3-(1H-indol-1-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propano-1,2-diol.
MS (ES) m/z 506 ([M+H]^{+}).
Etapa
7
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6
(Procedimiento B), se preparó el hidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-propan-2-ol
a partir del éster
2-hidroxi-3-indol-1-il-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (2 N en metanol). MS (ES) m/z 365
([M+H]^{+}).
\newpage
Ejemplo
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
Se disolvió en metanol el hidrocloruro de
(1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-propan-2-ol
(Ejemplo 39, etapa 7). La solución resultante se inyectó (35
mg/inyección) en el instrumento de Cromatografía de Fluido
Supercrítico y se recogieron los enantiómeros resueltos de la
referencia utilizando las condiciones descritas a continuación. La
pureza enantiomérica de cada enantiómero se determinó en las mismas
condiciones de la Cromatografía de Fluido Supercrítico utilizando
una columna Chiralcel AD-H 5u, de 250 mm \times
4,6 mm D.I. a un caudal de 2,0 ml/minuto utilizando una
Cromatografía Analítica de Fluido Supercrítico (Berger Instruments,
Inc. Newark, DE EUA).
- Instrumento SFC:
- Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
- Columna:
- Chiralcel AD-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
- Temperatura de la columna:
- 35ºC
- Modificador de SFC:
- 25% de MeOH w/1,0% de DEA/75% de CO_{2}
- Caudal:
- 50 ml/min
- Presión de salida:
- 100 bar
- Detector:
- UV a 220 nm
Se aisló el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol
como pico 1 tras la neutralización y conversión de la base libre en
la sal hidrocloruro según el Ejemplo 33, etapa 6. MS (ES)
m/z 365 ([M+H]^{+}); 98,4% ee.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se aisló el hidrocloruro de (1R,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol
(Ejemplo 40, etapa 1)como pico 2 tras la neutralización y
conversión de la base libre en la sal hidrocloruro según el Ejemplo
33, etapa 6. MS (ES) m/z 365 ([M+H]^{+}); 99,9%
ee.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
Se calentó a 100ºC (microondas) una mezcla de
éster
3-(3-clorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
(Ejemplo 33, etapa 5, 1,9 g, 4,2 mmoles) y cianuro sódico (0,23 g,
4,7 mmoles) en sulfóxido de dimetilo anhidro (20 ml). Después de 15
minutos, la solución enfriada se absorbió en acetato de etilo (200
ml), se lavó con agua (3 \times 200 ml), se secó (sulfato sódico)
y se concentró al vacío para dar una espuma marrón clara (1,3 g)
que se adsorbió previamente en gel de sílice (3 g). La cromatografía
flash en columna (sílice 30 g, 10%, 20%, 40% de acetato de
etilo/hexanos) proporcionó
(3R,4S)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-4-indol-1-il-butironitrilo
(1,2 g, 92%) como una espuma marrón clara. MS (ES) m/z 311
([M+H]^{+}).
Etapa
2
Se trató una solución de (3R,
4S)-4-(3-clorofenil)-3-hidroxi-4-indol-1-il-butironitrilo
(1,2 g, 3,9 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) con una
solución de diborano-tetrahidrofurano (1,0 M, 20
ml, 20 mmoles) a 23ºC. Después de 16 horas, se enfrió la reacción
con metanol (7 ml) a 23ºC y la solución se concentró al vacío para
dar una espuma de color blanco desvaído que se dividió entre éter
dietílico (200 ml) y una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico
(200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (200
ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío para dar una
espuma amarilla (1,2 g) que se purificó por cromatografía Biotage
[columna de sílice AnaLogix, 2 \times 40 g en serie, diclorometano
al 5% en metanol/diclorometano saturado de amoniaco] para
proporcionar el (1S,
2R)-4-amino-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol
(0,43 g, 36%). La base libre se convirtió en la sal hidrocloruro
como se ha descrito en el Ejemplo 33, etapa 6, para proporcionar el
hidrocloruro de (1S,
2R)-4-amino-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol
(0,47 g, 34%) como una espuma. MS (ES) m/z 315
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se
preparó el éster etílico del ácido
(2E)-3-(3-bromofenil)-acrílico
a partir del etoxicarbonilmetilfosfonato de dietilo y del
3-bromobenzaldehído. MS (ES) m/z 255
([M+H]^{+}).
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se
preparó el
(2E)-3-(3-(bromofenil)prop-2-en-1-ol
a partir del éster etílico del ácido
(2E)-3-(3-bromofenil)-acrílico.
MS (ES) m/z 195
([M+H-H_{2}O]^{+}).
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se
preparó el [(2R,
3R)-3-(3-bromofenil)-oxiran-2-il]metanol
a partir de
(2E)-3-(3-bromofenil)-prop-2-en-1-ol.
MS (ES) m/z 211
([M+H-H_{2}O]^{+}); 95% ee.
Etapa
4
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 4a
(Procedimiento B), se preparó el (2S,
3S)-3-(3-bromofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-il)propano-1,2-diol
a partir de indolina y [(2R,
3R)-3-(3-bromofenil)oxiran-2-il]metanol.
MS (ES) m/z 348 ([M+H]^{+}).
Etapa
5
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 4b
(Procedimiento B), se preparó el (2S,
3S)-3-(3-bromofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de (2S,
3S)-3-(3-bromofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-1-il)propano-1,2-diol.
MS (ES) m/z 346 ([M+H]^{+}).
Etapa
6
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-bromofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-bromofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol.
MS (ES) m/z 500 ([M+H]^{+}).
Etapa
7
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-bromofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-bromofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (2 N en metanol). MS (ES) m/z 359
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de (2S,
3S)-3-(3-bromofenil)-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 43, etapa 5, 1,4 g, 4,0 mmoles), cianuro de cinc (II) (4,7
g, 40 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)
(0,46 g, 0,40 mmoles) en
1-metil-2-pirrolidinona
desgasificada (25 ml) se calentó a 150ºC en un matraz sellado.
Después de 3,5 horas, la mezcla marrón enfriada se diluyó con
acetato de etilo (250 ml) y se filtró a través de Celite. Se lavó
el filtrado con agua (5 \times 250 ml) y salmuera (1 \times 250
ml), se secó (sulfato sódico), y se concentró al vacío para dar un
aceite ámbar (1,6 g) que se adsorbió previamente en gel de sílice (6
g). La cromatografía flash en columna (sílice 70 g, 30%, 60% de
acetato de etilo/hexanos) proporcionó 3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-(1H-indol-1-il)propil]benzonitrilo
(1,0 g, 83%) como una espuma de color amarillo pálido. MS (ES)
m/z 293 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-ciano-fenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del 3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-(1H-indol-1-il)propil]benzonitrilo.
MS (ES) m/z 447 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de 3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-propil]benzonitrilo
a partir del éster
3-(3-ciano-fenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (2 N en metanol). MS (ES) m/z 306
([M+H]^{+}).
\newpage
Ejemplo
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 53, etapa 3, se
preparó 3-fenilglicidol a partir de alcohol
cinnamílico como un sólido blanco. MS (ES) m/z 151,1
([M+H]^{+}).
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2SR,
3RS)-3-(4-metil-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)-1-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina^{1} y
3-fenilglicidol como un aceite viscoso incoloro. MS
(ES) m/z 299,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 299,1760; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 299,1739.
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1SR,
2RS)-3-(metilamino)-1-(4-metil-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)-3-fenilpropan-2-ol
a partir de (2SR,
3SR)-3-(4-metil-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)-1-fenilpropano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 312,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{25}N_{3}O +
H^{+}, 312,2076; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
312,2065.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto
1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina
como un producto secundario en polvo blanco de la reacción de
reducción de quinoxalina a
1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina utilizando borohidruro
sódico en ácido trifluoroacético^{2}. MS (ES) m/z 217,1
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2SR,
3SR)-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina
y 3-fenilglicidol (Ejemplo 45, etapa 1) como un
aceite viscoso incoloro.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1SR,
2RS)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il]propan-2-ol
a partir de (2SR,
3SR)-3-(4-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 380,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{20}H_{24}F_{3}N_{3}O + H^{+}, 380,1950; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 380,1934.
\newpage
Ejemplo
47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una mezcla de ácido
trans-3-fluorocinnámico (50
g, 300 mmoles) y yodometano (300 ml) en acetona (1 l) se añadió en
porciones carbonato de cesio (147 g, 450 mmoles, 1,5 equiv.) y la
mezcla se calentó a 65ºC durante 1,5 horas en un recipiente de
reacción sellado. Durante el enfriamiento a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1 l), se filtró
a través de un lecho filtrante de gel de sílice y se concentró para
dar 47,33 g (87%) de éster metílico del ácido
trans-3-fluorocinnámico como
un aceite incoloro. MS (ES) m/z 180,0
(M^{+}).
(M^{+}).
Etapa
2
A una solución del éster metílico del ácido
trans-3-fluorocinnámico
(69,61 g, 386 mmoles) en diclorometano anhidro (1 l) a
-78ºC en nitrógeno se añadió gota a gota hidruro de
diisobutilaluminio (puro, 172 ml, 965 mmoles, 2,5 equiv.) mediante
un embudo de adición. Una vez se completó la adición, se dejó
calentar la mezcla de reacción a -30ºC y se agitó
durante 1 hora más, a continuación se enfrió con metanol (150 ml).
Durante el calentamiento a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se trató con solución acuosa saturada de tartrato de
sodio/potasio (300 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se lavó la
capa orgánica sucesivamente con solución 1 N acuosa de ácido
clorhídrico, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico,
salmuera y se secó (sulfato sódico anhidro). Se purificó el aceite
en bruto por cromatografía en gel de sílice (0-50%
de acetato de etilo:hexano) para dar 53,07 g (90%) de alcohol
trans-3-fluorocinnamílico
como un aceite incoloro. MS (ES) m/z 152,1 (M^{+}).
Etapa
3
Se cargó un matraz de fondo redondo de 2 l, de 3
bocas, secado a la estufa con dos embudos de adición secados a la
estufa y un tapón de goma con D-tartrato de
diisopropilo (11,55 g, 49,3 mmoles, 0,30 equiv.), tamices
moleculares activados, en polvo de 4 \ring{A} (40 g) y
diclorometano anhidro (800 ml) bajo nitrógeno. Una vez enfriada a
-25ºC, a la mezcla de reacción se añadió isopropóxido de
titanio (9,6 ml, 33 mmoles, 0,20 equiv.) lentamente mediante una
jeringuilla hipodérmica. Después de agitar durante 10 minutos, se
añadió hidroperóxido de t-butilo anhidro
(5,5 M en decano, 75,0 ml, 413 mmoles, 2,5 equiv.) se añadió a un
ritmo moderado mediante un embudo de adición. Se agitó la mezcla
resultante a -25ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a
gota alcohol
trans-3-fluorocinnamílico
(25,0 g, 164 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml) mediante un
embudo de adición manteniendo la temperatura a -25ºC.
Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a -25ºC
durante 1 hora y a -20ºC durante otras 3 horas. Una vez
terminada la reacción, la solución acuosa de hidróxido sódico
enfriada (30%, 20 ml) saturada con cloruro sódico se añadió
lentamente a -20ºC. Una vez añadido el éter dietílico
(150 ml), se eliminó el baño frío y la mezcla se dejó calentar hasta
\sim5ºC y se agitó durante 1 hora. Se añadió sulfato magnésico
(anhidro, 50 g) y la mezcla se agitó durante 20 minutos, a
continuación se filtró a través de un lecho filtrante de gel de
sílice y se lavó con éter (300 ml). Se concentró el filtrado y el
tolueno se utilizó para eliminar azeotrópicamente el exceso de
hidroperóxido de t-butilo. Se purificó el
aceite residual en gel de sílice (0-30% de acetato
de etilo:hexano) para dar 24,80 g (90%) de [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
como un aceite viscoso e incoloro. ee por ciento: >96,5%. MS
(ESI) m/z 169,1 ([M+H]^{+}).
Etapa
4
Una mezcla de indolina (1,42 g, 11,89 mmoles) y
[(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(2,0 g, 11,89 mmoles) se calentó a 125ºC durante 5 horas en un vial
de reacción sellado. Durante el enfriamiento, el producto en bruto
se disolvió en acetato de etilo, se absorbió en Fluorocil y se
purificó por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice,
0-55% EtOAc/hexano) para dar 2,55 g (75%) de (2S,
3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 288,1
([M+H]^{+}).
\newpage
Etapa
5
Se agitó a 20ºC durante 3 horas una mezcla de
(2S,
3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
(2,00 g, 6,96 mmoles) y dióxido de manganeso activado (20,0 g, 230
mmoles) en diclorometano (30 ml). La mezcla se diluyó con acetato
de etilo (15 ml), se filtró a través de un lecho filtrante de gel de
sílice y se concentró. El producto en bruto se purificó por
cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 0-70% de
EtOAc/hexano) para dar 1,40 g (71%) de (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 286,0
([M+H]^{+}). HRMS: calc. para C_{17}H_{16}FNO_{2} +
H^{+}, 286,1238; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
286,1239.
286,1239.
Etapa
6
A una solución de (2S,
3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol
(452 mg, 1,586 mmoles) en diclorometano (3 ml) bajo nitrógeno se
añadió trietilamina (1,1 ml, 7,93 mmoles). La mezcla se enfrió a
0ºC y se añadió en porciones cloruro de
para-toluensulfonilo (423 mg, 2,22 mmoles).
La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se almacenó a
0ºC durante la noche. Se añadió metilamina en etanol absoluto (8 M,
5 ml, 40 mmoles) y la mezcla de reacción se selló y se agitó durante
la noche calentando a temperatura ambiente. Se eliminaron todos los
volátiles a presión reducida. El residuo de aceite se disolvió en
clorometano (20 ml), se lavó con carbonato potásico acuoso (5 ml),
se secó (sulfato sódico anhidro) y se concentró. La purificación
por cromatografía Biotage (FlasH12i, sílice, 0-15%
MeOH/diclorometano/0,5% de trietilamina) dio (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol,
que se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con solución
etérea 1 M de ácido clorhídrico (1,9 ml, 1,9 mmoles). A la solución
resultante se añadió hexano hasta que se formó un polvo blanco, que
se recogió, se lavó con hexano y se secó al vacio para dar 209 mg
(44%) de hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 299,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}FN_{2}O +
H^{+}, 299,1554; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
299,1553.
299,1553.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[3-metilfenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 114, etapa 1) y ácido
3-metilbencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(2-clorofenil)-indol1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[3-metilfenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(3-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluoro-fenil)-3-[3-(3-metilfenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 389,2;
HRMS: calc. para C_{25}H_{25}FN_{2}O + H+, 389,20237;
obtenido (ESI, [M+H]+), 389,2005.
\newpage
Ejemplo
49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 3, se
preparó [(2R,
3R)-3-(4-flurofenil)oxiran-2-il]metanol
a partir del alcohol
trans-4-fluorocinnamílico^{3} como un
sólido blanco. ee por ciento: >97%. MS (ES) m/z 167,0
([M+H]^{+}).
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(4-fluorofenil)-3-(3-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de 3-metilindol y [(2R,
3R)-3-(4-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 300,1
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{18}FNO_{2} +
H^{+}, 300,1400; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
300,1406.
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(4-fluorofenil)-3-(3-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ESI) m/z 313,1
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}FN_{2}O +
H^{+}, 313,1711; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
313,1727.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 1, se
preparó el éster metílico del ácido
trans-2-fluorocinnámico a
partir del ácido
trans-2-fluorocinnámico como
un sólido blanco. MS m/z 180,9 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 2, se
preparó el alcohol
trans-2-fluorocinnamílico a
partir del éster metílico del ácido
trans-2-fluorocinnámico como
un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 152,0 [M]^{+};
HRMS: calc. para C_{9}H_{9}FO, 152,0637; obtenido (ESI,
[M]^{+}), 152,0640.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 3, se
preparó el [(2R,
3R)-3-(2-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
a partir del alcohol
trans-2-fluorocinnamílico
como un sólido blanco. MS m/z 169,0 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(2-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir del indol y del [(2R,
3R)-3-(2-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 286,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{17}H_{16}FNO_{2} +
H^{+}, 286,1238; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
286,1231.
\newpage
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(2-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(2-fluorofenil)-3-(3-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 299,1
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}FN_{2}O +
H^{+}, 299,1554; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 299,1557.
[M+H]^{+}), 299,1557.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(4-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir del indol y del
[3-(4-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 49, etapa 1) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 286,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{16}FNO_{2} + H^{+}, 286,1238; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 286,1230.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(4-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 299,1
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 1, se
preparó el éster metílico del ácido
trans-3-metilcinnámico a
partir del ácido
trans-3-metilcinnámico.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 2, se
preparó el alcohol
trans-3-metilcinnamílico a
partir del éster metílico del ácido
trans-3-metilcinnámico como
un aceite incoloro.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 3, se
preparó el [(2R,
3R)-3-(3-metilfenil)oxiran-2-il]metanol
a partir del alcohol
trans-3-metilcinnamílico como
un aceite incoloro. HRMS: calc. para C_{10}H_{12}O_{2} +
H^{+}, 165,0916; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 165,0926.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-(3-metilfenil)-propano-1,2-diol
a partir del indol y del [(2R,
3R)-3-(3-metilfenil)oxiran-2-il]metanol
como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 282,1
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}NO_{2} +
H^{+}, 282,1494; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
282,1488.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(3-metilfenil)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-(3-metilfenil)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 295,3
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{20}N_{2}O +
H^{+}, 295,1805; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
295,1799.
\newpage
Ejemplo
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 1, se
preparó el éster metílico del ácido
trans-2-metilcinnámico a
partir del ácido
trans-2-metilcinnámico.
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 2, se
preparó el alcohol
trans-2-metilcinnamílico a
partir del éster metílico del ácido
trans-2-metilcinnámico como
un aceite incoloro. MS (ES) m/z 146,9
([M+H]^{+}).
Etapa
3
A una solución de alcohol
trans-2-metilcinnamílico
(1,50 g, 10,14 mmoles) en diclorometano (30 ml) se añadió carbonato
sódico (1,50 g, 14,19 mmoles). Se enfrió la mezcla a 10ºC y se
añadió gota a gota ácido peracético (32% en peso, 2,56 ml, 12,16
mmoles) mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se
agitó durante 3 horas calentando a temperatura ambiente, y se enfrió
con solución acuosa saturada de sulfito sódico (15 ml) lentamente.
Se añadió más diclorometano (30 ml) y se extrajo la mezcla. Se lavó
la capa orgánica con salmuera, se secó (sulfato sódico anhidro) y
se concentró. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía en
gel de sílice (10 a 30% de EtOAc/hexano) para dar 920 mg (55%) de
3-(2-metilfenil)glicidol como un aceite
incoloro. HRMS: calc. para C_{10}H_{12}O_{2} + H^{+},
165,0916; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 165,0936.
Etapa
4
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2SR,
3SR)-3-(1H-indol-1-il)-3-(2-metilfenil)-propano-1,2-diol
a partir del indol y del
3-(2-metilfenil)glicidol como un líquido
viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 282,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}NO_{2} + H^{+}, 282,1494; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 282,1499.
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}NO_{2} + H^{+}, 282,1494; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 282,1499.
Etapa
5
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el (1SR,
2RS)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol
a partir del (2SR,
3SR)-3-(1H-indol-1-il)-3-(2-metilfenil)propano-1,2-diol
como un aceite.
Etapa
6
Se disolvió en metanol (20 mg/ml) (1SR,
2RS)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol
racémico. La solución resultante se inyectó en el instrumento de
Cromatografía de Fluido Supercrítico a incrementos de 1 ml. Se
recogieron los enantiómeros resueltos de la referencia, utilizando
las condiciones descritas a continuación. La pureza enantiomérica
de cada enantiómero se determinó en las mismas condiciones de la
Cromatografía de Fluido Supercrítico utilizando una columna
Chiralcel OJ-H 5u, de 250 mm \times 4,6 mm D.I. a
un caudal de 1,2 ml/minuto utilizando una Cromatografía Analítica
de Fluido Supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE
EUA).
