BRPI0720289A2 - Composto de fórmula i; composto de fórmula iv; composição; uso de um composto na preparação de um medicamento para o tratamento e prevenção de uma condição; processo para a preparação de um composto da fórmula i; e processo para a preparação de um composto da fórmula iii - Google Patents

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Paige Erin Mahaney
Charles William Mann
Michael Anthony Marella
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Eugene John Trybulski
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Description

"COMPOSTO DE FORMULA I; COMPOSTO DE FORMULA IV; COMPOSIÇÃO; USO DE UM COMPOSTO NA PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE UMA CONDIÇÃO; PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA I; E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA III"
CAMPO
A presente invenção refere-se a derivados de sulfamida de arila, que são inibidores de reabsorção de monoamina, composições que contêm estes derivados e métodos de uso destes para a prevenção e tratamento de doenças ou distúrbios incluindo sintomas vasomotores, distúrbios de depressão, distúrbios comportamentais endógenos, distúrbios cognitivos, disfunção sexual ou condições de dor, em particular, sintomas vasomotores. ANTECEDENTES
Os sintomas vasomotores (VMS), chamados de rubores quentes e suores noturnos, são os sintomas mais comuns associados à menopausa, ocorrendo em 60% a 80% de todas as mulheres seguindo a menopausa natural ou induzida cirurgicamente. Os VMS são, provavelmente, uma resposta adaptativa do sistema nervoso central (CNS) ao declínio em esteróides sexuais. Até hoje, as terapias mais eficientes para VMS são os tratamentos à base de hormônio, que incluem estrógenos e/ou algumas progestinas. Os tratamentos hormonais são muito eficientes no alívio de VMS, porém não são apropriados para todas as mulheres.
Os VMS são causados por variações dos níveis de esteróide sexual e podem ser disruptivos e incapacitantes tanto para machos como para fêmeas. Um rubor quente pode durar até trinta minutos e ter sua freqüência variada diversas vezes por semana por múltiplas vezes em um dia. 0 paciente sente um rubor quente como um sentimento repentino de calor que se espalha rapidamente a partir da face para o tórax e as costas e, então, por todo o resto do corpo. Isto é usualmente acompanhado por erupções de suor abundantes, podendo, algumas vezes, ocorrer diversas vezes por hora e ocorrendo freqüentemente à noite. Os rubores quentes e as erupções de suores que ocorrem durante a noite podem causar privação do sono. Os sintomas psicológicos e emocionais também são observados, tais como nervosismo, fadiga, irritabilidade, insônia, depressão, perda de memória, dor de cabeça, ansiedade, nervosismo ou incapacidade de concentração, e são causados pela privação do sono seguinte ao rubor quente e suores noturnos (Kramer et al., em: Murfy et al., 3rd Int Ί Symposium on Recent Advances in Urological Câncer Diagnosis and Tratamento-Proceedings, Paris, França: SCI: 3-7 (1992)).
Os rubores quentes podem ser ainda mais graves em mulheres que receberam tratamento de câncer de mama por diversas razões. Para muitos sobreviventes de câncer de mama é administrado tamoxifeno, o efeito colateral mais predominante deste é rubor quente, e muitas mulheres que tiveram câncer de mama tratado passaram por menopausa prematura proveniente da quimioterapia. As mulheres com um histórico de câncer de mama também geralmente rejeitam terapia com estrógeno devido a preocupações sobre reincidência potencial de câncer de mama (Loprinzi, et al. , Lancet, 2000, 356(9247): 2059-2063).
Os homens também sentem rubores quentes seguidos da retirada de hormônio esteróide (andrógeno). Isto se dá em casos de declínio de andrógeno associado à idade (Katovich, et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35) bem como em casos extremos de privação de hormônio associada a tratamentos para câncer de próstata (Berendsen, et al., European Journal of Farmacology, 2001, 419(1): 47-54. Até um terço destes pacientes irá sentir sintomas freqüentes e persistentes graves o bastante para causar desconforto e inconveniência significativos.
O mecanismo preciso destes sintomas vasomotores é desconhecido, mas geralmente acredita-se que representa distúrbios nos mecanismos homeostáticos normais que controlam termo-regulação e a atividade vasomotor (Kronenberg et al., "Thermoregulatory Fysiology of Menopáusico Hot Flashes: A Review," Can. J. Fysiol. Farmacol., 1987, 65:1312-1324).
0 fato de que o tratamento com estrógeno (por exemplo, terapia de substituição de estrógeno) alivia os sintomas estabelece a ligação entre estes sintomas e uma deficiência de estrógeno. Por exemplo, o estágio menopáusico da vida é associado a uma ampla faixa de outros sintomas agudos, conforme descrito acima, e estes sintomas são geralmente responsivos a estrógeno.
Tem sido sugerido que os estrógenos podem estimular a atividade ambos os sistemas de norepirefrina (NE) e/ou serotonina (5-HT) (J\ Farmacology & Experimental Therapeutics, 1986, 236(3) 646-652). Acredita-se na hipótese que os estrógenos modulam os níveis de NE e 5-HT que fornecem homeostase no centro termo-regulatório do hipotálamo. As vias descendentes do hipotálamo através da haste do cérebro/medula espinhal e as adrenais para a pele estão envolvidas na manutenção da temperatura da pele ^ normal. A ação dos inibidores de reabsorção de NE e 5-HT é
conhecida por invadir tanto o CNS como o sistema nervoso periférico (PNS) . A patofisiologia de VMS é mediada tanto pelos mecanismos periféricos como centrais e, portanto, a interação entre o CNS e o PNS pode considerar a eficiência dos SRI/NRIs de ação dupla no tratamento da disfunção termo- regulatória. Na realidade, os aspectos fisiológicos e o envolvimento CNS/PNS em VMS podem considerar as doses menores propostas para tratar VMS (Loprinzi, et al., Lancetl 2000, 356:2059-2063; Stearns et al. , JAMA1 2003, 289:2827-
W
2834) comparadas as doses usadas para tratar os aspectos comportamentais de depressão. A interação do CNS/PNS na patofisiologia de VMS dá suporte às reivindicações de que o sistema de norepirefrina poderia ser direcionado ao tratamento de VMS.
Embora os VMS sejam mais comumente tratados por terapia com hormônio, alguns pacientes não podem tolerar o tratamento com estrógeno (Berendsen, Maturitas, 2000, 36(3): 155-164, Fink et al. , Nature, 1996, 383 (6598): 306). Além disso, a terapia de substituição de hormônio não é usualmente recomendada para mulheres ou homens com ou com risco de cânceres sensíveis a hormônios (por exemplo, câncer de próstata ou de mama) . Dessa forma, as terapias não- hormonais (por exemplo, fluoxetina, paroxetina [SRIs] e clonidina) estão sendo avaliadas clinicamente. 0 documento W09944601 revela um método para diminuir rubores quentes em lima fêmea humana através da administração de fluoxetina. Outras opções têm sido estudadas para o tratamento de rubores quentes, incluindo esteróides, antagonistas alfa- io adrenérgicos e bloqueadores beta, com grau variante de sucesso (Waldinger et al. , Maturitas, 2000, 36(3): 165-168).
Os receptores adrenérgicos oí2 desempenham um papel nas disfunções termo-regulatórias (Freedman et al., Fertility & Sterility, 2000, 74(1): 20-3). Estes receptores estão localizados tanto pré como pós- sinapticamente e mediam um papel inibitório no sistema nervoso periférico e central. Existem quatro subtipos distintos de receptores adrenérgicos a2, isto é, são a2A, <%2b, «2c e α2Ό (Mackinnon et al., TIPS1 1994, 15: 119; French, Farmacol. Ther., 1995, 68: 175) . Um antagonista adrenoceptor a2 não selecionado, ioimibina, induz um rubor e um agonista receptor de adrenérgico a2, clonidina, alivia o efeito da ioimibina (Katovich, et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35, Freedman et al., Fertility & Sterility, 2000, 74(1): 20-3). A clonidinatem sido usada para tratar o rubor quente. Entretanto, o uso de tal tratamento está associado a um número de efeitos colaterais indesejados causados por doses altas necessárias para diminuir o rubor quente descrito no presente documento e conhecido nas técnicas relacionadas.
A dor crônica surge de várias formas, incluindo visceral, inflamatória ou neuropática e cruza todas as áreas terapêuticas. Esta é uma condição debilitante que exerce um alto custo social em termos de produtividade, impacto econômico e qualidade de vida, e as terapias atuais têm eficácia limitada. Atualmente, os tratamentos farmacológicos de primeira linha para dor neuropática (isto é, neuropatia diabética e neuralgia pós-herpética) e fibromialgia incluem utilizações em indicações não aprovadas (off-label use) dos antidepressivos tricíclicos (TCA) (por exemplo,
amitriptilina) e anticonvulsivos (por exemplo, gabapentina) (Collins et al., J. Pain Symptom Manage. 2000, 20(6):449-58; and Marcus Expert Opin Farmacother. 2003, 4(10): 1687-95.). Entretanto, estas terapias são eficientes somente em 3 0 a 50% de pacientes e produzem somente uma redução parcial na dor (-50%). Além disso, os benefícios clínicos destas terapias são muitas vezes mais importantes pelos efeitos colaterais, que incluem boca seca e sedação. Portanto, as classes mais novas de compostos incluindo antidepressivos não-TCA estão sendo avaliadas pré-clinicamente e clinicamente por indicações de dor crônica e, recentemente, a duloxetina foi aprovada para o tratamento de neuropatia diabética. Embora mais toleráveis que os antidepressivos tricíclicos mais antigos, estes compostos mais novos não estão isentos de efeitos colaterais que incluem disfunção sexual, ganho de peso e náusea. Enquanto os mecanismos patofisiológicos precisos envolvidos no desenvolvimento e manutenção de estados de dor crônica não são completamente entendidos, as vias envolvidas na percepção e modulação de dor têm sido bem descritas e caracterizadas (Gebhart, em: Yaksh TL, editor. Spinal afferent processing, New York: Plenum, 1986. pp 391-416; Fields, et al. , Annual Review of Neuroscience 1991,14: 219- 245; Fields, et al. In: Wall PD, Melzack R, editores. Textbook of dor, London: Churchill Livingstone, 1999, pp 309-329; Millan, et al. Progress in Neurobiology; 2002, 66:355-474). Um componente principal do sistema inibitório de dor descendente envolve a via noradrenérgica (Zhuo, et al., Brain Research 1991; 550:35-48; Holden, et al. Neuroscience 1999; 91: 979-990). Considera-se que a norepirefrina (NE) e, para uma serotonina (5-HT) de extensão menor, os NRIs e SRIs de inibidor de reabsorção, atenuam a dor através da prevenção da reabsorção pré-sináptica de NE/5-HT que leva a níveis de NE/5-HT pós-sinápticos elevados e ativação prolongada da via inibitória de dor descendente. 2 0 Uma meta-análise de antidepressivos e dor neuropática que compara a eficácia de NRIs conhecidos, NRI/SRls misturados e SRIs determinou que os compostos com atividade de NRI foram mais eficientes na redução da dor e que os SRIs de seleção não se diferenciaram significativamente do placebo (Collins et al., J. Pain Sympton Manage. 2000, 20(6): 449-58). A análise sugere que os compostos com maior atividade NRI versus SRI irão ser mais eficientes para o tratamento de dor. Dada a natureza de muitas fases complexas da dor e da termo-regulação e a interação entre CNS e PNS na manutenção termo-regulatória da homeostase, as múltiplas terapias e abordagens podem ser desenvolvidas para serem voltadas ao tratamento de dor e sintomas vasomotores. A presente invenção fornece novos compostos e composições que contêm estes compostos direcionados a estes e outros importantes usos.
SUMÁRIO
A presente invenção é direcionada a derivados de sulfamida de arila, que são inibidores de reabsorção de monoamina, composições que contêm estes derivados e métodos de sua utilização para a prevenção e tratamento de condições, incluindo, inter alia, sintomas vasomotores (tais como rubor quente), disfunção sexual (tais como disfunção relacionada ao desejo ou relacionada ao estímulo), distúrbios gastrointestinais e distúrbios genitourinários (tais como incontinência de tensão ou incontinência de urgência), síndrome da fadiga crônica, síndrome da fibromialgia, distúrbios de depressão (tais como distúrbio depressivo principal, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio do pânico, distúrbio do déficit de atenção com ou sem hiperatividade, distúrbio do sono e fobia social), neuropatia diabética, dor e combinações dos mesmos.
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula I: I
10
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ou um sal farmaceuticamente aceitável, estéreo- isômero ou tautômero do mesmo;
sendo que:
η é um número inteiro de 0 a 4;
m é um número inteiro de 0 a 6;
X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2/ N(R3) , O, S, S(=0) ou S(=0)2;
Y é C; ou
Y e um X adjacente formam juntos -CR7=CR7-, -C^c- ou arilenila substituída por 0-3 R10;
R1 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi Ci-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila C6-CiO substituída por 0-3 R11, heteroarila substituída por 0-3 R11, sulfóxido de alquila Ci-C6, alquilsulfona Ci-C6, alquilsulfonamida Ci-C6, arilsulfonamida C6-Cio substituída por 0-3 R5, alquilamido Ci-C6, ou arilamido C6-CiQ substituído por 0-3 R5;
Rz
é arila C6-CiQ substituída por 0-3 R9
de heteroarila substituída por 0-3 R9;
R3 é, independentemente de cada ocorrência, H, halo, hidróxi, alquila Ci-C6 substituída por 0-3 R13, um anel heterocíclico, arila C6-Ci0 substituída por 0-3 R12 ou heteroarila substituída por 0-3 R12 ou ambos os grupos R3 se unem para formar =O;
R4 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila Ci-C6 substituída por 0-3 R13, arilalquila C7-Ci6 substituída por 0-3 R13 ou heteroarilmetila substituída por 0-3 R13;
R5 é, independentemente de cada ocorrência, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi Ci- C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, sulfóxido de alquila Ci-C6, alquilsulfona Ci-C6, alquilsulfonamida Ci-C6 ou alquilamido Ci-C6;
R6 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila Ci-C4, alcóxi Ci-C6, halo, hidróxi, arila C6-Ci0 substituída por 0-3 R1, heteroarila substituída por 0-3 R1, -N(R3)2, -S (R3) ou -R8-O-R3; ou ambos os grupos R6 formam uma cicloalquila, anel heterocíclico, =0 ou =N-OH;
R7 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcóxi Ci-C6, hidróxi ou alquila Ci-C4;
R8 é, independentemente de cada ocorrência, alcilenila Ci-C6 linear ou ramificada; ou
um do dito R3 e um do dito R4, junto com átomos de carbono e nitrogênio através do qual são fixados, formam um anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico de 3 a 12 átomos por anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, O, S ou SO2 e onde qualquer átomo de anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por uma ou duas alquila Ci-C4, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila Ci-C4;
ou
ambos dos ditos R4, junto com o nitrogênio através do qual eles são fixados, formam um anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico de 3 a 12 átomos por anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, O, S ou SO2, e onde qualquer átomo de anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por uma ou duas alquila Ci-Ce, hidroxialquila, aminoalquila, um anel heterocíclico, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila Ci-C4;
ou
um do dito R6 ou um dom dito R7 e um do dito R4, juntos com os átomos de carbono e nitrogênio através do qual são fixados, formam um anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico de 3 a 12 átomos por anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, O, S ou SO2, e onde qualquer átomo de anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por uma ou duas alquila Ci-C4, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila Ci-C4; contanto que R4 e R7, quando juntos, não formem um anel de piperidinila;
R9 é, independentemente de cada ocorrência, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi Ci- C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila C6- Cio substituída por 0-3 R11, heteroarila substituída por 0-3 R11i sulfóxido de alquila Ci-C6, alquilsulfona Ci-C6, alquilsulfonamida Ci-C6, arilsulfonamida C6-Cio, alquilamido Ci-C6 ou arilamido C6-Cio;
R10 é, independentemente de cada ocorrência, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi Ci-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6,-
R11 é, independentemente de cada ocorrência, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi Ci-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6;
R12 e R13 são cada um, independentemente de cada ocorrência, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, hidroxialquila Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi Ci-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6; e
sendo que de 1 a 3 átomos de carbono no anel A podem opcionalmente ser substituídos por N.
Em uma modalidade mais particular, R4 e R7, quando juntos, não formam um anel de piperidinila.
Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da fórmula II: sendo que X é -CH2- e as variáveis: R1, R2, R4, m, η e o anel A são as mesmas conforme definido no composto da fórmula I.
Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da fórmula III:
III
10
sendo que ναλλρ representa um isômero S, isômero R ou racemato; X é -CH2-; e as variáveis: R1, R2, R4, m, η e anel A são as mesmas definidas no composto da fórmula I.
Ainda em outras modalidades, a presente invenção é direcionada a composições, que compreendem: a. ao menos um composto da fórmula I, II ou III;
e
b. ao menos um veículo farmaceuticamente
aceitável.
Em uma outra modalidade, a invenção é direcionada
aos métodos para tratamento ou prevenção de uma condição selecionada a partir do grupo que consiste em um sintoma vasomotor, disfunção sexual, gastrointestinal distúrbio, distúrbio genito-urinário, síndrome da fadiga crônica, síndrome da fibromialgiâ, depressão distúrbio, neuropatia diabética, dor e combinações dos mesmos em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende a etapa de:
administrar ao dito indivíduo um teor efetivo de um composto da fórmula I, II ou III, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
Outros objetivos, recursos e vantagens da presente invenção irão se tornar aparentes a partir da seguinte descrição detalhada. Deve ficar entendido, entretanto, que a 2 0 descrição detalhada dos exemplos específicos, enquanto indicam as modalidades da invenção, são dados apenas por meio de ilustração, posto que várias alterações e modificações dentro do espírito e do escopo da invenção se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir 2 5 de sua descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA As seguintes definições são fornecidas para um completo entendimento dos termos e das abreviações usadas neste relatório.
Conforme usado no presente documento e nas reivindicações anexadas, as formas singulares "um," "uma" e "o/a" incluem a referência no plural salvo se o contexto indicar claramente de outro modo. Dessa forma, por exemplo, uma referência a "um antagonista" inclui uma pluralidade de tais antagonistas e uma referência a "um composto" é uma referência a um ou mais compostos e equivalentes do mesmo conhecidos pelos versados na técnica e etc..
As abreviações no relatório correspondem a
unidades de medida, técnicas, propriedades ou compostos conforme o seguinte: "min" significa minutos, "h" significa hora(s), "pL" significa microlitro(s), "mL" significa mililitro(s), "mM" significa milimolar, "M" significa molar,
"mmole" significa milimole(s), "cm" significa centímetros, "SEM" significa erro padrão da média e "IU" significa Unidades Internacionais. "A°C" e Δ "valor de ED50" significa a dose que resulta em 50 % de alívio da condição ou efeito observado (50 % de ponto final Máximo médio).
"Transportador de norepirefrina" é abreviado como
NET.
"Transportador de norepirefrina humana" é abreviado por hNET.
"Transportador de serotonina" é abreviado por
SERT.
"Transportador de serotonina humana" é abreviado
por hSERT.
"Inibidor de reabsorção de norepirefrina" é abreviado por NRI.
"Inibidor de reabsorção de norepirefrina seletiva" é abreviado por SNRI.
"Inibidor de reabsorção de serotonina" é abreviado
por SRI.
"Inibidor de reabsorção de serotonina seletiva" é abreviado por SSRI.
"Norepirefrina" é abreviado por NE.
"Serotonina é abreviado por 5-HT. "Subcutâneo" é abreviado por sc.
"Intraperitoneal" é abreviado por ip.
"Oral" é abreviado por po.
No contexto desta descrição, inúmeros termos são utilizados. 0 termo "tratar" "tratamento" ou "tratando", conforme usado no presente documento, inclui tratamento preventivo (por exemplo, profilático), curativo ou paliativo.
0 termo "teor eficiente," conforme usado na presente invenção, se refere a um teor eficiente, nas dosagens e por períodos de tempo necessários, para alcançar o resultado desejado em relação ao tratamento de uma dada doença ou distúrbio. Um teor eficiente é também um no qual quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais dos componentes são mais importantes pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Em particular, em relação aos sintomas vasomotores, "teor eficiente" se refere ao teor do composto ou composição de compostos que aumentaria os níveis de norepirefrina para compensar em parte ou totalmente a falta de disponibilidade de esteróides em indivíduos afligidos com um sintoma vasomotor. Os níveis de hormônios variantes irão influenciar o teor de composto exigido na presente invenção. Por exemplo, o estado premenopáusico pode exigir um nível inferior de composto devido aos níveis de hormônio mais altos que no estado perimenopáusico.
0 teor eficiente de componentes da presente invenção irá variar de paciente a paciente não somente com o composto, componente ou composição particularmente selecionada, a rota de administração e a capacidade dos componentes (sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais) para gerar uma resposta desejada no indivíduo, mas também com fatores tais como o estado ou gravidade da doença da condição a ser aliviada, níveis de hormônio, idade, sexo, peso do indivíduo, o estado do paciente e a gravidade da condição patológica a ser tratada, medicação coexistente ou dietas especiais que estejam sendo seguidas pelo paciente em particular e outros fatores que aqueles versados na técnica irão reconhecer, com a dosagem apropriada ultimamente sob cuidado do médico atendente. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica aprimorada.
Preferencialmente, os compostos da presente invenção são administrados a uma dosagem e por um tempo de modo que o número de rubores quentes seja reduzido quando comparado ao número de rubores quentes antes do inicio do tratamento. Tal tratamento também pode ser benéfico para reduzir a distribuição total da intensidade ou da gravidade de quaisquer rubores quentes ainda sentidos, quando comparado à gravidade dos rubores quentes antes do inicio do tratamento. Em relação à disfunção sexual, distúrbio gastrointestinal, distúrbio genito-urinário, sindrome da fadiga crônica, sindrome da fibromialgia, distúrbio de depressão, neuropatia diabética ou dor, os compostos da presente invenção são administrados em uma dosagem e por um tempo suficiente para tratar o sintoma ou condição.
Por exemplo, para um paciente, os compostos da fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser administrado, preferencialmente, a uma dosagem de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 1500 mg/dia, dosados uma ou duas vezes diariamente, mais preferencial- mente de cerca de 1 mg/dia a cerca de 200 mg/dia e com máxima preferência de cerca de 1 mg/dia a 100 mg/dia por um tempo suficiente para reduzir e/ou eliminar substancialmente o número e/ou gravidade dos rubores quentes ou sintoma ou condição da disfunção sexual, distúrbio gastrointestinal, distúrbio genito-urinário, sindrome da fadiga crônica, sindrome da fibromialgia, distúrbio de depressão, neuropatia diabética ou dor.
Os termos "componente", "composição", "composição de compostos", "composto", "fármaco", "agente
farmacologicamente ativo", "agente ativo" ou "medicamento" são usados para se referir de modo intercambiável na presente invenção a um composto, compostos ou composição do contexto quOe, quando administrados a um indivíduo (humano ou animal), induz um efeito farmacológico e/ou fisiológico através da ação local e/ou sistêmica.
0 termo "modulação" se refere à capacidade tanto de acentuar como inibir uma propriedade funcional de uma atividade ou processo biológico, por exemplo, ligação de receptor ou atividade de sinalização. Tal acentuação ou inibição pode ser possível na ocorrência de um evento específico, tal como a ativação de uma via de transdução de sinal e/ou pode se manifestar somente em tipos de célula específicos. 0 modulador destina-se a compreender qualquer composto, por exemplo, anticorpo, molécula pequena, peptídeo, oligopeptídeo, polipeptídeo ou proteína e é, preferencialmente, molécula pequena ou peptídeo.
Conforme usado na presente invenção, o termo "inibidor" se refere a qualquer agente que iniba, suprima, reprima ou diminua uma atividade específica, tal como a atividade de reabsorção de norepirefrina. O termo "inibidor" destina-se a compreender qualquer composto; por exemplo, anticorpo, molécula pequena, peptídeo, oligopeptídeo, polipeptídeo ou proteína (preferencialmente, peptídeo ou 2 0 molécula pequena) que exibe um efeito parcial, completo, competitivo e/ou inibitório em mamíferos (preferencialmente reabsorção de norepirefrina humana ou tanto reabsorção de serotonina como reabsorção de norepirefrina) diminuindo ou bloqueando assim (preferencialmente, diminuindo) alguns ou todos os efeitos biológicos de reabsorção de norepirefrina endógena ou tanto de reabsorção de serotonina como de reabsorção de norepirefrina.
Na presente invenção, os compostos da fórmula I, II ou III podem ser preparados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Conforme usado na presente invenção, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais preparados a partir de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo sais inorgânicos e sais orgânicos. Os sais não-orgânicos adequados incluem ácidos orgânicos e inorgânicos tais como acético, benzenos sulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico,
etenossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico,
hidrobrômico, hidroclórico, isetiônico, láctico, málico, maléico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, sucínico, sulfúrico, ácido tartárico, p-toluenossulfônico e similares. Os
particularmente preferidos são ácidos hidroclóricos, hidrobrômicos, fosfóricos e sulfúricos e, com máxima preferência, é o sal de hidrocloreto.
"Administrar", conforme usado na presente invenção, significa tanto administrar diretamente um composto ou composição da presente invenção como administrar pró-fármaco, derivado ou análogo que irá formar um teor equivalente do composto ou substância ativa no corpo.
0 termo "indivíduo" ou "paciente" se refere a um animal incluindo a espécie humana que é tratável com os compostos, composições e/ou métodos da presente invenção. 0 termo "indivíduo" ou "indivíduos" destina-se a referir tanto ao gênero masculino quanto feminino salvo se um gênero for especificamente indicado. Consequentemente, o termo "paciente" compreende qualquer mamífero que possa se beneficiar do tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio, tal como um humano, especialmente, se o mamífero for fêmeo, no período pré-menopáusico, peri-menopáusico ou pós-menopáusico. Adicionalmente, o termo paciente inclui animais fêmeos incluindo humanos e, dentre os humanos, não apenas mulheres de idade avançada que tenham passado pela menopausa, mas também mulheres que tenham sido submetidas à histerectomia ou por alguma outra razão tenham suprimido a produção de estrógeno, tal como aquelas que tenham sido submetidas a um longo período de administração de corticoesteróides, sofrido de síndrome de Cushing ou tido disgênese gonadal. Entretanto, o termo "paciente" não se destina a ser limitado a uma mulher.
"Efeito colateral" se refere a uma conseqüência além da qual um agente ou medida é usado, à medida que um ou mais efeitos adversos produzidos por um fármaco, especialmente, em um sistema de tecido ou de órgão diferente do qual se busca o benefício por sua administração. No caso, por exemplo, de altas doses de compostos NRIs ou NRI/SRI sozinhos, o termo "efeito colateral" pode se referir a tais condições como, por exemplo, vômito, náusea, suor e rubores quentes (Janowsky, et al., Journal of Clinicai Psychiatry, 1984, 45(10 Pt 2): 3-9), toda a descrição está incorporada na presente invenção a título de referência. "Sintomas vasomotores" (também chamados de
"sintomas de instabilidade vasomotora" e "distúrbios vasomotores") incluem, mas não se limitam a, rubores quentes (flushes), insônia, distúrbios do sono, distúrbios de humor, irritabilidade, perspiração excessiva, suores noturnos, fadiga e similares, causadas por, inter alia, disfunção termo-regulatória.
0 termo "rubor quente" (algumas vezes chamado de nhot flush") é um termo reconhecido pela técnica que se refere a um distúrbio episódico na temperatura corporal tipicamente consistido de um rubor da pele repentino, usualmente acompanhado de perspiração em um indivíduo.
Os termos "menopausa prematura" ou "menopausa artificial" referem-se à falha ovariana de causa desconhecida que pode ocorrer antes dos 40 anos. Isto pode ser associado ao tabagismo, vivência em altitudes altas ou condições nutricionais pobres. A menopausa artificial pode ser resultada de ooforectomia, quimioterapia, radiação da pélvis ou processo que prejudique o suprimento de sangue ovariano.
0 termo "pré-menopáusico" significa antes da menopausa, o termo "Peri-menopáusico" significa durante a menopausa e o termo "pós-menopáusico" significa após a 2 0 menopausa. "Ovariectomia" significa a remoção de um ovário ou ovários e pode ser efetuada de acordo com Merchenthaler et al., Maturitas, 1998, 30 (3): 307-316, toda a descrição está incorporada a título de referência.
0 termo "disfunção sexual" inclui, mas não se limita a, condições que se relacionam aos distúrbios de desejo e/ou estímulo sexual.
Conforme usado na presente invenção, "distúrbios gastrointestinal e genito-urinários" inclui síndrome do intestino irritável, GERD sintomático, esôfago
hipersensível, dispepsia não ulcerosa, dor torácica não- cardíaca, displasia biliar, disfunção do esfíncter de Oddi, incontinência (isto é, incontinência de urgência, incontinência de tensão, incontinência de tensão genuína e incontinência misturada, incluindo eliminação involuntária de fezes ou urina e gotejo ou vazamento de fezes ou urina que pode ser devido a uma ou mais causas incluindo, mas não se limitando a, patologia, controle de esfíncter alterado, perda de função cognitiva, distensão da bexiga, hiper- reflexia e/ou relaxamento uretral involuntário, fraqueza dos músculos associada a anomalias neurológicas ou da bexiga), cistite intersticial (bexiga irritável) e dor pélvica crônica (incluindo, mas não se limitando a, vulvodinia, prostatodinia e proctalgia).
Conforme usado na presente invenção, "síndrome da fadiga crônica" (CFS) é uma condição caracterizada por sintomas fisiológicos selecionados a partir de fraqueza, dores musculares, sono excessivo, indisposição, febre, garganta inflamada, nodos linfáticos sensíveis, memória e/ou concentração mental debilitada, insônia, distúrbio do sono, sensibilidade localizada, dor e fadiga difundida e combinações dos mesmos, se ou não correlacionados com a infecção do vírus Epstein-Barr. Conforme usado na presente invenção, "síndrome da
fibromialgia" (FMS) inclui FMS e outros distúrbios somatoformes, incluindo FMS associada à depressão, distúrbio de somatização, distúrbio de conversão, distúrbio de dor, hipocondríase, distúrbio dismórfico corporal, distúrbio somatoforme indiferenciado e NOS somatoforme. A FMS e outros distúrbios somatoformes são acompanhados por sintomas fisiológicos selecionados a partir de uma percepção elevada generalizada de estímulos sensoriais, anormalidades em percepção de dor na forma de alodinia (dor com estimulação inócua), anormalidades na percepção de dor na forma de hiperalgesia (sensibilidade aumentada para estímulos dolorosos) e combinações dos mesmos. Conforme usado na presente invenção, o termo
"distúrbio de depressão" inclui distúrbio depressivo principal, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio de pânico, distúrbio de déficit de atenção com ou sem hiperatividade, distúrbio do sono, fobia social e combinações dos mesmos.
Os compostos da presente invenção também podem ser usados para tratar um distúrbio cognitivo ou um distúrbio comportamental endógeno. Conforme usado na presente invenção, a "distúrbio cognitivo" inclui alterações ou defeitos em vivacidade; deficiência cognitiva leve (MCI), caracterizada por problemas com memória, linguagem ou outras funções mentais graves o bastante para serem notáveis ou detectadas por testes, mas não sérias o bastante para interferir significativamente na rotina; distúrbio cognitivo NOS (não especificado de outro modo), caracterizado por uma síndrome de deficiência cognitiva que não está de acordo com critérios para delírio, distúrbios de demência ou amnésicos; declínio cognitivo relacionado à idade (ARCD); e estímulo cognitivo (tal como estados de estímulo aumentados). Um distúrbio de cognição pode ser ideopático ou pode ser causado por uma variedade de outros fatores tais como um defeito congênito, vício em álcool ou drogas, efeitos farmacológicos permanentes ou transientes de drogas, doença infecciosa ou orgânica (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, AIDS), trauma (por exemplo, dano cerebral, acidente vascular cerebral) ou idade avançada. Conforme usado na presente invenção, um "distúrbio comportamental endógeno" inclui distúrbio de déficit de atenção/ distúrbio hiperatividade com déficit de atenção (ADD/ADHD, incluindo formas adultas ou pediátricas de tipos predominantemente de desatenção, predominantemente hiperativos ou tipos combinados) , distúrbio obsessivo- compulsivo (OCD), distúrbio desafiante oposicional ou explosivo oposicional ou (ODD/OEDD), distúrbios de ansiedade e pânico (APD) e distúrbio de comportamento do temperamento, raiva e surto (TROBD).
Conforme usado na presente invenção, "dor" inclui tanto dor neuropática como nociceptica aguda e crônica ou, que inclua dor centralizada, dor periférica ou combinação das mesmas. 0 termo inclui muitos tipos diferentes de dor, incluindo, mas não se limitando a, dor visceral, dor músculo-esqueletal, dor óssea, dor de câncer, dor inflamatória e combinações das mesmas, tais como dores lombares, dor no tórax atípica, dor de cabeça tal como dor de cabeça agrupada, enxaqueca, nevralgia pós-herpética, dor do membro fantasma, dor pélvica, dor de face miofascial, dor abdominal, dor de pescoço, dor central, dor dental, dor resistente a opióide, dor visceral, dor cirúrgica, dor de lesão óssea, dor durante esforço e distribuição, dor resultante das queimas, dor pós-parto, angina dor, neuropatia periférica e neuropatia diabética, dor pós- operatória e dor que seja co-mórbida com distúrbios do sistema nervoso descritos na presente invenção.
Conforme usado na presente invenção, o termo "dor aguda" refere-se a dor periférica ou centralizada que seja intensa, localizada, acentuada ou ardente e/ou prolongada, dolorosa, difusa ou de queimação natural e que ocorra por curtos períodos de tempo.
Conforme usado na presente invenção, o termo "dor crônica" refere-se dor periférica ou centralizada que seja intensa, localizada, acentuada ou ardente e/ou prolongada, dolorosa, difusa ou de queimação natural e que ocorra por extensos períodos de tempo (isto é, que ocorra novamente persistente e/ou regularmente), incluindo, para os propósitos da presente invenção, dor neuropática e dor de câncer. A dor crônica inclui dor neuropática, hiperalgesia e/ou alodinia.
Conforme usado na presente invenção, o termo "dor neuropática" refere-se à dor crônica causada por danos ou alterações patológicas nos sistemas nervosos centrais ou periféricos. Os exemplos de alterações patológicas relacionados a dor neuropática incluem sensibilização neuronal central ou periférica, sensibilização central relacionada a dano nas funções exibitórias e/ou inibitórias do sistema nervoso e interações anormais entre os sistemas nervosos parassimpáticos e simpáticos. Uma ampla faixa de condições clinicas pode ser associada à ou formar a base para a dor neuropática incluindo, por exemplo, diabetes, dor pós-traumática de amputação (causa de dano no nervo por injúria resultante em sensibilização central e/ou periférica tal como dor de membro fantasma), dor lombar, câncer, injúria química, toxinas, outras cirurgias maiores, dano no nervo periférico devido to compressão de injúrias traumáticas, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, radiculopatias lombares ou cervicais, fibromialgia, neuralgia glossofaringeal, distrofia simpática de reflexo, causalgia, síndrome talâmica, avulsão de raiz nervosa, distrofia simpática de reflexo ou dor pós-toracotomia, deficiências nutricionais, ou infecções virais ou bacterianas tais como herpes zoster ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) e combinações dos mesmos. Também está incluída na definição de dor neuropática uma condição secundária à infiltração metastática, adiposis dolorosa, queimaduras, condições de dor central relacionadas às condições talâmicas e combinações das mesmas.
Conforme usado na presente invenção, o termo "hiperalgesia" refere-se à dor onde haja um aumento na sensibilidade a um estímulo tipicamente nocivo. Conforme usado na presente invenção, o termo
"alodinia" refere-se a um aumento na sensibilidade a um estímulo tipicamente não-nocivo.
Conforme usado na presente invenção, o termo "dor visceral" se refere à dor associada a ou resultante de enfermidades dos órgãos internos tais como, por exemplo, colite ulcerativa, sindrome do intestino irritável, bexiga irritável, Doença de Chron, reumatológicas (artralgias), tumores, gastrite, pancreatite, infecções dos órgãos, distúrbios do trato biliar e combinações dos mesmos.
Conforme usado na presente invenção, o termo "dor específica feminina" se refere à dor que pode ser dor aguda e/ou crônica associada a condições femininas. Tais grupos de dor incluem aqueles que são encontrados somente ou predominantemente em fêmeas, incluindo dor associada à menstruação, ovulação, gravidez ou nascimento, aborto, gravidez ectópica, menstruação retrógrada, ruptura de um cisto folicular ou de corpo lúteo, irritação da víscera pélvica, fibróides uterinas, adenomiose, endometriose, infecção e inflamação, isquemia de órgão pélvico, obstrução, adesões intra-abdominais, distorção anatômica da víscera pélvica, abscesso ovariano, perda de suporte pélvico, tumores, congestão pélvica ou dor referida proveniente de causas não-ginecológicas e combinações dos mesmos.
"Alcila, " conforme usado na presente invenção, refere-se a um hidrocarboneto cíclico, ramificado, linear, saturado ou opcionalmente substituído que tem cerca de Ia a cerca de 20 átomos de carbono (e todas as combinações e sub- combinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nisso) , com de cerca de 1 a cerca de 8 átomos de carbono ou de 1 a 6 átomos de carbono (Ci-Cô) sendo preferidos e com cerca de 1 a cerca de 4 átomos de carbono, chamado na presente invenção de "alcila inferior", sendo mais preferencial. Os grupos alcila incluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, ciclopentila, ciclopropila, isopentila, neopentila, n-hexila, isoexila, cicloexila, ciclo-octila, adamantila, 3-metilapentila, 2,2-dimetila- butila e 2,3-dimetilabutila. Um grupo alcila ramificado tem ao menos 3 átomos de carbono (por exemplo, um grupo isopropila) e, várias modalidades, tem até 6 átomos de carbono, isto é, um grupo alcila inferior ramificado. Um grupo alcila ramificado tem ao menos 3 átomos de carbono (por exemplo, um grupo isopropila) e, em várias modalidades, tem ao menos 6 átomos de carbono, isto é, um grupo alcila inferior ramificado. Os exemplos de grupos alcila inferior ramificados incluem, mas não se limitam a:
isopropila, isobutila, sec-butila terc- isopentila, neopentila, terc-
butila e pentila
"Alquenila", conforme usado na presente invenção, se refere a um grupo alcila de ao menos dois átomos de carbono com uma ou mais ligações duplas, sendo que a alcila está em conformidade com o que fora definido na presente invenção. Os grupos alquenila preferenciais têm de 2 a 6 átomos de carbono (C2-C6) . Os grupos alquenila podem ser opcionalmente substituídos. "Alcinila", conforme usado na presente invenção', se refere a um grupo alcila de ao menos dois átomos de carbono que têm uma ou mais ligações triplas, sendo que a alcila está em conformidade com a definição do presente documento. Os grupos alcinila preferenciais têm de 2 a 6 átomos de carbono (C2-C6). Os grupos alcinila podem ser opcionalmente substituídos.
"Alcilenila", "alquenilenila", "alcinilenila" e "arilenila" se referem a subconjuntos de grupos alcila, alquenila, alcinila e arila, respectivamente, conforme definido na presente invenção, incluindo os mesmos resíduos como alcila, alquenila, alcinila e arila, mas com dois pontos de fixação dentro de uma estrutura química. Os exemplos de alcilenila Ci-C6 incluem metilenila (-CH2-), etilenila (-CH2CH2-), propilenila (-CH2CH2CH2-) e dimetilapropilenila (-CH2C(CH3)2CH2-). Do mesmo modo, os exemplos de alquenilenila C2-C6 incluem etenilenila (-CH=CH- e propenilenila (-CH=CH-CH2-) . Os exemplos de alcinilenila C2-C6 incluem etinilenila (-C=C-) e propinilenila (-C^C-CH2-) . Os exemplos de grupos arilenila incluem fenilenila;
Preferencialmente, os grupos arilenila contêm 6 átomos de carbono (C6) .
"Halo", conforme usado na presente invenção, se refere a cloro, bromo, flúor e iodo.
"Arila", conforme usado na presente invenção, se refere a um sistema de anel aromático mono, di, tri ou outro multi-cíclico opcionalmente substituído que tem de cerca de a cerca de 50 átomos de carbono (e todas as combinações e sub-combinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nisso) , com cerca de 6 a cerca de 10 carbonos (C6- Cio) sendo preferencial. Os exemplos não-limitantes incluem, por exemplo, fenila, naftila, antracenila e fenatrenila.
"Heteroarila", conforme usado na presente invenção, se refere a to sistema de anel aromático mono, di, tri ou outro multi-cíclico opcionalmente substituído que inclui ao menos um e, preferencialmente, de 1 a cerca de 4 membros de anel de heteroátomo selecionados a partir de enxofre, oxigênio e nitrogênio. Os grupos heteroarila podem ter, por exemplo, de cerca de 3 a cerca de 50 átomos de carbono (e todas as combinações e sub-combinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nisso), com de cerca de 4 a cerca de 10 carbonos sendo preferencial. Os exemplos não-limitativos de grupos heteroarila incluem, por exemplo, pirila, furila, piridila, 1,2,4-tiadiazolila, pirimidila, tienila, isotiazolila, imidazolila, tetrazolila, pirazinila, pirimidila, quinolila, isoquinolila, tiofenila, benzotienila, isobenzofurila, pirazolila, indolila, purinila, carbazolila, benzimidazolila e isoxazolila.
"Anel heterocíclico, " conforme usado na presente invenção, se refere bicíclico ou monocíclico com membros de 4 a 12 estáveis ou anel heterocíclico bicíclico com membros de 7 a 10 que é saturado, parcialmente, insaturado ou insaturado (aromático) , e que contém átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, OeSe incluindo qualquer grupo bicíclico no qual qualquer um dos anéis heterocíclicos definidos acima é fundido a um anel de benzeno. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados. 0 anel heterociclico pode ser fixado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos na presente invenção podem ser substituídos em carbono ou em átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável. Se for especificamente estabelecido, um átomo de nitrogênio no heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado. Prefere-se que quando o número total de átomos de S e 0 no heterociclo excede um, então, estes heteroátomos não ficam adjacentes entre si. É preferencial que o número total de átomos de S e 0 no heterociclo não seja maior que dois. Os exemplos de heterociclos incluem, mas não se limitam a, lH-indazola, 2-pirrolidonila, 2H,6H-1,5,2- ditiazinila, 2H-pirrolila, 3H-indolila, 4-piperidonila, 4aH- carbazola, 4H-quinolizinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, acridi- nila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofu- ranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benziso- tiazolila, benzimidazalonila, carbazolila, 4H-carbazolila, α-, β- ou γ-carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro [2, 3-jb] tetraidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidi- nila, imidazolinila, imidazolila, lH-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinaila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3- oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinil- pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenoxazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxizinila, ftalazinila, piperazinaila, piperidinaila, pteridinila, piperidonila, 4-piperidonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazola, piridoimidazola, piridotiazola, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4fí-quinolizinila, quinoxalinila, quinucli- dinila, carbolinila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquino- Iinila, tetraidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3- tiadiazoiila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila,
tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila, xantenila. Os heterociclos preferenciais incluem, mas não se limitam a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, indolila, benzimidazolila, lH-indazolila, oxazolidinila, benzotriazolila, benzisoxazolila, oxindolila, benzoxazo- linila ou isatinila. O anel fundido e os compostos spiro também estão incluídos contendo, por exemplo, os heterociclos acima.
"Alcóxi", conforme usado na presente invenção, se refere ao grupo R-O- onde R é um grupo alcila, conforme definido na presente invenção. Os grupos alcóxi preferenciais têm de 1 a 6 átomos de carbono (Ci-C6).
"Arilalcila", conforme usado na presente invenção, se refere ao grupo R'-R- onde R' é um grupo arila, conforme definido no presente documento e R é um grupo alcila, conforme definido no presente documento. Os grupos arialalcilas têm de 7 a 16 átomos de carbono (C7-Ci6) ■
"Heteroarilalcila", conforme usado na presente invenção, se refere ao grupo R"-R- onde R" é um grupo heteroarila, conforme definido no presente documento, e R é um grupo alcila, conforme definido no presente documento.
"Heteroarilmetila", conforme usado na presente invenção, se refere ao grupo Rn-CH2- onde R" é um grupo heteroarila, conforme definido no presente documento.
"Alcanoilóxi", conforme usado na presente invenção, se refere ao grupo R-C(=0)-0- onde R é um grupo alcila, conforme definido no presente documento, de 1 a 5 átomos de carbono (Ci-C5) .
"Sulfóxido de alquila", conforme usado na presente invenção, se refere a, conforme usado na presente invenção, -S(=0)-R, onde R é alcila, conforme definido no presente documento. Os grupos alquilsulfoxida têm de 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6) .
ttArilsulfoxida", conforme usado na presente invenção, se refere a -S(=0)-R', onde R' é arila, conforme definido no presente documento. Os grupos arilsulfoxida têm de 6 a 10 átomos de carbono (C6-Ci0) ·
"Alquilsulfona", conforme usado na presente invenção, se refere a -S(=0)2-R- onde R é alcila, conforme definido no presente documento. Os grupos alquilsulfona preferenciais têm de 1 a 6 átomos de carbono (Ci-C6) .
"Arilsulfona", conforme usado na presente invenção, se refere a -S(=0)2-R', onde R' é arila, conforme definido no presente documento. Os grupos arilsulfona preferenciais têm de 6 a 10 átomos de carbono (C6-Ci0) ·
"Alquilsulfonamida", conforme usado na presente invenção, se refere a -NR-S (=0) 2-R, onde cada R é independentemente, alcila, conforme definido acima ou a parte NR também pode ser NH. Os grupos alquilsulfonamida preferenciais têm de 1 a 6 átomos de carbono (Ci-C6) . "Arilsulfonamida", conforme usado na presente invenção, se refere a -NR-S (=0) 2-R' , onde R é H ou alcila, conforme definido no presente documento, e R' é arila, conforme definido no presente documento. Os grupos arilsulfonamida preferenciais têm de 6 a 10 átomos de carbono (C6-Ci0) ·
"Heteroarilsulfonamida", conforme usado na presente invenção, se refere a -NR-S (=0) 2-R", onde R é H ou alcila, conforme definido no presente documento, e R" é arila, conforme definido no presente documento.
"Alquilamido", conforme usado na presente invenção, se refere a -NR-C(=0)-R, onde cada R é independentemente, alcila, conforme definido acima, ou a parte NR também pode ser NH. Os grupos alquilamido preferenciais têm de 1 a 6 átomos de carbono (Ci-C6) .
"Arilamido", conforme usado na presente invenção, se refere a -NR-C (=0)-R", onde R é H ou alcila, conforme definido no presente documento, and R" is arila, conforme definido no presente documento. Os grupos arilamido preferenciais têm de 6 a 10 átomos de carbono (C6-C10) ·
"Fenilamido", conforme usado na presente invenção, se refere a -NR-C(=O)-fenila, onde R é H ou alcila, conforme definido acima.
Conforme usado na presente invenção, os termos "opcionalmente substituído" ou "substituído ou não- substituído" são destinados a se referirem à substituição opcional de até quatro átomos de hidrogênio por até quatro grupos substituintes selecionados independentemente conforme definido no presente documento. Salvo se de outro modo especificado, os grupos substituintes adequados independentemente incluem hidroxila, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonila, aminocarbonila, carbonilamino, carbonila, oxo, guanidina, carbóxi, formila, alcila, perfluoroalcila, alquiamino, dialcilamino, alcóxi, alcoxialcila, alcilacarbonila, arilcarbonila, alcilatio, arila, heteroarila, um anel heterocíclico, cicloalquila, hidroxialquila, carboxialcila, haloalcila, alquenila, alcinila, arilalcila, arilóxi, heteroarilóxi,
heteroarilalcila e similares. Os grupos substituintes que têm um ou mais átomos de hidrogênio podem, por sua vez, opcionalmente suportar substituintes adicionais selecionado independentemente, para um máximo de três níveis de substituições. Por exemplo, o termo "alcila opcionalmente substituída" destina-se a significar um grupo alcila que pode opcionalmente ter até quatro de seus átomos de hidrogênio substituídos por grupos substituintes conforme definido acima (isto é, um primeiro nível de substituição), sendo que cada um dos grupos substituintes fixados ao grupo alcila pode opcionalmente ter até quatro de seus átomos de hidrogênio substituídos por grupos substituintes conforme definido acima (isto é, um segundo nível de substituição) e cada um dos grupos substituintes do segundo nível de substituição pode opcionalmente ter até quatro de seus átomos de hidrogênio substituídos por grupos substituintes conforme definido acima (isto é, um terceiro nível de substituição).
Salvo se indicado ao contrario, a nomenclatura de substituintes que não são explicitamente definidos no presente documento é definida através da designação da porção terminal da funcionalidade seguida pela funcionalidade adjacente em direção ao ponto de fixação. Por exemplo, o substituinte "arilalcoxicabonila" se refere ao grupo (arila)-(alcila)-O-C(O) -.
Deve se entender que as definições acima não são destinadas a incluir padrões de substituição não permissíveis (por exemplo, metila substituída por 5 grupos de flúor, múltiplos átomos de oxigênio consecutivos ou outros heteroátomos próximos ou consecutivos não compatíveis). Tais padrões de substituição não permissíveis são bem conhecidos pelos versados na técnica.
Em vários locais no presente relatório descritivo, os substituintes de compostos são apresentados em grupos ou em faixas. Pretende-se especificamente que a descrição inclua cada e toda sub-combinação individual dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo "alcila Cis" é especificamente destinado a apresentar individualmente alcila Ci, C2, C3, C4, C5, Ce, Ci-Cs, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2—Cê, C2—C5, C2—C4, C2—C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, e C5-C6. Por meio de outro exemplo, o termo "grupo heteroarila com 5 a 9 membros" é especificamente destinado a apresentar individualmente um grupo heteroarila que tem 5, 6, 7, 8, 9, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-9, 6-8, 6-7, 7-9, 7-8 e 8-9 átomos por anel.
O termo "grupo de proteção" ou "Gp" em relação aos grupos amina, grupos hidroxila e grupos sulfidrila se refere a formas destas funcionalidades que são protegidas de reação indesejável com um grupo de proteção conhecido pelos versados na técnica, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Síntese, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (Edição 3, 1999) que podem ser adicionados ou removidos com o uso de procedimentos descritos nos mesmos. Os exemplos de grupos 2 0 hidroxila protegidos incluem, mas não se limitam a, éteres de silila tais como aqueles obtidos pela reação de um grupo hidroxila com um reagente tal como, mas não se limitando a, t-butiladimetila-clorosilano, trimetilaclorosilano,
triisopropilaclorosilano, trietilaclorosilano; ésteres de metila e etila substituídos tais como, mas não se limitando a éter metoximetila, éter metitiometila, éter benziloximetila, éter t-butoximetila, éter 2-
metoxietoximetila, éteres tetraidropiranilas, éter 1- etoxietila, éter alila, éter benzila; ésteres tais como, mas não se limitando a, benzoilformato, formato, acetato, tricloroacetato e trifluoracetato. Os exemplos de grupos amino protegidos incluem, mas não se limitam a, amidos tais como, formamida, acetamida, trifluoroacetamida e benzamida; carbamatos; por exemplo, BOC; imidas, tais como ftalimida, Fmoc, Cbz, PMB, benzila e ditiosuccinimida; e outros. Os exemplos de grupos sulfidrila protegidos incluem, mas não se limitam a, tioéteres tais como S-benzila tioéter, e S-4- picolila tioéter; derivados de S-metila substituídos tais como acetais de hemitio, ditio e aminotio e outros.
A referência a "ativado", "um grupo de ativação" ou nGa", conforme usado na presente invenção, indica ter uma porção eletrofílica ligada a um substituinte, capaz de ser deslocada por um nucleófilo. Os exemplos de grupos de ativação preferenciais são halogenos, tais como Cl, Br ou I e F; triflato; mesilato ou tosilato; ésteres; aldeídos; cetonas; epóxidos; e similares. Um exemplo de um grupo ativado é acetilcloreto, que é prontamente atacado por um nucleófilo, tal como um grupo piperidina para formar uma funcionalidade de N-acetilpiperidina.
0 termo "desproteção" se refere à remoção de um grupo de proteção, tal como a remoção de grupo benzila ou BOC ligado a uma amina. A desproteção pode ser pré-formada pelo aquecimento e/ou adição de reagentes capazes de remover grupos de proteção. Em modalidades preferenciais, a etapa de desproteção envolve a adição de um ácido, base, agente de redução, agente de oxidação, calor ou qualquer combinação dos mesmos. Um método preferencial de remoção de grupos BOC dos grupos amina consiste em adicionar HCl ao acetato de etila. Muitas reações de desproteção são bastante conhecidas na técnica e são descritas em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W., John Wiley & Sons, New York, NY, (Edição 1, 1981), toda a descrição está incorporada no presente a título de referência.
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos da fórmula I:
I
ou tom sal farmaceuticamente aceitável, estéreo-
isômero ou tautômero do mesmo;
em que:
η é um número inteiro de 0 a 4;
m é um número inteiro de 0 a 6; X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2,
N(R3) , 0, S, S(=0) ou S (=0)2;
Y é C; ou
Y e um X adjacente juntos formam -CR7=CR7-, -C=C-
ou arilenila substituída por 0-3 R10,* R1 é, independentemente de cada ocorrência, H, C1- C6 alcila, alcóxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi Ci-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila C6-Cio substituída por 0-3 R11, heteroarila substituída por 0-3 R11, sulfóxido de alquila Ci-C6, alquilsulfona Ci-C6, alquilsulfonamida Ci-C6, arilsulfonamida C6-C10 substituída por 0-3 R5, alquilamido Ci-C6 ou arilamido C6-Ci0 substituído por 0-3 R5;
R2 é arila C6-Cio substituída por 0-3 R9 ou heteroarila substituída por 0-3 R9;
R3 é, independentemente de cada ocorrência, H, halo, hidróxi, Ci-C6 alcila substituída por 0-3 R13, um anel heterocíclico, arila C6-Ci0 substituída por 0-3 R12 ou heteroarila substituída por 0-3 R12 ou ambos os grupos R3 se unem para formar =O;
R4 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcila Ci-C6 substituída por 0-3 R13, arilalcila C7-Ci6 substituída por 0-3 R13 ou heteroarilmetila substituída por 0-3 R13;
R5 é, independentemente de cada ocorrência, alcila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi C1- C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, sulfóxido de alquila Ci-C6, alquilsulf ona Ci-C6, alquilsulfonamida Ci-C6 ou alquilamido Ci-C6;
R6 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcila Ci-C4, alcóxi Ci-C6, halo, hidróxi, arila C6-C10 substituída por 0-3 R1, heteroarila substituída por 0-3 R1, -N(R3)2, -S (R3) ou -R8-O-R3 ou ambos os grupos R6 formam uma cicloalquila, anel heterocíclico, =0 ou =N-OH;
R7 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcóxi C1-C6, hidróxi ou alcila C1-C4;
R8 é, independentemente de cada ocorrência, alcilenila Ci-C6 linear ou ramificada;
ou
um do dito R3 e um do dito R4, juntos com os átomos de carbono e nitrogênio através do qual eles são fixados, formam um anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico de 3 a 12 átomos por anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2, e onde qualquer átomo de anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alcila Ci-C4, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alcila C1-C4;
OU
ambos os ditos R4, juntos com o nitrogênio através do qual eles são fixados, formam um anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico de 3 a 12 átomos por anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2, e onde qualquer átomo de anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alcila C1- C6, hidroxialquila, aminoalquila, um anel heterocíclico, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alcila C1-C4;
ou
um do dito R6 ou um do dito R7 e um do dito R4, juntos com os átomos de carbono e nitrogênio através do qual eles são fixados, formam um anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico de 3 a 12 átomos por anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2, e onde qualquer átomo de anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alcila C1-C4, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alcila Ci-C4;
R9 é, independentemente de cada ocorrência, alcila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi C1- C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila C6- Ci0 substituída por 0-3 R11, heteroarila substituída por 0-3 R11, sulfóxido de alquila Ci-C6, alquilsulfona Cx-C6, alquilsulfonamida Ci-C6, arilsulfonamida C6-Ci0, alquilamido Ci-C6 ou arilamido C6-Ci0; R10 é, independentemente de cada ocorrência, alcila
Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi C1- C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6;
R11 é, independentemente de cada ocorrência, alcila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi Ci- C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6;
R12 e R13 são cada um, independentemente de cada ocorrência, alcila C1-C6, alcóxi Ci-C6, hidroxialquila Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi Ci-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6; e sendo que de 1 a 3 átomos de carbono no anela A
podem opcionalmente ser substituídos por N.
Em uma modalidade particular, R4 e R7, juntos, não formam um anel de piperidinila. Em certas modalidades preferenciais dos compostos da fórmula I, η é um número inteiro de 0 a 3 e, preferencialmente, 0 a 2. Em certas modalidades preferen- ciais, η é 0. Em certas outras modalidades preferenciais, η é 1. Ainda em outras modalidades preferenciais, η é 2.
Em certas modalidades preferenciais dos compostos da fórmula I, m é um número inteiro de 1 a 6. Em certas modalidades preferenciais, m é 1. Em certas modalidades preferenciais, m é 2. Ainda em outras modalidades prefe- renciais, m é 3. Em outras certas modalidades preferenciais, m é 4. Ainda em outras modalidades preferenciais, m é 5. Em certas modalidades preferenciais, m é 6. Ainda em outras modalidades preferenciais, m é um número inteiro de 1 a 4.
Em certas modalidades preferenciais dos compostos da fórmula I, X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2, N(R3) ou O. Em certas modalidades preferenciais dos compostos da fórmula I, X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2- Em certas modalidades preferenciais dos compostos da fórmula I, X é, independentemente de cada ocorrência, CH2. Conforme o exemplo ilustrativo, dois grupos X no grupo -(X)3- podem ser C(R7)2 e o terceiro grupo X pode, independentemente, ser 0 formando, por exemplo, o grupo -C(R7)2 -C(R7)2-O-.
Em certas modalidades preferenciais dos compostos da fórmula I, R1 é, independentemente de cada ocorrência, alcila C1-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, nitrila ou arila C6-Ci0 substituída por 0-3 R11. Em certas modalidades particularmente preferenciais dos compostos da fórmula I, R11 é, independentemente de cada ocorrência, metila, metóxi, flúor, cloro, bromo, CF3, OCF3, nitrila ou fenila.
Em certas modalidades preferenciais dos compostos da fórmula I, R2 é arila C6-Ci0 substituída por 0-3 R9, particularmente, fenila, fluorofenil, difluorofenil, trifluorofenil, clorofenila, fluoroclorofenila, bromofenila, trifluorometilafenila trifluorometoxi-fenila, metila-flúor- fenila, metóxi-flúor-fenila ou naftila.
Em certas modalidades preferenciais dos compostos da fórmula I, R2 é heteroarila substituída por 0-3 R9, particularmente, piridinila, metila-piridinila, etila- piridinila, metóxi-piridinila ou quinolinila.
Em certas modalidades preferenciais dos compostos da fórmula I, R3 é, independentemente de cada ocorrência, hidrogênio, metila ou fenila.
Em certas modalidades preferenciais dos compostos da fórmula I, R4 é, independentemente de cada ocorrência, hidrogênio, metila, etila, ciclopropila ou n-butila; ou ambos os ditos grupos R4, juntos com o nitrogênio através do qual eles são fixados, formam um anel heterocíclico de 6 átomos por anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por O. Os exemplos de tais anéis heterocíclicos incluem, mas não se limitam a morfolina-l-il e piperazina-1- il que podem ser opcionalmente substituídos por dois grupos alcila Ci-C4, F ou CF3 e nos quais o átomo de nitrogênio no anel de piperazinila pode ser opcionalmente substituído por alcila Ci-C4.
Em certas modalidades preferenciais dos compostos da fórmula I, R5 é, independentemente de cada ocorrência, alcila C1-C6, alcóxi Ci-C6, halo ou OCF3. Em certas modalidades especialmente preferenciais dos compostos da fórmula I, R5 é, independentemente de cada ocorrência, metila, etila, propila, butila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, flúor, cloro ou OCF3.
Em certas modalidades preferenciais dos compostos da fórmula I, R6 é, independentemente de cada ocorrência, hidrogênio, metila, hidróxi ou flúor. Em certas modalidades preferenciais dos compostos
da fórmula I, R7 é, independentemente de cada ocorrência, hidrogênio ou metila.
Em certas modalidades preferenciais dos compostos da fórmula I, Ye um X adjacente juntos formam um -CH=CH-, um -C^C- ou fenilenila.
Em certas modalidades preferenciais.
m é um número inteiro de 1 a 3;
X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2> N(R3) ou O; 2 0 Y é C;
R1 é, independentemente de cada ocorrência, alcila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3 ou OCF3;
R2 é arila C6-Cio substituída por 0-3 R9 ou heteroarila substituída por 0-3 R9; R3 é, independentemente de cada ocorrência, H ou
alcila Ci-C4;
R4 é, independentemente de cada ocorrência, H ou alcila Cx-C6; R6 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcila C1-C4, halo ou hidróxi; e
R7 é, independentemente de cada ocorrência, H ou alcila Ci-C4.
Em certas modalidades preferenciais.
m é um número inteiro de 1 a 2 ;
X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2;
Y é C;
R1 é, independentemente de cada ocorrência, alcila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3 ou OCF3;
R2 é arila C6-Cio substituída por 0-3 R ; R3 é H;
R4 é, independentemente de cada ocorrência, H ou alcila Ci-C6;
R6 é, independentemente de cada ocorrência, H ou
hidróxi; e
R7 é, independentemente de cada ocorrência, H. Em certas modalidades preferenciais, m é um número inteiro de 0 a 1; X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2;
Y é C;
R1 é, independentemente de cada ocorrência, alcila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3 ou OCF3;
R2 é arila C6-Ci0 substituída por 0-3 R9 ou heteroarila substituída por 0-3 R9;
R3 é, independentemente de cada ocorrência, H ou alcila C1-C4;
R6 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcila C1-C4, halo ou hidróxi;
R7 é, independentemente de cada ocorrência, H ou alcila C1-C4; e
ambos dos ditos R4, juntos com o nitrogênio através do qual eles são fixados, formam um anel heterocíclico de 4 a 7 átomos, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N ou 0, onde qualquer átomo de anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alcila Ci-C4, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alcila Ci-C4.
Em certas modalidades preferenciais. m é um número inteiro de 0 a 1;
X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2 Y é C
R1 é, independentemente de cada ocorrência, alcila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3 ou OCF3;
R2 é arila C6-Cio substituída por 0-3 R9 ou heteroarila substituída por 0-3 R9; R3 é, independentemente de cada ocorrência, H ou
alcila Ci-C4;
R6 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcila C1-C4, halo ou hidróxi; e
R7 é, independentemente de cada ocorrência, H ou alcila Ci-C4, ou
um do dito R6 ou um do dito R7 e um do dito R4, juntos com os átomos de carbono e nitrogênio através dos quais eles são fixados, formam um anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico de 3 a 12 átomos, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, O, S ou SO2, e onde qualquer átomo de anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alcila Ci- C4, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alcila Ci-C4.
Em certas modalidades preferenciais, o anel A compreende todos os átomos de carbono.
Em certas modalidades preferenciais, R4 e R6, juntos, formam um grupo morfolinila opcionalmente substituído por alcila C1-C4, F ou CF3. Mais particularmente, R4 e R6, juntos, formam uma morfolina-2-il. Ainda mais particularmente, R4 e R6, juntos, formam um (R)-morfolina-2- il ou R4 e R6, juntos, formam um (S)-morfolina-2-il. Em certas modalidades preferenciais: X é -CH2-; m
é 1 ou 2; Y é C; cada R3 é H e R4 é, independentemente, H ou alcila Ci-Ce ■ Em uma modalidade mais particular do mesmo, cada R6 é H. Alternativamente, um R6 é H e o outro R6 é hidróxi.
2 0 Se m for 2 ou mais, X não é dois átomos de 0
consecutivos, dois S(=0) consecutivos, grupos S(=0)2 ou não mais de três dentre N (R3) , 0, S, S(=0) ou S(=0)2.