- Instrumento SFC:
- Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
- Columna:
- Chiralcel OJ-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
- Temperatura de la columna:
- 35ºC
- Modificador de SFC:
- 15% de MeOH con 1% de DEA/85% de CO_{2}
- Caudal:
- 50 ml/min
- Presión de salida:
- 100 bar
- Detector:
- UV a 220 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
De manera análoga al Ejemplo 144, etapa 2, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol
como un sólido blanco, a partir de (1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metil-
amino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol, que se aisló como Pico 1 de la separación quiral (etapa 6). Pureza quiral: 100%. MS (ESI) m/z 295,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. C_{19}H_{22}N_{2}O + H^{+}, 295,1805; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 295,1795.
amino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol, que se aisló como Pico 1 de la separación quiral (etapa 6). Pureza quiral: 100%. MS (ESI) m/z 295,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. C_{19}H_{22}N_{2}O + H^{+}, 295,1805; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 295,1795.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
De manera análoga al Ejemplo 53, etapa 7, se
preparó el hidrocloruro de (1R,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol
como un sólido blanco, a partir de (1R,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metil-
amino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol, que se aisló como Pico 2 de la separación quiral (Ejemplo 53, etapa 6). Pureza quiral: 100%. MS (ESI) m/z 295,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. C_{19}H_{22}N_{2}O + H^{+}, 295,1805; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
295,1805.
amino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol, que se aisló como Pico 2 de la separación quiral (Ejemplo 53, etapa 6). Pureza quiral: 100%. MS (ESI) m/z 295,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. C_{19}H_{22}N_{2}O + H^{+}, 295,1805; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
295,1805.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el 4-metilbencensulfonato de (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)propilo
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 47, etapa 5) como un sólido de color marfil. HRMS: calc.
para C_{24}H_{22}FN_{2}O_{4}S + H^{+}, 440,1326; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}),
440,1345.
440,1345.
Etapa
2
Se disolvió el
4-metilbencensulfonato de (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)propilo
(200 mg, 0,456 mmol) en una solución de etilamina en metanol (2,0
M, 10 ml) y se agitó durante 12 horas en un recipiente de reacción
sellado. Se eliminaron todos los volátiles a presión reducida y se
disolvió el residuo líquido en diclorometano (15 ml), se lavó con
solución acuosa saturada de carbonato potásico, se secó (sulfato
sódico anhidro) y se concentró. La purificación del residuo líquido
por cromatografía Biotage (FlasH12i, sílice, 0 a 15% de
MeOH/diclorometano/0,5% de trietilamina) dio
(1S-2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(etilamino)propan-2-ol,
que se utilizó para preparar el hidrocloruro de (1S,
2R)-3-(etilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol
como un polvo blanco de manera análoga al Ejemplo 144, etapa 2.
Rendimiento: 99 mg (70%). MS (ES) m/z 313,1
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}FN_{2}O +
H^{+}, 313,1716; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
313,1716.
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Ejemplo
56
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De manera análoga al Ejemplo 55, etapa 2, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol
a partir de morfolina y 4-metilbencensulfonato de
(2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)propilo
(Ejemplo 55, etapa 1) como un polvo blanco. MS (ES) m/z
355,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{21}H_{23}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 355,1816; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 355,1822.
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Ejemplo
57
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De manera análoga al Ejemplo 55, etapa 2, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(propilamino)propan-2-ol
a partir de morfolina y 4-metilbencensulfonato de
(2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)propilo
(Ejemplo 55, etapa 1) como un polvo blanco. MS (ES) m/z
327,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{20}H_{23}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 327,1867; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 327,1873.
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Ejemplo
58
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De manera análoga al Ejemplo 55, etapa 2, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metiliperazin-1-il)propan-2-ol
a partir de 1-metil-piperazina y
4-metilbencensulfonato de (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)propilo
(Ejemplo 55, etapa 1) como un polvo blanco. MS (ES) m/z
368,1 ([M+H]^{+});
HRMS: calc. para C_{22}H_{26}FN_{3}O_{2} + H^{+}, 368,2133; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 368,2138.
HRMS: calc. para C_{22}H_{26}FN_{3}O_{2} + H^{+}, 368,2133; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 368,2138.
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Ejemplo
59
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 3, se
preparó el [(2R,
3R)-3-(4-metilfenil)oxiran-2-il]metanol
a partir del alcohol
trans-4-metilcinnamílico^{4} como un
aceite incoloro. MS (ES) m/z 165,1 ([M+H]^{+});
HRMS; calc. para C_{10}H_{12}O_{2} + H^{+}, 165,0916;
obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 165,0937.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilfenil)-propano-1,2-diol
a partir del indol y del [(2R,
3R)-3-(4-metilfenil)oxiran-2-il]metanol
como un líquido viscoso e incoloro. MS (ES) m/z 282,1
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}NO_{2} +
H^{+}, 282,1494; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
282,1492.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(4-metilfenil)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilfenil)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 295,1
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O +
H^{+}, 295,1805; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
295,1810.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
(Ejemplo 47, etapa 4) como un sólido blanco. MS (ES) m/z
301,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{21}FN_{2}O + H^{+}, 301,1711; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 301,1716.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2S,
3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de indolina y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 270,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{20}NO_{2} + H^{+}, 270,1494; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}, 270,1493.
\newpage
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 283,1
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{21}N_{2}O +
H^{+}, 283,1805; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
283,1810.
283,1810.
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Ejemplo
63
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de 2-metilindolina y [(2R,
3R)-3-(3-flurofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 302,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{20}FNO_{2} + H^{+}, 302,1551; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}, 302,1556.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 315,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{23}FN_{2}O +
H^{+}, 315,1867; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
315,1850.
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Ejemplo
64
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Etapa
1
Se calentó bajo nitrógeno a 80ºC una mezcla de
7-fluoro-3,3-dimetiloxindol
(Ejemplo 99, etapa 5, 2,24 g 12,5 mmoles) en tolueno (15 ml). Se
añadió gota a gota Vitride (65% en peso en tolueno, 6 ml, 19,3
mmoles) mediante un embudo de adición. La solución resultante se
agitó a 80ºC durante 1,5 horas adicionales, a continuación se
enfrió en un baño con hielo. Se añadió lentamente una solución
acuosa de hidróxido sódico (1 N, 15 ml) para enfriar la reacción.
Se añadió agua (15 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo (20 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se
secó (sulfato sódico anhidro), se filtró a través de un lecho
filtrante de gel de sílice y se concentró a presión reducida para
dar 1,68 g (82%) de
7-fluoro-3,3-dimetilindolina
como un aceite incoloro. MS (ES) m/z 166,1
([M+H]^{+}); HMRS: calc. para C_{10}H_{12}FN + H^{+},
166,1032 (ESI, [M+H]^{+}), 166,1040.
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2S,
3S)-3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
a partir de
7-fluoro-3,3-dimetil-indolina
y [(2R,
3R)-3-(3-flurofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 334,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{19}H_{21}F_{2}NO_{2} + H^{+}, 334,1613; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}, 334,1616.
\newpage
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de
(1S,2R)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 347 ([M+H]^{+});
HRMS: calc. para C_{20}H_{24}F_{2}N_{2}O + H^{+},
347,1929; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 347,1935.
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Ejemplo
65
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2S,
3S)-3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
7-fluoro-3,3-dimetilindolina
(Ejemplo 64, etapa 1) y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 316,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{19}H_{22}FNO_{2} + H^{+}, 316,1707; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}, 316,1690.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de
(1S,2R)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un sólido blanco. HRMS: calc. para C_{20}H_{25}FN_{2}O +
H^{+}, 329,2029; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 329,2041.
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Ejemplo
66
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2S,
3S)-3-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
7-metilindolina^{5} y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 284,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{21}NO_{2} + H^{+}, 284,1651; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}, 284,1650.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-3-(3-metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un sólido blanco. HRMS: calc. para C_{19}H_{24}N_{2}O +
H^{+}, 297,1961; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
297,1957.
297,1957.
\newpage
Ejemplo
67
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de 7-metilindolina^{4} y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 302,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{20}FNO_{2} + H^{+}, 302,1551; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}, 302,1551.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 315,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{23}FN_{2}O +
H^{+}, 315,1873; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
315,1862.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de 5-metilindolina y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 302,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{20}FNO_{2} + H^{+}, 302,1551; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}, 302,1551.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 315,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{23}FN_{2}O +
H^{+}, 315,1873; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
315,1896.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se
preparó el
(2E)-3-(3-metoxifenil)acrilato
de etilo a partir de 3-metoxibenzaldehído y
etoxicarbonilmetilfosfonato de dietilo. RMN H^{1}(DMSO):
\Box1,26 (t, 3H, OCH_{2}CH_{3}), \Box3,79 (s, 3H,
OCH_{3}), \Box4,19 (q, 2H, OCH_{2}CH_{3}), \Box6,66 (d,
1H, CH=CHC(O)), \Box6,99 (m, 1H, CH=CH(CO)),
\Box7,31 (m, 3H, ArH) y \Box7,62 (d, 1H, ArH).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se
preparó
(2E)-3-(3-metoxifenil)prop-2-en-1-ol
a partir de
(2E)-3-(3-metoxifenil)acrilato
de etilo. MS (ES) m/z 147,2 ([M + H -
H_{2}O]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se
preparó el [(2R,
3R)-3-(3-metoxifenil)oxiran-2-il]metanol
a partir del
(2E)-3-(3-metoxifenil)prop-2-en-1-ol.
MS (ES) m/z 222 ([M+H + CH_{3}CN]^{+}); 93,2%
ee.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-(3-metoxifenil)propano-1,2-diol
a partir de 1H-indol y [(2R,
3R)-3-(3-metoxifenil)oxiran-2-il]metanol.
MS (ES) m/z 298,2 ([M+H]^{+})
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)-3-(3-metoxifenil)-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-(3-metoxifenil)propano-1,2-diol.
MS (ES) m/z 452,2 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-1-(3-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del éster
2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)-3-(3-metoxifenil)-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico.
MS (ES) m/z 311,3 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 311,1758.
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Ejemplo
70
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Se calentó a 135ºC durante 16 horas en un tubo
sellado una mezcla de
trans-3-(4-metoxifenil)glicidato
de metilo (2,11 g, 10,1 mmoles) e indolina (1,14 ml, 10,1 mmoles).
La mezcla de reacción enfriada se purificó a continuación
directamente por cromatografía flash (sílice, 20%, 30% de acetato de
etilo/hexano) para dar 2,94 g (89%) de (2SR,
3SR)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)propanoato
de metilo como un sólido amarillo. MS (ES) m/z 328,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}NO_{4} +
H^{+}, 328,15434; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
328,1536.
A una solución de (2SR,
3SR)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)propanoato
de metilo (2,63 g, 8,0 mmoles) en tolueno anhidro (50 ml) a 0ºC
bajo nitrógeno se añadió a una solución de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(1,87 g, 8,2 mmoles) en tolueno anhidro (50 ml) durante 5 minutos.
La mezcla de reacción se agitó desde 0ºC a la temperatura ambiente
durante 1,5 horas, a continuación se enfrió mediante la adición de
solución acuosa de carbonato sódico (100 ml) al 7% p/v. La mezcla
bifásica resultante se agitó intensamente durante 5 minutos, a
continuación se dividió entre acetato de etilo (300 ml) y carbonato
sódico acuoso (250 ml) al 7% p/v. Se separó la fase orgánica, se
lavó con solución acuosa de carbonato sódico (3 \times 250 ml) al
7% p/v, agua (250 ml) y salmuera saturada (250 ml), se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a presión
reducida para dar un sólido de color lila. La purificación por
cromatografía flash (sílice, 20%, 30% de acetato de etilo/hexano)
proporcionó 2,5 g (96%) de (2SR,
3SR)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)-3-(4-metoxifenil)propanoato
de metilo como un sólido de color crema. MS (ES) m/z 326,3
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{19}NO_{4} +
H^{+}, 326,13869; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
326,1378.
Una solución de (2SR,
3SR)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)-3-(4-metoxifenil)propanoato
de metilo (2,43 g, 7,5 mmoles) en solución de metilamina (33% en
peso en etanol absoluto, 40 ml) se calentó a 75ºC en un tubo
sellado durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se concentró
a continuación a presión reducida para dar un jarabe amarillo. La
purificación por cristalización en cloroformo al 80%/hexano (50 ml)
proporcionó 1,93 g (80%) de (2SR,
3SR)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)-3-(4-metoxifenil)-N-metilpropanamida
como un sólido cristalino blanco. MS (ES) m/z 323,2
([M-H]^{-}); HRMS: calc. para
C_{19}H_{20}N_{2}O_{3} + H^{+}, 325,15467; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 325,1562.
A una solución de (2SR,
3SR)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)-3-(4-metoxifenil)-N-metilpropanamida
(900 mg, 2,8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a
temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió gota a gota una
solución del complejo borano-tetrahidrofurano (1,0 M
en tetrahidrofurano, 13,9 ml, 13,9 mmoles) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 3 horas. Se enfrió a 50ºC la mezcla de reacción, se
añadió metanol (20 ml) y se agitó la mezcla a 50ºC durante 1 hora.
La mezcla enfriada se concentró a continuación a presión reducida
para dar un sólido blanco. La purificación por cromatografía flash
(sílice, 15% de metanol, diclorometano) proporcionó 272 mg (32%) de
(1SR,
2RS)-1-(1H-indol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
como un jarabe amarillo. Se disolvió el producto en etanol absoluto
(4 ml), una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en
1,4-dioxano, 0,28 ml, 1,12 mmoles) se añadió, la
solución agitada durante 10 minutos se concentró a continuación a
presión reducida para proporcionar una espuma blanca. Cristalización
a partir de etanol absoluto:éter dietílico:hexano (12 ml) 1:1:1 v/v
a -35ºC proporcionó 81,3 mg (8%) de hidrocloruro de
(1SR,
2RS)-1-(1H-indol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
como un sólido higroscópico blanco. MS (ES) m/z 311,3
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 311,176.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
Etapa
1
Una mezcla de hidruro sódico (60% en aceite
mineral, 0,40 g, 10 mmoles) y terc-butanol (5
ml) se agitó durante 15 minutos en nitrógeno a temperatura
ambiente. Se añadió a continuación 2-metilindol
(1,31 g, 10 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) y la mezcla se
agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente. Una solución
premezclada de isopropóxido de titanio (3,55 ml, 12 mmoles) y
trans-3-fenilglicidol (1,5
g, 10 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se añadió y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas hasta que
no quedó epóxido determinado por tlc. Se filtró la mezcla a través
de un lecho filtrante de Celite y el filtrado se trató a
continuación con solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (50 ml)
con agitación durante 30 minutos. Se separó la capa orgánica y se
extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno varias veces. Se
lavaron los extractos combinados con agua, se secaron sobre sulfato
sódico anhidro, se filtraron y se concentró al vacío. El producto
en bruto se purificó por Biotage Horizon (Flash 40 M, sílice,
gradiente desde 10% acetato de etilo/hexano hasta 65% de acetato de
etilo/hexano) para dar (2RS,
3RS)-3-(2-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 282 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(2-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2RS,
3RS)-3-(2-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 436 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1RS,
2SR)-3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(2-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol) como un sólido marrón claro.
MS (ES) m/z 295,0; HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O +
H^{+}, 295,18049; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
295,1818.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se
preparó (2RS,
3RS)-3-(1H-bencimidazol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de bencimidazol y
trans-3-fenilglicidol como un
sólido aceitoso. MS (ESI) m/z 269 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-benzoimidazol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2RS,
3RS)-1-(1H-bencimidazol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 423 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(1H-benzimidazo-1-il)-3-(metil-
amino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-bencimidazol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 282,1; HRMS: calc. para C_{17}H_{19}N_{3}O + H^{+}, 282,16009; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 282,1617.
amino)-1-fenilpropan-2-ol a partir del éster 3-bencimidazol-1-il-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2RS, 3RS)-toluen-4-sulfónico y metilamina (solución 2 N en metanol) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 282,1; HRMS: calc. para C_{17}H_{19}N_{3}O + H^{+}, 282,16009; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 282,1617.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se
preparó (2RS,
3RS)-3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de 2-metilbencimidazol y
trans-3-fenilglicidol como un
sólido amarillo. MS (ESI) m/z 283 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
2-hidroxi-3-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2RS,
3RS)-3-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 437 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(2-metil-1H-benzimidazo-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
2-hidroxi-3-(2-metil-bencimidazol-1-il)-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 296,1; SHRMS: calc.
para C_{18}H_{21}N_{3}O + H^{+}, 296,17574; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 296,1752.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se
preparó (2RS,
3RS)-3-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de 4-metoxi-indol y
trans-3-fenilglicidol como un
aceite. MS (ESI) m/z 298 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
2-hidroxi-3-(4-metoxi-indol-1-il)-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2RS,
3RS)-3-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 452 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1RS,
2SR)-3-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
2-hidroxi-3-(4-metoxi-indol-1-il)-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 311; HRMS: calc.
para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 311,1772.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se
preparó (2S,
3S)-3-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de 5-fluoroindol y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 286
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2S,
3S)-3-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
como un aceite. MS (ESI) m/z 438 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 299,1; HRMS: calc.
para C_{18}H_{19}FN_{2}O + H^{+}, 299,15542; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 299,1556.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se
preparó (2S,
3S)-3-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de 5-metoxi-indol y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 298
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(5-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2S,
3S)-3-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
como un aceite. MS (ESI) m/z 452 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(5-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 311,1; HRMS: calc.
para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 311,1745.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se
preparó (2S,
3S)-3-(7-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de 7-metoxi-indol y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 298
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(7-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2S,
3S)-3-(7-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
como un aceite. MS (ESI) m/z 452 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(7-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(7-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 311,1; HRMS: calc.
para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 311,1753.
\newpage
Ejemplo
78
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se
preparó (2S,
3S)-3-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de 4-metoxi-indol y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 298
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(4-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2S,
3S)-3-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
como un aceite. MS (ESI) m/z 452 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(4-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 311; HRMS: calc.
para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 311,175.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se
preparó (2S,
3S)-3-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de 6-metoxi-indol y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 298
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(6-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2S,
3S)-3-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
como un aceite. MS (ESI) m/z 452 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(6-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 311; HRMS: calc.
para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 311,1757.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se
preparó (2RS,
3RS)-3-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de 5-metoxi-indol y
trans-3-fenilglicidolol como
un aceite. MS (ESI) m/z 298 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(5-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2RS,
3RS)-3-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
como un aceite. MS (ESI) m/z 452 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1RS,
2SR)-1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(5-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2RS,
3RS)-toluen-4-sulfónico
y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 311; HRMS: calc.
para C_{19}H_{22}N_{2}O_{2} + H^{+}, 311,17540; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 311,1756.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se
preparó (2S,
3S)-3-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol
a partir de 6-metoxi-indol y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite. MS (ESI) m/z 316
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(6-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de (2S,
3S)-3-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol
como un aceite. MS (ESI) m/z 470 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(6-metoxi-indol-1-il)-2-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 329,2; HRMS: calc.
para C_{19}H_{21}N_{2}O_{2} + H^{+}, 329,16598; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 329,1663.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
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De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se
preparó el (2S,
3S)-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propano-1,2-diol
a partir de 7-azaindol y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un sólido blanco. MS (ES) m/z 269,2;
HRMS: calc. para C_{16}H_{16}N_{2}O_{2} + H+, 269,12845;
obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 269,13.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
2-hidroxi-3-fenil-3-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propano-1,2-diol
como un aceite. MS (ESI) m/z 423 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propan-2-ol
a partir del éster
2-hidroxi-3-fenil-3-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 282,3; HRMS: calc.
para C_{17}H_{19}N_{3}O + H^{+}, 282,16009; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 282,16.
\newpage
Ejemplo
83
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó (2S,
3S)-3-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
a partir de 5-cloroindolina y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 322,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{17}CIFNO_{2} + H^{+}, 322,1005; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 322,1005.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 335,1
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{20}CIFN_{2}O +
H^{+}, 335,1326; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
335,1349.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se
preparó el (2S,
3S)-3-(7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina^{6} y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ES) m/z 303
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(7-cloro-pirrolo-[2,3-c]piridin-1-il)-2-hidroxi-3-fenilpropílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(7-cloro-pirrolo-[2,3-c]piridin-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un aceite. MS (ESI) m/z 457 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-metilamino-1-fenil-propan-2-ol
a partir del éster
3-(7-cloro-pirrolo-[2,3-c]piridin-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 316,1
([M+H]^{+}).
Etapa
4
Se disolvió en etanol (20 ml) (1S,
2R)-1-(7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridina-1-il)-3-metilamino-1-fenil-propan-2-ol
(0,12 g, 0,38 mmoles) y se trató con paladio al 10% sobre carbono.
La mezcla de reacción se colocó a 3,4 atm. (50 psi) de hidrógeno en
un agitador Parr durante 15 horas. Se filtró la mezcla de reacción a
través de un lecho filtrante de Celite y se concentró el filtrado
al vacío. El producto en bruto se purificó por Biotage Horizon
(Flash 25 S, sílice, gradiente desde 30% hasta 100% de hidróxido
amónico al 0,9% en metanol al 10% de cloruro de metileno/cloruro de
metileno) para dar un sólido blanco en forma de base libre del
producto esperado. La base libre se disolvió en una cantidad mínima
de etanol y se trató con solución etérea 1 N de ácido clorhídrico
hasta que la solución estuvo a pH = 3 seguido de éter dietílico. El
producto se cristalizó a continuación añadiendo una cantidad mínima
de acetato de etilo para dar el compuesto del título, dihidrocloruro
de (1S,
2R)-3-metilamino-1-fenil-1-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-1-il)-propan-2-ol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 282,1.
\newpage
Ejemplo
85
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se
preparó (2S,
3S)-3-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol
a partir de 5-fluoroindol y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite. MS (ES) m/z 304
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenilpropílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol
como un aceite. MS (ESI) m/z 458 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del éster
3-(5-fluoro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina como un sólido marrón claro. MS (ES) m/z 317,2; HRMS:
calc. para C_{18}H_{18}F_{2}N_{2}O + H^{+}, 317,14599;
obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 317,1472.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
De manera análoga al Ejemplo 17, etapa 1, se
preparó el (2S,
3S)-3-(7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol
a partir de
7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina^{5}
y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite. MS (ES) m/z 321
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(7-cloro-pirrolo-[2,3-c]piridin-1-il)-2-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(7-cloro-pirrolo-[2,3-c]piridin-1-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol
como un aceite. MS (ESI) m/z 475 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
(1S,
2R)-1-(7-cloro-pirrolo[2,3-c]-piridin-1-il)-3-metilamino-1-(3-fluorofenil)-propan-2-ol
a partir del éster
3-(7-cloro-pirrolo-[2,3-c]piridin-1-il)-2-hidroxi-3-(3-fluorofenil)-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina como un sólido blanco. MS (ES) m/z 334
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 84, etapa 4, se
preparó el dihidrocloruro de (1S,
2R)-3-metilamino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-propan-2-ol
a partir de (1S,
2R)-1-(7-cloro-pirrolo[2,3-c]piridina-1-il)-3-metilamino-1-(3-fluorofenil)-propan-2-ol
como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 282,1 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó (2S,
3S)-3-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de 5-cloroindolina y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 304,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{18}CINO_{2} + H^{+}, 304,1099; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 304,1081.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 317,1
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{21}CIN_{2}O +
H^{+}, 317,1421; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
317,1431.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 165, etapa 1, se
preparó la
6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
a partir de la
6-cloro-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona
como un sólido amarillo. MS (ES) m/z 170,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{8}H_{8}CINO +
H^{+}, 170,0367; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 170,0365.
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2S,
3S)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)propano-1,2-diol
a partir de
6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
y [(2R,
3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 157, etapa 3) como un aceite viscoso y amarillo. MS (ES)
m/z 356,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{16}CIF_{2}NO_{3} + H^{+}, 356,0860; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 356,0869.
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de
(1S,2R)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-1-(3,5-difluorofenil)-3-(metilami-no)-propan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(3,5-difluorofenil)propano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 369,1
([M+H]^{+});
HRMS: calc. para C_{18}H_{19}CIFN_{2}O_{2} + H^{+}, 369,1176; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 369,1178.
HRMS: calc. para C_{18}H_{19}CIFN_{2}O_{2} + H^{+}, 369,1176; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 369,1178.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 165, etapa 1, se
preparó la
2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
a partir de la
2-metil-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona^{7} como un aceite marrón. MS (ES)
m/z 149,9 ([M+H]^{+}).
\newpage
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(2-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-propano-1,2-diol
a partir de
2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un líquido viscoso y marrón. MS (ES)
m/z 318,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{20}FNO_{3} + H^{+}, 318,1500; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 318,1513.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(2-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 331,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{19}H_{23}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 331,1816; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 331,1804.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(6-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de 6-metilindol y
2R,3R-(+)-3-fenilglicidol
como un aceite. MS (ESI) m/z 282 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(6-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(6-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 436 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(6-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(6-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 295
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O +
H+, 295,18049; obtenido (ESI-FT/MS, [M+H]1+),
295,1809.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(7-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de 7-metilindol y
2R,3R-(+)-3-fenilglicidol
como un aceite. MS (ESI) m/z 282 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(7-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(7-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 436 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(7-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 295
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O +
H+, 295,18049; obtenido (ESI-FT/MS, [M+H]1+),
295,1809.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(5-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de 5-metilindol y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(véase el Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite. MS (ESI) m/z 300
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-(5-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(5-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 454 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de ((1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluorofenil)-3-(5-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 313
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}FN_{2}O +
H+, 313,17107; obtenido (ESI-FT/MS, [M+H]1+),
313,17163.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de 7-metilindol y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(véase el Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite. MS (ESI) m/z 300
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-(7-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 454 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de ((1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluorofenil)-3-(7-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 313
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}FN_{2}O +
H+, 313,17107; obtenido (ESI-FTMS, [M+H]1+),
313,17141.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(4-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
4-metilindol^{8} y
2R,3R-(+)-3-fenilglicidol
como un aceite. MS (ESI) m/z 282 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(4-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(4-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 436 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(4-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 295
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O +
H+, 295,18049; obtenido (ESI-FT/MS, [M+H]1+),
295,1811.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(5-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de 5-metilindol y
2R,3R-(+)-3-fenilglicidol
como un aceite. MS (ESI) m/z 282 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(5-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(5-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 436 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del éster
3-(5-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 295
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O +
H+, 295,18049; obtenido (ESI-FT/MS, [M+H]1+),
295,1812.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de 4-metilindol^{7} y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(véase el Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite. MS (ESI) m/z 300
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 454 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de ((1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 313
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}FN_{2}O +
H+, 313,17107; obtenido (ESI-FTMS, [M+H]1+),
313,171.
\newpage
Ejemplo
97
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de
3-etilindol^{9} y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(véase el Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite. MS (ESI) m/z 314
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-(3-etil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 468 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de ((1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluorofenil)-3-(3-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y de metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 327
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{23}FN_{2}O +
H+, 327,18672; obtenido (ESI-FTMS, [M+H]+),
327,1871.
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Ejemplo
98
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-fenil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de
3-fenilindol^{10} y
[(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(véase el Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite; MS (ESI) m/z 362
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-(3-fenil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-fenil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 516 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de ((1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-fenil-1H-indol-1-il)propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluorofenil)-3-(3-fenil-indol-1-il)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol); MS (ESI) m/z 375
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{24}H_{23}FN_{2}O +
H+, 375,18672; obtenido (ESI-FTMS, [M+H]+),
375,1886.
\newpage
Ejemplo
99
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\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
1
Una mezcla de perborato sódico tetrahidratado
(65 g, 422 mmoles) en ácido acético glacial (250 ml) se agitó a
80ºC. Se añadió lentamente a la mezcla
2,6-difluoro-anilina (11,0 g, 85
mmoles) en ácido acético glacial (50 ml). La temperatura se mantuvo
entre 80 y 90ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se
vertió en agua y se extrajo dos veces con éter dietílico. Se lavaron
las capas orgánicas combinadas con una solución diluida de
bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se
evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía Biotage
(FlasH90i, sílice, THF al 10%/hexano) y el producto se lavó con
hexano para dar 2,6-difluoronitrobenceno (7,0 g)
(52%). MS (ESI) m/z 160 ([M+H]^{+}).
Etapa
2
A una solución de
2,6-difluoronitrobenceno (5,0 g, 31,44 mmoles) en
N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml) se
añadió carbonato potásico (4,41 g, 32 mmoles) y malonato de dimetilo
(3,6 ml, 31,44 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 65ºC y
se agitó durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se neutralizó la mezcla con solución acuosa diluida de
ácido clorhídrico y se extrajo con éter dietílico. La capa etérea
se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró al vacío. La
cristalización en acetato de etilo al 5%/hexano dio 46 g (54%) de
éster dimetílico del ácido
2-(6-fluoro-2-nitro-fenil)-malónico.
MS (ESI) m/z 272 ([M+H]^{+}).
Etapa
3
El éster dimetílico del ácido
2-(6-fluoro-2-nitro-fenil)-malónico
(12 g, 44 mmoles) en solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (200
ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla, se
diluyó con 250 ml de agua y se extrajo con éter dietílico. Se secó
la capa etérea sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró al
vacío. La cristalización en acetato de etilo al 5%/hexano dio 7,6 g
de ácido
(6-fluoro-2-nitro-fenil)-acético
(54%). MS (ESI) m/z 200
([M+H]^{+}).
([M+H]^{+}).
Etapa
4
Una mezcla del ácido
(6-fluoro-2-nitro-fenil)-acético
(9,6 g, 48 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (1,3 g) en ácido
acético (100 ml) se hidrogenó a 3,4 atm. (50 psi) durante 24 horas.
Se eliminó el catalizador por filtración a través de Celite y se
evaporó el disolvente. El residuo se disolvió a continuación en
etanol (100 ml) y para-toluensulfonato de
piridinio (50 mg) se añadió y la mezcla se calentó a reflujo durante
1 hora. Se enfrió la mezcla, se vertió en agua, se extrajo con
acetato de etilo y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se
filtró el disolvente y se concentró al vacío. Se disgregó el sólido
con acetato de etilo al 5%/hexano para dar 6,0 g de
7-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona
(83%). MS (ESI) m/z 152, ([M+H]^{+}).
Etapa
5
Se disolvieron
7-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona
(7,3 g, 48 mmoles) y cloruro de litio (6,67 g, 158 mmoles) en
tetrahidrofurano (200 ml). La solución se enfrió a -78ºC
y se añadió lentamente
n-butil-litio (40 ml, 100
mmoles) durante un periodo de 15 minutos. Después de 20 minutos a
-78ºC, se añadió yoduro de metilo (6 ml, 96 mmoles) y la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 24 horas,
se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró
al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía
Biotage (FlasH40i, sílice, 10% luego 20% de acetato de
etilo/hexano) para dar 4,1 g (48%) de
7-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
MS (ESI) m/z 180, ([M+H]^{+}).
\newpage
Etapa
6
Una mezcla de hidruro sódico (244 mg, 6,1
mmoles, 60% en aceite mineral) y
7-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(1,1 g, 6,1 mmoles) en
N,N-dimetil-formamida anhidra
(3,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se
añadió [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4, 460 mg, 3,0 mmoles) y la mezcla se calentó a
60ºC bajo nitrógeno. Después de 20 minutos, se añadió [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(230 mg) seguido de otra adición de [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(230 mg) 30 minutos después. Se controló la reacción por tlc
(hexano:acetato de etilo 1:1) por la desaparición del epóxido de
partida. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa 2 N
de ácido clorhídrico y se diluyó con acetato de etilo. Se separaron
las capas y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró al vacío para dar 1,8 g de un aceite amarillo como
producto en bruto. El producto en bruto se purificó por
cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, hexano:acetato de etilo 6:1
hasta 1:1) para dar 450 mg (23%) de 1-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
como un aceite amarillo. MS (ESI) m/z 330
[(M+H)^{+}].
[(M+H)^{+}].
Etapa
7
Una solución de 1-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(870 mg, 2,6 mmoles) en piridina anhidra (7,5 ml) se enfrió a 0ºC.
Se añadieron cloruro de para-toluensulfonilo
(524 mg, 2,75 mmoles) y
4-dimetil-aminopiridina (50 mg) y la
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante
la noche. Se vertió la reacción en una solución acuosa 2 N enfriada
en hielo de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó
sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para
dar 1,2 g de un aceite viscoso. El producto en bruto se purificó
por cromatografía de Biotage (FlasH40i, sílice, 16% y después 20% de
acetato de etilo/hexano) dio 200 mg (22%) de 1-[(1S,
2S)-3-cloro-2-hidroxi-1-fenilpropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
MS (ESI) m/z 348
[(M+H)^{+}].
[(M+H)^{+}].
Etapa
8
Una solución de 1-[(1S,
2S)-3-cloro-2-hidroxi-1-fenilpropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(300 mg, 0,86 mmoles), yoduro sódico (10 mg) y metilamina (solución
8 M en etanol) se calentó a 60ºC durante 1 h. Se enfrió la reacción
a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se adsorbió
previamente sobre Celite. El producto en bruto se purificó por
cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 5%, 8% y 10% de metanol con
amoniaco/diclorometano) para dar 187 mg de base libre. La base
libre se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se
trató con una solución etérea 1 M de ácido clorhídrico hasta pH=3
seguida de éter dietílico. El producto se cristalizó añadiendo un
mínimo de hexano para dar el compuesto del título hidrocloruro de
7-fluoro-1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 343 ([M+H]^{+}); HRMS:
calc. para C_{20}H_{23}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 343,18163;
obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 343,1804.
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Ejemplo
100
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 6, se
preparó la 1-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a partir de la
3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona^{11} y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4). MS (ESI) m/z 311 ([M+H]^{+}).
\newpage
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 7, se
preparó la 1-[(1S,
2S)-3-cloro-2-hidroxi-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a partir de la 1-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
MS (ESI) m/z 330 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 8, se
preparó el hidrocloruro de 1-[(1S,
2S)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a partir de la 1-[(1S,
2S)-3-cloro-2-hidroxi-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
MS (ESI) m/z 325 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{20}H_{24}N_{2}O_{2} + H^{+}, 325,19105; obtenido
(ESI-FTMS, [M+H]1^{+}), 325,19093.
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Ejemplo
101
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Etapa
1
Una mezcla de
7-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(Ejemplo 99, etapa 5, 1,0 g; 5,58 mmoles) y
terc-butóxido sódico (1,0 g, 11,16 mmoles) en
diclorometano anhidro (15 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo
nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió isopropóxido de titanio (2,0
ml, 6,70 mmoles) a una solución de [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3, 844 mg, 5,02 mmoles) en diclorometano anhidro
(6 ml) y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se
añadió gota a gota el complejo de epóxido a la mezcla de
terc-butóxido y se dejó en agitación durante 4 días.
La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa 2 N de ácido
clorhídrico y se diluyó con acetato de etilo. Se separaron las capas
y se lavó la capa orgánica con agua y salmuera. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al
vacío para dar 2,0 g de producto en bruto. El producto en bruto se
purificó por cromatografía Isco (RediSep, sílice, gradiente de 0% a
100% de acetato de etilo en hexano) para dar 600 mg (31%) de (2S,
3S)-7-fluoro-1-[1-(3-fluoro-fenil)-2,3-dihidroxi-propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
como un aceite. MS (ESI) m/z 348
([M+H]^{+}).
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de la (2S,
3S)-7-fluoro-1-[1-(3-fluoro-fenil)-2,3-dihidroxi-propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona.
MS (ESI) m/z 502 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de 7-fluoro-1-[(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a partir del éster
3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico.
MS (ESI) m/z 360 ([M+H]^{+}), HRMS: calc. para
C_{20}H_{22}F_{2}N_{2}O_{2} + H^{+}, 361,17221;
obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 361,1719.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
102
Etapa
1
Se disolvió tiofeno (2,42 ml, 30,6 mmoles) en
tetrahidrofurano (50 ml), se enfrió a -78ºC y se trató
con n-butil-litio (9,2 ml,
18,4 mmoles) a continuación se calentó a 25ºC. La mezcla se agitó
durante 30 minutos, a continuación se enfrió a -78ºC y
se añadió gota a gota una solución de
2,3-O-isopropiliden-D-gliceraldehído^{12} (2,00 g, 15,3 mmoles) en
tetrahidrofurano (15,3 ml). Se continuó agitando durante 20 minutos,
a continuación se calentó a 0ºC y se enfrió con una solución acuosa
saturada de cloruro amónico. La mezcla se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se
separó, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por
cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, acetona al 10%/hexano)
para proporcionar 1,6 g (51%) del producto como una mezcla 2:1 de
(R)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol
y
(S)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol
como un aceite. HRMS: calc. para C_{16}H_{18}N_{2}OS + H+,
287,12126; obtenido (ESI, [M+H]), 287,1204.
Etapa
2
Una mezcla de
(R)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol
y
(S)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol
(1,5 g, 7,0 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (28 ml) y
acetilida sódica (2,1 g, 7,7 mmoles; 18% en peso de lechada en
xilenos/aceite mineral ligero) y se agitó la mezcla durante 2 horas.
Se añadió cloruro de para-toluensulfonilo
(1,46 g, 7,7 mmoles) y se continuó agitando durante 2 horas, a
continuación se añadió indolina (2,5 g, 21 mmoles) seguida de
2,6-lutidina (0,81 ml, 7,0 mmoles). Después de 72
horas la mezcla se enfrió con una solución acuosa saturada de
cloruro amónico, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y
salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto
en bruto se purificó por cromatografía Isco (Redisep, sílice,
gradiente 1 a 10% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar
590 mg que se disolvieron inmediatamente en dioxano (10 ml) y se
trataron con diclorodicianobenzoquinona (552 mg, 2,4 mmoles) y se
agitó durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo
y se lavó con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera saturada.
Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto
en bruto por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente 1 a 20%
de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 355 mg de
1-[(S)-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metil]-1H-indol.
HRMS: calc. para C_{18}H_{19}NO_{2}S + H+, 314,12092;
obtenido (ESI-FTMS, [M+H]+), 314,12111.
Etapa
3
Se disolvió
1-[(S)-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metil]-1H-indol
(350 mg, 1,12 mmoles) en metanol (20 ml) y se añadió ácido
bencensulfónico (17 mg, 0,11 mmoles). Se agitó la mezcla durante 6
horas, a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera
saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó
el producto en bruto por cromatografía flash en columna (sílice, 5%
de metanol/cloroformo) para dar 260 mg (82%) de (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-tien-2-ilpropano-1,2-diol.
HRMS: calc. para C_{15}H_{15}NO_{2}S + H+, 274,08963;
obtenido (ESI, [M+H]+), 274,0892.
Etapa
4
Se disolvió (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-tien-2-ilpropano-1,2-diol
(250 mg, 0,91 mmoles) en piridina (3 ml), se añadió cloruro de
para-toluensulfonilo (216 mg, 1,13 mmoles) y
se agitó la mezcla durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con acetato
de etilo y se lavó con agua, solución acuosa saturada de sulfato de
cobre y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se
purificó el producto en bruto por cromatografía Isco (Redisep,
sílice, gradiente 0% a 100% de acetato de etilo en hexano) para
proporcionar 360 mg que se disolvieron inmediatamente en metilamina
(solución 8 M en etanol, 15 ml) y se agitó durante 16 horas. Se
concentró la mezcla al vacío y se purificó por cromatografía flash
en columna (sílice, gradiente 2% a 10% de metanol saturado con
amoniaco en cloroformo) para dar 180 mg de (1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol
como un aceite incoloro. Se disolvió la base libre en éter (5 ml) y
se trató con una solución etérea 1 N de ácido clorhídrico (0,63 ml,
0,63 mmoles, 1 equivalente). Se recogió el precipitado blanco y se
secó al vació para dar 193 mg (60%) de hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol.
HRMS: calc. para C_{16}H_{18}N_{2}OS + H+, 287,12126;
obtenido (ESI, [M+H]+), 287,1204.
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\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
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Etapa
1
Se disolvió tiofeno (2,42 ml, 30,6 mmoles) en
tetrahidrofurano (50 ml), se enfrió a -78ºC y se trató
con n-butil-litio (9,2 ml,
18,4 mmoles) a continuación se calentó a 25ºC. La mezcla se agitó
durante 30 minutos, a continuación se enfrió a -78ºC y
se añadió gota a gota una solución de
2,3-O-isopropiliden-D-gliceraldehído^{11}
(2,00 g, 15,3 mmoles) en tetrahidrofurano (15,3 ml). Se continuó
agitando durante 20 minutos, a continuación se calentó a 0ºC y se
enfrió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera
saturada. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en
bruto se purificó por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice,
acetona al 10%/hexano) para proporcionar 1,6 g (51%) del producto
como una mezcla 2:1 de
(R)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol
y
(S)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol
como un aceite. HRMS: calc. para C_{16}H_{18}N_{2}OS + H+,
287,12126; obtenido (ESI, [M+H]), 287,1204.
Etapa
2
Una mezcla de
(R)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol
y
(S)-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metanol
(1,5 g, 7,0 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (28 ml) y
acetilida sódica (2,1 g, 7,7 mmoles; 18% en peso de lechada en
xilenos/aceite mineral ligero) y se agitó la mezcla durante 2 horas.
Se añadió cloruro de para-toluensulfonilo
(1,46 g, 7,7 mmoles) y se continuó agitando durante 2 horas, a
continuación se añadió indolina (2,5 g, 21 mmoles) seguida de
2,6-lutidina (0,81 ml, 7,0 mmoles). Después de 72
horas la mezcla se enfrió con una solución acuosa saturada de
cloruro amónico, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y
salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto
en bruto se purificó por cromatografía Isco (Redisep, sílice,
gradiente 1 a 10% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar
590 mg que se disolvieron inmediatamente en dioxano (10 ml) y se
trataron con diclorodicianobenzoquinona (552 mg, 2,4 mmoles) y se
agitó durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo
y se lavó con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera saturada.
Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto
en bruto por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente 1 a 20%
de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 160 mg de
1-[(R)-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metil]-1H-indol.