Os compostos preferenciais da fórmula I incluem:
3-[3-(4-clorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]propano-l-amina; N-{3-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]propila}ciclopropanamina;
3-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N-etilapropano-l-amina;
3-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola-l
(3H)-il)-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotia- diazola-l (3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(4-metoxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
N-metila-3-[3-(4-metilafenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]propano-l-amina;
3-[3-(2-metoxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina; 3-[3-(3-flúor-2-metilafenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(3-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotia- 2 0 diazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
N-metila-3-[3-(1-naftila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo tiadiazola-1(3H)-il]propano-l-amina;
N-metila-3-[3-(2-naftila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo tiadiazola-1(3H)-il]propano-l-amina; N-metila-3-[3-(3-metilafenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]propano-l-amina;
N-metila-3-[3-(2-metilafenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]propano-l-amina; 3-[3-(3-metoxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola-l (3H)-il)-N-metilabutano-l-amina;
4-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2 ,1,3-benzotia-
diazola-l (3H)-il]butano-l-amina;
4- [3- (4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N-metilabutano-l-amina;
4-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N,N-dimetilabutano-l-amina;
1-(4-clorofenila)-3-(4-morfolina-4-ilbutila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
l-butila-4-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]butano-l-amina; 4-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia-
diazola-1(3H)-il]-N-etila-N-metilabutano-l-amina;
3-(2,2-dióxido-3-fenila[1,2,5]tiadiazolol[3,4-b] piridina-1(3H)-il)-N-metilapropano-l-amina;
3-(2,2-dióxido-l-fenila[1,2,5]tiadiazolol[3,4-c] piridina-3(IH)-il)-N-metilapropano-l-amina;
N-metila-3-[3-(5-metilapiridina-2-il)-2,2-dióxido 2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]propan-l-amina;
N-metila-3-[3-(3-metilapiridina-2-il)-2,2-dióxido 2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]propano-l-amina; 3-[3-(6-metoxipiridina-3-il)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(5-etilapiridina-2-il)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina; N-metila-3-[3-(4-metilapiridina-2-il)-2,2-dióxido 2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]propano-l-amina;
3-(2,2-dióxido-3-piridina-2-il-2,1,3-benzotiadia- zola-l (3H)-il)-N-metilapropano-l-amina;
N-metila-3-[3-(6-metilapiridina-2-il)-2,2-dióxido
2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]propano-l-amina;
N-metila-3-[3-(4-metilapiridina-3-il)-2,2-dióxido 2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]propano-l-amina;
3-(2,2-dióxido-3-piridina-3-il-2,1,3-benzotiadia- zola-1(3H)-il)-N-metilapropano-l-amina;
3-(6-fluoro-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il)-N-metilapropano-l-amina;
3-(5-cloro-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadia zola-1(3H)-il)-N-metilapropano-l-amina; 3-(6-bromo-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadia
zola-1(3H)-il)-N-metilapropano-l-amina;
N-metila-3-(5-metila-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il)propano-l-amina;
3-(7-flúor-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadia zola-1(3H)-il)-N-metilapropano-l-amina;
N-metila-3-(6-metila-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il)propano-l-amina;
3-(4-flúor-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadia zola-1(3H)-il)-N-metilapropano-l-amina; 3-[7-flúor-3-(3-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(metilamino)propila]-1-fenila-l,3-diidro-2, 1,3-benzotiadiazola-5-carbonitrila 2,2-dióxido; 3-(5-flúor-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadia- zola-1(3H)-il)-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(2,6-difluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]-N- metilapropano-l-amina;
3-[3-(2,3-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo-
tiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(3,5-difluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(2,5-difluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-{2,2-dióxido-3-[3-(trifluorometóxi)fenila]-2,1,3 -benzotiadiazola-1(3H)-il}-N-metilapropano-l-amina;
3-{2,2-dióxido-3-[2-(trifluorometóxi)fenila]-2,1,3 -benzotiadiazola-1(3H)-il}-N-metilapropano-l-amina; 3-{2,2-dióxido-3-[3-(trifluorometila)fenila]-2,1,3
-benzotiadiazola-1(3H)-il)-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(2-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(3-bromofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- 2 0 diazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
2-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2 ,1, 3-benzotia- diazola-1 (3H)-il]etanamina;
2-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N-metiletanamina; 1-(morfolina-2-ilmetila)-3-fenila-l,3-diidro-2,1,
3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-[(2R)-morfolinaa-2-ilmetila] -3-fenila-l,3-diidro -2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-[(2S)-morfolina-2-ilmetila]-3-fenila-l,3-diidro -2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-[(4-metilamorfolina-2-il)metila]-3-fenila-l,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
3-[3-(3-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia-
diazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
l-fenila-3-(piperidinaa-4-ilmetila)-1,3-diidro-2, 1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
1-(2,β-difluorofenila)-3-(morfolinaa-2-ilmetila)- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2 , 2-dióxido;
l-fenila-3-(2-piperidina-4-iletila)-1,3-diidro-2, 1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
l-fenila-3-(2-piperazina-l-iletila)-1,3-diidro-2, 1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 4-flúor-3-fenila-l-(piperidina-4-ilmetila)-1,3-
diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
4-flúor-3-fenila-l-(2-piperidina-4-iletila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
4-flúor-3-fenila-1-(2-piperazina-l-iletila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
1-(2,3-difluorofenila)-3-(morfolina-2-ilmetila)- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
1-(morfolina-2-ilmetila)-3-[2-(trifluorometóxi) fenila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 4-flúor-3-(morfolina-2-ilmetila)-1-fenila-1,3-
diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
1-(2,6-difluorofenila)-3-[(2R)-morfolina-2-ilme- tila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 1- (2,6-difluorofenila)-3-[(2S)-morfolina-2-ilme- tila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
N-metila-3-(4-metila-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il)propano-l-amina;
l-fenila-3-(3-piperidina-4-ilpropila)-1,3-diidro-
2,1, 3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
l-fenila-3-(2-piperidina-2-iletila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
1-(2-{[3-(2,3-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)- il]metila}fenila)-N-metilametanamina;
1- (2,6-difluorofenila)-3-(2-piperidina-4-iletila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
1-(2,6-difluorofenila)-3-(2-piperazina-l-iletila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; l-fenila-3-(piperidina-3-ilmetila)-1,3-diidro-2,
1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
l-fenila-3-(2-piperidina-3-iletila)-1,3-diidro-2, 1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
1- (2,3-difluorofenila)-3-(2-piperidina-4-iletila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
2,2-difluoro-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2, 1,3-benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]propano-l-amina;
4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia-
diazola-1(3H)-il]-N-metilabutano-l-amina;
4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N,N-dimetilabutano-l-amina; 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2 ,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]butano-l-amina;
3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-5-fenila-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(2-fluorofeniIa)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia-
diazola-1(3H)-il]-N-metila-l-fenilapropano-l-amina;
3-[3-(2,3-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]-N-metila-l-fenilapropano-l-amina;
4- [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-1- (metilamino)butano-2-ol;
1- (2,5-difluorofenila)-3-(2-piperidinaa-4-iletila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
1-(2,3-difluorofenila)-3-(2-piperazina-l-iletila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
1-(2,5-difluorofenila)-3-(2-piperazina-l-iletila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
1-fenila-3-{2-[(3S)-piperidina-3-il]etila}-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
l-fenila-3-{2-[(3R)-piperidina-3-il]etila}-l,3- 2 0 diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
l-fenila-3-[(3R)-piperidina-3-ilmetila]-1,3-diidro -2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
l-fenila-3-[(3S)-piperidina-3-ilmetila]-1,3-diidro -2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 1-[2- (3,5-dimetilapiperazina-l-il)etila]-3-fenila
-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
l-amino-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]butano-2-ol; 3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N-metilabutano-l-amina;
4- [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-2-metilabutano-2-amina;
(2R)-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben-
zotiadiazola-1(3H)-il]-N,2-dimetilapropano-l-amina;
(2S)-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben- zotiadiazola-1(3H)-il]-N,2-dimetilapropano-l-amina;
4- [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N-metilabutano-2-amina;
1-(2,4-difluorofenila)-3-(2-piperazina-l-iletila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
1-[2-(3,5-dimetilapiperazina-l-il)etila]-3-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 1-(2-fluorofenila)-3-(2-piperazina-l-iletila)-1,3
-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
3-[4-fluoro-3-(2-fluorofenila)-2 , 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
1- [3-(3,5-dimetilapiperazina-l-il)propila]-3- 2 0 fenila-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
3-[4-fluoro-3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]propano-l-amina;
4- [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N-metilabut-2-in-l-amina;
4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2 ,1, 3-benzotia-
diazola-1(3H)-il]-N,N-dimetilabut-2-in-l-amina;
(2E)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben- zotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilabut-2-en-l-amina; (2Ε)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben- zotiadiazola-1(3H)-il]-N,N-dimetilabut-2-en-l-amina;
1-(2-cloro-4-fluorofenila)-3-(2-piperazina-l- iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
1-(4-fluoro-2-metilafenila)-3-(2-piperazina-l-
iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
3-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo tiadiazola-1(3H)-ilJpropano-1-amina;
1-(2,6-difluorofenila)-3-[2-(3,5-dimetilapiperazi na-l-il)etila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido
1-[2-(3,5-dimetilapiperazina-l-il)etila]-4-fluoro -3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-di óxido;
(2R)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben- zotiadiazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)butano-2-ol
(2S)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben- zotiadiazola-1(3H)-il]-1- (metilamino)butano-2-ol
3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]butano-l-amina;
2 0 (2R) -3- [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben-
zotiadiazola-1(3H)-il]-2-metilapropano-l-amina;
(2S)-3-[3- (2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben- zotiadiazola-1(3H)-il]-2-metilapropano-l-amina;
4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]butano-2-amina;
1-(2-piperazina-l-iletila)-3-(2, 4, 6-trifluorofe- nila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 1-[2-(3,5-dimetilapiperazina-l-il)etila]-3-(2,4,6 -trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dió- xido;
3-[7-fluoro-3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-{2-[(3R,5S)-3,5-dimetilapiperazina-l-il]etila}- 4-fluoro-1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola -2,2-dióxido;
5-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]pentano-l-amina;
5-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N-metilapentano-l-amina;
5-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N,N-dimetilapentano-l-amina; 2-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo-
tiadiazola-1(3H)-il]etóxi}etanamina;
2-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]etóxi}-N-metiletamina;
2-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]etóxi}-N,N-dimetiletamina;
N-etila-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]propano-l-amina;
l-fenila-3-(3-piperazina-l-ilpropila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 1-(2,4-difluorofenila)-3-[2-(3,5-dimetilapipera-
zina-l-il)etila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-di- óxido ; 3-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben- zotiadiazola-1{3H)-il]propano-l-amina;
3-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(4-fluoro-2-metilafenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(4-fluoro-2-metoxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
1-(4-fluoro-2-metoxifenila)-3-(2-piperazina-l-
iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
3-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]propano-l-amina;
3-[3-(4-fluoro-2-metilafenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]propano-l-amina;
1-(4-fluorofenila)-3-(2-piperazina-1-iletila)-1,
3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
1-(2-cloro-4-fluorofenila)-3-{2-[(3R,5S)-3,5-dime tilapiperazina-l-il]etila}-1, 3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola -2,2-dióxido;
l-{2- [ (3R, 5S)-3,5-dimetilapiperazina-l-il]etila}-
3-(4-flúor-2-metilafenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-[5-(3,5-dimetilapiperazina-l-il)pentila]-3- (2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;
l-{2-[2- (3,5-dimetilapiperazina-l-il)etóxi]etila}
-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-di óxido; 3-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3Η)-il]-N-metilapropano-l-amina;
1-(2-fluorofenila)-3-(2-piperidina-4-iletila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
3-[2,2-dióxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
1-[2-(1,4-diazepan-l-il)etila]-3-fenila-l,3-diidro -2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(2,4-difluorofenila)-4-fluoro-3-(2-piperazina-l-
iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
3- (2,4-difluorofenila)-4-flúor-1-(2-piperazina-l- iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1- [2 - (1,4-diazepan-l-il)etila]-3-(2 , 4, 6-trifluoro- fenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
l-{2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]
etila}-3-(2,4,6-trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazola 2,2-dióxido;
3 - [2 - (1,4-diazepan-l-il)etila]-1-(2 , 4-difluorofe- nila)-4-flúor-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2 , 2-dióxido;
1- [2- (1,4-diazepan-l-il)etila]-3-(2-fluorofenila)-
1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
l-{2-t(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.l]hept-2-il] etila}-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
l-fenila-3-(2-piperidina-l-iletila)-1,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
3-[3-(2,4-difluorofenila)-7-flúor-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina; 1- (2,4-difluorofenila)-3-{2-[(3R, 5S)-3,5-dimetila- piperazina-l-il]etila}-4-flúor-1,3-diidro-2 ,1,3-benzotia- diazola 2,2-dióxido;
3-[3-(2,4-difluorofenila)-4-flúor-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
1-[3-(1,4-diazepan-l-il)propila]-3-fenila-l,3-dii- dro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1- [2-(1,4-diazepan-l-il)etila]-3-(2,6-difluorofe- nila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2, 2-dióxido; 3 - [3-(2,4-difluorofenila)-7-flúor-2,2-dióxido-2,1,
3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-N,N-dimetilapropano-l-amina;
1-[2-(1,4-diazepan-l-il)etila]-3-(2,4-difluorofe- nila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
l-{2-[(IS,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il] etila}-3-(2,4-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadia- zola 2,2-dióxido;
1-(2,4-difluorofenila)-3-(2-piperidina-4-iletila)- 1, 3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(2,4-difluorofenila)-3-[2-(4-metilapiperazina-l- il)etila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(2,4-difluorofenila)-4-flúor-3-[2-(4-metilapipe- razina-l-il)etila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-
dióxido;
1-(2,4-difluorofenila)-3-[2-(4-metila-l,4-diazepan -1-il)etila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-[2-(4-metila-l,4-diazepan-l-il)etila]-3-(2,4,6- trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxi- do; N-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]etila}-Ν,N'-dimetiletano-1,2-diamina;
N-{2-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]etila}-N,N'-dimetiletano-1,2-dia- mina;
N-{2-[2,2-dióxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3 benzotiadiazola-1(3H)-il]etila}-N,N'-dimetiletano-1,2-diami na;
4-[2,2-dióxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilabutano-l-amina;
4-[3-(4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1 (3H)-il]-N-metilabutano-l-amina;
4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo tiadiazola-1(3H)-il]-N-metilabutano-l-amina; N-{3-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]propila}ciclopropanamina;
N-{3-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]propila}ciclopropanamina;
N-{4-[3-(2,6-difluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]butila}ciclopropanamina;
1-{3-[3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]propila}piperidina-4-amina;
N-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]propila}piperidina-4-amina; 1-[3-(2,2-dióxido-3-fenila-2 ,1,3-benzotiadiazola-
1(3H)-il)propila]piperidina-4-amina;
N-[3-(2,2-dióxido-3-fenila-2 ,1, 3-benzotiadiazola- 1(3H)-il)propila]piperidina-4-amina; 1-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3Η)-il]etila}piperidina-4-amina;
l-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]etila}-N-metilapiperidina-4-amina;
N-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo-
tiadiazola-1(3H)-il]etila}piperidina-4-amina;
1-[2-(2,2-dióxido-3-fenila-2 ,1,3-benzotiadiazola- 1(3H)-il)etila]piperidina-4-amina;
1-[2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola- 1(3H)-il)etila]-N-metilapiperidina-4-amina;
N-[2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola- 1(3H)-il)etila]piperidina-4-amina;
1-{1-[2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazo- Ia-I(3H)-il)etila]pirrolidina-3-il}metanamina;
l-fenila-3-[2-(4-pirrolidina-l-ilpiperidina-l-il)
etila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
4-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilabutano-l-amina;
4-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N,N-dimetilabutano-l-amina;
5-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapentano-l-amina;
5-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N,N-dimetilapentano-l-amina; 2-{2-[3- (2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3
-benzotiadiazola-1(3H)-il]etóxi}-N-metiletanamina;
2-{2-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3 -benzotiadiazola-1(3H)-il]etóxi}-N,N-dimetiletanamina; 3-[3-(2-fluoro-4-metoxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-flúor-4-{3-[3-(metilamino)propila]-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il}fenol;
3-flúor-4-{3-[4-(metilamino)butila]-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-iljfenol;
3-flúor-4-{3-[(3S)-3-hidróxi-4-(metilamino)butila] -2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il}fenol;
4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-N-metilabutano-l-amina;
3-[3-(4-cloro-2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
3-[3-(4-cloro-2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina; N- [3-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola-
1(3H)-il)propila]ciclopropanamina;
N-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]propila}ciclopropanamina;
N- [4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola- 1(3H)-il)butila]ciclopropanamina;
N-{4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1, 3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]butila}ciclopropanamina;
1-(4-cloro-2-fluorofenila)-3-(2-piperazina-l- iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-(4-cloro-2-fluorofenila)-3-{2-[(3R,5S)-3,5-
dimetilapiperazina-l-il]etila}-1,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazola 2,2-dióxido; 1-(4-cloro-2-fluorofenila)-3-(2-piperidina-4- iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2, 2-dióxido;
2- ({3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben- zotiadiazola-1(3H)-il]propila}amino)etanol;
3-[3-(4-cloro-2-metilafenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
1-(4-cloro-2-metilafenila)-3-{2-[(3R, 5S)-3,5-dime- tilapiperazina-l-il]etila}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola
2.2-dióxido;
1-(4-cloro-2-metilafenila)-3-(2-piperazina-l-ile-
tila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2 ,1,3-benzotia- diazola-1 (3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol;
(2S)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben- zotiadiazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)butano-2-ol;
5-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2 ,1, 3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)pentan-2-ol;
(2S)-l-amino-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,
1.3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butano-2-ol;
(2S)-5-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben-
zotiadiazola-l (3H)-il]-1-(metilamino)pentan-2-ol;
(2R) -5-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben- zotiadiazóla-1(3H)-il]-1-(metilamino)pentan-2-ol;
4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola-l (3H)-il)-1-(etilamino)butan-2-ol;
1-(dimetilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il)butan-2-ol; 4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola-l (3Η)-il)-1-(isopropilamino)butan-2-ol;
1-(ciclopropilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3 -benzotiadiazola-1(3H)-il)butano-2-ol ;
1-(terc-butilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il)butano-2-ol;
4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola-l (3H)-il)-1-(metilamino)butan-2-ol;
(2R)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola -1(3H)-il)-1-(metilamino)butano-2-ol;
(2S)-1-(dimetilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1, 3-benzotiadiazola-l(3H)-il)butano-2-ol;
(2R)-1-(dimetilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1, 3-benzotiadiazola-l(3H)-il)butano-2-ol ; (2S)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola
-l(3H)-il)-l-(isopropilamino)butano-2-ol;
(2R)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2 ,1, 3-benzotiadiazola -1(3H)-il)-1-(isopropilamino)butano-2-ol;
(2S)-1-(ciclopropilamino)-4-(2 , 2-dióxido-3-fenila- 2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il)butano-2-ol;
(2S)-1-(terc-butilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila- 2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il)butano-2-ol;
(2R)-1-(terc-butilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila- 2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il)butano-2-ol; (2S)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2 ,1,3-benzotiadiazola
-1(3H)-il)-1-(etilamino)butano-2-ol;
(2R)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola -l(3H)-il)-l-(etilamino)butano-2-ol; 1-(terc-butilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il)butano-2-ona;
4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1, 3-benzotiadiazola-l (3H)-il)-1-(isopropilamino)butan-2-ona;
1-(ciclopropilamino)-A-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3
-benzotiadiazola-1(3H)-il)butano-2-ona;
4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1, 3-benzotiadiazola-l (3H)-il)-1-(metilamino)butan-2-ona;
4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-l-(metilamino)butan-2-ona;
(2Z)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola -1(3H)-il)-1-(metilamino)butano-2-ona oxima;
(2S)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butano-2-ol; (2S)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(2-metilafenila)-2,
2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butano-2-ol;
(2S)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(2-metilafenila)-2, 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butano-2-ol;
(2S)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(2-metilafenila)-2, 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butano-2-ol;
(2S)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(2,4-difluorofeni- la) -2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butano-2-ol;
(2S)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(2,5-difluorofeni- la) -2 ,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butano-2-ol; (2S)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(2,6-difluorofeni-
la) -2 , 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butano-2-ol;
(2S)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(3-metoxifenila)-2, 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butano-2-ol; (2S)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben- zotiadiazola-1(3H)-il]-2-metóxi-N-metilabutano-l-amina;
(2S)-2-metóxi-N-metila-4-[3-(2-metilafenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butano-l-amina;o (2S)-2-metóxi-4-[3-(3-metoxifenila)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-N-metilabutano-l-amina;
4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola-l (3H)-il)-2-metóxi-N-metilabutano-l-amina;
(2R)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola -1(3H)-il)-2-metóxi-N-metilabutano-l-amina;
(2S)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola -1(3H)-il)-2-metóxi-N-metilabutano-l-amina;
N- {(2S)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-2-metoxibutila}ciclopropanamina; N-{(2 S)-2-metóxi-4-[3-(2-metilafenila)-2,2-dióxido
-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butila}ciclopropanamina;
N-{(2S)-2-metóxi-4-[3-(3-metoxifenila)-2,2-dióxido -2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butila}ciclopropanamina;
N-{(2S)-4-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-2-metóxibutila}ciclopropanamina;
N-{(2S)-4-[3-(2,5-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-2-metóxibutila}ciclopropanamina;
N-{(2S)-4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-2-metóxibutila}ciclopropanamina; 2 5 (2S)-4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]-2-metóxi-N-metilabutano-l-amina;
(2S)-4-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-2-metóxi-N-metilabutano-l-amina; (2S)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola -l(3H)-il)-l-(metilamino)butan-2-ol;
(2S)-4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol;
(2S)-4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol;
(2S)-4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol;
Φ (2S)-4- [3-(3,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol;
(2S)-4-[3-(2,5-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol;
(2S)-4-[3-(2,5-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-l-(metilamino)butan-2-ol; (2S)-4-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]-l-(metilamino)butan-2-ol;
(2S)-4-[3-(4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben- zotiadiazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol;
® (2S)-1-(metilamino)-4-[3-(2-metilafenila)-2,2-dió-
2 0 xido-2,1,3-benzotiadiazola-1(3H)-il]butan-2-ol;
(2S)-4-[3-(2-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1 (3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol;
(2S)-4-[3-(3-metoxi fenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben- zotiadiazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol; (2R) -4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol;
(2R)-4-[3-(3,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol; (2R)-4-[3-(2,5-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol;
(2R)-4-[3 -(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol;
(2R) -4-[3-(4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben-
zotiadiazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol;
(2R)-1-(metilamino)-4-[3-(2-metilafenila)-2,2-dió- xido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butan-2-ol;
(2R)-4-[3-(2-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol;
(2R)-4-[3-(3-metoxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben- zotiadiazola-l (3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol;
1-(2-morfolina-2-iletila)-3-fenila-l,3-diidro-2, 1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; l-{2-[(2S)-morfolina-2-il]etila}-3-fenila-l,3-di-
idro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
l-{2-[(2R)-morfolina-2-il]etila}-3-fenila-l,3-di- idro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(4-fluorofenila)-3-(2-morfolina-2-iletila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(4-fluorofenila)-3-{2-[(2S)-morfolina-2-il]etila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(4-fluorofenila)-3-{2-[(2R)-morfolina-2-il]etila} -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-(2,4-difluorofenila)-3-(2-morfolina-2-iletila)-
1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(2,4-difluorofenila)-3-{2-[(2S)-morfolina-2-il] etila}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-(2,4-difluorofenila)-3-{2-[(2R)-morfolina-2-il] etila}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(2-morfolina-2-iletila)-3-(2, 4, 6-trifluorofenila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-{2-[(2S)-morfolina-2-il]etila}-3-(2,4,6-trifluo-
rof enila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2 , 2-dióxido;
l-{2-[(2R)-morfolina-2-il]etila}-3-(2,4,6-trifluo- rofenila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(3-metoxifenila)-3-{2-[(2S)-morfolina-2-il]etila} -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(3-metoxifenila)-3-{2-[(2R)-morfolina-2-il]etila} -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1- (2-fluorofenila)-3-{2-[(2S)-morfolina-2-il]etila} -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-(2-fluorofenila)-3-{2-[(2R)-morfolina-2-il]etila}
-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(2,6-difluorofenila)-3-{2-[(2S)-morfolina-2-il] etila}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1- (3-{[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]metila}fenila)-N-metilametanamina;
1-(3-{[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]metila}fenila)metanamina;
1- (3-{[3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-iljmetila}fenila)-Ν,Ν-dimetilametanamina; 6- [3 - (2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia-
diazola-1(3H)-il]-N-metilaexano-l-amina;
6-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-ilJhexano-1-amina; 6-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-il]-Ν,N-dimetilaexano-1-amina;
1- (4-{[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-iljmetila}fenila)-N,N-dimetilametanamina;
1-(4-{[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo-
tiadiazola-1(3H)-ilJmetila}fenila)metanamina;
1- (4-{ [3- (2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]metila}fenila)-N-metilametanamina;
(2Z)-4-[3-(2-fluoro-4-metiIafenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-N-metilabut-2-en-l-amina;
(2Z)-4-[3-(2-fluoro-4-metiIafenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]but-2-en-l-amina;
(2Z)-4-[3-(2-fIuoro-4-metiIafenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-N,N-dimetilabut-2-en-l-amina; (2Z)-N-etila-4-[3-(2-fluoro-4-metilafenila)-2,2-
dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]but-2-en-l-amina;
4- [3-(2-fluoro-4-metilafenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilabutano-1-amina;
4- [3-(2-fluoro-4-metilafenila)-2,2-dióxido-2,1,3- 2 0 benzotiadiazola-1(3H)-il]butan-1-amina;
4- [3-(2-fluoro-4-metilafenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N,N-dimetilabutano-l-amina;
N-etila-4-[3-(2-fluoro-4-metilafenila)-2,2-dióxido -2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butano-l-amina; 3-[3-(2-fluoro-4-metilafenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-1-amina;
1-(3,4-difluorofenila)-3-(2-piperazina-l-iletila)- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 3-[3-(3,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3Η)-il]-N-metilapropano-l-amina;
1-(3,4-difluorofenila)-3-(3-piperazina-l-ilpropila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(3,4-difluorofenila)-3-[3-(3,5-dimetilapiperazi-
na-l-il)propila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-
dióxido;
4-[3-(3,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]-N-metilabutano-l-amina;
2-{2-[3-(3,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]etóxi}-N-metiletanamina;
3-[3-(3,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]-N-(2,2,2-trifluoroetila)propano-l-amina;
1-(2-piperazina-l-iletila)-3-(2,3,4-trifluorofeni- la)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
3-[2,2-dióxido-3-(2,3,4-trifluorofenila)-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-etilapropano-l-amina;
3-[2,2-dióxido-3-(2,3,4-trifluorofenila)-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina; 1-(2-metilafenila)-3-(2-piperazina-l-iletila)-1,3-
diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(2-clorofenila)-3-(2-piperazina-l-iletila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;
3-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina;
5- [3- (2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapentano-l-amina; 2-{2-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2 ,1, 3 - benzotiadiazola-1(3Η)-il]etóxi}-N-metiletamina;
5-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]pentano-l-amina;
5-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo-
tiadiazola-1(3H)-il]-N,N-dimetilapentano-l-amina;
2- {2- [3- (2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]etóxi}etanamina;
O 2-{2-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]etóxi}-N, N-dimetiletamina;
3- [3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]-N,N-dimetilapropano-l-amina;
3-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3H)-il]-N-etilapropano-l-amina; (2E)-4-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilabut-2-en-l-amina;
(2E)-4-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- ^^ benzotiadiazola-1(3H)-il]-N,N-dimetilabut-2-en-l-amina;
(2E)-4-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]but-2-en-l-amina;
N- {2-{2-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]etóxi}etila)ciclopropanamina;
N-(2-{2-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]etóxi}etila)ciclobutanamina; N- (2-{2-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2 ,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]etóxi}etila)ciclopentanamina;
2-{2-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]etóxi}-N-metiletamina; 2-{2-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]etóxi}-N-etiletamina;
N-(2-{2-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3 benzotiadiazola-1(3H)-il]etóxi}etila)propano-2-amina;
(2S)-1-(ciclobutilamino)-4-[3-(2-fluorofenila)-
2, 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butan-2-ol;
(2S)-1-(ciclopentilamino)-4-[3-(2-fluorofenila)- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butan-2-ol;
(2S)-1-(cicloexilamino)-4-[3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butan-2-ol;
(2S)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-ben- zotiadiazola-l (3H)-il]-1-(isopropilamin)butan-2-ol;
(2S)-1-(etilamino)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dió- xido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]butan-2-ol; 4-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo
tiadiazola-1(3H)-il]-N,N-dimetilabutano-l-amina;
4-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo tiadiazola-1(3H)-il]-N-etilabutano-l-amina;
4- [3- (2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo tiadiazola-1(3H)-il]-N-etilabutano-l-amina;
4 - [3 - (2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo tiadiazola-1(3H)-il]-N-isopropilabutano-l-amina;
N-{4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]butila}ciclobutanamina; N-{4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]butila}cicloexanamina;
3-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo tiadiazola-1(3H)-il]-N-etilapropano-l-amina; 3-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazola-1(3Η)-il]-N-isopropilapropano-l-amina;
N-{3-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]propila}ciclobutanamina;
N-{3-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]propila}ciclopentanamina;
N-{3-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]propila}cicloexanamina;
1-(2-Fluorofenila)-4-fluoro-3-{2-[(2R)-morfolina- 2-il]etila}-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(2-Fluorofenila)-4-fluoro-3-{2-[(2S)-morfolina- 2-il]etila}-l,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(2-Fluorofenila)-5-fluoro-3-{2-[(2R)-morfolina- 2-il]etila}-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-(2-Fluorofenila)-5-fluoro-3-{2-[(2S)-morfolina-
2-il]etila}-l,3-diidro-2,1, 3- benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(2-Fluorofenila)-6-fluoro-3-{2-[(2R)-morfolina- 2-il]etila}-l,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(2-Fluorofenila)-6-fluoro-3-{2-[(2S)-morfolina- 2-il]etila}-l,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1-(2-Fluorofenila)-7-fluoro-3-{2-[(2R)-morfolina- 2-il]etila}-l,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido;
1- (2-Fluorofenila)-7-fluoro-3-{2-[(2S)-morfolina- 2-il]etila}-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1- (2,6-Difluorofenila)-4-fluoro-3-{2-[(2R)-morfo-
lina-2-il]etila}-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dió- xido; 1-(2,6-Difluorofenila)-4-fluoro-3-{2-[(2S)-morfo- lina-2-il]etila}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dió- xido;
1-(2,6-DifluorofeniIa)-5-fluoro-3-{2-[(2R)-morfo- lina-2-il]etila}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dió- xido;
1-(2,6-DifluorofeniIa)-5-fluoro-3-{2-[(2S)-morfo- lina-2-il]etila}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dió- xido;
1-(2,6-Difluorofenila)-6-fluoro-3-{2-[(2R)-morfo-
lina-2-il]etila}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dió- xido;
1-(2,6-Difluorofenila)-6-fluoro-3-{2-[(2S)-morfo- lina-2-il]etila}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2 , 2-dió- xido;
1-(2,6-Difluorofenila)-7-fluoro-3-{2-[(2R)-morfo- lina-2-il]etila}-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2, 2-dió- xido ;
1-(2,6-Difluorofenila)-7-fluoro-3-{2-[(2S)-morfo- lina-2-il]etila}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dió- xido; e
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, particularmente, sal de hidrocloreto ou sal de diidrocloreto dos mesmos.
Em certas modalidades preferenciais, o sal
farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula I é um sal de hidrocloreto ou um sal de diidrocloreto.
Um aspecto adicional da invenção fornece um TQ composto da fórmula II:
(R1)n
R2 /
-N o
V \
(X)-
/
R4
-N
\
II
sendo que X é -CH2- e as variáveis: R1, R2, R4, m, η e anel A são os mesmos conforme definido no composto da fórmula I.
Em uma modalidade mais particular, cada R1 é H. Em outra modalidade, R2 é:
sendo que,
cada R5a, R6a, R7a, R8a e R9a são, independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste em H, alcila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila, alcinila, arila substituída, heteroarila, sulfóxido de alquila, alquilsulfona, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquilamido ou arilamido.
Em uma outra modalidade, R9a é F. Em uma outra modalidade, R5a, R6a, R7a e R8a são H. Em uma outra modalidade, R5a, R6a, R7a, R8a e R9a são, independentemente, H, halo, alcila ou alcóxi. Em uma outra modalidade, R5a, R6a, R7a e R8a são H. Em uma outra modalidade R5a é H ou F, R6a é H ou F, R7a é H ou F, R8a é H ou F e R9a é H ou F. Em uma outra modalidade, R5a, R6a, R7a, R8a e R9a são H, halo, alcila ou alcóxi.
Em uma outra modalidade, R4 é H.
Em uma outra modalidade, m é um número inteiro de 2 a 6. Mais particularmente, m é 1 a 5, la4, la3, la2, 2 a 5, 2 a 4, 2a3, 3a6, 3a5, 3a4, 4a6ou4a5. Em xima outra modalidade, mél, mé2, mé3, mé4, mé5oum é 6.
Em uma outra modalidade, um R4 é metiIa e o outro
é H.
Em uma outra modalidade, em que: R9a é F; e
R5a7 R6a, R7a e R8a são H.
Em uma outra modalidade, o anel A compreende todos os átomos de carbono.
Em uma outra modalidade: cada R1 é H;
m é 1;
um R4 é metiIa e o outro R4 é H.
Em uma outra modalidade: cada R1 é Η; R9a é F;
R5a, R6a, R7a e R8a São H;
um R4 é metila e o outro R4 é H; e
m é 1.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da fórmula III: III
sendo que juw representa um isômero S, isômero R ou racemato; X é -CH2-; e as variáveis: R1, R2, R4, m, η e anel A são as mesmas conforme definido no composto da fórmula I.
Em uma outra modalidade, cada R1 é H.
Em uma outra modalidade, R2 é:
R8a
sendo que,
cada R5a7 R6a, R7a, R8a e R9a são, independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste em H, alcila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila, alcinila, arila substituída, heteroarila, sulfóxido de alquila, alquiIsulfona, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquilamido ou ariIamido. Em uma outra modalidade, R7a e R9a são F. Em uma outra modalidade, R5a, R6a e R8a são H. Em uma outra modalidade, R5a, R6a, R7a, R8a e R9a são H, halo, alcila ou alcóxi.
Em uma outra modalidade, um R4 é metila e o outro
R4 é H.
Em uma outra modalidade, m é um número inteiro de 2a6, 2a5, 2a4ou2a3. Mais particularmente, m é 2.
Em uma outra modalidade, o anel A compreende todos
os átomos de carbono.
Em uma outra modalidade, juw representa um isômero S. Alternativamente, representa um isômero R.
Em uma outra modalidade:
R1 é H;
R7a e R9a São F;
R5a, R6a e R8a são H;
um R4 é metila e o outro R4 é H;
m é 2; e
iAAAT representa um isômero S.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado
a partir do grupo que consiste em:
V \h
X° rtv HO. HO.
NH
Vo
t/
tf HO.
NH
NH
X
NH
X
HN"—
HO
NH HO.
V0
N7
NH^
Λ
NH"^
Um outro aspecto da invenção fornece um composto da fórmula IV: 10
15
ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero ou tautômero do mesmo;
sendo que:
n é um número inteiro de 0 a 4;
m é um número inteiro de 1 a 6;
X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2, N(R3)7 O, S, S(=0) ou S (=0) 2;
Z é 0, N (R3) , S ou C (Rv) 2;
R1 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila, alcinila, arila substituída por 0-3 R11, heteroarila substituída por 0-3 R11, sulfóxido de alquila, alquilsulfona, alquilsulfonamida, arilsulfonamida substituída por 0-3 R5, alquilamido ou arilamido substituída por 0-3 R5;
R2 é arila substituída por 0-3 R9 ou heteroarila substituída por 0-3 R9;
R3 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcila C1-C4, arila substituída por 0-3 R12 ou heteroarila substituída por 0-3 R12 ou ambos os grupos R3 se unem para formar =O;
R4 é H, Ci-Cõ alcila, arilalcila substituída por 0- 3 R13 ou heteroarilmetila substituída por 0-3 R13;
R5 é, independentemente de cada ocorrência, alcila,
alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila, alcinila, sulfóxido de alquila, alquilsulfona, alquilsulfonamida ou alquilamido;
R6a é H, alcila Ci-C4, alcóxi Ci-C6, halo, arila substituída por 0-3 R1, heteroarila substituída por 0-3 R1, -N(R3)2, -S (R3) OU -R8-O-R3;
R7 é, independentemente de cada ocorrência, H, hidróxi, alcóxi Ci-Ce ou alcila Ci-C4;
R8 é, independentemente de cada ocorrência, alcilenila Ci-Cs linear ou ramificada;
ou
um do dito R3 e um do dito R4, juntos com os átomos de carbono e nitrogênio através do qual eles são fixados, formam um anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico de 3 a 2 0 12 átomos por anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, O, S ou SO2, e onde qualquer átomo de anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alcila C1-C4, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alcila 25 Ci-C4;
R9 é, independentemente de cada ocorrência, alcila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila, alcinila, arila substituída por 0-3 R11, heteroarila substituída por 0-3 R11, sulfóxido de alquila, alquilsulfona, alquilsulfonamida, arilsulfonamida,
alquilamido ou arilamido;
R10 é, independentemente de cada ocorrência, alcila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila ou alcinila;
R11 é, independentemente de cada ocorrência, alcila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila ou alcinila;
R12 e R13 são cada um, independentemente de cada
ocorrência, alcila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila ou alcinila; e
Sendo que de 1 a 3 átomos de carbono no anel A podem opcionalmente ser substituídos por N.
Em uma outra modalidade, Z é O.
Em iima outra modalidade, Z é N(R3) .
Em uma outra modalidade, X é CH2 e m é 2 a 4.
Em uma outra modalidade:
o anel A é composto de todos os átomos de carbono;
2 0 R1 é H;
R2 é fenila substituída por um ou três átomos de
flúor (F) ;
cada R3 é H;
R4 é H; e R6a é H.
Em uma outra modalidade, o composto é: X CXX
ΓΛη
'0
r\H
co<,
tí
σχ
>Λ
ΓΛ,η
V
F
χ!
ΓΛη
C0<
Ò
(XX.
ΓΛη
X
W
OU
X
Vv
Um outro aspecto da invenção fornece um processo para á preparação de um composto da fórmula I:
I
ou um sal farmaceuticamente estereoisômero ou tautômero do mesmo; sendo que:
n é um número inteiro de O a 4;
aceitável, m é um número inteiro de 0 a 6;
X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2/ N (R3), 0, S, S(=0) OU S(=0)2 ;
Y é C; ou
Y e um X adjacente juntos formam -CR7=CR7-, -C=C-
ou arilenila substituída por 0-3 R10;
R1 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcila Ci-C6, alcóxi Ci-Cõ, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi Ci-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-Cg, alcinila 10 C2-C6 , arila C6-Cio substituída por 0-3 R11, heteroarila substituída por 0-3 R11, sulfóxido de alquila Ci-C6, alquilsulfona Ci-C6, alquilsulfonamida Ci-C6, arilsulfonamida C6-Ci0 substituída por 0-3 R5, alquilamido Ci-C6 ou arilamido C6-Cio substituído por 0-3 R5;
R2 é arila C6-Cio substituída por 0-3 R9 ou
heteroarila substituída por 0-3 R9;
R3 é, independentemente de cada ocorrência, H, halo, hidróxi, alcila Ci-C6 substituída por 0-3 R13, um anel heterocíclico, arila C6-Cio substituída por 0-3 R12 ou 2 0 heteroarila substituída por 0-3 R12 ou ambos os grupos R3 se unem para formar =0;
R4 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcila Ci-C6 substituída por 0-3 R13, arilalcila C7-C16 substituída por 0-3 R13 ou heteroarilmetila substituída por 0-3 R13;
R5 é, independentemente de cada ocorrência, alcila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi Ci- C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, sulfóxido de alquila Ci-C6, alquilsulf ona Ci-C6, alquilsulfonamida Ci-C6 ou alquilamido C1-C6;
R6 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcila C1-C4, alcóxi C1-C6, halo, hidróxi, arila C6-C10 substituída por 0-3 R1, heteroarila substituída por 0-3 R1, -N(R3)2, -S (R3) ou -R8-O-R3; ou ambos os grupos R6 formam uma cicloalquila, anel heterocíclico, =0 ou =N-OH,-
R7 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcóxi C1-C6, hidróxi ou alcila C1-C4;
R8 é, independentemente de cada ocorrência,
alcilenila C1-C6 linear ou ramificada;
ou
um do dito R3 e um do dito R4, juntos com os átomos de carbono e nitrogênio através dos quais eles são fixados, 15 formam um anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico de 3 a 12 átomos por anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2, e onde qualquer átomo de anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alcila C1-C4, F ou CF3; e onde qualquer átomo de 20 N adicional pode ser opcionalmente substituído por alcila C1-C4;
ou
ambos os ditos R4, juntos com o nitrogênio através do qual são fixados, formam um anel heterocíclico bicíclico 25 ou monocíclico de 3 a 12 átomos por anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, O, S ou SO2, e onde qualquer átomo de anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alcila C1- C6, hidroxialquila, aminoalquila, um anel heterocíclico, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alcila C1-C4;
ou
um do dito R6 ou um do dito R7 e um do dito R4,
juntos com os átomos de carbono e nitrogênio através dos quais são fixados, formam um anel heterocíclico bicíclico ou monocíclico de 3 a 12 átomos por anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, O, S ou SO2, e onde 10 qualquer átomo de anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alcila C1-C4 alcila, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alcila C1-C4;
R9 é, independentemente de cada ocorrência, alcila 15 Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi C1- C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila C6- CiO substituída por 0-3 R11, heteroarila substituída por 0-3 R11, sulfóxido de alquila Ci-C6, alquilsulfona Ci-C6, alquilsulfonamida Ci-C6, arilsulfonamida C6-CiO, alquilamido 2 0 Ci-C6 ou arilamido C6-Cio;
R10 é, independentemente de cada ocorrência, alcila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi C1- C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6;
R11 é, independentemente de cada ocorrência, alcila C1-C6, alcóxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi C1- C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6;
R12 e R13 são cada um, independentemente de cada ocorrência, alcila C1-C6, alcóxi C1-C6, hidroxialquila C1-C6, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi C1-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6; e
sendo que de 1 a 3 átomos de carbono no anel A podem opcionalmente ser substituídos por N; o processo compreende:
(d) reagir um composto da fórmula IA:
R2
(R\ ^ / aYV
IA
com um composto da fórmula IB:
IB
sendo que,
T é Um-N(R4)2 ou um grupo de ativação;
sendo que,
se T for -N(R4)2, então, o composto da fórmula I é formado; ou
se T for um grupo de ativação, então, um composto da fórmula IC é formado: e o processo compreende adicionalmente:
(e) reagir o composto da fórmula IC com -N(R4)Rp para formar um composto da fórmula ID:
Rp
ID
10
sendo que.
Rp é R4 ou um grupo de proteção; sendo que,
se Rp for R4, o composto da fórmula I é formado; ou se Rp for um grupo de proteção, o processo compreende ainda:
(f) desproteger o composto da fórmula ID para formar um composto desprotegido; e (g) reagir o composto desprotegido com um grupo - R4 ativado, contanto que R4 no grupo -R4 ativado não seja H; sendo que o composto da fórmula I é formado.
Em uma outra modalidade, a etapa (d) compreende 5 adicionalmente o contato do composto da fórmula IA e IB com azodicarboxilato de dialcila e trifenilafosfina. Ainda mais particularmente, o azodicarboxilato de dialcila é azodicarboxilato de diisopropila.
Em lima outra modalidade, o grupo de ativação é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, tosilato, mesilato, triflato e oxo. Mais particularmente, o grupo de ativação é Br.
Em uma outra modalidade, o grupo de proteção é selecionado a partir dos grupos que consiste em BOC, benzila, acetila, PMB, alcila Ci-C6, Fmoc, Cbz, trifluoroacetila, tosila e trifenilametila. Mais particularmente, o grupo de proteção é BOC.
Em uma outra modalidade, a etapa de desproteção é executada na presença de ao menos um agente selecionado a 2 0 partir de ácido hidroclórico (HCl), cloreto de estanho (II), cloreto de amônio, zinco, ácido trifluoroacético (TFA) , ácido tósico, um ácido tósico ou cloreto de alumínio.
Em uma outra modalidade, qualquer um das etapas de (d) a (g) é executada a ou acima de 30° C ou qualquer uma das etapas de (d) a (g) inclui uma etapa de purificação que compreende ao menos uma dentre: filtração, extração, cromatografia, trituração ou recristalização.
Em uma outra modalidade, o grupo -R4 ativado é halo-R4 ou O=R4.
Em uma outra modalidade do processo de preparação do composto da fórmula I, o composto da fórmula IA é preparado através de:
(a) reação de um composto da fórmula IE:
RW^RB
sendo que Rb é F ou Cl;
com R2-NH2 para formar um composto da fórmula IF:
R2
10
(b) hidrogenar o composto da fórmula IF para formar um composto da fórmula IG:
R2
Rl
e (c) reagir o composto da fórmula IG com sulfamida em diglima para formar o composto da fórmula IA. Em uma outra modalidade, a etapa de hidrogenização é executada na presença de hidrogênio (H2) e Pd/C.
Em uma outra modalidade, qualquer uma das etapas de (a) a (c) é executada a ou acima de 3 0° C. Em modalidades adicionais, qualquer uma das etapas de (a) a (c) inclui uma etapa de purificação que compreende ao menos uma dentre: filtração, extração, cromatografia, trituração ou recristalização.
Um outro aspecto da invenção fornece um processo para a preparação de um composto da fórmula I, que compreende:
(d) reagir R2(BOH)2 e um sal de metal de transição com um composto da fórmula IH:
compreende adicionalmente:
(e) desproteger o composto da fórmula IH para
R
IH
sendo que,
Rp é R4 ou um grupo de proteção; e
se Rp for R4, o composto da fórmula I é formado; ou se Rp for um grupo de proteção, o processo formar um composto desprotegido; e (f) reagir o composto desprotegido com um grupo - R4 ativado, contanto que o grupo R4 no grupo -R4 ativado não seja H;
sendo que o composto da fórmula I é formado.
Em uma outra modalidade, o sal de metal de transição é acetato de cobre (II).
Em uma outra modalidade, o grupo -R4 ativado é halo-R4 ou O=R4.
Em uma outra modalidade, o grupo de proteção é selecionado a partir do grupo que consiste em BOC, benzila, acetila, PMB, alcila Ci-C6, Fmoc, Cbz, trifluoroacetila, tosila e trifenilametila. Mais particularmente, o grupo de proteção é BOC.
Em uma outra modalidade, a etapa de desproteção é executada na presença de ao menos um agente selecionado a partir de ácido hidroclórico (HCl), cloreto de estanho (II), cloreto de amônio, zinco, ácido trifluoroacético (TFA), ácido tósico, um ácido tósico ou cloreto de alumínio.
Em uma outra modalidade, qualquer uma das etapas de (d) a (f) é executada a ou acima de 30° C ou qualquer uma das etapas de (d) a (f) inclui uma etapa de purificação que compreende ao menos uma dentre: filtração, extração, cromatografia, trituração ou recristalização.
Em um outro aspecto do processo de preparação de um composto da fórmula I, o composto da fórmula IH é preparado através de:
(a) reação de um composto da fórmula IJ: sendo que Rb é F ou Cl;
com um composto da fórmula IK:
IK
para formar um composto da fórmula IL: (R1)n
NO9
>»n
(x)—
' /m'
nTY
R3
R6
N
Rp
R3
\
IL
(b) hidrogenização do composto da fórmula IL para formar um composto da fórmula IM: 5
Φ 10
(R1)n
NH5
e (c) reação do composto da fórmula IM com sulfamida e diglima para formar o composto da fórmula IH.
Em uma outra modalidade, a etapa de hidrogenização é executada na presença de hidrogênio (H2) e Pd/C.
Em uma outra modalidade, qualquer uma das etapas de (a) a (c) é executada a ou acima de 30°C.
Em uma outra modalidade, qualquer uma das etapas de (a) a (c) inclui uma etapa de purificação que compreende ao menos uma dentre: filtração, extração, cromatografia, trituração ou recristalização.
Um outro aspecto da invenção fornece um processo para a preparação de um composto da fórmula III: ou um tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
sendo que:
n é um número inteiro de O a 4;
m é um número inteiro de O a 6;
X é -CH2-;
R1 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila, alcinila, arila, heteroarila, sulfóxido de alquila, alquilsulfona, alquilsulfonamida, arilsulfonamida alquilamido ou arilamido; sendo que arila ou heteroarila é, independentemente, substituída por 0-3 grupos alcila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila ou alcinila; e cada arilsulfonamida ou arilamido é, independentemente, substituída por 0-3 grupos alcila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila, alcinila, sulfóxido de alquila, alquilsulfona, alquilsulfonamida ou alquilamido; R
é arila ou heteroarila substituída por 0-4
alcila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila, alcinila, sulfóxido de alquila, alquilsulfona, alquilsulfonamida, arilsulfonamida,
alquilamido, arilaamido ou arila ou heteroarila opcionalmente substituída por alcila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila ou alcinila;
R3 e R4 são, independentemente, H, alcila C1-C4, arilalcila ou heteroarilmetila, sendo que cada uma dentre arilalcila ou heteroarilmetila é independentemente substituída por 0-3 grupos alcila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila ou alcinila;
representa um isômero S, isômero R ou
racemato; e
sendo de 1 a 3 átomos de carbono no anel A pode opcionalmente ser substituído por N; o processo compreende:
reagir HN(R3) (R4) com um composto da fórmula IIIA:
IIIA
20
sendo que o composto da fórmula III é formado. Em uma outra modalidade, o composto da fórmula IIIA é formado através de:
ativação de um grupo hidróxi primário ou secundário no composto da fórmula IIIB:
R2
para formar um composto ativado da fórmula IIIB; e
contato do composto ativado da fórmula IIIB com uma base, sendo que o composto da fórmula IA é formado.
Em uma outra modalidade, a etapa de ativação compreende:
reagir com tosila o grupo hidróxi primário no
composto da fórmula IIIB.
Em uma outra modalidade, o composto da fórmula IIIB é formado por:
desproteção de um composto da fórmula IIIC:
R2 Em uma outra modalidade, a etapa de desproteção compreende:
contato do composto da fórmula IIIC com um ácido. Em uma outra modalidade, o ácido é ácido hidroclórico (HCl).
Em uma outra modalidade, o composto da fórmula IIIC é preparado através de:
oxidação de um composto da fórmula IIID:
R2
Em uma outra modalidade, a etapa de oxidação é executada na presença de periodato de sódio (NaIO4) e cloreto de rutênio (R.UCI3) .
Em uma outra modalidade, o composto da fórmula IIID é preparado através de:
reação de cloreto de tionila (SOCl2) com um composto da fórmula IIIE:
R2 Em uma outra modalidade, a etapa de reação é executada na presença de trietilamina (Et3N) .
Em uma outra modalidade, o composto da fórmula IIIE é preparado através de:
reação de um composto da fórmula IIIF:
R2
(R1)n.
IIIF
com um composto da fórmula IIIG:
sendo que, o composto da fórmula IIIE é formado.
Em uma outra modalidade, a etapa de reação é executada na presença de cianoboroidreto de sódio (NaCNBH3) e ácido acético (AcOH).
Em uma outra modalidade, qualquer uma das etapas é executada em: um solvente prótico, um solvente aprótico, um solvente polar, um solvente não-polar, um solvente polar prótico, um solvente aprótico não-polar ou um solvente polar.
Em uma outra modalidade, qualquer uma das etapas é executada em: um solvente prótico, um solvente aprótico, um solvente polar, um solvente não-polar, um solvente prótico polar, um solvente aprótico não-polar ou um solvente aprótico polar.
ou composição como em qualquer um dos processos descritos acima, sendo que o composto tem a fórmula IA, fórmula IB, fórmula IC, fórmula ID, fórmula IE, fórmula IF, fórmula IG, fórmula IH, fórmula IJ, fórmula IK, fórmula IL, fórmula IM ou uma combinação dos mesmos.
Um aspecto adicional da invenção fornece um
composto da fórmula IA ou IB ou uma composição que compreende ambos os compostos da fórmula IA e da IB:
Um outro aspecto da invenção fornece um composto
R3
IA
IB
sendo que as variáveis são definidas na presente
invenção.
15
Um aspecto adicional da invenção fornece um
composto da fórmula IC: sendo que as variáveis são definidas na presente
invenção.
Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da fórmula ID:
Rp
ID
10
sendo que as variáveis são definidas na presente
invenção.
Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da fórmula IE, IF ou IG ou uma composição que compreende ao menos dois dos compostos da fórmula IE, IF ou IG: sendo que as variáveis são definidas na presente invenção.
Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da fórmula IH:
IH
sendo que as variáveis são definidas na presente
invenção.
Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da fórmula IJ ou IK ou uma composição que compreende ambos os compostos da fórmula IJ e da IK:
R
A
Rp sendo que as variáveis são definidas na presente invenção.
Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da fórmula IL:
IL
sendo que as variáveis são definidas na presente
invenção.
Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da fórmula IM:
IM
sendo que as variáveis são definidas na presente
invenção. Um aspecto adicional da invenção fornece um
composto da fórmula IIIA:
(R1:
O
IIIA
sendo que as variáveis são definidas no presente
documento.
IIIB
sendo que as variáveis são definidas no presente
documento.
Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da fórmula IIIC:
5
Um aspecto adicional da invenção fornece um
composto da fórmula IIIB:
(R1)m
/ sendo que as variáveis são definidas no presente
documento.
Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da fórmula IIID:
R2
sendo que as variáveis são definidas no presente
documento.
Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da fórmula IIIE: R2
sendo que as variáveis são definidas no presente
documento.
Um aspecto adicional da invenção fornece um composto da fórmula IIIF ou da fórmula IIIG ou uma composição que compreende tanto o composto da fórmula IIIF como da IIIG:
IIIF
sendo que as variáveis são definidas no presente
documento.
Alguns dos compostos da presente invenção podem 10 conter centros quirais e tais compostos podem existir na forma de estereoisômeros (isto é, enantiômeros ou diastereômeros). A presente invenção inclui todos os tais estereoisômeros e quaisquer misturas dos mesmos incluindo misturas racêmicas. As misturas racêmicas dos estereoisômeros bem como os estereoisômeros substancialmente puros estão dentro do escopo da invenção. 0 termo "substancialmente puro", conforme usado na presente invenção, se refere a ao menos cerca de 90% de mol, mais 5 preferencialmente, ao menos cerca de 95% de mol e, com máxima preferência, ao menos cerca de 98% de mol do estereoisômero desejado está presente em relação aos outros estereoisômeros possíveis. Os enantiômeros preferenciais podem ser isolados das misturas racêmicas por qualquer 10 método conhecido pelos versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais ou preparados por métodos descritos no presente documento. Consulte, por exemplo, Jacques, et al. , Enantiomers, Racematos and Resolutions 15 (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen, S.H., et al. , Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compostos, (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., University of Notre 20 Dame Press, Notre Dame, IN 1972), as descrições integrais destes estão incorporadas na presente invenção a título de referência.
A presente invenção inclui pró-fármacos dos compostos das fórmulas I, II e III. "Pró-fármaco", conforme 25 usado na presente invenção, significa um composto que é convertível in vivo por meios químicos ou metabólicos (por exemplo, através de hidrólise) para um composto da fórmula I. As várias formas de pró-fármacos são conhecidas na técnica, por exemplo, conforme discutido em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of 5 Pro-drugs," Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al. , Journal of Drug Deliver Reviews, 1992, 8:1-38, Bundgaard, J. of Farmaceutical Sciences, 1988, 77:285 et seg. ; and Higuchi and Stella (eds.) Pro-drug as Novel Drug Delivery Systems, 10 American Chemical Society (1975), as descrições integrais destes estão incorporadas na presente invenção a título de referência.
Adicionalmente, os compostos das fórmulas I, II e III podem existir em não-solvados bem como em formas 15 solvadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similares. Em geral, as formas solvadas são consideradas equivalentes às formas não-solvadas para o propósito da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser 20 preparados através de inúmeras formas conhecidas pelo versado na técnica. Os compostos podem ser sintetizados, por exemplo, pelos métodos descritos abaixo ou variações destes, conforme será observado pelo versado na técnica. Todos os processos revelados em associação com a presente invenção 25 são contemplados para serem praticados em qualquer escala, incluindo miligrama, grama, multigrama, quilograma, muitiquilograma ou escala industrial comercial.
Conforme ficará prontamente entendido, os grupos funcionais presentes podem conter grupos de proteção durante
o curso da síntese. Os grupos de proteção são conhecidos per se como grupos químicos funcionais que podem ser seletivamente anexados a e removidos das funcionalidades, 5 tais como grupos hidroxila e grupos carboxila. Estes grupos estão presentes em um composto químico para gerar tal funcionalidade inerte para as condições de reação química, as quais o composto está exposto. Qualquer variedade dos grupos de proteção pode ser empregada na presente invenção. 10 Os grupos de proteção que podem ser empregados de acordo com a presente invenção podem ser descritos em Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Síntese 2d. Ed., Wiley Sc Sons, 1991, as descrições integrais destes estão incorporadas na presente invenção a título de referência.
Os compostos da presente invenção são preparados
adequadamente de acordo com a seguinte descrição geral e exemplos específicos. As variáveis usadas são as definidas para a fórmula I, salvo se determinado de outro modo. Os reagentes usados na preparação dos compostos desta invenção 2 0 podem ser tanto comercialmente obtidos como podem ser preparados por procedimentos padrões descritos na literatura. De acordo com esta invenção, os compostos da fórmula I podem ser produzidos pelos seguintes esquemas de reação (Esquemas de 1 a 3).
Os compostos desta invenção contêm centros
quirais, que fornecem para varias formas estereoisomeróicas tais como misturas diastereoméricas, misturas enantioméricas bem como isômeros ópticos. Os isômeros ópticos individuais podem ser preparados diretamente através da síntese assimétrica e/ou estereospecífica ou através da separação quiral convencional de isômeros ópticos da mistura enantiomérica.
Esquema 1
R'
NOo
R2NH7
BuLi
R2
NH
R2
R'
1
R1
H
sulfamida ^ Pd/C diglima
3 2 4
R6 R6
R2 UQ y' Rk
'- DlAD1 PPh3
"is#
(R1)n
R2
V
N ‘ Ό H
R2
H
R1 R2
lO^N O H
4
R7jX^Y'-R6 \ * R7 ΠΛ ■
R7 .,mL _ R4 R3-Hl
R6 R6 j 2
R4 «yjf desprotegi
R3
Br
R4
R3R4
HO RrR7R3
DIAD, PPh3
Or6 6 R7^Y-R6 R7 R3W R3R4
°p8 t R7ÍX)-Y-R6
R7 m\ R« R3H^N
R3 R4
Seguindo o Esquema 1, um fluoronitroareno apropriado 1 pode ser substituído por uma arilamina usando uma base sob as condições padrões para fornecer um aminonitroareno 2. Tipicamente, isto condiciona para esta 10 reação uma base tal como um hidreto de sódio em DMF ou uma base organometálica tal como butilalítio em THF. A redução do grupo nitro na estrutura 2 é realizada sob as condições padrões usando hidrogênio e um catalisador adequado tal como paládio ou níquel Raney para fornecer uma dianilina 3. A 15 redução de nitro é uma transformação comum e podem ser empregados inúmeros procedimentos alternativos incluindo condições de redução usando sais metálicos tais como HCl aquoso com cloreto de estanho (II) ou cloreto de amônio aquoso com metal zinco. A dianilina 3 é, então, tratada com sulfato adequado contendo reagente para formar 5 arilasulfamida da estrutura 4. Em um exemplo típico, 3 foi aquecido com sulfamida em diglima para fornecer o produto ciclizado 4. 0 nitrogênio ácido é, então, combinado com uma cadeia lateral adequadamente substituída que fornece os produtos 5 ou 6 defendendo a estrutura da cadeia lateral 10 desejada. Um método eficiente para a fixação da cadeia lateral à sulfamida 4 é a reação Mitsunobu na qual um álcool é ativado e deslocado através do tratamento com uma fosfina e um reagente de ativação. De acordo com a modalidade da invenção, as condições típicas para efetuar a fixação da 15 sulfamida ao álcool que contém a cadeia lateral foram o tratamento com azodicarboxilato de diisopropila e trifenilafosfina em THF. Um outro método adequado para realização da fixação da cadeia lateral consiste na substituição nucleofílica direta de um grupo de saída 2 0 contendo a cadeia lateral com a sulfamida e pode ser facilitado pela adição de uma base em um solvente adequado. Tipicamente, os compostos da estrutura 5 com um bromo que contém a cadeia lateral foram tratados com um excesso da amina desejada para fornecer os compostos desejados da 25 fórmula I. Um método alternativo para a síntese de compostos da fórmula I é possível a partir de 6 onde a cadeia lateral é fixada com a amina presente na forma protegida (o grupo de proteção é representado pela letra P) . Qualquer grupo de proteção de amina adequado, t-butoxicarbonila em um exemplo típico, pode ser usado. 0 grupo de proteção é, então, removido, no caso de t-butoxicarbonila usando um ácido tal como ácido hidroclórico, para gerar os compostos da fórmula
fórmula I é descrito no Esquema 2. Um f luoronitroareno apropriado é substituído por uma amina que suporta a cadeia lateral desejada para prover os compostos da estrutura 7. A redução do grupo nitro sob as condições descritas no Esquema
1 fornece 8. Os compostos da estrutura 8 podem ser convertidos para arilasulfamida da estrutura 9 pelo tratamento com um sulfato adequado contendo reagente. Em um 15 exemplo típico, 8 foi aquecido com sulfamida em diglima para fornecer o produto ciclizado 9. Um grupo arila pode, então, ser fixado à sulfamida 9 usando métodos convencionais para I.
Esquema 2
R6 R6 p \ / ·
Um método adicional para a síntese de compostos da formação de uma ligação de arila-nitrogênio. Em um exemplo típico, um ácido borônico de arila forma uma ligação arila- nitrogênio na presença de um sal de metal de transição tal como acetato de cobre (II) para fornecer 6. A desproteção 5 subsequente do grupo de proteção P em 6 proporciona os compostos da fórmula I. Conforme descrito no Esquema 1, o grupo de proteção t-butoxicarbonila foi útil para este propósito e é prontamente removido usando um ácido tal como ácido hidroclórico para gerar os compostos da fórmula I.
Esquema 3
12
OH
OH
R
R1 R2
T r1 R2
Myl ■ _
H n R4
Seguindo o Esquema 3, a dianilina 3 pode ser tratada com um aldeído usando condições de animação redutiva padrões gerando dianilina substituída 11. A condensação disto com cloreto de tiolina sob condições básicas gera a sulfoniluréia 12 que pode ser prontamente oxidada utilizando uma variedade de condições para a sulfamida 13. 0 tratamento disto com cloreto de hidrogênio revela o diol 14 que é 5 convertido para o tosilato 15 sob condições básicas. Quando tratado com carbonato de potássio, isto é prontamente convertido para o epóxido 16 que pode ser tratado com um excesso da amina desejada para fornecer os compostos desejados da fórmula 17. Veja o Exemplo 90 (síntese 10 alternativa).
Seguindo o Esquema 4, a sulfamida 4, preparada como no Esquema 1, pode ser prontamente alcilada com epóxido contendo um grupo de saída, incluindo mas não se limitando 15 a, brometo, tosilato ou mesilato que fornece compostos de estrutura 16. Tipicamente, os compostos da estrutura 16 são tratados com um excesso da amina desejado para fornecer os compostos desejados da fórmula I.
Em outras modalidades, a invenção é direcionada a composições farmacêuticas, que compreendem:
a. ao menos um composto da fórmula I, Il ou III, ou um sal farmaceuticamente aceitável de mesmo; e
b. ao menos um veículo farmaceuticamente
Esquema 4 aceitável.
Geralmente, o composto da fórmula I, II ou III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estará presente em um nível de cerca de 0,1%, em peso, a cerca de 90% em 5 peso, com base no peso total da composição farmacêutica, baseado no peso total da composição farmacêutica. Preferencialmente, o composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estará presente em um nível de ao menos cerca de 1%, em peso, baseado no peso 10 total da composição farmacêutica. Mais preferencialmente, o composto da fórmula I, II ou III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estará presente em um nível de ao menos cerca de 5%, em peso, baseado no peso total da composição farmacêutica. Ainda mais 15 preferencialmente, o composto da fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estará presente em um nível de cerca de ao menos 10%, em peso, baseado no peso total da composição farmacêutica. Com ainda mais preferência, o composto da fórmula I, II ou III, ou um sal 20 farmaceuticamente aceitável do mesmo, estará presente em um nível de ao menos cerca de 25%, em peso, baseado no peso total da composição farmacêutica.
Tais composições são preparadas de acordo com os procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como as 25 descritas em Remington's Farmaceutical Sciences, edição 17, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), toda a descrição desta está incorporada no presente documento a titulo de referência. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles compatíveis com os outros ingredientes na formulação e biologicamente aceitáveis.
Os compostos desta invenção podem ser administrados oral ou parenteralmente, puros ou em combinação com veículos farmacêuticos convencionais. Os veículos sólidos aplicáveis incluem uma ou mais substâncias que podem também atuar como agentes de flavorização, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, cargas, fluidificantes, auxiliadores de compressão, aglutinantes ou agentes de desintegração de comprimidos ou um material encapsulamento. Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em mistura com o ingrediente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o ingrediente ativo é misturado com um veículo que possui as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactado no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm, preferencialmente, até cerca de 99% do ingrediente ativo. Os veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de 2 0 cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, celulose de metila, celulose de carboximetila de sódio, polivinilpirrolidina, ceras de baixa fusão e resinas trocadoras de íons.
Os veículos líquidos podem ser usados nas soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires de preparação. O ingrediente ativo desta invenção pode ser dissolvido ou suspenso em um veículo farmaceuticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, uma mistura tanto de óleos como gorduras farmaceuticamente aceitáveis. 0 veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos aceitáveis tais como solubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes de flavorização, 5 agentes de suspensão, agentes de espessamento, cores, reguladores de viscosidade, estabilizantes ou
osmorreguladores. Os exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (particularmente, contendo aditivos como os supracitados, 10 por exemplo, derivados de celulose, preferencialmente, solução de celulose de carboximetila de sódio), alcoóis (incluindo alcoóis monoídricos e alcoóis poliídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Para a 15 administração parenteral, o veículo pode também ser um éster oleoso,, tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Os veículos líquidos estéreis são usados nas composições de forma de líquido estéril para a administração parenteral.
As composições farmacêuticas líquidas para 20 administração parenteral, que são soluções ou suspensões estéreis, podem ser administradas, por exemplo, por injeção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluções estéreis podem também ser administradas intravenosamente. A administração oral pode ser tanto na forma de composição 25 líquida como sólida.
Preferencialmente, a composição farmacêutica está em forma de dosagem unitária, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grãos ou supositórios. Em tal forma, a composição é sub-dividida em dose unitária contendo quantidades apropriadas do ingrediente ativo; as formas de dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, 5 ampolas, seringas pré-carregadas ou saches contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou o próprio comprimido, ou pode ser inúmeras composições em forma de embalagem.
Em \ima outra modalidade da presente invenção, os compostos úteis na presente invenção podem ser administrados a um mamífero com um ou mais outros agentes farmacêuticos ativos tais como aqueles agentes usados para tratar qualquer outro condição médica presente no mamífero. Os exemplos de tais agentes farmacêuticos ativos incluem agentes de alívio de dor, agentes anti-angiogênicos, agentes anti- neoplásticos, agente anti-diabetes, agentes anti-infecção ou agentes gastrointestinais ou combinações dos mesmos. Estes ou muitos outros agentes farmacêuticos ativos podem ser administrados com um teor terapeuticamente eficiente simultaneamente (tal como, individualmente ao mesmo tempo ou juntos em uma composição farmacêutica) e/ou sucessivamente com um ou mais compostos da presente invenção.
0 termo "terapia de combinação" se refere à administração de dois ou mais agentes ou compostos 25 terapêuticos para tratar uma condição ou distúrbio terapêutico descrito na presente descrição, por exemplo, rubor quente, suor, condição ou distúrbio relacionado à termorregulação ou outra condição ou distúrbio. Tal administração inclui o uso de cada tipo de agente terapêutico de uma maneira concomitante. Em ambos os casos, o regime do tratamento irá fornecer efeitos benéficos da combinação do fármaco no tratamento das condições ou distúrbios descritos no presente documento.
A rota de administração pode ser enteral ou parenteral desde que transporte eficientemente o composto ativo da fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o local de ação apropriado ou 10 desejado; tal como a distribuição oral, nasal, pulmonar, transdérmica, tal como distribuição passiva ou iontoforética ou parenteral, por exemplo, retal, subcutânea, intravenosa, intra-uretral, intramuscular, intratecal, intra-articular, intranasal, solução oftálmica ou uma pomada. Adicionalmente, 15 a administração do composto da fórmula I, II ou III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com outros ingredientes ativos pode ser separado, consecutiva ou simultânea.
Em uma modalidade, a presente invenção é 20 direcionada a métodos para tratar ou prevenir uma condição selecionada a partir do grupo que consiste em sintoma vasomotor, disfunção sexual, gastrointestinal distúrbio, distúrbio genito-urinário, síndrome da fadiga crônica, síndrome da fibromialgia, distúrbio de depressão, neuropatia 25 diabética, dor e combinações dos mesmos em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende a etapa de:
administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficiente de um composto da fórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em certas modalidades, o sintoma vasomotor é rubor
quente.
Em certas modalidades, a disfunção sexual é relacionada ao desejo ou à excitação.
Em certas modalidades, o distúrbio gastro- intestinal distúrbio ou distúrbio genito-urinário é incontinência de tensão ou incontinência de urgência.
Em certas modalidades, a condição é síndrome da fadiga crônica.
Em certas modalidades, a condição é síndrome da fibromialgia.
Em certas modalidades, a condição é um distúrbio de depressão selecionado a partir do grupo que consiste em 15 distúrbio depressivo principal, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio do pânico, distúrbio de déficit de atenção com ou sem hiperatividade, distúrbio do sono, fobia social e combinações dos mesmos.
Em certas modalidades, o distúrbio é um distúrbio comportamental endógeno ou um distúrbio cognitivo.
Em certas modalidades, a condição é neuropatia
diabética.
Em certas modalidades, a condição é dor.
Em certas modalidades, a dor é dor centralizada aguda, dor periférica aguda ou uma combinação das mesmas.
Em certas modalidades, a dor é uma dor centralizada crônica, dor periférica crônica ou uma combinação das mesmas. Em certas modalidades, a dor é uma dor neuropática, dor visceral, dor músculo-esqueletal, dor óssea, dor de câncer, dor inflamatória ou uma combinação das mesmas.
Em certas modalidades, a dor neuropática está
associada a diabetes, dor pós-traumática de amputação, dor lombar, câncer, dano químico, toxinas,cirurgia principal, dano no nervo periférico devido à compressão por injúria traumática, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, 10 radiculopatias lombar ou cervical, fibromialgia, neuralgia glossofaringeal, distrofia simpática de reflexo, casualgia, síndrome talâmica, avulsão da raiz do nervo, distrofia simpática de reflexo ou dor pós-toracotomia, deficiências nutricionais, infecção viral, infecção bacteriana, 15 infiltração metastática, adipose dolorosa, queimaduras, condições de dor central relacionadas às condições talâmicas ou uma combinação das mesmas.
Em certas modalidades, a dor neuropática é neuralgia pós-herpética.
2 0 Em certas modalidades, a dor visceral está
associada à colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, bexiga irritável, Doença de Chron, reumatológicas (artralgias), tumores, gastrite, pancreatite, infecções dos órgãos, distúrbios do trato biliar ou uma combinação dos mesmos.
Em certas modalidades, a dor é dor específica
feminina.
A presente invenção fornece um tratamento para sintomas vasomotores por métodos de recuperação da atividade de norepirefrina reduzida. Sem o desejo de se ater à teoria, a atividade de norepirefrina no hipotálamo ou na haste do cérebro pode ser elevada por (i) bloqueio da atividade do 5 transportador NE, (ii) bloqueio da atividade do receptor a2 adrenérgico pré-sináptico com um antagonista ou (iii) bloqueio da atividade de 5-HT em neurônios NE com um antagonista 5-HT2a.
Os compostos da invenção também são úteis para evitar e tratar a dor. A dor pode ser, por exemplo, dor aguda ou dor crônica. A dor também pode ser centralizada ou periférica.
Os exemplos de dor que pode ser aguda ou crônica e que pode ser tratada de acordo com os métodos da presente 15 invenção incluem dor inflamatória, dor músculo-esqueletal, dor óssea, dor lumbo-sacral, dor no pescoço ou na parte superior das costas, dor visceral, dor somática, dor neuropática, dor de câncer, dor causada por lesão ou cirurgia tal como dor de queimadura ou dor dental, ou dores 20 de cabeça tal como dor de enxaqueca ou tensão ou combinações destas dores. O versado na técnica ira reconhecer que estas dores podem se sobrepor umas às outras. Por exemplo, uma dor causada por inflamação também pode ser visceral ou músculo- esqueletal por natureza.
Em uma modalidade preferencial da presente
invenção, os compostos úteis na presente invenção são administrados em mamíferos para tratar dor crônica tal como dor neuropática associada, por exemplo, ao dano ou a alterações patológicas nos sistemas nervoso central ou periférico; dor de câncer; dor visceral associada a, por exemplo, regiões abdominais, pélvicas e/ou perineal ou pancreatite; dor músculo-esqueletal associada a, por 5 exemplo, dor na parte superior ou inferior das costas, espinha, fibromialgia, junta temporomandibular ou síndrome da dor miofascial; dor óssea associada a, por exemplo, distúrbios de degeneração de osso ou junta tais como osteoartrite, artrite reumatóide ou estenose espinhal; dores 10 de cabeça tal como enxaqueca ou dor de cabeça de tensão; ou dor associada a infecções tais como HIV, anemia de célula falciforme, distúrbios auto-imunes, esclerose múltipla ou inflamação tal como osteoartrite ou artrite reumatóide.
Em uma modalidade mais preferencial, os compostos úteis nesta invenção são usados para tratar dor crônica que é dor neuropática, dor visceral, dor músculo-esqueletal, dor óssea, dor de câncer ou dor inflamatória ou combinações destas, de acordo com os métodos descritos no presente documento. A dor inflamatória pode estar associada a uma variedade de condições médicas tais como osteoartrite, artrite reumatóide, cirurgia ou lesão. A dor neuropática pode estar associada a, por exemplo, neuropatia diabética, neuropatia periférica, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, radiculopatias lombar ou cervical, fibromialgia, neuralgia glossofaringeal, distrofia simpática de reflexo, casualgia, síndrome talâmica, avulsão da raiz do nervo ou dano no nervo causado por lesão resultado em sensibilização periférica e/ou central tal como dor do membro fantasma, distrofia simpática de reflexo ou dor pós-toracotomia, câncer, lesão química, toxinas, deficiências nutricionais ou infecções virais ou bacterianas tais como herpes zoster ou HIV, ou combinações das mesmas. Os métodos de uso para 5 compostos desta invenção incluem ainda tratamentos nos quais a dor neuropática é uma condição secundária à infiltração metastática, adipose dolorosa, queimaduras ou condições de dor centrais relacionadas às condições talâmicas.