HRMS: calc. para C_{18}H_{19}NO_{2}S + H+, 314,12092;
obtenido (ESI-FTMS, [M+H]1+),
314,12089.
314,12089.
Etapa
3
Se disolvió
1-[(S)-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il](2-tienil)metil]-1H-indol
(160 mg, 0,51 mmoles) en metanol (10 ml) y se añadió ácido
bencensulfónico (10 mg, 0,06 mmoles). Se agitó la mezcla durante 16
horas, a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera
saturada. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó
el producto en bruto por cromatografía flash en columna (sílice, 5%
de metanol/cloroformo) para dar 102 mg (74%) de (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-tien-2-ilpropano-1,2-diol
que se llevó directamente a la etapa siguiente.
Etapa
4
Se disolvió (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-tien-2-ilpropano-1,2-diol
(102 mg, 0,37 mmoles) en piridina (1,5 ml), se añadió cloruro de
para-toluensulfonilo (88 mg, 0,46 mmoles) y
se agitó la mezcla durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con
acetato de etilo y se lavó con agua, solución acuosa saturada de
sulfato de cobre y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica,
se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró
al vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía Isco
(Redisep, sílice, gradiente 0% a 100% de acetato de etilo en
hexano) para proporcionar 140 mg que se disolvieron inmediatamente
en metilamina (solución 8 M en etanol, 15 ml) y se agitó durante 3
horas. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó por
cromatografía flash en columna (sílice, gradiente 2% a 10% de
metanol saturado con amoniaco en cloroformo) para dar 65 mg (71%)
de (1R,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol
como un aceite incoloro. Se disolvió la base libre en éter (5 ml) y
se trató con una solución etérea 1 N de ácido clorhídrico (0,23 ml,
0,23 mmoles, 1 equivalente). Se recogió el precipitado blanco y se
secó al vació para dar hidrocloruro de (1R,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol.
HRMS: calc. para C_{16}H_{18}N_{2}OS + H+, 287,12126;
obtenido (ESI, [M+H]+), 287,1209.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
Etapa
1
Se disolvió
espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona^{13} (0,82
g, 4,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1
ml) y se añadió hidruro sódico (168 mg, 4,4 mmoles, suspensión al
60% en peso en aceite mineral) y la mezcla resultante se agitó
durante 15 minutos. Se calentó la mezcla a 75ºC y se añadió
trans-3-fenilglicidol (306 mg, 2,04
mmoles) en cuatro porciones. Se continuó la agitación durante 2
horas, a continuación se enfrió la mezcla de reacción y se enfrió
con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada.
Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto
en bruto por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente 20% a
100% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 290 mg (41%)
de 1'-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
como un aceite. Pureza del 100% por HPLC a 210-370
nm, 9,4 min.; columna Xterra RP18, 3,5 u, 150 \times 4,6 mm, 1,2
ml/minutos, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff.
Ph=3,5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantenido 4 min.
Etapa
2
Se disolvió 1'-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
(250 mg, 0,71 mmoles) en piridina (2,5 ml) y se añadió cloruro de
para-toluensulfonilo (169 mg, 0,89 mmoles).
Se agitó la reacción durante 5 horas, a continuación se diluyó la
mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua, una
solución acuosa saturada de sulfato de cobre, una solución acuosa 2
N de ácido clorhídrico y salmuera saturada. Se separó la capa
orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió inmediatamente
en metilamina (solución 8 M en etanol, 15 ml) y se agitó durante 16
horas. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó por
cromatografía flash en columna (sílice, metanol al 5% saturado con
amoniaco en cloroformo) para dar 85 mg (32% de 1'-[1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclo-hexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
como un aceite incoloro. Se disolvió la base libre en éter
dietílico (5 ml) y se trató con una solución etérea 1 N de ácido
clorhídrico (0,23 ml, 0,23 mmoles, 1 equivalente). Se recogió el
precipitado blanco y se secó al vacío para dar 193 mg (60%) de
hidrocloruro de 1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenil-propil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona.
HRMS: calc. para C_{23}H_{28}N_{2}O_{2} + H+, 365,22235;
obtenido ([M+H]+), 365,2226.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Etapa
1
A una suspensión de bromuro de
3-fluorobenciltrifenilfosfonio (6,8 g, 15 mmoles) en
tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC se añadió hidruro sódico (0,57 g, 15
mmoles, suspensión al 60% en peso en aceite mineral) y la mezcla se
agitó durante 1 hora. Se añadió una solución de éster
terc-butílico del ácido
(S)-2-formil-pirrolidin-1-carboxílico^{14} (2,5 g, 12,5 mmoles) en
tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora, a
continuación se calentó a 25ºC y se enfrió con una solución acuosa
saturada de cloruro amónico. Se diluyó la mezcla con acetato de
etilo, se lavó con agua y salmuera saturada. Se separó la capa
orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por
cromatografía Isco (Redisep, sílice, acetato de etilo al
10%/hexano) para proporcionar 2,18 g (60%) de
(2S)-2-[(E)-2-(3-fluorofenil)vinil]pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo como aceite incoloro que cristalizó
en reposo. HRMS: calc. para C_{17}H_{22}FNO_{2} + H+,
292,17073; obtenido (ESI, M+H), 292,1713.
Etapa
2
Se disolvió en diclorometano (50 ml)
(2S)-2-[(E)-2-(3-fluorofenil)vinil]pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (400 mg, 1,37 mmoles). Se añadió una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) seguido de
acetona (10 ml) y bisulfato de tetrabutilamonio (46 mg, 0,14
mmoles). Se añadió con agitación intensa Oxone (8,4 g, 13,7 mmoles)
durante 2 horas en 8 porciones (1,05 g cada 15 minutos). Se agitó la
mezcla 16 horas más y a continuación se diluyó con diclorometano.
Se separó la capa orgánica y se lavó con agua y salmuera saturada,
se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al
vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía Isco
(Redisep, sílice, 20% de acetato de etilo/hexano) para dar 240 mg
que se combinaron inmediatamente con indolina (0,14 g, 1,2 mmoles)
y se calentó a 90ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla y se
purificó el aceite anaranjado en bruto por cromatografía Isco
(Redisep, sílice, gradiente de 0% a 25% de acetato de etilo en
hexano) para dar 130 mg que se disolvieron inmediatamente en
diclorometano (20 ml). Se añadió dióxido de manganeso (0,86 g, 10
mmoles) y se agitó la mezcla durante 5 horas, a continuación se
diluyó con diclorometano y se filtró a través de un lecho filtrante
de Celite y se concentró. Se purificó el producto en bruto por
cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente de 0% a 50% de
acetato de etilo en hexano) para dar 50 mg de éster
terc-butílico del ácido
(S)-2-[2-(R)-(3-fluoro-fenil)-1-hidroxi-2-indol-1-il-etil]-(S)-pirrolidina-1-carboxílico.
Etapa
3
Se disolvió en metanol (1 ml) el éster
terc-butílico del ácido
(S)-2-[2-(R)-(3-fluoro-fenil)-1-hidroxi-2-indol-1-il-etil]-(S)-pirrolidina-1-carboxílico
(50 mg, 0,12 mmoles) y se añadió una solución etérea 1 N de ácido
clorhídrico (0,96 ml, 0,96 mmoles). Después de 6 horas se concentró
la mezcla y se purificó por cromatografía flash en columna (sílice,
metanol al 10% saturado con amoniaco en cloroformo) para dar 6 mg
(15%) de (1S,
2R)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol.
Se disolvió la base libre en éter dietílico (2 ml) y se trató con
una solución etérea 1 N de ácido clorhídrico (0,02 ml, 0,02 mmoles,
1 equivalente). Se recogió el precipitado blanco y se secó al vacío
para dar 4 mg de hidrocloruro de (1S,
2R)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol.
HRMS: calc. para C_{20}H_{21}FN_{2}O + H+, 325,17107;
obtenido (ESI, [M+H]+), 325,1712.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
Etapa
1
A una suspensión de bromuro de
3-fluorobenciltrifenilfosfonio (6,8 g, 15 mmoles) en
tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC se añadió hidruro sódico (0,57 g, 15
mmoles, suspensión al 60% en peso en aceite mineral) y la mezcla se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió una solución
de éster terc-butílico del ácido
(S)-2-formil-pirrolidin-1-carboxílico^{13}
(2,5 g, 12,5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se
agitó durante 1 hora, a continuación se calentó a 25ºC y se enfrió
con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se diluyó la
mezcla con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada.
Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se
purificó por cromatografía Isco (Redisep, sílice, acetato de etilo
al 10%/hexano) para proporcionar 2,18 g (60%) de
(2S)-2-[(E)-2-(3-fluorofenil)vinil]pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo como aceite incoloro que cristalizó
en reposo. HRMS: calc. para C_{17}H_{22}FNO_{2} + H+,
292,17073; obtenido (ESI, M+H), 292,1713.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disolvió
(2S)-2-[(E)-2-(3-fluorofenil)vinil]pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (400 mg, 1,37 mmoles) en
diclorometano (50 ml). Se añadió una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (50 ml) seguido de acetona (10 ml) y bisulfato
de tetrabutilamonio (46 mg, 0,14 mmoles). Se añadió con agitación
intensa Oxone (8,4 g, 13,7 mmoles) durante 2 horas en 8 porciones
(1,05 g cada 15 minutos). Se agitó la mezcla 16 horas más y a
continuación se diluyó con diclorometano. Se separó la capa orgánica
y se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en
bruto se purificó por cromatografía Isco (Redisep, sílice, 20% de
acetato de etilo/hexano) para dar 240 mg que se combinaron
inmediatamente con indolina (0,14 g, 1,2 mmoles) y se calentó a 90ºC
durante 16 horas. Se enfrió la mezcla y se purificó el aceite en
bruto anaranjado por cromatografía Isco (Redisep, sílice, gradiente
de 0% a 25% de acetato de etilo en hexano) para dar 130 mg que se
disolvieron inmediatamente en diclorometano (20 ml). Se añadió
dióxido de manganeso (0,86 g, 10 mmoles) y se agitó la mezcla
durante 5 horas, a continuación se diluyó con diclorometano y se
filtró a través de un lecho filtrante de Celite y se concentró. Se
purificó el producto en bruto por cromatografía Isco (Redisep,
sílice, gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en hexano) para
dar 50 mg de éster terc-butílico del ácido
(R)-2-[2-(S)-(3-fluoro-fenil)-1-hidroxi-2-indol-1-il-etil]-(S)-pirrolidina-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se disolvió el éster
terc-butílico del ácido
(R)-2-[2-(S)-(3-fluoro-fenil)-1-hidroxi-2-indol-1-il-etil]-(S)-pirrolidina-1-carboxílico
(50 mg, 0,12 mmoles) en metanol (1 ml) y se añadió una solución
etérea 1 N de ácido clorhídrico (1,0 ml, 1,00 mmol). Después de 16
horas se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía flash
en columna (sílice, metanol al 10% saturado con amoniaco en
cloroformo) para dar 19 mg (50%) de (1R,
2S)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol.
Se disolvió la base libre en éter dietílico (2 ml) y se trató con
una solución etérea 1 N de ácido clorhídrico (0,06 ml, 0,06 mmoles,
1 equivalente). Se recogió el precipitado blanco y se secó al vacío
para dar 17 mg de hidrocloruro de (1R,
2S)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol.
HRMS: calc. para C_{20}H_{21}FN_{2}O + H+, 325,17107;
obtenido (ESI, [M+H]+),
325,1711.
325,1711.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 1, se
preparó 1'-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
a partir de
espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona^{12}
y trans-3-fenilglicidol. Pureza por
HPLC del 100% a 210-370 nm, 8,4 minutos; columna
Xterra RP18, 3,5 u, de 150 \times 4,6 mm, 1,2 ml/minutos,
85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3,5/ACN+MeOH)
durante 10 minutos, mantenido 4 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 2, se
preparó el hidrocloruro de 1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
a partir de 1'-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona.
HRMS: calc. para C_{21}H_{24}N_{2}O_{2} + H+, 337,19105;
obtenido (ESI, [M+H]+), 337,1917.
\newpage
Ejemplo
108
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 1, se
preparó 1'-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
a partir de
espiro-[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona^{12}
y trans-3-fenilglicidol. HRMS: calc.
para C_{21}H_{23}NO_{3} + H+, 338,17507; obtenido (ESI,
[M+H]+), 338,1769.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 2, se
preparó el hidrocloruro de 1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
a partir de 1'-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona.
HRMS: calc. para C_{22}H_{26}N_{2}O_{2} + H+, 351,20670;
obtenido (ESI, [M+H]+), 351,2061.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 1, se
preparó 1'-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
a partir de
espiro-[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona^{15} y
trans-3-fenilglicidol. Pureza por
HPLC del 89,1% a 210-370 nm, 7,7 minutos; columna
Xterra RP18, 3,5 u, de 150 \times 4,6 mm, 1,2 ml/minuto,
85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3,5/ACN+MeOH)
durante 10 minutos, mantenido 4 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 2, se
preparó el hidrocloruro de 1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
a partir de 1'-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona.
HRMS: calc. para C_{20}H_{22}N_{2}O_{2} + H+, 323,17540;
obtenido (ESI, [M+H]+), 323,1744.
\newpage
Ejemplo
110
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disolvieron en tetrahidrofurano (40 ml),
5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona
(2,0 g, 13,2 mmoles) y cloruro de litio (1,39 g, 33,0 mmoles) y se
enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota
n-butil-litio (10,6 ml, 26,4
mmoles) y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Se añadió
lentamente yoduro de metilo (1,63 ml, 26,4 mmoles) y se continuó
agitando durante 2 horas a 0ºC, luego se calentó a 25ºC. Después de
16 horas se enfrió la reacción con una solución acuosa saturada de
cloruro amónico. La mezcla se diluyó con éter, se lavó con agua y
se saturó con salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se
purificó el producto en bruto por cromatografía Isco (Redisep,
sílice, gradiente de 10% a 50% de acetato de etilo en hexano) para
proporcionar 1,18 g (50%) de
5-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
en forma de cristales blancos. Pureza por HPLC del 100% a
210-370 nm, 7,1 min.; columna Xterra RP18, 3,5 u,
de 150 \times 4,6 mm, 1,2 ml/minutos, 85/15-5/95
(Ammon. Form. Buff. Ph=3,5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, mantenida
4 min.
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa, se
preparó el hidrocloruro de 1-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-5-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a partir de
5-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y trans-3-fenilglicidol. HRMS: calc.
para C_{19}H_{20}FNO_{3} + H+, 330,15000; obtenido (ESI,
[M+H]+), 330,1495.
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 2, se
preparó el hidrocloruro de
5-fluoro-1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a partir de 1-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-5-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
Pureza por HPLC del 100% a 210-370 nm, 7,2 minutos;
columna Xterra RP18, 3,5 u, de 150 \times 4,6 mm, 1,2 ml/minuto,
85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3,5/ACN+MeOH)
durante 10 minutos, mantenido 4 minutos. HRMS: calc. para
C_{20}H_{23}FN_{2}O_{2} + H+, 343,18163; obtenido (ESI,
[M+H]+), 343,184.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disolvió en piridina (5 ml) el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(ejemplo 47, etapa 5) (0,6 g, 2,1 mmoles) y se añadió cloruro de
para-toluensulfonilo (0,44 g, 2,3 mmoles). Se
agitó la mezcla durante 3 horas, a continuación se diluyó la mezcla
de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua, seguido de una
solución acuosa saturada de sulfato de cobre, una solución acuosa 2
N de ácido clorhídrico y salmuera saturada. Se separó la capa
orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió inmediatamente
en metilamina (solución 8 M en etanol, 25 ml) y se agitó durante 16
horas. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó por
cromatografía flash en columna (sílice, metanol al 5% saturado con
amoniaco) para dar el (1S,
2R)-3-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol
como un aceite incoloro. Se disolvió la base libre en éter
dietílico (5 ml) y se trató con una solución etérea 1 N de ácido
clorhídrico (1 equivalente). Se recogió el precipitado blanco y se
secó al vacío para dar 80 mg (12%) de hidrocloruro de (1S,
2R)-3-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol.
HRMS: calc. para C_{20}H_{21}FN_{2}O + H+, 325,17107;
obtenido (ESI, [M+H]+), 325,1728.
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Ejemplo
112
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Etapa
1
Se disolvieron en tetrahidrofurano (50 ml)
7-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona
(Ejemplo 99, etapa 4) (1,16 g, 7,68 mmoles) y cloruro de litio
(0,81 g, 19,2 mmoles) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota
n-butil-litio (6,14 ml, 15,4
mmoles) y se agitó la mezcla 15 minutos. Se añadió lentamente
1,5-dibromopentano (1,05 ml, 7,7 mmoles) y se
continuó agitando durante 2 horas a 0ºC, a continuación se calentó a
25ºC. Después de 16 horas, se enfrió la reacción con una solución
acuosa saturada de cloruro amónico. Se diluyó la mezcla con éter,
se lavó con agua y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica, se
secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró al
vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía Isco
(Redisep, sílice, gradiente de 5% a 40% de acetato de etilo en
hexano) para dar 0,90 g (54%) de
7'-fluoroespiro-[ciclohexano-1,3'-indol-2'(1'H)-ona.
Pureza por HPLC del 95,9% a 210-370 nm, 19,2 min.;
columna Xterra MSC18, 5 u, de 150 \times 3,0 mm, 0,5 ml/minutos,
95/5-5/95 (ácido fórmico al 0,1% en H_{2}O/MeOH)
durante 20 minutos, mantenida 3 min.
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 1, se
preparó 1'-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-7'-fluoroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
a partir de
7'-fluoroespiro-[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
y trans-3-fenilglicidol. HRMS: calc.
para C_{22}H_{24}FNO_{3} + H+, 370,18130; obtenido (ESI,
[M+H]+), 370,1798.
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 2, se
preparó el hidrocloruro de
7'-fluoro-1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
a partir de 1'-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-7'-fluoroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona.
HRMS: calc. para C_{23}H_{27}FN_{2}O_{2} + H+, 383,21293;
obtenido (ESI, [M+H]+), 383,2109.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 1, se
preparó 5'-bromo-1'-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
a partir de
5'-bromoespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona^{12}
y trans-3-fenilglicidol. HRMS: calc.
para C_{22}H_{24}BrNO_{3} + H+, 430,10123; obtenido (ESI,
[M+H]+), 430,1006.
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 104, etapa 2, se
preparó el hidrocloruro de
5'-bromo-1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona
a partir de 5'-bromo-1'-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona.
HRMS: calc. para C_{23}H_{27}BrN_{2}O_{2} + H+, 443,13286;
obtenido (ESI, [M+H]+), 443,1333.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de (2S,
3S)-3-indol-1-il-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol
(Ejemplo 47, etapa 5, 1,34 g, 4,56 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió hidróxido
potásico sólido pulverizado (0,76 g, 13,68 mmoles). Se agitó la
mezcla durante 15 minutos bajo nitrógeno a temperatura ambiente,
sobre esto se añadió yodo (1,21 g, 4,72 mmoles) en una porción. Se
agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente, a
continuación se vertió en 100 ml de una solución acuosa al 5% de
tiosulfato sódico. Se extrajo la solución 3 veces con acetato de
etilo y los extractos combinados se lavaron 3 veces con agua. Se
secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por
cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 40% de acetato de
etilo/hexano) para dar 0,91 g (48%) de (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
como un aceite marrón oscuro. MS (ES) m/z 411,9.
Etapa
2
Se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos
una mezcla de (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(0,25 g, 0,61 mmoles), ácido
2-fluoro-bencenbórico (0,12 g, 0,85
mmoles) y fosfato potásico (0,39 g, 1,83 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) y a continuación se
añadió una cantidad catalítica (0,02 g) de dicloruro de
[1,4-bis-(difenilfosfina)butano]paladio
(II). Se calentó la solución a 90ºC durante 3 horas, a continuación
se enfrió y se vertió en 100 ml de agua. Se extrajo 3 veces la
mezcla acuosa con acetato de etilo y los extractos combinados se
lavaron 2 veces a continuación con agua. Se secó el acetato de etilo
por filtración a través de un lecho filtrante de gel de sílice y a
continuación se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía
Biotage (FlasH40i, sílice, acetato de etilo al 40%/hexano) para dar
0,14 g de (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-fluorofenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol
en forma de un aceite, que se utilizó en la etapa siguiente sin
purificación adicional.
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(2-fluorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-fluorofenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
Etapa
4
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluoro-fenil)-3-[3-(2-fluorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ES) m/z
393,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se
preparó (2S,
3S)-3-(3,4-diclorofenil)-3-{3-[2-fluorofenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol
a partir de (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 114, etapa 1) y ácido
3,4-diclorobencen-bórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-[3(3,4-diclorofenil)-indol-1-il]-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-[3(3,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-[3-(3,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del éster
3-[3-(3,4-dicloro-fenil)-indol-1-il]-3-[(3-fluorofenil)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ES) m/z
443,0.