Conforme mencionado anteriormente, os métodos da presente invenção podem ser usados para tratar a dor que é somática e/ou visceral por natureza. Por exemplo, a dor somática que pode ser tratada de acordo com os métodos da presente invenção incluem dores associadas a lesões no tecido macio ou estrutural sentidas durante a cirurgia, procedimentos odontológicos, queimaduras ou lesões corporais traumáticas. Os exemplos de dor visceral que podem ser tratados de acordo com os métodos da presente invenção incluem aqueles tipos de dor associados com ou resultantes de enfermidades de órgãos internos tais como colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, bexiga irritável, doença de Chron, reumatológicas (artralgias), tumores, gastrite, pancreatite, infecções dos órgãos ou distúrbios do trato biliar ou combinações das mesmas. 0 versado na técnica irá reconhecer também que a dor tratada de acordo com os métodos da presente invenção também pode estar relacionada a condições de hiperalgesia, alodinia ou ambos. Adicionalmente, a dor crônica pode ser com ou sem sensibilização periférica ou central. Os compostos úteis nesta invenção também podem ser usados para tratar dores agudas e/ou crônicas associadas a condições femininas, que também podem ser chamadas de dor específica feminina. Tais grupos de dor incluem aqueles que 5 se são encontrados só ou predominantemente em fêmeas, incluindo dor associada à menstruação, ovulação, gravidez ou nascimento, aborto, gravidez ectópica, menstruação retrógrada, ruptura de um cisto no corpo lúteo ou folicular, irritação da víscera pélvica, fibróide uterina, adenomiose, 10 endometriose, infecção e inflamação, isquemia de órgão pélvico, obstrução, adesões intra-abdominais, distorção anatômica da víscera pélvica, abscesso ovariano, perda de suporte pélvico, tumores, congestão pélvica ou dor chamada de causas não-ginecológicas.
A presente invenção é definida adicionalmente nos
seguintes Exemplos, nos quais todas as partes e porcentagens estão em peso e os graus são Celsius, salvo se determinado de outro modo. Deve ficar entendido que estes exemplos, enquanto indicam as modalidades preferenciais da invenção, 20 são dados somente por meio de ilustração. A partir da discussão supracitada e destes exemplos, o versado na técnica pode verificar as características essenciais desta invenção, e sem que se afaste do espírito e do escopo da mesma, pode realizar várias alterações e modificações na 25 invenção para adaptá-la a vários usos e condições.
EXEMPLOS
Exemplo 1: 3-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1 (3H) -il] -iV-metilapropano-l-amina Procedimento Geral A para Síntese de Sulfamidas da Estrutura I: Etapa 1: A diglima seca (10 mL) foi adicionada a um frasco equipado com um funil de gotejamento sob uma atmosfera de nitrogênio e colocada em um refluxo vigoroso. N- (4-cloro-fenila)-benzeno-1,2-diamina (1,09 g, 5,0 mmol) e sulfamida (0,58 g, 6,0 mmol) foram dissolvidas em 5 mL de diglima e colocados no funil de gotejamento. A mistura foi adicionada em forma de gotas ao frasco por 15 minutos e, então, colocada em refluxo contínuo por 15 minutos adicionais. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com éter, lavada com água, 2N HCl, água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada. O produto cru foi purificado através da cromatografia Isco (Redisep, silício, gradiente 5 a 50% (acetato de etila contendo 2% de ácido fórmico) em hexano) para fornecer 1—(4 — clorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2, 2-dióxido 0,66 g (47%).
MS (ESI) m/z 279 pureza HPLC 94,7% a 210 a 370 nm, 9,3 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 2: 1-(4-Clorofenila)-1, 3-diidro-2,1,3-ben- zotiadiazola 2,2-dióxido (0,28 g, 1,0 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) . A trifenilafosfina (314 mg, 1.2 mmol) e 3- bromopropanol (0,089 mL, 1,0 mmol) foram adicionadas seguidas pela diisopropilazodicarboxilato (0,23 mL, 1,2 mmol) . A mistura foi agitada por 16 horas e, então 5 concentrada. A purificação através da cromatografia Isco (Redisep, silício, gradiente 5 a 50%, acetato de etila em hexano) produziu 0,13 g (32%) 1-(3-bromo-propila)-3-(4- cloro-fenila)-1,3-diidro-benzo[1, 2,5]tiadiazola 2,2-dióxido que foi imediatamente carregada na próxima etapa.
Etapa 3: 1-(3-Bromo-propila)-3-(4-cloro-fenila)-
1,3-diidro benzo[1,2,5]tia-diazola 2,2-dióxido (0,12 g, 0,29 mmol) foi dissolvido em 8N metilamina em metanol (20 mL) e agitada por 16 horas em um frasco lacrado. A mistura foi concentrada em vácuo para gerar o produto cru. O produto cru 15 foi purificado através da cromatografia (silício, 5% metanol saturado com amônia em clorofórmio) para gerar 70 mg de 3- [3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotiadiazola-l(3H)- il]-N-metilapropano-1-amina. A base livre foi dissolvida em (2 mL) e tratada com ácido hidroclórico IN em (1 20 equivalente). O precipitado branco foi coletado e secado sob vácuo para gerar 70 mg (71%) de 3-[3-(4-clorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-N-metilapropano-l- amina hidrocloreto.
Pureza HPLC 100% entre 210 a 370 nm, 7,7 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) para 10 minutos, mantida 4 minutos.
HRMS: calculado para CieHi8ClN3O2S + H+, 352,08810; encontrado (ESI, [M+H]+), 352,0875 Exemplo 2: 3-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]propano-l-amina
Cl
benzo[1,2,5]tia-diazola 2,2-dióxido (0,10 g, 0,25 mmol) foi dissolvido em amônia 7N em metanol (20 mL) , aquecido a 60GC e agitado por 16 horas em um frasco lacrado. A mistura foi resfriada e concentrada em vácuo para gerar o produto cru. O produto cru foi purificado através da cromatografia (silício, 5% metanol saturado com amônia em clorofórmio) para gerar 73 mg (87%) de 3- [3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]propan-l-amina. A base livre foi dissolvida em (2 mL) e tratada com ácido hidroclórico IN em (1 equivalente). O precipitado branco foi coletado, dissolvido em água e liofilizado para gerar 56 mg de 3- [3- (4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il] propano-l-amina hidrocloreto.
MS (ES) m/z 337.9;
Pureza HPLC 100% de 210 a 370 nm, 7,7 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
1-(3-Bromo-propila)-3-(4-cloro-fenila)-1,3-diidro- Exemplo 3: JV-{3-[3-(4-clorofenila)-2 , 2-dióxido-2 ,1, 3- benzotiadiazola-1(3H)-il3propila}ciclopropanamina
Cl
N o
\P
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A,
Etapa 3, 1-(3-bromo-propila)-3-(4-cloro-fenila)-1, 3-diidro- benzo[1,2,5]tiadiazola 2,2-dióxido (0,10 g, 0,25 mmol) foi tratado com ciclopropila amina para fornecer N-{3-[3-(4- clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]pro- pila}ciclopropanamina (87 mg).
Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/ MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Exemplo 4: 3-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1 (3H) -il] -JZ-etilapropano-l-amina
MS (ES) m/z 378
Pureza HPLC 100% de 210 a 370 nm, 8,2 minutos.;
Cl
H
De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 3, 1-(3-bromo-propila)-3-(4-cloro-fenila)-1,3-
diidrobenzo[1,2,5]tiadiazola 2,2-dióxido (0,06 g, 0,15 mmol) foi tratado com etilamina para fornecer 3—[3—(4— clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-N- etilapropano-l-amina (42 mg).
MS (ES) m/z 366.1;
Pureza HPLC 92,4% de 210 a 37 0 nm, 8,0 minutos.;
Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4.6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Exemplo 5: 3-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazola- 1 (3H) -il) -JJ-metilapropano-l-amina
P
αχ
H
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, Etapa I, N-f enila-o-f eni lenodiamina (0,10 g, 5,4 mmol) foi tratado com sulfamida (0,63 g, 6,5 mmol) para fornecer 1-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido (0,90 g).
MS (ES) m/z 244,9;
Pureza HPLC 97,7% de 210 a 370 nm, 8,5 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4.6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, Etapa 2, 1-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola
2,2-dióxido (246 mg, 1,0 mmol) foi tratada com trifenilafosfina (0,31 g, 1,2 mmol), 3-bromopropanol (0,087 mL, 1 mmol), e diisopropilazodicarboxilato (0,23 mL, 1,2 mmol) para fornecer 1-(3-bromopropila)-3-fenila-l,3-diidro-
2.1.3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,19 g).
MS (ES) m/z 3 67,0;
Pureza HPLC 98,5% de 210 a 370 nm, 10,4 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 3, 1-(3-bromopropila)-3-fenila-l,3-diidro-
2.1.3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,17 g, 0,46 mmol) foi tratada com metilamina para fornecer 3-(2,2-dióxido-3- fenila-2 ,1, 3-benzotiadiazola-l (3H) -il) -JV-metilapropano-1- amina (120 mg).
MS (ES) m/z 318,0;
Pureza HLPC 99,5% de 210 a 370 nm, 6,7 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Exemplo 6: 3-[3-(4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N- metilapropano-l-amina
F
Etapa 1: 4-fluoroanilina (5,5 g, 50 mmol) foi dissolvida em DMF (100 mL) e hidreto de sódio (1,9 g, 50 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 minutos. 2-fluoronitrobenzeno (4,4 mL, 42 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi arrefecida bruscamente com NH4Cl saturado e diluída com acetato de etila e éter. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada. 0 produto cru foi purificado através da cromatografia Isco (Redisep, silício, gradiente de 5 a 25% de acetato de etila em hexano) para produzir 3,2 g de N- (4-fluorofenila) -JV- (2- nitrofenila)amina que foi carregada diretamente na próxima etapa.
HRMS: calculado para Ci2H9FN2C^ + H+, 233,07208; encontrado (ESI+, [M+H]+), 233,07207
Etapa 2: N- (4-fluorofenila)-N- (2-nitrofenila)Amina (3,0 g, 12,9 mmol) foi dissolvida em acetato de etila (30 mL) e 10% de paládio em carbono ativado (250 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (40 psi) por 1 hora. A mistura foi filtrada através de um filtro de Celite e concentrada para gerar N- (4-fluorofenila)benzeno-1,2-diamina (2,6 g) que foi carregada diretamente na próxima etapa.
MS (ES) m/z 203,1;
Pureza HPLC 100,0% de 210 a 370 nm, 8,8 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa I, N- (4-fluorofenila)benzeno-l,2-diamina (2,4 g, 11,9 mmol) foi tratada com sulfamida (1,36 g, 14,3 mmol) para fornecer 1-(4-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazola 2,2-dióxido (2,2 g).
MS (ES) m/z 263,0;
Pureza HPLC 100,0% de 210 a 370 nm, 8,7 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento
geral A, Etapa 2, 1-(4-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (2,2 g, 8,3 mmol) foi tratado com trifenilafosfina (2,62 g, 10 mmol), 3-bromopropanol (0,72 mL, 8,3 mmol), e diisopropilazodicarboxilato (1.94 mL, 15 10 mmol) para fornecer 1-(3-bromopropila)-3-(4- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotia diazola 2,2-dióxido (2.3 g).
MS (ES) m/z 385,3;
Pureza HPLC 100,0% de 210 a 370 nm, 10,6 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 3, 1-(3-bromopropila)-3-(4-fluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (2,3 g, 6 mmol) foi tratado com metilamina para fornecer 3-[3-(4-fluorofenila)-
2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-N-metilapropano-
1-amina (1,65 g). MS (ES) m/z 335,9;
Pureza HPLC 100,0% de 210 a 37 0 nm, 7,1 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Exemplo 7: 3-[3-(4-metoxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1 (3H) -il] -iV-metilapropano-l-amina
OMe
ü:N*
.O
O
/
'N
H
Etapa 1: p-Anisidina (1,0 g, 8,1 mmol) foi dissolvida em DMF (10 mL) e hidreto de sódio (0,31 g, 8,1 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 minutos.
2-fluoronitrobenzeno (0,86 mL, 8,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi arrefecida bruscamente com NH4Cl saturado e diluída com acetato de etila e éter. A mistura foi lavada com água, salmoura, 15 secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada. 0 produto cru foi purificado através da cromatografia Isco (Redisep, silício, gradiente de 5 a 25% acetato de etila em hexano) para produzir 0,4 g de N- (4-metoxifenila)-2- nitroanilina que foi carregada diretamente na próxima etapa. 20 HRMS: calculado para C13H12N2O3 + H+, 245.09207;
encontrado (ESI+, [M+H]+), 245,09144;
Etapa 2 : N-(4-metoxifenila)-2-nitroanilina (0,4 g, 1,6 mmol) foi dissolvida em acetato de etila (15 mL) e 10% paládio em carbono ativado (100 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (40 psi) por 2 horas. A mistura foi filtrada através de um filtro de Celite e concentrada para gerar N- (4-metoxifenila)benzeno-
1,2-diamina (0,34 g) que foi carregada diretamente na próxima etapa.
HRMS: calculado para Ci3Hi4N2O + H+, 215,11789; encontrado (ESI+, [M+H]+), 215,11733
Etapa 3 De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 1, N- (4-metoxifenila)benzeno-1,2-diamina (0,34 g, 1,6 mmol) foi tratado com sulfamida (0,18 g, 1,9 mmol) para fornecer 1-(4-metoxifenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,17 g).
MS (ES) m/z 275,0;
Pureza HLPC 100,0% de 210 a 370 nm, 8,8 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 2 , 1-(4-metoxifenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,13 g, 0,47 mmol) foi tratada com trifenilafosfina (146 mg, 0,56 mmol), 3-bromopropanol (0,041 mL, 0,47 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (0,11 mL, 0,56 mmol) para fornecer 1-(3-bromopropila)-3-(4- metoxifenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2, 2-dióxido (0,12 g).
MS (ES) m/z 396,8;
Pureza HLPC 98,1% de 210 a 370 nm, 10,7 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
geral A, Etapa 3, 1-(3-bromopropila)-3-(4-metoxifenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (100 mg, 0,25 mmol) foi tratada com metilamina para fornecer 3-[3-(4- metoxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-N- metilapropano-l-amina (70 mg).
MS (ES) m/z 347,9;
Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Exemplo 8: À7-metila-3-[3-(4-metilafenila) -2 , 2-dióxido-2 ,1, 3-
dissolvida em DMF (10 mL) e hidreto de sódio (0,58 g, 15 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 3 0 minutos.
2-fluoronitrobenzeno (1,05 mL, 10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi arrefecida bruscamente com NH4Cl saturado e diluída com acetato de etila e éter. A mistura foi lavada com água, salmoura,
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento
Pureza HLPC 100,0% de 210 a 37 0 nm, 7,1 minutos;
benzotiadiazola-1(3H)-il]propano-l-amina
H
Etapa 1: p-Toluidina (1,4 g, 13 mmol) foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada. 0 produto cru foi purificado através da cromatografia Isco (Redisep, silício, gradiente 5 a 30% de acetato de etila em hexano) para fornecer 0,6 g de N- (4-metilafenila) -N- (2- 5 nitrofenila)amina que foi carregada diretamente na próxima etapa.
HRMS: calculado para Ci3Hi2N2O2 + H+, 229,09715; encontrado (ESI + , [M+H] + ), 229,09737
Etapa 2: N- (4-metilafenila)-N- (2-nitrofenila)amina 10 (0,59 g, 2,6 mmol) foi dissolvida em acetato de etila (20 mL) e 10% de paládio em carbono ativado (50 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (40 psi) por 2 horas. A mistura foi filtrada através de um filtro de Celite e concentrada para gerar N- 15 (4-metilafenila)benzeno-l, 2-diamina (0,5 g) que foi carregada diretamente na próxima etapa.
HRMS: calculado para Ci3Hi4N2 + H+, 199,12297; encontrado (ESI+, [M+H]+), 199,12318
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa I, N- (4-metilafenila)benzeno-1,2-diamina (0,5 g, 2,5 mmol) foi tratado com sulfamida (0,29 g, 3,0 mmol) para fornecer 1-(4-metilafenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazola 2,2-dióxido (0,31 g).
MS (ES) m/z 259,0;
2 5 Pureza HLPC 95,5% de 210 a 37 0 nm, 9,2 minutos.;
Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos. Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 2, 1-(4-metilafenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,24 g, 0,92 mmol) foi tratada com trifenilafosfina (0,288 g, 1,1 mmol), 3-bromopropanol 5 (0,081 mL, 0,92 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (0,21 mL, 1,1 mmol) para fornecer 1-(3-bromopropila)-3-(4- metilafenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,26 g).
Pureza HLPC 98,4% de 210 a 370 nm, 10,9 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 3, 1-(3-bromopropila)-3-(4-metilafenila)-1,3- 15 diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (240 mg, 0,63 mmol) foi tratado com metilamina para fornecer ÀT-metila-3- [3- (4- metilafenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)- i1]propano-1-amina (190 mg).
MS (ES) m/z 331,9;
Pureza HLPC 100,0% de 210 a 370 nm, 6,9 minutos.;
Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Exemplo 9: 3-[3-(2-metoxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1 (3H) -il] -.OT-metilapropano-l-ainina Etapa I: o-Anisidina (1,7 mL, 15 mmol) foi dissolvida em DMF (10 mL) e hidreto de sódio (0,58 g, 15 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos.
2-fluoronitrobenzeno (1,05 mL, 10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi arrefecida bruscamente com NH4Cl saturado e diluída com éter. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada. 0 produto cru foi purificado através da cromatografia Isco (Redisep, silício, gradiente de 5 a 3 0% de acetato de etila em hexano) para fornecer 0,7 g de N- (2-metoxifenila)-N-(2-nitrofenila)amina que foi carregada diretamente na próxima etapa.
HRMS: calculado para C13H12N2O3 + H+, 245,09207; encontrado (ESI+, [M+H]+), 245,09187
Etapa 2: N- (2-metoxifenila)-N-(2-nitrofenila)amina (0,66 g, 2,7 mmol) foi dissolvida em acetato de etila (20 mL) e 10% de paládio em carbono ativado (50 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (40 psi) por 02 horas. A mistura foi filtrada através de um filtro de Celite e concentrada para gerar N- (2-metoxifenila)benzeno-1,2-diamina (0,56 g) que foi carregada diretamente na próxima etapa.
HRMS: calculado para C13H14N2O + H+, 215,11789; encontrado (ESI+, [M+H]+), 215,11761 Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa I, N- (2-metoxifenila)benzeno-l,2-diamina (0,56 g, 2,6 mmol) foi tratada com sulfamida (0,30 g, 3,1 mmol) para fornecer 1-(2-metoxifenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,41 g) .
MS (ES) m/z 275,0;
Pureza HLPC 100,0% de 210 a 37 0 nm, 8,8 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 2, 1-(2-metoxifenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,35 g, 1,27 mmol) foi tratado com trifenilafosfina (400 mg, 1,5 mmol), 3-bromopropanol 15 (0,11 mL, 1,27 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (0,29 mL, 1,5 mmol) para fornecer 1-(3-bromopropila)-3-(2-metoxi- fenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,44
g) ·
MS (ES) m/z 397,0;
Pureza HLPC 100,0% de 210 a 370 nm, 10,2 minutos.;
Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 3, 1-(3-bromopropila)-3-(2-metoxifenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (410 mg, 1,0 mmol) foi tratada com metilamina para fornecer 3-[3- (2- metoxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-N- metilapropano-1-amina (330 mg). MS (ES) m/z 347,9;
Pureza HLPC 100,0% de 210 a 370 nm, 6,8 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3.5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Exemplo 10: 3-[3-(3-fluoro-2-metilafenila)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-N-metiIapropano-1-amina
mmol) foi dissolvida em DMF (10 mL) e hidreto de sódio (0,58 g, 15 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 3 0 minutos. 2-fluoronitrobenzeno (1,05 mL, 10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi arrefecida bruscamente com NH4Cl saturado e diluída com éter. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada. 0 produto cru foi purificado através da cromatografia Isco (Redisep, silício, gradiente de 5 a 30% de acetato de etila em hexano) para produzir 1,2 g (3-fluoro-2-metila-fenila)-(2-nitro- fenila) -amina que foi carregada diretamente na próxima etapa.
Etapa 2: (3-fluoro-2-metila-fenila)-(2-nitro-fe- niIa)-amina (1,1 g, 4,5 mmol) foi dissolvida em acetato de
H
Etapa 1: 3-fluoro-2-metilanilina (1,7 mL, 15 etila (20 mL) e 10% de paládio em carbono ativado (100 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (40 psi) por 2 horas. A mistura foi filtrada através de um filtro de Celite e concentrada para gerar N- (3 — fluoro-2-metila-fenila)-benzeno-1,2-diamina (0,86 g) que foi carregada diretamente na próxima etapa.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa I, N- (3-fluoro-2-metila-fenila)-benzeno-1,2- diamina (0,86 g, 4,0 mmol) foi tratada com sulfamida (0,46 g, 4,8 mmol) para fornecer 1-(3-fluoro-2-metilafenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,48 g).
MS (ES) m/z 277,0;
Pureza HLPC 98,8% de 210 a 370 nm, 10,0 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 2, 1-(3-fluoro-2-metilafenila)-1,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,43 g, 1,55 mmol) foi tratada com trifenilafosf ina (470 mg, 1,8 mmol), 3- bromopropanol (0,134 mL, 1,55 mmol) e diisopropilazo- dicarboxilato (0,34 mL, 1,8 mmol) para fornecer l-(3- bromopropila)-3-(3-fluoro-2-metilafenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,43 g).
Pureza HLPC 100,0% de 210 a 37 0 nm, 11,0 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos. Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 3, 1-(3-bromopropila)-3-(3-fluoro-2- metilafenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2 , 2-dióxido (420 mg, 1,0 mmol) foi tratada com metilamina para fornecer 5 3-[3-(3-fluoro-2-metiIafenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazola-1 (3H) -il] -JV-metilapropano-l-amina (3 50 mg) .
MS (ES) m/z 350,0;
Pureza HLPC 100,0% de 210 a 370 nm, 7,8 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Exemplo 11: 3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1 (3H) -il] -.ZV-metilapropano-l-amina
rs
ü:N«
D N '0
'Νκ
H
Etapa 1: 2-f luoroanilina (1,45 mL, 15 mmol) foi dissolvida em DMF (10 mL) e hidreto de sódio (0,58 g, 15 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos.
2-fluoronitrobenzeno (1,05 mL, 10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi arrefecida bruscamente com NH4Cl saturado e diluída com éter. A mistura 20 foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada. 0 produto cru foi purificado através da cromatografia Isco (Redisep, silício, gradiente de 5 a 3 0% de acetato de etila em hexano) para fornecer 1,4 g 2-fluoro-N-(2-nitrofenila)anilina que foi carregada diretamente na próxima etapa.
MS (ES) m/z 232,9
Etapa 2 : 2-fluoro-iV- (2-nitrofenila) anilina (1,4 5 g, 6,0 mmol) foi dissolvida em acetato de etila (20 mL) e 10% de paládio em carbono ativado (150 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (40 psi) por 2 horas. A mistura foi filtrada através de um filtro de Celite e concentrada para gerar N- (2-fluorofenila)benzeno- 10 1,2-diamina (1,2 g) que foi carregada diretamente na próxima etapa.
MS (ES) m/z 203, 0
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa I, N- (2-fluorofenila)benzeno-1,2-diamina (1,2 g, 6,0 mmol) foi tratada com sulfamida (0,69 g, 7,2 mmol) para fornecer 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazola 2,2-dióxido (0,37 g).
MS (ES) m/z 263,0;
Pureza HLPC 100,0% de 210 a 370 nm, 8,9 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 2, 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- 25 benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,37 g, 1,4 mmol) foi tratada com trifenilafosfina (440 mg, 1,68 mmol), 3-bromopropanol (0,12 mL, 1,4 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (0,33 mL, 1,68 mmol) para fornecer 1-(3-bromopropila)-3-(2-fluoro- 1 c;n -I__/1U
fenila)-I,3-diidro-2,I,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,41 g) ·
MS (ES) m/z 384,9
Pureza HLPC 99,4% de 210 a 37 0 nm, 10,3 minutos.;
Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 3, 1-(3-bromopropila)-3-(2-fluorofenila)-1,3- 10 diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,4 g, 1,04 mmol) foi tratada com metilamina para fornecer 3—[3— (2 — fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-N- metiIapropano-1-amina (350 mg).
MS (ES) m/z 335,9;
Pureza HLPC 99,2% de 210 a 370 nm, 8,5 minutos.;
Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Exemplo 12: 3-[3-(3-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- 2 0 benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina
R
V0
N "O
/
'N
H
Etapa 1: 3-f luoroanilina (1,43 mL, 15 mmol) foi dissolvida em DMF (10 mL) e hidreto de sódio (0,58 g, 15 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos. 2-fluoronitrobenzeno (1,05 mL, 10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi arrefecida bruscamente com NH4Cl saturado e diluída com éter. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada. 0 produto cru foi purificado através da cromatografia Isco (Redisep, silício, gradiente de 5 a 30% de acetato de etila em hexano) para produzir 0,77 g N- (3-fluorofenila)-N- (2-nitrofenila)amina que foi carregada diretamente na próxima etapa.
HRMS: calculado para Ci2H9FN2O2, 232,06481; encontrado (EI, M+), 232,06482
Etapa 2 : N- (3-fluorofenila)-N- (2-nitrofenila)amina (0,77 g, 3,3 mmol) foi dissolvida em acetato de etila (20 mL) e 10% de paládio em carbono ativado (50 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (40 psi) por 2 horas. A mistura foi filtrada através de um filtro de Celite e concentrada para gerar N- (3-fluorofenila)benzeno-1,2-diamina (0,64 g) que foi carregada diretamente na próxima etapa.
HRMS: calculado para Ci2HhFN2 + H+, 203,09790; encontrado (ESI+, [M+H]+), 203,09795
Etapa 3; De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa I, N- (3-fluorofenila)benzeno-1,2-diamina (0,64 g, 3,2 mmol) foi tratada com sulfamida (0,36 g, 3,8 mmol) para fornecer 1-(3-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,17 g).
MS (ES) m/z 263,0;
Pureza HLPC 97,4% de 210 a 370 nm, 8,8 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento 5 geral A, Etapa 2, 1-(3-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,16 g, 0,61 mmol) foi tratada com trifenilafosfina (190 mg, 0,73 mmol), 3-bromopropanol (0,053 mL, 0,61 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (0,14 mL, 0,73 mmol) para fornecer 1-(3-bromopropila)-3-(3- 10 fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,15 g).
MS (ES) m/z 385
Pureza HLPC 97,9% de 210 a 370 nm, 10,7 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 3, 1-(3-bromopropila)-3-(3-fluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,14 g, 0,36 mmol) 20 foi tratada com metilamina para fornecer 3— [3— (3 — fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]-N- metiIapropan-1-amina (120 mg) .
MS (ES) m/z 336,0;
Pureza HLPC 100,0% de 210 a 370 nm, 7,2 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos. Exemplo 13: iV-metila-3-[3-(1-naf tila) -2 , 2-dióxido-2 ,1, 3- benzotiadiazola-1(3H)-il]propano-l-amina
Etapa 1: 1-naf tilamina (2,14 g, 15 mmol) foi dissolvida em DMF (10 mL) e hidreto de sódio (0,58 g, 15 5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos.
2-fluoronitrobenzeno (1,05 mL, 10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi arrefecida bruscamente com NH4Cl saturado e diluída com éter. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de 10 magnésio anidroso e concentrada. 0 produto cru foi purificado através da cromatografia Isco (Redisep, silício, gradiente de 5 a 3 0% de acetato de etila em hexano) para produzir 0,41 g N- (2-nitrofenila)naftaleno-l-amina que foi carregada diretamente na próxima etapa.
MS (ES) m/z 2 65,0;
Pureza HLPC 100,0% de 210 a 370 nm, 11,2 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 2: N-(2-nitrofenila)naftaleno-l-amina (0,41
g, 1,55 mmol) foi dissolvida em acetato de etila (20 mL) e 10% de paládio em carbono ativado (50 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (40 psi) por 2 horas. A mistura foi filtrada através de um filtro de Celite e concentrada para gerar N- Naftaleno-l-il-benzeno-
1.2-diamina (0,36 g) que foi carregada diretamente na próxima etapa.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento
geral A, Etapa I, N-Naftaleno-l-il-benzeno-1,2-diamina (0,36 g, 1,55 mmol) foi tratada com sulfamida (0,18 g, 1,86 mmol) para fornecer 1-(1-naftila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola
2.2-dióxido (0,28 g).
MS (ES) m/z 295, 0
Pureza HLPC 94,3% de 210 a 37 0 nm, 9,7 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento
geral A, Etapa 2, 1-(1-naftila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,25 g, 0,84 mmol) foi tratada com trifenilafosfina (262 mg, 1,0 mmol), 3-bromopropanol (0,074 mL, 0,84 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (0,19
mL, 1,0 mmol) para fornecer 1-(3-bromopropila)-3-(1- naftila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,12 g) ·
MS (ES) m/z 416,8
Pureza HLPC 99,4% de 210 a 370 nm, 11,1 minutos.;
Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantida 4 minutos.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 3, 1-(3-bromopropila)-3-(1-naftila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,12 g, 0,28 mmol) foi tratada com metilamina para fornecer N-metiIa-3-[3-(1- naftila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il]propano- 5 1-amina (110 mg).
MS (ES) m/z 367,9;
Pureza HLPC 99,5% de 210 a 370 nm, 7,7 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formato de amônio f=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantidas 4 minutos.
dissolvido em (5 mL) de DMF e adicionou-se (0,27 g, 7 mmol) 15 de hidrido de sódio, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Adicionou-se (0,61 mL, 5,8 mmol) de 2-Fluoronitrobenzeno, e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi temperada com NH4Cl saturado, e foi -diluída com éter. A mistura foi lavada com água, salmoura, foi seca sobre sulfato de 20 magnésio anidro, e foi concentrada. 0 produto cru foi purificado por meio de Cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 5-3 0% acetato de etila em hexano) para produzir 0,37 g de N- (2-nitrofenila)naftaleno-2-amina que
Exemplo 14: iV-metila-3-[3-(2-naf tila) -2 , 2-dióxido-2,1, 3-
benzotiadiazola-1(3H)-il]propano-l-amina
H
Etapa 1: (1,0 g, 7 mmol) de 2-naf tilamina foi foi levado diretamente para a próxima etapa.
MS (ES) m/z 265,0;
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 11,4 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: (0,36 g, 1,4 mmol) de N- (2- nitrofenila)naftaleno-2-amina foi dissolvido em (10 mL) de acetato de etila, e foram adicionados 10% de paládio em (50 10 mg) de carbono ativado. A mistura foi agitada sobre uma atmosfera de hidrogênio (40 psi) por 2 horas. A mistura foi filtrada por um filtro de Celite, e foi concentrada a fim de produzir (0,32 g) de N-Naftaleno-2-ila-benzeno-l, 2-diamina que foi levado diretamente para a próxima etapa.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento
Geral A, Etapa 1, (0,32 g, 1,3 6 mmol) de N-Naftaleno-2-ila- benzeno-1,2-diamina foi tratado com (0,16 g, 1,63 mmol) de sulfamida para fornecer (0,29 g) de 1-(2-naftila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido.
MS (ES) m/z 295,0
A pureza de HPCL é de 99,2% a 210-370 nm, 9,9 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento
geral A, Etapa 2, (0,25 g, 0,84 mmol) de 1-(2-naftila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi tratado com (262 mg, 1,0 mmol) de trifenilfosfina, (0,074 mL, 0,84 mmol) de 3-bromopropanol, e (0,19 mL, 1,0 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila para fornecer (0,14 g) de 1-(3-bromopropil)-
3-(2-naftila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido.
MS (ES) m/z 415,9 A pureza de HPCL é de 98,4% a 210-370 nm, 11,4
minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 3, (0,12 g, 0,2 8 mmol) de 1-(3-bromopropil)-
3-(2-naftila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi tratado com metilamina para fornecer (100 mg) de N- metil-3-[3-(2-naftila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l (3H) - iIa]propano-l-amina.
MS (ES) m/z 368,0;
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 8,2 minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
2 0 Exemplo 15: IV-metil-3-[3-(3-metilfenil) -2 , 2-dióxido-2 ,1, 3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propano-l-amina
Etapa 1: (1,6 mL, 15 mmol) de m-Toluidina foram dissolvidos em (10 mL)de DMF, e adicionou-se (0,58 g, 15 mmol) de hidrido de sódio, e a mistura foi agitada por 3 0 minutos. Adicionou-se (1,05 mL, 10 mmol) de 2- Fluoronitrobenzeno, e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi temperada com NH4Cl saturado, e foi diluída com 5 éter. A mistura foi lavada com água, salmoura, foi seca sob sulfato de magnésio anidro, e foi concentrada. 0 produto cru foi purificado por meio de Cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 5-30% acetato de etila em hexano) para produzir 0,95 g de N- (3-metilfenil)-2-nitroanilina que foi 10 levado diretamente para a próxima etapa.
HRMS: calculado em relação a C13H12N2O2 + H+, 229,09715; encontrou-se (ESI+, [M+H]+), 229,09727
Etapa 2: (0,93 g, 4,1 mmol) de N- (3-metilfenil) -
2-nitroanilina foi dissolvido em (20 mL) de acetato de 15 etila, e foram adicionados 10% de paládio em (50 mg) de carbono ativado. A mistura foi agitada sobre uma atmosfera de hidrogênio (40 psi) por 2 horas. A mistura foi filtrada por um filtro de Celite e foi concentrada a fim de produzir (0,81 g) de N- (3-metilfenil)benzeno-1,2-diamina, que foi 20 levado diretamente à próxima etapa.
HRMS: calculado em relação a Ci3Hi4N2 + H+, 199,12297; encontrou-se (ESI+, [M+H]+), 199,1232
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 1, (0,81 g, 4,1 mmol) de N-(3- metilfenil)benzeno-1,2-diamina foi tratado com (0,47 g, 4,9 mmol) de sulfamida, para fornecer (0,035 g) de l-(3- metilfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido.
MS (ES) m/z 259,0 A pureza de HPCL é de 94,8% a 210-370 nm, 9,3 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento
geral A, Etapa 2, (0,03 g, 0,12 mmol) de 1-(3-metilfenil)-
1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi tratado com (37 mg, 0,14 mmol) de trifenilfosfina, (0,001 mL, 0,12 mmol) de 3-bromopropanol, e (0,027 mL, 0,14 mmol) de 10 azodicarboxilato de diisopropila, para fornecer (14 mg) de 1-(3-bromopropil)-3-(3-metilfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol 2,2-dióxido que foram levados para a próxima etapa.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 3, (14 mg, 0,04 mmol) de 1-(3-bromopropil)-3- (3-metilfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi tratado com metilamina para fornecer (9 mg) de JV-metil-
3-[3-(3-metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- iIa 3 propano-1-amina.
MS (ES) m/z 332,0;
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 7,7
minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 16: iV-metil-3-[3 - (2-metilf enil) -2, 2-dióxido-2 ,1, 3 - benzotiadiazol-1(3H)-ila]propano-l-amina αχ
/
~Ν H
Etapa 1: (1,6 mL, 15 mmol) de o-Toluidina foram dissolvidos em DMF (10 mL) e adicionou-se (0,58 g, 15 mmol) de hidrido de sódio, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Adicionou-se (1,05 mL, 10 mmol) de 2-Fluoronitrobenzeno, e a 5 mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi temperada com NH4Cl saturado e foi diluída com éter. A mistura foi lavada com água, salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e foi concentrada. 0 produto cru foi purificado por meio de Cromatografia da Isco (Redisep, 10 sílica, gradiente 5-30% acetato de etila em hexano) para produzir 0,75 g de (2-Nitro-fenil)-o-tolil-amina.
Etapa 2: (0,75 g, 3,3 mmol) de (2-Nitro-fenil)-o- tolil-amina foi dissolvido em (20 mL) de acetato de etila e adicionou-se 10% de paládio em (50 mg) em carbono ativado. A 15 mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (40 psi) por 2 horas. A mistura foi filtrada por um filtro de Celite, e foi concentrada a fim de produzir (0,65 g) de JV-o-tolil- benzeno-1,2-diamina que foi levado para a próxima etapa.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 1, (0,65 g, 3,3 mmol) de JV-o-Tolil-benzeno-
1,2-diamina foi tratado com (0,38 g, 4,0 mmol) de sulfamida para fornecer (0,24 g) de 1-(2-metilfenil)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido.
MS (ES) m/z 261,0; A pureza de HPCL é de 92,8% a 210-370 nm, 9,2 minutos.; Xterra RPl8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento
geral A, Etapa 2, (0,22 g, 0,84 mmol) de 1-(2-metilfenil)-
1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi tratado com (262 mg, 1,0 mmol) de trifenilfosfina, (0,074 mL, 0,84 mmol) de 3-bromopropanol, e (0,19 mL, 1,0 mmol) de 10 azodicarboxilato de diisopropila, para fornecer (0,29 g) de 1-(3-bromopropil)-3-(2-metilfenil)-1,3-diidro-2,1, 3- benzotiadiazol 2,2-dióxido.
A pureza de HPCL é de 95,3% a 210-370 nm, 10,8 minutos.; Xterra RPl8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 3, (0,27 g, 0,7 mmol) de 1-(3-bromopropil)-3- (2-metilfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido 20 foi tratado com metilamina para (220 mg) de I\7-metil-3- [3- (2- metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- iIa]propano-l-amina.
MS (ES) m/z 331,9;
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-37 0 nm, 7,4 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 17: 3-[3-(3-metoxifenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropano-l-amina
--c>
X
CcV
o
/
~N H
Etapa 1: (1,7 mL, 15 mmol) de m-Anisidina foi dissolvido em DMF (10 mL) e adicionou-se (0,58 g, 15 mmol) 5 de hidrido de sódio, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Adicionou-se (1,05 mL, 10 mmol) de 2-Fluoronitrobenzeno, e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi temperada com NH4Cl saturado e diluído com éter. A mistura foi lavada com água, salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio 10 anidro, e foi concentrada. 0 produto cru foi purificado por meio de Cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 5-
3 0% acetato de etila em hexano) para produzir 1,3 g N-(3- metoxifenil)-N- (2-nitrofenila)amina.
HRMS: calculado em relação a C13H12N2O3 + H+, 245,09207; encontrou-se (ESI+, [M+H]+), 245,0919
Etapa 2 : (1,27 g, 5,2 mmol) de N- (3-metoxifenil)- N-(2-nitrofenila)amina foi dissolvido em (20 mL) de acetato de etila, e adicionou-se 10% de paládio em (50%) de carbono ativado. A mistura foi agitada sob a atmosfera de hidrogênio 20 (40 psi) por 2 horas. A mistura foi filtrada por um filtro de Celite, e foi concentrada a fim de produzir (1,11 g) de N-(3-metoxifenil)benzeno-1,2-diamina que foi levada diretamente à próxima etapa. HRMS: calculado em relação a Ci3Hx4N2O + H+, 215,11789; encontrou-se (ESI+, [M+H]+), 215,11774
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 1, (1,1 g, 5,1 mmol) de N-(3- 5 metoxifenil)benzeno-1,2-diamina foi tratado com (0,59 g, 6,2 mmol) de sulfamida para fornecer (0,3 g) de l-(3- metoxifenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido.
MS (ES) m/z 276,9;
A pureza de HPCL é de 99,4% a 210-370 nm, 8,9 minutos; Xterra RPl 8, 35u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 2, (0,3 g, 1,09 mmol) de 1-(3-metoxifenil)- 15 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi tratado com (340 mg, 1,3 mmol) de trifenilfosfina, (0,095 mL, 1,09 mmol) de 3-bromopropanol, e (0,25 mL, 1,3 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila para fornecer (0,22 g) de 1-(3-bromopropil)-3-(3-metoxifenil)-1,3-diidro-2,1,3- 2 0 benzotiadiazol 2,2-dióxido. r
MS (ES) m/z 396,9;
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 10,7 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 3, (0,21 g, 0,5 mmol) de 1-(3-bromopropil)-3- (3-metoxifenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido foi tratado com metilamina a fim de fornecer (170 mg) de 3- [3-(3-metoxifenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- ila]-N-metilpropano-l-amina.
MS (ES) m/z 347,9;
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 7,2
minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 18: 4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-benzotiadiazol- 1 (3H) -ila) --ZV-metilbutano-l-amina
(HS
CcV
HN--
Etapa 1: (110 mg, 0,45 mmol) de l-fenil-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi dissolvido em DMF (2 mL) e adicionou-se (0,27 mL, 2,25 mmol) de 1,4- dibromobutano seguido de (0,22 g, 0,68 mmol) de carbonato de 15 césio. A mistura foi agitada por 16 horas e então foi diluída com éter e lavada com IN HCl, água, e salmoura saturada. A camada orgânica foi separada, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada a vácuo. O produto cru foi purificado por meio de Cromatografia da 20 Isco (Redisep, sílica, gradiente 2-30% acetato de etila em hexano) a fim de produzir 0,155 g de 1-(4-bromobutil)-3- fenil-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido.
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 10,8 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2 : (0,14 g, 0,37 mmol) de 1-(4-bromobutil)-
3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi dissolvido em 8N metilamina em (20 mL) de metanol, e foi agitado por 16 horas em um frasco vedado. A mistura foi concentrada a vácuo a fim de produzir o produto cru. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia (sílica, 5% de metanol saturado com amônia em clorofórmio) a fim de produzir 110 mg de 4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)-N-metilbutano-l-amina. A base livre foi dissolvida em (2 mL) de éter e foi tratada com IN ácido hidroclorídrico em éter (1 equivalente). O precipitado branco foi coletado e seco sob vácuo a fim de produzir 12 0 mg de 4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- ila) --ZV-metilbutano-l-amina hidroclorido.
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 7,2 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 19: 4-[3-(4-clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-ila]butano-1-amina Etapa I: Adicionou-se (0,29 g, 0,9 mmol) de carbonato de césio a uma solução de (0,25 g, 0,9 mmol) de 1- (4-clorofenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido, e (0,42 mL, 3,6 mmol) de 1,4-dibromobutano em DMF (5,OmL) 5 seco sob nitrogênio.
Após 3 horas, a mistura da reação foi diluída com dietil éter, e foi lavada com água e salmoura. A camada de éter foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo a fim de produzir 0,41 g de produto cru. 10 O produto cru foi pré-absorvido sobre Celite e foi purificado por meio de Cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 5-30% acetato de etila em hexano) para produzir 0,22 g (59%) de 1-(4-bromobutil)-3-(4-clorofenil)-
1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2- dióxido.
mp 65-680C.
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 11,2 minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: Adicionou-se 10 mL de amônia (ca. 7N em
metanol) a um tudo de pressão que contém (50 mg, 0,12 mmol) de 1-(4-bromobutil)-3-(4-clorofenil)-1,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazol 2,2- dióxido. O recipiente foi vedado e a mistura foi agitada a 60°C durante a noite, e então foi 25 concentrada a fim de produzir o produto cru. O produto cru foi pré-absorvido sobre Celite, e foi purificado por meio de Cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 1-8% metanol em diclorometano) para produzir 33 mg (78%) de produto. Uma purificação adicional por fase reversa HPLC (X- terra MS Cie 19x150 mm, utilizando um gradiente de 10-100% água-acetonotrila com 0,1% TFA a uma taxa de 20 mL/minuto a 2 54 nm) proporcionado 11 mg (20%) de 4-[3-(4-clorofenil)- 5 2 , 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-iIa]butano-l-amina como o sal TFA.
minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2
etanol) a um frasco de fundo redondo contendo (50 mg, 0,12 mmol) de 1-(4-bromobutil)-3-(4-clorofenil)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2- dióxido. O frasco da reação foi coberto com um septo, e foi agitado durante a noite à temperatura ambiente. A solução da reação foi concentrada a vácuo, e o 20 produto cru foi pré-absorvido sobre Celite e purificado por meio de Cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 1- 8% metanol em diclorometano com amônia) para produzir 33 mg
MS (ESI) m/z 352,0844
A pureza de HPCL é de 97,0% a 210-370 nm, 9,3
mL/min,
85/15-5/95
(Tampão Bicarbonato
Amônio
pH=9,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 20: 4-[3-(4-clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1 (3H) -ila] -iU-metilbutano-1 -amina
Cl
HN-—
Adicionou-se 10 mL de Metilamina (ca. 8M em (7 8%) de produto. Uma purificação adicional por fase reversa HPLC (X-terra MS Ci8 19x150 mm, utilizando um gradiente de 10-100% água-acetonotrila com 0,1% TFA a uma taxa de 20 mL/minuto a 254 nm) produzido 24 mg (41%) de 4- [3- (4- 5 clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N- metilbutano-1-amina como o sal TFA.
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 8,2 minutos; Xterra RPl8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por
10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HRMS: calculado em relação a C17H20CIN3O2S + H+, 366,10375; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 366,1019
Exemplo 21: 4-[3-(4-clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-NfN- dimetilbutano-1-amina
De uma maneira análoga ao Exemplo 2, (10 mL, [-5,6 M]) de dimetilamina e (50 mg, 0,12 mmol) de l-(4- bromobutil)-3-(4-clorofenil)-1,3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazol
2,2- dióxido foram agitados durante a noite para preparar 9 mg (16%) de 4-[3-(4-clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H) -ila] -N, iV-dimetilbutano-1 -amina como o
sal TFA. A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 8,2 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HRMS: calculado em relação a CisH22ClN3O2S + H+, 380,11940; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 380,1177 Exemplo 22: 1-(4-clorofenil)-3-(4-morfolina-4-ilbutil)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido
Cl
mmol) de morfolina e (50 mg, 0,12 mmol) de 1-(4-bromobutil)-
3-(4-clorofenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2- dióxido foram agitados durante a noite para preparar 29 mg (45%) de 1-(4-clorofenil)-3-(4-morfolina-4-ilbutil)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido como o sal TFA.
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 8,2 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HRMS: calculado em relação a C2OH24ClN3O3S + H+, 422,12996; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 422,1296 Exemplo 23: I-butil-4-[3-(4-clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
De uma maneira análoga ao Exemplo 2, (2 mL, 23
benzotiadiazol-1(3H)-ila]butano-1-amina Cl
Λ
V
N O
NH
De uma maneira análoga ao Exemplo 2, (2,0 mL, 20,2 mmol) de butilamina e (50 mg , 0,12 mmol) de l-(4- bromobutil)-3-(4-clorofenil)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadia- zol 2,2- dióxido foram agitados durante a noite para 5 preparar 13 mg (21%) de I-butil-4-[3-(4-clorofenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]butano-1-amina como o sal TFA.
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 9,0 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HRMS: calculado em relação a C20H26CIN3O2S + H+, 408,15070; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 408,1506
Exemplo 24: 4-[3-(4-clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H) -ila] -JV-etil-N-metilbutano-l-amina
α
P
PrV
De uma maneira análoga ao Exemplo 2, (3 mL, 35 mmol) de N-etilmetilamina e (35 mg, 0,08 mmol) de l-(4- bromobutil)-3 - (4-clorofenil)-1,3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadia- zol 2,2- dióxido foram agitados durante a noite para preparar 4 mg (10%) de 4-[3-(4-clorofenil)-2,2-dióxido-
2,1, 3-benzotiadiazol-l (3H) -ila] -N-etil-AT-metil_butano-1-
amina como o sal TFA.
MS (ESI) m/z 394,132;
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-37 0 nm, 8,4 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 25: 3-(2,2-dióxido-3-fenil[1,2,5]tiadiazola[3,4-
b]piridina-l (3H) -ila) -iV-metilpropano-1-amina
/
Etapa 1: Uma mistura de (5,0 g, 31,5 mmol) de 2- cloro-3-nitropiridina e (5,8 mL, 63,1 mmol) de anilina foram aquecidos a 140°C por 90 minutos. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (200 mL) e foi extraída com três porções (50 mL cada) de diclorometano. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados, e concentrados a vácuo. Os sólidos crus foram recristalizados a partir de álcool isopropil para produzir 3,50 g de 3-nitro-JV- fenilpiridina-2-amina. HRMS: calculado em relação a CnH9N3O2 + H+, 216,07675; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 216,0787
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 9,5 minutos; Xterra RPl8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: Uma mistura de (3,50 g, 16,3 mmol) de 3- nitro-N-fenilpiridina-2-amina, (16,0 g, 244 mmol) de pó de zinco e (4,35 g, 81,3 mmol) de clorido de amônio em 60% de 10 etanol aquoso (250 mL) foi aquecido a 50°C por 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de um filtro de Celite, e o tampão foi enxaguado com acetato de etila (100 mL) . O líquido filtrado foi dividido contra acetato de etila (75 mL) e as camadas separadas. A 15 camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com água, e uma vez com salmoura (100 mL cada) , e foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e concentradas a vácuo. O produto cru foi purificado por meio de 20 Cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 0-100% acetato de etila em hexano) para produzir 2,6 g de JV2- fenilpiridina-2,3-diamina.
A pureza de HPCL é de 99,4% a 210-370 nm, 6,8 minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Amônio Bicarbonato
pH=9,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 3: Uma mistura de (1,0 g, 5,4 mmol) de Nz- fenilpiridina-2,3-diamina e (0,78 g, 8,1 mmol) de sulfamida em (15 mL) de diglima foi aquecida a 160°C por 90 minutos. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, carregada diretamente sobre gel de sílica e foi imediatamente purificada por meio de Cromatografia da Isco (Redisep, 5 sílica, gradiente 0-100% acetato de etila em hexano). 0 material obtido foi recromatografado por meio da Cromatografia da Isco (Redisep, sílica, isocrático 25% acetato de etila em hexano por 15 minutos, então graduado 15-100% de acetato de etila em hexano para produzir 0,19 g 10 de 1-fenil-1,3-diidro[1,2,5]tiadiazola[3 , 4-b]piridina 2,2- dióxido.
Etapa 4: Adicionou-se (0,19 mL, 1,0 mmol) de diisopropila azodicarboxilato a uma solução de (190 g, 0,76 mmol) de 1-fenil-1,3-diidro[1,2,5]tiadiazola[3,4-b]piridina 15 2,2-dióxido, (198 mg, 1,0 mmol) de terc-butil 3- hidroxipropil (metil) carbamato, e (2 62 mg, 1,0 mmol) de trifenilfosfina em tetraidrofurano (10 mL) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, e então foi concentrada a vácuo. 0 resíduo foi filtrado por um tampão de 20 sílica e enxaguado totalmente com 50% acetato de etila em hexano. 0 líquido filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por meio de Cromatografia de fluido supercrítico utilizando as condições descritas abaixo.
Instrumento SFC: SFC Preparação de Multigrama Berger (Berger Instrioments, Inc. Newark, DE)
Coluna: Kromasil DIOL; 5μιη; 250 mm L x 21 mm ID (EKA Chemicals, Dobbs Ferry, NY)
Temperatura da coluna: 350C Modificador SFC: 15% MeOH / 85% C02 Taxa de fluxo: 50 mL/min Detector: UV a 220 nm
0 resíduo obtido foi colocado em 4M HCl/dioxidano (5 mL) e agitado em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com (15 mL) de água, e foi liofilizada. 0 óleo resultante foi triturado com dietil éter até que se formassem os sólidos. Os sólidos esbranquiçados foram coletados e secos sob vácuo para produzirem 96 mg de 3-(2,2- dióxido-3-fenil[1,2,5]tiadiazola[3,4-b]piridina-1(3ff) -ila)- iV-metilpropano-l-amina diidroclorido.
HRMS: calculado em relação a Ci5Hi8N4O2S + H+, 319,12232; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 319,1227
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 5,4 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 26: 3-(2,2-dióxido-l-fenil[1,2,5]tiadiazola[3,4- c]piridina-3(IH)-ila)-N-metilpropano-l-amina
/
Etapa 1: Uma mistura de (5,0 g, 31,5 mmol) de 4- cloro-3-nitropiridina e (5,8 mL, 63,1 mmol) de anilina foi agitada em uma temperatura ambiente. Dentro de alguns minutos, um exotérmico intenso foi observado. Em dez minutos, a mistura se tornou sólida. Os sólidos foram dissolvidos em (50 mL) de diclorometano e separados contra água (2 00 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com duas porções adicionais (50 mL cada) de 5 diclorometano. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados, e foram concentrados a vácuo para produzir 5,7 g de 3-nitro-i\7-fenilpiridina-4- amina, que foi utilizado ainda sem purificação.
Etapa 2: Uma mistura de (5,70 g, 26,5 mmol) de 3- nitro-iV-fenilpiridina-4-amina, (26,0 g, 397 mmol) de pó de zinco e (7,10 g, 132 mmol) de clorido de amônio em 60% (250 mL) de etanol aquoso foi aquecido a 5 0°C por 1 hora. A mistura foi resfriada a uma temperatura ambiente, filtrada através de um tampão de Celite, e o tampão foi enxaguado com (100 mL) de acetato de etila. O líquido filtrado foi separado contra (75 mL) de acetato de etila e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com uma porção adicional de (75 mL) de acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com água e uma vez com salmoura (100 mL cada), foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e concentradas a vácuo. O produto cru foi purificado por meio de Cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 0-100% acetato de etila em hexano) para produzir 2,2 g de I^-fenilpiridina-S,4-diamina. HRMS: calculado em relação a CiiHiiN3 + H+,
186,10257; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 186,1036
A pureza de HPCL é de 98,6% a 210-370 nm, 4,2 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 e
mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 3: Uma mistura de (1,18 g, 6,37 mmol) de JW4-fenilpiridina-3,4-diamina e (0,918 g, 9,55 mmol) de 5 sulfamida em (15 mL) de diglima foi aquecida a 1600C por 90 minutos. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, carregada diretamente sobre gel de sílica e foi purificada imediatamente por meio de Cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 0-100% acetato de etila em hexano) para 10 produzir 0,35 g de 1-fenil-1,3-diidro[1,2,5]tiadiazola[3,4-
c]piridina 2,2-dióxido.
A pureza de HPCL é de 98,4% a 210-370 nm, 4,5 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 4: Adicionou-se (0,31 mL, 1,58 mmol) de diisopropila azodicarboxilato a uma solução de (300 g, 1,21 mmol) de 1-fenil-l,3-diidro[1, 2, 5]tiadiazola[3,4-c]piridina 2,2-dióxido, (3 00 mg, 1,58 mmol) de terc-butil 3- 20 hidroxipropil (metil) carbamato e (414 mg, 1,58 mmol) trifenilfosfina em (15 mL) de tetraidrofurano. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos e então foi concentrada a vácuo. O resíduo foi filtrado por meio de um tampão de sílica e foi totalmente enxaguado com 50% de 25 acetato de etila em hexano. 0 líquido ,filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por meio de Cromatografia de fluido supercrítico utilizando as condições descritas abaixo. Instriimento SFC: SFC Preparação de Multigrama Berger (Berger Instruments, Inc. Newark, DE)
Coluna: Kromasil DIOL; 5|im; 250 mm Lx 21 mm ID (EKA Chemicals, Dobbs Ferry, NY)
Temperatura da coluna: 350C
Modificador SFC: 10% MeOH / 90% C02 Taxa de fluxo: 50 mL/min Detector: UV a 22 0 nm
0 resíduo obtido foi colocado em 4M HCl/dioxano (5 10 mL) e foi agitado em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com (15 mL) de água e foi liofilizada. 0 óleo resultante foi triturado com dietil éter até que se formassem os sólidos. Os sólidos bege foram coletados e secos sob vácuo para produzir 127 mg de 3 - (2,2-dióxido-3- 15 fenil[1,2,5]tiadiazola[3,4-c]piridina-1(3H)-ila)-N-metiIpro- pano-l-amina diidroclorido.
HRMS: calculado em relação a Ci5Hi8N4OaS + H+, 319,12232; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 319,1197
A pureza de HPCL é de 98,6% a 210-370 nm, 4,7 2 0 minutos.; Xterra RPl8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 27: iV-metil-3-[3-(5-metilpiridina-2-ila)-2 , 2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]propano-l-amina
25
hidroclorido H
Procedimento geral B para a síntese das sulfamidas da
Estrutura I:
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 6, Etapa 1, 5-metil-iV- (2-nitrofeniIa) piridina-2-amina foi preparado a partir de 2-amino-5-picolina como um sólido laranja.
MS (ES) m/z 230,0 ([M+H]+).
Etapa 2: (0,74 g, 3,2 mmol) de 5-metiI-Ji- (2- nitrofenila)piridina-2-amina foi dissolvido em (50 ml) de 10 etanol, e foi tratado com 10% de paládio em carbono. A mistura da reação foi colocada sobre 50 psi de hidrogênio em um agitador Parr por 3 horas. A mistura da reação foi então filtrada através de um filtro de Celite e o líquido filtrado foi concentrado a vácuo. O produto cru foi cristalizado a 15 partir de acetato de etila pela adição de uma quantidade diminuta de dietil éter para produzir (0,66 g, 98%) de (5- metilpiridina-2-ila)benzeno-1,2-diamina como um sólido branco.
MS (ES) m/z 200,0 ( [M+H]+) ; HRMS: calculado em relação a Ci2Hi3N3 + H+, 200,11822; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 200,125.
Etapa 3: (0,66 g, 3,3 mmol) de (5-metilpiridina- 2-ila)benzeno-1,2-diamina foi dissolvido em (5 ml) de diglima e agitado em refluxo por 5 minutos. A isso se adicionou em gota (0,32 g, 3,3 mmol) de sulfamida em (5 ml) de diglima através de um funil gotejador em um período de 5 minutos. Da mesma maneira, adicionou-se (0,32 g, 3,3 mmol) 5 de sulfamida em ( 5 ml) de diglima, e a mistura foi ainda agitada em refluxo por 5 minutos. A mistura da reação foi então colocada em um banho de água gelada e separada entre água e uma solução de diclorometano/isopropanol (3/1) . A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura, foi 10 seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e foi concentrada a vácuo. O produto cru foi purificado por meio da Biotage Horizon (Flash 40 M, sílica, gradiente a partir de 0% a 60% de 10% metanol-diclorometano em diclorometano) para produzir (0,71 g, 83%) de 1-(5-metilpiridina-2-ila)- 15 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido como um sólido branco.
MS (ES) m/z 261,8 ([M+H]+); HRMS: calculado em relação a Ci2HnN3O2S + H+, 262,06447; encontrou-se (ESI, [M+H] +) , 262,0642.
Etapa 4: Uma mistura heterogênea de (0,71 g, 2,7
mmol) de 1-(5-metilpiridina-2-ila)-1,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazol-2,2-dióxido, (0,33 g, 5,4 mmol) de carbonato de potássio e (0,88 g, 2,7 mmol) de carbonato de césio em (30 ml) de anidro acetonitila foi agitado em temperatura 25 ambiente sob nitrogênio. A isso se adicionou um excesso de (2,7 ml, 27 mmol) de l-bromo-3-cloropropano e a mistura da reação foi aquecida a 70°C por 3 horas. A mistura resultante foi então separada entre água e acetato de etila. A cama orgânica separada foi lavada com água e salmoura, foi seca sobre sódio anidrossulfato, filtrada, e foi concentrada a vácuo. O produto cru foi purificado por meio da Biotage Horizon (Flash 40 M, sílica, gradiente a partir de 0% a 60% 5 de acetato de etila em hexano) para produzir 1- (3- cloropropila)-3-(5-metilpiridina-2-ila)-1,3-diidro-2,1,3-ben- zotiadiazol-2,2-dióxido (0,55 g, 74%) como um óleo.
MS (ES) m/z 337,7 ([M+H]+); HRMS: calculado em relação a C15Hi6ClN3O2S + H+, 338,07245; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 338,0724.
Etapa 5: (0,55 g, 1,6 mmol) de 1-(3-cloropro- pila)-3-(5-metilpiridina-2-ila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadia- zol-2,2-dióxido foi tratado com uma solução de metilamina em (2,0 M, 8 ml, 16 mmol) de etanol e a solução foi aquecida a 15 50°C em um recipiente vedado por 15 horas. Após a diluição com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a mistura foi extraída com uma solução de diclorometano/ isopropanol (3/1). 0 extrato foi lavado com água e salmoura, foi seco sobre sódio anidrossulfato, filtrado, e foi 2 0 concentrado a vácuo. 0 produto cru foi cristalizado a partir de diclorometano pela adição de uma quantidade diminuta de acetato de etila e dietil éter para produzir o composto titular, J\T-metil-3- [3- (5-metilpiridina-2-ila) -2 , 2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -ila]propano-l-amina hidroclorido com um sólido claro, cor de canela.
MS (ES) m/z 333,0 ([M+H]+); HRMS: calculado em relação a CieH2ON4O2S + H+, 333,13797; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 333,1383; A pureza de HPCL é de 100% a 210-370 nm, 6,2 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 ml/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 28: jV-metil-3-[3-(3-metilpiridina-2-ila) -2 , 2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]propano-l-amina
hidroclorido
H
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 1, 3-metiI-N- (2-nitrofenila)piridina-2-amina foi preparado a partir de 2-amino-3-picolina como um sólido 10 laranja. MS (ES) m/z 230,0 ([M+H]+); HRMS: calculado em relação a Ci2HnN3O2 + H+, 230,09240; encontrou-se (ESI, [M+H] +) , 230,0923.
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 2, N- (3-metilpiridina-2-ila)benzeno-l,2-diamina foi 15 preparado a partir de 3-metil-i\7- (2-nitrofenila)piridina-2- amina como um sólido branco. MS (ES) m/ 200 ([M+H]+); HRMS: calculado em relação a Ci2Hi3N3 + H+, 200,11822; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 200.
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B,
2 0 Etapa_3 , 1-(3-metilpiridina-2-ila)-1,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazol-2,2-dióxido foi preparado a partir de N-(3- metilpiridina-2-ila)benzeno-l,2-diamina como um sólido branco. MS (ES) m/z 261,8; HRMS: calculado em relação a Ci2HnN3O2S + H+, 262,06447; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 262,0644.
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 4, 1-(3-cloropropila)-3-(3-metilpiridina-2-ila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido foi preparado a partir de 1-(3-metilpiridina-2-ila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol-2,2-dióxido como um óleo. MS (ES) m/z 337,7 ([M+H] + ) .
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 5, -ZV-metil-3- [3- (3-metilpiridina-2-ila) -2 , 2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -ila]propano-l-amina hidroclorido foi preparado a partir de 1-(3-cloropropila)-3-(3- metilpiridina-2-ila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2- dióxido como um sólido claro, cor de canela.
MS (ES) m/z 332,9; A pureza de HPCL é de 100% a 210-370 nm, 5,3 minutos.; Xterra RPl8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 ml/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 29: 3-[3-(6-metoxipiridina-3-ila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H) -ila] -JZ-metilpropano-l-amina
hidroclorido De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 1, 6-metóxi-JV- (2-nitrofenila) piridina-3-amina foi preparado a partir de 5-amino-2-metoxipiridina como um óleo laranja. MS (ES) m/z 245,9 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B,
Etapa 2, N- (6-metoxipiridina-3-ila)benzeno-1,2-diamina foi preparado a partir de 6-metoxi-i\7-(2-nitrofenila)piridina-3- amina como um sólido esbranquiçado. MS (ES) m/z 216,0 ([M+H]+) ;HRMS: calculado em relação a Ci2Hi3N3O + H+, 216,11314; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 216,1128.
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B,
Etapa_3, 1-(6-metoxipiridina-3-ila)-1,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazol-2,2-dióxido foi preparado a partir de N-(6- metoxilpiridina-3-ila)benzeno-1,2-diamina sem mais purifica- ção. MS(ES) m/z 278 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 4, 1-(3-cloropropila)-3-(6-metoxipiridina-3-ila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido foi preparado a partir de 1-(6-metoxipiridina-3-ila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol-2,2-dióxido como um óleo. MS (ES) m/z 353,7.
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 5, 3-[3-(6-metoxipiridina-3-ila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H) -ila] -N-metilpropano-l-amina hidroclorido foi preparado a partir de 1-(3-cloropropila)-3-(6- 25 metoxilpiridina-3-ila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2- dióxido como um sólido branco. MS (ES) m/z 348,9 ([M+H]+); HRMS: calculado em relação a CieH20N4O3S + H+, 349,13289; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 349,1385; A pureza de HPCL é de 100% a 210-370 nm, 6,6 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 X- 4,6 mm, 1,2 ml/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 30: 3-[3-(5-etilpiridina-2-ila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H) -ila] -iV-metilpropano-l-amina
hidroclorido
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 1, 5-etil-iV- (2-nitrofenila)piridina-2-amina foi 10 preparado a partir de 6-amino-3-etilpiridina como um óleo. MS (ES) m/z 243,5 ([M+H]+); HRMS: calculado em relação a C13H13N3O2 + H+, 244,10805; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 244,1068.
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 2, N- (5-etilpiridina-2-ila)benzeno-1,2-diamina foi preparado a partir de 5-etil-N-(2-nitrofenila)piridina-2- amina como um sólido oleoso. MS (ES) m/z 214,0 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B,
Etapa_3 , 1-(5-etilpiridina-2-ila)-1,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazol-2,2-dióxido foi preparado a partir de N-(5- etilpiridina-2-ila)benzeno-1,2-diamina sem mais purificação. MS (ES) m/z 276 ([M+H]+). De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 4, 1-(3-cloropropila)-3-(5-etilpiridina-2-ila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido foi preparado a partir de 1-(5-etilpiridina-2-ila)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- 5 tiadiazol-2,2-dióxido como um óleo. MS (ES) m/z 351,7 ( [M+H] +) .
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 5, 3- [3 - (5-etilpiridina-2-ila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H) -ila] -iV-metilpropano-l-amina 10 hidroclorido foi preparado a partir de 1-(3-cloropropila)-3- (5-etilpiridina-2-ila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2- dióxido como um sólido branco. MS (ES) m/z 346,9 ([M+H]+); HRMS: calculado em relação a Ci7H22N4O2S + H+, 347,153 62; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 347,1536; A pureza de HPCL é de 15 94,9% a 210-370 nm, 8,3 minutos.; Xterra RPl8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 ml/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 31: iV-metil-3-[3-(4-metilpiridina-2-ila) -2 , 2- 2 0 dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]propano-l-amina
hidroclorido
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 1, 4-metil-N- (2-nitrofenila)piridina-2-amina foi preparado a partir de 2-amino-4-picolina como um sólido laranja. MS (ES) m/z 2 30,0 ([M+H]+); HRMS: calculado em relação a Ci2HnN3O2 + H+, 230,09240; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 230,0923.
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B,
Etapa 2, N- (4-metilpiridina-2-ila)benzeno-1,2-diamina foi preparado a partir de 4-metil-W- (2-nitrofenila)piridina-2- amina como um sólido branco. MS (ES) m/z 200 ([M+H]+); HRMS: calculado em relação a Ci2Hi3N3 + H+, 200,11822; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 200,1217.
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B,
Etapa_3 , 1-(4-metilpiridina-2-ila)-1,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazol-2,2-dióxido foi preparado a partir de N-(4- metilpiridina-2-ila)benzeno-1,2-diamina sem mais purificação. MS (ES) m/z 262 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 4, 1-(3-cloropropila)-3-(4-metilpiridina-2-ila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido foi preparado a partir de 1-(4-metilpiridina-2-ila)-1, 3-diidro-2,1,3- 20 benzotiadiazol-2,2-dióxido como um óleo. MS (ES) m/z 338 ( [M+H] +) .
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 5, 3- [3- (4-metilpiridina-2-ila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H) -ila]-N-metilpropano-1-amina hidroclo- 25 rido foi preparado a partir de 1-(3-cloropropila)-3-(4- metilpiridina-2-ila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2- dióxido como um sólido branco. MS (ES) m/z 333,0 ([M+H]+); HRMS: calculado em relação a Ci6H20N4O2S + H+, 333,13797; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 333,1366; A pureza de HPCL é de 100% a 210-370 nm, 5,3 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 ml/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 32: 3-(2,2-dióxido-3-piridina-2-ila-2,1,3-benzo- tiadiazol-1 (3ff) -ila) -JJ-metilpropano-1-amina hidroclorido
Etapa 1, N- (2-nitrofenila)piridina-2-amina foi preparado a
partir de 2-aminopiridina como um sólido laranja. MS (ES) m/z 216,1 ( [M+H]+) .
Etapa 2, J\7-piridina-2-ilabenzeno-l, 2-diamina foi preparado a partir de N- (2-nitrofenila)piridina-2-amina como um sólido
Etapa 3 , 1- (.ZV-piridina-2-ila) -1, 3-diidro-2,1, 3-benzotia- diazol-2,2-dióxido foi preparado a partir de W-piridina-2- ilabenzeno-1,2-diamina sem mais purificação. MS (ES) m/z 248 ( [M+H] +) .
Etapa 4, 1-(3-cloropropila)-3-piridina-2-ila-l,3-diidro-
H
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B,
De iima maneira análoga ao Procedimento geral B,
branco.
MS (ESI) m/z 186 ([M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B,
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, 2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido foi preparado a partir de 1-(N-piridina-2-ila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2- dióxido como um óleo. MS (ES) m/z 323,7 ([M+H]+); HRMS: calculado em relação a Ci4Hi4ClN3O2S + H+, 324,05680;
encontrou-se (ESI, [M+H]+), 324,0574.
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 5, 3-(2,2-dióxido-3-piridina-2-ila-2,1,3-benzotiadia-
zol-1 (3H) -ila) -N-metilpropano-1-amina_hidroclorido foi
preparado a partir de 1-(3-cloropropila)-3-piridina-2-ila)- 10 1, 3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido como um sólido branco. MS (ES) m/z 318,9 ( [M+H]+) ; HRMS: calculado em relação a Ci5Hi8N4O2S + H+, 319.12232; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 319.122; A pureza de HPCL é de 98,7% a 210-370 nm, 5,5 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 15 ml/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 33: Àr-metil-3-[3-(6-metilpiridina-2-ila)-2 , 2-dióxido -2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -ila]propano-1-amina hidroclorido
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 1, 6-metil-JJ- (2-nitrofenila)piridina-2-amina foi preparado a partir de 2-amino-6-picolina como um sólido laranja. MS (ES) m/z 230,0 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 2 , N- (6-metilpiridina-2-ilabenzeno-l,2-diamina foi preparado a partir de 6-metil-W-(2-nitrofenila)piridina-2- amina como um sólido branco. MS (ES) m/z 200 ([M+H]+); HRMS: calculado em relação a Ci2Hi3N3 + H+, 200,11822; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 200,1248.