443,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se
preparó (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[3-fluorofenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol
a partir de (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 114, etapa 1) y ácido
3,4-fluorobencen-bórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(3-fluorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-flulorofenil)]-3-{3-[3-fluorofenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-[3-(3-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluoro-fenil)-3-[3-(3-fluorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ES) m/z 393.
\newpage
Ejemplo
117
Etapa
1
A una mezcla de
4-fluoro-fenilamina (9 g, 81
mmoles), ácido clorhídrico concentrado (20,4 ml) y agua (35,1 ml)
se añadió nitrito sódico (6,3 g, 89,1 mmoles) disuelto en agua (7,8
ml). En un matraz aparte se trató
2-etilacetoacetato de etilo (14,4 g, 89,1 mmoles) en
etanol (63,6 ml) a 0ºC con hidróxido potásico (51 g, 89,1 mmoles)
en agua (7,5 ml) y hielo y a continuación se añadió la solución. El
pH de la reacción se ajustó entre 5 y 6 y se agitó la reacción a
0ºC durante 3 horas y a continuación se guardó en un frigorífico
durante la noche. La reacción se extrajo a continuación con acetato
de etilo (100 ml) y la fase orgánica se lavó con solución saturada
de salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La
mayor parte del disolvente se eliminó al vacío antes de añadir gota
a gota a una solución etanólica al 14,5% de ácido clorhídrico (70
ml) a 78ºC. Se continuó calentando durante 2 horas. Se eliminó el
disolvente al vacío y se trató el residuo con diclorometano (300
ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lavó con cloruro sódico
saturado (200 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío. La purificación en una columna corta de lavado (gel de
sílice, 25% de acetato de etilo/hexano) dio el
5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo como un sólido blanco. MS (ES) m/z 220,0.
Etapa
2
Se calentó a reflujo durante 1 hora
5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (8,3 g, 37,5 mmoles) e hidróxido potásico (6,3 g, 112,5
mmoles) en una mezcla de etanol (20 ml) y agua (15 ml). El volumen
se redujo a 10 ml a presión reducida y se llevó la solución un pH
ácido con una solución acuosa 3 N de ácido clorhídrico. El
precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (100 ml) y se
secó al vacío a 80ºC durante la noche para proporcionar el ácido
5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 192,0.
Etapa
3
Se calentó a reflujo durante 3 horas el ácido
5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico
(8,49 g, 43,9 mmoles) y cobre metálico (0,35 g, 5,5 mmoles) en
quinolina destilada (22 ml). Se filtró el polvo de cobre y se llevó
el filtrado a pH 3 a 0ºC con una solución acuosa 6 N de ácido
clorhídrico. La solución se extrajo con éter (200 ml) y la fase
orgánica se lavó con cloruro sódico saturado (200 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar
5-fluoro-3-metil-1H-indol
como un sólido marrón. MS (ES) m/z 150,0.
Etapa
4
A una solución de D-tartrato de
diisopropilo (6 ml, 28 mmoles) en cloruro de metileno (800 ml) a
-10ºC bajo nitrógeno se añadieron tamices moleculares de
4 \ring{A} (15 g), isopropóxido de titanio (5,9 ml, 20 mmoles) y
alcohol cinnamílico (27 g, 200 mmoles). Se dejó envejecer la mezcla
durante 40 minutos a -10ºC, tras cuyo periodo se enfrió
a -20ºC y se trató gota a gota con una solución de
hidroperóxido de terc-butilo (TBHP, \sim450
mmoles) en isooctano. Después de 18 horas entre -30 y
-15ºC, la mezcla de reacción se trató con una solución
acuosa al 30% de hidróxido sódico (5 ml) y éter dietílico (100 ml).
Se eliminó el baño frío y se dejó enfriar la mezcla hasta
\sim10ºC. Se añadió sulfato magnésico (anhidro, 15 g) y se agitó
la mezcla durante 20 minutos. Una vez sedimentados los sólidos, se
filtró la solución a través de un lecho filtrante de gel de sílice
y se lavó con éter (50 ml). Se concentró el filtrado al vacío y se
añadió tolueno para eliminar azeotrópicamente el TBHP sin
reaccionar. Se purificó a continuación el residuo utilizando una
columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo/3:1) y el
producto purificado se cristalizó en hexano/acetato de etilo para
dar [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
en forma de cristales blancos (18 g, 60%, 98,2% ee). MS (ESI)
m/z 151.
Etapa
5
Se agitó durante 10 minutos bajo nitrógeno a
temperatura ambiente una mezcla de
5-fluoro-3-metil-1H-indol
(2,91 g, 19,5 mmoles) y una dispersión al 50% de hidruro potásico
en aceite mineral (2,8 g, 35,1 mmoles) en diclorometano (40 ml). Se
añadió a continuación una solución de [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(2,0 g, 13,0 mmoles) e isopropóxido de titanio (4,3 ml, 14,3
mmoles) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 12 horas. Tras la desaparición del epóxido, la
mezcla se dividió entre una solución acuosa 1 N de ácido
clorhídrico (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa
orgánica, se lavó con bicarbonato sódico saturado (50 ml), se secó
sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El
producto en bruto se purificó por cromatografía Biotage (FlasH40i,
sílice, 60% de acetato de etilo/hexano) para dar (2S,
3S)-3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 300.
Etapa
6
Una solución de (2S,
3S)-3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
(1,03 g, 3,4 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo
(0,78 g, 4,1 mmoles) en piridina anhidra (11 ml) se agitó a
temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 12 horas. Se vertió la
reacción en una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (50 ml) y
se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se secó
sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar el
éster
3-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico.
Se utilizó el producto en la etapa siguiente sin purificación
adicional. A una solución de éster
3-(5-fluoro-3-metil-inodol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
ácido toluen-4-sulfónico (1,6 g,
3,4 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió una solución 2 N de
metilamina en metanol (8,6 ml, 17 mmoles) y la reacción se agitó
durante 12 horas. Una vez terminada, la reacción se dividió entre
bicarbonato sódico saturado (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se
separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se
filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto en bruto por
cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, MeOH al 20%/diclorometano)
para dar (1S,
2S)-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
como un aceite transparente. Se disolvió la base libre en una
cantidad mínima de etanol y se trató con una solución etérea 2 N de
ácido clorhídrico y se agitó durante 1 hora. Se eliminó el etanol al
vacío y se disgregó el aceite transparente con éter/diclorometano
para dar el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(5-fluoro-3-metil)-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 313.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
A una solución de éster
3-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
(producto intermedio en el Ejemplo 117, etapa 6, 0,15 g, 0,33
mmoles) en metanol (10 ml) se añadió hidróxido amónico concentrado
(20 ml) y la reacción se agitó durante 12 horas. Una vez terminada,
se repartió la reacción entre agua (25 ml) y acetato de etilo (25
ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se
purificó por cromatografía Biotage (FlasH40i, sílice, 25% de
MeOH/diclorometano) para dar el (1SR,
2RS)-3-amino-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
como un aceite transparente. Se disolvió la base libre en una
cantidad mínima de etanol y se trató con una solución 4 N de ácido
clorhídrico en dioxano y se agitó durante 1 hora. Se eliminó el
etanol al vacío y el aceite transparente se disgregó con
éter/diclorometano para dar el hidrocloruro de (1SR,
2RS)-3-amino-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 299,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
119
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 1, se
preparó el
5-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo a partir de
4-cloro-fenilamina. MS (ES)
m/z 235,9.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 2, se
preparó el ácido
5-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico
a partir del
5-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. MS (ESI) m/z 208.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 3, se
preparó el ácido
5-cloro-3-metil-1H-indol
a partir del ácido
5-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico.
MS (ESI) m/z 166.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
5-cloro-3-metil-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4). MS (ES) m/z 316,0
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol.
MS (ES) m/z 329,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 118, se preparó el
(1S,
2R)-3-amino-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
(Ejemplo 119, etapa 4). MS (ES) m/z 315,1
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo en diclorometano (20 ml)
durante 2 horas una mezcla del éster
3-(5-cloro-3-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
(producto intermedio en el Ejemplo 119, etapa 6, 0,52 g, 1,1
mmoles), éster metílico del ácido
trifluoro-metansulfónico (0,6 ml, 5,5 mmoles) y
2,6-di-terc-butil-4-metil-piridina
(1,1 g, 5,5 mmoles). La reacción se dividió entre acetato de etilo
(25 ml) y solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (25 ml). Se
separaron las sustancias orgánicas y se lavaron con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml), se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el
producto en bruto por cromatografía flash en columna (sílice,
acetato de etilo al 20% en hexano) para dar el éster
3-(5-cloro-3-metil-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico.
A una solución del éster
3-(5-cloro-3-metil-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
(0,13 g, 0,27 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió una solución 2 N
de metilamina en metanol (1,4 ml, 2,7 mmoles) y se calienta la
bolsa en un tubo sellado durante 12 horas. Una vez terminada la
reacción se dividió entre una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (25 ml) y diclorometano (25 ml). Se separaron las
sustancias orgánicas y se eliminaron al vacío. El residuo se
absorbió en éter dietílico (25 ml) y se lavó con solución acuosa 1
N de ácido clorhídrico (25 ml). Se basificó la capa acuosa a pH 8
con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml). Se
extrajo el producto con éter dietílico (25 ml), se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. Se disolvió la base
libre en una cantidad mínima de etanol y se trató con una solución
4 N de ácido clorhídrico en dioxano y se agitó durante 1 hora. Se
eliminó el etanol al vacío para dar [(2R,
3S)-3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]-metilamina
como un aceite amarillo. MS (ESI) m/z 343.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
122
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 1, se
preparó el
7-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo a partir de
2-cloro-fenilamina. MS (ES)
m/z 238.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 2, se
preparó el ácido
7-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico
a partir del
7-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo. MS (ESI) m/z 208,0.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 3, se
preparó el ácido
7-cloro-3-metil-1H-indol
a partir del ácido
7-cloro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(7-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
7-cloro-3-metil-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4). MS (ES) m/z 316; MS (ES) m/z
314.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(7-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(7-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol.
MS (ES) m/z 329.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
De manera análoga al Ejemplo 121, se preparó el
hidrocloruro de [(2R,
3S)-3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina
a partir del éster
3-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del éster (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
(compuesto intermedio en el Ejemplo 117, etapa 6). MS (ESI)
m/z 327.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
124
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
4-bromo-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4). MS (ESI) m/z
346.
346.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
125
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-(3-flurofenil)propano-1,2-diol
a partir de
4-bromo-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3). MS (ESI) m/z 364.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilaminopropan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
126
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
5-bromo-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4). MS (ESI) m/z 346.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
127
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-(3-flurofenil)propano-1,2-diol
a partir de
5-bromo-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3). MS (ESI) m/z 364.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
128
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el
1-(2,3-dihidroxi-1-fenilpropil)-1H-indol-4-carbonitrilo
a partir de
1H-indol-4-carbonitrilo
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de 1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-1H-indol-4-carbonitrilo
a partir de
1-(2,3-dihidroxi-1-fenilpropil)-1H-indol-4-carbonitrilo.
MS (ESI) m/z 306.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
129
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el
3-(6-bromo-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
6-bromo-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de
3-(6-bromo-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
130
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el 1-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carbonitrilo
a partir de
1H-indol-5-carbonitrilo
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4). MS (ESI) m/z 293.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de 1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carbonitrilo
a partir de 1-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carbonitrilo.
MS (ESI) m/z 306,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
131
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el
1-[1-(3-fluoro-fenil)-2,3-dihidroxi-propil]-1H-indol-4-carbonitrilo
a partir de
1H-indol-4-carbonitrilo
y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de 1-[(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1H-indol-4-carbonitrilo
a partir de
1-[1-(3-fluoro-fenil)-2,3-dihidroxi-propil]-1H-indol-4-carbonitrilo.
MS (ESI) m/z 324,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
132
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el
3-(6-bromo-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)propano-1,2-diol
a partir de
6-bromo-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir de
3-(6-bromo-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 377,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
133
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
a partir de
6-fluoro-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3). MS (ESI) m/z 304.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 317,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
134
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el
3-(3-fluoro-fenil)-3-indol-1-il-propano-1,2-diol
a partir de 1H-indol y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de [(1S,
2R)-3-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol
a partir de
3-(3-fluoro-fenil)-3-indol-1-il-propano-1,2-diol
y ácido para-toluensulfónico seguido de
hidróxido amónico concentrado. MS (ES) m/z 285,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
135
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó el
3-(7-bromo-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)propano-1,2-diol
a partir de
7-bromo-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(7-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir de
3-(7-bromo-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
136
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 1, se
preparó el éster m-(trifluorometil)-metílico del
ácido cinnámico a partir del ácido
3-(3-trifluorometil-fenil)-acrílico.
MS (ES) m/z 231,1.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 2, se
preparó el
(2E)-3-[3-[trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ol
a partir del éster m-(trifluorometil)-metílico del
ácido cinnámico. MS (ES) m/z 185,1.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 3, se
preparó el {(2R,
3R)-3-[3-(trifluorometil)fenil]oxiran-2-il}metanol
a partir del
(2E)-3-[3-[trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ol.
MS (ES) m/z 217,3.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2S,
3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-[3-(trifluo-
rometil)fenil]propano-1,2-diol a partir de indolina y {(2R, 3R)-3-[3-(trifluorometil)fenil]oxiran-2-il}metanol. MS (ESI) m/z 338.
rometil)fenil]propano-1,2-diol a partir de indolina y {(2R, 3R)-3-[3-(trifluorometil)fenil]oxiran-2-il}metanol. MS (ESI) m/z 338.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-[3-(trifluorometil)fenil]propano-1,2-diol
a partir de (2S,
3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-[3-(trifluorometil)fenil]propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 336.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-[3-(trifluorometil)fenil]propano-1,2-diol.
MS (ES) m/z 349,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
137
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\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropano-1,2-diol
a partir de
1',2'-dihidroespiro-[ciclohexano-1,3'-indol]^{16} y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un sólido blanco. MS (ES) m/z
356,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{22}H_{26}FNO_{2} + H^{+}, 356,2020; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 356,2031.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 369,2
([M+H]^{+}); HMRS: calc. para C_{23}H_{29}FN_{2}O +
H^{+}, 369,2337; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
369,2332.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
138
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-[3-(trifluorometil)fenil]propano-1,2-diol
(Ejemplo 136, etapa 4). MS (ES) m/z 351,1.
\newpage
Ejemplo
139
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De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 2 se
preparó 4-nitrobenzoato de (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)propilo
a partir del
3-(3-fluoro-fenil)-3-indol-1-il-propano-1,2-diol
(Ejemplo 134, etapa 1). MS (ES) m/z 435,0.
De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 3, se
preparó el éster
3-(3-fluoro-fenil)-3-indol-1-il-2-metansulfoniloxi-propílico
del ácido 4-nitro-benzoico a partir
del 4-nitrobenzoato de (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(1H-indol-1-il)propilo.
De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 4, se
preparó el
1-{(S)-(3-fluorofenil)[(2R)-oxiran-2-il]metil}-1H-indol
a partir del éster
3-(3-fluoro-fenil)-3-indol-1-il-2-metansulfoniloxi-propílico
del ácido 4-nitro-benzoico. MS
(ESI) m/z 338.
De manera análoga al Ejemplo 16, etapa 5, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2S)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del
1-{(S)-(3-fluorofenil)[(2R)-oxiran-2-il]metil}-1H-indol.
MS (ESI) m/z 299.
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Ejemplo
140
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\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 1, se
preparó el éster
3,4-difluoro-metílico del ácido
cinnámico (E) a partir del ácido
3-(3,4-difluoro-fenil)-acrílico.
MS (ES) m/z 199,1.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 2, se
preparó el
(2E)-3-(3,4-difluorofenil)prop-2-en-1-ol
a partir del éster (E)
3,4-difluoro-metílico del ácido
cinnámico. MS (ES) m/z 153,1.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 3, se
preparó el [(2R,
3R)-3-(3,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol
a partir del
(2E)-3-(3,4-difluorofenil)prop-2-en-1-ol.
MS (ES) m/z 185,1
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3,4-difluorofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de indolina y [(2R,
3R)-3-(3,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol.
MS (ES) m/z 306,1.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(3,4-difluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir del (2S,
3S)-3-(3,4-difluorofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol.
MS (ESI) m/z 304.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(3,4-difluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol.
MS (ES) m/z 317,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
141
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\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se
preparó (2RS,
3RS)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato
de etilo a partir de
6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
(Ejemplo 88, etapa 1) y
trans-etil-3-fenilglicidato
como un líquido viscoso amarillo. MS (ESI) m/z 362,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{20}CINO_{4} +
H^{+}, 362,1154; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 362,1150.
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se
preparó (2RS,
3RS)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-2-hidroxi-N-metil-3-fenilpropanamida
a partir del (2RS,
3RS)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato
como agujas blancas. MS (ESI) m/z 344,9
([M-H]^{-}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{19}CIN_{2}O_{3} + H^{+}, 347,1157; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 347,1150.
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 3, se
preparó el hidrocloruro (1RS,
2SR)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2RS,
3RS)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-2-hidroxi-N-metil-3-fenilpropan-amida
como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 333,1
([M+H]^{+}); HRMS; calc. para
C_{18}H_{21}CIN_{2}O_{2} + H^{+}, 333,1370; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 333,1381.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
142
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 165, etapa 1, se
preparó la
6-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
a partir de la
6-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
como un aceite amarillo. MS (ES) m/z 150,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{9}H_{11}NO + H^{+},
150,0919; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 150,0924.
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 1, se
preparó el (2RS,
3RS)-2-hidroxi-3-(6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-fenilpropanoato
de etilo a partir de la
6-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
y
trans-etil-3-fenilglicidato
como un líquido viscoso amarillo. MS (ESI) m/z 342,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{23}NO_{4} +
H^{+}, 342,1700; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
342,1683.
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 2, se
preparó la (2RS,
3RS)-2-hidroxi-N-metil-3-(6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-fenilpropanamida
a partir del (2RS,
3RS)-3-(6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-fenilpropanoato
de etilo en forma de polvo blanco. MS (ESI) m/z 325,0
([M-H]^{-}); HRMS: calc. para
C_{19}H_{22}N_{2}O_{3} + H^{+}, 327,1703; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 327,1703.
De manera análoga al Ejemplo 33, etapa 3, se
preparó el hidrocloruro de (1RS,
2SR)-3-(metilamino)-1-(6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2RS,
3RS)-2-hidroxi-N-metil-3-(6-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-fenilpropanamida
como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 313,0
([M+H]^{+}); HRMS; calc. para
C_{18}H_{24}N_{2}O_{2} + H^{+}, 333,1911; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 313,1908.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
143
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de 3-metilindol y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso amarillento. MS (ES)
m/z 300,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{18}FNO_{2} + H^{+}, 300,1400; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 300,1400.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-metil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 313,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{19}H_{21}FN_{2}O +
H^{+}, 313,1711; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
313,1713.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
144
Etapa
1
Se disolvió en metanol (1RS,
2SR)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxacin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
racémico (Ejemplo 141). La solución resultante se inyectó en el
instrumento de Cromatografía de Fluido Supercrítico. Se recogieron
los enantiómeros resueltos de la referencia, utilizando las
condiciones descritas a continuación. La pureza enantiomérica de
cada enantiómero se determinó en las mismas condiciones de la
Cromatografía de Fluido Supercrítico utilizando una columna
Chiralcel AD-H 5u, de 250 mm \times 4,6 mm D.I. a
un caudal de 2,0 ml/minuto utilizando una Cromatografía Analítica
de Fluido Supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE
EUA).
- Instrumento SFC:
- Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
- Columna:
- Chiralcel AD-H; 5u; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Chiral Technologies, Inc., Exton, PA, EUA)
- Temperatura de la columna:
- 35ºC
- Modificador de SFC:
- MeOH al 40% con DEA al 5%
- Caudal:
- 50 ml/min
- Presión de salida:
- 100 bar
- Detector:
- UV a 266 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de (1S,
2R)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
aislada como Pico 1, (58 mg, 0,17 mmoles) en diclorometano (3 ml)
se trató con una solución etérea de ácido clorhídrico (1 M, 0,2 ml,
0,2 mmoles). A la solución resultante se añadió hexano hasta que se
formó un polvo blanco, que se recogió, se lavó con hexano, y se
secó al vacío para dar 62 mg (45%) de hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol.
Pureza quiral: >99,9%. MS (ESI) m/z 333,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{21}CIN_{2}O_{2} + H^{+}, 333,1370; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 333,1372.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
145
De manera análoga al Ejemplo 144, etapa 2, se
preparó hidrocloruro de (1R,
2S)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de (1R,
2S)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
que se aisló como Pico 2 de la separación quiral (Ejemplo 144,
etapa 1). Pureza quiral: >99,9%. MS (ESI) m/z 333,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{21}CIN_{2}O_{2} + H^{+}, 333,1370; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 333,1374.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
146
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de 4-cloroindol y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso, amarillento. MS (ES)
m/z 300,0 ([M-H]^{-}).
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 315,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}ClN_{2}O +
H^{+}, 315,1259; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
315,1255.
315,1255.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
147
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de 6-cloroindol y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 302,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{16}ClNO_{2} + H^{+}, 302,0948; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 302,0946.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 315,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}ClN_{2}O +
H^{+}, 315,1259; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
315,1263.
315,1263.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
148
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de 7-cloroindol y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 302,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{16}ClNO_{2} + H^{+}, 302,0948; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 302,0949.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 315,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}ClN_{2}O +
H^{+}, 315,1259; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
315,1269.
315,1269.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
149
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
a partir de 7-cloroindol y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 302,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{15}ClFNO_{2} + H^{+}, 320,0848; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 320,0858.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 333,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{18}ClFN_{2}O +
H^{+}, 333,1170; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
333,1189.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
150
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
a partir de 4-cloroindol y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 320,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{15}ClFNO_{2} + H^{+}, 320,0848; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 320,0856.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 333,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{18}ClFN_{2}O +
H^{+}, 333,1170; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
333,1156.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
151
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
a partir de 6-cloroindol y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 320,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{15}ClFNO_{2} + H^{+}, 320,0848; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 320,0855.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 333,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{18}ClFN_{2}O +
H^{+}, 333,1170; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
333,1174.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
152
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de 5-cloroindol y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 302,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{16}ClNO_{2} + H^{+}, 302,0948; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 320,0956.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 315,1
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{19}ClN_{2}O +
H^{+}, 315,1259; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
315,1247.
315,1247.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
153
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
a partir de 5-cloroindol y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso e incoloro. MS (ES)
m/z 320,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{15}ClFNO_{2} + H^{+}, 320,0848; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 320,0854.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 333,1
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{18}ClFN_{2}O +
H^{+}, 333,1170; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
333,1154.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
154
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
3-isopropilindol^{17} y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso e incoloro. HRMS:
calc. para C_{20}H_{23}NO_{2} + H^{+}, 310,1802; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 310,1793.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 323,3
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{21}H_{26}N_{2}O +
H^{+}, 323,2118; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
323,2117.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
155
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-(3-isopropil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de 3-isopropilindol^{16} y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso y amarillento. MS (ES)
m/z 326,2 ([M-H]^{-}); HRMS: calc.
para C_{20}H_{22}FNO_{2} + H^{+}, 328,1707; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 328,1709.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-(3-isopropil-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 341,3
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{21}H_{25}FN_{2}O +
H^{+}, 341,2024; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
341,2025.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
156
\newpage
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó (2S,
3S)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(3-fluorofenil)propan-12-ol
a partir de
6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
(Ejemplo 88, etapa 1) y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un líquido viscoso y amarillento. MS
(ES) m/z 335,8 ([M-H]^{-}); HRMS:
calc. para C_{20}H_{22}FNO_{2} + H^{+}, 338,0959; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 338,0959.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó (1S,
2R)-1-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-1-(3-fluorofenil)-(3-metilamino)propan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(6-cloro-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 351,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{20}ClFN_{2}O_{2} + H^{+}, 351,1276; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 351,1276.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
157
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 1, se
preparó el éster metílico del ácido
trans-3,5-difluorocinnámico
a partir del ácido
trans-3,5-difluorocinnámico
como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 198,0; HRMS: calc. para
C_{10}H_{8}F_{2}O_{2}, 198,0492; obtenido (ESI,
[M]^{+}), 198,0489.
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 2, se
preparó el alcohol
trans-3,5-difluorocinnamílico
a partir del éster metílico del ácido
trans-3,5-difluorocinnámico
como un aceite incoloro.
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 3, se
preparó [(2R,
3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol
a partir del alcohol ácido
trans-3,5-difluorocinnamílico
como un líquido incoloro. ee por ciento: 97,9%. MS (ESI) m/z
186,0; HRMS: calc. para C_{9}H_{8}F_{2}O_{2}, 186,0492;
obtenido (ESI, [M]^{+}), 186,0501.
Etapa
4
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de indolilna y [(2R,
3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol
como un aceite viscoso amarillento. MS (ES) m/z 306,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{17}F_{2}NO_{2} + H^{+}, 306,1300; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 306,1299.
Etapa
5
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir del (2S,
3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
como un aceite viscoso amarillento. MS (ES) m/z 304,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{15}F_{2}NO_{2} + H^{+}, 304,1144; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 304,1146.
Etapa
6
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 317,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{18}F_{2}N_{2}O + H^{+}, 317,1465; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 317,1465.
\newpage
Ejemplo
158
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó (1S,
2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-(3-metilamino)propan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 319,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{20}F_{2}N_{2}O + H^{+}, 319,1622; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 319,1622.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
159
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-indol-1-il
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 47, etapa 4). MS (ES) m/z 440 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
160
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se
preparó (2S,
3S)-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
a partir de 3,3-dimetilindolina^{15} y[(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite viscoso y marrón. MS (ES)
m/z 316,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{19}H_{22}FNO_{2} + H^{+}, 316,1713; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 316,1713.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metiamino)propan-2-ol
a partir de
(2S,3S)-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 329,0
([M+H]^{+}).
\newpage
Ejemplo
161
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó (2S,
3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de 3,3-dimetilindolina^{15} y[(2R,
3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 157, etapa 3) como un aceite viscoso y marrón. MS (ES)
m/z 334,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{19}H_{21}FNO_{2} + H^{+}, 334,1619; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 334,1619.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 347,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{20}H_{24}F_{2}N_{2}O + H^{+}, 347,1929; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 347,1929.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
162
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó (2S,
3S)-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de 3,3-dimetilindolina^{15} y[(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite viscoso y marrón. MS (ES)
m/z 298,0 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{19}H_{23}NO_{2} + H^{+}, 298,1807; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 298,1807.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metiamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 311,0
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{20}H_{26}N_{2}O +
H^{+}, 311,2118; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
311,2107.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
163
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de 3-metilindolina^{4} y[(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un líquido viscoso y amarillento. MS
(ES) m/z 301,8 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{20}FNO_{2} + H^{+}, 302,1551; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 302,1539.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metiamino)-1-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 315,2
([M+H]^{+}). HRMS: calc. para C_{19}H_{23}FN_{2}O +
H^{+}, 315,1873; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
315,1881.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
164
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-espiro[ciclopentano-1,3'-indol)-1'(2'H)-ilpropano-1,2-diol
a partir de
1',2'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,3'-indol)^{15}
y[(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un líquido viscoso y amarillento. MS
(ES) m/z 342,2 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metiamino)-1-espiro[ciclopentano-1,3'-indol)-1'(2'H)-ilpropan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-espiro[ciclopentano-1,3'-indol)-1'(2'H)-ilpropano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 355,0
([M+H]^{+}). HRMS: calc. para C_{22}H_{27}FN_{2}O +
H^{+}, 355,2180; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
355,2178.
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Ejemplo
165
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Etapa
1
A una solución de
2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona^{18} (2,658 g, 15,0 mmoles) en tetrahidrofurano
(10 ml) bajo nitrógeno se añadió lentamente una solución de borano
(1,0 M en tetrahidrofurano, 22,5 ml, 22,5 mmoles) con una
jeringuilla. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos y a continuación a 70ºC durante 1 hora. Después
de enfriar, se enfrió lentamente la mezcla de reacción con metanol
(3 ml). Se eliminaron todos los volátiles a presión reducida. Se
añadió una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 ml) al
residuo líquido y la mezcla se calentó a 50ºC durante 10 minutos.
Después de enfriar, se alcalinizó la mezcla de reacción utilizando
solución saturada de de bicarbonato sódico (15 ml), y se extrajo con
acetato de etilo (25 ml). Se lavó la capa orgánica con agua,
salmuera, se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró a través de
un lecho filtrante de gel de sílice y se concentró a presión
reducida para dar 2,310 g (94%) de
2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
como un aceite marrón. MS (ES) m/z 164,0
([M+H]^{+}).
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó (2S,
3S)-3-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxacin-4-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
a partir de
2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxacinay[(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un sólido blanco. MS (ES) m/z
332,2 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{19}H_{22}FNO_{3} + H^{+}, 332,1657; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 332,1648.
\newpage
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 345,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{20}H_{25}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 345,1978; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 345,1981.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
166
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó (2S,
3S)-3-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
(Ejemplo 165, etapa 1) y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un sólido blanco. MS (ES) m/z
314,1 ([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 327,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{20}H_{26}N_{2}O_{2} + H^{+}, 327,2073; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 327,2082.
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Ejemplo
167
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó (2S,
3S)-3-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
a partir de
3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina^{19} y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un líquido viscoso, amarillo. MS (ES)
m/z 320,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{18} FNO_{2}S + H^{+}, 320,1115; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 320,1113.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir de (2S,
3S)-3-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 333,1
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para C_{18}H_{21}FN_{2}OS +
H^{+}, 333,1431; obtenido (ESI, [M+H]^{+}),
333,1420.
\newpage
Ejemplo
168
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De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propano-1,2-diol
a partir de
2-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina^{20} y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un sólido blanco. MS (ES) m/z
380,0 ([M+H]^{+}). HRMS: calc. para
C_{23}H_{22}FNO_{3} + H^{+}, 380,1662; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 380,1661.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propan-2-ol
a partir de
(2S,3S)-3-(3-fluorofenl)-3-(2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 393,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{24}H_{25}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 393,1978; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 393,1986.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
169
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido
4-metoxibencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 405.
\newpage
Ejemplo
170
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido
4-metoxibencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(4-metoxifenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z
389,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
171
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-terc-butilfenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido
4-terc-butilfenilbórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-terc-butilfenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-terc-butilfenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-[3-(4-terc-butilfenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-terc-butilfenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 430,9;
HRMS: calc. para C_{28}H_{31}FN_{2}O + H^{+}, 431,24932;
obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 431,2516.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
172
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[3-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido
3-metoxibencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(3-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[3-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(3-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 405,1.
HRMS: calc. para C_{25}H_{25}FN_{2}O_{2} + H^{+},
405,19728; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 405,196.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
173
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De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido
4-(trifluorometil)bencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-(trifluorometil)fenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(4-trifluorometil)fenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z
443,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
174
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
a partir de la 6-fluoro-indolina y
[(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un líquido viscoso, amarillento. MS (ES)
m/z 324,1 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{17}H_{16}F_{3}NO_{2} + H^{+}, 324,1211; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 324,1226.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 337,3
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{18}H_{19}F_{3}N_{2}O + H^{+}, 337,1522; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 337,1505.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
175
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido
2-(trifluorometil)bencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-[3-(2-(trifluorometil)fenil)-indol-1-il]-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-[3-(2-trifluorometil)fenil)-indol-1-il]-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 443,1.
HRMS: calc. para C_{25}H_{22}F_{4}N_{2}O + H^{+},
443,17410; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 443,172.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
176
De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido
2-metoxibencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(2-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-metoxifenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(2-metoxifenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 405,1.
HRMS: calc. para C_{25}H_{25}FN_{2}O_{2} + H^{+},
405,19728; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 405,1984.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
177
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 114, etapa 1) y del ácido
3-(trifluorometil)bencenobórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(3-(trifluorometil)fenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(3-trifluorometil)fenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 443,1.
HRMS: calc. para C_{25}H_{22}F_{4}N_{2}O + H^{+},
443,17410; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 443,1764.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
178
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(3-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
a partir de 3-metilindol y [(2R,
3R)-(3-fluorofeniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 282
([M+H]^{+}).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-metil-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol
y del ácido para-toluensulfónico seguido de
hidróxido amónico concentrado como un sólido blanco desvaído. MS
(ESI) m/z 281.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
179
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\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 1, se
preparó el
7-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo a partir de 2-fluoroanilina como un sólido
parduzco. MS (ESI) m/z 221.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 2, se
preparó el ácido
7-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico
a partir de
7-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo como un sólido verde. MS (ESI) m/z 192.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 3, se
preparó el
7-fluoro-3-metil-1H-indol
a partir del ácido
7-fluoro-3-metil-1H-indol-2-carboxílico
como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 150.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(7-fluoro-3-metil-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
7-fluoro-3-metil-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 300.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 313,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
180
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de
3-amino-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
(Ejemplo 179, etapa 4) y ácido
para-toluensulfónico como un sólido blanco.
MS (ES) m/z 299,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
181
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
7-fluoro-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ESI) m/z 286,1.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un sólido rosado. MS (ES) m/z 299.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
182
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
4-fluoro-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite. MS (ES) m/z 286,1.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
como un sólido rosado. MS (ES) m/z 299.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
183
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
a partir de
7-fluoro-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite marrón. MS (ES) m/z 304.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
como un sólido rosado. MS (ES) m/z 317.
\newpage
Ejemplo
184
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
a partir de
4-fluoro-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite marrón. MS (ES) m/z 304.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 317.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
185
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(5-fluorometil-1H-indol-1-il)-propano-1,2-diol
a partir de
5-trifluorometil-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(5-trifluorometil-1H-indol-1-il)-propano-1,2-diol
como un sólido blanco desvaído. MS (ES) m/z 367.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
186
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diol
a partir de
6-fluoro-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite marrón. MS (ES) m/z
286,1.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-(3-fluorofenilpropano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 299.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
187
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-fenil-3-[(6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propano-1,2-diol
a partir de
6-trifluorometil-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite marrón. MS (ES) m/z
336.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-fenil-3-[6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propano-1,2-diol
como un sólido blanco desvaído. MS (ESI) m/z 349.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
188
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-fenil-3-[(5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propano-1,2-diol
a partir de
5-trifluorometil-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) como un aceite marrón. MS (ES) m/z
336.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-fenil-3-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propano-1,2-diol
como un sólido blanco desvaído. MS (ESI) m/z 349,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
189
Etapa
1
A una mezcla de indol (5 g, 42,7 mmoles),
triflato de cinc (9,3 g, 25,6 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio
(7,9 g, 21,4 mmoles) en tolueno anhidro (120 ml) se añadió
diisopropiletilamina (8,2 ml, 47 mmoles) a temperatura ambiente
bajo inertización de nitrógeno. Una vez agitada la reacción 15
minutos a temperatura ambiente, se trató la mezcla de reacción con
bromuro de terc-butilo (2,5 ml, 21,7 mmoles). La
solución de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno
durante 3 horas, a continuación se vertió en una solución acuosa
saturada de cloruro amónico (150 ml). Se separó la capa orgánica y
se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 \times 50 ml).
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio,
se concentraron y se purificó el residuo por cromatografía flash en
columna (sílice, acetato de etilo al 10% en hexano) para dar
3-terc-butil-1H-indol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 174,2.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-3-(3-terc-butil-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
a partir de
3-terc-butil-1H-indol
y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3).
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el (1S,
2R)-1-(3-terc-butil-1H-indol-1-il)-1-(3-trifluorometil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-terc-butil-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol
como un aceite transparente. MS (ESI) m/z 355,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
190
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se
preparó [(2R,
3R)-2-metil-3-feniloxiran-2-il]metanol
a partir de
2-metil-3-fenilprop-2-en-1-ol
como cristales blancos. MS (ES) m/z 147,1.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 5, se
preparó (2S,
3S)-2-metil-3-fenil-[1H-indol-1-il]propano-1,2-diol
a partir de [(2R,
3R)-2-metil-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) e indol.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (1S,
2R)-(1H-indol-1-il)-2-metil-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-2-metil-3-fenil-[1H-indol-1-il]propano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 295,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
191
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 4, se
preparó [(2R,
3R)-3-metil-3-feniloxiran-2-il]metanol
a partir de
3-metil-3-fenilprop-2-en-1-ol
como cristales blancos. MS (ES) m/z 147,1.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 4, se
preparó (2S,
3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-3-fenilbutano-1,2-diol
a partir de [(2R,
3R)-3-metil-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4) e indol como un sólido marrón. MS (ES)
m/z 284,1.
De manera análoga al Ejemplo 47, etapa 5, se
preparó el (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-fenilbutano-1,2-diol
a partir de (2S,
3S)-3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-fenilbutano-1,2-diol
como un sólido blanco desvaído. MS (ESI) m/z 282.
De manera análoga al Ejemplo 117, etapa 6, se
preparó el hidrocloruro de (2R,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-1-(metilamino)-3-fenilbutan-2-ol
a partir del (2S,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-3-fenilbutano-1,2-diol
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 295,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
192
Etapa
1
A una solución de
1-fluoro-2-nitro-benceno
(1 g, 7,1 mmoles) en dimetilformamida (15 ml) se añadió
terc-butilamina (0,82 ml, 7,81 mmoles) a temperatura
ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a
temperatura ambiente bajo nitrógeno. Durante la terminación, la
mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Se
secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al
vacío, y se purificó el residuo por cromatografía flash en columna
(sílice, acetato de etilo al 1% en hexano) para dar
terc-butil-(2-nitrofenil)-amina
en forma de aceite anaranjado. MS (ES) m/z 195,2.
Etapa
2
A una solución de
terc-butil-(2-nitrofenil)-amina
(1,27 g, 6,5 mmoles), 5% de paladio sobre carbono (0,5 g) y
borohidruro sódico (0,49 g, 13,1 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml)
se añadió gota a gota metanol (10 ml). En el momento de la
terminación de la reacción, se filtró a través de un lecho filtrante
de Celite y el filtrado se vertió en una solución acuosa saturada
de cloruro amónico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50
ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, se
concentró al vacío para dar
N-terc-butil-bencen-1,2-diamina
que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Se
agitó a temperatura ambiente durante 12 horas una solución de
N-t-butil-bencen-1,2-diamina
1,1 g, 6,7 mmoles) y carbonildiimidazol (1,63 g, 10 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (50 ml). En el momento de la terminación,
la reacción se vertió en una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico
(50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Se secó la capa
orgánica sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró al vacío. Se
purificó el producto en bruto por cromatografía flash en columna
(sílice, 50% de acetato de etilo en hexano) para dar
1-terc-butil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco desvaído. MS (ES) m/z 191,1.
Etapa
3
Una mezcla de
1-terc-butil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
(0,66 g, 3,5 mmoles) e hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite
mineral, 0,15 g, 3,8 mmoles) en dimetilformamida anhidra (4 ml) se
agitó durante 10 minutos bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Una
solución de [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4, 1,07 g, 7,1 mmoles) e isopropóxido de
titanio (2,14 ml, 7,1 mmoles) en dimetilformamida (4 ml) que se
envejeció durante 20 minutos se añadió a continuación a la mezcla y
se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 12 horas.
Tras la desaparición del epóxido, la mezcla se dividió entre una
solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (50 ml) y acetato de etilo
(50 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con bicarbonato sódico
saturado (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y
se concentró al vacío. Se purificó el residuo por columna de gel de
sílice (60% de acetato de etilo en hexano) para dar
1-terc-butil-3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como aceite. MS (ES) m/z 341,2.
Etapa
4
Se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno
durante 12 horas una solución de
1-terc-butil-3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(0,55 g, 1,6 mmoles) y cloruro de
para-toluensulfonilo (0,37 g, 1,9 mmoles) en
piridina anhidra (5 ml). Se vertió la reacción en una solución
acuosa 1 N fría de ácido clorhídrico (50 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato
sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar el éster
3-(3-terc-butil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico.
A una solución del éster
3-(3-terc-butil-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
(0,8 g, 1,6 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió a una solución 2 N
de metilamina en metanol (4 ml, 8 mmoles) y la mezcla de reacción se
agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en un tubo sellado. A
la terminación, la reacción se dividió entre una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y acetato de etilo (50 ml).
Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro,
se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por
cromatografía flash en columna (sílice, 20% de MeOH en
diclorometano) para dar
1-terc-butil-3-[(1S,
2S)-2-hidroxi-3-metilamino-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como un aceite transparente. La base libre se disolvió en una
cantidad mínima de etanol y se trató con solución etérea 2 N de
ácido clorhídrico y se agitó durante 1 hora. Se eliminó el etanol al
vacío y el aceite transparente se disgregó con éter
dietílico/diclorometano para dar hidrocloruro de
1-terc-butil-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco. HRMS: calc. para
C_{21}H_{27}N_{3}O_{2} + H+, 354,21760; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 354,2179.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
193
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 1, se
preparó la
2-nitro-N-propilanilina
a partir de
1-fluoro-2-nitro-benceno
y propilamina. MS (ES) m/z 181,1.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 2, se
preparó la
1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de
2-nitro-N-propilanilina.