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 3 , 1-(6-metilpiridina-2-ila)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol-2,2-dióxido foi preparado a partir de N- (6- metil)piridina-2-ilabenzeno-l,2-diamina sem mais purifica- ção. MS (ES) m/z 262 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 4, 1-(3-cloropropila)-3-(6-metilpiridina-2-ila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido foi preparado a partir de 1-(6-metilpiridina-2-ila)-1, 3-diidro-2,1, 3-benzo- 15 tiadiazol-2,2-dióxido como um óleo. MS (ES) m/z 337,7 ([M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 5, iV-metil-3- [3- (6-metilpiridina-2-ila) -2 , 2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -iIajpropano-1-amina hidroclorido 20 foi preparado a partir de 1-(3-cloropropila)-(6- metilpiridina-2-ila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2- dióxido como um sólido branco. MS (ES) m/z 332,9 ([M+H]+); A pureza de HPCL é de 100% a 210-370 nm, 6,9 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 ml/min, 85/15-5/95 25 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 34: i\7-metil-3-[3-(4-metilpiridina-3-ila) -2, 2-dióxido -2,1,3-benzotiadiazol-l(3fí) -iIa]propano-1-amina hidroclorido jÇ."
vV
N '0
•N
H
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 1, 4-Inetil-Jy- (2-nitrofenila)piridina-3-amina foi preparado a partir de 3-amino-4-metilpiridina como um sólido laranja. MS (ES) m/z 229,9 ([M+H]+); HRMS: calculado em 5 relação a Ci2HnN3O2 + H+, 23 0,09240; encontrou-se (ESI, [M+H] +) , 230,09.
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 2 , N- (4-metilpiridina-3-ilabenzeno-l,2-diamina foi preparado a partir de 4-metil-i\7-(2-nitrofenila)piridina-3- amina como um sólido branco. MS (ES) m/z 200 ([M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 3, 1-(4-metilpiridina-3-ila)-1,3-diidro-2 ,1,3-benzo- tiadiazol-2,2-dióxido foi preparado a partir de N-(4- metilpiridina-3-ila)benzeno-1,2-diamina sem mais purifica- ção. MS(ES) m/z 262 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 4, 1-(3-cloropropila)-3-(4-metilpiridina-3-ila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido foi preparado a partir de 1-(4-metilpiridina-3-ila)-1,3-diidro-2 ,1, 3-benzo- 20 tiadiazol-2,2-dióxido como um óleo. MS (ES) m/z 337,7 ( [M+H] +) .
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B, Etapa 5, N-metil-3-[3-(4-metilpiridina-3-ila)-2, 2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -iIaIpropano-1-amina hidroclorido foi preparado a partir de 1-(3-cloropropila)-(4-metil- piridina-3-ila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido como um sólido claro, cor de canela. MS (ES) m/z 332,9 ( [M+H]+) ; A pureza de HPCL é de 100% a 210-370 nm, 5,3 minutos.; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 ml/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 36: 3-(2,2-dióxido-3-piridina-3-ila-2,1,3-benzo- tiadiazol-1 (3H) -ila) -JV-metilpropano-1-amina hidroclorido
Etapa I, N- (2-nitrofenila)piridina-3-amina foi preparado a partir de 3-aminopiridina como um sólido laranja. MS (ES) m/z 216,1 ( [M+H]+) . HRMS: calculado em relação a C11H9N3O2 + H+, 216,07675; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 216,0783.
Etapa 2, À7-piridina-3-ilabenzeno-l, 2-diamina foi preparado a partir de N- (2-nitrofenila)piridina-3-amina como um sólido branco.
186,10257; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 186,1083.
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B,
H
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B,
MS (ESI) m/z 186 ([M+H]+).
HRMS: calculado em relação a CnHi1Na + H+, Etapa 3 , I- (JJ-piridina-3-ila) -1, 3-diidro-2,1, 3-benzotia- diazol-2,2-dióxido foi preparado a partir de N-piridina-3- ilabenzeno-1,2-diamina sem mais purificação. MS (ES) m/z 248 ( [M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B,
Etapa 4, 1-(3-cloropropila)-3-piridina-3-ila-l,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de
1- (l\7-piridina-3-ila) -1, 3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazol-2 , 2- dióxido como um óleo. MS (ES) m/z 323,7 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Procedimento geral B,
Etapa 5, 3- (2,2-dióxido-3-piridina-3-ila-2,1,3-benzotia- diazol-1 (3H) -ila) -iV-metilpropano-l-amina hidroclorido foi preparado a partir de 1- (3-cloropropila)-3-piridina-3-ila)- 1, 3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-2,2-dióxido como um sólido 15 branco. MS (ES) m/z 318,9 ([M+H]+); A pureza de HPCL é de 100% a 210-370 nm, 5,6 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 ml/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
2 0 Exemplo 37: 3-(6-fluoro-2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-benzo- tiadiazol-l (3H) -ila)-N-metilpropano-l-amina Procedimento geral C para a síntese das sulfamidas da Formula I: Etapa 1: 4-fluoro-2-nitro-i\7-fenilanilina: Soluções de (1,59 g, 10,0 mmol) de 2,5-difluoronitrobenzeno, (0,96 mL, 10,5 mmol) de anilina, e (2,78 mL, 20,0 mmol) trietilamina em (5,0 mL) DMF foram aquecidas em um tubo vedado na microonda a 2OODC por 1 hora. Permitiu-se que a solução fosse resfriada à temperatura ambiente e que fosse diluída com (75 mL) de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com (75 mL) de água, (75 mL) de salmoura, e foi seca sobre sulfato de sódio. Após a concentração a vácuo, produziu-se um produto como um óleo laranja (2,21 g, 95%) a 5 partir da cromatografia em gel de sílica (5-15% acetato de etila em hexanos).
A pureza de HPCL é de 94,8% a 210-370 nm, 10,5 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. MS (ES) [M + H]+ m/z 233,1.
Etapa 2 : 4-fIuoro-Jf1-fenilbenzeno-1, 2-diamina: Adicionou-se uma solução de (1,04 g, 4,48 mmol) de 4-fluoro-
2-nitro-N-feniIaniIina em (100 mL) de etanol, a uma solução de (1,20 g, 22,4 mmol) de clorido de amônio em (50 mL) de água. A solução foi aquecida a 60DC e adicionou-se (4,39 g,
67,2 mmol) de pó de zinco. A suspensão foi agitada por 2 horas a 60DC. Permitiu-se que a suspensão fosse resfriada à temperatura ambiente e que fosse filtrada por um filtro de 20 Celite utilizando a lavagem com acetato de etila (3 x 100 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com (100 mL) de água, (100 mL) de salmoura, e foi seco sobre sulfato de sódio. Após a concentração a vácuo, a cromatografia em gel de sílica (10-3 0% acetato de etila em hexanos) produziu 25 (0,90 g, 99%) de um pó ligeiramente vermelho.
A pureza de HPCL é de 97,3% a 210-370 nm, 9,2 minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HRMS: calculado em relação a Ci2HhFN2 + H+, 203,09790; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 203,0975.
Etapa 3: 5-fluoro-l-fenil-1, 3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol 2,2-dióxido: Adicionou-se (961 mg, 10,0 mmol) de Sulfamida a uma solução de (404 mg, 2,00 mmol) de 4-fluoro- N1-fenilbenzeno-1,2-diamina em (10 mL) de diglima. A solução foi aquecida a 160°C ao ar livre por 3 horas. Permitiu-se que a reação fosse resfriada à temperatura ambiente, que fosse diluída com (100 mL) de acetato de etila, e que fosse lavada com (100 mL) de água e (100 mL) de salmoura. Depois de a camada orgânica ter sido seca sobre sulfato de sódio, a solução foi concentrada a vácuo. A cromatografia em gel de sílica (5-25% acetato de etila em hexanos) produziu um produto como um sólido laranja (418 mg, 79%).
MS (ES) [M+H]+ m/z 264,3;
Etapa 4 : terc-butil_[3- (6-fluoro-2 , 2-dióxido-3-
fenil-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)propil]metilcarbamato: Uma solução de (135 mg, 0,510 mmol) de 5-fluoro-l-fenil-1,3- 20 diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido, (189 mg, 1,00 mmol) de 3-(N- terc-butoxycarboni Ia--W-meti lamino) propanol, e (262 mg, 1,00 mmol) de trifenilfosfina em THF foi tratada com (202 mg, 1,00 mmol) de diisobutilazodicarboxilato. Depois de ser agitada por 1 hora em temperatura ambiente, a solução 25 foi diluída com (50 mL) de acetato de etila, e foi lavada com (100 mL) de água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada a vácuo. A cromatografia em gel de sílica (0-10% acetato de etila em hexanos) produziu um produto como um óleo ligeiramente amarelo (162 mg, 73%).
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 10,8 minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HRMS: calculado em relação a C21H26FN3O4S + H+, 436,17008; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 436,1688.
Etapa 5: 3-(6-fluoro-2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H) -ila)-N-metilpropano-1-amina: (91 mg, 0,207 mmol) de terc-Butil [3-(6-fluoro-2,2-dióxido-3-fenil-
2,1,3-benzo-tiadiazol-l(3H)-ila)propil]metilcarbamato foi tratado com 4N HCl em (5 mL) de dioxano, e foi agitado em temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi concentrada 15 em 1 mL a vácuo, foi diluída com (9 mL) de água, foi congelada e foi colocada sob vácuo para produzir o sal HCl do produto como um pó branco (74 mg, 96%).
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 7,3 minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 20 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci6Hi8FN302S + H+, 33 6,117 65; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 336,1169.
Exemplo 38: 3-(5-Cloro-2,2-dióxido-3-fenil-2 ,1,3 - benzotiadiazol-1 (3H) -ila) --ZV-metilpropano- 1-amina
Etapa 1: 4-cloro-2-nitro-2\7'-f enilanilina. 4-cloro-
2-nitro-W-fenilanilina foi obtido comercialmente a partir da empresa Sigma-Aldrich. Etapa 2 : 4-cloro-.N2-fenilbenzeno-l, 2-diamina. Se- guindo o Procedimento geral C, Etapa 2, começando com (2,49 g, 10,0 mmol) de 4-cloro-2-nitro-N-fenilanilina produziu-se um produto como um sólido marrom (2,17 g, 99%).
A pureza de HPCL é de 95,7% a 210-370 nm, 9,8
minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Amônio Bicarbonato
pH=9,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci2HiiCIN2 + H+, 219,06835; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 219,0671,
Etapa 3: 6-cloro-l-fenil-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol 2,2-dióxido. Seguindo o Procedimento geral C, Etapa 3, 4-cloro-i\72-f enilbenzeno-1,2-diamina (437 mg, 2,00 mmol) produziu-se um produto como um sólido ligeiramente vermelho (417 mg, 74%).
A pureza de HPCL é de 98,6% a 210-370 nm, 9,3 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. MS (ES) [M+ H]+ m/z 278,9.
Etapa 4 : terc-butil [3-(5-cloro-2,2-dióxido-3-
fenil-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)propil]metilcarbamato. Seguindo o Procedimento geral C, Etapa 4, começando com 6- cloro-l-fenil-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (417, 1,49 mmol) produziu-se um produto como um óleo amarelo (604 mg, 89%).
A pureza de HPCL é de 98,9% a 210-370 nm, 11,3 minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C2IH26ClN3O4S + H+, 452,14053; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 452,1465.
Etapa 5 : 3-(5-cloro-2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-ben-
zotiadiazol-l (3H)-ila) -N-metilpropano-1-amina. Seguindo o Procedimento geral C, Etapa 5, começando com (22 6 mg, 0,500 mmol) de terc-butil [3-(5-cloro-2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H) -ila)propil]-metilcarbamato produziu-se um produto sal HCl como um pó esbranquiçado (193 mg, 99%).
A pureza de HPCL é de 99,0% a 210-370 nm, 8,1 minutos.; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HRMS: calculado em relação a Ci6Hi8ClN3O2S + H+,
352,08810; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 352,0861.
Exemplo 40: 3-(6-bromo-2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H) -ila) -JJ-metilpropano-1-amina
Etapa 1: 4-bromo-2-nitro-iV-fenilanilina. Seguindo o Procedimento geral C, Etapa 1, começando com 4-bromo-l- fluoro-2-nitrobenzeno (2,20 g, 10,0 mmol) produziu-se um produto como um sólido laranja (2,90 g, 99%).
MS (ES) [M + H]+ m/z 293,0.
Etapa 2 : 4-bromo-i\71-f enilbenzeno-1, 2-diamina. Se- guindo o Procedimento geral C, Etapa 2, começando com 4- bromo-2-nitro-N-feniIaniIina (2,90 g, 9,90 mmol) produziu-se um produto como um sólido esbranquiçado (2,10 g, 80%).
A pureza de HPCL é de 98,2% a 210-370 nm, 10,2 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HRMS: calculado em relação a Ci2HnBrN2 + H+, 263,01783; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 263,0178.
Etapa 3 : 5-bromo-l-fenil-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol 2,2-dióxido. Seguindo o Procedimento geral C, Etapa 3, começando com (1,05 g, 4,00 mmol) de 4-bromo-N1- fenilbenzeno-1,2-diamina, produziu-se um produto como um sólido roxo (664 mg, 51%).
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 9,2 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. MS (ES) [M- H]+ m/z 322,8.
Etapa 4 : terc-butil [3-(6-bromo-2,2-dióxido-3-
fenil-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila )propil]metilcarbamato. Seguindo o Procedimento geral C, Etapa 4, começando com 5- bromo-l-fenil-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido (423 mg, 1,30 mmol) produziu-se um produto como um óleo incolor (522 mg, 81%).
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 11,3 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. MS (ES) [M+ horas - Boc]+ m/z 395,8.
Etapa 5: 3-(6-bromo-2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-ben- zotiadiazol-1(3H)-ila)-N-metilpropano-1-amina. Seguindo o Procedimento geral C, Etapa 5, começando com (100 mg, 0,201 mmol) de terc-butil [3-(6-bromo-2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H) -ila)propil]-metilcarbamato produziu-se o sal HCl do produto como um pó branco (87 mg, 99%).
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 8,1
minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a CieHi8BrN3O2S + H+, 396,03758; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 396,0371.
Exemplo 41: .ZV-metil-3-(5-metil-2 , 2-dióxido-3-fenil-2 ,1, 3- benzotiadiazol-1(3tf)-ila)propano-1-amina Etapa 1: 4-metil-2-nitro-I\7-fenilanilina. Seguindo o Procedimento geral C, Etapa 1, começando com (2,33 g, 15,0 mmol) de 3-fluoro-4-nitrotolueno, produziu-se um produto como um sólido laranja (3,09 g, 90%).
MS (ES) [M + H]+ m/z 229,1.
Etapa 2 : 4-metil-iV1-fenilbenzeno-1, 2-diamina. Se- guindo o Procedimento geral C, Etapa 2, (1,18 g, 5,17 mmol) de 4-metil-2-nitro-i\7-fenilanilina produziu um produto como um sólido marrom (1,02 g, 99%).
MS (ES) [M + H]+ m/z 199,1.
Etapa 3: 5-metil-l-fenil-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol 2,2-dióxido. Seguindo o Procedimento geral C, Etapa 3, (397 mg, 2,00 mmol) de 4-metil-.N1-fenilbenzeno-1,2- diamina produziu um produto como um sólido cor de canela (422 mg, 81%) .
MS (ES) [M - H]+ m/z 259,2. Etapa 4 : terc-butil metil[3-(5-metil-2,2-dióxido- 3-fenil-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)propil]carbamato. Seguindo o Procedimento geral C, Etapa 4, começando com (3 81 mg, 1,46 mmol) de 5-metil-l-fenil-1,3-diidro-2,1,3- 5 benzotiadiazol 2,2-dióxido, produziu-se um produto como um gel incolor (592 mg, 94%) .
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 11,0 minutos.; Xterra RPl8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, 10 acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C22H29N3O4S + H+, 432,19 515; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 432,1967.
Etapa 5 : I\7-metil-3- (5-metil-2 , 2-dióxido-3-fenil- 2 ,1, 3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)propano-l-amina. Seguindo o 15 Procedimento geral C, Etapa 5, começando com (432 mg, 1,00 mmol) de terc-butil metil[3-(5-metil-2,2-dióxido-3-fenil- 2,1, 3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)propil]carbamato produziu-se o sal HCl do produto como um pó cor de canela (367 mg, 100%).
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 7,5
minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C17H21N3O2S + H+, 332,14272; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 332,1422.
Exemplo 42: 3-(7-fluoro-2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H) -ila) -iV-metilpropano-l-amina
Etapa 1: 3-fluoro-2-nitro-i\7-fenilanilina. Seguindo uma modificação do Procedimento geral C, Etapa 1, (1,59 g,
10,0 mmol) de 2,6-difluoronitrobenzeno, a uma temperatura de microonda alterada de 150DC, produziu-se um produto como um sólido laranja (1,86 g, 80%).
MS (ES) [M + H]+ m/z 233,2.
Etapa 2 : 3-fIuorO-N1-Ienilbenzeno-1, 2-diamina. Seguindo o Procedimento geral C, Etapa 2, começando com (1,80 g, 7,74 mmol) de 3-f luoro-2-nitro-i\7-f enilanilina produziu-se um produto como um sólido vermelho (1,12 g, 65%) .
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 9,2 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. 15 HRMS: calculado em relação a Ci2HhFN2 + H+, 203,09790; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 203,0907.
Etapa 3: 4-fluoro-l-fenil-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol 2,2-dióxido. Seguindo o Procedimento geral C, Etapa 3, começando com (606 mg, 3,00 mmol) de 3-fIuoro--N1- fenilbenzeno-1,2-diamina produziu-se um produto como um sólido cor-de-rosa (294 mg, 37%).
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 8,1 minutos.; Xterra RPl8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. MS (ES) [M- H]+ m/z 263,0,
Etapa 4 : terc-butil [3-(7-fluoro-2,2-dióxido-3- fenil-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-iIa)propil]metilcarbamato. Seguindo o Procedimento geral C, Etapa 4, começando com (201 mg, 0,760 mmol) de 4-fluoro-l-fenil-1,3-diidro-2 ,1, 3- benzotiadiazol 2,2-dióxido produziu-se um produto como um óleo cor de canela (281 mg, 85%).
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 10,9
minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HRMS: calculado em relação a C21H26FN3O4S + H+, 436,17008; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 436,1713.
Etapa 5: 3-(7-fluoro-2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3fí)-ila) -iV-metilpropano-1-amina. Seguindo o Procedimento geral C, Etapa 5, começando com (248 mg, 0,570 mmol) de terc-butil-[3-(7-fluoro-2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- 15 benzotiadiazol-1(3H)-ila)propil]-metil carbamato produziu-se um produto como um pó branco (212 mg, 100%).
A pureza de HPCL é de 100,0% a 210-370 nm, 7,0 minutos; Xterra RPl8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato amônio pH=3,5, 20 acetonotrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci6Hi8FN3O2S + H+, 336,117 65; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 336,1154.
Exemplo 43: iV-metila-3-(6-metila-2, 2-dióxido-3-fenila-2,1, 3- benzo-tiadiazol-1(3H) -ila)propan-l-amina Etapa 1: 4-metila-2-nitro-iV-fenilanilina. Após o
Procedimento Geral C, a Etapa 1 é iniciada com o produto produzido de 4-flúor-3-nitrotolueno '(2,32 g, 15,0 mmol), como um óleo de laranja (2,38 g, 67%). MS (ES) [Μ + Η]+ m/z 229,2.
Etapa 2 : 4-metila-N1-fenilbenzeno-l, 2-diamina.
Após ο Procedimento Geral C, a Etapa 2 é iniciada com o produto produzido 4-metila-2-nitro-W-fenilanilina (2,28 g, 10,0 mmol), como um sólido branco (1,32 g, 67%).
MS (ES) [M + H]+ m/z 199,1.
Etapa 3: 5-metila-l-fenila-1,3-diidro-2,1,3-ben- zotiadiazola 2,2-dióxido. Após o Procedimento Geral C, a Etapa 3 é iniciada com o produto produzido 4-metila-N1- fenilbenzeno-1,2-diamina (397 mg, 2,00 mmol), como um óleo incolor (107 mg, 21%).
A pureza de HPLC é de 96,8% a 210 a 370 nm, 9,2 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, 15 acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C13H14N2 + H+, 199, 12297; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 199,1209;
Etapa 4: terc-butila metila[3-(6-metila-2,2-
dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)propila]car- 2 0 bamato. Após o Procedimento Geral C, a Etapa 4 é iniciada com o produto produzido 5-metila-l-fenila-l,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (78 mg, 0,300 mmol), como um óleo incolor (93 mg, 72%).
A pureza de HPLC é de 100.0% a 210 a 370 nm, 11,0 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C22H29N3O4S + H+, 432, 19515; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 432, 1977.
Etapa 5: N-metila-3-(6-metila-2,2-dióxido-3-fenila -2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)propan-l-amina. Após o Procedimento Geral C, a Etapa 5 iniciada com o produto 5 produzido terc-butila metila[3-(6-metila-2,2-dióxido-3- fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)propila]-carbamato (61 mg, 0,140 mmol), como um pó branco (51 mg, 99%).
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210 a 37 0 nm, 7,6 minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 10 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci7H2IN3O2S + H+, 332, 14272; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 332, 1478.
Exemplo 44: 3-(4-flúor-2,2-dióxido-3-fenila-2 ,1, 3-
benzotiadiazol-1(3tf) -ila)-N-metilpropan-1-amina.
Etapa 1: 2-f lúor-6-nitro-i\7-f enilanilina. Após o Procedimento Geral C, a Etapa 1 é iniciada com o produto produzido 2,3-difluoronitrobenzeno (2,80 g, 17,6 mmol), como um óleo de laranja (3,21 g, 79%).
2 0 A pureza de HPLC é de 97,5% a 210 a 370 nm, 9,9
minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
MS (ES) [M+ H]+ m/z 233,0.
Etapa 2 : 3-f lúor-i^-fenilbenzeno-l, 2-diamina. Após
o Procedimento Geral C, a Etapa 2 é iniciada com o produto produzido 2-f lúor-6-nitro-iV-fenilanilina (3,00 g, 12,9 mmol), como um sólido esbranquiçado (2,14 g, 82%). A pureza de HPLC é de 98,3% a 210 a 370 nm, 8,7 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
5 HRMS: calculado em relação a Cx2H11FN2 + H+, 203, 09790; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 203,0973.
Etapa 3 : 7-flúor-l-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazola 2,2-dióxido. Após o Procedimento Geral C, a Etapa
3 é iniciada com o produto produzido 3-flúor-iV2- fenilbenzeno-1,2-diamina (607 mg, 3,00 mmol), como um óleo vermelho (318 mg, 40%).
A pureza de HPLC é de 94,3% a 210 a 370 nm, 8,2 minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, 15 acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci2H9FN2O2S + H+ + Na+, 288, 03337; encontrou-se (ESI, [M+H+Na]+), 297,0687.
Etapa 4 : terc-butila [3-(4-flúor-2,2-dióxido-3- fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)propila]metilcarbama- 20 to. Após o Procedimento Geral C, a Etapa 4 é iniciada com o produto produzido 7-flúor-l-fenila-l,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (200 mg, 0,757 mmol), como um óleo bronzeador (228 mg, 69%).
A pureza de HPLC é de 96,4% a 210 a 370 nm, 10,7 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C21H26FN3O4S + H+, 436, 17008; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 436,17102.
Etapa 5: 3-(4-flúor-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H)-ila) -iV-me ti lpropan-1 - amina. Após o Procedimento Geral C, a Etapa 5 é iniciada com o produto produzido terc-butila [3-(4-flúor-2,2-dióxido-3-fenila-
2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-ila)propila]-metilcarbamato (161 mg, 0,370 mmol), como um sólido branco (136 mg, 99%).
A pureza de HPLC é de 98,1% a 210 a 37 0 nm, 7,1 minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 10 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci6Hi8FN3O2S + H+, 336, 11765; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 336,1186.
Exemplo 45: 3-[7-flúor-3-(3-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H) -ila]-N-metilpropan-1-amina
Etapa 1: 3-flúor-2-nitro-W- (3-fluorofenil)anilina. Após o Procedimento Geral C modificado, a Etapa 1 é iniciada com o produto produzido 2,6-difluoronitrobenzeno (2,39 g,
15,0 mmol) e de anilina substituída com 3-fluoroanilina (1,67 g, 15,0 mmol), como um óleo de laranja (2,43 g, 90% puro, 72%).
MS (ES) [M + H]+ m/z 251,2.
Etapa 2 : 3-f lúor-W1- (3-f luorofenila) benzeno-1, 2- diamina. Após o Procedimento Geral C, a Etapa 2 é iniciada com o produto produzido 3-flúor-2-nitro-N-(3-fluorofenila) anilina (2,20 g, 8,00 mmol), como um óleo amarelo (1,32 g, 75%) .
A pureza de HPLC é de 99,3% a 210 a 370 nm, 9,6 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
MS (ES) [M+ H]+ m/z 221.
Etapa 3: 5-metila-l-(3-fluorofenila)-1,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido. Após o Procedimento Geral C, a Etapa 3 é iniciada com o produto produzido 3-flúor-N1- (3-fluorofenila)benzeno-1,2-diamina (881 mg, 4,00 mmol), como um óleo vermelho (418 mg, 37%).
MS (ES) [M+ H]+ m/z 283,1.
Etapa 4 : terc-butila {3-[7-flúor-3-(3-fluorofeni- la) -2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]propila}me- tilcarbamato. Após o Procedimento Geral C, a Etapa 4 é iniciada com o produto produzido 5-metila-l-(3- 15 fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (186 mg, 0,660 mmol), como um sólido branco (162 mg, 54%).
A pureza de HPLC é de 98,4% a 210 a 370 nm, 11,1 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
MS (ES) [M+ H]+ m/z 353,8.
Etapa 5 : 3-[7-flúor-3-(3-fluorofenila)-2,2-dióxi- do-2 ,1, 3-benzotiadiazol-l (3H) -ila] -.N-metilpropan-1 -amina. Após o Procedimento Geral C, a Etapa 5 é iniciada com terc- butila {3-[7-flúor-3-(3-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3ff)-ila]propila}metilcarbamato (89 mg, 0,2 00 mmol) foi produzido o sal HCl do produto como um sólido branco (76 mg, 97%). A pureza de HPLC é de 10,0% a 210 a 370 nm, 8,2 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
5 Exemplo 46: 3-[3-(metilamino)propila]-1-fenila-l,3-diidro-
2,1,3-benzotia-diazola-5-carbonitrila 2,2-dióxido
Etapa 1: terc-butila [3-(6-ciano-2,2-dióxido-3- fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)propila]metilcarbama- to. Uma solução de [3-(6-bromo-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)propila]metilcarbamato (118 mg,
0,24 mmol), zinco (II) cianeto (56 mg, 0,48 mmol), e paládio tetraquis-trifenilfosfina (58 mg, 0,050 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida na microonda a 150aC por 0,25 horas. A solução foi diluída com acetato de etila (25 mL) e banhada com água 15 (25 mL) e salmoura (25 mL) . A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A cromatografia com gel de sílica (5 a 30% de acetato de etila em hexano) produz o produto como uma espuma branca (105 mg, 99%).
A pureza de HPLC é de 100,0 % a 210 a 370 nm, 10,5
2 0 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C22H26N4O4S + H+, 443,17475; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 443,1788.
Etapa 2: 3-[3-(metilamino)propila]-1-fenila-l,3-
diidro-2,1,3-benzotiadiazola-5-carbonitrila 2,2-dióxido.
terc-Butila [3-(6-ciano-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotia- diazola-1(3H)-ila)propila]metilcarbamato (81 mg, 0,183 mmol) foi tratado com uma solução de 3N ácido hidroclórico em dioxano (5 mL) e agitado por 3 horas em temperatura ambiente. A solução foi concentrada em ImL, diluída com água (9 mL) , congelada e colocada sob vácuo para produzir o sal 5 HCl de produto como um pó branco (66 mg, 96%).
A pureza de HPLC é de 100,0 % a 210 a 370 nm, 6,9 minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HRMS: calculado em relação a C17H18N4O2S + H+, 343.12232; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 343,123 6.
Exemplo 47: 3-(5-flúor-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3ff) -ila) --ZV-metilpropan-1 -amina.
Etapa 1: terc-Butila {3-[(2-nitro-4-fluorofenila) 15 amino]propiIa}metilcarbamato. Uma solução de 2,5- dif luoronitrobenzeno (3,18 g, 20,0 mmol), 3-(2V-terc- butóxicarbonila-IV-metilamino) propilamina (4,14 g, 22,0 mmol) e diisopropiletilamina (5,23 mL, 30,0 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada a 50DC por 2 horas. A solução foi diluída 20 com acetato de etila (200 mL) e banhada com água (200 mL) e salmoura (200 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A cromatograf ia de gel de sílica (10 a 50% de acetato de etila em hexano) produziu um produto como um óleo de laranja (6,08 g, 93%) .
MS (ES) [M + H]+ m/z 233,2.
Etapa 2 : terc-Butila {3-[(2-amino-4-fluorofe-
nila)amino]propila} metilcarbamato. Uma solução de terc- butila {3 —[(2-nitro-4-fluorofenila)amino]propila}metilcarba- mato (5,70 g, 17,4 mmol) em etanol (150 mL) foi adicionada a uma solução de cloreto de amônio (4,65 g, 87,0 mmol) em água (100 mL) . A suspensão foi aquecida a 50DC e o pó de zinco (17,1 g, 2 61 mmol) foi adicionado em porções por 15 minutos. Permitiu-se que a solução foi agitada a 50DC por 1 hora. A solução foi diluída com acetato de etila (200 mL) e filtrada através de Celite com lavagem de acetato de etila (2 x 200 mL) . A camada orgânica foi banhada com água (200 mL) e salmoura (200 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A cromatograf ia de gel de sílica (5 a 30% de acetato de etila em hexano) produziu um produto como um sólido branco (4,03 g, 78%) .
A pureza de HPLC é de 100,0 % a 210 a 370 nm, 9,0 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
MS (ES) [M+ H]+ m/z 198.
Etapa 3: terc-butila [3-(5-flúor-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)propila]metilcarbamato. Uma solução de terc-Butila {3-[(2-amino-4-fluorofenila) amino]propila}metilcarbamato (892 mg, 3,00 mmol) em diglima (10 mL) foi tratada com sulfamida (432 mg, 4,50 mmol) e aquecida a 160DC com agitação por 1 hora. Permitiu-se que a solução esfrie a temperatura ambiente e foi a mesma foi diluída com éter dietila (100 mL). A solução de éter dietila foi diretamente concentrada sobre o gel de sílica e seca a vácuo. A cromatografia de gel de sílica (15 a 40% de acetato de etila em hexano) produziu um produto, como um óleo incolor (905 mg, 84%).
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210 a 370 nm, 9,1 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C3.5H22FN3O4S + H+, 360, 13878; encontrou-se (ESI, [M+H-tboc]+) , 260, 0627.
Etapa 4: terc-butila [3-(5-flúor-2,2-dióxido-3- fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)propila]metilcarbama- to. Uma suspensão de terc-butila [3-(5-flúor-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)propila]metilcarbamato (719 mg, 2,00 mmol), ácido borônico de fenila (732 mg, 6,00 mmol), cobre(II) acetato (545 mg, 3,00 mmol), e 4 crivos moleculares A em cloreto de metileno (20 mL) foram tratados com piridina (316 mg, 4,00 mmol) e permitiu-se que os mesmos fossem agitados sob uma atmosfera de ar por 8 horas. A solução foi filtrada através de Celite com uma lavagem de cloreto de metileno (3 x 50 mL) e, então, concentrada a vácuo. A cromatograf ia de gel de sílica (0 a 25% de acetato de etila em hexano) produziu um produto, como um óleo incolor (374 mg, 43%).
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210 a 370 nm, 10,8 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C21H26FN3O4S + H+, 43 6, 17 008;
encontrou-se (ESI, [M+H-tboc]+) , 336,1128.
Etapa 5: 3-(5-flúor-2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H) -ila) -iV-metilpropan-1 -amina. terc-Butila [3-(5-flúor-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) - ila)propila]metilcarbamato (184 mg, 0,422 mmol) foi tratado 10 com uma solução de ácido hidroclórico 4N em dioxano (5 mL) permitiu-se que seja agitado a temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi concentrada em 1 mL de volume e, em seguida, diluída em 9 mL de água. A solução foi congelada e colocada sob vácuo para produzir um produto, como um pó 15 branco (155 mg, 99%) .
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210 a 370 nm, 8,0 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
MS (ES) [M+ H]+ m/z 335,9.
Exemplo 48: hidrocloreto de 3-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N- metilpropan-1-
amina.
/ Procedimento Geral D para Síntese de Sulfamida da Estrutura I: Etapa 1: A uma mistura de 2,β-difluoroanilina (6,90 g, 35,4 mmol) em tetraidrofurano (75 mL) a -78 2C foi adicionada uma solução de terc-butilítio (1,7 M em pentano, mL, 51,4 mmol) na forma de gotas por meio de uma seringa e a mistura da reação foi agitada por 10 minutos a -78aC. Após o aquecimento a 0°C, 1-flúor-2-nitrobenzeno (5,00 g,
3 5,4 mmol) foi adicionado na forma de gotas por meio de uma seringa. A mistura da reação se torna roxa escura imediatamente. A mesma foi agitada por 3 0 minutos adicionais enquanto era aquecida a temperatura ambiente. A mistura da reação foi temperada com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (40 mL), em seguida, com água e extraída com éter dietil (3 x 150 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram banhados com água, salmoura, secos (sulfato de sódio anidroso) e concentrados. 0 produto cru foi recristalizado a partir do hexano quente e resfriado a -30°C para produzir 6,05 g (68%) de 2,6-diflúor-N-(2-nitrofenila)anilina puro, como cristais laranja. MS (EI) m/z 250 (M+a) .
Etapa 2: A uma solução de 2,6-diflúor-N-(2- nitrofenila)anilina (5,80 g, 23,2 mmol) em etanol (200 mL) foi adicionado Níquel Raney (0,60 g) . A mistura foi agitada em um aparelho Parr por 1 hora sob pressão de hidrogênio (40 psi) . A alteração da cor da reação de laranja para incolor indicou um consumo completo de material de partida. A mistura da reação foi filtrada através de Celite e concentrada até a secura para produzir 5,02 g (98%) de N- (2,6-difluorofenila)benzeno-1,2-diamina pura, como um sólido esbranquiçado.
MS (ESI) m/z 221.0 ([M+H]+); HKMS: calculado em relação a Ci2Hi0F2N2 + H+, 221.0885; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 221,0888.
Etapa 3: Uma mistura de sulfamida (1,31 g, 13,6
mmol) e N-(2 , 6-dif luorof enila) benzeno-1, 2-diamina (2,50 g, 11,4 mmol) em éter de dimetila de glicol dietileno (15 mL) foi adicionada em forma de gota por 15 minutos para realizar o refluxo do éter de dimetila de glicol dietileno (13 mL) em 10 um frasco de reação. A mistura da reação foi agitada em refluxo por mais 15 minutos, resfriada a temperatura ambiente, diluída com éter (30 mL) e, então, banhada com HCl IN (30 mL) e salmoura. A camada orgânico foi seca (sulfato de sódio anidroso) e concentrada. O resíduo foi purificado 15 por cromatograf ia instantânea de coluna da Isco (gel de sílica, 10 a 35% de acetato de etila/hexano) para produzir
1,00 g (31%) de 1- (2,6-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido.
MS (ESI) m/z 280,9 ([M-H]').
2 0 Etapa 4: A uma solução de 1-(2 , 6-difluorofenila)-
1, 3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2, 2-dióxido (282 mg, 1,00 mmol), trifenilfosfina (315 mg, 1,20 mmol), e 3-bromo-l- propanol (153 mg, 1,10 mmol) em tetraidrofurano (4 mL) a 0 2C foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (0,23 mL, 25 1,20 mmol) em forma de gotas. A mistura da reação foi aquecida a temperatura ambiente, agitada por 12 horas e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia rápida de coluna da Isco (gel de sílica, 0 a 25% acetato de etila/hexano) para produzir 3 62 mg (90%) de 1- (3- bromopropila)-3-(2,6-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazola 2,2- dióxido, como um líquido incolor e viscoso.
MS (ESI) m/z 338,9 ( [M+H-S02]+) .
Etapa 5: Metilamina etanólica (33% em etanol, 20
mL) foi adicionada a 1-(3-bromopropila)-3-(2,6- difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotia diazola 2,2- dióxido (320 mg, 0,790 mmol). A mistura da reação foi hermeticamente vedada e agitada por 12 horas e, então, 10 concentrada. O resíduo foi dissolvido em dicloro metano (50 mL), banhada com carbonato de potássio aquoso, água, salmoura e seco (sulfato de sódio anidrosoO e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida de coluna da Isco (gel de sílica, 0 a 20% de metanol/diclorometano com 1% 15 de trietil amina) para produzir 238 mg (85%) de 3-[3-(2,6- difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]- N-metilpropan-1-amina. Essa base livre foi dissolvida em uma quantidade mínima de dicloro metano (2 mL) e tratada com uma solução de ácido hidroclorídrico de éter (1,0 em éter de 20 dietila, 2 mL). À mistura foi adicionado éter de dietila até que a mesma se tornasse turva. A mistura foi armazenada a -
3 0 0C por 12 horas. Os cristais brancos formados foram coletados por decantação e secos a vácuo para produzir 95 mg (31%) de hidrocloreto de 3-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-
dióxido-2 ,1, 3-benzotiadiazol-l (3H) -ila] -N-_meti lpropan-1-
amina.
MS (ESI) m/z 354,0 ([M+H]+). Exemplo 49: hidrocloreto de 3-[3-(2,3-difluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilpropan-1-
amina.
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De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 1, 2,3-diflúor-N-(2-nitrofenila)anilina foi preparado a partir de 2,3-difluoroanilina e l-fluoro-2-nitrobenzeno, como cristais laranja.
MS (ESI) m/z 250,9 ([M+H]+).
De maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 2, N- (2,3-difluorofenila)benzeno-1,2-diamina foi preparado a partir de 2,3-diflúor-N-(2-nitrofenila)anilina, como um sólido esbranquiçado.
MS (ESI) m/z 221,0 ([M+H]+).
HRMS: calculado em relação Ci2HioF2N2 + H+, 221, 0885; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 221, 0895.
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 3 , 1- (2,3-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de N-(2,3- difluorofenila)benzeno-1,2-diamina, como cristais brancos. MS (ESI) m/z 280,9 ([M-H]+).
De maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 4, 1-(3-bromopropila)-3-(2,3-difluorofenila)-1,3- diidro-2,I,3-benzotiadiazola 2(2- dióxido foi preparado a partir de 1-(2,3-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazola 2,2-dióxido e 3-bromo-l-propanol, como um líquido incolor e viscoso.
MS (ESI) m/z 338,9 ([M+H-S02]+) .
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, Etapa 5, hidrocloreto de 3-[3-(2,3-difluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilpropan-1- amina foi preparado a partir de 1-(3-bromopropila)-3-(2,3- difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-
dióxido, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 354,0 ([M+H]+).
Exemplo 50: hidrocloreto de 3-[3-(3,5-difluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilpropan-1- amina
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, Etapa 1, 3,5-diflúor-N-(2-nitrofenila)anilina foi preparado a partir de 3,5-difluoroanilina e 1-flúor-2-nitrobenzeno, como cristais laranja.
MS (ESI) m/z 248,9 ([M-H]").
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 2, N- (3,5-difluorofenila)benzeno-1,2-diamina foi preparado a partir de 3,5-diflúor-N-(2-nitrofenila)anilina, como um sólido esbranquiçado.
MS (ESI) m/z 221,0 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a Ci2Hi0F2N2 + H+, 221, 0885; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 221,0874.
De maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 3, 1-(3,5-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de N-(3,5- difluorofenila)benzeno-1,2-diamina, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 280,9 ([M-H]+).
De maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 4, 1-(3-bromopropila)-3-(3,5-difluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido foi preparado a partir de 1-(3,5-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazola 2,2-dióxido e 3-bromo-l-propanol, como um líquido incolor e viscoso.
De maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 5, hidrocloreto de 3-[3-(3,5-difluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilpropan-1- amina foi preparado a partir de 1-(3-bromopropila)-3-(3,5- difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-
dióxido, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 354.1 ([M+H]+).
Exemplo 51: hidrocloreto de 3-[3-(2,5-difluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila] -N-metilpropano-1-
amina. De uma maneira análoga ao do Procedimento Geral D, a Etapa 1, 2,5-diflúor-N-(2-nitrofenila)anilina foi preparado a partir de 2,5-difluoroanilina e l-flúor-2- nitrobenzeno, como cristais laranja.
MS (ESI) m/z 250,9 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao do Procedimento Geral D, a Etapa 2, N- (2,5-difluorofenila)benzeno-1,2-diamina foi preparado a partir de 2,5-diflúor-N-(2-nitrofenila)anilina, como um sólido esbranquiçado.
MS (ESI) m/z 221,0 ([M+H]+).
HRMS: calculado em relação a Ci2Hi0F2N2 + H+, 221, 0885; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 221, 0898.
De uma maneira análoga ao do Procedimento Geral D,
a Etapa_3, 1-(2,5-difluorofenila)-1, 3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de N- (2,5-difluorofenila)benzeno-1,2-diamina, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 280,9 ([M-H]').
De uma maneira análoga ao do Procedimento Geral D, a Etapa 4, 1-(3-bromopropila)-3-(2,5-difluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido foi preparado a partir de 1-(2,5-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazola 2,2-dióxido e 3-bromo-l-propanol, como um líquido incolor e viscoso.
MS (ESI) m/z 338,9 ( [M+H-S02]+) .
De uma maneira análoga ao do Procedimento Geral D, a Etapa 5, o hidrocloreto de 3-[3-(2,5-difluorofenila)-2 , 2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilpropano-1-
amina foi preparado a partir de 1-(3-bromopropila)-3-(2,5- difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2 , 2-
dióxido, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 354,1 ([M+H]+).
Exemplo 52: hidrocloreto de 3-{2,2-dióxido-3-[3-
(trifluorometóxi)fenila]-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila}-N-
metilpropano-l-amina.
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De uma maneira análoga ao do Procedimento Geral D, a Etapa 1, 2-nitro-N-[3-(trifluorometóxi)fenila]anilina foi preparado a partir de 3-(trifluorometóxi)anilina e 1-flúor- 2-nitrobenzeno, como um óleo de laranja.
MS (ESI) m/z 298,7 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao do Procedimento Geral D, a Etapa 2, N-[3-(trifluorometóxi)fenila]benzeno-1,2-diamina foi preparado a partir de 2-nitro-N-[3-(trifluoro- metóxi ) fenila] anilina, como um sólido esbranquiçado.
MS (ESI) m/z 269,0 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C13H11F3N2O + H+, 2 69, 0896; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 269,0908.
De uma maneira análoga ao do Procedimento Geral D, a Etapa 3, 1-[3-(trifluorometóxi)fenila]-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de N-[3- (trifluorometóxi)fenila]benzeno-1, 2-diamina, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 328,8 ([M-H]').
De uma maneira análoga ao do Procedimento Geral D, a Etapa 4, 1- (3-bromopropila)-3-[3-(trifluorometóxi)fenila]-
1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido foi preparado a partir dei-[3-(trifluorometóxi)fenila]-1,3-diidro-2,1,3 - benzotiadiazola 2,2-dióxido e 3-bromo-l-propanol, como um liquido incolor e viscoso.
MS (ESI) m/z 387,0 ( [M+H-S02]+) .
De uma maneira análoga ao do Procedimento Geral D, a Etapa 5, o hidrocloreto de 3-{2,2-dióxido-3-[3- (trifluorometóxi)fenila]-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila}-N- met ilpropano-1-amina foi preparado a partir de l-(3- bromopropila)-3-[3-(trifluorometóxi)fenila]-1,3-diidro-
2 ,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 402,1 ([M+H]+).
Exemplo 53: hidrocloreto de 3-{2,2-dióxido-3-[2- (trifluorometóxi)fenila]-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila}-N-
25
me t ilpropano-1-amina. De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, Etapa 1, 2-nitro-N-[2-(trifluorometóxi)fenila]anilina foi
preparado a partir de 2-(trifluorometóxi)anilina e 1-flúor- 2-nitrobenzeno, como óleo de laranja.
MS (ESI) m/z 298,7 ([M+H]+).
HRMS: calculado em relação a C13H9F3N2O3 + H+, 299, 0638; encontra-se (ESI, [M+H]+), 299, 0648.
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 2 , N-[2-(trifluorometóxi)fenila]benzeno-1,2-diamina foi preparado a partir de 2-nitro-N-[2-(trifluoro- metóxi ) fenila] anilina, como um sólido esbranquiçado.
MS (ESI) m/z 269,0 ([M+H]+).
HRMS: calculado em relação a C13H11F3N2O + H+, 269, 0896; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 269,0882.
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 3, 1-[2-(trifluorometóxi)fenila]-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de N- [2- (trifluorometóxi)fenila]benzeno-1,2-diamina, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 328,8 ([M-H]").
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 4, 1-(3-bromopropila)-3-[2-(trifluorometóxi)fenila]-
1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido foi preparado a partir de 1-[2-(trifluorometóxi)fenila]-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido e 3-bromo-l-propanol, como um liquido incolor e viscoso.
MS (ESI) m/z 387,0 ( [M+H-S02]+) .
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a
Etapa 5, o hidrocloreto de 3-{2,2-dióxido-3-[2- (trifluorometóxi)fenila]-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila}-N- metilpropano-1-amina foi preparado a partir dei-(3- bromopropila)-3-[2-(trifluorometóxi)fenila]-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 402,1 ([M+H]+).
Exemplo 54: hidrocloreto de 3-{2 , 2-dióxido-3-[3- (trifluorometila)fenila]-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila}-N-
metilpropano-l-amina.
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De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a
Etapa 1, (2-nitrofenila)[3-(trifluorometila)fenila]amina foi preparado a partir de 3-(trifluorometila)anilina e 1-flúor- 2-nitrobenzeno, como cristais de laranja.
MS (ESI) m/z 282,8 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a
Etapa 2, N- [3- (trifluorometila) fenila]benzeno-1, 2-diamina
foi preparado a partir de (2-nitrofenila)[3- (trifluorometila)fenila]amina, como um sólido esbranquiçado.
MS (ESI) m/z 252,9 ([M+H]+).
HRMS: calculado em relação a C13H11F3N2 + H+, 253, 0947; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 253, 0963.
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a
Etapa 3 , 1-[3-(trifluorometila)fenila]-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de N-[3- (trifluorometila)fenila]benzeno-1,2-diamina, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 312,8 ([M-H]").
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 4, 1-(3-bromopropila)-3-[3-(trifluorometila)fenila]-
1.3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido foi preparado a partir dei-[3-(trifluorometila)fenila]-1,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazola 2,2-dióxido e 3-bromo-l-propanol, como um líquido incolor e viscoso.
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 5, o hidrocloreto de 3-{2,2-dióxido-3-[3- (trifluorometila)fenila]-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila}-N-
me t ilpropano-1-amina foi preparado a partir de 1—(3 — bromopropila)-3-[3-(trifluorometila)fenila]-1,3-diidro-
2.1.3-benzotiadiazola 2,2- dióxido, como os cristais brancos.
MS (ESI) m/z 386,1 ([M+H]+).
Exemplo 55: hidrocloreto de 3-[3-(2-clorofenila)-2,2-dióxido
-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilpropano-l-amina. De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 1, 2-cloro-N-(2-nitrofenila)anilina foi preparado a partir de 2-cloroanilina e 1-flúor-2-nitrobenzeno, como cristais laranja.
MS (ESI) m/z 248,8 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 2 , N-(2-clorofenila)benzeno-1,2-diamina foi preparado a partir de 2-cloro-N-(2-nitrofenila)anilina, como um sólido esbranquiçado.
MS (ESI) m/z 219,0 ([M+H]+).
HRMS: calculado em relação a C12H11CIN2 + H+, 219, 0684; encontra-se (ESI, [M+H]+), 219, 0693.
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 3 , 1-(2-clorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de N-(2- clorofenila)benzeno-1,2-diamina, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 278,8 ([M-H]").
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 4, 1-(3-bromopropila)-3-(2-clorofenila)-1, 3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido foi preparado a partir de 1-(2-clorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2 , 2-
dióxido e 3-bromo-l-propanol, como um liquido incolor e viscoso. MS (ESI) m/z 336,9 ( [M+H-S02]+) .
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 5, hidrocloreto de 3-[3-(2-clorofenila)-2,2-dióxido-
2.1.3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilpropano-l-amina foi preparado a partir de 1-(3-bromopropila)-3-[2-clorofenila]-
1.3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 351,9 ([M+H]+).
Exemplo 56: hidrocloreto de 3-[3-(3-bromofenila)-2,2-dióxido -2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilpropano-l-amina.
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De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 1, N-(3-bromofenila)-2-nitroanilina foi preparado a partir de 3-bromoanilina e 1-flúor-2-nitrobenzeno, como cristais laranja.
MS (EI) m/z 291,9 (M+D) .
HRMS: calculado em relação a Ci2H9BrN2O2, 291, 9847; encontrou-se (EI, M+ ), 291, 9841.
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 2, N-(3-bromofenila)benzeno-1,2-diamina foi preparado a partir de N-(3-bromofenila)-2-nitroanilina, como um sólido esbranquiçado.
MS (ESI) m/z 262,8 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a Cx2HnBrN2 + H+' 263, 0178; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 263, 0185.
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 3 , 1-(3-bromofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola
bromofenila)benzeno-1,2-diamina, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 322,8 ([M-H]").
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a Etapa 4, 1-(3-bromopropila)-3-(3-bromofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido foi preparado a partir de 1-(3-bromofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2, 2-
dióxido e 3-bromo-l-propanol, como um liquido incolor e viscoso.
Etapa 5, o hidrocloreto de 3-[3-(3-bromofenila)-2,2-dióxido-
2.1.3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilpropano-l-amina foi preparado a partir de 1-(3-bromopropila)-3-[3-bromofenila]-
1.3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido, como cristais 2 0 brancos.
2,2-dióxido foi preparado a partir de N-(3-
MS (ESI) m/z 380,9 ([M+H-S02]+)
15
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, a
MS (ESI) m/z 396,0 ([M+H]+).
Exemplo 57: 2-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-ila]etanamina.
α
HCl Etapa I: Azodicabóxilato de diisopropila (0,50 mL, 2,57 mmol) foi adicionado a um solução de 1—(4— clorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,60 g, 2,14 mmol), 2-bromo-etanol (0,15 mL, 2,14 mmol), 5 trifenilafosfina (0,67 g, 2,57 mmol) em THF seco (21 mL) sob nitrogênio. A solução foi agitada durante toda a noite a temperatura ambiente. A reação foi concentrada a vácuo para fornecer o produto cru. O produto cru foi pré-absorvido sobre Celite e purificado através de cromatografia da Isco 10 (Redisep, gradiente de sílica de 5 a 50% de acetato de etila em hexano) para produzir 0,7 0 g (84%) de 1-(2-bromoetila)-3-
(4-clorof enila) -1, 3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazola_2,2-
dióxido. Mp 86 a 89°C. A pureza de HPLC é de 100% a 210 a 37 0 nm, 10,6 minutos; Xterra RPl8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 19, Etapa 2, 1-(2-bromoetila)-3-(4-clorofenila)-1,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (68 mg , 0,17 mmol) e amônia (10 mL, 7N de ca. em metanol) foram agitados durante toda a noite a 60° C. 14 mg (25%) de 2- [3- (4-clorofenila) - 2 , 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]etanamina foi
fornecido após a purificação. 0 tratamento da base livre com
1,0 M HCl em éter de dietila produziu 6 mg de sal de HCl. HRMS: calculado em relação a Ci4Hi4ClN3O2S + H+, 324, 05680; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 324, 0566. A pureza de HPLC é de 91,9% a 210 a 37 0 nm, 7,4 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 58: 2-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilaetanamina
De uma maneira análoga ao Exemplo 20, 1—(2 —
bromoetila)-3-(4-clorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (68 mg, 0,17 mmol) e metilamina (15 mL, 8M em etanol) foram agitados por 16 horas. 31 mg (53%) de 2-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- 10 diazol-1(3H)-ila]-N-metiletanamina foram fornecidos após a purificação. O tratamento com 1,0 M de HCl em éter de dietila produziu 3 mg de sal. HRMS: calculado em relação a CibHi6CIN3O2S + H+, 338,07245; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 338,0727. A pureza de HPLC é de 100% a 210 a 370 nm, 7,4 15 minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 59: hidrocloreto de 1-(morfolin-2-ilametila)-3- fenila-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido. H
Etapa I: Uma mistura de 1-fenila-l,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (Exemplo 5, Etapa 1, 246 mg, 1,00 mmol), terc-butila 2-(hidróximetila)morfolina-4- carboxilato (228 mg, 1,05 mmol, 1,05 equiv.) e 5 trifenilafosfina (289 mg, 1,10 mmol, 1,1 equiv.) em tetraidrofurano (5 mL) foi resfriada a 0 2C em banho de gelo. O azodicarboxilato de diisopropila (0,22 mL, 1,1 mmol,
1,1 equiv.) foi adicionado em formato de gotas por meio de uma seringa. A mistura da reação foi agitada durante a noite 10 enquanto é aquecida a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida de coluna da Isco (gel de sílica, 3 a 30% de acetato de etila/hexano) para produzir 398 mg. (89%)
de terc-butila_2-[(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzo-
tiadiazol-1(3H)-ila)metila]morfolina-4-carboxilato, como uma espuma branca.
MS (ESI) m/z 445,9 ([M+H]+).
Etapa 2: A uma solução de terc-butila 2—[ (2,2 — dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)metila]mor- folina-4-carboxilato (385 mg, 0,864 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada, lentamente, uma solução etérea de ácido hidroclorídrico (1M, 10 mL). A mistura foi torvelinhada por 20 minutos. Todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O precipitado branco foi redissolvido em uma quantidade diminuta de metanol (~ 1 mL) . O éter de isopropila foi adicionado até que a solução se tornasse 5 levemente turva. A mistura foi resfriada a -30 aC em um congelador. O sólido branco formado foi coletado por decantação, banhado com hexano e seco a vácuo para produzir 327 mg (99%) de hidrocloreto de 1-(morfolin-2-ilametila)-3- fenila-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido, como um 10 pó branco.
Exemplo 60: hidrocloreto de 1-[(2R)-morfolin-2-ilametila]-3- fenila-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2 , 2-dióxido.
2-ilametila)-3-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido (Exemplo 59, 164 mg, 0,429 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL) . 500 yL da solução resultante foram injetados, de modo repetitivo, sobre o instrumento de Cromatografia de Fluido Supercrítico e os enantiômeros 20 resolvidos da linha de base foram coletados separadamente com o uso das condições descritas abaixo. A pureza quiral de cada enantiômero foi determinada sob as mesmas condições de
MS (ESI) m/z 345,9 ([M+H]+).
H
Etapa 1: O hidrocloreto racêmico de 1-(morfolin- Cromatografia de Fluido Supercrítico com o uso de uma coluna de Chiralcel OJ-H 5u, 250 mm x 4,6 mm ID a uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min com o uso de Cromatografia de Fluido Supercrítico Analítico (Berger Instriiments, Inc. Newark, 5 DE). Ambos os enantiômeros foram encontrados como 99,9% enantiomeramente puros.
Instrumento SFC: SFC de Preparação de Multigrama de Berger (Berger Instruments, Inc. Newark, DE).
Coluna: Chiralcel OJ-H; 5u; 250mm L x 20mm ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA, USA)
Temperatura de coluna: 350C
Modificador SFC: 15% MeOH/85 % CO2 com 0.2% DEA Taxa de fluxo: 50 mL/min Pressão de saída: 100 bar Detector: UV a 220 nm
Etapa 2 : Uma solução de 1-[ (2R)-morfolin-2- ilametila]-3-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido, isolada como Pico 1 da separação de HPLC quiral acima, em diclorometano (3 mL) foi tratada com uma solução 20 etérea de ácido hidroclorídrico (1 M, 0,2 mL, 0,2 mmol). Adicionou-se hexano à solução resultante até que seja formado um pó branco, o qual é coletado, banhado com hexano e seco a vácuo para produzir 44 mg (27%) de hidrocloreto de 1-[(2R)-morfolin-2-ilametila]-3-fenila-l, 3-diidro-2,1,3-ben- 25 zotiadiazola 2,2-dióxido. Atribuiu-se uma estereoquímica absoluta arbitrariamente.
MS (ESI) m/z 346,2 ([M+H]+). Exemplo 61: hidrocloreto de 1-[(2S)-morfolin-2-ilametila]-3- fenila-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido
H
De uma maneira análoga ao Exemplo 60, o hidrocloreto de 1-[ (2S)-morfolin-2-ilametila]-3-fenila-l,3- 5 diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado como um pó branco a partir de hidrocloreto racêmico de 1- (morfolin-2-ilametiIa)-3-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazola 2,2-dióxido (Exemplo 59), o qual foi isolado como pico 2 da separação de HPLC quiral (Exemplo 60, Etapa 1) .
Atribuiu-se arbitrariamente uma estereoquímica absoluta.
MS (ESI) m/z 346,2 ([M+H]+).
Exemplo 62: hidrocloreto de 1-[(4-metilamorfolin-2-ila) metila]-3-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido
A iima solução de hidrocloreto de 1-(morfolin-2- ilametila)-3-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido (Exemplo 59, 76 mg, 0,20 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionada uma solução de formaldeído (37% em água, 0,15 mL) e a mistura foi agitada por 30 minutos. O cianoboroidrido de sódio (38 mg, 0,60 mmol, 3 equiv.) foi adicionado em porções e a mistura foi agitada por 3 horas adicionais. O bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) foi vagarosamente adicionado antes da adição de água (5 mL) . A mistura da reação foi extraída com acetato de etila (2 χ 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram banhados com salmoura, secos (sulfato de sódio anidroso) e concentrados. O resíduo líquido cru foi purificado por cromatografia rápida de coluna da Isco (gel de sílica, 0 a 10% de metanol/diclorometano) para produzir 70 mg (98%) de l-[(4- metilamorfolin-2-ila)metila]-3-fenila-l, 3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazola 2,2-dióxido, como um líquido incolor e viscoso. A base livre foi dissolvida em diclorometano (3 mL) e foi tratada com uma solução etérea de ácido clorídrico (1 m, 0,3 mL, 0,3 mmol). Foi adicionado um hexano à solução resultante até que se formasse um pó branco, o qual foi coletado, banhado com hexano e seco a vácuo para produzir 76 mg (96%) de hidrocloreto de 1-[(4-metilamorfolin-2-ila)metila]-3- fenila-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido.
MS (ESI) m/z 360,2 ([M+H]+).
Exemplo 65: 3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
25
benzotiadiazol-1(3H)-ila]propan-l-amina Esse composto foi preparado com o uso de l-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido e éster de terc-butila de ácido carbâmico (3-hidróxi-propila), de acordo com o Procedimento Geral C.
MS (ESI) m/z 322,1026.
A pureza de HPLC é de 98,7% a 210 a 370 nm, 6,6 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 66: N-etila-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propan- 1-amina
HN
αχ
Esse composto foi preparado de acordo com o Procedimento Geral A.
MS (ESI) m/z 350,135.
A pureza de HPLC é de 100% a 210 a 370 nm, 7,0
minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 67: 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]butan-l-amina
NH7
αχ
Etapa 1: A uma solução, em agitação, de l-(2-
fluorofenila)-1,3-diidro-2 , 1, 3-benzotiadiazola 2,2-dióxido ( 770 mg, 2,91 mmol) e de carbonato de césio (1,42 g, 4,37 mmol) em dimetilaformamida anidrosa foi adicionado 1,4- dibromobutano (1,72 mL, 14,6 mmol) e a solução foi agitada, sob nitrogênio, à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi transferida para um funil separatório com acetato de etila e banhada com uma solução saturado de cloreto de amônio, água, salmoura, seca (MgSCU) e filtrada; o solvente foi remover e o material absorvido sobre a sílica e purificado com o uso de da cromatografia de coluna (Isco: 0 a 2 0% acetato de etila em hexano) para produzir 1- (4- bromobutila)-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazola 2,2- dióxido, como um óleo límpido (960 mg, 83% de produção).
Etapa 2: 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-ila]butan-l-amina foi preparado a partir de 1-(4-bromobutila)-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido, de acordo com o Procedimento Geral A.
MS (ESI) m/z 335,0552.
A pureza de HPLC é de 100% a 210 a 370 nm, 10,2
minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 68: 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilabutan-l-amina
4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1 (3H) -ila] -N-metilabutan-_1-amina foi
preparado com o uso de 1-(4-bromobutila)-3-(2-fluorofenila)- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido, de acordo com o Procedimento Geral A.
MS (ESI) m/z 350,13331.
A pureza de HPLC é de 100% a 210 a 370 nm, 7,1 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 69: hidrocloreto de 3-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)- 2, 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilpropano-
l-amina
F
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 6, etapa 1, 5,2 g de N- (2-cloro-4-fluorofenila)-N- (2- nitrofenila)amina foi preparado a partir de 2-cloro-4-fluoro anilina (5,Og, 34,5 mmol) e 2-Fluoronitrobenzeno (4,9 g, 34,5 mmol).
MS (ES) m/z 266,8
Etapa 2: N- (2-cloro-4-fluorofenila)-N- (2-nitrofe- nila) amina (4,0 g, 15,0 mmol) foi dissolvido em etanol (50 mL) e foram adicionados 10% de paládio em carbono ativado (250 mg) . A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) por 2 horas. A mistura foi filtrada através de um filtro de celite e concentrada de modo a produzir N- (2-cloro-4-fluorofenila)benzeno-1,2-diamina (3,3 g) que foi transferido diretamente para a próxima etapa.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, etapa 1, N-(2-cloro-4-fluorofenila) benzeno-1,2- diamina (4,1 g, 17,3 mmol) foi tratado com sulfamida (2,5 g, 26,0 mmol) para produzir 1-(2-cloro-4-fluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (2,1 g).
MS (ESI) m/z 296,8 (M-H)". Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, etapa 2, 1-(2-cloro-4-fluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,25 g, 0,85 mmol) foi tratado com trifenilafosfina (0,36 g, 1,4 mmol), 3- bromopropanol (0,18 g, 1,4 mmol), e diisopropilazodi- carboxilato (0,28 g, 1,4 mmol) para produzir 1- (3- bromopropila)-3-(2-cloro-4-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,22 g).
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, etapa 3, 1-(3-bromopropila)-3-(2-cloro-4- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2, 2-dióxido (0,20 g, 0,46 mmol) foi tratado com metilamina para produzir hidrocloreto de 3- [3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1, 3-benzotiadiazol-l (3H) -ila] --ZV-metilpropano-l-amina (0,18 g) .
HRMS: calculado em relação a Ci6Hi7ClFN3O2S + H+, 370,07868; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 370,0788.
A pureza de HPLC é de 96,7% a 210 a 370 nm, 7,4 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 70: hidrocloreto de 3-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]propan-l-amina
F Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento
Geral A, etapa 2, 1-(2-cloro-4-fluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,25 g, 0,85 mmol) (Consulte Exemplo 69, etapa 3) foi tratado com trifenilafosfina (0,36 g, 1,4 mmol), propanol de amino 3-BOC (0,25 g, 1,4 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (0,28 g, 1,4 mmol) para produzir 0,19 g de produto usado como na próxima etapa.
dissolvido em éterrmetanol (10:1) e foram adicionados 2 mL de HCl 2N em éter. Permitiu-se que a solução descansasse por 16 horas e, portanto, o sólido foi coletado por filtração para produzir 0,16 g de hidrocloreto de 3-[3-(2-cloro-4- fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ilajpro- pan-l-amina. HRMS: calculado em relação a C15H15CIFN3O2S + H+, 356. 06303; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 356,0631.
minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 71: 1-(2-cloro-4-fluorofenila)-3-{2-[{3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-l-ila]etila}-1, 3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola-2,2-dióxido
Etapa 2: 0 resíduo isolado da Etapa 1 foi
A pureza de HPLC é de 99,3% a 210 a 370 nm, 7,4
F
S Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, etapa 2, 1-(2-cloro-4-fluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,33 g, 1,1 mmol) (Consulte o Exemplo 69, etapa 3 ) foi tratado com trifenilafosfina (0,36 g, 1,4 mmol), 2-bromo etanol (0,16 g, 1,4 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (0,28 g, 1,4 mmol) para produzir 0,30 g de 1-(2-bromoetila)-3-(2-cloro-4- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2, 2-dióxido. HRMS: calculado em relação a Ci4HiiBrClFN2O2S, 403, 93971; encontrou-se (EI, M+.), 403, 9386.
Etapa 2: 0,20 g (0,5 mmol) de 1-(2-bromoetila)-3- (2-cloro-4-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2, 2-dióxido, 0,09 g (0,75 mmol) de cis-2,6-dimetila piperazina e 0,3 5g (1 mmol) de carbonato de césio foi dissolvido em etanol e aquecido a 90° C por 30 horas. Ao final desse período de tempo, a solução foi concentrada e o resíduo colocado em um filtro de gel de sílica eluindo-se a primeira com 20% de acetato de etilarhexano e, em seguida, com clorofórmio:metanol. 0 clorofórmio eluente foi concentrado e o resíduo dissolvido em etanol e, em seguida, foram adicionados 2 mL de HCl 2N em éter. A solução foi concentrada em menos volume e triturada com éter e foi removido um sólido por filtração para produzir 0,11 g de diidrocloreto de 1-(2-cloro-4-fluorofenila)-3-{2-[(3R,5S)- 3,5-dimetilapiperazin-l-ila]etila}-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazola-2,2-dióxido.
MS (ES) m/z 438,9; A pureza de HPLC é de 95,9% a 210 a 370 nm, 9,6 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão bicarbonato de amônio pH=9,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HRMS: calculado em relação a C20H24CIFN4O2S + H+,
439, 13653; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 439,1368.
Exemplo 72: 1-(2-cloro-4-fluorofenila)-3-{2-piperazin-l- iletila}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido
r
αχ
S
O
N H
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, etapa 2, 1-(2-cloro-4-fluorofenila)-1, 3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,35 g, 1,2 mmol) foi tratado com trifenilafosfina (0,46 g, 1,5 mmol), t-butila 4- (2-hidróxietila)piperazina-l-carboxilato (0,33 g, 1,4 mmol), e diisopropilazodicarboxilato (0,32 g, 1,5 mmol) para produzir 0,30 g de um óleo, o qual foi usado como na etapa a seguir.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 70, etapa 2, 0,3 g do produto proveniente da Etapa 1 foi convertido para 0,29 g de diidrocloreto de 1-(2-cloro-4- fluorofenila)-3-{2-piperazin-l-ilaetila}-1, 3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola-2,2-dióxido.
MS (ES) m/z 410,9; A pureza de HPLC é de 98,8% a 210 a 370 nm, 9,6 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão bicarbonato de amônio pH=9,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci8H20CIFN4O2S + H+, 411,10523; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 411,1066.
Exemplo 73: 3-[3-(4-flúor-2-metilafenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H) -ila] -.ZV-metilpropano-l-amina
F
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 6, etapa 1, 4, 6 g de N- (4-flúor-2-metilafenila)-N- (2-nitrofe- nila)amina foram preparados a partir de 4-fluoro2-metila anilina (4,8g, 30,9 mmol) e 2-Fluoronitrobenzeno (4,3 g, 3 0,9 mmol).
MS (ES) m/z 2 66,8.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 69, Etapa 2, N- (4-flúor-2-metilafenila)-N-(2-nitrofenila)amina (4,6 g, 18,7 mmol) foi submetido à hidrogenação para produzir N- (4-flúor-2-metilafenila)benzeno-1,2-diamina (4,1 g) que foi transferido diretamente para a próxima etapa.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, Etapa 1, N- (4-flúor-2-metilafenila)benzeno-1,2- diamina (3,5 g, 15,1 mmol) foi tratado com sulfamida (1,9 g, e
19,6 mmol) para produzir 1-(4-flúor-2-metifenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (1,5 g).
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, Etapa 2, 1-(4-flúor-2-metilafenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,31 g, 1,1 mmol) foi tratado com trifenilafosfina (0,46 g, 1,7 mmol), 3- bromopropanol (0,24 g, 1,7 mmol), e diisopropilazo- dicarboxilato (0,35 g, 1,4 mmol) para produzir l-(3- bromopropiIa)-3-(4-flúor-2-metilafenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,25 g).
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, Etapa 3, 1-(3-bromopropila)-3-(4-flúor-2- metilafenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,20 g, 0,46 mmol) foi tratado com metilamina para produzir 3-[3-(4-flúor-2-metilafenila)-2, 2-dióxido-2,1,3-benzotiadia- zol-1 (3H) -ila] -iV-metilpropano-l-amina (0,15 g) . A pureza de HPLC é de 96,3% a 210 a 370 nm, 7,6 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.HRMS: calculado em relação a Ci7H20FN3O2S + H+, 350, 13330; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 350, 1336.
Exemplo 74: 3-[3-(4-flúor-2-metilafenila)-2 , 2-dióxido-2,1, 3-
benzotiadiazol-1(3H)-ila]propan-l-amina Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, a Etapa 2, 1-(4-flúor-2-metilafenila)-1, 3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,25 g, 0,90 mmol) foi tratado com trifenilafosfina (0,36 g, 1,4 mmol), propanol de amino 3-boc (0,25 g, 1,4 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (0,28 g, 1,4 mmol) para produzir 0,23 g do produto usado como na próxima etapa.
Etapa 2: O resíduo isolado da Etapa 1 foi dissolvido em éter:metanol (10:1) e foram adicionados 2 mL de HCl 2N em éter. Permitiu-se que a solução descansasse por 16 horas e, em seguida, o sólido foi coletado por filtração para produzir 0,16 g de hidrocloreto de 3-[3-(4-flúor-2- metilafenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila] propan-l-amina.
A pureza de HPLC é de 89,8% a 210 a 370 nm, 7,5
minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HRMS: calculado em relação a Ci6Hi8FN3O2S + H+, 33 6, 11765; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 336,118.
Exemplo 75: 1-(4-flúor-2-metilafenila)-3-{2-piperazin-l- ilaetila}-!,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido F
rs
V
N O
S
O
N H
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, Etapa 2, 1-(4-flúor-2-metilafenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,35 g, 1,3 mmol) foi tratado com trifenilafosfina (0,46 g, 1,5 mmol), t-butila 4- (2-hidróxietila)piperazina-l-carboxilato (0,33 g, 1,4 mmol), e diisopropilazodicarboxilato (0,32 g, 1,5 mmol) para produzir 0,31 g de um óleo, o qual foi usado como na próxima etapa.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 72, etapa 2, 0,3 g do produto proveniente da Etapa 1 foi convertido para 0,29 g de diidrocloreto de 1-(4-flúor-2- metilafenila)-3-{2-piperazin-l-ilaetila}-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola-2,2-dióxido.
MS (ES) m/z 391,0; A pureza de HPLC é de 98,6% a 210 a 370 nm, 9,2
minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=9,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci9H23FN4O2S + H+, 391, 15985; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 391, 1604.
Exemplo 76: 1-(4-flúor-2-metilafenila)-3-{2-[(3R,5S)-3,5- dimetilapiperazin-l-ila]etila}-!, 3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola-2,2-dióxido F
rs
V0 Λ
S
-N H
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, Etapa 2, 1-(4-flúor-2-metilafenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,35 g, 1,3 mmol) foi tratado com trifenilafosfina (0,46 g, 1,5 mmol), 2- bromoetanol (0,21 g, 1,4 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (0,35 g, 1,7 mmol) para produzir 0,32 g de 1-(2-bromoetila)- 3-(4-flúor-2-metilafenila)-1,3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazola 2,2-dióxido. HRMS: calculado em relação a Cl5H14BrFN202S, 383, 99434,- encontrou-se (EI, M+.), 383, 9958. Etapa 2: 0,19 g (0,5 mmol) de 1-(2-bromoetila)-3-
(4-flúor-2-metilafenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido, 0,09 g (0,75 mmol) de cis-2,6-dimetila piperazina e 0,35g (1 mmol) de carbonato de césio foi dissolvido em etanol e aquecido a 90° C por 30 horas. Ao final desse período de tempo, a solução foi concentrada e o resíduo colocado em um filtro de gel de sílica que se elui, em primeiro lugar, com 20% de acetato de etila:hexano e, em seguida, com clorofórmio:metanol. O eluente de clorofórmio foi concentrado e o resíduo dissolvido em etanol e, em 2 0 seguida, foram adicionados 2 mL de HCl 2N em éter. A solução foi concentrada em um volume menor e triturada com éter e o sólido removido por filtração produziu 0,11 g de diidrocloreto de 1-(4-flúor-2-metilafenila)-3-{2-[(3R, 5S) - 3 , 5-dimetilapiperazin-l-ila]etila}-1, 3-diidro-2,1,3-benzo-
tiadiazola-2,2-dióxido.
MS (ES) m/z 419,2;
A pureza de HPLC é de 93,4% a 210 a 370 nm, 9,8
minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão bicarbonato de amônio pH=9,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HRMS: calculado em relação a C2IH27FN4O2S + H+, 419, 19115; encontra-se (ESI, [M+H]+), 419, 1921. Exemplo 77: 3-[3-(4-flúor-2-metóxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H) -ila] -i\r-metilpropano-l-amina
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 6, etapa 1, 4,1 g de N- (4-flúor-2-metóxifenila)-N- (2- nitrofenila)amina foram preparados a partir de 4-flúor-2- metóxi anilina (4,3 g, 30,9 mmol) e 2-Fluoronitrobenzeno (4,3 g, 30,9 mmol).
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 69, etapa 2, N- (4-f lúor-2-metóxifenila) -N- (2-nitrofenila) amina (4,2 g, 18,7 mmol) foi submetido à hidrogenação para produzir N- (4-flúor-2-metóxifenila)benzeno-l, 2-diamina (3,5 g) que foi transferido diretamente para a próxima etapa.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, etapa 1, N- (4-flúor-2-metilafenila)benzeno-l,2-
F
H diamina (3,2 g, 10,8 mmol) foi tratado com sulfamida (1,5 g, 16,3 mmol) para produzir 1-(4-flúor-2-metóxifenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (1,3 g).
MS (ES) m/z 294,8;
HRMS: calculado em relação a C13H11FN203S - H+,
293, 04017; encontra-se (ESI, [M-H]-), 293, 0392.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, etapa 2, 1-(4-flúor-2-metoxifenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,41 g, 1,4 mmol) foi tratado com trifenilafosfina (0,46 g, 1,7 mmol), 3- bromopropanol (0,24 g, 1,7 mmol), e diisopropilazodi- carboxilato (0,35 g, 1,4 mmol) para produzir l-(3- bromoprop i1a)-3-(4-flúor-2-metoxifenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,35 g). Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento
Geral A, etapa 3, 1-(3-bromopropila)-3-(4-flúor-2- metoxifenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,20 g, 0,48 mmol) foi tratado com metilamina para produzir hidrocloreto de 3- [3- (4-flúor-2-metoxifenila)-2,2-dióxido- 2,1, 3-benzotiadiazol-l (3H) -ila] -i\7-metilpropano-l-amina (0,15
g) ·
A pureza de HPLC é de 96,8% a 210 a 370 nra, 7,0
minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2
mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5,
acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4
minutos.HRMS: calculado em relação a Ci7H20FN3O3S + H+, 366, 12822,- encontrou-se (ESI, [M+H]+), 366, 1283. Exemplo 78: 1-(4-flúor-2-metoxifenila)-3-{2-piperazin-l- ilaetila}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido.
νφ
αχ s.
H
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, Etapa 2, 1-(4-flúor-2-metoxifenila)-I13-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,41 g, 1,4 mmol) (Consulte Exemplo SABA9, etapa 3) foi tratado com trifenilafosfina (0,46 g, 1,5 mmol), t-butila 4-(2- hidróxietila)piperazina-l-carboxilato (0,33 g, 1,4 mmol), e diisopropilazodicarboxilato (0,32 g, 1,5 mmol) para produzir 0,32 g de um óleo, o qual foi usado como na próxima etapa.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 72, etapa 2, 0,3 g do produto proveniente da Etapa 1 foi convertido para 0,30 g de diidrocloreto de 1-(4-flúor-2- metoxifenila)-3-{2-piperazin-l-ilaetila}-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola-2,2-dióxido.
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210 a 370 nm, 7,2 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mli/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. 2 0 HRMS: calculado em relação a Ci9H23FN4O3S + H+, 407, 1547 6; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 407, 1552. Exemplo 79: 1-[2-(2(5-diazabiciclo[2. 2.1]hept-2-ila)etila]- 3-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2, 2-dióxido.
P
ακ
S
0 H
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 76, Etapa 2, 0,051 g de terc-butila-1-[2-(2,5-diazabiciclo [2.2.l]hept-2-ila)etila]-3-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazola 2,2-dióxido-4-carboxilato foi preparado a partir de 0,15 g (0,42 mmol) de 1-(2-bromoetila)-3-fenila-l,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (consulte Exemplo 127, Etapa 1) e 0,125 g (0,63 mmol) de terc-butila (l-S,4S-(-)- 2,5-diazabiciclo[2.2.l]heptano-2-carboxilato, como um óleo usado na próxima etapa.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 72, Etapa 2, o diidrocloreto de 1-[2-(2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-ila)etila]-3-fenila-l,3-diidro-2,1, 3-benzotia- diazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de terc-butila-1- [2-(2,5-diazabiciclo[2.2.l]hept-2-ila)etila]-3-fenila-l,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido-4-carboxilato.
MS (ES) m/z 371,2;
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210 a 370 nm, 7,0 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 80: Preparação de 5-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]pentan-l-amina.
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, Etapa 1, N-(2-fluorofenila)benzeno-1,2-diamina (1,0 g, 5,0 mmol) foi tratado com sulfamida (0,58 g, 6,0 mmol) para produzir 0,52 g (40%) de 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido. HRMS: calculado em relação a Ci2H9FN2O2S + Na+, 287, 02609; encontrou-se (ESI, [M+Na]+) , 287, 0263;
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210 a 370 nm, 8,4 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplol8, Etapa 1, 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,30 g, 1,1 mmol) foi tratado com carbonato de césio (0,37 g, 1,1 mmol) e 1,5 dibromopentano (0,62 mL, 4,5 mmol) para preparar 0,32 g (69%) de 1-(5-bromopentila)-3-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2, 2-dióxido. HRMS: calculado em relação a Ci7Hi8BrFN2O2S + H+, 413, 03291; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 413, 0.
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210 a 370 nm, 10,9 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 2, 1- (5-bromopentila)-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazola 2,2-dióxido (0,08 g, 0,19 mmol) foi tratado com amônia (10 mL) para produzir 0,06 g (98%) de 5- [3- (2- fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila] pentan-l-amina.
MS (ES) m/z 350,0;
HRMS: calculado em relação a Ci7H2OFN3O2S + H+, 350,13330; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 350,1338; Apurezade HPLC é de 96,3% a 210 a 370 nm, 8,6 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão bicarbonato de amônio pH=9,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HN
Exemplo 81: Preparação de 5-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilapentan-l-amina
De lima maneira análoga ao Procedimento Geral A, etapa 3, 1-(5-bromopentila)-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,08 g, 0,19 mmol) foi tratado com metilamina (10 mL) para produzir 0,06 g (94%) de 5-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotiadiazol-l(3H) -ila]-N-metilapentan-l-amina.
MS (ES) m/z 364,0;
HRMS: calculado em relação a Ci8H22FN3O2S + H+, 3 64, 14895; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 364, 1494; A pureza de HPLC é de 100,0% a 210 a 370 nm, 8,7 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão bicarbonato de amônio pH=9,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
—N
Exemplo 82: Preparação de 5-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N,N-dimetilapentan-l-amina.
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A,
etapa 3, 1-(5-bromopentila)-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,08 g, 0,19 mmol) foi tratado com dimetilamina (10 mL) para produzir 0,06 g (94%) de 5-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-ila]-N,N-dimetilapentan-l-amina.
MS (ES) m/z 377,5;
HRMS: calculado em relação a C19H24FN3O2S + H+, 378, 16460; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 378, 1649;
A pureza de HPLC é de 96,8% a 210 a 370 nm, 9,7 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão bicarbonato de amônio pH=9,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
o
H2N Exemplo 83: Preparação de 2-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]etóxi}etanamina
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, etapa 1, N-(2-fluorofenila)benzeno-l,2-diamina (1,0 g, 5,0 mmol) foi tratado com sulfamida (0,58 g, 6,0 mmol) para produzir 0,52 g (40%) de 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido. HRMS: calculado em relação a Ci2H9FN2O2S + Na+, 287, 02609; encontrou-se (ESI, [M+Na]+) , 287, 0263; A pureza de HPLC é de 100,0% a 210 a 370 nm, 8,4
minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 18, Etapa 1, 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,22 g, 0,83 mmol) foi tratado com carbonato de césio (0.27 g, 0,83 mmol) e l-Bromo-2-(2-bromo-etóxi)-etano (0,03 mL, 3,3 mmol) para produzir 0,23 g (67%) de l-[2-(2- bromoetóxi)etila]-3-(2-fluorofenila)-1, 3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido. HRMS: calculado em relação a Ci6Hi6BrFN2O3S + H+, 415, 01218; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 415, 0127; A pureza de HPLC é de 100,0% a 210 a 370 nm, 10,1 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 2, 1- [2-(2-bromoetóxi)etila]-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,07 g, 0,16 mmol) foi tratado com amônia (10 mL) para preparar 0,04 g (71%) de 2-{2-[3-(2- fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila] etóxi}etanamina.
MS (ES) m/z 351,9;
HRMS: calculado em relação a Ci6H18FN3O3S + H+, 352, 11257; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 352, 1128; A pureza de HPLC é de 100,0% a 210 a 370 nm, 8,1 minutos; Xterra RPl8, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão bicarbonato de amônio pH=9,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HN
Exemplo 84: preparação de 2-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]etóxi}-N-
metilaetanamina.
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, etapa 3, 1-[2-(2-bromoetóxi)etila]-3-(2-fluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,07 g, 0,16 mmol) foi tratado com metilamina (10 mL) para produzir 0,05 g (95%) de 2-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-ila]etóxi}-N-metiletanamina.
MS (ES) m/z 366,0;
HRMS: calculado em relação a Ci7H20FN3O3S + H+, 366, 12822; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 366, 1285; A pureza de HPLC é de 100,0% a 210 a 370 nm, 8,4 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão bicarbonato de amônio pH=9,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
—N
Exemplo 85: Preparação 2-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]etóxi}-N,N-dimetiletanamina.
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, etapa 3, 1-[2-(2-bromoetóxi)etila]-3-(2-fluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,07 g, 0,16 mmol) foi tratado com dimetilamina (10 mL) para produzir 0,05 g (95%) de 2-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-ila]etóxi}-N,N-dimetiletanamina.
MS (ES) m/z 380,0;
HRMS: calculado em relação a C18H22FN3O3S +H+, 3 80, 14387; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 380, 1443; A pureza de HPLC é de 98,1% a 210 a 370 nm, 9,1 minutos; Xterra RPl8, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão bicarbonato de amônio pH=9,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 86: Preparação de 1-{2-[2-(3,5-dimetilapiperazin-l- ila)etóxi]etila}-3-(2-fluorofenila)-1, 3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido.
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A, etapa 3, 1-[2-(2-bromoetóxi)etila]-3-(2-fluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,07 g, 0,18 mmol) foi tratado com 2,6-Dimetila-piperazina (0,06 g, 0,54 mmol) para produzir 0,07 g (92%) de l-{2-[2-(3,5- dimetilapiperazin-l-ila)etóxi]etila}-3-(2-fluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido.
MS (ES) m/z 449,0;
HRMS: calculado em relação a C22H29FN4O3S + H+, 449, 20171; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 449, 202; A pureza de HPLC é de 98,4% a 210 a 370 nm, 7,1 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 87: Preparação de 1-[5-(3,5-dimetilpiperazin-l- ila)pentila]-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido
Etapa 3, 1-(5-bromopentila)-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,07 g, 0,18 mmol) foi tratado com 2,6-Dimetila-piperazina (0,06 g, 0,54 mmol) para produzir 0,08 g (88%) de 1-[5-(3,5-dimetilpiperazin-l- ila)pentila]-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazola 2,2-dióxido.
MS (ES) m/z 447,0;
HRMS: calculado em relação a C23H31FN4O2S + H+, 447, 22245; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 447, 2234 e a pureza de HPLC é de 100,0% a 210 a 370 nm, 7,9 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 88, 89, e 90: 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-1- (metilamino)butan-2-ol:
zotiadiazola 2,2-dióxido (0,45 g, 1,7 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (20 mL) e trifenilafosfina (0,54 g, 2 mmol) foi adicionado antes de 3-buten-l-ol (0,16 mL, 1,87
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral A,
Etapa 1: 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-ben- mmol) e azodicarboxilato de diisopropila (0,39 g, 2 mmol). A mistura foi agitada por 18 horas a 23 °C. A mistura foi concentrada e purificada por meio de cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 0 a 50% de acetato de etila em hexano) para produzir 0,44 g de 1-(but-3-enila)-3-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido.
A pureza de HPLC é de 99,1% a 210 a 370 nm, 8,7 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: 1-(but-3-enila)-3-(2-fluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido (0,44 g, 1,64 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL) a 23°C. O ácido de 3- clorobenzoperóxico (1,02 g, 3,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 18 horas e, então, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi diluído com EtOAc e banhado com 10% de solução de NaHCO3 e, em seguida, com salmoura. Após a secagem com Na2SO4, a solução foi concentrada e, então, 3 00 mg do resíduo foi dissolvido em 10 mL de solução de MeNH2 (8M em EtOH) . A solução foi irradiada em uma cuveta de microonda a IOO0C por 3 minutos. A mistura da reação foi concentrada e, então, carregada diretamente sobre o gel de sílica e foi purificada por meio de cromatograf ia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 0 a 10% de 7M de solução de amônia /MeOH em diclorometano) para produzir 300 mg de 4-[3- (2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- ila]-1-(metilamino)butan-2-ol racêmico. HRMS: calculado em relação a C17H15FN20 +H+, 3 66, 1288; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 366, 1279
A pureza de HPLC é de 100% a 210 a 370 nm, 6,9 minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 3: Aproximadamente 300 mg de 4-[3-(2- fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-1- (metilamino)butan-2-ol racêmico foi dissolvido em 4 mL de metanol. 200 mL da solução resultante foram repetitivamente injetados sobre o instrumento de Cromatografia de Fluido Supercritico e os enantiômeros resolvidos da linha de base foram coletados de modo separado com o uso das condições descritas abaixo. A pureza quiral de cada enantiômero foi determinada sob as mesmas condições de Cromatografia de Fluido Supercritico com o uso de uma coluna de 250 mm χ 4,6 mm ID a uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min com o uso de Cromatografia de Fluido Supercrítico Analítico 5 AS-H Chiralpak (Berger Instruments, Inc. Newark, DE) . Ambos os enantiômeros foram encontrados como 99,9% enantiomericamente puros.
Instrumento SFC: SFC de Preparação de Multigrama de Berger (Berger Instruments, Inc. Newark, DE)
Coluna: Chiralpak. AS-H; 5mm; 250 mm L χ 20 mm ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA) Temperatura da coluna: 350C Modificador SFC: 18% MeOHw 0, 2% DMEA Taxa de fluxo: 50 mL/min Pressão de saída: 100 bar Detector:UV a 220 nm. Exemplo 90 (síntese assimétrica): (S)-4-[3-(2-fluorofenila) 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-1- (metilamino)butan-2-ol:
eV
NH,
NH NaCNBH3, AcOH1
MeOH
68%
RuCI3lNaIO4 AcCN, H2O1 O0C 94%
NwO
NA0, HQ.
V
OTs
4
K2CO3
THF/MeOH 60%
HCI
THF
85%
Vo
NA0,
^O
nr>
^^,NH Ο-yC^ soc,2 Et3N
THF
93%
S=O
N
HO,
N ,O N^O,
OH
5
Vy
3
TsCI1 Et3N DCM 55%
HO,
HN-
CH3NH2
EtOH 95%
V
N O
10
Etapa 1: A uma solução de Nl-(2-
fluorofenila)benzeno-l,2-diamina, 1, (1 g, 5 mmol) em metanol (100 mL) foi adicionado o aldeído (0,72 g, 5 mmol) antes do ácido acético (0,12 mL, 2 mmol) e o cianoboroidrido de sódio (3,15 g, 50 mmol). A reação foi agitada por 8 horas a 23°C e, então, a solução de NaHCO3 (50 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAC (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram banhadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC (SFC, 10% MeOH em CO2, 20x250 mm Kromasil CN) para produzir 0,74 g (68%) do produto desejado 2, como um óleo límpido.
A pureza de HPLC é de 99,4% a 210 a 370 nm, 10,5 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: A uma solução de 2 (0,53 g, 1,6 mmol) em THF (20 mL) a 0°C foi adicionada trietilamina (0,68mL, 4,8 mmol) antes do cloreto de tionila (0,17 ml, 2,4 mmol) em forma de gotas. Permitiu-se que a reação fosse agitada por 0,5 horas e, então, fosse diluída com EtOAc e banhada com água e salmoura. Após a secagem com Na2SO4, a solução foi concentrada e, então, purificada por meio de cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 0 a 50% de EtOAc) para produzir 0,56 g (93%) de 3, como um óleo límpido.
HRMS: calculado em relação a C19H21FN203S + H+, 377, 1330; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 377, 1331
A pureza de HPLC é de 53,4% a 210 a 370 nm, 3,7 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 3: 3 (0,46 g, 1,22 mmol) foi dissolvido em acetonitrila/água (1:1, 20 mL) a 0°C. 0 periodato de sódio (0,39 g, 1,8 mmol) foi adicionado antes de RuCl3 (H2O)x (11 mg, catalítico) e a mistura foi agitada por 1 hora e, então, foi filtrada através de Celite. A mistura foi diluída com EtOAc, banhada com água e salmoura e, então, seca com Na2S04 e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 0 a 50% de EtOAc) para produzir 0,45 g (94%) de 4, como um óleo límpido.
HRMS: calculado em relação a C19H21FN204S + H+, 393, 128; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 393, 1279
A pureza de HPLC é de 100% a 210 a 370 nm, 10 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 4: 4 (0,425 g, 1,1 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) a 23°C. HCl 2N (10 mL) foi adicionado em forma de gotas e a mistura foi agitada por 4 horas e, então, uma solução saturada de NaHC03 foi adicionada vagarosamente. A mistura foi extraída com CH2CI2 (4x) e as camadas combinadas foram banhadas com salmoura, seca com Na2SÜ4 e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 0 a 100% de EtOAc) para produzir 0,325 g (85%) de 5, como um óleo límpido.
HRMS: calculado em relação a C16H17FN204S + H+, 353, 0966; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 353, 0969.
A pureza de HPLC é de 100% a 210 a 370 nm, 7,9 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Etapa 5: 5 (0,29 g, 0,82 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (15 mL) a 0°C. A trietilamina (0,14 mL, 0,99 mmol) foi adicionada antes do cloreto de p-toluenossulfonila (0,17 g, 0,9 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora e, então, foi aquecida até 23°C por mais de 6 h. A reação foi banhada com água, uma solução de 10% de HCl, NaHCO3 e salmoura. Após a secagem com Na2SO4 e a concentração, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 0 a 60% de EtOAc) para produzir 0,229g (55%) de 6, como um óleo límpido.
HRMS: calculado em relação a C23H2SFN2O6S2 + H+, 507, 1054; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 507, 1056.
A pureza de HPLC é de 98,5% a 210 a 370 nm, 10,1 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 6: 6 (0,2 g, 0,4 mmol) foi dissolvido em MeOH/THF (1:1, 10 mL·) a 23°C. O carbonato de potássio (0,06 g, 0,43 mmol) foi adicionado e a reação foi agitado a 23°C por 18 horas e, então, foi diluída com CH2CI2 (20 mL) . A reação foi banhada com água, seca por Na2SO4, concentrada e purificada por meio de cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 0 a 50% de EtOAc) para produzir 0,08g (60%) de 7, como um óleo límpido.
HRMS: calculado em relação a C16H15FN203S + H+, 335, 086; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 335, 0863.
A pureza de HPLC é de 98,4% a 210 a 370 nm, 9,1 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 7: 7 (0,08 g, 0,23 mmol) foi dissolvido em uma solução de MeNH2 (8M em EtOH, 10 mL) . A solução foi aquecida a 6 0°C por 1 hora. A mistura da reação foi resfriada e concentrada e, então, carregada diretamente sobre o gel de sílica e purificada por meio da cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 0 a 100% de 10% de amônia 7M em MeOH/diclorometano) para produzir 0,08 g (95%) de 8, como um óleo espumoso. Esse foi dissolvido em CH2Cl2 (5 mL) e foi adicionado HCl (4N em dioxano, 0,11 mL). Após a agitação por 3 0 minutos a 23°C, a mistura foi concentrada e, então, dissolvida em CH2Cl2 (2 mL) e foi adicionado o éter de metila terc-butila até que a solução estivesse quase turva. A solução descansou por diversas horas a 23 0C até que cristais fossem formados. Esses foram coletados por filtração e secos a vácuo.
HRMS: calculado em relação a C16H15FN203S + H+, 366, 1282; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 366, 1287.
A pureza de HPLC é de 100% a 210 a 370 nin, 6,8 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 91: l-amino-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-ilajbutan- 2-ol: NH2
αχ, tf
Etapa 1: 1-(but-3-enila)-3-(2-fluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido (0,44 g, 1,64 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL) a 23°C. 0 ácido 3- clorobenzoperóxico (1,02 g, 3,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 18 horas e, então, foi filtrada e concentrada. 0 resíduo foi diluído com EtOAc e banhado com 10% de solução de NaHCCb e, então, com salmoura. Após a secagem com Na2SO^ a solução foi concentrada e, em seguida, 50 mg do resíduo foram dissolvidos em 2 mL da solução de NH3 (7M em MeOH) . A solução foi irradiada em uma cuveta de microonda a IOO0C por 3 minutos. A mistura da reação foi concentrada e, em seguida, carregada diretamente sobre o gel de sílica e purificada por meio da cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 0 a 10% de solução de amônia 7M/MeOH em diclorometano) para produzir 20 mg de l-amino-4- [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- ila]butan- 2-ol.
HRMS: calculado em relação a C17H15FN20 +H+, 352, 1131; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 352, 1129.
A pureza de HPLC é de 89,4% a 210 a 370 nm, 6,8 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. 10
268
Exemplo 92: (2R)-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-2- metilpropano-l-amina:
CH3 Γ^ NH2
k^N Op
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 99, etapa 1, (2R)-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-2-metilpropano-l-amina foi prepa- rado a partir de 1-[(2S)-3-bromo-2-metilapropila]-3-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido, ftalimida de potássio e hidrazina de metila produzindo o produto desejado.
HRMS: calculado em relação a C17H15FN20 + H+, 336, 1182; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 336, 1178
A pureza de HPLC é de 99,1% a 210 a 370 nm, 7,0 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 93: (2S)-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-2- metilpropano-l-amina:
CH3 / X-NH2
V
N O
Õ
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 99, etapa 1, (2S)-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3Η)-ila]-2-metilpropano-l-amina foi prepa- rado a partir dei-[(2R)-3-bromo-2-metilapropila]-3-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2 , 2-dióxido, ftalimida de potássio e hidrazina de metila que produzem o produto desejado.
HRMS: calculado em relação a C17H15FN20 +H+, 33 6, 1182; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 336, 1177
A pureza de HPLC é de 100% a 210 a 370 nm, 7,0 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 94: 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]butan-2-amina:
H3C.
-NHo
NO S-U N O
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 99, etapa 1, 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-ila]butan-2-amina foi preparado a partir de 1-(3-bromobutila)-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido, ftalimida de potássio e hidrazina de metila que produzem o produto desejado. 2 0 HRMS: calculado em relação a C17H15FN20 +H+, 33 6,
1182; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 336, 118.
A pureza de HPLC é de 91,2% a 210 a 370 nm, 7,0 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 95: 3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilabutan- 1-amina:
zotiadiazola 2,2-dióxido (0,2 g, 0,8 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL) e trifenilafosfina (0,54 g, 0,9 mmol) foi adicionada antes de 4-bromobutan-2-ol (0,14 g, 0,9 mmol) e azodicarboxilato de diisopropila (0,18 g, 0,9 mmol). A mistura foi agitada por 18 horas a 23 °C. A mistura foi concentrada e purificada por meio de cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 0 a 50% de acetato de etila em hexano) para produzir 0,22 g de 1-(3-bromo-l-metilapropila)- 3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2- dióxido .
HRMS: calculado em relação a C17H15FN20, Massa Exata: 398, 0100; encontrou-se (ESI, [Μ+], 398, 0102.
A pureza de HPLC é de 96,4% a 210 a 370 nm, 10,6 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: 1-(3-bromo-l-metilpropila)-3-(2-fluoro- fenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,04
H
Etapa 1: 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-ben- g, 0,09 mmol) foi dissolvido em 2 mL da solução de MeNH2 (8M em EtOH). A solução foi irradiada em uma cuveta de microonda a IOO0C por 3 minutos. A mistura da reação foi concentrada e, em seguida, carregada diretamente sobre o gel de silica e purificada por meio da cromatograf ia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 0 a 10% da solução de amônia 7M/MeOH em diclorometano) para produzir 44 mg de 3-[3-(2-fluorofenila)- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilabutan-1- amina.
HRMS: calculado em relação a C17H15FN20 +H+, 3 50,
1339; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 350, 1335.
A pureza de HPLC é de 97% a 210 a 370 nm, 7,2 minutos; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 96: 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilabutan- 2-amina:
-NH
NS'° N Ό
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 95, etapa 1, 1-(3-bromobutila)-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido foi preparado a partir de 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-
dióxido e 3-bromobutan-l-ol que produzem 0,27 g do produto desejado. HRMS: calculado em relação a C17H15FN20, Massa Exata: 398, 0100; encontrou-se (ESI, [Μ+], 398, 0106.
A pureza de HPLC é de 93,6% a 210 a 370 nm, 10,7 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 95, etapa 2, 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazol-1(3H)-ila]-N-metilabutan-2-amina foi preparado a partir de 1-(3-bromobutila)-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido e solução de MeNH2 (8M em EtOH) que produzem 51 mg do produto desejado.
HRMS: calculado em relação a C17H15FN20 +H+, 3 50, 1339; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 350, 1338. A pureza de HPLC é de 100% a 210 a 370 nm, 7,1
minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 97: (2R)-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- 2 0 benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N,2- dimetilpropano-1-amina:
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 95, etapa 1, 1-[(2S)-3-bromo-2-metilpropila]-3-(2-fluorofenila)- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadia- zola 2,2-dióxido e (S)-3-bromo-2-metilpropano-l-ol que produzem 0,26 g do produto desejado.
HRMS: calculado em relação a C17H15FN20, Massa Exata: 398, 0100; encontrou-se (ESI, [M+], 398, 0111.
A pureza de HPLC é de 100% a 210 a 370 nm, 10,7 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 95, etapa 2, (2R)-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N,2- dimetilpropano-1-amina foi preparado a partir de 1-[(2S)-3-bromo-2-metilpropila]-3-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1, 3- benzotiadiazola 2,2-dióxido e uma solução de MeNH2 (8M em EtOH) que produzem 65 mg do produto desejado.
HRMS: calculado em relação a C17H15FN20 + H+, 350, 1339; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 350, 1335.
A pureza de HPLC é de 97,6% a 210 a 370 nm, 7,1 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 98: (2S)-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N,2- dimetilpropano-l-amina:
CH3
ατ Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 95, etapa 1, 1-[(2R)-3-bromo-2-metilpropila]-3-(2-fluorofenila)- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadia- zola 2,2-dióxido e (R)-3-bromo-2-metilpropan-l-ol que produzem 0,27 g do produto desejado.
HRMS: calculado em relação a C17H15FN20, Massa Exata: 398, 0100; encontrou-se (ESI, [Μ+], 398, 0103.
A pureza de HPLC é de 100% a 210 a 370 nm, 10,7 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 95, etapa 2, (2S)-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N, 2- dimetilpropano-1-amina foi preparado a partir de 1-[(2R)-3-bromo-2-metilpropila]-3-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido e uma solução de MeNH2 (8M em EtOH) que produz 65 mg do produto desejado. 2 0 HRMS: calculado em relação a C17H15FN20 +H+, 350,
1339; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 350, 1337.
A pureza de HPLC é de 98,1% a 210 a 370 nm, 7,1 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 99: 3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-iIa]butan-1-amina: "3 ^yJ
OKf
Õ
Etapa 1: 1-(3-bromo-l-metilpropila)-3-(2-fluoro- fenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (0,1 g, 0,25 xtimol) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL) em uma cuveta de microonda e foi adicionada ftalimida de potássio (0,06 g, 0,3 mmol). A mistura foi irradiada a IOO0C por 3 minutos. Mediante resfriamento, a mistura foi diluída com EtOAc e banhada com água e salmoura e, em seguida, foi seca com Na2SO4. Sob concentração, o resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL) , a hidrazina de metila (0,06 g, 1,25 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida até refluxo por 5 horas. Mediante resfriamento, a reação foi concentrada e foi adicionada água (10 mL) antes do ácido acético (para pH 4) . Após 1 hora, a mistura foi filtrada e basificada para pH 14 com NaOH e, em seguida, extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram banhados com água, secos com Na2SO4 e purificados por meio da cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 0 a 10% da solução de amônia 7M /MeOH em diclorometano) para produzir 32 mg de 3-[3-(2-fluorofenila)- 2 , 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilabutan-1- amina.
HRMS: calculado em relação a C17H15FN20 +H+, 33 6, 1182; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 336, 1182.
A pureza de HPLC é de 100% a 210 a 370 nm, 7,1 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH=3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 100: hidrocloreto de l-fenila-3-(piperidin-4- ilmetila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butila 4-[(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-ila)metila]piperidina-l-carboxilato foi preparado a partir de 1-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido (Exemplo 5, etapa 1) e iV-Boc-4-piperidinametanol, como uma espuma branca.
MS (ESI) m/z 344,1 ([M+H-Boc]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, o hidrocloreto de l-fenila-3-(piperidin-4-ilametila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de terc-butila 4-[(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)metila]piperidina-l-carboxilato, como um pó amarelo claro.
MS (ESI) m/z 343,8 ([M+H]+).
Exemplo 101: hidrocloreto de 1-(2,6-Difluorofenila)-3- (morfolin-2-ilametila)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazola 2,2-
dióxido COsf
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 59,
etapa 1, terc-butila 2-{[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]metila)morfolina-4-carboxila- to foi preparado a partir de 1-(2,6-difluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (Exemplo 48, etapa 3) e terc-butila 2-(hidroximetila)morfolina-4-carboxilato, como uma espuma branca.
etapa 2, o hidrocloreto de 1-(2,6-difluorofenila)-3- (morfolin-2-ilametila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido foi preparado a partir de terc-butila 2-{[3-(2,6- difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila] metila}morfolina-4-carboxilato, como um pó amarelo claro. MS (ESI) m/z 382,1 ([M+H]+).
Exemplo 102: hidrocloreto 1-(2,6-Difluorofenila)-3-[(2R)- morfolin-2-ilametila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-
dióxido
MS (ESI) m/z 382,0 ([M+H-Boc]+) .
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 59,
H 10
Etapa 1: Terc-butila 2-{ [3-(2,6-difluorofenila)- 2 , 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]metila}morfolina- 4-carboxilato racêmico (Exemplo 101, etapa 1, 119 mg, 0,247 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL) . 300 pL da solução resultante foram injetados de modo repetitivo sobre o instrumento de Cromatografia de Fluido Supercrítico e os enantiômeros resolvidos da linha de base foram coletados separadamente com o uso das condições descritas abaixo. A pureza quiral de cada enantiômero foi determinada sob as mesmas condições de Cromatografia de Fluido Supercrítico com o uso de uma coluna ID de 250 mm χ 4.6 mm Chiralpak AD-H, 5u, a lima taxa de fluxo de 2,0 mL/min com o uso de Cromatografia de Fluido Supercrítico Analítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE). Ambos enantiômeros foram encontramos como 99,9% enantiomericamente puros. A estequeometria dos dois enantiômeros foi atribuída arbitrariamente.
Instrumento SFC: SFC de Preparação de Multigrama de Berger (Berger Instriiments, Inc. Newark, DE) . Coluna: Chiralpak AD-H; 5u; 2 5 Omm L χ 2 Omm ID
(Chiral Technologies, Inc, Exton, PA, USA) Temperatura da coluna: 350C Modificador SFC: 10% MeOH/90 % CO2 Taxa de fluxo: 50 mL/min Pressão de saída: 100 bar
Detector: UV a 220 nm
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, o hidrocloreto de 1-(2,6-difluorofenila)-3-[ (2R) - morfolin-2-ilametila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido foi preparado como um pó amarelo claro a partir de terc-butila (2R) -2-{[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]metila} morfolina-4-carboxi- Iato (uma estequiometria absoluta foi arbitrariamente atribuída) , o qual foi isolado como Pico 1 da separação de HPLC quiral acima (etapa 1) .
MS (ESI) m/z 382,1 ([M+H]+). Exemplo 103: hidrocloreto de 1-(2,6-Difluorofenila)-3-[ (2S)- morfolin-2-ilametila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-
dióxido
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, hidrocloreto de 1-(2,6-difluorofenila)-3-[(2S)-morfolin-2- ilametila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado como um pó amarelo claro a partir de terc-butila (2S)-2-{[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazol-l (3H)-ila]metila}morfolina-4-carboxilato (uma este- quiometria absoluta foi arbitrariamente atribuída), o qual foi isolado como o Pico 2 da separação de HPLC quiral do Exemplo 102, etapa 1.
MS (ESI) m/z 382,1 ([M+H]+). Exemplo 104: hidrocloreto de 1-(2,3-Difluorofenila)-3- (morfolin-2-ilametila)-1,3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazola 2,2-
dióxido H n.
ox
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butila 2-{ [3- (2,3-difluorofenila)-2,2-dióxido-2 ,1, 3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]metila}morfolina-4-carboxilato foi preparado a partir dei-(2,3-difluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (Exemplo 49, etapa 3) e terc-butila 2-(hidroximetila)morfolina-4-carboxilato, como um pó branco. MS (ESI) m/z 381,9 ([M+H-Boc]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2,
hidrocloreto_de_1- (2 , 3-dif luorofenila) -3- (morfolin-2-
ilametila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2 , 2-dióxido foi preparado a partir de terc-butila 2-{[3-(2,3- difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- ila]metila}morfolina-4-carboxilato, como um pó branco.
MS (ESI) m/z 382,1 ([M+H]+).
Exemplo 105: hidrocloreto de 1-(Morfolin-2-ilametila)-3-[2- (trifluorometoxi)fenila]-1,3-diidro-2 ,1,3-benzotiadiazola
20
2,2-dióxido ακ
^0XJ
F F
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butila 2- ({2,2-dióxido-3-[2-(trifluorometóxi)fenila]- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila}metila)morfolina-4-carboxila- to foi preparado a partir de 1-[2-(trifluorometóxi)fenila]- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (Exemplo 53, etapa 3) e terc-butila 2-(hidroximetila)morfolina-4- carboxilato, como um pó branco.
MS (ESI) m/z 429,9 ([M+H-Boc]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, hidrocloreto de 1-(morfolin-2-ilametila)-3-[2-(trifIuo- rometoxi)fenila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dió- xido foi preparado a partir de terc-butila 2-({2,2-dióxido- 3-[2-(trifluorometóxi)fenila]-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- ila}metila)morfolina-4-carboxilato, como um pó bronzeador. MS (ESI) m/z 430,1 ([M+H]+).
Exemplo 106: hidrocloreto de l-fenila-3-(2-piperidin-4- iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butila 4- [2- (2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-ila)etila]piperidina-l-carboxilato foi preparado a partir de 1-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido (Exemplo 5, etapa 1) e i\7-Boc-4-piperidinaetanol, como uma espuma branca.
MS (ESI) m/z 358,1 ([M+H-Boc]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, o hidrocloreto de l-fenila-3-(2-piperidin-4-iletila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de terc-butila 4-[2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)etila]piperidina-l-carboxilato, como um pó branco.
MS (ESI) m/z 358,0 ([M+H]+).
Exemplo 107: diidrocloreto de l-fenila-3-(2-piperazin-l- iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butila 4-[2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-ila)etila]piperazina-l-carboxilato foi preparado a partir de 1-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido (Exemplo 5, etapa 1) e terc-butila 4-(2- hidroxietila)piperazina-l-carboxilato, como um líquido
10
15
incolor e viscoso.
MS (ESI) m/z 459,0 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, o diidrocloreto de l-fenila-3-(2-piperazin-l-iletila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de terc-butila 4-[2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)etila]piperazina-l-carboxilato, como um sólido esbranquiçado.
MS (ESI) m/z 359,2 ([M+H]+). Exemplo 108: hidrocloreto de 4-Fluoro-3-fenila-l- (piperidin- 4-ilametila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butila 4- [ (4-flúor-2,2-dióxido-3-fenila-2 ,1, 3-benzotia- diazol-1(3H)-ila)metila]piperidina-l-carboxilato foi prepa- rado a partir de 7-flúor-l-fenila-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (Exemplo 44, etapa 3) e JV-Boc-4- piperidinametanol, como um pó branco.
MS (ESI) m/z 361,9 ([M+H-Boc]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 4- flúor-3-fenila-1-(piperidin-4-ilametila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido hidrocloreto foi preparado a partir de terc-butila 4-[(4-flúor-2,2-dióxido-3-fenila- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)metila]piperidina-l-carboxi- lato, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 361,9 ([M+H]+). Exemplo 109: hidrocloreto de 4-Flúor-3-fenila-l-(2-piperidin -4-iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2 , 2-dióxido
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butila 4- [2-(4-flúor-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzo- tiadiazol-l (3H)-ila)etila]piperidina-l-carboxilato foi preparado a partir de 7-flúor-l-fenila-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (Exemplo 44, etapa 3) e N-Boc-4- piperidinaetanol, como um líquido incolor e viscoso.
MS (ESI) m/z 376,0 ([M+H-Boc]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, o hidrocloreto de 4-flúor-3-fenila-l-(2-piperidin-4-ilaetila)- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de terc-butila 4-[2-(4-flúor-2,2-dióxido-3-fenila- 2,1, 3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)etila]piperidina-l-carboxila- to, como cristais cinza.
MS (ESI) m/z 375,8 QM+H]+). Exemplo 110: diidrocloreto de 4-Flúor-3-fenila-l-(2-piperazin -1-ilaetila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1,
terc-butila_4- [2- (4-flúor-2 , 2-dióxido-3-fenila-2 ,1, 3-
benzotiadiazol-1(3H)-ila)etila]piperazina-l-carboxilato foi preparado a partir de 7-flúor-l-fenila-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (Exemplo 44, etapa 3) e terc- butila 4-(2-hidroxietila)piperazina-l-carboxilato, como um líquido incolor viscoso.
MS (ESI) m/z 477,0 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, o diidrocloreto de 4-flúor-3-fenila-l-(2-piperazin-l-iletila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de terc-butila 4-[2-(4-flúor-2,2-dióxido-3-fenila- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)etila]piperazina-l-carboxila- to, como um sólido esbranquiçado.
MS (ESI) m/z 377,2 ([M+H]+). Exemplo 111; hidrocloreto de 4-Flúor-3-(morfolin-2-ilametila) -1-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2, 2-dióxido De vima maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1,
terc-butila_2- [ (7-flúor-2, 2-dióxido-3-fenila-2,1, 3-
benzotiadiazol-1(3H)-ila)metila3morfolina-4-carboxilato foi preparado a partir de 4-flúor-l-fenila-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (Exemplo 42, etapa 3) e terc- butila 2-(hidroximetila)morfolina-4-carboxilato, como um pó branco.
MS (ESI) m/z 364,1 ([M+H-Boc]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, hidrocloreto de 4-flúor-3-(morfolin-2-ilametila)-1-fenila- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de terc-butila 2-[(7-flúor-2,2-dióxido-3-fenila- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)metila]morfolina-4- carboxilato, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 364,1 ([M+H]+). Exemplo 112: hidrocloreto de l-fenila-3-(3-piperidin-4- ilpropila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido
ò
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butila 4-[3-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-ila)propila]piperidina-l-carboxilato foi preparado a partir de 1-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido (Exemplo 5, etapa 1) e terc-butila 4-(3- hidroxipropila)tetrahidro-1(2Η)-piridinacarboxilato, como um líquido incolor e viscoso.
MS (ESI) m/z 372,2 ([M+H-Boc]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, o hidrocloreto de l-fenila-3-(3-piperidin-4-ilpropila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de terc-butila 4-[3-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)propila]piperidina-l-carboxilato, como um pó bronzeador.
MS (ESI) m/z 371,9 ([M+H]+).
Exemplo 113: hidrocloreto de l-fenila-3-(2-piperidin-2- iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butila 2- [2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-ila)etilajpiperidina-l-carboxilato foi preparado a partir de 1-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido (Exemplo 5, etapa 1) e Boc-2-(2-piperidila)etanol, como um líquido incolor e viscoso.
MS (ESI) m/z 358,2 ([M+H-Boc]+) . De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, o
hidrocloreto de l-fenila-3-(2-piperidin-2-iletila)-1,3-
diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de terc-butila 2-[2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)etila]piperidina-l-carboxilato, como um sólido marfim. HRMS: calculado em relação a Ci9H23N3O2S + H+, 358, 1584; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 358, 1588 .
Exemplo 114: hidrocloreto de 3-[3-(3-Clorofenila)-2,2-dióxido -2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilpropano-1-amina
/
HN
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, etapa 1, N-(3-clorofenila)-2-nitroanilina foi preparado a partir de 3-cloroanilina e 1-flúor-2-nitrobenzeno, como um sólido laranja.
MS (ESI) m/z 248,8 ([M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, etapa 2 , N- (3-clorofenila) benzeno-1, 2-diamina foi preparado a partir de N-(3-clorofenila)-2-nitroanilina, como um sólido esbranquiçado. HRMS: calculado em relação a Ci2Hi1ClN2 + H+, 219, 0684; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 219, 0662.
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, etapa 3 , 1-(3-clorofenila)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de N-(3-clorofenila) benzeno-1,2-diamina, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 278,8 ([M-H]"). De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, etapa 4, 1-(3-bromopropila)-3-(3-clorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de 1-(3-clorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-
dióxido e 3-bromo-l-propanol, como um líquido incolor e viscoso.
MS (ESI) m/z 337,0 ( [M+H-S02]+) .
De uma maneira análoga ao Procedimento Geral D, etapa 5, o hidrocloreto de 3-[3-(3-clorofenila)-2,2-dióxido- 10 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilpropano-l-amina foi preparado a partir de 1-(3-bromopropila)-3-(3-clorofenila)- 1, 3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 352,1 ([M+H]+).
HRMS: calculado em relação a CieHi8ClN3O2S + H+, 3 52,
0881; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 352, 0877.
Exemplo 115: hidrocloreto de 1-(2,6-Difluorofenila)-3-(2- piperidin-4-iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-
dióxido
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1,
terc-butila 4-{2-[3-(2,6-difluorofenila)-2 , 2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-ila]etila}piperidina-l-carboxilato foi preparado a partir de 1-(2,6-difluorofenila)-1,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (Exemplo 48, etapa 3) e N- Boc-4-piperidinaetanol, como um líquido incolor e viscoso.
MS (ESI) m/z 394,2 ([M+H-Boc]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, o
hidrocloreto de 1-(2,6-difluorofenila)-3-(2-piperidin-4- iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de terc-butila 4-{2-[3-(2,6- difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- ila]etila}piperidina-l-carboxilato, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 394,3 ([M+H]+).
HRMS: calculado em relação a Ci9H2IF2N3CbS + H+, 394, 1395; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 394, 1382.
Exemplo 116: diidrocloreto de 1-(2,6-Difluorofenila)-3-(2- piperazin-l-iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-
dióxido
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butila 4-{2-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]etila}piperazina-l-carboxilato foi
preparado a partir de 1-(2,6-difluorofenila)-1,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (Exemplo 48, etapa 3) e terc-butila 4-(2-hidroxietila)piperazina-l-carboxilato, como um sólido branco.
MS (ESI) m/z 495,1 ([M+H]+).
HRMS: calculado em relação a C23H28F2N4O4S + H+, 495, 1872; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 495, 1871.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, diidrocloreto de 1- (2,6-Difluorofenila)-3-(2-piperazin-l- iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de terc-butila 4-{2-[3-(2,6- 10 difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotiadiazol-l(3H)-ila] etila}piperazina-l-carboxilato, como um sólido bronzeador.
MS (ESI) m/z 394,6 ([M+H]+).
HRMS: calculado em relação a C2.8H20F2N4O2S + H+, 395, 1348; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 395, 1362.
Exemplo 117: hidrocloreto de 1-fenila-3-(piperidin-3-
ilametila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido
H N
ΟΧ
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butila 3-[(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)metila]piperidina-l-carboxilato foi 20 preparado a partir de 1-fenila-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido (Exemplo 5, etapa 1) e 3- hidróximetila-l-W-Boc-piperidina, como uma goma branca.
MS (ESI) m/z 344,1 ([M+H-Boc]+) . Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 59,
etapa 2, o hidrocloreto de l-fenila-3-(piperidin-3- ilametila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de terc-butila 3-[(2,2-dióxido-3-fenila- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)metiIa]piperidina-l-carboxi- Iato, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 344,0 ([M+H]+).
HRMS: calculado em relação a CisH2IN3O2S + H+, 344, 1427; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 344, 1425.
Exemplo 118: hidrocloreto de l-fenila-3-[(3R)-piperidin-3-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)metila]piperidina-l-carboxi- Iato racêmico (Exemplo 117, etapa 1, 163 mg, 0,367 mmol) foi 15 dissolvido em metanol (4 mL) . 300 pL da solução resultante foram injetados, de modo repetitivo, sobre o instrumento de Cromatografia de Fluido Supercritico e os enantiômeros resolvidos da linha de base foram coletados separadamente com o uso das condições descritas abaixo. A pureza quiral de 2 0 cada enantiômero foi determinada sob as mesmas condições de Cromatografia de Fluido Supercritico com o uso de uma coluna de Chiralpak AD-H, 5u, 250 mm x 4,6 mm ID a uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min com o uso de Cromatografia de Fluido
ilametila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido
H
Etapa 1: Terc-butila_3- [ (2 , 2-dióxido-3-fenila- Supercrítico Analítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE). Ambos os enantiômeros foram encontrados como 99,7% enantiomericamente puros. Uma estequiometria absoluta dos dois enantiômeros foi atribuída arbitrariamente.
Instrumento SFC: SFC de Preparação de Multigrama
de Berger (Berger Instruments, Inc. Newark, DE).
Coluna: Chiralpak AD-H; 5u; 25Omm L x 2Omm ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA, USA)
Temperatura da coluna: 350C Modificador SFC: 10% MeOH/90 % CO2
Taxa de fluxo: 50 mL/min Pressão de saída: 100 bar Detector: UV a 220 nm
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, 15 etapa 2, o hidrocloreto de l-fenila-3-[(3R)-piperidin-3- ilametila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado como um sólido bronzeador a partir de terc-butila (3R)-3-[(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila) metila]piperidina-l-carboxilato (a estequeometria absoluta 20 foi atribuída arbitrariamente), o qual foi isolado como Pico 1 da separação de HPLC quiral (etapa 1). HRMS: calculado em relação a CisH2IN3O2S + H+, 344,1427; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 344,1437.
Exemplo 119: hidrocloreto de l-fenila-3-[(3S)-piperidin-3- ilametila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, o hidrocloreto de l-fenila-3-[(3S)-piperidin-3-ilametila]-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado como um sólido bronzeador a partir de terc-butila (3S)-3-[(2,2- 5 dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)metila]pipe- ridina-l-carboxilato (a estequeometria absoluta foi atribuída arbitrariamente), o qual foi isolado como Pico 2 da separação de HPLC quiral do Exemplo 118, etapa I. HRMS: calculado em relação a CisH2IN3O2S + H+, 344,1427; encontrou- 10 se (ESI, [M+H]+), 344,1442.
Exemplo 120: hidrocloreto de 1-fenila-3-(2-piperidin-3- iIetiIa)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2 , 2-dióxido
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butila 3- [2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)etila]piperidina-l-carboxilato foi preparado a partir de 1-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazola 2,2-dióxido (Exemplo 5, etapa I) e I-N-Boc- piperidina-3-etanol, como um líquido amarelado e viscoso.
etapa 2,o hidrocloreto de 1-fenila-3-(2-piperidin-3- iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido foi preparado a partir de terc-butila 3-[2-(2,2-dióxido-3- fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)etila]piperidina-l-car- boxilato, como cristais brancos.
MS (ESI) m/z 358,1 ([M+H]+).
HRMS: calculado em relação a CigH23N3O2S + H+, 358, 1584; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 358, 1587.
Exemplo 121: hidrocloreto de l-fenila-3-{2-[(3S)-piperidin- 3-ila]etila}-!,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola 2 , 2-dióxido
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)etila]piperidina-l-carboxila- to racêmico (Exemplo 120, etapa 1, 164 mg, 0,358 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL) . 300 pL da solução resultante foram injetados, de modo repetitivo, sobre o instrumento de 20 Cromatografia de Fluido Supercrítico e os enantiômeros resolvidos da linha de base foram coletados separadamente com o uso das condições descritas abaixo. A pureza quiral de
MS (ESI) m/z 358,1 ([M+H-Boc]+) .
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 59,
15
Etapa 1: Terc-butila 3-[2-(2,2-dióxido-3-fenila- cada enantiômero foi determinada sob as mesmas condições de Cromatografia de Fluido Supercrítico com o uso de uma coluna de Chiralpak AD-H, 5u, 250 mm x 4,6 mm ID a uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min com o uso de Cromatografia de Fluido 5 Supercrítico Analítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE). Um enantiômero (Pico 1) foi encontrado como 99,5% enantiomericamente puro e o outro enantiômero (Pico 2) foi encontrado como 98,1% enantiomericamente puro. A estequeometria absoluta dos dois enantiômero foi atribuída 10 arbitrariamente.
Instrumento SFC: SFC de Preparação de Multigrama de Berger (Berger Instruments, Inc. Newark, DE).
Coluna: Chiralpak AD-H; 5u; 2 5 Omm L x 2 Omm ID .(Chiral Technologies, Inc, Exton, PA, USA)
Temperatura da coluna: 350C
Modificador SFC: 10% MeOH/90 % CO2 Taxa de fluxo: 50 mL/min Pressão de saída: 100 bar Detector: UV a 220 nm Etapa 2: De uma maneira análoga ao exemplo 59,
etapa 2, 1-f enila-3-{2-[(3S)-piperidina-3-il]etila}-!,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido hidroclorídrico foi preparado como um pó branco a partir do terc-butila (3S)— 3 — [2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)etil] 25 piperidina e-l-carboxilato (estereoquímica absoluta foi atribuída arbitrariamente) , o qual foi isolado como Pico 1 da separação quiral acima HPLC (etapa 1). HRMS: calculado em relação a C19H23N3O2S + H+, 358.1584; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 358,1595.
Exemplo 122: l-Fenila-3-{2-[(3R)-piperidina-3-il]etilaí-l,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido hidroclorídrico
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1- fenila-3-{2-[(3R)-piperidina-3-il3etila}-l,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido hidroclorídrico foi preparado como um pó rosa claro a partir do terc-butila (3R)-3-[2- (2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)etillpi- peridina -1-carboxilato (estereoquímica absoluta foi atribuída arbitrariamente) , o qual foi isolado como Pico 2 da separação de quiral HPLC do exemplo 121, etapa I. 0 HRMS: calculado em relação a C19H23N3O2S + H+, 358,1584; encontrou- se (ESI, [M+H]+) , 358,1594.
Exemplo 123: 1-(2,3-Difluorofenila)-3-(2-piperidina-4- iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido
hidroclorídrico De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butil 4-{2-[3-(2,3-difluorofenila)-2,2-dioxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperidina-l-carboxilato foi preparado a partir do 1-(2,3-difluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (Exemplo 49, etapa 3) e W- Boc-4-piperidinatanol como um líquido viscoso incolor MS (ESI) m/z 394,1 ([M+H-Boc]+). HRMS: calculado em relação a C24H29F2N3O4S + H+, 494,1920; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 494,1923.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2,
i
(2,3-difluorofenila)-3-(2-piperidina-4-iletila)-1, 3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido hidroclorídrico foi preparado a partir do terc-butil 4-{2-[3-(2,3- difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- il]etil}piperidina-I-carboxilato como cristais brancos. MS (ESI) m/z 394,1 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a CigH21F2N3O2S + H+, 394,1395; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 394,1403.
Exemplo 124: 1-(2,5-Difluorofenila)-3-(2-piperidina-4- iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido
hidroclorídrico De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butil 4-{2-[3-(2,5-difluorofenila)-2 , 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperidina-l-carboxilato foi preparado a partir de 1-(2,5-difluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (Exemplo 51, etapa 3) e N- Boc-4-piperidinatanol, como um líquido marrom viscoso. MS (ESI) m/z 394,1 ([M+H-Boc]+) . HRMS: calculado em relação a C24H29F2N3O4S + Na+, 516,1739; encontrou-se (ESI, [M+Na]+), 516,1737.
De lima maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1-
(2,5-difluorofenila)-3-(2-piperidina-4-iletila)-1,3-diidro-
2,1, 3-benzotiadiazol_2,2-dióxido hidroclorídrico foi
preparado a partir de terc-butil 4-{2-[3-(2,5- difluorofenila)-2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) - il]etil}piperidina-l-carboxilato como um sólido cinza. HRMS: calculado em relação a Ci9H2IF2N3O2S + H+, 394,1395; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 394,1396.
Exemplo 125: 1-(2,3-Difluorofenila)-3-(2-piperazinas-l- iIetila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorídrico.
F
De uma maneira análoga ao exemplo 59, etapa 1, terc-butil 4-{2-f3-(2,3-difluorofenila)-2,2-dioxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperazina-l-carboxilato foi preparado a partir de 1-(2,3-difluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (Exemplo 49, etapa 3) e terc-butil 4-(2-hidroxietil)piperazina-l-carboxilato como um sólido branco. MS (ESI) m/z 495.0 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C23H28F2N4O4S + H+, 495.1872; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 495.1878.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1- (2,3-difluorofenila)-3-(2-piperazina-l-iletila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorídrico foi preparado a partir de terc-butil 4-{2-[3-(2,3-difluo- rofenila)-2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etiljpi- perazina-l-carboxilato como um sólido cinza. HRMS: calculado em relação a Ci8H20F2N4O2S + H+, 395.1348; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 395.1353.
Exemplo 126: 1-(2 , 5-Difluorofenila)-3-(2-piperazina-l- iletila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido
diidroclorídrico.
H
O
N
S
NwO
'ssO N °
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butil 4-{2-[3-(2,5-difluorofenila)-2 , 2-dioxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperazina-l-carboxilato
foi preparado a partir de 1-(2,5-difluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (Exemplo 51, etapa 3) e terc-butil 4-(2-hidroxietil)piperazina-l-carboxilato com um sólido branco MS (ESI) m/z 495.0 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C23H28F2N4O4S + H+, 495.1872; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 495.1881.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1- (2,5-difluorofenila)-3-(2-piperazina-l-iletila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil 4-{2-[3-(2,5-difluorofenila)-2,2- dioxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}piperazina-l- carboxilato como um sólido marrom. HRMS: calculado em relação a Ci8H20F2N4O2S + H+, 395.1348; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 395.1347.
Exemplo 127: 1-[2-(cis-3,5-Dimetilpiperazina-l-il)etila]-3 - fenila-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido
diidroclorídrico
Etapa 1: Diisopropil azodicarboxilato (0,47 mL, 2,4 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado na forma de gota a uma solução de l-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2- dióxido (Exemplo 5, etapa 1, 493 mg, 2,00 mmol), 2- bromoetanol (275 mg, 2,20 mmol, 1,1 equiv.) e trifenilafosfina (63 0 mg, 2,40 mmol, 1,2 equiv.) em THF seco (10 mL) a 0 2C sob nitrogênio. A solução foi agitada durante a noite enquanto aquecia à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo de óleo foi pré-absorvido sobre o Florisil, e foi purificado por meio da cromatografia em coluna flash da Isco (40-g coluna de gel de sílica redisep,
0-3 0% acetato de etila/hexano) a fim de produzir 7 06 mg (86%) de 1-(2-bromoetila)-3-fenila-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido como um líquido viscoso, incolor.
HRMS: calculado em relação a Ci4Hi3BrN2O2S + Na+, 374,9773; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 374,9780.
Etapa 2: Uma mistura de 1-(2-bromoetila)-3- fenila-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (212 mg, 0,600 mmol), cis-2,6-dimetilpiperazina (411 mg, 3.60 mmol, 6 equiv.) e etanol (5 mL) foi aquecida a 90 sC por 8 horas em um recipiente de reação vedado. Após esfriamento, o solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (15 mL). A solução resultante foi lavada com uma solução de carbonato de potássio aquosa, com água, foi seco (sulfato de 2 0 sódio anidro), e concentrado. O óleo cru foi pré-absorvido sobre o Florisil e purificado por meio da cromatograf ia em coluna flash da Isco (4-g coluna de gel de sílica redisep,
1-18% metanol/diclorometano, com 1% trietilamina como eluente aditivo) a fim de produzir 162 mg (70%) de l-[2-
2 5 (eis-3,5-dimetilpiperazina-l-il)etil]-3-fenila-1,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido como um líquido viscoso incolor. Essa base livre foi dissolvida em etanol (2 mL) , e foi tratada com uma solução etérea de ácido hidroclorídrico
(1 Μ, 3.0 mL, 3.0 minol em etil éter). À solução resultante foi adicionado etil éter, até que ela se tornasse turva, e então resfriada a -2 5 2C em um freezer durante a noite. Os cristais brancos formados foram coletados, lavados com hexano, e foram secos no vácuo para o rendimento 176 mg de 1-[2-(eis-3,5-dimetilpiperazina-l-il)etila]-3-fenila-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido. HRMS: calculado em relação a C20H26N4O2S + H+, 387,1849; encontrou- se (ESI, [M+H]+) , 387,1861. Exemplo 128: 1-(2-Fluorofenila)-3-(2-piperazina-l-iletila)- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido
H
O
N
COs
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1,
terc-butil_4-{2- [3- (2-fluorofenila) -2 , 2-dioxido-2 ,1, 3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperazina-l-carboxilato foi preparado a partir de 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido (Exemplo 11, etapa 3) e terc- butil 4-(2-hidroxietil)piperazina-l-carboxilato como um líquido viscoso amarelado. MS (ESI) m/z 477,0 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C23H29FN4O4S + H+, 477,1966; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 477,1970.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1- (2-fluorofenila)-3-(2-piperazina-l-iletila)-1,3-diidro-2,1,3 -benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil 4-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dioxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}piperazina-l-carboxilato como cristais brancos. MS (ESI) m/z 377,1 ([M+H]+). Exemplo 129: 1-[2-(cis-3,5-Dimetilpiperazina-l-il)etila]-3- (2-£luorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido
diidroclorido
De uma maneira análoga ao Exemplo 127, etapa 1, 1- (2-bromoetila)-3-(2-£luorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de l-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido (Exemplo 11, etapa 3) e 2-bromoetanol como um líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 370,8 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a Ci4Hi2BrFN2O2S + H+, 37 0,9860; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 370,9863.
De uma maneira análoga ao Exemplo 127, etapa 2, 1- [2-(eis-3,5-dimetilpiperazina-l-il)etila]-3-(2-fluorofenila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido 'diidroclorido foi preparado a partir de 1-(2-bromoetila)-3-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido como um pó branco. MS (ESI) m/z 405.2 ([M+H]+). Exemplo 13 0: 1-[3 -(cis-3,5-Dimetilpiperazina-l-il)propila]- 3-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido
diidroclorido
De uma maneira análoga ao Exemplo 127, etapa 2, [3-(eis-3,5-dimetilpiperazina-l-il)propila3-3-fenila-l,3-di- idro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de 1-(3-bromopropila)-3-fenila-l,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (Exemplo 5, etapa 2) como um pó branco. MS (ESI) m/z 401,2 ([M+H]+).
Exemplo 131: 1-(2,6-Difluorofenila)-3-[2-(cis-3,5-
dimetilpiperazina-l-il)etila]-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido
De uma maneira análoga ao Exemplo 127, etapa 1, 1- (2-bromoetila)-3-(2,6-difluorofenila)-1, 3-diidro-2,1,3-ben- zotiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de l-(2,6- difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (Exemplo 48, etapa 3) e 2-bromoetanol como um sólido branco. HRMS: calculado em relação a Ci4H11BrF2N2O2S + H+, 388,9765; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 388,9772.
(2,6-difluorofenila)-3-[2-(eis-3,5-dimetilpiperazina-l-il) etila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidro- clorido foi preparado a partir de 1-(2-bromoetila)-3-(2,6- difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido como um pó branco. MS (ESI) m/z 423.0 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C20H24F2N4O2S + H+, 423.1661; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 423.1662.
Exemplo 132: 1-(2-Piperazina-l-iletila)-3-(2,4,6- trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido
geral D, etapa 1, 2,4,6-trifIuoro-N-(2-nitrofenila)anilina foi preparado a partir de 2,4,6-trifluoroanilina e 1-fluoro- 2-nitrobenzeno como um sólido amarelo brilhante. MS (ESI) m/z 269, 0 ( [M+H]+) .
5
De uma maneira análoga ao Exemplo 127, etapa 2,
H
F
Etapa 1: De uma maneira análoga ao procedimento Etapa 2: De uma maneira análoga ao procedimento geral D, etapa 2, N-(2,4,6-trifluorofenila)benzeno-1,2- diamina foi preparado a partir de 2,4,6-trifIuoro-N-(2- nitrofenila)anilina como um sólido cinza. MS (ESI) m/z 239,1 ( [M+H] +) .
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento geral D, etapa 3, 1- (2,4,6-trifluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de N-(2,4,6-trifluorofenila)benzeno-1,2-diamina como um sólido branco. MS (ESI) m/z 298,8 ([M-H]"). HRMS: calculado em relação a Ci2H7F3N2O2S, 300,0180; encontrou-se (EI, M+'), 300,0186.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butil 4-{2-[2,2-dioxido-3-(2,4,6-trifIuo- rofenila)-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}piperazina-l-
carboxilato foi preparado a partir de l-(2,4,6- trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e terc-butil 4-(2-hidroxietil)piperazina-l-carboxilato como um líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 513.0 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C23H27F3N4O4S + H+, 513.1778; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 513.1780.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1-(2-piperazina-l-iletila)-3-(2,4,6-trifluorofenila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil 4-{2-[2,2-dioxido-3- (2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil} piperazina-l-carboxilato, como um sólido branco. MS (ESI) m/z 413.0 ( [M+H]+) . HRMS: calculado em relação a Ci8Hi9F3N4O2S + H+, 413.1254; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 413.1266. Exemplo 133: 1-[2-(cis-3,5-Dimetilpiperazina-l-il)etila]-3- (2,4,6-trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-ben20tiadiaz0l 2,2-
De uma maneira análoga ao Exemplo 127, etapa 1, 1- (2-bromoetiIa)-3-(2,4,6-trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de 1- (2,4,6-trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2- dióxido (Exemplo 132, etapa 3) e 2-bromoetanol como agulhas brancas. HRMS: calculado em relação a Ci4HioBrF3NaCbS, 405.9598; encontrou-se (EI, M+*), 405.9602.
De uma maneira análoga ao Exemplo 127, etapa 2, 1- [2-(cis-3,5-dimetilpiperazina-l-il)etila]-3-(2,4,6-trifluo- rof enila) -1, 3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol_2 , 2-dióxido
diidroclorido foi preparado a partir de 1-(2-bromoetila)-3- (2,4,6-trifluorofenila)-1,3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazol 2,2- dióxido, como um pó branco. MS (ESI) m/z 441,0 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C2OH2SF3N4O2S + H+, 441,1567; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 441,1582.
dióxido diidroclorido
F Exemplo 134: l-Fenila-3-(3-piperazina-l-ilpropila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido
Hr>
\—N
a>o
/Λ
Etapa 1: Uma mistura de 1-(3-bromopropila)-3- fenila-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (Exemplo 5, etapa 2, 205 mg, 0,558 mmol) , 1-Boc-piperazina (624 mg, 3.35 mmol, 6 equiv.), carbonato de sódio (granular, 355 mg, 3.35 mmol, 6 equiv.), e etanol (5 mL) , foi aquecida a 90 sC por 8 horas em um recipiente de reação vedado. Após o esfriamento, o carbonato de sódio sólido foi removido por decantação, e o flutuante foi concentrado e re-dissolvido em acetato de etila (15 mL) . A solução resultante foi lavada com água, foi seca (sulfato de sódio anidro), e concentrada. 0 óleo cru foi pré-absorvido sobre Florisil e purificado por meio da cromatografia em coluna flash, da Isco (4-g coluna de gel de sílica redisep, 5-60% acetato de etila/hexano) a fim de produzir 252 mg (96%) de terc-butil 4-[3-(2,2- dioxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)propila]pipe- razina-1-carboxiIato como um líquido marrom viscoso. MS (ESI) m/z 473 .1 ( [M+H]+) . 2 0 Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 59,
etapa 2, l-fenila-3-(3-piperazina-l-ilpropila)-1, 3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil 4-[3-(2,2-dioxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il)propila]piperazina-l-carboxilato como um sólido rosa claro. MS (ESI) m/z 372,9 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a Ci9H24N4O2S + H+, 373.1693; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 373.1694.
Exemplo 135: 3-[3-(2,6-Difluorofenila)-2,2-dioxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]propano-l-amina hidroclorídrico
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1,
terc-butil_{3- [3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dioxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]propila}carbamato foi preparado a partir de 1-(2,6-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazol 2,2-dióxido (Exemplo 48, etapa 3) e terc- butil N-(3-hidroxipropila)carbamato como um viscoso líquido incolor.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 3-
[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazol-1 (3H)-il]propano-l-amina hidroclorídrico foi preparado a partir de terc-butil {3-[3-(2,6-difluorofenila)-2 , 2-dioxido- 2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il]propila}carbamato como um sólido branco. MS (ESI) m/z 340,2 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a Ci5Hi5F2N3O2S + H+, 340,0926; encontrou-se (ESI, [M+H] +) , 340,0927. Exemplo 136: 1-(4-Fluorofenila)-3-(2-piperazina-l-iletila)- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido
H
0 σ>ο
F
De lima maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1,
terc-butil_4-{2- [3 - (4-f luorof enila) -2 , 2-dioxido-2 ,1, 3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperazina-l-carboxilato foi preparado a partir de 1-(4-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido (Exemplo 6, etapa 3) e terc-butil 4-(2-hidroxietil)piperazina-l-carboxilato como um sólido branco. MS (ESI) m/z 477,1 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C23H29FN4O4S + H+, 477,1966; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 477,1966.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1- (4-fluorofenila)-3-(2-piperazina-l-iletila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil 4-{2-[3-(4-fluorofenila)-2,2-dioxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}piperazina-l-carboxilato como um pó branco. HRMS: calculado em relação a C18H21FN4O2S + H+, 377,1442; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 377,1443. Exemplo 137: 1-[2-(cis-3,5-Dimetilpiperazina-l-il)etila]-3- (4-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido
diidroclorido F
De xima maneira análoga ao Exemplo 127, etapa 1, 1- (2-bromoetila)-3-(4-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de 1- (4- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido (Exemplo 6, etapa 3) e 2-bromoetanol como iam sólido branco. HRMS: calculado em relação a Ci4Hi2BrFN2O2S + Na+, 392,9679; encontrou-se (ESI, [M+Na]+), 392,9680.