MS (ES) m/z 177,1.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se
preparó la 1-propil-3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4).
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se
preparó el hidrocloruro de 1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de 1-propil-3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco. HRMS: calc. para
C_{20}H_{25}N_{3}O_{2} + H+, 340,20195; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 340,2007.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
194
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 6, se
preparó la 5-bromo-1-[(2S,
3S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a partir de
5-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona^{21} y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4). MS (ESI) m/z 391 ([M+H]^{+}).
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 1 etapa 2, se
preparó el éster
3-(5-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de la (5-bromo-1-[(2S,
3S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona).
MS (ESI) m/z 545 ([M+H]^{+}).
\newpage
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de 5-bromo-1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a partir del éster
3-(5-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico.
MS m/z 404 ([M+H]^{+}), HRMS: calc. para
C_{20}H_{23}BrN_{2}O_{2} + H^{+}, 403,10156; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 403,0998.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
195
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 2, se
preparó el
(4-fluoro-2-nitrofenil)malonato
de dimetilo a partir del 2,5-difluoronitrobenceno y
malonato de dimetilo. MS (ESI) m/z 272 ([M+H]^{+}).
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 3, se
preparó el ácido
(4-fluoro-2-nitrofenil)acético
a partir del
(4-fluoro-2-nitrofenil)malonato
de dimetilo. MS (ESI) m/z 200 ([M+H]^{+}).
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 4, se
preparó la
6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a partir del ácido
(4-fluoro-2-nitrofenil)acético.
MS (ESI) m/z 152 ([M+H]^{+}).
Etapa
4
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 5, se
preparó la
6-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a partir de la
6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
MS (ESI) m/z 180 ([M+H]^{+}).
Etapa
5
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 6, se
preparó la (2S,
3S)-1-(2,3-dihidroxi-1-fenil-propil)-6-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a partir de
6-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4). MS (ESI) m/z 330 ([M+H]^{+}).
Etapa
6
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(6-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de la (2S,
3S)-1-(2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-6-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona.
MS (ESI) m/z 484 ([M+H]^{+}).
Etapa
7
Se agitó en un tubo sellado durante 16 horas una
solución de éster
3-(6-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
(367 mg, 0,76 mmoles) y metilamina (20 ml, solución 8 M en etanol).
Se concentró la solución al vacío para dar 250 mg del producto en
bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía Biotage
(FlasH40i, sílice, 5%, 8% y 10% de metanol con
amoniaco/diclorometano) para dar 77 mg del producto deseado impuro.
La purificación final por HPLC en fase inversa
(X-terra MS C_{18} 19\times150 mm, utilizando
una mezcla isocrática de metanol al 60%/agua con 0,05% de hidróxido
de amonio a un caudal de 20 ml/minuto a 250 nm) dio 35 mg del
producto deseado en forma de base libre. Se trató la base libre con
una solución etérea 1 M de ácido clorhídrico hasta que la solución
estuvo a pH=3 seguido de éter dietílico. Se cristalizó el producto
añadiendo un mínimo de hexano para proporcionar el compuesto del
título, hidrocloruro de
6-fluoro-1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
MS (ESI) m/z 343 ([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{20}H_{23}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 343,18163; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 343,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
196
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 1, se
preparó la
1,2-difluoro-3-nitro-benceno
a partir de la
2,3-difluoro-fenilamina y una mezcla
de perborato sódico tetrahidratado. MS (ESI) m/z 160
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 2, se
preparó el
(2-fluoro-6-nitrofenil)malonato
de dimetilo a partir del
1,2-difluoro-3-nitro-benceno.
MS (ESI) m/z 272,0576.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 3, se
preparó el ácido
(2-fluoro-6-nitrofenil)acético
a partir del
(2-fluoro-6-nitrofenil)malonato
de dimetilo. MS (ESI) m/z 200 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 4, se
preparó la
4-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a partir del ácido
(2-fluoro-6-nitrofenil)acético.
MS (ESI) m/z 152 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 5, se
preparó la
4-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a partir de la
4-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
MS (ESI) m/z 180 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
De manera análoga al Ejemplo 99, etapa 6, se
preparó la 1-[(2S,
3S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-4-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a partir de
4-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4). MS (ESI) m/z 330 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(4-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de la 1-[(2S,
3S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-4-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
MS (ESI) m/z 484 ([M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
De manera análoga al Ejemplo 195 etapa 7, se
preparó el hidrocloruro de
4-fluoro-1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-
(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir del éster 3-(4-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-
2,3-dihidro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico. HRMS: calc. para C_{20}H_{23}
FN_{2}O_{2} + H^{+}, 343,18163; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 343,1807.
(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a partir del éster 3-(4-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-
2,3-dihidro-indol-1-il)-2-hidroxi-3-fenil-propílico del ácido (2S, 3S)-toluen-4-sulfónico. HRMS: calc. para C_{20}H_{23}
FN_{2}O_{2} + H^{+}, 343,18163; obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 343,1807.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
197
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 1, se
preparó la
N-ciclobutil-2-nitroanilina
a partir del
1-fluoro-2-nitro-benceno
y la ciclobutilamina. MS (ES) m/z 193.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 2, se
preparó la
1-ciclobutil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
N-ciclobutil-2-nitroanilina.
MS (ES) m/z 189.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se
preparó la
1-ciclobutil-3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
1-ciclobutil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 177, etapa 4). MS (ES) m/z 339,2.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se
preparó la
1-ciclobutil-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
1-ciclobutil-3-[1S,2S)-2,3-dihidro-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 352,2. HRMS: calc. para
C_{21}H_{25}N_{3}O_{2} + H^{+}, 352,20195; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 352,207.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
198
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 1, se
preparó la
(4-fluoro-2-nitro-fenil)-propil-amina
a partir del
1,4-difluoro-2-nitro-benceno
y propilamina.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapas 1 y 2,
se preparó la
5-fluoro-1-propil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
a partir de la
(4-fluoro-2-nitro-fenil)-propil-amina.
MS (ES) m/z 195,2.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se
preparó la 5-fluoro-3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
5-fluoro-1-propil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4).
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se
preparó el hidrocloruro de
5-fluoro-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
5-fluoro-3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 358,2; HRMS: calc. para
C_{20}H_{24}FN_{3}O_{2} + H+, 358,19253; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 358,1895.
\newpage
Ejemplo
199
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de etilamina en metanol (2,0 M,
150 ml, 300 mmoles) se añadió
1-fluoro-2-nitrobenceno
(8 ml, 75,7 mmoles). La mezcla de reacción se colocó en un
recipiente sellado y se calentó a 55ºC durante 15 horas. Se eliminó
el disolvente al vacío y el residuo se absorbió en acetato de etilo
(200 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (80 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro (50 g). Tras
la eliminación del disolvente, se obtuvo
etil-(2-nitro-fenil)-amina
(12,5 g, 75 mmoles) como un aceite marrón. MS (ES) m/z
167,1.
Etapa
2
A una solución de
etil-(2-nitro-fenil)-amina
(12,5 g, 75 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) se añadió
borohidruro sódico (5,8 g, 153 mmoles) y 5% de paladio sobre carbono
(150 mg). Se añadió a continuación metanol (25 ml) a temperatura
ambiente bajo nitrógeno gota a gota. Tras la adición, se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente
30 minutos hasta que terminó la reacción. La mezcla de reacción se
filtró a continuación a través de un lecho filtrante de Celite. El
filtrado se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro amónico (80 ml), se secó sobre
sulfito sódico y se concentró al vacío para dar
N-etil-benceno-1,2-diamina
en bruto (8,4 g, 62 mmoles) que se utilizó en la etapa siguiente
sin purificación adicional.
Etapa
3
A una solución de
N-etil-benceno-1,2-diamina
en bruto (8,4 g, 62 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) se
añadió 1,1'-carbonildiimidazol (10 g, 62 mmoles). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 12
horas y se añadieron acetato de etilo (250 ml) seguido de una
solución acuosa 3 N fría de ácido clorhídrico (200 ml). Se separó
la capa orgánica, se secó sobre sulfató sódico y se concentró al
vacío para dar
1-etil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco (8,5 g, 69% para tres etapas). MS (ES)
m/z 163,2.
Etapa
4
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se
preparó la 1-etil-3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
1-etil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3).
Etapa
5
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se
preparó el hidrocloruro de
1-etil-3-[(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
1-etil-3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 344,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
200
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se
preparó la 1-etil-3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
1-etil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
(Ejemplo 199, etapa 2) y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4).
De manera análoga al Ejemplo 192, etapas 4 y 5,
se preparó el hidrocloruro de
1-etil-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
1-etil-3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 326,2; HRMS: calc. para
C_{19}H_{23}N_{3}O_{2} + H+, 326,18630; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 326,1845.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
201
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 1, se
preparó la
(3-fluoro-2-nitro-fenil)-isopropil-amina
a partir del
1,3-difluoro-2-nitro-benceno
e isopropilamina.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 2, se
preparó la
4-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
a partir de la
(3-fluoro-2-nitro-fenil)-isopropil-amina.
MS (ES) m/z 195,2.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se
preparó la 4-fluoro-3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
4-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 117, etapa 4).
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se
preparó el hidrocloruro de
4-fluoro-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
4-fluoro-3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 358,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
202
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 1, se
preparó la
N-ciclopentil-2-nitroanilina
a partir del
1-fluoro-2-nitro-benceno
y la ciclopentilamina. MS (ES) m/z 207.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 2, se
preparó la
1-ciclopentil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
N-ciclopentil-2-nitroanilina.
MS (ES) m/z 203.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se
preparó la
1-ciclopentil-3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenil-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
1-ciclopentil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 177, etapa 4). MS (ES) m/z 352,9.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se
preparó la
1-ciclopentil-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
1-ciclopentil-3-[1S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco. MS (ES) m/z MS (ESI) m/z
366.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
203
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 1, se
preparó la
N-isopropil-2-nitroanilina
a partir del
1-fluoro-2-nitro-benceno
y la isopropilamina. MS (ES) m/z 181,2.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 2, se
preparó la
1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
N-isopropil-2-nitroanilina.
MS (ES) m/z 176,9.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se
preparó la 1-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3-isopropil-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 177, etapa 4) como un sólido blanco.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se
preparó la 1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la 1-[(1S,
2R)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 340,3; HRMS: calc. para
C_{20}H_{25}N_{3}O_{2} + H+, 340,20195; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 340,2012.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
204
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 1, se
preparó la
4-fluoro-N-isopropil-2-nitroanilina
a partir del
1,4-difluoro-2-nitro-benceno
y la isopropilamina. MS (ES) m/z 199,1.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 2, se
preparó la
5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
4-fluoro-N-isopropil-2-nitroanilina.
MS (ES) m/z 195,1.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se
preparó la 5-fluoro-1-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 177, etapa 4) como un sólido blanco.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se
preparó la 3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(etilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropil]-5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
5-fluoro-1-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y ácido para-toluensulfónico seguido de
etilamina como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 372,21; HRMS:
calc. para C_{21}H_{26}FN_{3}O_{2} + H+, 372,20818; obtenido
(ESI, [M+H]^{+}), 372,2099.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
205
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se
preparó la 1-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
1-metil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 177, etapa 4) como un sólido blanco.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se
preparó el hidrocloruro de 1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la 1-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco. MS (ES) m/z 312,3; HRMS: calc. para
C_{18}H_{21}N_{3}O_{2} + H+, 312,17065; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 312,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
206
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 199, etapa 1, se
preparó la
etil-(4-fluoro-2-nitrofenil)-amina
a partir del
1,4-difluoro-2-nitroanilina
y la etilamina.
De manera análoga al Ejemplo 199, etapa 2, se
preparó la
N-etil-4-fluoro-benceno-1,2-diamina
a partir de
etil-(4-fluoro-2-nitro-fenil)-amina.
De manera análoga al Ejemplo 199, etapa 3, se
preparó la
1-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
N-etil-4-fluoro-benceno-1,2-diamina.
MS (ES) m/z 181,2.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se
preparó la 3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
1-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 177, etapa 4) como un sólido blanco. MS (ES) m/z
331,1.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se
preparó el hidrocloruro de
1-etil-5-fluoro-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la 3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 344,2; HRMS: calc. para
C_{19}H_{22}FN_{3}O_{2} + H+, 344,17688; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 344,175.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
207
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 199, etapa 1, se
preparó la
etil-(3-fluoro-2-nitrofenil)-amina
a partir del
1,3-difluoro-2-nitroanilina
y la etilamina.
De manera análoga al Ejemplo 199, etapa 2, se
preparó la
N-etil-3-fluoro-benceno-1,2-diamina
a partir de
etil-(3-fluoro-2-nitro-fenil)-amina.
De manera análoga al Ejemplo 199, etapa 3, se
preparó la
1-etil-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
N-etil-3-fluoro-benceno-1,2-diamina.
MS (ES) m/z 181,2.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se
preparó la 3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1-etil-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
1-etil-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y [(2R,
3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 177, etapa 4) como un sólido blanco. MS (ES) m/z
331,1.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se
preparó el hidrocloruro de
1-etil-4-fluoro-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la 3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-1-etil-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 344,2; HRMS: calc. para
C_{19}H_{22}FN_{3}O_{2} + H+, 344,17688; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 344,1768.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
208
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se
preparó la 4-fluoro-3-[(1S,
2S)-1-(3-fluoro-fenil)-2,3-dihidroxi-propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
a partir de la
4-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
(Ejemplo 201, etapa 2) y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)-oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se
preparó el hidrocloruro de
4-fluoro-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
4-fluoro-3-[(1S,
2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-dihidroxi-propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco. MS (ES) m/z
376,2.
376,2.
\newpage
Ejemplo
209
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 3, se
preparó la 3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-(3-fluorofenil)-propil]-1-etil-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la
1-etil-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(Ejemplo 207, etapa 2) y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)-oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3) como un aceite transparente. MS (ES)
m/z 349,1.
De manera análoga al Ejemplo 192, etapa 4, se
preparó el hidrocloruro de
1-etil-4-fluoro-3-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
a partir de la 3-[(1S,
2S)-2,3-dihidroxi-1-(3-fluorofenil)-propil]-1-etil-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
como un sólido blanco. MS (ES) m/z
362,1.
362,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
210
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De manera análoga al Ejemplo 101, etapa 1, se
preparó la (2S,
3S)-1-[1-(3-fluoro-fenil)-2,3-dihidroxi-propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
a partir de la
3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona^{10}
y [(2R,
3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol
(Ejemplo 47, etapa 3). MS (ESI) m/z 330 ([M+H]^{+}).
Etapa
2
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir de la (2S,
3S)-1-[1-(3-fluoro-fenil)-2,3-dihidroxi-propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona.
MS (ESI) m/z 484 ([M+H]^{+}).
Etapa
3
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de 1-[(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a partir del éster
3-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico.
MS (ESI) m/z 343 ([M+H]^{+}).
\newpage
Ejemplo
211
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-[3-(2,3-difluorofenil)-1H-indol-1-il]propano-1,2-diol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 114, etapa 1) y ácido
2,3-difluorobencenbórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-(2,3-difluorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del 2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-[3-(2,3-difluorofenil)-1H-indol-1-il]propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
(1S,
2R)-1-[3-(2,3-difluorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluorofenil)-3-(2,3-difluorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico.
MS (ES) m/azúcar 411,1; HRMS: calc. para
C_{24}H_{21}F_{3}N_{2}O + H+, 411,16787; obtenido (ESI,
[M+H]+), 411,1675.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
212
Etapa
1
Se disolvió en metanol la mezcla diastereomérica
de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propan-2-ol
(Ejemplo 168). La solución resultante se inyectó en el instrumento
de cromatografía de fluido supercrítico. Se recogieron los
diastereómeros resueltos por la referencia, utilizando las
condiciones descritas a continuación.
- Instrumento SFC:
- Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702.
- Columna:
- Etil piridina; 250 mm L \times 20 mm D.I. (Princeton Chromatography Inc.)
- Temperatura de la columna:
- 35ºC
- Modificador de SFC:
- 15% de MeOH con 85% de CO_{2}
- Caudal:
- 50 ml/min
- Presión de salida:
- 100 bar
- Detector:
- UV a 220 nm
\newpage
Etapa
2
El (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(2R)2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)propan-2-ol,
aislado como pico 1, se sometió a la formación de la sal
hidrocloruro de manera análoga al Ejemplo 144, etapa 2 para dar el
hidrocloruro de
(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(2R)-2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-propan-2-ol
como un polvo blanco. MS (ES) m/z 393,2
([M+H]^{+}); HRMS: calc. para
C_{24}H_{25}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 393,1973; obtenido (ESI,
[M+H]^{+}), 393,1992.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
213
De manera análoga al Ejemplo 212, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(2S)-2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]propan-2-ol
como un polvo blanco a partir del (1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(2S)-2-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]propan-2-ol,
que se aisló como pico 2 de la separación diastereomérica (Ejemplo
212, etapa 1). MS (ES) m/z 393,2 ([M+H]^{+}); HRMS:
calc. para C_{24}H_{25}FN_{2}O_{2} + H^{+}, 393,1973;
obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 393,1982.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
214
De manera análoga al Ejemplo 114, etapa 2, se
preparó el (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-clorofenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-yodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol
(Ejemplo 114, etapa 1) y ácido
2-clorobencenbórico.
De manera análoga al Ejemplo 1, etapa 2, se
preparó el éster
3-(3-fluorofenil)-3-[3-(2-clorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
a partir del (2S,
3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-clorofenil]-1H-indol-1-il}propano-1,2-diol.
De manera análoga al Ejemplo 5, se preparó el
hidrocloruro de (1S,
2R)-1-[3-(2-clorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
a partir del éster
3-(3-fluoro-fenil)-3-[3-(2-clorofenil)-indol-1-il]-2-hidroxi-propílico
del ácido (2S,
3S)-toluen-4-sulfónico
y metilamina (solución 2 N en metanol). MS (ESI) m/z 409,1;
HRMS: calc. para C_{24}H_{22}ClFN_{2}O + H^{+}, 409,14774;
obtenido (ESI, [M+H]^{+}), 409,146.
Células MDCK-Net6, transfectadas
de manera estable con hNET humana (Pacholczyk, T., R.D. Blakely y
S.G. Amara, Nature, 1991, 350(6316): pág.
350-4) se cultivaron en un medio de cultivo que
contenía DMEM rico en glucosa (Gibco, cat. nº 11995), FBS al 10%
(dializado, inactivado térmicamente, US
Bio-Technologies, lote FBD1129HI) y 500 \mug/ml
de G418 (Gibco, cat. nº 10131). Se colocaron las células en placas a
razón de 300.000/matraz T75 y las células se dividieron dos veces a
la semana. La estirpe celular JAR (coriocarcinoma humano de
placenta) se adquirió en ATCC (cat. nº HTB-144). Se
cultivaron las células en un medio de cultivo que contenía RPMI
1640 (Gibco, cat. nº 72400), FBS al 10% (Irvine, cat. nº 3000),
piruvato sódico al 1% (Gibco, cat. nº 1136) y glucosa al 0,25%. Las
células se colocaron en placas a razón de 250.000 células/matraz T75
y se dividieron dos veces a la semana. En todos los ensayos, las
células se colocaron en placas esterilizadas Wallac de 96 pocillos
(PerkinElmer, cat. nº 3983498).
El 1^{er} día, se colocaron células a razón de
3.000 células/pocillo en un medio de cultivo y se mantuvieron en
una incubadora de células (37ºC, 5% de CO_{2}). El 2º día, el
medio de cultivo se sustituyó con 200 \mul de tampón de análisis
(HEPES 25 mM; NaCl 120 mM; KCl 5 mM; CaCl_{2} 2,5 mM; mgSO_{4}
1,2 mM; 2 mg/ml de glucosa (pH 7,4, 37ºC)) que contenía 0,2 mg/ml
de ácido ascórbico y pargilina 10 \muM. Se equilibraron las
placas que contenían células con 200 \mul de tampón de análisis
durante 10 minutos a 37ºC antes de la adición de compuestos. Se
preparó una solución madre de desipramina en DMSO (10 mM) y se
administró por triplicado a los pocillos que contenían las células
para una concentración de ensayo final de 1 \muM. Los datos de
estos pocillos se utilizaron para definir la absorción no específica
de NE (absorción mínima de NE). Se prepararon compuestos de ensayo
en DMSO (10 mM) y se diluyeron en tampón de análisis según el
intervalo de análisis (1 a 10.000 nM). Veinticinco microlitros de
tampón de análisis (absorción máxima de NE) o compuesto para
análisis se añadieron directamente por triplicado a los pocillos
que contenían células en 200 \mul de tampón de análisis. Las
células en el tampón de análisis con los compuestos de análisis se
incubaron durante 20 minutos a 37ºC. Para iniciar la absorción de
NE, [^{3}H]NE diluida en tampón de análisis (concentración
de análisis final 120 nM) se administró en alícuotas de 25 \mul a
cada pocillo y las placas se incubaron durante 5 minutos (37ºC). La
reacción se terminó decantando el sobrenadante de la placa. Las
placas que contenían células se lavaron dos veces con 200 \mul de
tampón de análisis (37ºC) para eliminar el radioligando libre. Se
invirtieron a continuación las placas, se dejaron secar durante 2
minutos, se volvieron a invertir a continuación y se secaron con
aire durante 10 minutos más. Se lisaron las células en 25 \mul de
solución 0,25 N de NaOH (4ºC), se colocaron en una mesa de
agitación y se agitaron intensamente durante 5 minutos. Tras la
lisis celular, se añadieron 75 \mul de mezcla de centelleo a cada
pocillo y se sellaron las placas con cinta aislante. Las placas se
retornaron a la mesa de agitación y se agitaron vigorosamente
durante un mínimo de 10 minutos para asegurar la división adecuada
de las soluciones orgánica y acuosa. Se hizo el recuento de las
placas en un contador Microbeta Wallac (PerkinElmer) para recoger
los datos en bruto de las cpm.