De uma maneira análoga ao Exemplo 127, etapa 2, 1- [2-(cis-3,5-dimetilpiperazina-l-il)etila]-3-(4-fluorofenila) -1/3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de 1-(2-bromoetila)-3-(4- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido como um pó branco. MS (ESI) m/z 404,9 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C20H25FN4O2S + H+, 405.1755; encontrou- se (ESI, [M+H]+) , 405.1756.
Exemplo 138: 3-[2,2-Dióxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ilJpropano-1-amina hidroclorídrico
F De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butil {3 - [2,2-dioxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]propila}carbamato foi preparado a partir de 1-(2,4,6-trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido (Exemplo 132, etapa 3) e terc- butil N- (3-hidroxipropila)carbamato como um líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 357,8 ([M+H-Boc]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 3- [2,2-dioxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-il]propano-l-amina hidroclorídrico foi preparado a partir de terc-butil {3-[2,2-dióxido-3-(2,4,6-trifluoro- fenila) -2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]propila}carbamato como um sólido branco. MS (ESI) m/z 358,3 ( [M+H]4") .
Exemplo 139: 3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dioxido-5-fenila- 2 ,1, 3-benzotiadiazol-l (3H) -il] -JJ-metilapropano-l-amina
hidroclorídrico
/ HN
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D, etapa 4, 1-(3-bromopropila)-3-(2-fluorofenila)-5-fenila-l, 3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de 3- (2-fluorofenila)-5-fenila-l,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido e 3-bromo-l-propanol como um sólido branco. MS (ES) m/z 461,3. De uma maneira análoga ao Procedimento geral D, etapa 5, 3- [3- (2-fluorofenila)-2,2-dioxido-5-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H) -il] -N-metilapropano-l-amina hidroclorí- drico foi preparado a partir de 1-(3-bromopropila)-3-(2- 5 fluorofenila)-5-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2- dióxido e metila amina com um sólido esbranquiçado. MS (ES) m/z 412,2.
Exemplo 140: 1-(2,4-difluorofenila)-3-(2-piperazina-l- iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido hidroclorídrico
F
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D, etapa 3, 1-(2,4-difluorofenila)-1, 3-diidro-2,1, 3-benzotia- diazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de N-(2,4- difluorofenila)benzeno-1,2-diamina e sulfamida como um sólido branco. MS (ES) m/z 280,8,
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butil 4-{2-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dioxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H) -il]etil}piperazina-l-carboxilato foi
preparado a partir de 1-(2,4-difluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e terc-butil 4-(2- hidroxietil)piperazina-l-carboxilato como um sólido branco. MS (ES) m/z 495.0.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2 1- (2,4-difluorofenila)-3-(2-piperazina-l-iletila)-1,3-diidro-
2,1,3 -benzotiadiazol_2,2-dióxido hidroclorídrico foi
preparado a partir de terc-butil 4-{2-[3-(2,4- difluorofeniIa)-2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il] etil}piperazina-l-carboxilato como um sólido esbranquiçado. MS (ES) m/z 394,9; HRMS: calculado em relação a Ci8H20F2N4O2S + H+, 395.13478; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 395.1356.
Exemplo 141: 3-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dioxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H) -il]propano-l-amina hidroclorídrico
F
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D, etapa 4, 1-(3-bromopropila)-3-(2,4-difluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de 1-(2,4-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol 2,2-dióxido e 3-bromo-l-propanol como um óleo marrom. MS (ES) m/z [M+H-S02]+ 338,7.
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D, etapa 5, 3 - [3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dioxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3ff) -il]propano-l-amina hidroclorídrico foi preparado a partir de 1-(3-bromopropila)-3-(2,4- difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e amônia em metanol com um sólido esbranquiçado. MS (ES) m/z 340,1; HRMS: calculado em relação a Ci5Hi5F2N3O2S + H+, 340,09258; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 340,0941.
Exemplo 142: 1-(2,4-difluorofenila)-3-[2-(3,5- dimetilpiperazina-l-il)etila]-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido hidroclorídrico
F
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D, etapa 4, 1- (2-bromoetila)-3-(2,4-difluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de 1-(2,4-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2- dióxido e 2-bromo-etanol como um óleo. MS (ES) m/z [M+H]+ 388,9 .
De uma maneira análoga ao exemplo 127, etapa 2, 1- (2,4-difluorofenila)-3-[2-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)etila] -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido hidroclorídrico foi preparado a partir de 1-(2-bromoetila)-3-(2,4- difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e 2,6-dimetilpiperazina como um óleo cinza. MS (ES) m/z 423.1; HRMS: calculado em relação a C2oH24F2N402S + H+, 423.16608; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 423.1665. Exemplo 143: 3-[4-fluoro-3-(2-fluorofenila)-2,2-dioxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina
hidroclorídrico /
HN
De lama maneira análoga ao Procedimento geral D, etapa 1, 2-fluoro-N-(2-fluorofenila)-6-nitroanilina foi preparado a partir de 2,3-difluoronitroanilina e 2- fluoroanilina como um sólido amarelo. MS (ES) m/z 250,9
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D, etapas 2-4, 1-(3-bromopropila)-4-fluoro-3-(2-fluorofenila)- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de 2-fIuoro-N-(2-fluorofenila)-6-nitroanilina como um sólido branco. MS (ES) m/z 400,9
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D, etapa 5, 3-[4-fluoro-3-(2-fluorofenila)-2,2-dioxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina hidroclorí- drico foi preparado a partir de 1-(3-bromopropila)-4-fluoro- 3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2-
dióxido e 33% metilamina metanólica como um sólido rosa claro.
MS (ES) m/z 354,1; HRMS: calculado em relação a Ci6H17F2N3O2S + H+, 354,10823; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 354,1085. Exemplo 144: 3-[4-fluoro-3-(2-fluorofenila)-2,2-dioxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]propano-l-amina hidroclorídrico
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D, etapa 5, 3-[4-fluoro-3-(2-fluorofenila)-2,2-dioxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-iljpropano-l-amina hidroclorídrico foi preparado a partir dei-(3-bromopropila)-4-fluoro-3-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e 7 N amônia metanolica como sólido amorfo branco.
HRMS: calculado em relação a Ci5Hi5F2N3O2S + H+, 340,09258; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 340,0931
Exemplo 145: 1-[2-(3,5-dimetilpiperazina-l-il)etila]-4- fluoro-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2 ,1,3-benzotiadiazol
2,2-dióxido hidroclorídrico
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D, etapa 4, 1-(2-bromoetila)-4-fluoro-3-(2-fluorofenila)-1,3-
diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de 7-fluoro-l-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido e 2-bromo-l-etanol como um óleo marrom. MS (ES) m/z 388,8.
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D, etapa 5, 1-[2-(3,5-dimetilpiperazina-1-i1)etila]-4-fluoro-3- (2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido hidroclorídrico foi preparado a partir de 1-(2-bromoetila)- 4-fluoro-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido como um sólido branco. HRMS: calculado em relação a C20H24F2N4O2S + H+, 423.16608; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 434,1786. Exemplo 146: 3-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dioxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina
hidroclorídrico /
HN
F
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D, etapa 5, 3- [3- (2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina hidroclo- rídrico foi preparado a partir de 1-(3-bromopropila)-3-(2,4- difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido e 33% amino metil metanólico como um sólido azul claro. 2 0 MS (ES) m/z 354,3; HRMS: calculado em relação a
Ci6Hi7F2N3O2S + H+, 354,10823; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 354,1073. Exemplo 147: 1-(2-{[3-(2,3-difluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]metila}fenila)-N-
meti1metanamina
HN-.
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 19, etapa 1, 1-(2,3-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotia- diazol 2,2-dióxido (75 mg, 0,27 mmol) foi tratada com carbonato de césio (132 mg, 0,4 mmol) e a,a-dibromo-orto- xileno (346 mg, 1,32 mmol) a fim de produzir 68 mg de 1- [2- (bromometila)benzila]-3-(2,3-difluorofenila)-1, 3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol 2,2-dióxido.
A pureza de HPLC é de 88,5% a 210-370 nm, 11,1 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C20Hi5BrF2N2O2S, 464,00056; encontrou-se (EI, M+.-SO2), 400,0129;
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, etapa 3, 1-[2-(bromometila)benzila]-3-(2,3- difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (38 mg, 0,082 mmol) foi tratado com metila amina a fim de produzir 1-(2-{[3-(2,3-difluorofenila)-2 , 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]metila}fenila)-N-metilametanamina hidroclorídrico (18 mg, 48%) após o tratamento com HCl. A pureza de HPLC é de 97,5% a 210-370 nm, 8,1 minutos; Xterra RPl8, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a C2IHi9F2N3O2S + H+, 416,12388; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 416,1225
Exemplo 148: 3-[3-(2,3-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metila-l-fenilapropano-l-amina Etapa 1: Uma solução de 3-(metilamina)-3- fenilapropano-l-ol (800 mg, 4,85 mmol) in THF foi tratada com Boc-anidrido (1M in THF, 6 mL, 6 mmol) e agitada por 16 horas. A mistura foi concentrada e o produto cru foi purificado por meio da cromatografia da Isco (Redisep, sílica, gradiente 5-75% acetato de etila em hexano) para
produzir 0,74 g de terc-butil_(3-hidroxi-1-
fenilapropila)metilacarbamato.
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370 nm, 8,7 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a Ci5H23NO3 + Na+, 288,15701; encontrou-se (ESI, [M+Na]+), 288,1575
Etapa 2: De uma maneira análoga ao procedimento geral A, etapa 2, 1-(2,3-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido (115 mg, 0,41 mmol) foi tratada com trifenilafosfina (0,13 g, 0,49 mmol), terc-butil (3- hidroxi-l-fenilapropila)metilacarbamato (0,12 g, 0,45 mmol), e diisopropilaazodicarboxilato (0,095 mL, 0,49 mmol) para fornecer 0,12 g terc-butil {3-[3-(2,3-difluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-1-fenilapropila}meti- lacarbamato.
A pureza de HPLC é de 97,8% a 210-370 nm, 11,4 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a C2VH29F2N3O4S + Na+, 552,17390; encontrou-se (ESI, [M+Na]+), 552,1733
Etapa 3: terc-butil {3-[3-(2,3-difluorofenila)- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-1-fenilapropila} metilacarbamato (0,10 g, 0,19 mmol) foi tratado com um excesso de 2N HCl em éter. O sal de amina precipitado foi coletado a fim de produzir 65 mg de 3- [3- (2,3- difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]- N-metila-l-fenilapropano-1-amina.
A pureza de HPLC é de 98,8% a 210-370 nm, 8,5 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a C22H2iF2N3O2S + H+, 430,13953; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 430,1394
Exemplo 149: 3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metila-l-fenilapropano-l-amina Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 2 , 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido (108 mg, 0,41 mmol) foi tratado com trifenilafosfina (0,13 g, 0,49 mmol), terc-butil (3- hidroxi-l-fenilapropila)metilacarbamato (0,12 g, 0,45 mmol), e diisopropilaazodicarboxilato (0,095 mL, 0,49 mmol) para fornecer 0,13 g terc-butil {3-[3-(2-fluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-l-fenilapropila}meti- lacarbamato.
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 11,3 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a C27H30FN3O4S + Na+, 534,18332; encontrou-se (ESI, [M+Na]+), 534,1827
Etapa 2: terc-butil {3-[3-(2-fluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-l-fenilapropila}meti- lacarbamato (0,11 g, 0,22 mmol) foi tratado com um excesso de 2N HCl em éter. 0 sal de amina precipitado foi coletado a fim de produzir 55 mg de 3- [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metila-l-fenilapropano-1- amina.
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 8,3 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a C22H22FN3O2S + H+, 412,14895; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 412,1493;
Exemplo 150: 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilabut-2-in-l-amina
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 19, Etapa 1, 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (0,79 g, 3.0 mmol) foi tratado com carbonato de césio (1,46 g, 4,5 mmol) e but-2-ina-l,4-diil dimetano- sulfonato (3.63 g, 15.0 mmol) a fim de produzir 0,55 g de 4- [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- il]but-2-in-l-il metanosulfonato.
MS (ES) m/z 410,8;
A pureza de HPLC é de 95.2% a 210-370 nm, 9,1 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, etapa 3 , 4- [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]but-2-in-l-il metanosulfonato (0,25 g, 0,60 mmol) foi tratada com metila amina a fim de produzir 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il]-N-metilabut-2-in-l-amina hidroclorídrico (78 mg) após o tratamento com HCl.
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370 nm, 8,7 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Ammon. Bicarb Buff. pH=9,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a Ci7Hi6FN3O2S + H+, 346,10200; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 346,1027;
Exemplo 151: 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N,N-dimetilabut-2-in-l-amina
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, etapa 3 , 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]but-2-in-l-il metanosulfonato (0,25 g, 0,60 mmol) foi tratada com dimetila amina à 4-[3- (2- fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-NfN -dimetilabut-2-in-l-amina hidroclorídrico (48 mg) após o tratamento com HCl.
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370 nm, 9,2 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Ammon. Bicarb Buff. pH=9,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a Ci8Hi8FN3O2S + H+, 360,11765; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 360,118;
Exemplo 152: (2E)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilabut-2-en-l-amina
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 19, etapa 1, 1- (2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (0,264 g, 1,0 mmol) foi tratado com carbonato de césio (0,49 g, 1,5 mmol) e (E)-1,4-dibromobut-2-eno (1,07 g, 5.0 mmol) a fim de produzir 0,2 6 g de 1-[(2E)-4-bromobut-2- en-l-il]-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazol 2,2-dióxido.
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370 nm, 10,3 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a Ci6H14BrFN2O2S + H+, 397,00161; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 397,0025;
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, etapa 3, 1-[(2E)-4-bromobut-2-en-l-il]-3-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (0,13 g, 0,33 mmol) foi tratada com metila amina a fim de produzir (2E)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilabut-2-en-l-amina (105 mg) após o tratamento com HCl.
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370 nm, 8,7
minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Ammon. Bicarb Buff. pH=9,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a Ci7Hi8FN3O2S + H+, 348,11765; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 348,1181;
Exemplo 153: (2E)-4-[3-(2-fluorofenila)-2 , 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N,N-dimetilabut-2-en-l-amina
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 3, 1-[(2E)-4-bromobut-2-en-l-il]-3-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (0,13 g, 0,33 mmol) foi tratado com dimetila amina a fim de produzir (2E)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]-N,N-dimetilabut-2-en-l-amina (90 mg) após o tratamento com HCl. A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370 nm, 9,4
minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Ammon. Bicarb Buff. pH=9,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a Ci8H20FN3O2S + H+, 362,13330; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 362,135;
Exemplo 154: 3-[7-fluoro-3-(2-fluorofenila)-2 , 2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento geral D, etapa 1, 2-f luoroanilina (4,8 mL, 50 mmol) foi tratada com n-butilítio (2,5 M in hexano, 20 mL, 50 mmol) seguido por 2,6-difluoronitrobenzeno (7,8 g, 49 mmol) a fim de produzir 3-fluoro-N-(2-fluorofenila)-2-nitroanilina (11,1
g) ·
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 10,2 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+Me0H) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a Ci2H8F2N2O2 + H+, 251,06266; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 251,0629;
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 11, etapa 2 , 3-fluoro-N-(2-fluorofenila)-2-nitroanilina (8,0 g, 32 mmol) foi dissolvida em acetato de etila (30 mL), tratada com 10% de paládio sobre carbono (250 mg) , e agitada em hidrogênio a fim de produzir 3-fluoro-Nl-(2- fluorofenila)benzeno-1,2-diamina (3.4 g).
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370 nm, 9,4 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a Ci2Hi0F2N2 + H+, 221,08848; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 221,0888
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, etapa 1, 3-fIuoro-Nl-(2-fluorofenila)benzeno-1,2- diamina (0,55 g, 2,5 mmol) foi tratada com sulfamida (0,31 g, 3.25 mmol) e sulfonila diimidazol (48 mg, 0,25 mmol) a fim de produzir 4-fluoro-1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro- 2 ,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (0,36 g) .
A pureza de HPLC é de 99,0% a 210-370 nm, 7,7 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+Me0H) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a Ci2H8F2N2O2S - H+, 281,02018; encontrou-se (ESI, [M-H]"), 281,0202;
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, Etapa 2, 4-fluoro-l-(2-fluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (0,4 g, 1,42 mmol), foi tratado com trifenilafosfina (0,44 g, 1,7 mmol), 3- bromopropanol (0,12 mL, 1,42 mmol), e diisopropila- azodicarboxilato (0,33 mL, 1,7 mmol) para fornecer 0,54 g (3-bromopropila)-4-fluoro-l-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol 2,2-dióxido.
A pureza de HPLC é de 92,1% a 210-370 nm, 10,7 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio 2 0 pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, etapa 3, 3-(3-bromopropila)-4-fluoro-1-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido (0,54 g, 1,34 mmol) foi tratada com metilamina para fornecer 3-[7-fluoro-3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina hidroclo-
rídrico (0,36 g) após o tratamento com HCl. A pureza de HPLC é de 99,5% a 210-370 nm, 6,8 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos HRMS: calculado em relação a Ci6Hi7F2N3O2S + H+,
354,10823; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 354,1086; Exemplo 155: 3-{2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-l-il]etil}- 4-fluoro-l-(2-fluorofenila)-1, 3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
2,2-dióxido
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento
geral A, Etapa 2 , 4-fluoro-l-(2-fluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (0,5 g, 1,77 mmol), foi tratado com trifenilafosf ina (0,56 g, 2,13 mmol), 3- bromoetanol (0,125 mL, 1,77 mmol), e diisopropila- azodicarboxilato (0,41 mL, 2,13 mmol) para fornecer 0,51 g 3-(2-bromoetila)-4-fluoro-l-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol 2,2-dióxido.
A pureza de HPLC é de 95.2% a 210-370 nm, 10,4 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento geral A, etapa 3, 3-(2-bromoetila)-4-fluoro-l-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (0,50 g, 1,29 mmol) foi tratada com 2,6-dimetilpiperazina (0,44 g, 3.85 mL) in DMF (5 mL) para fornecer 3-{2-[(3R,5S)- 3,5-dimetilpiperazina-l-il]etil}-4-fluoro-l-(2-fluorofenila) -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido (0,23 g) após o tratamento com HCl.
A pureza de HPLC é de. 100,0% a 210-370 nm, 7,8 minutos; Xterra RPl 8, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a C20H24F2N4O2S + H+, 423.16608; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 423.1662; Exemplo 156: 2,2-difluoro-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina
hidroclorídrico
Me NH
CXX
f^)
A uma solução de metilamina em metanol (33% wt, 10 mL) foi adicionado metila 2,2-difluoro-3-hidroxipropanoato (1,0 g, 7,1 mmol) e a mistura agitada em uma temperatura ambiente durante a noite. Após a evaporação, o resíduo foi recristalizado a partir do dietil éter/hexanos para produzir 2,2-difluoro-3-hidróxi-N-metilapropanoamida.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, 2 , 2-difluoro-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H) -il] -i\7-metilapropanoamida foi preparado a partir de 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2 ,1,3-benzo- tiadiazol 2,2-dióxido e 2,2-difluoro-3-hidróxi-N-metiIa- propanoamida para produzir o produto como um sólido impuro.
A uma solução agitada de 2,2-difluoro-3-[3-(2- fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il]-N- metilapropanoamida (ca. 1 mmol) a 0°C, foi adicionado um complexo de borano-tetraidrof urano (1 M in THF, 3 mL, 3 mmol). Após agitar por 2 horas, a mistura foi temperada com ácido hidroclorídrico diluído, basifiçado (2 N NaOH) e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca (MgSCM e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexanos: acetato de etila, eluição gradiente) para produzir o produto cru o qual foi ainda purificado através de uma fase reversa HPLC (Xterra RP18 19 χ 150 mm, 5u, 55% MeOH 45% H20 w / 0,05% NH40H, 20 mL/ min). 0 resíduo obtido foi dissolvido em dietil éter, tratado com excesso de éter HCl e foi liofilizádo para produzir 2,2-difluoro-3-[3-(2- fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N- metilapropano-l-amina hidroclorídrico como um sólido branco.
MS (ESI) m/z 372; A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370 nm, 6,9 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/minutos 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH = 3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos
HRMS: calculado em relação a Ci6Hi6F3N3O2S + H+, 372,09881; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 372,0982 Exemplo 157: 1-(2-Fluorofenila)-3-(2-piperidina-4-iletila)-
25
1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido hidroclorídrico De lima maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1,
terc-butil_4-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)—il3etil}piperidina-l-carboxilato foi preparado a partir de 1-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- 5 benzotiadiazol 2,2-dióxido {Exemplo 11, etapa 3) e iV-boc-4- piperidinatanol como um líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 475.9 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C24H30FN3O4S + H+, 476,2014; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 476,2016. A pureza de HPLC é de 93.9% a 210-370 nm, 11,1 min.; Xterra 10 RP18, 3.5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1- (2-fluorofenila)-3-(2-piperidina-4-iletila)-1,3-diidro-2,1, 15 3-benzotiadiazol 2,2-dióxido hidroclorídrico foi preparado a partir de terc-butil 4-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}piperidina-l-carboxilato como um pó branco. MS (ESI) m/z 376,2 ([M+H]+). A pureza de HPLC é de 95.2% a 210-370 nm, 7,4 min.; Xterra RP18, 3.5u, 20 coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 158: 3-[2,2-Dioxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina
hidroclorídrico
/
HN
σκ
Etapa 1: Foi adicionada a uma solução de 3- (metilamina)-1-propanol (8,91 g, 100 mmol) em acetato de etila (50 mL) a O2C, em gota, uma solução de di-terc-butil dicarbonato (21,83 g, 100 mmol, 1 equiv.) em acetato de etila (20 mL) por meio de um funil de adição. A solução resultante foi agitada por 2 horas enquanto era aquecida à temperatura ambiente. Adicionou-se mais acetato de etila (80 mL) e a mistura foi lavada com água, salmoura, foi seca (sulfato de sódio anidro), filtrada e concentrada. O líquido cru foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna modelo CombiFlash Companion, da Isco, a fim de produzir terc-butil (3-hidroxipropila)metilacarbamato puro na forma de um líquido incolor. Rendimento: 17,80 g (94%). MS (ESI) m/z 190,2 ( [M+H]+) . HRMS: calculado em relação aC9Hi9N03 + H+, 190,1438; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 190,1437.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butil {3-[2,2-dióxido-3-(2,4,6-trifluoro- fenila)-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]propila}metilacarbama- to foi preparado a partir dei-(2,4,6-trifluorofenila)-1,3- diidro-2,I,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e terc-butil (3- hidroxipropila)metilacarbamato como um líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 471,7 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C21H24F3N3O4S + H+, 472,1512; encontrou-se (ESI, 5 [M+H]+) , 472,1515. A pureza de HPLC é de 99,3% a 210-370 nm, 10,5 min.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
etapa 2, 3 -[2,2-dióxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina hidroclorí- drico foi preparado a partir de terc-butil {3-[2,2-dióxido- 3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il]pro- pila}metilacarbamato como um pó branco. MS (ESI) m/z 371,8 15 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação aCi6Hi6F3N302S + H+, 372,0988; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 372,0990. A pureza de HPLC é de 99,2% a 210-370 nm, 6,7 min.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo 20 por 4 minutos.
Exemplo 159: 1-[2-(1,4-Diazepan-l-il)etila]-3-fenila-l,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, Etapa I: Uma mistura de 1-(2-bromoetila)-3- fenila-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (112 mg, 0,317 mmol), terc-butil 1-homopiperazinacarboxilato (381 mg, 1,90 mmol, 6 equiv.), carbonato de sódio (2 02 mg, 1,90 mmol, 5 6 equiv.) e etanol (4 mL) em um recipiente de reação vedado foi aquecido a 90 9C por 8 horas. Após o esfriamento, o solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (15 mL) . A solução resultante foi lavada com uma solução aquosa de carbonato de potássio, água, foi seca 10 (sulfato de sódio anidro) , e foi concentrada. O líquido cru foi pré-absorvido sobre Florisil, e foi purificado por meio da comatografia em coluna flash da Isco (4-g coluna de gel de sílica redisep, 10-60% acetato de etila/hexano) a fim de
produzir terc-butil_4 - [2 - (2 , 2-dióxido-3-f enila-2 ,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il)etila]-1,4-diazepan-l-carboxilato
como um líquido viscoso incolor. Rendimento: 121 mg (81%). MS (ESI) m/z 473.0 ([M+H]+). A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370 nm, 9,7 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1-[2-(1,4-Diazepan-l-il)etila]-3-fenila-l,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil 4-[2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il)etila]-1,4-diazepan-l-carboxilato
como um pó branco. MS (ESI) m/z 372,9 ([M+H]+). A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-37 0 nm, 7,4 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 160: 1-(2,4-Difluorofenila)-4-fluoro-3-(2- piperazina-l-iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2- 5 dióxido diidroclorido
F
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento geral D (Exemplo 48), etapa I, N-(2,4-difluorofenila)-3- fluoro-2-nitroanilina foi preparado a partir de2,4- difluoroanilina e 2,6-difluoronitrobenzeno como um pó 10 branco. MS (ESI) m/z 268,8 ([M+H]+). A pureza de HPLC é de 97,9% a 210-370 nm, 10,1 min.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+Me0H) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Procedimento
geral D (Exemplo 48), etapa 2, Nl-(2,4-difluorofenila)-3- fluorobenzeno-1,2-diamina foi preparada utilizado Pd/C em lugar de Níquel Raneyfrom N-(2,4-difluorofenila)-3-fluoro-2- nitroanilina como um sólido escuro. MS (ESI) m/z 238,9 20 ([M+H]+). A pureza de HPLC é de 96,7% a 210-370 nm, 9,6 minutos; Xterra RPl 8, 3.5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 rnL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento geral D (Exemplo 48), etapa 3, 1-(2,4-difluorofenila)-4-
5 f luoro-1, 3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazol_2, 2-dióxido foi
preparado a partir de Nl-(2,4-difluorofenila)-3- fluorobenzeno-1,2-diamina como um sólido branco. MS (ESI) m/z 298, 7 ( [M-H]') .
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, 10 etapa 1, terc-butil 4-(2-[3-(2,4-difluorofenila)-7-fluoro- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}piperazina-l- carboxilato foi preparado a partir dei-(2,4-difluorofenila)- 4-fluoro-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e terc- butil 4-(2-hidroxietil)piperazina-l-carboxilato como um 15 líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 512,9 ([M+H]+). A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-37 0 nm, 10,8 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Exemplo 59,
etapa 2, 1- (2,4-difluorofenila)-4-fluoro-3-(2-piperazina-l- iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidro- clorido foi preparado a partir de terc-butil 4-{2-[3-(2,4- difluorofenila)-7-fluoro-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotiadiazol- 25 1(3H)-il]etil}piperazina-l-carboxilato como um pó branco. MS (ESI) m/z 412,8 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C18H19F3N4O2S + H+, 413.1254; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 413.1261. A pureza de HPLC é de 99,2% a 210-370 nm, 8,6 min.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 161: 3-(2,4-Difluorofenila)-4-fluoro-1-(2-piperazina -1-iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido
diidroclorido
F
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento geral D (Exemplo 48), etapa 1, 2,4-difIuoro-N-(2-fluoro-6- nitrofenila)anilina foi preparado a partir de 2,4- difluoroanilina e 2,3-difluoronitrobenzeno como agulhas laranjas. MS (ESI) m/z 268, 8 ([M+H]+). A pureza de HPLC é de 97,1% a 210-370 nm, 10,1 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+Me0H) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Procedimento geral D (Exemplo 48), etapa 2, N2-(2,4-difluorofenila)-3- fluorobenzeno-1,2-diamina foi preparada utilizado Pd/C em lugar do Níquel Raney a partir de 2,4-difIuoro-N-(2-fluoro- 6-nitrofenila)anilina como um sólido branco. MS (ESI) m/z 238, 9 ( [M+H]+) . A pureza de HPLC é de 99,7% a 210-370 nm, 9,3 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Procedimento geral D (Exemplo 48), etapa 3, 1-(2,4-difluorofenila)-T-
fluoro-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol_2,2-dióxido foi
preparado a partir de N2-(2,4-difluorofenila)-3- fluorobenzeno-1,2-diamina como um sólido branco. MS (ESI) m/z 298,7 ( [M-H]") .
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butil 4-{2-[3-(2,4-difluorofenila)-4-fluoro- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperazina-l- carboxilato foi preparado a partir de l-(2,4- difluorofenila)-7-fluoro-l,3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazol 2 , 2 -dióxido e terc-butil 4-(2-hidroxietil)piperazina-l- carboxilato como um líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 512,8 ( [M+H]+) . HRMS: calculado em relação a C23H27F3N4O4S + H+, 513.1778; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 513.1776. Apureza de HPLC é de 96,4% a 210-370 nm, 10,7 minutos; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2 , 3-(2,4-difluorofenila)-4-fluoro-l-(2-piperazina-l- iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidro- clorido foi preparado a partir de terc-butil 4-{2-[3-(2,4- difluorofenila)-4-fluoro-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-il]etil}piperazina-l-carboxilato como um pó branco. MS (ESI) m/z 412,8 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a Ci8Hi9F3N4O2S + H+, 413.1254; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 413.1259. A pureza de HPLC é de 98,2% a 210-370 nm, 7,7 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 162: 1-[2-(1,4-Diazepan-l-il)etilaj-3-(2,4,6- trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido
diidroclorido / NH
F
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 159,
etapa 1, terc-butil_4-{2 - [2,2-dióxido-3- (2,4,6-
trifluorofenila)-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}-l,4-di- azepano-l-carboxilato foi preparado a partir de l-(2- bromoetila)-3-(2,4,6-trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-ben- zotiadiazol 2,2-dióxido um líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 527,0 ( [M+H]+) . HRMS: calculado em relação a C24H29F3N4O4S + H+, 527,1934; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 527,1935. A pureza de HPLC é de 95.5% a 210-370 nm, 9,1 minutos.; Xterra RPl8, 3. 5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2 , 1-[2-(1,4-diazepan-l-il)etila]-3-(2,4,6-
trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil 4-{2- [2,2-dióxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-il]etil}-l,4-diazepan-l-carboxilato como um pó branco. MS (ESI) m/z 426,9 ([M+H]+) . HRMS: calculado em relação a C19H21F3N4O2S + H+, 427,1410; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 427,1421. A pureza de HPLC é de 96,5% a 210-370 nm, 7,2 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 163: 1-{2-[(1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}-3-(2,4,6-trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido
F
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 159, etapa 1, terc-butil (1S, 4S)-5-{2-[2,2-dióxido-3-(2,4,6- trifluorofenila)-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}-2 , 5-di- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato foi preparada como uma espuma branca a partir de 1-(2-bromoetila)-3-(2,4,6- trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido e 2 equiv. de terc-butil (1-S,4S-(-)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxilato utilizando 3 equiv. de carbonato de sódio. MS (ESI) m/z 524,9 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C24H27F3N4O4S + H+, 525.1778; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 525.1785. A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370 nm, 8,5 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1-{2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.l]hept-2-
il]etil}-3-(2,4,6-trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil (1S,4S)-5-{2-[2,2-dióxido-3-(2,4,6-trifluoro- fenila)-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxiIato MS (ESI) m/z 424,8 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a Ci9Hi9F3N4O2S + H+, 425.12 54; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 425.1260.
Exemplo 164: 3-[2-(1,4-Diazepan-l-il)etila]-1-(2,4- difluorofenila)-4-fluoro-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido
NH
S
N O
IΛ Λ Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 127, etapa 1, 3-(2-bromoetila)-1-(2,4-difluorofenila)-4-fluoro- 1, 3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de 1-(2,4-difluorofenila)-4-fluoro-l, 3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido e 2-bromoetanol como um líquido viscoso incolor. A pureza de HPLC é de 97,5% a 210-370 nm, 10,4 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+Me0H) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 159, etapa 1, terc-butil 4-{2-[3-(2,4-difluorofenila)-7-fluoro- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-11]etil}-l, 4-diazepa- ne-1-carboxilato foi preparado a partir de 3-(2-bromoetila)- 1-(2,4-difluorofenila)-4-fluoro-l,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol 2,2-dióxido, um viscoso líquido incolor. A pureza de HPLC é de 96,2% a 210-370 nm, 9,3 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+Me0H) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 3- [2- (1,4-diazepan-l-il)etila]-1-(2, 4-difluoro- fenila) -4-fluoro-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil 4-{2-[3- (2,4-difluorofenila)-7-fluoro-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadia- zol-1(3H)-il]etil}-l,4-diazepan-1-carboxilato como um pó branco. HRMS: calculado em relação a Ci9H2IF3N4O2S + H+, 427,1410; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 427,1420. A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 7,6 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 165: 1-[2-(1,4-Diazepan-l-il)etila]-3-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido
diidroclorido
benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}-l,4-diazepan-l-carboxilato foi preparado a partir de 1-(2-bromoetila)-3-(2-fluorofenila)- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido um líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 490,9 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C24H3IFN4O4S + H+, 491,2123; encontrou- se (ESI, [M+H]+) , 491,2119. A pureza de HPLC é de 95.9% a 210-370 nm, 8,9 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1- [2-(1, 4-diazepan-l-il)etila]-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-
terc-butil
De uma maneira análoga ao Exemplo 159, etapa 1, :_4-{2- [3- (2-f luorof enila) -2 , 2-dióxido-2 ,1, 3-
2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil 4-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}-l,4-diazepan-l-carboxi- lato como um pó branco. MS (ESI) m/z 390,9 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C19H23FN4O2S + H+, 391,1599; encontrou- se (ESI, [M+H]+) , 391,1599. A pureza de HPLC é de 98,4% a 210-370 nm, 7,0 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) porlO minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 166: 1-{2-[ (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.l]hept-2- il]etil}-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2 ,1,3-benzotiadiazol
2,2-dióxido diidroclorido
ηΛΝ>
S
cc<
De uma maneira análoga ao Exemplo 159, etapa 1,
terc-butil_(1S,4S)-5-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-
2 ,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato foi preparado como um líquido viscoso incolor a partir de 1-(2-bromoetila)-3-(2-fluorofenila)-1,3-
diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e 2 equiv. de terc- butil (1-S,4S-(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.l]heptano-2-carbo- xilato utilizando 3 equiv. de carbonato de sódio. MS (ESI) m/z 488,9 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C24H29FN4O4S + H+, 489,1966; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 489,1969.
_20 De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1-
{2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.l]hept-2-il]etil}-3-(2-
fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil (1S,4S)- 5-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-il]etil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato como um pó branco. MS (ESI) m/z 388,8 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a Ci9H2IFN4O2S + H+, 389,1442; encontrou- se (ESI, [M+H]+) , 389,1450.
Exemplo 167: l-Fenila-3-(2-piperidina-l-iletila)-1,3-diidro-
fenila-3-(2-piperidina-l-iletila)-1, 3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol 2,2-dióxido hidroclorídrico foi preparado a partir de 1-(2-bromoetila)-3-fenila-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e piperidina como um pó branco. MS (ESI) m/z 358,2 ( [M+H]+) . A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 7,2 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH= 3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 168: 3-[3-(2,4-Difluorofenila)-7-fluoro-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina
2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido hidroclorídrico
De uma maneira análoga ao Exemplo 127, etapa 2, 1-
20
hidroclorídrico /
HN
F
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Procedimento geral D (Exemplo 48), etapa 4, 3-(3-bromopropila)-1-(2,4- difluorofenila)-4-fluoro-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido foi preparado a partir de 1-(2,4-difluorofenila)- 4-fluoro-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido
(Exemplo 160, Etapa 3) e 3-bromo-l-propanol como um líquido viscoso incolor. HRMS: calculado em relação a Ci5Hi2BrF3N2O2S+', 419,9755; encontrou-se (EI, M+'), 419,9757.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Procedimento geral D (Exemplo 48), etapa 5, 3-[3-(2,4-difluorofenila)-7- fluoro-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metila- propano-l-amina hidroclorídrico foi preparado a partir de 3- (3-bromopropila)-1-(2,4-difluorofenila)-4-fluoro-l,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido como um pó branco. MS (ESI) m/z 371,8 ( [M+H]+ ) . HRMS: calculado em relação a Ci6Hi6F3N3O2S +H+, 372.0988; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 372,0990.
Exemplo 169: 1-(2,4-Difluorofenila)-3-[2-(cis-3 , 5- dimetilpiperazina-l-il)etila]-4-fluoro-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido V H
γ
M —
N
τ S
F
De lima maneira análoga ao Exemplo 127, etapa 2, 1- (2,4-difluorofenila)-3-[2-(eis-3,5-dimetilpiperazina-l-il) etila]-4-fluoro-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de 3-(2-bromoetila)-1- (2,4-difluorofenila)-4-fluoro-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadia- zol 2,2-dióxido e cis-2, 6-dimetilpiperazina como um pó branco. MS (ESI) m/z 440,9 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C20H23F3N4O2S + H+, 441,1567; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 441,1566. A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 8,0 minutos.; Xterra RPl8, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 170: 3-[3-(2,4-Difluorofenila)-4-fluoro-2,2-dióxido-
15
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metilapropano-l-amina
hidroclorídrico
/
HN
F De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butil {3- [3- (2,4-difluorofenila)-4-fluoro-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]propila}metilacarbamato foi preparado a partir de 1-(2,4-difluorofenila)-7-fluoro-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e terc-butil (3- hidroxipropila)metilacarbamato como um líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 371,7 ( [M+H-Boc]+) . A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 10,8 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 3- [3-(2,4-difluorofenila)-4-fluoro-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazol-l (3H)-il]-N-metilapropano-l-amina hidroclorídrico foi preparado a partir de terc-butil {3-[3-(2,4-difluorofenila)- 4-fluoro-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]propila} metilacarbamato como cristais brancos. MS (ESI) m/z 371,8 ( [M+H]+) . HRMS: calculado em relação a Ci6Hi6F3N3O2S + H+, 372,0988; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 372,0989. A pureza de HPLC é de 99,2% a 210-370 nm, 7,4 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 171: 1-[3-(1,4-Diazepan-l-il)propila]-3-fenila-1,3-
25
diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido De uma maneira análoga ao Exemplo 159, etapa 1, terc-butil 4- [3- (2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-il)propila]-1,4-diazepan-l-carboxilato foi preparado a partir de 1-(3-bromopropila)-3-fenila-l,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido como um líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 486,9 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C25H34N4O4S + H+, 487,2373; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 487,2375. A pureza de HPLC é de 99,3% a 210-370 nm, 8,5 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1- [3-(1,4-diazepan-l-il)propila]-3-fenila-l,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil 4-[3-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il)propila]-1, 4-diazepan-l-carboxilato como um pó branco. MS (ESI) m/z 386,8 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C20H26N4O2S + H+, 387,1849; encontrou- se (ESI, [M+H]+) , 387,1852. A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 6,0 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 172: 1-[2-(1,4-Diazepan-l-il)etila]-3-(2,6- difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido
diidroclorido
De uma maneira análoga ao Exemplo 159, etapa 1, terc-butil 4-{2- [3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}-l,4-diazepan-l-carboxilato foi
difluorofenila)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido (Exemplo 131, etapa 1) como um líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 508,9 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C24H30F2N4O4S + H+, 509,2029; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 509,2033. A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 8,5 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) for 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
[2-(1,4-diazepan-l-il)etila]-3-(2 , 6-difluorofenila)-1,3-dii- dro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil 4-{2-[3-(2,6- difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotiadiazol-l(3H)-il]
etil}-l,4-diazepan-l-carboxilato como um pó branco. MS (ESI) m/z 408,9 ( [M+H]+) . HRMS: calculado em relação a Ci9H22F2N4O2S
preparado
a
partir de 1-(2-bromoetila)-3-(2,6-
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1- + H+, 409,1504; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 409,1510, A pureza de HPLC é de 98,7% a 210-37 0 nm, 6,8 minutos.; Xterra RP18, 3. 5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 173: 3-[3-(2,4-Difluorofenila)-7-fluoro-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N,N-dimetilapropano-l-amina
hidroclorídrico /
—N
F
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D (Exemplo 48), etapa 5, 3- [3- (2,4-difluorofenila)-7-fluoro- 2 , 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il]-N,N-dimetilapro- pano-l-amina hidroclorídrico foi preparado a partir de 3-(3- bromopropila)-1-(2,4-difluorofenila)-4-fluoro-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (Exemplo 168, etapa 1) utilizando dimetilamina em excesso como um pó branco. MS (ESI) m/z 386,1 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a Ci7H18F3N3O2S + H+, 386,1145; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 386,1148.
Exemplo 174: 1-[2-(1,4-Diazepan-l-il)etila]-3-(2,4- difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido
diidroclorido
F
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 159, etapa 1, terc-butil 4-{2- [3- (2,4-difluorofenila)-2 , 2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il]etil} -1, 4-diazepan-l- carboxilato foi preparado a partir de 1-(2-bromoetila)-3- (2,4-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2- dióxido como um líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 508,9 ( [M+H]+) . HRMS: calculado em relação a C24H30F2N4O4S + H+, 509,2029; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 509,2031. A pureza de HPLC é de 98,3% a 210-370 nm, 9,0 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1- [2- (1,4-diazepan-l-il)etila]-3-(2,4-difluoro- fenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidro- clorido foi preparado a partir de terc-butil 4-{2-[3-(2,4- difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il] etil}-l,4-diazepan-l-carboxilato como um pó branco. MS (ESI) m/z 408,9 ( [M+H]+) . HRMS: calculado em relação a Ci9H22F2N4O2S + H+, 409,1504; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 409,1509. A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 7,3 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 175: 1-{2-[(1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}-3-(2,4-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido
mA*h
H N
S
COs
F
De uma maneira análoga ao Exemplo 159, etapa 1,
terc-butil_(1S,4S)-5-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxiIato foi preparado como um sólido branco a partir de 1-(2-bromoetila)-3-(2 , 4-difluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e 2 equiv. de terc- butil (1-S,4S-(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.l]heptano-2-carboxi- Iato utilizando 3 equiv. de carbonato de sódio. MS (ESI) m/z 507,0 ( [M+H]+) . HRMS: calculado em relação a C24H28F2N4O4S + H+, 507,1872; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 507,1878. Apureza de HPLC é de 97,6% a 210-370 nm, 9,2 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 1-
{2-[(IS,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etil}-3-(2,4-
difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil (1S,4S)- 5-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-il]etil}-2,5-diazabiciclo[2.2.l]heptano-2-carboxilato como um pó branco. HRMS: calculado em relação a C19H20F2N4O2S + H+, 407,1348; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 407,1349. A pureza de HPLC é de 98,9% a 210-370 nm, 7,2 minutos.; Xterra RPl 8, 3. 5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 176: 1-(2,4-Difluorofenila)-3-(2-piperidina-4-
iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido
hidroclorídrico
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butil 4-{2-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperidina-l-carboxilato foi preparado a partir de 1-(2,4-difluorofenila)-1,3-diidro- 2 ,1, 3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido e I\7-boc-4-piperidinatanol como uma espuma branca. MS (ESI) m/z 493.8 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C24H29F2N3O4S + H+, 494,1920; encontrou-se (ESI, [M+H]*) , 494,1925. A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 11,1 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, (2,4-difluorofenila)-3-(2-piperidina-4-iletila)-1,3-diidro-
2,1,3 -benzot iadiazol_2,2-dióxido hidroclorídrico foi
preparado a partir de terc-butil 4-{2-[3-(2,4- difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)- il]etil}piperidina-l-carboxilato, como um pó branco. HRMS : calculado em relação a Ci9H2IF2N3O2S + H+, 394,1395; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 394,1397. A pureza de HPLC é de 9 6,1% a 210-370 nm, 7,6 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 177: 1-(2,4-Difluorofenila)-3-[2-(4- metilapiperazina-l-il)etila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
2,2-dióxido diidroclorido /
F
De uma maneira análoga ao Exemplo 62, 1-(2,4- difluorofenila)-3-[2-(4-metilapiperazina-l-il)etila]-1,3-di- idro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de 1-(2,4-difluorofenila)-3-(2- piperazina-l-iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2- dióxido diidroclorido como um pó branco. MS (ESI) m/z 409,0 ( [M+H]+) . HRMS: calculado em relação a Ci9H22F2N4O2S + H+, 409,1504; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 409,1504 A pureza de HPLC é de 99,5% a 210-370 nm, 7,2 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 178: 1-(2,4-Difluorofenila)-4-fluoro-3-[2-(4-
metilapiperazina-l-il)etila]-1,3-diidro-2 ,1,3-benzotiadiazol
2,2-dióxido diidroclorido /
difluorofenila)-4-fluoro-3-[2-(4-metilapiperazina-l-il)etila] -1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de 1-(2,4-difluorofenila)-4-fluoro-3- (2-piperazina-l-iletila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2 -dióxido diidroclorido como um pó branco. MS (ESI) m/z 427,0 ([M+H]+) . HRMS: calculado em relação a C19H21F3N4O2S + H+, 427,1410; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 427,1408. A pureza de HPLC é de 98,2% a 210-370 nm, 7,4 minutos.; Xterra RP18,
F
De uma maneira análoga ao Exemplo 62, 1-(2,4- 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 179: 1-(2,4-Difluorofenila)-3-[2-(4-metila-l,4- diazepan-l-il)etila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-
dióxido diidroclorido
F
De uma maneira análoga ao Exemplo 62, 1-(2,4- difluorofenila)-3-[2-(4-metila-l,4-diazepan-l-il)etila]-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir dei-[2-(1,4-diazepan-l-il)etila]-3-(2,4- difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido diidroclorido, como um pó branco. MS (ESI) m/z 422,8 ( [M+H]+) . HRMS: calculado em relação a C20H24F2N4O2S + H+, 423.1661; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 423.1659. A pureza de HPLC é de 99,1% a 210-37 0 nm, 7,5 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 180: 1-[2-(4-Metila-l,4-diazepan-l-il)etila]-3- (2,4,6-trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-
dióxido diidroclorido ok
F
De uma maneira análoga ao Exemplo 62, 1-[2-(4- metiIa-I,4-diazepan-l-il)etila]-3-(2,4,6-trifluorofenila)-1, 3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de 1-[2-(1,4-diazepan-l-il)etila]-3- (2,4,6-trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2- dióxido diidroclorido como um pó branco. MS (ESI) m/z 440,8 ( [M+H]+) . HRMS: calculado em relação a C20H23F3N4O2S + H+, 441,1567; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 441,1566. A pureza de HPLC é de 98,6% a 210-370 nm, 7,4 minutos.; Xterra RPl 8, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 181: N-{2-[3-(2-Fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}-N,N/-dimetiletano-1,2-diamina diidroclorido
/
HN
ί
Ν"
COs Etapa 1: A xima solução de N, N' -dimetiletila- enediamina (10,58 g, 120 mmol, 4 equiv.) em tetraidrofuran (200 mL) a OsC, foi adicionado em gota por 35 minutos em uma solução de di-terc-butil dicarbonato (6,55 g, 3 0,0 mmol, 1 equiv.) em tetraidrofuran (60 mL) por meio de um funil de adição. A mistura da reação foi agitada a OsC por 1 hora, e a uma temperatura ambiente durante a noite. Todas as volatilidades foram removidas sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi dividido em acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca (sulfato de sódio anidro), filtrada, e concentrada, a fim de produzir terc- butil metila[2-(metilamina)etila]carbamato como um líquido incolor. Rendimento: 4,75 g (84%).
Etapa 2: Uma mistura de 1-(2-bromoetila)-3-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (171 mg, 0,461 mmol), terc-butil metila[2- (metilamina)etila]carbamato (695 mg, 3.69 mmol, 8 equiv.), carbonato de sódio (489 mg, 4,61 mmol, 10 equiv.) e N1N- dimetilaformamida (5 mL) foi vedada e aquecida a 125 sC por 5 horas. Após o esfriamento, a mistura da reação foi dividida em acetato de etila (40 mL) e água (40 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca (sulfato de sódio anidro), e concentrada. O líquido cru foi pré- absorvido em Florisil e purificado por meio da cromatografia em coluna flash, da Isco (12-g coluna de gel de sílica redisep, 15-70% acetato de etila/hexano), a fim de produzir terc-butil_{2- [ {2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}(metila) amino]etil}metilacarba- mato como um líquido viscoso incolor. Rendimento: 142 mg (64%). MS (ESI) m/z 479,0 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C23H3IFN4O4S + H+, 479,2123; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 479,2129. A pureza de HPLC é de 96,6% a 210-370 nm, 9,0 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, N- {2- [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}-N,N'-dimetiletano-1,2-diamina diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil {2-[{2- [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- il] etil}(metila)amino]etil}metilacarbamato como um pó branco. MS (ESI) m/z 379,0 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a Ci8H23FN4O2S + H+, 379,1599; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 379,1604. A pureza de HPLC é de 95.1% a 210-370 nm, 7,1 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 182: N-{2-[3-(2,4-Difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}-N,N'-dimetiletano-1,2-diamina
diidroclorido
/ HN
Ϊ
N1
CW De uma maneira análoga ao Exemplo 181, etapa 2, terc-butil {2-[{2-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}(metila)amino]etil}metilacarba- mato foi preparado a partir dei-(2-bromoetila)-3-(2,4- difluorofenila)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol 2, 2-dióxido como um líquido viscoso incolor. HRMS: calculado em relação aC23H30F2N4O4S + H+, 497,2029; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 497,2032. A pureza de HPLC é de 98,0% a 210-370 nm, 9,5 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, N- {2-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-il]etil}-N,N'-dimetiletano-1,2-diamina diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil {2-[{2-[3-(2,4- difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il] etil}(metila)amino]etil}metilacarbamato como um pó branco. HRMS: calculado em relação BCi8H22F2N4O2S + H+, 397,1504; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 397,1512. A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 7,4 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 183: N-{2-[2,2-Dióxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}-N,N'-dimetiletano-1,2-
diamina diidroclorido /
HN
ί
De uma maneira análoga ao Exemplo 181, etapa 2, terc-butil {2- [ {2-[2,2-dióxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}(metila)amino]etil}meti- lacarbamato foi preparado a partir de 1-(2-bromoetila)-3- (2,4,6-trifluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2- dióxido um líquido viscoso incolor. HRMS: calculado em relação a C23H29F3N4O4S + H+, 515.1934; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 515.1938. A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 9,3 minutos.; Xterra RPl8, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+Me0H) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, N- {2-[2,2-dióxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3-benzotiadia- zol-1(3H)-il]etil}-N,N'-dimetiletano-1,2-diamina diidroclo- rido foi preparado a partir de terc-butil {2-[{2-[2,2- dioxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il]etil}(metila)amino]etil}metilacarbamato como um pó branco. MS (ESI) m/z 415.0 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a Ci8H2IF3N4O2S + H+, 415.1410; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 415.1417. A pureza de HPLC é de 99,2% a 210-370 nm, 7,2 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 184: 4-[2,2-Dióxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilabutan-l-amina hidroclorídrico
\
NH \
απ
F
Etapa 1: Metilamina etanólica (33% a etanol, 80 mL) foi adicionada a uma solução de 4-bromo-l-butanol (80% a tetraidrofuran, 7,00 g, 36,6 mmol). A mistura da reação foi vedada firmemente e agitada por 12 horas, e então foi concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (80 mL) , no qual se adicionou trietilamina (16 mL, 115 mmol, 3 equiv.). A essa solução foi adicionada uma solução em gota de di-terc-butil dicarbonato (10,0 g, 45.8 mmol, 1,25 equiv.) em diclorometano (25 mL) por meio de um funil de adição. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas, e então foi despejada em uma mistura de diclorometano (200 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água, foi seca (sulfato de sódio anidro), filtrada, e concentrada. 0 líquido cru foi pré-absorvido em Florisil e purificado por meio de cromatografia em coluna flash, da Isco (330-g coluna de gel de sílica redisep, 0-65% acetato de etila/hexano) a fim de produzir terc-butil (4- hidroxibutil)metilacarbamato puro, como um liquido incolor. Rendimento: 4,15 g (56%).
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butil {4-[2,2-dióxido-3-(2,4,6-trifluoro- fenila)-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butil}metilacarbamato foi preparado a partir de 1-(2,4,6-trifluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e terc-butil (4- hidroxibutil)metilacarbamato como um líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 486,1 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C22H26F3N3O4S + H+, 486,1669; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 486,1680. A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 10,6 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2 , 4-[2,2-dióxido-3-(2,4, 6-trifluorofenila)-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilabutan-l-amina hidroclorí- drico foi preparado a partir de terc-butil {4-[2,2-dióxido- 3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]bu- til}metilacarbamato como um pó branco. MS (ESI) m/z 386,2 ([M+H]+) . HRMS: calculado em relação a Cx7Hi8F3N3O2S + H+, 386,1145; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 386,1153. A pureza de HPLC é de 99,4% a 210-370 nm, 7,0 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 185: 4-[3-(4-Fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilabutan-l-amina
hidroclorídrico
CXX
N
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 1, terc-butil {4- [3- (4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1, 3-benzo- tiadiazol-1(3H)-il]butil}metilacarbamato foi preparado a partir de 1-(4-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (Exemplo 6, etapa 3) e terc-butil (4- hidroxibutil)metilacarbamato como um líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 450,1 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a C22H28FN3O4S + H+, 450,1857; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 450,1865. A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 10,9 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 4- [3-(4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- il]-N-metilabutan-l-amina hidroclorídrico foi preparado a partir de terc-butil {4-[3-(4-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butil}metilacarbamato como um pó branco. MS (ESI) m/z 350,2 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a Ci7H20FN3O2S + H+, 350,1333; encontrou-se (ESI, [M+H]+) , 350,1344. A pureza de HPLC é de 99,7% a 210-370 nm, 7,3 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 186: 4-[3-(2,6-Difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilabutan-l-amina
hidroclorídrico
απ
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapal,
terc-butil_{4- [3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2 ,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]butil}metilacarbamato foi preparado a partir dei-(2,6-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazol 2,2-dióxido (Exemplo 48, etapa 3) e terc- butil (4-hidroxibutil)metilacarbamato como um líquido viscoso incolor. MS (ESI) m/z 468,1 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação aC22H27F2N304S + H+, 468,1763; encontrou- se (ESI, [M+H]+) , 468,1763. A pureza de HPLC é de 99,5% a 210-370 nm, 10,5 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH= 3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
De uma maneira análoga ao Exemplo 59, etapa 2, 4- [3-(2 , 6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l (3Η)-il]-N-metilabutan-l-amina hidroclorídrico foi preparado a partir de terc-butil {4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butil}metilacarbamato como um pó branco. MS (ESI) m/z 368,1 ([M+H]+). HRMS: calculado em relação a Ci7Hi9F2N3O2S + H+, 368,1239; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 368,1246. A pureza de HPLC é de 99,5% a 210-370 nm, 6,8 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+Me0H) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 187: N-{3-[3-(2,6-Difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]propila}ciclopropanoamina
hidroclorídrico
P
HN
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D (Exemplo 48), etapa 5, N-{3- [3-(2,6-difluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]propila}ciclopropano- amina hidroclorídrico foi preparado como um pó branco a partir de 1-(3-bromopropila)-3-(2,6-difluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2- dióxido (Exemplo 48, etapa 4) utilizando um excesso de ciclopropilamina a 60 aC por 6 horas. HRMS: calculado em relação a Ci8Hi9F2N3O2S + H+, 380,1239; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 380,1246. A pureza de 10
HPLC é de 99,7% a 210-370 nm, 9,4 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de bicarbonato. pH=9,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 188: N-{3-[3-(2,4-Difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]propila}ciclopropanoamina
hidroclorídrico
P
HN
F
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D (Exemplo 48), etapa 5, N-{3-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]propila}ciclopropano- amina hidroclorídrico foi preparado como um pó branco a partir de 1-(3-bromopropila)-3-(2,4-difluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido utilizando um excesso de ciclopropilamina a 60 sC por 6 horas. HRMS: calculado em relação a Ci8Hi9F2N3O2S + H+, 3 80,1239; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 380,1245. A pureza de HPLC é de 99,5% a 210-370 nm, 9,7 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de bicarbonato. pH=9,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 189: N-{4-[3-(2,6-Difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]butil}ciclopropanoamina
hidroclorídrico
■vi
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D (Exemplo 48), etapa 4, 1-(4-bromobutil)-3-(2,6-difluoro- fenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir dei-(2,6-difluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (Exemplo 48, etapa 3) e 4- bromo-l-butanol como um líquido viscoso incolor. MS (EI) m/z 416 [Μ+·]. A pureza de HPLC é de 95.2% a 210-370 nm, 10,3 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
De uma maneira análoga ao Procedimento geral D (Exemplo 48), etapa 5, N-{4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butil}ciclopropanoami- na hidroclorídrico foi preparado como um pó branco a partir de 1-(4-bromobutil)-3-(2,6-difluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido, utilizando um excesso de 2 0 ciclopropilamina a 60 9C por 6 horas. MS (ESI) m/z 393.9 ( [M+H]+) . HRMS: calculado em relação a Ci9H2IF2N3O2S + H+, 394,1395; encontrou-se (ESI, [M+H]+), 394,1403. A pureza de HPLC é de 99,7% a 210-370 irai, 9,6 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Formato de Bicarbonato. pH=9,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 190: 1-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]propila}piperidina-4-amina
diidroclorido
Etapa 1: 1-(3-bromopropila)-3-(2-fluorofenila)-1, 3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (0,61 g ,1,56 mmol) foi dissolvido em 5 mL de DMF juntamente com 430 mg (3.1 mmol) de carbonato de potássio e 0,32 g (1,56 mol) de terc-butil piperidina-4-ilcarbamato. A solução foi aquecida a 70° C por 16 horas e então foi despejada em água. A solução foi extraída 2X com acetato de etila e a camada de água foi descartada. A fase orgânica combinada foi lavada 3 vezes com salmoura, e então foi seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi sujeitado à Biotage chromatography (10-50% acetato de etila-hexano) para produzir 0,45 g (55%) de terc- butil (l-{3-[3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazol-1(3H)-il]propila}piperidina-4-il)carbamato. MS (ES) m/z 505.1; A pureza de HPLC é de 97,9% a 210-370 nm, 10,5 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Formato de Bicarbonato. Ph=9,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C25H33FN4O4S + H+, 505.22793; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Obversado), 505.2283.
Etapa 2: terc-butil (1-{3-[3-(2-fluorofenila)-
2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]propila}piperidi- na-4-il)carbamato (0,40 g, 0,80 mmol) foi dissolvido em éter:metanol (9:1) e foram adicionados 2 mL de 2N HCl em éter. Permitiu-se que a solução descansasse por 16 horas, no que um sólido incolor foi formado. 0 sólido foi removido por filtragem, e foi lavado com éter para produzir 0,33 g (87%) de l-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadia- zol-1(3H)-il]propila}piperidina-4-amina diidroclorido. A pureza de HPLC é de 98,7% a 210-370 nm, 5.5 minutos.; Xterra RPl8, 3. 5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Formato de amônio. Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C20H25FN4O2S + H+, 405.17550; encontrou-se (ESI, [M+H] + Observado), 405.17 68.
Exemplo 191: N-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]propila}piperidina-4-amina
diidroclorido
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 1, 1-(3-bromopropila)-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (0,61 g ,1,56 mmol) foi tratada com 430 mg (3.1 mmol) de carbonato de potássio e 0,32 g (1,56 mol) terc-butil 4-aminopiperidina-l-carboxilato para fornecer terc butil N-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]propila}piperidina-4- amina carbonato (0,16 g).
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 2, N-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]propila}piperidina-4-amina diidro- clorido foi preparado a partir de terc butil N-{3-[3-(2- fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]pro- pila}piperidina-4-amina carbonato (0,12 g) . A pureza de HPLC é de 97,4% a 210-370 nm, 5.5 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão Formato de Amônio. Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C20H25FN4O2S + H+, 405.17550; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 405.1768. Exemplo 192: 1-[3-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol -1(3H)-il)propila]piperidina-4-amina diidroclorido
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 1, 1-(3-bromopropila)-3-fenila-l,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido (0,34 g, 0,92 mmol) foi tratada com 255 mg (1,85 mmol) de carbonato de potássio e 0,32 g (1,56 mol) de terc-butil piperidina-4-il carbamato para produzir terc-butil (1-{3-[3-fenila-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]propila}piperidina-4-il)carbamato (0,26g).
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 190,
etapa 2 , 1-[3-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1, 3-benzotiadiazol-
1(3H)-il)propila]piperidina-4-amina diidroclorido_foi
preparado a partir de terc butil N-{3-[3-fenila-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]propila}piperidina-4-amina carbonato. MS (ES) m/z 386,9; A pureza de HPLC é de 99,3% a 210-370 nm, 5.6 minutos.; Xterra RPl8, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C2OH2SN4O2S + H+, 387,18492; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 387,1858.
Exemplo 193: N-[3-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1, 3-benzotiadiazol -1(3H)-il)propila]piperidina-4-amina diidroclorido
P
-N
Λ
NH
-N H
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 1, 1-(3-bromopropila)-3-fenila-l, 3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido (0,34 g, 0,92 mmol) foi tratada com 255 mg (1,85 mmol) de carbonato de potássio e 0,32 g (1,56 mol) de terc-butil 4-aminopiperidina-1—carboxilato para produzir terc-butil (l-{3-[3-fenila-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]propila}piperidina-4-amina)carbamato (0,18 g).
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 2 , N-[3-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-
1 (3H) -il)propila]piperidina-4-amina_diidroclorido foi
preparado a partir de terc-butil (1-{3-[3-fenila-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]propila}piperidina-4- amina)carbamato (0,12 g). MS (ES) m/z 386,8;
A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 5.7 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C20H2SN4O2S + H+, 3 87,18492; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 387,1849.
Exemplo 194: 1-{2-[3-(2-fluorofenila)-2 , 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperidina-4-amina
diidroclorido
αχ
S
Q
NH2
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 1, 1- (3-bromoetila)-3-(2-fluorofenila)-1, 3-diidro- 2,1,3 -benzotiadiazol 2,2-dióxido (0,61 g, 1,6 irimol) foi tratado com 255 mg (1,85 mmol) de carbonato de potássio e 0,49 g (1,6 mol) de terc-butil piperidina-4-il carbamato para produzir terc-butil (l-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}piperidina-4-il) carbamato (0,45g).
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 2, l-{2- [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1, 3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperidina-4-amina diidroclo- rido (0,32 g) foi preparado a partir de 0,40 g de terc-butil (1-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-il]etil}piperidina-4-il)carbamato. MS (ES) m/z 390,8; A pureza de HPLC é de 98,8% a 210-370 nm, 5.9 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci9H23FN4O2S + H+, 391,15985; encontrou-se (ESI, [M+H] + Observado), 391,1601.
Exemplo 195: 1-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etil)-N-metilapiperidina-4-amina
diidroclorido
U
CtV
S
Q
HN-
Etapa 1: Uma solução de 0,28 g (0,57 mmol) de terc-butil (1-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1, 3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperidina-4-il)carbamato (ver Exemplo 194, etapa 1) em 5 mL de DMF foi adicionada em gota
10
15 a uma solução de hidrido de sódio (0,052 g, 1,3 mmol, 60% dispersão) em 3 mL de DMF. Após agitar por 1/2 hora, adicionou-se 0,12 g (0,85 mmol) de iodeto de metila. A solução foi aquecida a 7 0°C por 4 horas e então foi despejada em água. A solução foi extraída 2X com acetato de etila e a camada de água foi descartada. A fase orgânica combinada foi lavada 3 vezes com salmoura, e então foi seca (MgSO4) e concentrada. 0 resíduo foi sujeitado a cromatografia Biotage (10-50% acetato de etila-hexano) para produzir 0,23 g de terc-butil (l-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il3etil)-N-metilapiperi- dina-4-il)carbamato utilizado como tal na próxima etapa.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 2, 1-{2-[3- (2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazol-l (3H)-il]etil}-N-metilapiperidina-4-amina diidro- clorido (0,15 g) foi preparado a partir de 0,20 g de terc- butil (1-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazol-1(3H)-il]etil}-N-metilapiperidina-4-il)carbamato. MS (ES) m/z 404,8; A pureza de HPLC é de 97,7% a 210-370 nm, 6,2 minutos.; Xterra RPl8, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
HRMS: calculado em relação a C20H25FN4O2S + H+, 405.17550; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 405.1762.
Exemplo 196: N-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperidina-4-amina
diidroclorido O-CvQil
H N—
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 1, terc butil N-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}piperidina-4-amina carbo- nato foi preparado a partir dei-(3-bromoetila)-3-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e terc-butil 4-aminopiperidina-l-carboxilato.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 2, N-{3-[3-(2-fluorofenila)-2 , 2-dióxido-2 ,1, 3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperidina-4-amina diidroclo- rido foi preparado a partir de terc butil N-{3-[3-(2- fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil} piperidina-4-amina carbonato. MS (ES) m/z 390,8; A pureza de HPLC 64,0% a 210-370 nm, 5.3 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C19H23FN4O2S + H+, 391,15985; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 391,1598. Exemplo 197: 1-{2-[3-fenila-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol -1(3H)-il]etil}piperidina-4-amina diidroclorido
fS
V
nao
S
NHp Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 190,
10
15
etapa 1, terc-butil (1-{3-[3-fenila-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperidina-4-il)carbamato foi preparado a partir dei-(3-bromoetila)-3-fenila-l,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol e terc-butil piperidina-4-il carbamato.
etapa 2 , 1-{2-[3-fenila-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-il]etil}piperidina-4-amina diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil(1-{3-[3-fenila-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)il]etil}piperidina-4-il) carbamato. MS (ES) m/z 372,9; a pureza de HPLC é de 99,4% a 210-370 nm, 5.5 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 198: 1-{2-[3-fenila-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol -1(3H)-il]etil}-N-metilapiperidina-4-amina diidroclorido
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 195, etapa 1, terc-butil (l-{3-[3-fenila-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}-N-metilapiperidina-4-il)carba-
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 190,
S
HN-
20
mato foi preparado a partir de terc-butil (1-{3-[3-fenila- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}piperidina-4- il)carbamato e utilizado na próxima etapa . 10
15
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 2, 1-{2-[3-fenila-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-il]etil}-N-metilapiperidina-4-amina diidroclorido foi preparado a partir de terc-butil (1-{3-[3-fenila-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}-N-metilapiperi- dina-4-il)carbamato. MS (ES) m/z 3 8 6,8; A pureza de HPLC é de 93.8% a 210-370 nm, 6,4 minutos.; Xterra RPl8, 3.5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C20H26N4O2S + H+, 387,18492; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 387,1853. Exemplo 199: N-[2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol -1(3H)-il)etilajpiperidina-4-amina diidroclorido
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 1, terc butil N-{3-[3-fenila-2,2-dióxido-2,1,3-
foi preparado a partir de 1-(3-bromoetila)-3-fenila-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e terc-butil 4- aminopiperidina-l-carboxilato.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 2, N-[2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-
1 (3H) -il) etila3piperidina-4-amina_diidroclorido foi
preparado a partir de terc butil N-{3-[3-fenila-2, 2-dióxido-
benzotiadiazol-1 (3H) -il] etil}piperidina-4-amina_carbonato 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etilJpiperidina-4-amina carbo- nato. MS (ES) m/z 372,8; A pureza de HPLC É DE 93.4% a 210- 370 nm, 5.3 min.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio 5 Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a C19H24N4O2S + H+, 373.16927; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 373.1696.
Exemplo 200: 1-{1-[2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il)etila]pirrolidina-3-il}metanamina diidroclorido
/TS
V0
N O
S
Cl-'
NHo
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 1, terc butil 1-{1-[2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il)etila]pirrodilina-3-il}metanamina carbonato foi preparado a partir de 1-(3-bromoetila)-3- 15 fenila-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e terc- butil pirrodilina-3-ilmetilacarbamato.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 2, 1-{1-[2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1, 3-benzotiadiazol- 1(3H)-il)etila]pirrodilina-3-il}metanamina diidroclorido foi 20 preparado a partir de terc butil 1-{1-[2-(2,2-dióxido-3- fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)etila]pirrodilina-3-il) carbonato de metanamina. MS (ES) m/z 372,9; A pureza de HPLC É DE 93.1% a 210-370 nm, 7,0 min.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 201: 1-fenila-3-[2-(4-pirrodilina-l-ilpiperidina-l-
De uma maneira análoga ao Exemplo 190, etapa 1, 1- fenila-3-[2-(4-pirrolidina-l-ilpiperidina-l-il)etila]-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido diidroclorido foi preparado a partir de 1-(3-bromoetila)-3-fenila-l,3-diidro-
il)piperidina. O produto resultante foi convertido em diidroclorido com 2N HCl em éter. MS (ES) m/z 426,9; A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 6,8 minutos.; Xterra 15 RP18, 3.5u, coluna de 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
5
il)etila]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido
diidroclorido
2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e 4-(pirrolidin-1-
Exemplo 202: 4-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metilabutan-l-amina
20
hidroclorídrico Etapa I: De uma maneira análoga ao Exemplo 6, etapa I, N-{2-cloro, 4-fluorofenila)-N-(2-nitrofenila)amina foi preparado a partir de 2-cloro, 4-fluoroanilina e 2- fluoronitrobenzeno.
5 Etapa 2: N-(2-cloro,4-fluorofenila)-N- (2-nitrofe-
nila)amina (6 g, 22,5 mmol) foi dissolvido em etanol (30 mL) e foi adicionado 10% de paládio em carbono ativado (500 mg). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) até que a absorção de hidrogênio se completasse. A 10 mistura foi filtrada através de um filtro de sílica e foi concentrada a fim de produzir N- (2-cloro-4-fluoro- fenila) benzeno-1,2-diamina (4,8 g) que foi levado direta- mente para a próxima etapa .
Etapa 3: De uma maneira análoga ao procedimento geral A, etapa 1, 2,1 g de 1-(2-cloro, 4-fluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foram preparados a partir de 4,1 g de N- (2-cloro, 4-fluorofenila)benzeno-1,2- diamina e 2,5 g de sulfamida. MS (ES) m/z 296,8.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo 18, etapa 1, 1-(4-bromobutil)-3-(2-cloro-4-fluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de 1-(2-cloro, 4-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1, 3- benzotiadiazol 2,2-dióxido e 1,4-dibromobutano. MS (ES) m/z 368,6; A pureza de HPLC é de 94,9% a 210-370 nm, 10,9 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao procedimento geral A, etapa 3, 4-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1, 3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metilabutan-l-amina hidro- clorídrico foi preparada a partir de 1-(4-bromobutil)-3-(2- cloro-4-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2- dióxido e metilamina (33% em etanol) . MS (ES) m/z 383.8; A pureza de HPLC é de 99,0% a 210-370 nm, 8,8 minutos.; Xterra RPl8, 3 . 5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de bicarbonato.
Ph=9,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci7Hi9ClFN3O2S + H+, 384,09433; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 384,0943. Exemplo 203: 4-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2 dióxido 2,1,3benzotiadiazol-l(3H)-il]-N,N-dimetilbutano-l-amina
hidroclorídrico
F
De uma maneira análoga ao Exemplo 21, 4—[3— (2- cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il]-N,N-dimetilbutano-l-amina hidroclorídrico foi preparado a partir de 1-(4-bromobutil)-3-(2-cloro-4-fluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol e dimetil amina (-5.6 M em etanol) . MS (ES) m/z 397,7; A pureza de HPLC é de 96,3% a 210-370 nm, 8,3 minutos.; Xterra RPl8, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci8H2IClFN3O2S + H+, 398,10998; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 398,1101.
Exemplo 204: 5-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metilapentan-l-amina
hidroclorídrico
F
^"-NH \
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 18, etapa 1, 1-(5-bromopentil)-3-(2-cloro-4-fluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir dei-(2-cloro, 4-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol 2,2-dióxido e 1,5-dibromopentano. MS (ES) m/z 382,7 .
Etapa 2: De uma maneira análoga ao procedimento geral A, etapa 3, 5-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2 , 2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metilapentan-l-amina hidro- clorídrico foi preparado a partir de 1-(5-bromopentil)-3-(2- cloro-4-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2- dióxido e metilamina (33% em etanol) . MS (ES) m/z 397,8; HRMS: calculado em relação a Ci8H2IClFN3O2S + H+, 398,10998; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 398,1103.
Exemplo 205: 5-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2 dióxido 2,1,3benzotiadiazol-l(3H)-il]-N,N-dimetilapentan-l-amina
hidroclorídrico
F
/
N
\
De lima maneira análoga ao Exemplo 21, 5-[3-(2- cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l (3H) -il]-N,N-dimetilapentan-l-amina hidroclorídrico foi
preparado a partir de 1-(5-bromopentil)-3-(2-cloro-4- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol e dimetil amina (-5.6 M em etanol). MS (ES) m/z 411.8; HRMS: calculado em relação a CigH23ClFN3O2S + H+, 412,12563; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 412,1257.
Exemplo 206: 2-{2-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etóxi}-N-metiletanoamina
hidroclorídrico
F
\ Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 18, etapa 1, 1-[2-(2-bromoetóxi)etila]-3-(2-cloro-4-
fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido foi preparado a partir de l-(2-cloro, 4-fluorofenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e l-bromo-2-(2- bromoetóxi) etano. MS (ES) m/z 448,6; A pureza de HPLC é de 85.1% a 210-370 nm, 10,5 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao procedimento geral A, etapa 3, 2-{2-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etóxi}-N-metiletanoa- mina hidroclorídrico foi preparado a partir de l-[2-(2- bromoetóxi)etila]-3-(2-cloro-4-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e metilamina (33% em etanol). MS (ES) m/z 399,8; A pureza de HPLC é de 84,9% a 210-370 nm, 7,5 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci7Hi9ClFN3O3S + H+, 400,08924; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 400,0896 Exemplo 207: 2-{2-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etóxi}-N,N-dimetiletanoamina
25
hidroclorídrico F
\
De uma maneira análoga ao Exemplo 21 2-{2-[3-(2- cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il]etóxi}-N,N-dimetiletilamina hidroclorídrico foi prepa- rado a partir de 1-[2-(2-bromoetóxi)etila]-3-(2-cloro-4- fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e dimetila amina (-5.6 M in etanol) . MS (ES) m/z 413.8; A pureza de HPLC é de 85.5% a 210-370 nm, 8,3 minutos.; Xterra RPl8, 3. 5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 208: 3-[3-(2-fluoro-4-metoxifenila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metilapropano-1-amina
hidroclorídrico
OMe
\
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 6, etapa 1, N- (2-fluoro, 4-metoxifenila) -N- (2-nitrofenila) amina foi preparado a partir de 2-fluoro,4-metóxi anilina e 2- fluoronitrobenzeno. Etapa 2; De uma maneira análoga ao Exemplo 202, etapa 2, N- (2-fluoro-4-metoxifenila)benzeno-1,2-diamina foi preparado a partir de N- (2-fluoro,4-metoxifenila)-N-(2- nitrofenila)amina e foi levado diretamente para a próxima etapa.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao procedimento geral A, etapa 1, 2,1 g de l-(2-fluoro, 4-metoxifenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foram preparados a partir de N- (2-fluoro, 4-metoxifenila)benzeno-1,2-diamina e sulfamida.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao procedimento geral A, etapa 2, 1-(3-bromopropila)-3-(2-fluoro-4- metoxifenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2-dióxido foi preparado a partir de 1-( 2-fluoro-4-metoxifenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e 3-bromopropanol.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao procedimento geral A, etapa 3, 3-[3-(2-fluoro-4-metoxifenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metilapropano-1- amina hidroclorídrico foi preparado a partir de l-(3- bromopropila)-3-(2-cloro-4-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazol 2,2-dióxido e metilamina (33% em etanol). MS (ES) m/z 365.6; A pureza de HPLC é de 100,0% a 210-370nm, 7,2 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci7H20FN3O3S + H+, 366,12822; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 3 66,1283. Exemplo 209: 3-fluoro-4-{3-[3-(metilamina)propila]-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il}fenol hidroclorídrico
OH &
αχ
\
Etapa 1: Uma solução de 3-fluoro, 4-nitro fenol (5.6 g, 36,6 mmol) em 15 mL de DMF foi adicionada em gota a uma suspensão de hidrido de sódio (1,6 g, 41 mmol) em 10 inL de DMF a 0°C. Após 15 minutos adicionou-se clorido etóxi metil trimetilsilil (7,5 mL, 41 mmol) por meio de uma seringa. Em agitação por 1 hora. A solução foi despejada em água e extraída três vezes com hexano. A secagem (MgSÜ4) e a concentração produzidas 10,4 g de um óleo laranja. Esse óleo foi dissolvido em etanol, foi colocado em uma garrafa Parr e adicionou-se -1,0 g de 10% Pd/C. A solução foi hidrogenada em 50 psi até o cessamento da absorção do hidrogênio. 0 catalizador foi removido por filtragem através do gel de sílica e do filtrado concentrado para produzir 9,1 g de 2- fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi) anilina utilizado na próxima etapa sem mais purificação.
Etapa 2: 6,2 g (24 mmol) de 2-fluoro-4-( (2- (trimetilsilil)etóxi)metóxi) anilina foi dissolvido em 50mL de THF e resfriado a -78°C. Uma solução de n-butilítio (16,5 mL, 26 mmol) foi diluído com 2 0 mL de THF e adicionado em gota. Após 0,5 horas adicionou-se uma solução de 2- fluoronitrobenzeno (3.4 g, 24,1 mmol) em 15 mL de THF. 0 esfriamento foi removido após 1,5 horas. Após o agitamento, em 16 horas adicionais, a reação foi temperada com clorido de amônio saturado e foi extraída duas vezes com acetato de etila. A solução foi seca e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage 10-30% acetato de etila:hexano). O óleo laranja foi hidrogenado como na etapa 1 ao rendimento 3,1 g (total de 33%) de N- (2- fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)fenila)benzeno-1,2- diamina.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao procedimento geral A, etapa 1, 2,1 g de 1-(2-fluoro, 4-((2-(trimetil- silil) etóxi)metóxi)fenila)-1,3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de N-(2-fluoro-4-((2- (trimetilsilil)etóxi)metóxi)fenila)benzeno-1,2-diamina e
sulfamida.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo Geral 325, etapa 2, terc-butil 3-(2-fluoro-4-((2-(trimetil- silil) etóxi)metóxi)fenila)-1, 3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol 2,2-dióxido carbamato de propila foi preparado a partir de 1-(2-fluoro, 4-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)fenila)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e terc-butil 3- hidroxipropilacarbamato.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Exemplo 195, terc-butil 3- (2-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi) fenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido carba- mato de propila (metila) foi preparado a partir de terc- butil 3-(2-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)fenila) - 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido carbamato de propila.
Etapa 6: 0 produto da etapa 5 foi dissolvido em éter:metanol 9:1 e foi adicionado 2N HCl em éter. Depois de deixar em repouso durante a noite um sólido formado que foi o removedor por filtragem para produzir 3-fluoro-4-{3-[3- (metilamina)propila]-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- ilJfenol hidroclorídrico. MS (ES) m/z 352,0;
A pureza de HPLC é de 94,6% a 210-370 nm, 6,5 minutos.; Xterra RPl8, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci6Hi8FN3O3S + H+, 352,11257; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 352,1133.
Exemplo 210: 3-fluoro-4-{3-[4-(metilamina)butil]-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-iljfenol hidroclorídrico
OH
HN-.
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 18, etapa 1, 1-(4-bromobutil)-3-(2-fluoro-4-((2-(trimetilsilil) etóxi)metóxi)fenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2 , 2- dióxido foi preparado a partir de l-(2-fluoro, 4- ( (2- (trimetilsilil)etóxi)metóxi)fenila)-1, 3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol 2,2-dióxido e 1,4-dibromobutano. Etapa 2: De uma maneira análoga ao procedimento geral A, etapa 3, 4-[3-(2-fluoro-4-((2-(trimetilsilil) etóxi)metoxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) - il]-N-metilabutan-l-amina foi preparado a partir de l-(4- bromobutil)-3-(2-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)
fenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e metila amina (33% em etanol).
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 209, etapa 6, 3-fluoro-4-{3-[4-(metilamina)butil]-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il}fenol hidrocloridrico foi preparado a partir de 4-[3-(2-fluoro-4-((2-(trimetilsilil) etóxi)metoxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- il]-N-metilabutan-l-amina. A pureza de HPLC é de 99,1% a 210-370 nm, 6,7 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci7H20FN3O3S + H+, 3 66,12822; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 366,1287.
Exemplo 211: 3-fluoro-4-{3-[(3S)-3-hidroxi-4-(metilamina) butil]-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il}fenol
hidrocloridrico
HN-
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 18, etapa 1, 1-(2-fluoro,4-((2-(trimetilsilil)etóxi)metoxife- nila)-3-{2-[(2S)-oxiran-2-il]etil}-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol 2,2-dióxido foi preparado a partir de 1- (2 — fluoro,4-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)fenila)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e S(-)-4-bromo-l,2- epoxibutano.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao procedimento geral A, etapa 3, (2S)-4-[3-(2-fluoro, 4-((2-(trimetilsilil) etóxi)metoxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- il]-1-(metilamina)butan-2-ol foi preparado a partir dei-(4- bromobutil)-3-(2-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)
fenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol 2,2-dióxido e metilamina (33% em etanol).
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 209, etapa 6, 3-fluoro-4-{3-[(3S)-3-hidroxi-4-(metilamina)butil]- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il}fenol hidroclorí- drico foi preparado a partir de (2S)-4-[3-(2-fluoro,4-((2- (trimetilsilil)etóxi)metoxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazol-l (3H)-il]-1-(metilamina)butan-2-ol. MS (ES) m/z 382,1; A pureza de HPLC é de 95.5% a 210-370 rim, 6,4 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. HRMS: calculado em relação a Ci7H20FN3O4S + H+, 382,12313; encontrou-se (ESI, [M+H]+ Observado), 382,1233. Exemplo 212: 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1 (3fl) -il] -iV-metilabutan- 1-amina Etapa 1: A uma solução agitada de l-(2- fluorofenila)-1,3-diidro-2, 1, 3-benzotiadiazol 2,2-dióxido (770 mg, 2.91 mmol) e carbonato de césio (1,42 g, 4,37 mmol) foi adicionado em anidro dimetilformamida 1,4-dibromobutano (1,72 mL, 14,6 mmol) e a solução foi agitada, sob nitrogênio, à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi transferida para um funil de separação com acetato de etila, e foi lavada com uma solução saturada de clorido de amônio, água, salmoura, e foi seca (MgSÜ4) , filtrada, o solvente foi removido e o material absorvido sobre sílica e purificado através da utilização da cromatografia em coluna (Isco: 0-20% acetato de etila em hexano) para produzir o produto como um óleo claro (960 mg, 83% Rendimento).
HRMS: calculado em relação a Ci6Hi6BrFN2O2S + H+, 398,01; encontrou-se (EI M+) 398,0104
A pureza de HPLC é de 99,0% a 210-370 nm, 10,5 minutos.; Xterra RP18, 3.5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio Ph=3.5/ ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Etapa 2: (275mg, 0,714 mmol) de 4- [3- (2-
fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazola-l(3H)-il] butano-l-amina foram agitados na solução de metilamina (33% etanol absoluto) em uma ampola tampada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi concentrada e então carregada diretamente sobre o gel de sílica purificado por meio da cromatograf ia da Isco (Redisep, silica, gradiente 0-10% NH3-MeOH em diclorometano para conduzir 0,250 g de 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il]-N-metilabutano- 1-amina como um sólido branco. Esse material foi dissolvido em dietil éter e metanol e 4N HCl em dioxano foi adicionado um precipitado formado. A mistura foi filtrada para conduzir 0,197 g de (23)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2 ,1, 3-benzotiadiazola — 1(3 H) — i 1 ] — 2 — metóxi-lV-metilabutano- 1-amina como um sólido branco.
HRMS: calcd para Ci7H20FN3O2S + H+, 350,13331; encontrou-se (ESI, [M+H]l+, 350,13365
A pureza de HPLC é de 100% a 210-370 nm, 7,1 min.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão formato de amônio pH= 3,5, acetonitrila/MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 213: 3-[3-(4-cloro-2-fluorofenila)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazola-l(3H) -il]-N- metilpropano-l-amina O exemplo 213 foi preparado utilizando 1—{3 — bromopropila)-3-(4-cloro-2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola e 2,2-dióxido, similares às condições utilizadas na etapa 2 do exemplo 212.
HRMS: calcd para
A pureza de HPLC é de 95,0% a 210-370 nm, 7,7 minutos.,· Xterra RPl8, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. Ph=3,5/ ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 214: N-[3-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)-il)propila] ciclopropanamina
F
NH
O exemplo 214 foi preparado utilizando l-(3- bromopropila)-3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazola e
2,2-dióxido e ciclopropilamina similares às condições utilizadas na etapa 2 do exemplo 212.
HRMS: calcd por Ci8H2IN3O2S + H+, 344,1427; encontrou-se (ESI, [M+Na]+, 344,1432
A pureza de HPLC é de 92,5% a 210-370 nm, 10,6 minutos.; Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4,6 mm coluna, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. Ph=3,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 215: N-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)- il]propila}ciclopropanamina
F
av
NH
O exemplo 215 foi preparado utilizando 1—(3- bromopropila)-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2, 1, 3-benzo- tiadiazola e 2,2-dióxido e ciclopropilaamina similares às condições utilizadas na etapa 2 do exemplo 212.
HRMS: calcd por Ci8H20FN3O2S + H+, 362,1333; encontrou-se (ESI, [M+Na]+, 362,1333
A pureza de HPLC é de 98,1% a 210-370 nm, 10,6 min.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. Ph=3,5/ACN+Me0H) por minutos, mantendo por 4 minutos.
Exemplo 216: N-[3-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-
benzotiadiazola-1(3H)-il)butil] ciclopropanamina
NH O Exemplo 216 foi preparado utilizando 1-(3- bromobutil)-3-fenil-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazola e 2,2- dióxido e ciclopropilaamina similares às condições utilizadas na etapa 2 do exemplo 212.
HRMS: calcd por Ci9H23N3O2S + H+, 358,1584;
encontrou-se (ESI, [M+Na]+, 358,1588
A pureza de HPLC é de 99,3% a 210-370 nm, 10,6 minutos; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio.
Ph=3,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4minutos.
Exemplo 217: N-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazola-1(3H)- il]butil}ciclopropanamina
F
O exemplo 217 foi preparado utilizando l-(4- bromobutil)-3-(2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadia- zola e 2,2- dióxido e ciclopropilamina similares às condições utilizadas na etapa 2 do exemplo 212.
HRMS: calcd por C19H22FN302S + H+, 376,1490; encontrou-se (ESI, [M+Na]+, 376,1494
A pureza de HPLC é de 98,7% a 210-370 nm, 10,6 minutos.; Xterra RPl8, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. Ph=3,5/ ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4minutos. Exemplo 218: 1-(4-cloro-2-fluorofenila)-3-(2-piperazina-l- il-etila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola e 2,2-dióxido
Cl
Etapa 1: Para uma solução de agitação de 1- (3-
bromopropila)-3-(4-cloro-2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola e 2,2-dióxido (150mg, 0,502 mmol), 2- bromoetanol (71 DL, 1,00 mmol), e trifenilfosfina (263mg, 1,00 mmol) em tetraidrofurano anidro foi adicionado (195 DL, 1,00 mmol) de diisopropilazodicarboxilato e a solução da mistura, tampada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação foi concentrada e então carregada diretamente sobre o gel de sílica e purificada por meio do cromatografia da Isco (Redisep, silica, gradiente 0-25% acetato de etila em hexano para conduzir 0,07 g de 1- (2- bromoetila)-3-(4-cloro-2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazola e 2,2-dióxido como um sólido branco.
HRMS: calcd por Ci4HiiBrClFN2O2S + Na+, 403,94; encontrou-se (ESI, [M+Na]+, 426,9293 A pureza de HPLC é de 99,3% a 210-370 nm, 10,6
minutos.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. Ph=3,5/ ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos.
1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido (50mg, 0,123 mmol) e piperazina-l-ácido carboxílico terc-butil éster (115 mg, 0,616 mmol) foi agitado em (2 mL) de dimetilformamida anidro em uma ampola fechada em temperatura ambiente por 18 horas. Essa reação foi transferida para um funil separatório com acetato de etila, e lavada com água. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente removido. Esse material foi dissolvido em éter dietil e 2N HCl em Et2O para dar um sólido cinza como o sal mono-HCl (24 mg, 44% Rendimento).
minutos.; Xterra RPl 8, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão formato de amônio. Ph=3,5/ ACN+MeOH) por 10 minutos, mantendo por 4 minutos. Exemplo 219: 2,2-dióxido de 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-{2- [(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]etil}-l,3- diidro-2,1,3-
Etapa 2: 1-(4-cloro-2-fluorofenila)-1,3-diidro-2,
HRMS: calcd por
15
A pureza de HPLC é del00% a 210-370 nm, 8,0
benzotiadiazol
Cl Etapa 1: 2,2-dióxido de 1-(2-bromoetil)-3-(4- cloro-2-fluorofenil)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol (220mg, 0,542 mmol) e cis-2,6-dimetil piperazina (372mg, 3,25 mmol) foram aquecidos em álcool etílico absoluto (5 mL) em um frasco vedado a 90° C durante 18 horas. 0 solvente foi removido in vácuo e o material purificado por HPLC-RP de Gilson, Coluna (YMC CombiPrep ProCl8 50X20mm I.D., S-5 mm, 12 nm. A razão de fluxo foi de 20 mL/min. Gradiente: Acetonitrila/água como 10/90 até 100% de acetonitrila durante 10 minutos, e a seguir mantido por 3 minutos em 100% de acetonitrila e novamente a 10/90 de acetonitrila/água durante 2 minutos) conferindo um sólido branco. Este material foi dissolvido em éter dietílico e metanol adicionando-se HCl 4N em dioxano obtendo-se um sólido branco (119 mg, 46% de rendimento) como o sal de mono-HCL (monocloridrato).
HREM: calculado para: C20H24ClFN4O2S + Na+, 438,13; encontrado: (ESI, [M+Na]+, 439,1377
Purificado por HPLC: 99,3% a 210-370 nm, 8,4 minutos.; Coluna Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min., 85/15-5/95 (tampão de formiato de amônia a pH=3,5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, com 4 minutos de retenção.
Exemplo 220: 2,2-dióxido de 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(2-
25
piperidin-4-iletil)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol Cl
Etapa 1: A uma solução agitada de 2,2-dióxido de 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (lOOmg, 0,335 mmol), 2-hidroxietil)piperidin-l-carboxilato de terc-butila (147 mL, 0,67 mmol), e trifenilfosfina (176mg, 0,67 mmol) em tetraidrofurano anidro, adicionou-se azodicarboxilato de diisopropila (130 mL, 0,67 mmol) e a solução foi agitada, tampada e deixada a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada e a seguir introduzida diretamente sobre gel de silica sendo purificada por cromatografia (Redisep, silica, com gradiente de 0-35% de acetato de etila em hexanos para produzir éster terc-butílico de ácido 2,2-dióxido de 1-(4-cloro-2- fluorofenil)-3-(2-piperidin-4-iletil)-1,3-diidro-2,1,3-ben- zotiadiazol carbâmico como uma cera de cor laranja. Este material foi dissolvido em éter dietilico adicionando-se éter dietilico e metanol, adicionando-se HCl 2N em éter dietilico formando um precipitado. A mistura foi filtrada rendendo um produto impuro. Este material foi dissolvido em DMSO sendo purificado por RP-HPLC de Gilson (coluna YMC CombiPrep ProC18 50X20mm I.D., S-5 mm, 12 nm. A razão de fluxo ficou em 20 mL/min. Gradiente: 10/90 Acetonitrila/água até 100% de acetonitrila durante 10 minutos e a seguir retendo por 3 minutos em acetonitrila a 100% sendo retornado a xam gradiente de acetonitrila/água 10/90 durante dois minutos) conferindo 0,089g de 2,2-dióxido de 1-(4-cloro-2- fluorofenil)-3-(2-piperidin-4-iletil)-1,3-diidro-2,1,3-ben- zotiadiazol como um sólido laranja.
HRMS: calculado para: Ci9H2IClFN3O2S + H+, 409,10; encontrado: (ESI, [M+H]+, 410,1102
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 11,5 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4.6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia. pH=3.5/ACN+MeOH) durante minutos retenção de 4 minutos.
Exemplo 221: 2-({3-[3-(2-fluorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il] propil}amino) etanol
OH
Etapa 1: 2,2-dióxido de 1,3-bromopropil)-3-(4-
cloro-2-fluorofenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (lOOmg, 0,260 mmol) foi agitado em etanolamina pura (25 mL) a temperatura ambiente em um frasco vedado por 18 horas. A reação foi transferida para um funil de separação com éter dietílico e lavada com água e salmoura, sendo seca, (MgSO4) . A reação foi transferida para um funil de separação com éter dietílico e lavada com água, salmoura, sendo seca (MgSO4) filtrada sendo o solvente removido in vácuo. 0 material foi purificado por RP-HPLC de Gilson (coluna YMC CombiPrep ProC18 50X2Omm I.D., S-5 mm, 12 nm. Razão de fluxo: 20 mL/min.
Gradiente: 10/90 Acetonitrila/água a 100 % de acetonitrila durante 10 minutos sendo retida durante 3 minutos com 100% de acetonitrila, retornando a 10/90 acetonitrila/água durante dois minutos). Este material foi dissolvido em éter dietílico e metanol adicionou-se metanol e HCl 4N em dioxano obtendo-se um sólido vermelho (12 mg, 12% de rendimento) como o sal de monocloridrato.
HRMS: calculado para 100% de purificação por HPLC a 210-370 nm, 6,6
min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4.6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão de formiato de amônia a pH=3,5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, com retenção de 4 minutos. Exemplo 222: 3-[3-(4-cloro-2-metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- 2 0 benzotiadiazol-1(3H)-il]-N- metilpropan-l-amina O Exemplo 222 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(3-bromopropil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1,3-diidro- 2,1,3- benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 212.
HRMS: calculado para Ci7H20ClN3O2S + H+, 3 66,1037;
encontrado: (ESI, [M+H]+, 366.1038
purificado por HPLC: 97,8% a 210-370 nm, 8,4 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia a pH =3.5/ACN+MeOH) durante lOmin, com retenção de 4 minutos.
Exemplo 223: 2,2-dióxido de 1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-{2- [ (3R, 5.S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] etil}-l, 3- diidro-2 ,1, 3-
benzotiadiazol
S
OX
tf Cl
O Exemplo 223 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-bromoetil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)-1, 3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 1 do exemplo 219.
HRMS: calculado para C2IH27ClN4O2S + H+, 435,1616; encontrado: (ESI, [M+H]+, 435.1625 purificado por HPLC: 97,7% a 210-370 nm, 8,9 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 χ 4.6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia a pH=3,5/ACN+MeOH) por 10 minutos retendo por 4 minutos. Exemplo 224: 2,2-dióxido de 1-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(2- piperazin-l-iletil)-1,3-diidro-2,1, 3- benzotiadiazol
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(4-cloro-2-metilfenil)-1,3-diidro-2 ,1,3-benzotiadiazol e 4-(2-hidroxietil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 218.
HRMS: calculado para Ci9H23ClN4O2S + H+, 407.13 03; encontrado: (ESI, [M+H]+, 407.1307
calculado para Ci9H22ClN4O2S + Na+, 429.1123; encontrado: (ESI, [M+H]+, 429.1123 purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 11,5 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4.6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia a pH=3,5/ACN+MeOH) por 10 min, com retenção de 4 minutos.
Exemplo 225: 4-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
20
benzotiadiazol-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol HO,
NH
ν
NAOf Ò
Etapa 1: 2,2-dióxido de 1-(2-fluorofenil)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,45 g, 1,7 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (20 mL) e trifenilfosfina (0,54 g, 2 mmol) foi adicionado, seguido por 3-buten-l-ol (0,16 mL, 1,87 mmol) e azodicarboxilato de diisopropila (0,39 g, 2 mmol). A mistura foi agitada por 18 horas a 23°C, sendo concentrada e purificada por cromatografia Isco (Redisep, gradiente de sílica, 0-50% de acetato de etila em hexano) obtendo-se 0,44 g de 2,2-dióxido de 2,2-dióxido de 1-(but-3-enil)-3-(2-fluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol .
HRMS: calculado para Ci6Hi5FN2O2S + Na+, 341.0730; encontrado: (ESI, [M+Na]+), 341.0727
purificado por HPLC: 99,1% a 210-370 nm, 8,7 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4.6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia a pH =3,5/ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Etapa 2 : 2,2-dióxido de 1-(but-3-enil)-3-(2- fluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,44 g, 1,64 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL) a 23°C, adicionando-se ácido 3-clorobenzoperoxóico (1,02 g, 3,9 mmol) sendo a mistura agitada por 18 horas, a seguir, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com solução a 10% de NaHCC>3, e em seguida, salmoura. Após a secagem com Na2S04 a solução foi concentrada, e a seguir dissolveu-se 300 mg do resíduo em 10 mL de solução de MeNH2 (8M em EtOH) . A solução foi irradiada em uma cubeta para microondas a IOO0C durante 3 minutos. A mistura de reação foi concentrada e introduzida diretamente em gel de sílica, sendo purificada via cromatografia Isco(Redisep, gradiente de sílica 0-10% solução de amônia/MeOH 7M em diclorometano) rendendo 300 mg de 4-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1-(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol racêmico.
HRMS: calculado para Ci7H15FN2O + H+, 366.1288; encontrado: (ESI, [M+H]+), 366.1279
purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia a pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, com retenção de 4 minutos.
Exemplo 226: (S)-4-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol:
HO,
Etapa 1; 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,45 g, 1,7 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (20 mL) sendo adicionados trifenilfosfina (0,54 g, 2 mmol) seguido por 3-buten-l-ol (0,16 mL, 1,87 mmol) e azodicarboxilato de diisopropila (0,39 g, 2 mmol). A mistura foi agitada por 18 horas a 23°C. A mistura foi concentrada e purificada via cromatografia Isco (Redisep, gradiente de sílica, 0-50% acetato de etila em hexanos), rendendo 0,44 g de 2,2-dióxido de l-(but-3- enil)-3-(2-fluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol.
HRMS: calculado para Ci6Hi5FN2O2S + Na+, 341.073 0; encontrado: (ESI, [M+Na]+), 341.0727
purificado por HPLC:: 99,1% a 210-370 nm, 8,7 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 χ 4.6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão de formiato de amônia a pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, com retenção de 4 minutos.
Etapa 2: 2,2-dióxido de 1-(but-3-enil)-3-(2- fluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,44 g, 1,64 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (10 mL) a 23°C. Adicionou- se ácido 3-clorobenzoperoxóico (1,02 g, 3,9 mmol) e a mistura foi agitada por 18 horas, sendo filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído em EtOAc e lavado com 10% de solução de NaHCO3 em seguida salmoura. Após secar com Na2SO4 a solução foi concentrada. Em seguida 3 00 mg do resíduo foram dissolvidos em 10 mL de solução de MeNH2 (8M em EtOH) . A solução foi irradiada em uma cubeta para microondas a 100°C durante 3 minutos. A mistura de reação foi concentrada e introduzida diretamente sobre gel de sílica sendo purificada via cromatografia Isco (Redisep, gradiente de sílica 0-10%, solução 7M de amônia/MeOH em diclorometano) rendendo 300 mg do 4-[3-(2-fluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-1-(metilamino)butan- 2-ol racêmico.
HRMS: calculado para Ci7Hi5FN2O + H+, 366.1288; encontrado: (ESI, [M+H]+), 366.1279 purificado por HPLC: a 100% a 210-370 nm, 6,9
min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4.6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão de formiato de amônia a pH=3,5/ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Etapa 3: Aproximadamente 300 mg de 4— [3— (2 — fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-1-
(metilamino)butan-2-ol racêmico foram dissolvidos em 4 mL de metanol. 200 mL da solução resultante foram injetados muitas vezes sobre o instrumento de Cromatografia de Fluido Supercrítico, e a solução resultante foi injetada muitas vezes sobre os enantiômeros resolvidos da linha de referência sendo coletados separadamente usando as condições descritas abaixo. A pureza quiral de cada enantiômero foi determinada sob as mesmas condições de Cromatografia de Fluido Supercrítico usando uma coluna Chiralpak AS-H 5um, 250 mm χ 4.6 mm ID a 2,0 mL/min de razão de fluxo usando-se Cromatografia de Fluido Supercrítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE). Verificou-se que, ambos os enantiômeros eram >99,9% enantiomericamente puros.
Instrumento SFC: Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE)
Coluna: Chiralpak AS-H; 5.Dm; 250 mm L χ 20 mm ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA) Temperatura da Coluna: 350C Modificador de SFC: MeOH a 18% e DMEA a 0,2%
Razão de Fluxo: 50 mL/minutos
Pressão de escoamento: 100 bar = 100 χ IO5 Pa manométricos
Detector: UV a 220 nm.
Via assimétrica para (S)-4-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-1- (metilamino)butan-2-ol
HO,
Etapa IA: 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,5 g, 1,9 mmol) foi dissolvido em acetona (5 mL) adicionando-se carbonato de potássio (0,52 g, 3,8 mmol) seguido por S(-)-4-bromo-l,2-epoxibutano (0,57 g, 3,8 mmol). A mistura foi agitada por 18 horas a 50 0C num frasco vedado sendo a seguir diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (2x) , salmoura, e a seguir seca (Na2S04) . Após concentração o resíduo foi dissolvido em 10 mL de solução de MeNH2 (8M em EtOH) . A solução foi irradiada em uma cubeta de microondas a IOO0C durante 3 minutos. A mistura de reação foi concentrada sendo introduzida diretamente sobre gel de sílica e purificada via cromatografia Isco (Redisep, gradiente de sílica 0-100% de amônia 7M a 10% em MeOH/diclorometano) rendendo 387 mg de (S)-4-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol.
HRMS: calculado para Ci7H20FN3O3S + H+, 3 66.1288; encontrado: (ESI, [M+H]+), 366.1279
purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 6,9 min.; a Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4.6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 227: 5-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H) -il]-1-(metilamino) pentan-2-ol
/
O Exemplo 227 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-3-(3-oxiran-2-ilpropil)-1,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazol, análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para Ci8H22FN3O3S + H+, 380,1439; encontrado: (ESI, [M+H]+), 380,1439
purificado por HPLC: 97,5% a 210-370 nm, 6,8 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4.6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia a pH=3.5/ACN+MeOH) durante 10 minutos, retenção de 4 minutos. Exemplo 228: (2S)-l-amino-4-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butan-2-ol
NH9
de 1-(2-fluorfenil)-3-{2-[(2S)-oxiran-2-il]etil}-1, 3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 22 6.
HRMS: calculado para Ci6Hi8FN3O3S + H+, 352.1126; encontrado: (ESI, [M+H]+), 352.1126
purificado por HPLC: 78,8% at 210-370 nm, 10,5 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (tampão de formiato de amônia a pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 229: (2S)-5-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-1- (metilamino) pentan-2-ol
/
0 Exemplo 228 foi preparado usando-se 2,2-dióxido O Exemplo 229 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-3-(3-oxiran-2-ilpropil)-1,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para Ci8H22FN3O3S + H+, 3 80.1439; encontrado: (ESI, [M+H]+), 380.1444
Purificado por HPLC: 91,1% a 210-370 nm, 7,9 min.; a Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia a pH 3,5/ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 230: (2R)-5-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H) -il]-1-(metilamino) pentan-2-ol
/
O Exemplo 230 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-3-(3-oxiran-2-ilpropil)-1,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para Ci8H22FN3O3S + H+, 380.1439; encontrado:(ESI, [M+H]+), 380.1446
purificado por HPLC: 94,7% a 210-370 nm, 7,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia a pH=3,5/ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 231: 4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H) -il)-1-(etilamino) butan-2-ol
O Exemplo 231 foi preparado usando-se l-(2-oxiran-
2-iletil)-3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para Ci8H23N3O3S + H+,
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 7,2 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia a pH=3,5/ACN+MeOH) durante 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 232: 1-(dimetilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il)butan-2-ol O Exemplo 232 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-oxiran-2-iletil)-3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotia- iazol, análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226 .
HRMS: calculado para Ci8H23N3O3S + H+, 3 62.1533;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 3 62.153 6
Purificado por HPLC: 99,3% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia a pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 233: 4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H) -il)-1-(isopropilamino)butan-2-ol
15
0 Exemplo 233 foi preparado usado-se 2,2-dióxido de 1-(2-oxiran-2-iletil)-3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotia- iazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 226.
HRMS: calculado para Ci9H25N3O3S + H+, 376.1689;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 376.1695
Purificado por HPLC: 97.3% a 210-370 nm, 7,4 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia pH=3,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 234: 1-(ciclopropilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenil- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il)butan-2-ol
O Exemplo 234 foi preparado usando-se 2,2-dióxido
de 1-(2-oxiran-2-iletil)-3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para Ci9H23N3O3S + H+, 374.1533;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 374.1537
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 7,3 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia pH =3,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 235: 1-(terc-butilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il)butan-2-ol O Exemplo 235 foi preparado usando-se 2,2-dióxido
de
1-(2-oxiran-2-iletil)-3-fenil-l, 3-diidro-2,1,3-benzo-
tiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 22 6.
HRMS: calculado para C20H27N3O3S + H+, 390.1846; encontrado: (ESI, [M+H]+), 390.1850
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 7,6 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia a pH=3.5/ACN+MeOH) por 10 min, retenção de 4 minutos.
Exemplo 236: 4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-benzotiadiazol- 1111111 (3H) -il)-1-(metilamino)butan-2-ol
\
NH
O Exemplo 236 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-oxiran-2-iletil)-3-fenil-l, 3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 22 6.
HRMS: calculado para Cx7H2IN3O3S + H+, 348.1376; encontrado: (ESI, [M+H]+), 348.1381
Purificado por HPLC: 99,7% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (tampão de formiato de amônia pH=3,5/ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 237: (2R)-A-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H) -il)-1-(metilamino)butan-2-ol
XNH
N ,0
at ò
0 Exemplo 237 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-oxiran-2-iletil)-3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para Ci7H2iN3O3S + H+, 348.1376; encontrado: (ESI, [M+H]+), 348.1381
Purificado por HPLC: 97,5% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos. Exemplo 238: (2S)-1-(dimetilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenil- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il)butan-2-ol
0 Exemplo 238 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-oxiran-2-iletil)-3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para Ci8H23N3O3S + H+, 3 62.1533; encontrado: (ESI, [M+H]+), 362.1537
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 7,0 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, com retenção de 4 minutos.
Exemplo 239: (2R)-1-(dimetilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenil- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)butan-2-ol O Exemplo 239 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-oxiran-2-iletil)-3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para Ci8H23N3O3S + H+, 3 62.1533; encontrado: (ESI, [M+H]+), 362.1537
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 7,0 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 240: (2S)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il)-1-(isopropilamino)butan-2-ol
O Exemplo 240 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-oxiran-2-iletil)-3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226 .
HRMS: calculado para Ci9H25N3O3S + H+, 376.1689; encontrado: (ESI, [M+H]+), 376.1697
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 7,3 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 241: (2R)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il)-1-(isopropilamino)butan-2-ol
O Exemplo 241 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-oxiran-2-iletil)-3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para Ci9H25N3O3S + H+, 37 6.1689; encontrado: (ESI, [M+H]+), 376.1697
Purificado por HPLC: 98.7% a 210-370 rnti, 7,3 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, com retenção de 4 minutos.
Exemplo 242: (2S)-1-(ciclopropilamino)-4-(2,2-dióxido-3-
fenil-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il) butan-2-ol O Exemplo 242 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-oxiran-2-iletil)-3-fenil-l, 3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226 .
HRMS: calculado para Ci9H23N3O3S + H+, 374.1533; encontrado: (ESI, [M+H]+), 374.1536
Purificado por HPLC: 98,0% a 210-370 nm, 7,3 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 243: (25)-1-(terc-butilamino)-4-(2,2-dióxido-3- fenil-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)butan-2-ol
O Exemplo 243 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-oxiran-2-iletil)-3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol análogo às condições empregadas na Etapa 2 do Exemplo 226 .
HRMS: calculado para C20H27N3O3S + H+, 390.1846; encontrado: (ESI, [M+H]+), 390.1854
Purificado por HPLC: 100% at 210-370 nm, 7,6 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 244: (2R)-1-(terc-butilamino)-4-(2,2-dióxido-3- fenil-2,1,3-benzotiadiazol-1{3H)-il)butan-2-ol
^NH
\.λΟΗ
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O Exemplo 244 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-oxiran-2-iletil)-3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para C20H27N3O3S + H+, 390.1846; encontrado: (ESI, [M+H]+), 390.1853
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 7,6 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos. Exemplo 245: (2S)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il)-1-(etilamino)butan-2-ol
l
NH
O
0 Exemplo 245 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-oxiran-2-iletil)-3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 246: (2R)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1(3tf) -il)-1-(etilamino)butan-2-ol
226.
HRMS: calculado para Ci8H23N3O3S + H+, 3 62.1533;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 3 62.1540
Purificado por HPLC: 99,4% a 210-370 nm, 7,1 min. ;
NH O Exemplo 246 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-oxiran-2-iletil)-3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 22 6.
HRMS: calculado para Ci8H23N3OSS + H+, 3 62.1533; encontrado: (ESI, [M+H]+), 362.1539
Purificado por HPLC: 99,3% a 210-370 nm, 7,1 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 247: 1-(terc-butilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenil- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)butan-2-ona
Etapa 1: 1-(terc-butilamino)-4-(2,2-dióxido-3- fenil-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)butan-2-ol (115mg, 0,295 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (71mg, 0,325 mmol) foram agitados em diclorometano (5 mL) em um frasco vedado a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada, a seguir introduzida diretamente sobre sílica gel sendo purificada via cromatografia Isco (Redisep, sílica, gradiente 0-50% de acetato de etila em hexanos rendendo 0,02 g de éster terc-butílico de ácido l-(fcerc- butilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1, 3-benzotiadiazol- 1 (3H)-il) butan-2-ol-carbâmico como um óleo límpido.
HRMS: calculado para C25H35N3O5S + H+, 490.2370; encontrado: (ESI, [M+H]+), 490.2373
Purificado por HPLC: 97,0% a 210-370 nm, 10.9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Etapa 2: éster terc-butílico do ácido 1-(terc- butilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-benzotiadiazol-l(3 H) -il)butan-2-ol-carbâmico (15mg, 0.031 mmol) e periodinano de Dess Martin (20mg, 0,046 mmol) foram agitados em diclorometano (5 mL) num frasco fechado, a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sendo a seguir introduzida diretamente sobre gel de sílica e purificada via cromatografia Isco (Redisep, gradiente de sílica 0-50% acetato de etila em hexano obtendo-se, 0,023 g de éster terc-butílico do ácido 1-(terc-butilamino)-4-(2,2- dióxido-3-fenil-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)butan-2-ona- carbâmico como um óleo límpido.
HRMS: calculado para C25H33N3O5S + H+, 510.2 033; encontrado: (ESI, [M+H]+), 510.2035
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 11,1 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos. Etapa 3: O óleo límpido, éster terc-butílico do ácido 1-(terc-butilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il)butan-2-ona-carbâmico, foi dissol- vido em éter dietílico e metanol, adicionando-se HCl 4N em dioxano, formando-se um precipitado. A reação foi filtrada, obtendo-se 2 mg de 1-(terc-butilamino)-4-(2,2-dióxido-3- fenil-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)butan-2-ona como um sólido branco.
HRMS: calculado para C20H2SN3O3S + H+, 388.1689; encontrado: (ESI, [M+H]+), 388.1690
Purificado por HPLC: 97,6% a 210-370 nm, 7,6 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 248: 4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H) -il)-1-(isopropilamino)butan- 2-ona
0 Exemplo 248 foi preparado empregando-se 1- (dimetilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1, 3-benzotiadiazol- 1(3H)-il)butan-2-ol análogo às condições empregadas nas etapas 2 e 3 do Exemplo 247. 10
HRMS: calculado para Ci9H23N3O3S + H+, 374.1533; encontrado: (ESI, [M+H]+), 374.1537
Purificado por HPLC: 94,5% a 210-370 nm, 7,4 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos. Exemplo 249: 1-(ciclopropilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenil- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- il)butan-2-ona
0 Exemplo 249 foi preparado usando-se 1- (ciclopropilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-benzotiadia- zol-1(3H)-il)butan-2-ol análogo às condições empregadas nas etapas 2 e 3 do Exemplo 247.
HRMS: calculado para Ci9H2IN3O3S + H+, 372.1376; encontrado: (ESI, [M+H]+), 372.1379 Purificado por HPLC: 88,5% a 210-370 nm, 7,4 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 250: 4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1, 3-benzotiadiazol-
20
1(3H) - il)-1-(metilamino)butan-2-ona 5
10
O Exemplo 250 foi preparado empregando-se 4-(2,2- dióxido-3-fenil-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)-1-(metilamino) butan-2-ol análogo às condições empregadas nas etapas 2 e 3 do Exemplo 247.
HRMS: calculado para Ci7Hi9N3O3S + H+( 346.1220; encontrado: (ESI, [M+H]+), 346.1223
Purificado por HPLC: 95,6% a 210-370 nm, 7,0 min.; Coluna Xterra RPl8, 3,5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 251: 4-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-1- (metilamino)butan-2-ona
O Exemplo 251 foi preparado usando-se 4—[3— (2 — fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-1- (metilamino)butan-2-ol análogo às condições empregadas na Etapa 2 do Exemplo 247.
HRMS: calculado para Ci7Hi9N3O3S + H+, 346.122 0; encontrado: (ESI, [M+H]+), sinal fraco
Purificado por HPLC: 92,6% a 210-370 nm, 7,0 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 252: (2Z)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H) -il)-1-(metilamino)butan-2-ona oxima
Etapa 1: [4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-benzotia- diazol-1(3H) -il)-2-oxobutil]metilcarbamato de terc-butila (5Omg, 0,112 mmol), cloridrato de hidroxilamina (50mg, 0,720 mmol), e piridina (1,5 mL) foram agitados em álcool etílico (3 mL) em um frasco vedado a 70°C, por 3 h. A reação foi deixada resfriar a temperatura ambiente sendo transferida para um funil de separação com diclorometano e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, sendo seca (MgSO4) , filtrada e o solvente removido, in vácuo, conferindo um óleo límpido. Este material foi adsorvido sobre gel de sílica e purificado via cromatografia Isco (Redisep, gradiente de sílica, a 0-50% acetato de etila em hexanos, rendendo um sólido branco. Este material foi dissolvido em éter dietílico e metanol adicionando-se HCl 4N em dioxano sendo formado um precipitado. A mistura foi filtrada pra dar 0,028 g (62% rendimento) de (2Z)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il)-1-(metilamino)butan-2-ona oxima
como um sólido acinzentado.
HRMS: calculado para Ci7H20N4O3S + H+, 361.1329; encontrado: (ESI, [M+H]+), 361.1337 Purificado por HPLC: 96,8% a 210-370 nm, 7,3 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 253: (25)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(2-fluorfenil)- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il]butan-2-ol
20
Q1N °
O Exemplo 253 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-3-{2-[(2S)-oxiran-2-il]etil}-l, 3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para Ci9H22FN3O3S + H+, 392.1439; encontrado: (ESI, [M+H]+), 392.1441 Purificado por HPLC: 95,4% a 210-370 nm, 9,3 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 254: (2S) -1-(ciclopropilamino) -4-[3-(2-metilfenil) - 2,2-dióxido-2,1,3-ben20tiadiaz0l-l(3H)-ilJbutan-2-ol
O Exemplo 254 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-metifenil)-3-{2-[(2S)-oxiran-2-il]etil}-l,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para C20H25N3O3S + H+, 388.1689; encontrado: (ESI, [M+H]+), 388.1690
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 9,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 255: (2S)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(2,4- difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -
il]butan-2-ol
'.O ρ
0 Exemplo 255 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2,4-difluorfenil)-3 -{2-[(2S)-oxiran-2-il]etil}-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para Ci9H2IF2N3O3S + H+, 410.1345; encontrado: (ESI, [M+H]+), 410.1344
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 9,5 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 256: (2S) -1-(ciclopropilamino)-4-[3-(2,5- difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l (3fí) -
il]butan-2-ol O Exemplo 256 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2,5-difluorfenil)-3-{2-[(2S)-oxiran-2-il]etil}-1,3-
diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para Ci9H2IF2N3O3S + H+, 410.1345; encontrado: (ESI, [M+H]+)( 410.1347
Purificado por HPLC: 96.0% a 210-370 nm, 9,5 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 257: (2S)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(2,6- difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -
il]butan-2-ol
O Exemplo 257 foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2,6-difluorfenil)-3-{2-[(2S)-oxiran-2-il]etil}-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para Ci9H2IF2N3O3S + H+, 410.1345; encontrado: (ESI, [M+H]+), 410.1345
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 9,1 min,.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 258: (25)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(3-metoxifenil)- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butan-2-ol
O Exemplo 258 foi preparado usando-se 2,2-dióxido
de 1-(3-metoxifenil)-3-{2-[(2S)-oxiran-2-il]etil}-1, 3-
diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 226.
HRMS: calculado para C20H25N3O4S + H+, 404.163 9;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 404.1641
Purificado por HPLC: 98,1% a 210-370 nm, 7,6 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 2 59: (2S) -4-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H) -il]-2-metilfenil-N-metilbutan-l-amina Etapa 1: Este composto foi preparado usando-se (2S)-4-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l (3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 247.
HRMS: não se observou espectroscopia de massa.
Purificado por HPLC: 93,1% a 210-370 nm, 9,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Etapa 2: éster terc-butíIico do ácido 4-[3- (2- fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il]-1- (metilamino)butan-2-ol-carbâmico (75 mg, 0,161 mmol), tetrafluorborato de trimetiloxônio (71 mg, 0,483 mmol), esponja de prótons (121 mg, 0,564 mmol) e peneiras moleculares de 4A foram agitados em diclorometano (5 mL) em um frasco vedado a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada, a seguir introduzida diretamente sobre gel de sílica e purificada por cromatografia Isco (Redisep, gradiente de sílica 0-50% acetato de etila em hexanos rendendo 0,065 g de éster terc- butílico do ácido (25)-4-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il]-2-metilfenil-W-metilbutan-l- amino-carbâmico como um óleo límpido. Este material foi dissolvido em éter dietílico e metanol adicionando-se HCl 4N em dioxano, formando-se um precipitado. A mistura foi filtrada rendendo 0,050 g de (25)-4-[3-(2-fluorfenil)-2,2- dióxido-2 ,1, 3-benzotiadiazol-l (3H) -il] -2-metilfenil-JV-metil- butan-l-amina como um sólido castanho.
HRMS: calculado para Ci8H22FN3O3S + H+, 380.1439; encontrado: (ESI, [M+H]+, 380.1438
Purificado por HPLC: 86,0% a 210-370 nm, 7,2 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 260: (2S)-2-metilfenil-N-metil-4-[3-(2-metilfenil)- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butan-l-amina
O Exemplo 260 foi preparado usando-se (2S)-1-
(metilamino)-4-[3-(2-metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazol-1(3H)-il]butan-2-ol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 259.
HRMS: calculado para Ci9H25N3O3S + H+, 3 62.1533,- encontrado: (ESI, [M+H]+), 362.1533
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 7,4 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 261: (2S)-2-metóxi-4-[3-(3-metoxifenil)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il]-N-metilbutan-1-amina
(3-metoxifenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]- 1- (metilamino)butan-2-ol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 259.
HRMS: calculado para C19H25N3O4S + H+, 392.1639; encontrado: (ESI, [M+H]+, 392.1638
calculado para C19H25N3O4S + Na+, 414.1458; encontrado: (ESI, [M+Na]+, 414.1455
Purificado por HPLC: 99,3% a 210-370 nm, 7,7 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 262: 4-(2,2-dióxido-3-fenil-2 ,1, 3-benzotiadiazol-
5
Este composto foi preparado usando-se (2S)-4-[3-
1(3H)-il)-2-metilfenil-N-metilbutan- 1-amina 5
10
O Exemplo 262 foi preparado usando-se 4—[3—(3— fenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l-(3H)-il]-1-(meti- lamino)butan-2-ol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 259.
HRMS: calculado para C18H23N3O3S + H+, 362.1533; encontrado: (ESI, [M+H]+, 3 62.1537
calculado para C19H25N3O4S + Na+, 414.1458; encontrado: (ESI, [M+Na]+, 414.1455
Purificado por HPLC: 97,9% a 210-370 nm, 7,7 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 263: (2R)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il)-2-metóxi-N- metilbutan-l-amina O Exemplo 263 foi preparado separando-se 4-(2,2- dióxido-3-fenil-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)-2-metiIfenil- N-metilbutan-l-amina por meio de HPLC quiral. 0 composto foi dissolvido em metanol. 200 mL da solução resultante foram repetitivamente injetados sobre o instrumento de Cromatografia de Fluido Supercrítico, sendo resolvidos os enantiômeros da linha de referencia sendo separadamente coletados usando as condições descritas a seguir. A pureza quiral de cada enantiômero foi determinada sob condições iguais as condições de Cromatografia de Fluido Supercrítico usando uma coluna Chiralpak AS-H 5mm, 250 mm x 4,6 mm ID a uma razão de fluxo de 2,0 mL/min usando Cromatografia de Fluido Supercrítico Analítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE). Ambos os enantiômeros foram vistos serem: >99.9% enantiomericamente puros.
Instrumento SFC: Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE)
Coluna: Chiralpak AS-H; 5,0mm; 250 mm L x 20 mm ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA)
2 0 Temperatura da coluna: 350C
Modificador SFC: 18% MeOH a 0,2% DMEA Razão de fluxo: 50 mL/minutos
Pressão de Escoamento: (100 bar) = 100 x IO5 Pa manométricos Detector: UV a 220 nm.
HRMS: calculado para C18H23N3O3S + H+, 3 62.1533; encontrado: (ESI, [M+H]+, 362.1542 calculado para C19H25N3O4S + Na+, 414.1458;
encontrado: (ESI, [M+Na]+, 414.1455
Purificado por HPLC: 98% a 210-370 nm, 7,7 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 264: (2S)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il)-2-metóxi-N-metilbutan-1-amina
O Exemplo 263 foi preparado separando-se 4-(2,2- dióxido-3-fenil-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il)-2-metilfenil- N-metilbutan-1-amina por meio de HPLC quiral. O composto foi dissolvido em metanol. 200 uL da solução resultante foram
Cromatografia de Fluido Supercrítico, sendo resolvidos os 15 enantiômeros da linha de referencia sendo separadamente coletados usando as condições descritas a seguir. A pureza quiral de cada enantiômero foi determinada sob condições iguais as condições de Cromatografia de Fluido Supercrítico usando uma coluna Chiralpak AS-H 5mm, 250 mm x 4,6 mm ID a 2 0 uma razão de fluxo de 2,0 mL/min usando Cromatografia de Fluido Supercrítico Analítico (Berger Instruments, Inc.
repetitivamente injetados sobre o instrumento de Newark, DE). Ambos os enantiômeros foram vistos serem:>99.9% enantiomericamente puros.
SFC Instrument: Berger MultiGram Prep SFC
(Berger Instruments, Inc. Newark, DE)
Coluna: Chiralpak AS-H; 5,mm; 250 mm L x 20 mm
ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA)
Temperatura da coluna: 350C Modificador de SFC: 18% MeOH / 0,2% DMEA Razão de Fluxo: 50 mL/minutos
Pressão de escoamento: 100 bar = 100 x IO5 Pa
manométricos
Detector: UV a 22 0 nm.
HRMS: calculado para C18H23N3O3S + H+, 3 62.1533; encontrado: (ESI, [M+H]+, 362.1539 calculado para C19H25N3O4S + Na+, 414.1458;
encontrado: (ESI, [M+Na]+, 414.1455
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 7,7 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 265: N- {(2S)-4-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H) -il]-2-metoxibutil}ciclopropanamina
NH O Exemplo 265 foi preparado usando-se (25)-1- (ciclopropilamino)-4-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]butan-2-ol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 259.
HRMS: calculado para C20H24FN3O3S + H+, 406.1595;
encontrado: (ESI, [M+H]+, 406.1594
calculado para C20H24FN3O3S + Na+, 428.1415; encontrado: (ESI, [M+Na]+, 428.1413
Purificado por HPLC: 95,6% a 210-370 nm, 7,7 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 266: N- {(25)-2-metóxi-4-[3-(2-metilfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butil}ciclopropanamina
NH
Este composto foi preparado usando-se (25)-1-
(ciclopropilamino)-4-[3-(2-metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]butan-2-ol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 259.
HRMS: calculado para C21H27N3O3S + H+, 402.1846;
encontrado: (ESI, [M+H]+, 402.1847 calculado para C21H27N3O3S + Na+, 424.1665; encontrado: (ESI, [M+Na]+, 424.1661
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 8,3 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 267: N- {(2S)-2-metóxi-4-[3-(3-metoxifenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il]butil}ciclopropanamina
NH
°\
O exemplo 267 foi preparado usando-se (2S)-4-[3- (3-metoxifenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il]- 1-(metilamino)butan-2-ol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 259.
HRMS: calculado para C21H27N3O4S + H+, 418.1795; encontrado: (ESI, [M+H]+, 418.1796 calculado para C21H27N304S + Na+, 440.1615;
encontrado: (ESI, [M+Na]+, 440.1615
Purificado por HPLC: 99,2% a 210-37 0 nm, 8,1 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos. Exemplo 268: N- {(25)-4-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-2- metoxibutil}ciclopropanamina
O Exemplo 268 foi preparado usando-se (25)-1- (ciclopropilamino)-4-[3 -(2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butan-2-ol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 259.
HRMS: calculado para C20H23F2N3O3S + H+, 424.1501; encontrado: (ESI, [M+H]+, 424.1500 calculado para C20H23F2N3O3S + Na+, 446.1320;
encontrado: (ESI, [M+Na]+, 446.1320
Purificado por HPLC: 83,5% a 210-370 nm, 8,0 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 269: N- {(25)-4-[3-(2,5-difluorfenil)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-2-
metoxibutil}ciclopropanamina NH
Exemplo 269 foi preparado usando-se (25)-1- (ciclopropilamino)-4-[3-(2,5-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3 -benzotiadiazol-1(3H)-il]butan-2-ol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 2 59.
HRMS: calculado para C20H23F2N3O3S + H+( 424.1501;
encontrado: (ESI, [M+H]+, 424.1503
calculado para C20H23F2N303S + Na+, 446.1320; encontrado: (ESI, [M+Na]+, 446.1318
Purificado por HPLC: 94,6% a 210-37 0 nm, 7,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 270: N- {(25)-4-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-2- metoxibutil}ciclopropanamina O Exemplo 270 foi preparado usando-se (25)-1- (ciclopropilamino)-4-[3-(2,5-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3 -benzotiadiazol-1(3H)-il]butan-2-ol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 2 59.
HRMS: calculado para C2Ot^F2N3O3S + H+, 424.1501;
encontrado: (ESI, [M+H]+, 424.1498
calculado para C20H23F2N3O3S + Na+, 446.132 0; encontrado: (ESI, [M+Na]+, 446.1317
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 7,6 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 271: 25)-4-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3 - benzotiadiazol-1(3H) -il]-2-metilfenil-N-metilbutan-l-amina
NH
O Exemplo 271 foi preparado usando-se (25)-4-[3-
(2,6-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l-(3H) il]-1-(metilamino)butan-2-ol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 259.
HRMS: calculado para C18H21F2N3O3S + H+, 398.1345;
encontrado: (ESI, [M+H]+, 398.1346
calculado para CigH2IF2N3O3S + Na+, 420.1164; encontrado: (ESI, [M+Na]+, 420.1165 Purificado por HPLC: 95,6% a 210-370 nm, 7,1 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 272: (25)-4-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-2-metilfenil-N-metilbutan-l-amina
NH
0 Exemplo 271 foi preparado usando-se (25)-4-[3- (2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l-(3H) il]-1-(metilamino)butan-2-ol análogo as condições empregadas na etapa 2 do exemplo 259.
HRMS: calculado para C18H21F2N3O3S + H+, 398.1345; encontrado: (ESI, [M+H]+, 398.1333
calculado para CisH2IF2N3O3S + Na+, 420.1164; encontrado: (ESI, [M+Na]+, 420.1151 Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 7,5 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 273: (2S)-4-(2,2-dióxido-3-fenil-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il)-1-(metilamino)butan-2-ol Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições usadas na etapa 1 do Exemplo 272.
HRMS: HRMS: calculado para Ci7H2IN3O3S + H+, 348.1376; encontrado: (ESI, [M+H]+), 348.1384.
Purificado por HPLC: 97,8% a 210-370 nm, 6,7 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 274: (2S)-4-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H) -il]-1-metilamino)butan-2-ol
\
NH
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2,6-difluorfenil)-1,3-diidro-2 ,1,3-benzotiadiazol
análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 272. HRMS: HRMS: calculado para C17H19F2N3O3S + H+, 384.1194; encontrado: (ESI, [M+H]+), 384.1188.
Purificado por HPLC: 95,9% a 210-370 nm, 6,7 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 275: (2S)-4-[3-(3,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol
\
NH
^-OH
F
F
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(3,4-difluorfenil)-1, 3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 272.
HRMS: calculado para: CivH19F2N3OsS + H+, 384.1192; encontrado: (ESI, [M+H]+), 384.1188.
Purificado por HPLC: 80,3% a 210-370 nm, 6,7 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 276: (2S)-4-[3-(2,5-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol \
NH
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2,5-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 272.
HRMS: Ci7Hi9F2N3O3S + H+, (ESI, [M+H]+), 378.1485 Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 7,3 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 277: (2S)-4-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol
\
NH
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2,4-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 272. HRMS: calculado para Ci7Hi9F2N3O3S + H+, 353.07 66; encontrado: (ESI, [M+H]+, 353.0768.
Purificado por HPLC: 98.0% a 210-370 nm, 9.3 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 278: (2S)-4-[3-(4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(4-fluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 272.
HRMS: calculado para Ci7Hi9FN3O3S + H+, 366.1282; encontrado: (ESI, [M+H]+, 3 66.1287.
Purificado por HPLC: 84,4% a 210-37 0 nm, 9.3 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 279: (2S)-1-(metilamino)-4-[3-(2-metilfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butan-2-ol \
NH
^--OH
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-metilfenil)-I73-diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 272.
HRMS: calculado para C18H23N3O3S + H+, 362.1533;
encontrado: (ESI, [M+H]+, 362.1538
Purificado por HPLC: 78,6% a 210-370 nm, 7,4 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 280: (25)-1-(metilamino)-4-[3-(2-clorofenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-iljbutan-2-ol
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-clorofenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 272.
\
NH HRMS: calculado para C17H20CIN3O3S + H+, 382.0987;
encontrado: (ESI, [M+H]+, 382.0993
Purificado por HPLC: 77,4% a 210-370 nm, 7,4 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos com retenção de 4 minutos.
Exemplo 281: (S)-4-[3-(3-metoxifenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(3-metoxifenil)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 272.
HRMS: calculado para C18H23N3O2S3 + H+, 37 8.1482; encontrado: (ESI, [M+H]+), 378.1484
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 282: (R)-4-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol
benzotiadiazol-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol
NH Etapa I: 2,2-dióxido de 1-(2,6-difluorfenil)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,15 g, 0,5 mmol) foi dissolvido em acetona, adicionando-se (5 mL) de carbonato de potássio (0,14 g, 1,0 mmol) seguido por 4-tosilato de bi (R)-2-(oxiran-2-il)etila (0,24 g, 1.0 mmol). A mistura foi agitada por 18 horas a 500C num frasco vedado, sendo a seguir diluído com EtOAc (100 mL) e lavada com água (2x) , salmoura e a seguir seca (Na2S04) . Após concentrar, o resíduo foi dissolvido em 10 mL de solução de MeNH2 (8M em EtOH). A solução foi irradiada em uma cubeta de microondas a IOO0C por 3 minutos. A mistura de reação foi concentrada sendo introduzida diretamente sobre gel de sólida e purificada por cromatografia Isco (Redisep, gradiente de sílica 0-100% de amônia a 10% 7M em MeOH/diclorometano) rendendo 59 mg de (R)-4-[3-(2 , 6-difluorfenil)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-1- (metilamino)butan-2-ol.
HRMS: calculado para C17H19F2N303S + H+, 384.1188; encontrado: (ESI, [M+H]+), 384.1191
Purificado por HPLC: 79,9% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos. Exemplo 283: (R)-4-[3-(3,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3■ benzotiadiazol-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol
HOt
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(3,4-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 282.
HRMS: calculado para Ci7Hi9F2N3O3S + H+, 384.1188; encontrado: (ESI, [M+H]+), 384.1190
Purificado por HPLC: 93,6% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 284: (R)-4-[3-(2,5-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2,5-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol
análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 282.
HRMS: calculado para C17Hi9F2N3OsS + H+, 3 84.1188;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 384.1189
Purificado por HPLC: 92,8% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 285: (R)-4-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1- (2,4-difluorfenil)-1,3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazol
análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 282.
HRMS: calculado para Ci7Hi9F2N3O3S + H+, 3 84.1188;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 384.1193
Purificado por HPLC: 86,6% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos. Exemplo 286: (R)-4-[3-(4-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3 -
benzotiadiazol-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol
HQ
NH
F
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(4-fluorfenil)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 282.
HRMS: calculado para C17H20FN3O3S + H+, 366.1282; encontrado: (ESI, [M+H]+), 366.1291
Purificado por HPLC: 94,2% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 287: (R)-4-[3-(2-metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-metilfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 282. HRMS: calculado para Ci8H23N3O3S + H+, 362.1533; encontrado: (ESI, [M+H]+), 362.1538
Purificado por HPLC: 94,5% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 288: (R)-4-[3-(2-clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-clorofenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 282.
HRMS: calculado para Ci7H20ClN3O3S + H+, 3 82.0987; encontrado: (ESI, [M+H]+), 382.099
Purificado por HPLC: 94,1% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 289: (R)-4-[3-(3-metoxifenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-1-(metilamino)butan-2-ol Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(3-metoxifenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 282.
HRMS: calculado para C18H23N3O23S + H+, 37 8.1482;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 378.149
Purificado por HPLC: 95,3% a 210-37 0 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 290: 2,2-dióxido de 1-(2-morfolin-2-iletil)-3-fenil-
1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
NH
Etapa 1: Para uma solução 2,2-dióxido de 1-fenil-
1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,2 g, 0,8 mmol) in THF (10 mL) adicionou-se trifenilfosfina (0,26 g, 1 mmol), 2 —(2 — hidroxietil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila (0,2 g, 0,9 mmol) e DIAD (0,2 g, I mmol) a 0aC. Deixou-se a mistura aquecer para temperatura ambiente durante a noite concentrou-se e cromatografou-se em sílica gel (0 a 40% EtOAC em hexano). 0 carbamato em sua maioria puro resultante foi dissolvido em diclorometano (10 mL) sendo tratado com (4 5 mL, 4M em dioxano) . 0 sal resultante foi cromatografado em sílica (0 a 100% de (7N NH3/Me0H) em diclorometano conferindo o produto desejado como um óleo límpido (0,23 g, 80%) .
HRMS: calculado para Ci8H2IN3O3S + H+, 3 60.137 6;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 360.1377
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 291: 2,2-dióxido de l-{2-[(2S)-morfolin-2-il]etil}-
3-fenil-l,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol
O NH
Etapa 1: Para uma solução de 2,2-dióxido de 1- fenil-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,2 g, 0,8 mmol) in THF (10 mL) adicionou-se trifenilfosfina (0,26 g, 1 mmol), 2-(2-hidroxietil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila (0,2 g, 0,9 mmol) e DIAD (0,2 g, I mmol) a 0SC. Deixou-se a mistura aquecer para temperatura ambiente durante a noite, concentrou-se e cromatografou-se em gel de sílica (0 a 40% EtOAC em hexano) . 0 carbamato com grande teor de pureza resultante foi dissolvido em diclorometano (10 mL) sendo 5 tratado com HCL (4 mL, 4M em dioxano) . O sal resultante foi cromatografado em sílica (0 a 100% de (NH3/MeOH 7N) em diclorometano) conferindo o produto desejado como um óleo límpido (0,23 g, 80%).
Etapa 2: 2,2-dióxido de 1-(2-morfolin-2-iletil)- 3-fenil-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol foi dissolvido em metanol. 200 uL da solução resultante foram injetados por ação repetida sobre o instrumento de Cromatografia de Fluido Supercrítico e os enantiômeros resolvidos da linha de referência foram coletados em separado usando-se as condições descritas abaixo. Determinou-se a pureza quiral de cada enantiômero sob as mesmas condições de cromatografia de Fluido Supercrítico, usando-se uma coluna a Chiralpak AS-H 5mm, 250 mm x 4,6 mm ID a uma razão de fluxo de 2,0 mL/min usando-se Cromatografia de Fluido Supercrítico Analítico (Berger Instruments, Inc. Newark, DE). Ambos os enantiômeros foram vistos sendo >99.9% enantiomericamente puros.
Instrumento SFC: Berger MultiGram Prep SFC (Berger Instruments, Inc. Newark, DE)
Coluna: Chiralpak AS-H; 5 mm; 250 mm L x 20 mm ID (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA)
Temperatura da coluna: 350C
Modificador de SFC: 18% MeOH / 0,2% DMEA
Razão de Fluxo: 50 mL/min Pressão de escoamento: 100 bar = 100 x IO5 Pa manométricos
Detector: UV a 220 nm.
HRMS: calculado para Ci8H2IN3O3S + H+, 360.137 6; encontrado: (ESI, [M+H]+), 360.1378
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por IOmin, retenção de 4 minutos.
Exemplo 292: 2,2-dióxido de 1-{2-[(2R)-morfolin-2-il]etil}-
3-fenil-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-morfolin-2-iletil)-3-fenil-1, 3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 291.
HRMS: calculado para Ci8H2IN3O3S + H+, 360.137 6; encontrado: (ESI, [M+H]+), 3 60.1379
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por lOmin, retenção de 4 minutos. Exemplo 293: 2,2-dióxido de 1-(4-fluorfenil)-3-(2-morfolin-
2-iletil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(4-fluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 291.
HRMS: calculado para Ci8H2OFN3O3S + H+, 378.1282; encontrado: (ESI, [M+H]+), 378.1283
Purificado por HPLC: 99,4% a 210-37 0 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 294: 2,2-dióxido de 1-(4-fluorfenil)-3-{2-[(2S)- morfolin-2-il]etil}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
NH
F
f ^NH
F Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(4-fluorfenil)-3-(2-morfolin-2-iletil)-1,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 291.
HRMS: calculado para Ci8H20FN3O3S + H+, 378.1282;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 378.1271
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 295: 2,2-dióxido de 1-(4-fluorfenil)-3-{2-[(2R)- morfolin-2-il]etil}-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol
NH
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(4-fluorfenil)-3-(2-morfolin-2-iletil)-1,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 291.
HRMS: calculado para Ci8H20FN3O3S + H+, 378.1282; encontrado: (ESI, [M+H]+), 378.1272
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 296: 2,2-dióxido de 1-(2,4-difluorfenil)-3-(2- morfolin-2-iletil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
NH
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido
de 1-(2,4-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 291.
HRMS: calculado para Ci8Hi9F2N3O3S + H+, 396.1189; encontrado: (ESI, [M+H]+), 396.1189 Purificado por HPLC: 98,8% a 210-370 nm, 6,9 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 297: 2,2-dióxido de 1-(2 , 4-difluorfenil)-3-{2-[(2S)- morfolin-2-il]etil}-l,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol
NH Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2,4-difluorfenil)-3-(2-morfolin-2-iletil)-1,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 291.
HRMS: calculado para Ci8Hi9F2N3O3S + H+, 39 6.1189;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 396.1178
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 298: 2,2-dióxido de 1-(2,4-difluorfenil)-3-{2-[(2R)- morfolin-2-il]etil}-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol
NH
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2,4-difluorfenil)-3-(2-morfolin-2-iletil)-1,3-diidro- 2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 291.