Los procedimientos para la reabsorción funcional
de 5-HT que utilizan la estirpe celular JAR se
modificaron utilizando un informe anterior de la bibliografía
(Prasad, et al., Placenta, 1996. 17(4):
201-7). El 1^{er} día, se colocaron células a
razón de 15.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos que
contienen un medio de cultivo (RPMI 1640 con 10% de FBS) y se
mantuvieron en una incubadora de células (37ºC, 5% de CO_{2}). El
2º día, se estimularon las células con estaurosporina (40 nM) para
aumentar la expresión del transportador de 5-HT
[17]. El 3^{er} día se retiraron las células de la incubadora de
células dos horas antes del ensayo y se mantuvieron a temperatura
ambiente para equilibrar el medio de cultivo a la concentración de
oxígeno del ambiente. Posteriormente, el medio de cultivo se
sustituyó con 200 \mul de tampón de análisis (HEPES 25 mM; NaCl
120 mM; KCl 5 mM; CaCl_{2} 2,5 mM; mgSO_{4} 1,2 mM; 2 mg/ml de
glucosa (pH 7,4, 37ºC)) que contenía 0,2 mg/ml de ácido ascórbico y
pargilina 10 \muM. Se preparó una solución madre de paroxetina
(AHR-4389-1) en DMSO (10 mM) y se
administró por triplicado a los pocillos que contenían las células
para una concentración de ensayo final de 1 \muM. Los datos de
estos pocillos se utilizaron para definir la absorción no
específica de 5-HT (absorción mínima de
5-HT). Se prepararon compuestos de ensayo en DMSO
(10 mM) y se diluyeron en tampón de análisis según el intervalo de
análisis (1 a 10.000 nM). Veinticinco microlitros de tampón de
análisis (absorción máxima de 5-HT) o compuesto para
análisis se añadieron directamente por triplicado a los pocillos
que contenían células en 200 \mul de tampón de análisis. Las
células se incubaron con el compuesto durante 10 minutos (37ºC).
Para iniciar la reacción, se administró en alícuotas de 25 \mul a
cada pocillo sulfato de [^{3}H]hidroxitriptamina
creatinina diluida en tampón de análisis para una concentración de
ensayo final de 15 nM. Las células se incubaron con la mezcla de
reacción durante 5 minutos a 37ºC. La reacción de
5-HT se terminó decantando el tampón de análisis.
Las células se lavaron dos veces con 200 \mul de tampón de
análisis (37ºC) para eliminar el radioligando libre. Se invirtieron
las placas y se dejaron secar durante 2 minutos, a continuación se
volvieron a invertir a continuación y se secaron con aire durante 10
minutos más. Posteriormente, se lisaron las células en 25 \mul de
solución 0,25 N de NaOH (4ºC), a continuación se colocaron en una
mesa de agitación y se agitaron intensamente durante 5 minutos. Tras
la lisis celular, se añadieron 75 \mul de combinado de centelleo
a los pocillos, se sellaron las placas con cinta aislante y se
volvieron a colocar en la mesa de agitación durante un mínimo de 10
minutos. Se hizo el recuento de las placas en un contador Microbeta
Wallac (PerkinElmer) para recoger los datos en bruto de las
cpm.
cpm.
En cada experimento, una corriente de datos de
los valores de cpm recogidos del contador Microbeta de Wallac se
cargaron en un programa de la aplicación estadística Microsoft
Excel. Se realizaron los cálculos de los índices EC_{50}
utilizando el programa logístico de respuesta a la dosis
transformado por ambos lados escrito por Wyeth Biometrics
Department. El programa estadístico utiliza valores medios de cpm de
los pocillos que representan la fijación o absorción máxima (tampón
de análisis) y los valores medios de cpm de los pocillos que
representan la fijación o absorción mínima ((desipramina 1 \muM
(hNET) o paroxetina 1 \muM (hSERT)). La estimación del índice
EC_{50} se completó a escala log y la línea se ajustó entre la
fijación máxima y mínima de los valores de absorción. Se generó la
representación gráfica de todos los datos normalizando cada punto
de datos a un porcentaje medio referido a los valores máximo y
mínimo de la fijación o absorción. Los índices EC_{50} publicados
a partir de múltiples experimentos se calcularon agrupando los datos
en bruto de cada experimento y analizando los datos agrupados como
un experimento. Los resultados se publican en la Tabla
1.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se utilizan intervalos en la presente
memoria para propiedades físicas, tales como el peso molecular o
propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que
estén incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de las
formas de realización específicas de los intervalos en la presente
memoria.
Los expertos en la materia apreciarán que puedan
realizarse numerosos cambios y modificaciones a las formas de
realización preferidas de la invención y que dichos cambios y
modificaciones pueden realizarse sin apartarse por ello del
espíritu de la invención.
Claims (54)
1. Compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
en la que:
la línea de puntos entre Y y Z representa un
doble enlace opcional;
la línea de puntos entre los dos grupos R_{4}
representa un anillo heterocíclico opcional de 4 a 6 átomos del
anillo que puede formarse entre los dos grupos R_{4}, junto con el
nitrógeno mediante el que están unidos;
Y es N, CR_{6} o C=O;
Z es N, NR_{7}, CR_{5} o
C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso,
alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido
con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo
sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3
R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con
0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3
R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3
R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11},
heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o
arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes
también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o
heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo,
heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo,
ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo, o
ambos grupos R_{4} junto con el nitrógeno
mediante el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a
6 átomos del anillo, en el que un carbono puede estar sustituido
opcionalmente con N, O, S o SO_{2}, y en el que cualquier átomo
de carbono del anillo o un átomo N adicional puede sustituirse
opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4}, F
o
CF_{3};
CF_{3};
R_{5} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3
R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un
anillo carbocíclico de a 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3
R_{1};
R_{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H
o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4}
junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido forman un anillo
que contiene nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero del 0 al 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3},
OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o
alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también
metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A
pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y es CR_{5}.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que Y es CH.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que X es CR_{5}.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{1} es halo.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R_{1} es fluoro o cloro.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{2} es arilo sustituido con 0
a 3 R_{1}.
8. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R_{2} es fenilo.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{3} es H o alquilo
C_{1}.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{4} es H o alquilo
C_{1}-C_{4}.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R_{4} es H, metilo, etilo o isopropilo.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que ambos grupos R_{4}, junto con el
nitrógeno mediante el que están unidos, forman un anillo de
piridina, piperidina, piperazina, piperazina sustituida con un
grupo metilo o de morfolina.
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que R_{5} es, independientemente en
cada caso, H, alquilo C_{1} o ciano.
14. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que R_{6} es H, metilo, etilo o
ciano.
15. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que R_{7} es H, metilo, etilo,
isopropilo, ciclopentilo, fenilo, tolilo o xililo.
16. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que R_{8} es H, metilo o etilo.
17. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que R_{9} es H, metilo o etilo.
18. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en el que R_{10} es H o metilo.
19. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en el que n es H 0 o 1.
20. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en el que x es 1.
21. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
Y es N, CR_{6} o C=O;
Z es N, NR_{7}, CR_{5} o
C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso,
alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido
con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo
sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3
R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con
0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3
R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3
R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11},
heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o
arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes
también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o
heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H;
R_{4} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4},
R_{5} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3
R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un
anillo carbocíclico de a 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3
R_{1};
R_{8} es H;
R_{9} es H;
R_{10} es H;
n es un número entero del 0 al 4;
x es 1;
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3},
OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o
alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también
metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A
pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
22. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
Y es CR_{6};
Z es CR_{5};
R_{1} es, independientemente en cada caso,
alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido
con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo
sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3
R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con
0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3
R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3
R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11},
heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o
arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes
también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o
heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo,
heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo,
ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3
R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un
anillo carbocíclico de a 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3
R_{1};
R_{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H
o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4}
junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido forman un anillo
que contiene nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero del 0 al 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3},
OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o
alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también
metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A
pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
23. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
Y es CR_{6};
Z es C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso,
alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido
con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo
sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3
R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con
0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3
R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3
R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11},
heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o
arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes
también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o
heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo,
heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo,
ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3
R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un
anillo carbocíclico de a 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3
R_{1};
R_{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H
o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4}
junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido forman un anillo
que contiene nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero del 0 al 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3},
OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o
alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también
metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A
pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
24. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
Y es C=O;
Z es C(R_{5})_{2};
R_{1} es, independientemente en cada caso,
alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido
con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo
sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3
R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con
0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3
R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3
R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11},
heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o
arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes
también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o
heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo,
heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo,
ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3
R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un
anillo carbocíclico de 3 a 7 carbonos;
R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3
R_{1};
R_{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H
o alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4}
junto con el nitrógeno al que R_{4} está unido forman un anillo
que contiene nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero del 0 al 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3},
OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o
alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también
metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A
pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
25. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
Y es C=O;
Z es NR_{7};
R_{1} es, independientemente en cada caso,
alquilo, alcoxi, halo, CF_{3}, OCF_{3}, arilalquiloxi sustituido
con 0 a 3 R_{11}, ariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, arilo
sustituido con 0 a 3 R_{11}, heteroarilo sustituido con 0 a 3
R_{11}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, sulfóxido de fenilo sustituido con
0 a 3 R_{11}, alquilsulfona, fenilsulfona sustituida con 0 a 3
R_{11}, alquilsulfonamida, fenilsulfonamida sustituida con 0 a 3
R_{11}, heteroariloxi sustituido con 0 a 3 R_{11},
heteroarilmetiloxi sustituido con 0 a 3 R_{11}, alquilamido o
arilamido sustituido con 0 a 3 R_{11}; o dos R_{1} adyacentes
también representan metilendioxi;
R_{2} es arilo sustituido con 0 a 3 R_{1} o
heteroarilo sustituido con 0 a 3 R_{1};
R_{3} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{4} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo,
heteroarilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclohexilmetilo,
ciclopentilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{5} es, independientemente en cada caso, H,
alquilo C_{1}-C_{4}, arilo sustituido con 0 a 3
R_{1} o ciano; o cuando están presentes dos R_{5}, forman un
anillo carbocíclico de C_{3}-C_{7};
R_{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o ciano;
R_{7} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o arilo sustituido con 0 a 3
R_{1};
R_{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{9} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{10} es, independientemente en cada caso, H
o alquilo C_{1}-C_{4}; R_{10} es,
independientemente en cada caso, H o alquilo
C_{1}-C_{4}; o R_{10} y R_{4} junto con el
nitrógeno al que R_{4} está unido forman un anillo que contiene
nitrógeno de 3 a 6 átomos de carbono;
n es un número entero del 0 al 4;
x es un número entero del 1 al 2; y
R_{11} es alquilo, alcoxi, halo, CF_{3},
OCF_{3}, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrilo, alquenilo,
alquinilo, sulfóxido de alquilo, alquilsulfona, alquilsulfonamida o
alquilamido; o dos R_{11} adyacentes representan también
metilendioxi;
en la que 1 a 3 átomos de carbono en el anillo A
pueden estar sustituidos opcionalmente con N.
26. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es:
1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-il-1-fenilpropan-2-ol;
3-(dimetilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(bencilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(isopropilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperazin-1-ilpropan-2-ol
di;
1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperidin-1-ilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-[(etil(metil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropano-1-ol;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(2-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
4-amino-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
1-(3-bromofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-[2-hidroxi-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propil]benzonitrilo;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(3-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(2-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(3-metilfenil)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(propilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(4-metilfenil)propan-2-ol;
1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(2-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-1-(3-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(1H-bencimidazol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propan-2-ol;
1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(6-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-etil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-fenil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
7-fluoro-1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
1(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol;
2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[pirrolidin-2-il]etanol;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7'-fluoro-1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-bromo-1'-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[3-(3,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
[3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
1-(7-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
[3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(7-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-illpropan-2-ol;
1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-isopropil)-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
4-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(4-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-[3-(4-terc-butilfenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}propan-2-ol;
3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-[6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
1-(3-terc-butil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(1H-indol-1-il)-2-metil-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(1H-indol-1-il)-1-(metilamino)-3-fenilbutan-2-ol;
1-terc-butil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-bromo-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
6-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
4-fluoro-1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-ciclobutil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-ciclopentil-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-[3-(etilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropil]-5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-5-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[2-hidroxi-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[3-(2,3-difluorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[3-(2-clorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
o
una sal farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es:
(1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-il-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(dimetilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(etilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(bencilamino)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-[(ciclohexilmetil)amino]-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(isopropilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(etilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperazin-1-ilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-1-fenil-3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-fenil-3-piperidin-1-ilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-amino-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(etilamino)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-amino-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1R,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-[(etil(metil)amino]-1-(1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-metilamino)-1-fenilpropano-1-ol;
1-[(1RS,
2SR)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
(1R,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1R,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(2-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1SR,
2RS)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1R,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ol;
(1S,
2R)-4-amino-1-(3-clorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-bromofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propil]benzonitrilo;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(3-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(2-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(3-metilfenil)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
(1R,
2S)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(etilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(propilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(4-metilfenil)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(2-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3(3-fluorofenil)-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-1-(3-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1SR,
2RS)-1-(1H-indol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(1H-bencimidazol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-3-(metilamino)-1-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1RS,
2SR)-1-(5-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(6-metoxi-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(6-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-(5-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(4-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-etil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-fenil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7-fluoro-1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
7-fluoro-1-[(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-2hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
(1R,
2R)-1(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
(1S,
2R)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol;
(1R,
2S)-2-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-1-il)-1-[(2S)-pirrolidin-2-il]etanol;
1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclopropano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5-fluoro-1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
(1S,
2R)-3-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
7'-fluoro-1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-bromo-1'-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-[3-(3,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-fluorofenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S*,
2R*)-3-amino-1-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-amino-1-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
[(2R,
3S)-3-(5-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
(1S,
2R)-1-(7-cloro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
[(2R,
3S)-3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-2-metoxi-3-fenilpropil]metilamina;
(1S,
2R)-1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
(1S,
2R)-1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-[(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1H-indol-4-carbonitrilo;
(1S,
2R)-1-(6-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-bromo-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
(1S,
2S)-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3,4-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(6-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(5-cloro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol.
(1S,
2R)-1-(3-isopropil)-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-4-amino-1-(3-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)butan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-espiro[ciclopentano-1,3'-indol]-1'(2'H)-ilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(4-metilfenil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-[3-(4-terc-butilfenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}-propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3,5-difluorofenil)-1-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}-propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-metoxifenil)-1H-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}-propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-amino-1-(3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-amino-1-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(7-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(4-fluoro-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S,
2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(3-terc-butil-1H-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-(1H-indol-1-il)-2-metil-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(2R,
3S)-3-(1H-indol-1-il)-1-(metilamino)-3-fenilbutan-2-ol;
1-terc-butil-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-bromo-1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
6-fluoro-1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
4-fluoro-1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
1-ciclobutil-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
5-fluoro-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[1-((1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-ciclopentil-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-[(1S,
2R)-3-(etilamino)-2-hidroxi-1-fenilpropil]-5-fluoro-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-5-fluoro-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-1-isopropil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-etil-4-fluoro-3-[(1S,
2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[(1S,
2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
(1S,
2R)-1-[3-(2,3-difluorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,
2R)-1-[3-(2-clorofenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
o la sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos
\vskip1.000000\baselineskip
28. Composición, que comprende:
- a.
- por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27; y
- b.
- por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 27 en la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento o la prevención de una afección mejorada
por reabsorción en un paciente que lo necesita.
30. Utilización según la reivindicación 29, en
la que dicha afección mejorada por reabsorción de monoaminas se
selecciona de entre el grupo constituido por síntomas vasomotores,
disfunción sexual, trastornos gastrointestinales y genitourinarios,
síndrome de fatiga crónica, síndrome de fibromialgia, trastornos del
sistema nervioso y combinaciones de los mismos.
31. Utilización según la reivindicación 30, en
la que dicha afección mejorada por reabsorción de monoaminas se
selecciona de entre el grupo constituido por trastorno depresivo
grave, síntomas vasomotores, estrés y tenesmo vesical, la
fibromialgia, el dolor, la neuropatía diabética y combinaciones de
los mismos.
32. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 27 en la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento o la prevención de por lo menos un síntoma
vasomotor en un paciente que lo necesita.
33. Utilización según la reivindicación 32, en
la que dicho síntoma vasomotor es el sofoco.
34. Utilización según la reivindicación 33, en
la que dicho paciente es humano.
35. Utilización según la reivindicación 34, en
la que dicho paciente humano es una mujer.
36. Utilización según la reivindicación 35, en
la que dicha mujer es premenopáusica.
37. Utilización según la reivindicación 35, en
la que dicha mujer es perimenopáusica.
38. Utilización según la reivindicación 35, en
la que dicha mujer es posmenopáusica.
39. Utilización según la reivindicación 34, en
la que dicho paciente humano es un hombre.
40. Utilización según la reivindicación 39, en
la que dicho hombre es natural, química o quirúrgicamente
andropáusico.
41. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 27 en la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento o la prevención de por lo menos un
trastorno depresivo en un paciente que lo necesita.
42. Utilización según la reivindicación 41, en
la que dicho trastorno depresivo es el trastorno depresivo grave,
la ansiedad, el trastorno del sueño o la fobia social.
43. Utilización según la reivindicación 42, en
la que dicho paciente es humano.
44. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 27 en la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento o la prevención de por lo menos una
disfunción sexual en un paciente que lo necesita.
45. Utilización según la reivindicación 44, en
la que dicha disfunción sexual está relacionada con la libido o con
la excitación sexual.
46. Utilización según la reivindicación 45, en
la que dicho paciente es humano.
47. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 27 en la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento o la prevención del dolor en un paciente
que lo necesita.
48. Utilización según la reivindicación 47, en
la que dicho dolor es dolor agudo centralizado, dolor agudo
periférico o una combinación de los mismos.
49. Utilización según la reivindicación 47, en
la que dicho dolor es dolor crónico centralizado, dolor crónico
periférico o una combinación de los mismos.
50. Utilización según la reivindicación 47, en
la que dicho dolor es dolor neuropático, dolor visceral, mialgias,
dolor óseo, dolor por cáncer, dolor inflamatorio o una combinación
de los mismos.
51. Utilización según la reivindicación 50, en
la que dicho dolor neuropático está asociado a la diabetes, al
dolor postraumático por amputación, a la lumbalgia, al cáncer, al
accidente químico, a las toxinas, a intervenciones quirúrgicas
importantes, a la lesión de los nervios periféricos debida a la
compresión traumática con lesión, a la neuralgia posherpética, a la
neuralgia del trigémino, a las radiculopatías lumbar o cervical, a
la fibromialgia, a la neuralgia glosofaríngea, a la distrofia del
reflejo simpático, a la causalgia, al síndrome talámico, a la
extirpación de la raíz del nervio, a la distrofia del reflejo
simpático o al dolor tras la toracotomía, a las carencias
nutritivas, a las infección vírica, a la infección bacteriana, a la
infiltración metastásica, a la adiposis dolorosa, a quemaduras, a
afecciones del dolor central relacionadas con afecciones talámicas
y combinaciones de los mismos.
52. Utilización según la reivindicación 50, en
la que dicho dolor visceral está asociado a la colitis ulcerosa, al
síndrome del intestino irritable, a la vejiga irritable, a la
enfermedad de Crohn, a las (artralgias) reumatológicas, a los
tumores, a la gastritis, a la pancreatitis, a las infecciones de
órganos, a los trastornos de las vías biliares y combinaciones de
los mismos.
53. Utilización según la reivindicación 47, en
la que dicho dolor es un dolor específico de mujeres.
54. Utilización según la reivindicación 47, en
la que dicho paciente es humano.
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