HRMS: calculado para Ci8Hi9F2N3O3S + H+, 396.1189; encontrado: (ESI, [M+H]+), 396.1178
Purificado por HPLC: 98,6% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 299: 2,2-dióxido de 1-(2-morfolin-2-iletil)-3- (2,4,6-trifluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol
NH
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido
de 1-(2,4,6-trifluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 1 do Exemplo 291.
HRMS: calculado para Ci8HisF3N3O3S + H+, 414.1094; encontrado: (ESI, [M+H]+), 414.1096 Purificado por HPLC: 98,8% a 210-370 nm, 6,9 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 300: 2,2-dióxido de l-{2-[(2S)-morfolin-2-il]etil}- 3-(2,4,6-trifluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
NH Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(4-fluorfenil)-3-(2-morfolin-2-iletil)-1,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 291.
HRMS: calculado para Ci8Hi8F3N3O3S + H+, 414.1094;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 414.1081
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 301: 2,2-dióxido de l-{2-[(2R)-morfolin-2-il]etil}-
3-(2,4,6-trifluorfenil)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol
NH
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(4-fluorfenil)-3-(2-morfolin-2-iletil)-1,3-diidro-
2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 291.
HRMS: calculado para Ci8Hi8F3N3O3S + H+, 414.1094; encontrado: (ESI, [M+H]+), 414.1080
Purificado por HPLC: 95,3 % a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 302: 2,2-dióxido de 1-(3-metoxifenil)-3-{2-[(2S)- morfolin-2-il]etil}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
NH
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido
de 1-(3-metoxifenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas nas etapas 1 e 2 do Exemplo 291.
HRMS: calculado para C19H23N3O4S + H+, 390.1482; encontrado: (ESI, [M+H]+), 390.1472 Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 6,9 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 303: 1-(3-metoxifenil)-3-{2-[(2R)-morfolin-2- il]etil}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
NH Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(3-metoxifenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas na etapa 2 do Exemplo 291.
HRMS: calculado para CigH23N3O4S + H+, 390.1482;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 390.1472
Purificado por HPLC: 100% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 304: 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-3-{2-[(2S)- morfolin-2-il]etil}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
NH
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas nas etapas 1 e 2 do Exemplo 291.
HRMS: calculado para Ci8H20FN3O3S + H+, 378.1282;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 378.1272
Purificado por HPLC: 97% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos. Exemplo 305: 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-3-{2-[(2R)- morfolin-2-il]etil}-1,3-diidro-2,1,3 benzotiadiazol
NH
Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol análogo as condições empregadas nas etapas 1 e 2 do Exemplo 291.
HRMS: calculado para Ci8H2oFN303S + H+, 378.12 82; encontrado: (ESI, [M+H]+), 378.1273
Purificado por HPLC: 92,9% a 210-370 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 306: 2,2-dióxido de 1-(2,6-difluorfenil)-3-{2-[(2S)- morfolin-2-il]etil}-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
NH Este composto foi preparado usando-se 2,2-dióxido de 1-(2,6-difluorfenil)-1,3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazol
análogo as condições empregadas nas etapas 1 e 2 do Exemplo 291.
HRMS: calculado para CiaHi9F2N3O3S + H+, 396.1188;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 396.1178
Purificado por HPLC: 100% a 210-37 0 nm, 6,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 307: 1-(3-{[3-(2-fluorfenil)-2 , 2-dióxido-2,1,3 benzotiadiazol-1(3H)-il]metil}fenil)-N-metilmetanamina
Etapa 1: De um modo análogo ao descrito no Exemplo 18, etapa 1, 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-1,3- 15 diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,20 g, 0,75 mmol) foi tratado com carbonato de césio (0,24 g, 0,75 mmol) e 1,3- bis(bromometil)benzeno (0,80 g, 3,00 mmol) obtendo-se 0,23 g (70%) de 2,2-dióxido de 1-[3-(bromometil)benzil]-3-(2- fluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol.
EM (ES) m/z 446.7; Purificado por HPLC: 98,5% a
210-370 nm, 10,8 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por IOmin, retenção de 4 minutos. Etapa 2: De um modo análogo ao procedimento geral A, etapa 3, 2,2-dióxido de 1-[3(bromometil)benzil]-3-(2- fluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,08 g, 0,18 mmol) foi tratado com metilamina (IOmL) dando 0,05 g (71%) 5 de 1-(3-{[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2 ,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-il]metil}fenil)-N-meti!metanamina
HRMS: calculado para C2IH20FN3O2S + H+, 398.13330; encontrado: (ESI, [M+H]+), 398.1337; Purificado por HPLC: 95,4% a 210-370 nm, 7,7 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 10 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 308: Preparação de 1-(3-{[3-(2-fluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il] metil}fenil)metanamina
De um modo análogo ao Exemplo 2, 2,2-dióxido de 1-
[3-(bromometil)benzil]-3-(2-fluorfenil)-1, 3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol (0,08 g, 0,18 mmol) foi tratado com amônia (10 mL) para preparar 0,05 g (78%) de 1— (3 — {[3 — (2 — fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) il]metil} feni1)metanamina.
HRMS: calculado para C2OHisFN3O2S + H+, 384.11765; encontrado: (ESI, [M+H]+), 384.1181; Purificado por HPLC: 100,0% a 210-370 nm, 7,7 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 χ 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 309: 1-(3-{[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]metil}fenil)-Ν,Ν-dimeti!metanamina
De um modo análogo ao procedimento geral A, etapa 3, 2,2-dióxido de 1-[3-(bromometil)benzil]-3-(2-fluorfenil)-
1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,07 g, 0,18 mmol) foi tratado com dimetilamina (10 mL) obtendo-se 0.03 g (39%) de 1-(3-{[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l
(3H)-il]metil}fenil)-Ν,Ν-dimeti!metanamina. HRMS: calculado para C22H22FN3O2S + H+, 412.14895; encontrado: (ESI, [M+H]+), 412.1493; Purificado por HPLC: 96.3% a 210-370 nm, 7.7 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 15 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 310: 6-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metil-hexan-l-amina OcV
Etapa I: De um modo análogo ao Exemplo 18, etapa 1, 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-1,3-diidro-2 ,1, 3- 5 benzotiadiazol (0,40 g, 1,51 mmol) foi tratado com carbonato de césio (0,50 g, 1,51 mmol) e 1,6-dibromoexano (0,93 mL, 6,04 mmol) para preparar 0,49 g (76%) de 2,2-dióxido de 1- (6-bromoexil)-3-(2-fluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol. HRMS: calculado para Ci8H2OBrFN2O2S + H+, 427.04856;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 427.0488; Purificado por HPLC: 100,0% a 210-370 nm, 11.1 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Etapa 2: De um modo análogo ao procedimento geral
A, etapa 3, 2,2-dióxido de 1-(6-bromoexil)-3-(2-fluorfenil)-
1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,08 g, 0,18 mmol) foi tratado com metilamina (10 mL) obtendo-se 0,03 g (46%) de 6- 3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-
N-metil-hexan-l-amina. EM (ES) m/z 378;
Purificado por HPLC: 99,1% a 210-370 nm, 7,8 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos. Exemplo 311: 6-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]hexan-l-amina
De um modo análogo ao Exemplo 2, 2,2-dióxido de 1-
(6-bromoexil)-3-(2-fluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadia- 5 zol (0,08 g, 0,18 mmol) foi tratado com amônia (10 mL) para preparar 0,04 g (68%) de 6-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido- 2,1, 3-benzotiadiazol-l(3H)-il]hexan-l-amina. EM (ES) m/z 3 64; Purificado por HPLC: 98,9% a 210-370 nm, 7,7 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 10 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH)por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 312: 6-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]-N,N-dimetilexan-l-amina
/
De um modo análogo ao procedimento geral A, etapa 3, 2,2-dióxido de 1-(6-bromoexil)-3-(2-fluorfenil)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,08 g, 0,18 mmol) foi tratado com dimetilamina (10 mL) obtendo-se 0,03 g (49%) de 6- [3- (2- fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il]-N,N- dimetilexan-l-amina. EM (ES) m/z 327.9; Purificado por HPLC: 99,5% a 210-370 nm, 7,7 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 5 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 313: 1-(4-{[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]metil}fenil)-Ν,Ν-dimetilmetanamina
mL, 1,77 mmol) foi adicionado para uma solução de 2,2- dióxido de 1-(2-fluorfenil)-1,3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazol (0,39 g, 1,47 mmol), 4-(bromometil)fenil)metanol (0,3 g, 1,47 mmol) e trifenilfosfina (0,46 g, 1,77 mmol) em THF seco 15 (2 mL) sob nitrogênio. A solução foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, a reação foi concentrada in vácuo para obter o produto bruto. O produto bruto foi pré- adsorbido em Celite e purificado via cromatografia Isco (Redisep, gradiente de sílica gel 5-50% acetato de etila em 20 hexano) rendendo 0,34 g (52%) de 2,2-dióxido de l-[4- (bromometil)benzil]-3-(2-fluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzo-
/
10
Etapa 1: Azodicarboxilato de diisopropila (0,34
tiadiazol. HRMS: calculado para C2OHieBrFN2O2S + H+( 447.01726;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 447.0172; Purificado por HPLC: 95,2% a 210-370 nm, 10,8 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
A, etapa 3, 2,2-dióxido de 1-[4-(bromometil)benzil]-3-(2- fluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,11 g, 0,24 mmol) foi tratado com dimetilamina (10 mL) obtendo-se 0,09
g, (92%) de 1-(4-{[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]metil}fenil)-N,N-dimetilmetanamina. EM (ES) m/z 411,0. Purificado por HPLC: 97,3% a 210-370 nm, 7,7 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 15 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 314: 1-(4-{[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]metil}fenil)metanamina
De um modo análogo ao Exemplo 2, 2,2-dióxido de 1-
[4-(bromometil)benzil]-3-(2-fluorfenil)-1, 3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazol (0,11 g, 0,24 mmol) foi tratado com amônia (10 mL) obtendo-se 0,09 g, (100%) de 1- (4-{ [3- (2- fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H-
Etapa 2: De um modo análogo ao procedimento geral il]metil}fenil)metanamina. EM (ES) m/z 383,0. Purificado por HPLC: 100.0% a 210-370 nm, 7,6 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 315: 1-(4-{ [3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]metil}fenil)-N-metilmetanamina
rs
αχ
De um modo análogo ao procedimento geral A, etapa 3 Exemplo 2, 2,2-dióxido de 1-[4-(bromometil)benzil]-3-(2- fluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,11 g, 0,24 mmol) foi tratado com metilamina (10 mL) obtendo-se 0,09 g, (100%) de 1- (4-{[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H-il]metil}fenil)metanamina.
EM (ES) m/z 397,0. Purificado por HPLC: 100,0% a 210-370 nm, 7,7 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 316: (2Z)-4-[3-(2-flúor-4-metilfenil)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il] -N-metilbut-2-en-1-amina Etapa I: Uma solução de 2-flúor-4-metilanilina (6,8 mL, 60 mmol) em tetraidrofurano (200 mL) foi resfriada para -78°C sendo tratada com n-butil-lítio (26 mL de uma solução 2.5 M em hexanos, 66 mmol) sendo agitada durante 1 h. Uma solução de 2-fluornitrobenzeno (6,3 mL, 60 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos sendo a mistura de reação agitada a -78 0C por 0,5
h, a seguir aquecida para 22°C. Após 16 h, a mistura de reação foi concentrada, diluída com éter etílico (200 mL) , lavada com ácido clorídrico 2M (2 00 mL) , seca (Na2SO4) , e concentrada a um óleo negro. Uma solução deste óleo negro em uma mistura de metanol (100 mL) e acetato de etila (100 mL) foi tratada com paládio em carvão a 10% (1 g) e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 65 psi = 4,55 kg/cm2 por 2 h, sendo a mistura de reação a seguir filtrada e concentrada. A cromatografia flash (SiO2, 10->100% diclorometano/hexanos) obteve N-(2-flúor-4-metilfenil)benzeno-l,2-diamina (7,0 g) como um sólido laranja: Purificado por HPLC: 92,2% a 210-37 0 nm, 9,6 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos. HRMS: calculado para C13H13FN2 + H+, 217.113 55; encontrado: (ESI, [M+H]+), 217.113
Etapa 2: Uma solução de N-(2-flúor-4-metil- f enil) benzeno-1,2-diamina (3,9 g, 18 mmol) em diglima (36 mL) foi tratada com sulfamida (2,1 g, 22 mmol) sendo adicionada gota a gota, durante 10 minutos e uma solução de ácido sulfâmico sob refluxo (0,9 g, 9 mmol) em diglima (36 mL) , sendo a mistura de reação mantida ao refluxo por mais minutos, a seguir, resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em éter etílico (3 00 mL) , lavado com ácido clorídrico 2N (100 mL) , evaporado, e cromatografado por cromatografia flash (SiO2, 0-*50% acetato de etila/hexanos) obtendo-se 2,2-dióxido de 1-(2-flúor-4- metilfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (2,6 g) como um sólido vermelho:
Purificado por HPLC: 98,0% a 210-370 nm, 9,1 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para C13H11FN2O2S + H+, 279.05980;
encontrado: (ESI, [M+H]+), 3 01.0421.
Etapa 3: Uma solução de 2,2-dióxido de -(2-flúor- 4-metilfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,5 g, 1,8 mmol) em dimetilformamida (15 mL) foi tratada com carbonato 25 de césio (1,2 g, 3 mmol) e cis-1,4-dicloro-2-buteno (3,2 mL, 2 0 mmol) sendo agitada a 22 0C por 14 h. A mistura de reação foi diluída com éter etílico (100 mL) , lavada com ácido clorídrico 2M (100 mL) e concentrada. A cromatografia flash (SiO2 / 10-»50% acetato de etila/hexanos) obteve 2,2-dióxido de 1—[(2 Z)-4-clorobut-2-en-l-il]-3-(2-flúor-4-metiIfenil)-
1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,5 g) como um óleo amarelo:
EM (ES) m/z 366.9;
Purificado por HPLC: 98,2% a 210-370 nm, 10,6 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Etapa 4: Uma solução de 2,2-dióxido de l-[(2Z)-4-
clorobut-2-en-l-il]-3-(2-flúor-4-metilfenil)-1, 3-diidro-2,1,
3-benzotiadiazol (0,1 g) foi agitada em uma solução de metilamina-etanol 8M a 22 0C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se cloridrato de (2Z)-4-[3-(2-flúor-4-metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilbut-2-en-l-amina (0,12 g) como xim sólido branco.:
Purificado por HPLC: 97,7% a 210-370 nm, 7,7 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para Ci8H20FN3O2S + H+, 3 62.1333 0; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 362.1337 Exemplo 317: (2Z)-4-[3-(2-flúor-4-metilfenil)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]but-2-en-l-amina De um modo análogo ao Exemplo 316, etapa 4, 2,2- dióxido de 1-[ (2Z)-4-clorobut-2-en-l-il]-3-(2-flúor-4- metilfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol foi reagido com amônia obtendo cloridrato de (2Z)-4-[3-(2-flúor-4- metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]but-2- en-l-amina.
Purificado por HPLC: 92,1% a 210-370 nm, 7,6 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para CivHi8FN3O2S + H+, 348.117 65; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 348.1182 Exemplo 318: (2Z)-4-[3-(2-flúor-4-metilfenil)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N,N-dimetilbut-2-en-l-amina
\
F
De um modo análogo ao Exemplo 316, etapa 4, 2,2- dióxido de 1-[(2Z)-4-clorobut-2-en-l-il]-3-(2-flúor-4- metilfenil)-I,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol foi reagido com dimetilamina obtendo cloridrato de (2Z)-4-[3-(2-flúor-4- metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N,N- dimetilbut-2-en-l-amina.
Purificado por HPLC: 100,0% a 210-370 nm, 7,7
min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Exemplo 319: (2Z)-N-etil-4-[3-(2-flúor-4-metilfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]but-2-en-l-amina
HN'
V-Vo
N Ό
De um modo análogo ao Exemplo 316, etapa 4, 2,2- dióxido de 1-[ (2Z)-4-clorobut-2-en-l-il]-3-(2-flúor-4- metilfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol foi reagido com etilamina, obtendo cloridrato de (2Z)-N-etil-4-[3-(2-flúor- 4-metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]but-
2-en-l-amina.
Purificado por HPLC: 98,6% a 210-37 0 nm, 7,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH)
2 0 por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para C19H22FN3O2S + H+, 376.1489 5; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 376.1495. 5
10
Exemplo 320: 4-[3-(2-flúor-4-metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilbutan-1-amina
Uma solução de cloridrato de (2Z)-4-[3-(2-flúor-4- metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-me- tilbut-2-en-l-amina (0,1 g) em metanol (3 mL) foi hidrogenada usando um aparelho de cuba em H para Nanotecnologia de Thales (paládio-carvão, 0 bar = IO5 Pa manométricos, razão de fluxo = 1 mL/minuto) obtendo-se cloridrato de 4- [3-(2-flúor-4-metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilbutan-l-amina (80 mg) como um sólido branco:
Purificado por HPLC: 95,1% a 210-370 nm, 7,8 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para CisH22FN3O2S + H+, 3 64.14895; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 364.1493.
Exemplo 321: 4-[3-(2-flúor-4-metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]butan-1-amina De um modo análogo ao Exemplo 32 0, cloridrato de (2Z)-4-[3-(2-flúor-4-metilfenil)-2 , 2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazol-l (3H)-il]but-2-en-l-amina foi hidrogenado obtendo-se 4-[3-(2-flúor-4-metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadia- zol-1(3H)-il]butan-l-amina.
Purificado por HPLC: 87,5% a 210-370 nm, 8,5 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para Ci7H2OFN3O2S + H+, 350.13330;
encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 350.1336.
Exemplo 322: 4-[3-(2-flúor-4-metilfenil)-2 , 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N,N-dimetilbutan-l-amina
De um modo análogo ao Exemplo 320, cloridrato de (2Z)-4-[3-(2-flúor-4-metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazol-l (3H) -il] -N,N-dimetilbut-2-en-l-amina foi hidrogenado obtendo-se 4- [3-(2-flúor-4-metilfenil)-2, 2-dióxido-2 ,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N,N-dimetilbutan-l-amina.
Purificado por HPLC: 97,4% a 210-370 nm, 7,8 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para CigH24FN3O2S + H+, 378.16460; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 378.1651.
Exemplo 323: N-etil-4-[3-(2-flúor-4-metilfenil)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butan-1-amina
De um modo análogo ao Exemplo 320, cloridrato de (2Z)-N-etil-4-[3-(2-flúor-4-metiIfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]but-2-en-l-amina foi hidrogenado obtendo-se N-etil-4-[3-(2-flúor-4-metiIfenil)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butan-1-amina.
Purificado por HPLC: 94,6% a 210-370 nm, 8,0 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para C19H24FN302S + H+, 378.16460; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 378.1651. Exemplo 324: 3-[3-(2-flúor-4-metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilpropan-1-amina
H
•
Etapa 1: Uma solução de 2,2-dióxido de l-(2- flúor-4-metilfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,56 g, 5 2 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi resfriada para O0C sendo tratada com trifenilfosfina (0,78 g, 3 mmol), 3- bromopropanol (0,28 mL, 4 mmol), e azodicarboxilato de diisopropila (0,6 mL, 3 mmol), sendo aquecida a 22°C e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada, 10 sendo o resíduo purificado por cromatografia flash (5-50% acetato de etila/ hexanos obtendo-se 2,2-dióxido de l-(3- bromopropil)-3-(2-flúor-4-metilfenil)-1,3-diidro-2,1,3-ben- zotiadiazol (0,55 g) como um pó tostado:
Purificado por HPLC: 100,0% a 210-370 nm, 10,8 15 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para Ci6Hi6BrFN2O2S + Na+, 420.99920; encontrado: (ESI, [M+Na]+), 420.9995.
Etapa 2: Uma solução de 2,2-dióxido de l-(2-
flúor-4-metilfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,15 g) em uma solução 8M de metilamina-etanol foi aquecida a 7O0C por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada, e a cromatografia flash (0-10% 8 M de NH3-metanol/ diclorometano) obteve a base livre purificada, que foi 5 dissolvida em metanol (10 mL) e tratada com éter de ácido clorídrico 2 M, sendo concentrada para obter 3-[3-(2-flúor-
4-metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N- metilpropan-1-amina (0,16 g) como um sólido branco:
Purificado por HPLC: 97,5% a 210-370 nm, 7,4 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para Ci7H2OFN3O2S + H+, 350.13330; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 350.1341 Exemplo 325: 2,2-dióxido de 1-(3,4-difluorfenil)-3-(2-
piperazin-l-iletil)-1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol
Etapa 1: Uma solução de 3,4-diflúoranilina (10,0 mL, ImO mol) in tetraidrofurano (200 mL) foi resfriada para -780C7 tratada com solução de n-butil-lítio (44 mL de uma 2 0 solução 2,5 M de hexanos, 1,1 mol), foi agitada a -780C por 1 hora e a seguir aquecida para 0°C por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada para -78°C adicionando-se, lentamente, 1-flúor-2-nitrobenzeno (9,5 mL, 0,9 mol) em tetraidrofurano (10 mL) , após o que a reação foi aquecida para temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada 5 para obter 3 , 4-dif lúor-2\7- (2-nitrof enil) anilina (22,76 g, 91%) como um sólido castanho. O produto bruto foi levado para a próxima etapa.
Etapa 2 : Uma solução de 3 , 4-dif lúor-2\7-(2- ni trof enil) anilina (22,7 6 g, 91 mmol) em 50% de acetato de 10 etila/metanol (500 mL) foi tratada com paládio em carvão a 10 % em peso, matriz de suporte de carvão ativado (3,07 g) . A mistura de reação foi colocada em um agitador Parr por 3 horas a 60 psi = 4,2 kg/cm2. A mistura de reação foi filtrada através de celite sendo evaporada. O produto de 15 reação bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 3-50% acetato de etila/heptano) obtendo-se N-(3,4- difluorfenil)benzeno-l,2-diamina (10,17 g, 51%) como um sólido castanho:
Purificado por HPLC: 99,9% a 210-370 nm, 9,4 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para Ci2HioF2N2 + H+, 221.08848; encontrado: (ESI, [M+H]+), 221.0887;
Etapa 3: Adicionou-se diglima seco (10 mL) a um
frasco equipado com um funil de gotejamento sob uma atmosfera de nitrogênio, levando-se a vigoroso refluxo. N- (3,4-difluorfenil)benzeno-1,2-diamina (1,03 g, 4,7 mmol) e sulfamida (0,54 g, 5,6 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de diglima sendo colocados no funil de gotejamento. A mistura foi adicionada gota a gota para o frasco durante 15 minutos, continuando-se o refluxo por mais 15 minutos. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e a mistura de reação foi evaporada usando-se alta temperatura. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2,
3-50 % acetato de etila/hexano) obtendo-se 2,2-dióxido de 1- (3 , 4-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,62 g, 47%) como um sólido cor-de-rosa:
EM (ES) m/z 280.8;
Purificado por HPLC: 95,7% a 210-370 nm, 9,0 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
Etapa 4: Uma solução de 2,2-dióxido de l-(3,4- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,29 g, 1,0 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi resfriada para 0°C, sendo tratada com trifenilfosfina (0,41 g, 1,5 mmol), 4-(2- hidroxietil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila (0,47 g, 2,1 mmol) foram adicionados, seguido por azodicarboxilato de diisopropila (0,3 mL, 1,5 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente, sendo evaporada a seguir. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 3-70 % acetato de etila/hexano) obtendo 4-{2-[3-(3,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazol-1(3H)-il]etil}piperazin-l-carboxilato de terc- butila (0,39 g, 76%) como um sólido cor-de-rosa: EM (ES) m/z 494.9;
Purificado por HPLC: 96,9% a 210-370 nm, 10,8 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Etapa 5: Uma solução de 4-{2-[3-(3,4-difIuor- fenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}pipe- razina-l-carboxilato de terc-butila (0,34 g, 0,69 mmol) em diclorometano (5 mL) foi tratada com cloreto de hidrogênio 10 (2,0 mL de uma solução 4 M em dioxano) , resultando num precipitado branco que foi evaporado e seco sob vácuo obtendo-se 2,2-dióxido de 1-(3,4-difluorfenil)-3-(2- piperazin-l-iletil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,2 g, 74%) como iam sólido branco:
EM (ES) m/z 394,9;
Purificado por HPLC: 99,1% a 210-370 nm, 7,6 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
2 0 Exemplo 326: 3-C3-(3,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilpropan-l-amina Etapa I: De um modo análogo ao Exemplo 32 5 etapa 4, uma solução de 2,2-dióxido de 1-(3,4-difluorfenil)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,65 g, 2,2 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi resfriada para O2C, tratada com 5 trifenilfosfina (0,87 g, 3,3 mmol), 3-bromo-l-propanol (0,39 mL, 45 mmol) foi adicionado seguido por azodicarboxilato de diisopropila (0,65 mL, 3,3 mmol) obtendo-se 2,2-dióxido de 1-(3-bromopropil)-3-(3,4-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-ben- zotiadiazol (0,82 g, 92%) como um óleo castanho:
Purificado por HPLC: 98,2% a 210-370 nm, 10,8
min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para Ci5Hi3BrF2N2O2S, 401.98491; encontrado: (EI, M+.), 401.9842;
Etapa 2 : 2,2-dióxido de 1-(3-bromopropil)-3-(3,4- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,2, 0,5 mmol) foi dissolvido em uma solução 8M de metilamina em etanol (8mL, 64 mmol) sendo agitado em um frasco tampado a 20 temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi evaporada sendo o resíduo purificado por cromatografia flash (SiO2, 0-5% 7M NH3-metanol/diclorometano) . A base livre purificada foi dissolvida em diclorometano (3 mL) sendo tratada com cloreto de hidrogênio (1,0 mL de uma solução 2 M 25 em éter etílico), resultando em um precipitado branco, que foi evaporado e seco sob vácuo obtendo-se 3-[3-(3,4- difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N- metilpropan-l-amina (0,177 g, 78%) como um sólido branco: Purificado por HPLC: 98,6% a 210-370 nm, 7,4 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para Ci6Hi7F2N302S + H+, 354.10823; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 354.1086;
HRMS: calculado para CieHi7F2N3O2S + H+, 354.10823; encontrado: (ESI, [M+H]+ Calc'd), 354.1082;
Exemplo 327: 2,2-dióxido de 1-(3,4-difluorfenil)-3-(3- piperazin-l-ilpropil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
" ^ YlH
bromopropil)-3-(3,4-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotia- diazol (0,2, 0,5 mmol) em dimetilformamida anidro (3 mL) foi tratada com piperazino-l-carboxilato de terc-butila (0,19 g,
I mmol) e Nf N-diisopropiletilamina (0,17 mL, 1 mmol).
ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi diluída com éter etílico (10 mL) sendo lavada com H2O (2 x 10 mL), sendo a camada orgânica isolada, seca com MgSO4 e evaporada. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 3-50 % acetato de etila/hexano) obtendo-se 4- {3-[3-(3,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-
F
Etapa 1: Uma solução de 2,2-dióxido de l-(3-
A mistura de reação foi agitada a temperatura 1(3Η)-il]propil}piperazina-l-carboxilato de terc-butila (0,17 g, 67%) como um sólido branco:
EM (ES) m/z 508.9;
Purificado por HPLC: 98.4% a 210-370 nm, 9.3 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Etapa 2: Uma solução de 4-{3-[3-(3,4-difluor- fenil ) -2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il]propil}pi- 10 perazina-l-carboxilato de terc-butila (0,16 g, 0,3 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada com cloreto de hidrogênio (6,0 mL de uma solução 4M em dioxano) , resultando em um precipitado branco que foi evaporado e seco sob vácuo obtendo-se 2,2-dióxido de 1-(3,4-difluorfenil)-3-(3- 15 piperazin-1-ilpropil)-1,3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazol (0,11 g, 81%) como um sólido branco:
Purificado por HPLC: 96,8% a 210-370 nm, 7,8 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para C19H22F2N4O2S + H+, 409.15043; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 409.1506;
HRMS: calculado para CigH22F2N4O2S + H+, 409.15043; encontrado: (ESI, [M+H]+ Calc'd), 409.1504;
Exemplo 328: 2,2-dióxido de 1-(3,4-difluorfenil)-3-[3-(3,5- dimetilpiperazin-l-il)propil]-1,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazol F
De um modo análogo ao Exemplo 326, etapa 2, 2,2- dióxido de 1-(3-bromopropil)-3-(3,4-difluorfenil)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,2, 0,51 mmol) foi tratado com 2,6- dimetilpiperazina (0,21 g, 1,8 mmol) obtendo-se 2,2- 5 dióxido de 1- (3,4-difluorfenil)-3-[3-(3,5-dimetilpiperazin- l-il)propil]-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,19 g, 85%) como um sólido branco:
Purificado por HPLC: 100.0% a 210-370 nm, 8,2 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para C21H26F2N4O2S + H+, 437.18173; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 437.1829;
Exemplo 329: 4-[3-(3,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilbutan-1-amina
HN- Etapa I: Uma solução de 2,2-dióxido de l-(3,4- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,45 g, 1,6 mmol) em dimetilformamida (10 mL) foi tratada com 1,4- dibromobutano (1 mL, 8,4 mmol) e carbonato de césio (0,52 g, 5 1,6 mmol) . A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 72 h. A mistura de reação foi diluída com éter etílico (50 mL) sendo lavada com H2O (2 x 20 mL) , a camada orgânica foi isolada, seca com MgSO4 sendo evaporada. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia 10 flash SiO2, 3-50% de acetato de etila /hexano) obtendo- se 2,2-dióxido de 1-(4-bromobutil)-3-(3,4-difluorfenil)-1, 3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,64 g, 95%) como um óleo castanho:
Purificado por HPLC: 87,0% a 210-370 nm, 10,9 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Etapa 2: De um modo análogo ao Exemplo 326, etapa 2, 2,2-dióxido de 1-(4-bromobutil)-3-(3,4-difluorfenil)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0.21 g, 0.5 mmol) foi dissolvido em uma solução 8 M de metilamina em etanol (5 mL, 40 mmol) obtendo-se 4-[3-(3,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metilbutan-l-amina (0,16g, 83%) como um sólido branco:
Purificado por HPLC: 93.5% a 210-370 nm, 7,8 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos. HRMS: calculado para C17H19F2N3O2S + H+, 3 68.12388; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 368.1239;
Exemplo 330: 2-{2-[3-(3,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etóxi}-N-metiletanamina
/
/-NH
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 329, etapa
1, uma solução de 2,2-dióxido de 1-(3,4-difluorfenil)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,46 g, 1,6 mmol) em dimetilformamida (10 mL) foi tratada com éter 2-bromoetílico (1 mL, 7,9 mmol) e carbonato de césio (0,52 g, 1,6 mmol)
obtendo-se 2,2-dióxido de 1-[2-(2-bromoetóxi)etil]-3-(3,4- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,52 g, 74 %) como um óleo castanho:
Purificado por HPLC: 93,5% a 210-370 nm, 10, min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
Etapa 2: De um modo análogo ao Exemplo 326, etapa
2, 2,2-dióxido de 1-[2-(2-bromoetóxi)etil]-3-(3,4- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,22 g, 0,52
mmol) foi dissolvido em uma solução 8 M de meti lamina em etanol (5mL, 40 mmol) obtendo-se 2-{2-[3-(3,4-difluorfenil)- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il]etóxi}-N-metiIeta- namina (0,15 g, 77 %) como um sólido branco:
Purificado por HPLC: 98,0% a 210-370 nm, 7,6 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para C17H19F2N303S + H+, 384.11879; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 384.1186; Exemplo 331: 3-[3-(3,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo- tiadiazol-1(3H)-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)propan-l-amina
Uma solução de 2,2-dióxido de 1-(3-bromopropil)-3- (3,4-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,12 g,
0,3 mmol) em 2,2,2-trifluoroetilamina (0,5 mL, 6,4 mmol) foi aquecida a 13 0 aC por 2 h. em um forno de microondas. 0 produto de reação bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 3-7 0 % acetato de etila/hexano) para obter-se a base livre pretendida, que foi retirada em diclorometano (5 mL), sendo tratada com cloreto de hidrogênio (1,0 mL de uma solução 2 M em éter etílico) , resultando em um precipitado branco que foi evaporado e seco sob vácuo obtendo-se 3 — [3 — (3,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)- il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)propan-l-amina (0,11 g, 85 %) como um sólido branco:
Purificado por HPLC: 96,7% a 210-370 nm, 10,2 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para Ci7H16F5N3O2S + H+, 422.09561; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 422.0959;
Exemplo 332: 2,2-dióxido de 1-(2-piperazin-l-iletil)-3- (2,3,4-trifluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 325, etapa
1, uma solução de 2,3,4-trifluoroanilina (17,6 mL, 0,86 mol) em tetraidrofurano anidro (200 mL) foi tratada com solução de n-butil-lítio (36 mL de uma solução 2,5 M em hexanos, 0.9 15 mol) e 1-f lúor-2-nitrobenzeno (8,2 mL, 0,78 mol) em tetraidrofurano (10 mL) obtendo-se 2,3,4-triflúor-N-(2- nitrofenil)anilina (21,07 g, 91%) como um sólido castanho. 0 produto bruto foi retirado na próxima etapa como tal.
Etapa 2: De um modo análogo ao Exemplo 325, etapa 2, uma solução de 2,3,4-triflúor-N-(2-nitrofenil)anilina (20,82 g, 77 mmol) em 50% acetato de etila / 50% metanol (500 mL) foi tratada com paládio em carvão a 10% em peso de carga com matriz de suporte de carbono ativado (3,01 g) conferindo N-(2,3,4-trifluorfenil)benzeno-1,2-diamina (8,87 g, 48 %) como um sólido castanho:
MS (ES) m/z 239.2;
Purificado por HPLC: 100.0% a 210-370 nm, 9,5 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.:
Etapa 3: De um modo análogo ao Exemplo 325, etapa
3, diglima seco (20 mL) foi adicionado para um frasco equipado com um funil de gotejamento sob uma atmosfera de nitrogênio, sendo levado a vigoroso refluxo. N-(2,3,4- trifluorfenil)benzeno-1,2-diamina (3,36 g, 11,4 mmol) e
sulfamida (1,63 g, 17 mmol) foram dissolvidos em 15 mL de diglima sendo colocados no funil de gotejamento. A mistura foi adicionada gota a gota ao frasco durante 15 minutos, sendo que o refluxo continuou por mais 15 minutos, para obter-se: 2,2-dióxido de 1-(2,3,4-trifluorfenil)-1,3-diidro- 20 2,1,3-benzotiadiazol (1,356 g, 32 %) como um sólido branco: MS (ES) m/z 298.7;
Purificado por HPLC: 83,7% a 210-370 nm, 9,0 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH)
por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Etapa 4: De um modo análogo ao Exemplo 325, etapa
4, uma solução de 2,2-dióxido de 1-(2,3,4-trifluorfenil)-
1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,21 g, 0,7 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi resfriada para 0 0C, e tratada com trif enilfosf ina (0,27 g, 1,0 mmol); 4 — (2 — hidroxietil)piperazin-l-carboxilato de terc-butila (0,38 g, 1,4 mmol) foram adicionados, seguido por azodicarboxilato de 5 diisopropila (0,2 mL, 1,0 mmol para obter-se 4-{2-[2,2- dióxido- 3-(2,3,4-trifluorfenil)-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)- il]etil}piperazin-l-carboxilato de terc-butila (0,22 g, 62,5) como um sólido branco:
Purificado por HPLC: 95,5% a 210-370 nm, 10,5 min.; Coluna Xterra RPl8, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H27F3N4O4S + H+, 513.17779; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 513.1799;
Etapa 5: De um modo análogo ao Exemplo 32 5, etapa
5, uma solução de 4-{2-[2,2-dióxido-3-(2,3,4-trifluorfenil)-
2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}piperazin-l-carboxilato de terc-butila (0,2 g, 0,39 mmol) em diclorometano (5 mL) foi tratada com cloreto de hidrogênio (2,0 mL de uma solução 20 4 M em dioxano) , resultando em um precipitado branco, que foi evaporado e seco sob vácuo obtendo-se 3-[3-(3,4- difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)propan-l-amina (0,12 g, 77 %) como um sólido branco:
Purificado por HPLC: 99,5% a 210-370 nm, 7,6 min. ;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos. HRMS: calculado para Ci8HigF3N4O2S + H+, 413.1253 6; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 413.1259;
Exemplo 333: 3-[2,2-dióxido-3-(2,3,4-trifluorfenil)-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-etilpropan-l-amina
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 32 5 etapa
4, uma solução de 2,2-dióxido de 1-(2,3,4-trifluorfenil)-
1.3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,74 g, 2,5 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi resfriada para 0 °C, tratada com trifenilfosfina (0,97 g, 3,7 mmol), adicionando-se 3-bromo-
1-propanol (0,42 mL, 4,9 mmol) seguido por azodicarboxilato de diisopropila (0,72 mL, 3,7 mmol) para obter-se 2,2- dióxido de 1-(3-bromopropil)-3-(2,3,4-trifluorfenil)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,71 g, 69 %) como um óleo castanho:
Purificado por HPLC: 100.0% a 210-370 nm, 10,8
min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
Etapa 2: De um modo análogo ao Exemplo 326, etapa 2, 2,2-dióxido de 1-(3-bromopropil)-3-(2,3,4-trifluorfenil)-
1.3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,2 g, 0,48 mmol) foi dissolvido em uma solução 2 M de etilamina em metanol (IOmL, 20 mmol) para obter-se 3-[2,2-dióxido-3-(2,3,4- trifluorfenil)-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-etilpropan- l-amina (0,13 g 73 %) como um sólido branco:
Purificado por HPLC: 88,2% a 210-370 nm, 7,6 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para Ci7Hi8F3N3O2S + H+, 3 86.11446; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 386.1153;
Exemplo 334: 3-[2,2-dióxido-3-(2,3,4-trifluorfenil)-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilpropan-l-amina
/
De um modo análogo ao Exemplo 326, etapa 2, 2,2- dióxido de 1-(3-bromopropil)-3-(2,3,4-trifluorfenil)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,2 g, 0,48 mmol) foi 15 dissolvido em uma solução 8M de metilamina em etanol (5 mL, 40 mmol) para obter-se 3-[2,2-dióxido-3-(2,3,4-trifluor- fenil )-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metilpropan-l-amina (0,13 g, 88 %) como um sólido branco:
Purificado por HPLC: 97,5% a 210-370 nm, 7,4 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos. HRMS: calculado para Ci6Hi6F3N3O2S + H+, 372.09881; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 372.0991;
Exemplo 335: 2,2-dióxido de 1-(2-metilfenil)-3-(2-piperazin- 1-iletil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 325, etapa
4, uma solução de 2,2-dióxido de 1-(2-metilfenil)-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,2 g, 0,77 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi resfriada para 0°C, tratada com trifenilfosfina (0,3 g, 1,2 mmol), sendo adicionado 4-(2- 10 hidroxietil)piperazin-l-carboxilato de terc-butila (0,36 g, 1,54 mmol), seguido por azodicarboxilato de diisopropila (0,23 mL, 1,2 mmol para obter-se 4-{2-[3-(2-metilfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil}piperazin-l-car- boxilato de terc-butila (0,25 g, 69 %) como uma espuma 15 branca:
Purificado por HPLC: 100,0% a 210-370 nm, 10,7 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para C24H32N4O4S + H+, 473.22170;
encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 473.2229; Etapa 2: De um modo análogo ao Exemplo 325, etapa
5, uma solução de 4-{2-[3-(2-metilfenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperazin-l-carboxilato de
terc-butila (0,22 g, 0,47 mmol) em diclorometano (10 mL) foi 5 tratada com cloreto de hidrogênio (3,0 mL de uma solução 4 M em dioxano), resultando em um precipitado branco, que foi evaporado e seco sob vácuo obtendo-se 2,2-dióxido de 1— (2 — metilfenil)-3-(2-piperazin-l-iletil)-1, 3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol (0,16 g, 92 %) como um sólido branco:
Purificado por HPLC: 99,0% a 210-370 nm, 7,5 min.;
Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para Ci9H24N4O2S + H+, 373.16927; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 373.1692;
Exemplo 336: 2,2-dióxido de 1-(2-clorofenil)-3-(2-piperazin- l-iletil) -1,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 325, etapa 4, uma solução de 2,2-dióxido de 1-(2-clorofenil)-1, 3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,23 g, 0,8 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi resfriada para O0Ci tratada com trifenilfosfina (0,32 g, 1,2 mmol), 4-(2-hidroxi- etil)piperazin-l-carboxilato de terc-butila (0,37 g, 1,6 mmol) foi adicionado seguido por azodicarboxilato de 5 diisopropila (0,23 mL, 1,2 mmol) para dar 4—{2—[3—(2— clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etil} piperazin-l-carboxilato de terc-butila (0,24 g, 61 %) como uma espuma branca:
Purificado por HPLC: 98,1% a 210-370 nm, 10,5 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos.
HRMS: calculado para C23H29ClN4O4S + H+, 493.167 08; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 493.1675;
Etapa 2: De um modo análogo ao Exemplo 325, Etapa
5, uma solução de 4-{2-[3-(2-clorofenil)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-il]etil}piperazin-l-carboxilato de
terc-butila (0,22 g, 0,45 mmol) in diclorometano (10 mL) foi tratada com cloreto de hidrogênio (3,0 mL de uma solução 4 M 2 0 em dioxano) , resultando em um precipitado branco que foi evaporado e seco sob vácuo para obter-se 2,2-dióxido de 1- (2-clorofenil)-3-(2-piperazin-l-iletil)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol (0,14 g, 81 %) como um sólido branco:
Purificado por HPLC: 98,7% a 210-370 nm, 7,3 min.; Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 (Tampão de formiato de amônia a pH=3,5 /ACN+MeOH) por 10 minutos, retenção de 4 minutos. HRMS: calculado para CisH2ICIN4O2S + H+, 393.11465;
encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 393.1149.
A cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC)
foi realizada com um instrumento Agilent da série 1100F com 5 uma auto-amostragem e um detector da disposição do diodo (Coluna Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4,6 mm, 1,2 mL/min, 85/15- 5/95 solvente A-solvente B por 10 minutos, retenção de 4 minutos, solvente A: tampão de formiato de amônio (pH=3,5), solvente B: ACN/MeOH 1:1) verificando-se um tempo de 10 retenção de 210-370 nm.
Exemplo 337: hidrocloreto de 3-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metilpropan-l-amina
mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (500 mL) , resfriada 15 para -78°C, adicionando-se n-butil lítio 2,5 M em hexanos (185 mL, 462 mmol) . A mistura foi aquecida para -20°C sendo agitada por 30 minutos. A mistura foi resfriada para -78°C, adicionando-se gota a gota, 2-fluornitrobenzeno (37,4 mL, 355 mmol) em tetraidrofurano (50 mL). Após armazenagem em um 2 0 freezer por 16 horas, a mistura foi arrefecida com cloreto de amônio saturado (100 mL) sendo diluída com acetato de etila (100 mL) . Adicionou-se ácido clorídrico IN (100 mL) para "quebrar" a emulsão. Separou-se a camada orgânica,
F
H
Etapa 1: A.) 2,4-difluoroanilina (72 mL, 710 sendo lavada com bicarbonato de sódio (100 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrou-se para se obter
2 , 4-dif lúor-2\7- (2-nitrofenil) anilina (52,5 g, 59%) como um sólido laranja sólido. 2,4-diflúor-W- (2-nitrofenil)anilina 5 (10 g, 40 mmol) em metanol (130 mL) foi submetida a hidrogenação (30 psi) =2,1 kg/cm2, na presença de Pd/C a 5% Pd/C (200 mg) obtendo-se N- (2,4-difluorfenil)benzeno-1,2- diamina (8,15 g, 93%) como um óleo castanho.
B.) Uma mistura de N- (2,4-difluorfenil)benzeno- 1,2-diamina (8,15 g, 37 mmol) e sulfamida (4,3 g, 44,4 mmol) em diglima (20 mL) foi adicionada para uma solução de ácido sulfâmico (0,9 g, 9,3 mmol) em diglima(20 mL) que havia sido aquecida para 19 0°C. Após 2 0 minutos, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com éter etílico (100 mL) e lavada com ácido clorídrico 2N (100 mL) . A camada orgânica foi extraída com hidróxido de sódio 2N (100 mL) . A camada orgânica foi a seguir lavada com éter etílico(2 X 100 mL) , acidulada com ácido clorídrico 6N, extraindo-se com éter etílico (2 X 100 mL) . Os extratos etéreos combinados foram lavados com salmoura (100 mL) , sendo secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O produto bruto foi purificado via cromatografia Isco (Redisep, gradiente de sílica, 0-100% acetato de etila/hexano) para se obter 2,2-dióxido de l-(2,4- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol como um sólido branco (4,6 g, 41%). EM (ES) m/z 280,8
Etapa 2: De um modo análogo ao procedimento geral A do Exemplo I, Etapa 2, 2,2-dióxido de l-(2,4- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,34 g, 1,2 mmol) foi tratado com trifenilfosfina (0,37 g, 1,4 mmol), 3- bromopropanol (0,12 mL, 1,4 mmol), e azodicarboxilato de diisopropila (0,27 mL, 1,4 mmol) obtendo-se 2,2-dióxido de 1-(3-bromopropil)-3-(2,4-difluorfenil)-1, 3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazol 0,2 g, 41%) como um óleo castanho. EM(ES) m/z 338 .7 .
Etapa 3: De um modo análogo ao procedimento geral A do Exemplo 1, Etapa 3, 2,2-dióxido de 1-(3-bromopropil)-3- (2, 4-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,2 g, 0,5 mmol) foi tratado com metilamina 8N em metanol conferindo 3-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]-N-metilpropan-l-amina. A base livre foi convertida nos compostos titulares como o sal de cloridrato como um sólido azul claro (0,087g, 46%). EM (ES) m/z 354.3 ([M+H]+). HRMS: calculado para Ci6H17F2N3O2S + H+, 354.10823; encontrado: (ESI, [M+H]+), 354.1073. Tempo de retenção por HPLC: 6,9 min.
Exemplo 338: cloridrato de 5-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2- dióxido-2 ,1, 3-benzotiadiazol-l (3H) -il] -I\7-metilpentan-l-amina
F
NH
Etapa 1: De iam modo análogo ao Exemplo 18, Etapa 1, 2,2-dióxido de 1-(2,4-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3- 10
15
benzotiadiazol (1,3 g, 4,6 mmol) foi tratado com 1,5- dibromopentano (2,2 mL, 16,1 mmol) e carbonato de césio (1,5 g, 4,6 mmol) obtendo-se 2,2-dióxido de 1-(5-bromopentil)-3- (2,4-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (1,2 g, 60%) como um sólido amorfo branco. EM (ES) m/z 366.7 [M+H-
2, 2,2-dióxido de 1-(5-bromopentil)-3-(2,4-difluorfenil)- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,5 g, 1,2 mmol) foi tratado com metilamina 8N em metanol obtendo-se 5-[3-(2,4- difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N- metilpentan-l-amina que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter para dar seu sal cloridrato como iam sólido branco (0,31 g, 64%). EM (ES) m/z 382.4 ([M+H]+). HRMS: calculado para Ci8H2IF2N3O2S + H+, 382.13953; encontrado: (ESI, [M+H]+), 3 82.1412. Tempo de retenção por HPLC: 7,05 min.
Exemplo 339: cloridrato de 2-{2-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etóxi}-N-
S02] + .
Etapa 2: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa
metiletanamina
F
S
O
20
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa 1, 2,2-dióxido de 1-(2,4-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol (2,07 g, 7,3 mmol) foi tratado com l-bromo-2- (2-bromoetóxi)etano (3,2 mL, 25,7 mmol) e carbonato de césio (2,4 g, 7,3 mmol) obtendo-se 2,2-dióxido de l-[2-(2- bromoetóxi)etil]-3-(2,4-difluorfenil)-1, 3-diidro-2 ,1, 3-ben- zotiadiazol (1,72 g, 53%) como um sólido amorfo branco. EM(ES) m/z 3 68.7 [M+H-S02]\
Etapa 2: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa 2, 2,2-dióxido de 1-[2-(2-bromoetóxi)etil]-3-(2,4- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,66 g, 1,5 mmol) foi tratado com metilamina 8N em metanol, obtendo-se 2-{2-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol- 1(3H)-il]etóxi}-N-metiletanamina, que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter rendendo seu sal de cloridrato como um sólido branco (0,10 g, 16%). EM (ES) m/z 384.3 ([M+H]+). Tempo de retenção por HPLC: 7,1 min.
Exemplo 340: cloridrato de 5-[3-(2,4-difluorfenil)-2, 2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]pentan-l-amina
4
CXK
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa 2, 2,2-dióxido de 1- (5-bromopentil)-3-(2,4-difluorfenil)- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,29 g, 0,67 mmol) foi tratado com amônia 7N em metanol obtendo-se 5-[3-(2,4- difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]pen- tan-l-amina, que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter para dar seu sal cloridrato como um sólido branco (0,06 g, 20%). EM (ES) m/z 367.9 ([M+H]+). Tempo de retenção por HPLC: 7,6 min.
Exemplo 341: cloridrato de 5-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-Ν,Ν-dimetilpentan-l-
amina
F
αχ
\ / N \
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa 2, 2,2-dióxido de 1-(5-bromopentil)-3-(2,4-difluorfenil)- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,29 g, 0,67 mmol) foi tratado com dimetilamina a 33% em etanol conferindo 5- [3- (2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- il]-N,N-dimetilpentan-l-amina que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter conferindo seu sal cloridrato como um sólido branco (0,09 g, 31%). EM (ES) m/z 395,9 ([M+H]+). Tempo de retenção por HPLC: 7,6 min.
Exemplo 342: cloridrato de 2-{2-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etóxi}etanamina
F Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa 2, 2,2-dioxido de 1-[2-(2-bromoetóxi)etil]-3-(2,4- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,53 g, 1,2 mmol) foi tratado com amônia 7N em metanol obtendo-se 2-{2- [3-(2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il]etóxi}etanamina que foi tratado com ácido clorídrico IN in éter rendendo seu sal cloridrato como um sólido branco (0,042 g, 8,6%). EM (ES) m/z 3 69.9 ([M+H]+). Tempo de retenção por HPLC: 7,1 min.
Exemplo 343: cloridrato de 2-{2-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etóxi}-N,N-
dimeti1etanamina
F
\
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa 2, 2,2-dióxido de 1-[2-(2-bromoetóxi)etil]-3-(2,4- difluorfenil)-l,3-diidro-2,l,3-benzotiadiazol (0,53 g, 1,2 mmol) foi tratado com dimetilamina a 33% em etanol obtendo- se 2-{2- [3- (2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotia- diazol-1(3H)-il]etóxi}-N,N-dimetiletanamina que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter conferindo seu sal cloridrato como um sólido branco (0,157 g, 30%). EM (ES) m/z 397,9 ([M+H]+) . Tempo de retenção por HPLC: 7,1 min. Exemplo 344: cloridrato de 3-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N,N-dimetilpropan-1-
amina
F
\
Etapa 1: De um modo análogo ao procedimento geral A, Etapa 3, 2,2-dióxido de 1-(3-bromopropil)-3-(2,4- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,45 g, 1,1 mmol) foi tratado com dimeti lamina a 33% em etanol conferindo 3 - [3-(2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]-N,N-dimetilpropan-1-amina que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter para dar seu sal cloridrato como um sólido branco (0,309 g, 69%). EM (ES) m/z 367.8 ([M+H]+) . Tempo de retenção por HPLC: 7,0 min.
Exemplo 345: cloridrato de 3-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-etilpropan-l-amina
F
Etapa 1: De um modo análogo ao procedimento geral A, Etapa 3, 2,2-dióxido de 1-(3-bromopropil)-3-(2,4- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,45 g, 1,1 mmol) foi tratado com etilamina 2M em etanol obtendo-se 3- [3-(2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -il]-N-etilpropan-l-amina que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter para obter seu sal cloridrato como um sólido branco (0,332 g, 81%). EM (ES) m/z 367,9;
Tempo de retenção por HPLC: 7,2 min. Exemplo 346: cloridrato de (2E)-4-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N-metilbut-2-en-l-
amina
F
HN—
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa
1, 2,2-dióxido de 1-(2,4-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol (3,37 g, 11,9 mmol) foi tratado com (E)-1,4- dibromobut-2-eno (8,9 g, 41,7 mmol) e carbonato de césio (3,9 g, 11,9 mmol) para obter-se 2,2-dióxido de l-[(2E)-4-
bromobut-2-en-l-il]-3-(2,4-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol (3,3 g, 67%) como um óleo límpido.
Etapa 2: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa
2, 2,2-dióxido de 1-[(2E)-4-bromobut-2-en-l-il]-3-(2,4- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,52 g, 1,2
2 0 mmol) foi tratado com metilamina 8N em metanol obtendo (2E)- 4-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l (3H)-il]-N-metilbut-2-en-l-amina que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter obtendo seu sal cloridrato como um sólido branco (0,27 g, 54%). EM (ES) m/z 365,9 ([M+H]+). Tempo de retenção por HPLC: 7,1 min.
Exemplo 347: cloridrato de (2E)-4-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N,N-dimetilbut-2-en-
1-amina
F
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa 2, 2,2-dióxido de 1-[(2E)-4-bromobut-2-en-l-il]-3-(2,4- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,18 g, 0,43 mmol) foi tratado com dimetilamina a 33% em etanol obtendo- se (2E)-4-[3 -(2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzo-
tiadiazol-1 (3H) -il] -A^A7-dimetilbut-2-en-l-amina, que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter dando seu sal cloridrato como um sólido branco (0,018 g, 10%). EM (ES) m/z 379,8 ( [M+H]+) . Tempo de retenção por HPLC: 7,1 min. Exemplo 348: cloridrato de (2E)-4-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]but-2-en-l-amina
F
NH2 Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa 2, 2,2-dióxido de 1-[ (2E)-4-bromobut-2-en-l-il]-3-(2 , 4- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1, 3- benzotiadiazol (0,14 g, 0,33 mmol) foi tratado com amônia 7N em metanol obtendo-se (2E) - 4-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1 (3H)-il]but-2-en-l-amina que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter conferindo seu sal cloridrato como um sólido branco (0,052 g, 40%). EM (ES) m/z 351,9([M+H]+) . Tempo de retenção por HPLC: 7,0 min.
Exemplo 349: cloridrato de N-(2-{2-[3-(2,6-difluorfenil)- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etóxi} etil)ciclopropanamina
NH b
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa
1, 2,2-dióxido de 1-(2,6-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol (Exemplo 48, Etapa 3, 2,69 g, 9,5 mmol) foi
tratado com l-bromo-2-(2-bromoetóxi)etano (3,6 mL, 28,6 mmol) e carbonato de césio (3,1 g, 9,5 mmol) obtendo-se 2,2- dióxido de 1-[2-(2-bromoetóxi)etil]-3-(2,6-difluorfenil)- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol como um óleo límpido (3,1 g, 76%). EM(ES) m/z 432.7.
Etapa 2: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa
2, 2,2-dióxido de 1-[2-(2-bromoetóxi)etil]-3-(2,6- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,1 g, 0,23 mmol) foi tratado com ciclopropilamina (0,64 mL, 9,2 mmol) em metanol obtendo N- (2-{2-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etóxi}etil)ciclopropa- namina que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter para dar seu sal cloridrato como um sólido branco (0,63 g, 57%). HRMS: calculado para Ci9H2IF2N3O3S + H+, 410.13444; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 410.1341. Tempo de retenção por HPLC: 7,2 min.
Exemplo 350: cloridrato de N- (2-{2-[3-(2,6-difluorfenil)- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etóxi} etil)ciclobutanamina
NH ò
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa 2, 2,2-dióxido de 1-[2-(2-bromoetóxi)etil]-3-(2, 6-difluor- fenil)-1, 3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazol (0,1 g, 0,23 mmol) foi tratado com ciclobutilamina (0,8 mL, 9,2 mmol) em metanol conferindo N-(2-{2-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etóxi}etil)ciclobuta- namina que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter para dar seu sal cloridrato como um sólido branco (0,59 g, 56%). HRMS: calculado para C20H23F2N3O3S + H+, 424.15009; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 424.1497. Tempo de retenção por HPLC: 7,5 min.
Exemplo 351: cloridrato de N- (2-{2-[3-(2,6-difluorfenil)- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- il]etóxi}etil)ciclopentanamina
NH ò
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa 2, 2,2-dióxido de 1-[2-(2-bromoetóxi)etil]-3-(2,6- difluorfenil)-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,1 g, 0,23 mmol) foi tratado com ciclopentilamina (244 mL, 9,2 mmol) em metanol obtendo-se N- (2-{2-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2-dióxido -2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etóxi}etil)ciclopentanamina que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter para dar seu sal cloridrato como um sólido branco (0,94 g, 87%). HRMS: calculado para C2IH25F2N3O3S + H+, 438.16574; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 438.1652. Tempo de retenção por HPLC: 7,8 min.
Exemplo 352: cloridrato de 2-{2-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etóxi}-N-
metiletanamina
α
-NH \
Etapa 1: De iam modo análogo ao Exemplo 18, Etapa 2, 2,2-dióxido de 1-[2-(2-bromoetóxi)etil]-3-(2,6- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,1 g, 0,23 mmol) foi tratado com metilamina 8N em metanol obtendo-se 2^ {2-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l (3H) -il] etóxi}-N-metiletanamina que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter para dar seu sal cloridrato como um sólido branco (0,24 g, 25%) . HRMS: calculado para Ci7Hi9F2N3O3S + H+, 384.11879; encontrado: (ESI, [M+H] + Observado), 384.1184. Tempo de retenção por HPLC: 6,7 min.
Exemplo 353: cloridrato de 2-{2-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2- dióxido-2 ,1, 3-benzotiadiazol-l (3H) -il] etóxi}-Ar-etiletanamina
rs
-N
V0
Λ
O-
-NH
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa 2, 2,2-dióxido de 1-[2-(2-bromoetóxi)etil]-3-(2,6- difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,1 g, 0,23 mmol) foi tratado com 3 0-40% de etilamina em metanol obtendo-se 2-{2 - [3-(2,6-difluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-
benzotiadiazol-1(3H)-il]etóxi}-N-etiletanamina que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter para dar seu sal cloridrato como um sólido branco (0,67 g, 67%). HRMS: calculado para Ci8H2IF2N3O3S + H+, 398.13444; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 398.1341. Tempo de retenção por HPLC: 7,0 min.
Exemplo 354: cloridrato de N-(2-{2-[3-(2, 6-difluorfenil)- 2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]etóxi}etil)propan-
2-amina
Vf
N O
S
ο-,
-NH
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 18, Etapa 2, 2,2-dióxido de 1-[2-(2-bromoetóxi)etil]-3-(2,6-
difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,1 g, 0,23 mmol) foi tratado com isopropilamina (0,8 mL, 9,2 mmol) em metanol obtendo-se N- (2-{2-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,I13-benzotiadiazol-l(3H)-il]etóxi}etil)propan-2- amina que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter, conferindo seu sal cloridrato como um sólido branco (0,32 g, 31%). HRMS: calculado para Ci9H23F2N3O3S + H+, 412.15009; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 412.1497. Tempo de retenção por HPLC: 7,3 min. Exemplo 355: cloridrato de (2S)-1-(ciclobutilamino)-4-[3-(2- fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butan-
2-ol HN
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 226, 2,2-
dióxido de 1-(2-fluorfenil)-3-{2-[(2S)-oxiran-2-il]etil}- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,1 g, 0,3 mmol) foi tratado com ciclobutilamina(1 mL, 12 mmol) em metanol conferindo (2S)-1-(ciclobutilamino)-4-[3-(2-fluorfenil)-2 , 2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butan-2-ol que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter conferindo seu sal cloridrato como um sólido branco (0,59 g, 44%). HRMS: calculado para C20H24FN3O3S + H+, 406.15952; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 406.1591. Tempo de retenção por HPLC: 7,5 min.
Exemplo 356: cloridrato de (2S)-1-(ciclopentilamina)-4-[3- (2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-
dióxido de 1- (2-fluorfenil)-3-{2-[(2S)-oxiran-2-il]etil}- 1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol (0,1 g, 0,3 mmol) foi tratado com ciclopentilamina (1,2 mL, 12 mmol) em metanol
il]butan-2-ol
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 226, 2,2- conferindo (2S)-1- (ciclopentilamina)-4-[3-(2-fluorfenil)-
2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butan-2-ol que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter conferindo seu sal cloridrato como um sólido branco (0,67 g, 49%). HRMS: calculado para C2iH26FN3O3S + H+, 42 0.17 517; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 420.1746. Tempo de retenção por HPLC: 7,8 min.
Exemplo 357: cloridrato de (2S)-1-(cicloexilamino)-4-[3-(2- fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butan-
dióxido de 1-(2-fluorfenil)-3-{2-[(2S)-oxiran-2-il]etil}- 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol (0,1 g, 0,3 mmol) foi tratado com cicloexilamina (1,4 mL, 12 mmol) em metanol conferindo (2S)-1-(cicloexilamina)-4-[3-(2-fluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butan-2-ol que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter para dar o sal cloridrato como um sólido branco (0,84 g, 59%). HRMS: calculado para C22H28FN3O3S + H+, 434.19082; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 434.1902. Tempo de retenção por HPLC: 8,1 min.
2-ol
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 22 6, 2,2- Exemplo 358: cloridrato de (2S)-4-[3-(2-fluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-1- (isopropilamino)butan-2-ol
Etapa 1: De um modo análogo ao Exemplo 226, 2,2- dióxido de 1-(2-fluorfenil)-3-{2-[(2S)-oxiran-2-il]etil}- 1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol (0,1 g, 0,3 mmol) foi tratado com cicloexilamina (1,4 mL, 12 mmol) em metanol para dar (2S)-4-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadia- zol-l (3H)-il]-1-(isopropilamino)butan-2-ol que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter obtendo-se seu sal cloridrato como um sólido branco (0,74 g, 57%). HRMS: calculado para Ci9H24FN3O3S + H+, 394.15952; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 394.1590. Tempo de retenção por HPLC: 7,3 min.
Exemplo 359: cloridrato de (2S)-1-(etilamino)-4-[3-(2- fluorfenil)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-iljbutan-
2-ol Etapa 1: De um modo análogo a Exemplo 226,2,2- dióxido de 1-(2-fluorfenil)-3-{2-[(2S)-oxiran-2-il]etil}- 1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol (0,1 g, 0,3 mmol) foi tratado com etilamina a 3 0-40% em metanol obtendo-se (2S)-1- (etilamino)-4-[3-(2-fluorfenil)-2,2-dióxido-2 ,1, 3-benzotia- diazol-1(3H)-il]butan-2-ol que foi tratado com ácido clorídrico IN em éter para dar um sal cloridrato branco (0,74 g, 59%). EM (ES) m/z 379,9 ( [M+H]+) . Tempo de retenção por HPLC: 7,0 min.
Exemplo 360: cloridrato de 4-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2-
dióxido-2 ,1, 3-benzotiadiazol-l (3H) -il] -N,-ZV-dimeti lbutan-1-
amina
\
F
De um modo análogo ao Exemplo 48, Etapa 5, preparou-se o composto titular a partir de 2,2-dióxido de 1- (4-bromobutil)-3-(2,4-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol (Exemplo NNN) e dimetilamina sendo convertido em seu sal cloridrato como um sólido branco. EM (ES) m/z 3 82,3; HRMS: calculado para Ci8H2IF2N3O2S + H+, 382.13953; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 382.1395. Tempo de retenção por HPLC: 7,2 min.
Exemplo 361: cloridrato de 4-[3-(2,4-difluorfenil)-2,2-
dióxido-2,1, 3-benzotiadiazol-l (3H) -il] -JV-etilbutan-l-amina F
De um modo análogo ao Exemplo 48, Etapa 5, foi preparado o composto titular a partir de 2,2-dióxido de 1- (4-bromobutil)-3-(2,4-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3 - benzotiadiazol (Exemplo NNN) e etilamina, sendo convertido em seu sal HCL como um sólido branco. EM (ES) m/z 3 81.8; HRMS: calculado para Ci8H2IF2N3O2S + H+, 382.13953; encontrado: (ESI, [M+H]+ Observado), 382.1402. Tempo de retenção por HPLC: 7,5 min.
Exemplo 362: cloridrato de 4-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2- dióxido-2 ,1, 3-benzotiadiazol-1 (3H) -il] -iV-etilbutan-l-amina
De um modo análogo ao Exemplo 48, Etapa 5, foi preparado o composto titular a partir de 2,2-dióxido de 1- (4-bromobutil)-3-(2,6-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol e etilamina, sendo convertido em seu sal HCl como um sólido branco. EM (ES) m/z 381.9; Tempo de retenção por HPLC: 7,1 min. Exemplo 363: cloridrato de 4-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]- N- isopropilbutan-1-
amina
hn-A
/ σχ
De um modo análogo ao Exemplo 48, Etapa 5, foi preparado o composto titular a partir de 2,2-dióxido de 1- (4-bromobuti1)-3-(2,6-difluorfenil)-1, 3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol e isopropilamina sendo convertido em seu sal HCl como um sólido branco. EM (ES) m/z 395.9. Tempo de retenção por HPLC: 7,4 min. Exemplo 364. cloridrato de N- {4-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butil}ciclobutanamina
De um modo análogo ao Exemplo 48, Etapa 5, foi preparado o composto titular a partir de 2,2-dióxido de 1- (4-bromobutil)-3-(2,6-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol e ciclobutilamina sendo convertido em seu sal HCl como um sólido branco. EM (ES) m/z 407,9. Tempo de retenção por HPLC: 7,6min.
5
10 Exemplo 365. cloridrato de N-{4-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]butil}cicloexanamina
HN-/^)
NwO
nAof
De um modo análogo ao Exemplo 48, Etapa 5, foi preparado o composto titular a partir de 2,2-dióxido de 1- (4-bromobutil)-3-(2,6-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol e cicloexanilamina, sendo convertido em seu sal HCl como um sólido branco. EM (ES) m/z 436,0 Tempo de retenção por HPLC: 8,3 min.
Exemplo 366. cloridrato de 3-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2- dióxido-2 ,1, 3-benzotiadiazol-l (3H) -il] -iV-etilpropan-l-amina
-NH
ν o
ΝΑ0.
-H
F-
De um modo análogo ao Exemplo 48, Etapa 5, foi preparado o composto titular a partir de 2,2-dióxido de 1- (3-bromobutil)-3-(2,6-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol (Exemplo 48 Etapa 4) e etilamina sendo convertido em seu sal HCl como um sólido branco. EM (ES) m/z 367,9. Tempo de retenção por HPLC: 6,8 minutos. Exemplo 367. cloridrato de 3-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]-N- isopropilpropan-1-
amina
V
^j- NH
αχ,
De Xim modo análogo ao Exemplo 48, Etapa 5, o composto titular foi preparado a partir de 2,2-dióxido de 1- (3-bromopropi1)-3-(2,6-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol (Exemplo 48, Etapa 4) e isopropilamina sendo convertido em seu sal HCl como um sólido branco. (ES) m/z 382,1. Tempo de retenção por HPLC: 7,1 min.
Exemplo 368. cloridrato de N-{3-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]propil}ciclobutanamina
De um modo análogo ao Exemplo 48, Etapa 5, foi preparado o composto titular a partir de 2,2-dióxido de 1- (3-bromopropil)-3-(2,6-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol (Exemplo 48, Etapa 4) e ciclobutilamina sendo convertido em seu sal HCl como um sólido branco. (ES) m/z 394,1. Tempo de retenção por HPLC: 7,3 min.
5
10 Exemplo 369: cloridrato de N- {3-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3ff)- i1]propi1}ciclopentanamina
NH
De um modo análogo ao Exemplo 48, Etapa 5, foi preparado o composto titular a partir de 2,2-dióxido de 1- (3-bromopropil)-3-(2,β-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1,3-benzo- tiadiazol (Exemplo 48, Etapa 4) e ciclopentilamina, sendo convertido em seu sal HCl como um sólido branco. (ES) m/z 408,2. Tempo de retenção por HPLC: 7,6 min.
Exemplo 370: cloridrato de N-{3-[3-(2,6-difluorfenil)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-il]propil}cicloexanamina
—NH
De um modo análogo ao Exemplo 48, Etapa 5, foi preparado o composto titular a partir de 2,2-dióxido de Ι- Ο -bromopropil) -3-(2,6-difluorfenil)-1,3-diidro-2,1, 3-benzo- tiadiazol (Exemplo 48, Etapa 4) e cicloexanilamina, sendo 5
convertido em seu sal HCl como um sólido branco. (ES) m/z 422,2. Tempo de retenção por HPLC: 8,1 min.
Os Exemplos 371 a 386 foram preparados conforme descrito no Exemplo 291. Exemplo 371: 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-4-flúor-3-{2- [(2R)-morfolin-2-il]etil}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
Exemplo 372: 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-4-flúor-3-{2- [(2S)-morfolin-2-il]etil)-l,3-diidro-2,1, 3-benzotiadiazol
Exemplo 373: 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-5-flúor-3-{2-
10
[(2R)-morfolin-2-il]etil}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol Exemplo 374: 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-5-flúor-3-{2- [(2S)-morfolin-2-il]etil}-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol
Exemplo 375: ,2-dióxido de 1-(2-Fluorfenil)-6-flúor-3-{2- [(2R)-morfolin-2-il]etil}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
Exemplo 376: 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-6-flúor-3-{2- [(2S)-morfolin-2-il]etil}-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol Exemplo 377: 2,2-dióxido de 1-(2-Fluorfenil)-7-flúor-3-{2- [(2R)-morfolin-2-il]etil}-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol
Exemplo 378: 2,2-dióxido de 1-(2-fluorfenil)-7-flúor-3-{2- [(2S)-morfolin-2-il]etil}-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol
Exemplo 379: 2,2-dióxido de 1-(2, 6-difluorfenil)-4-flúor-3- {2-[(2R)-morfolin-2-il]etil}-l,3-diidro-2,1,3-
benzotiadiazol
4* Exemplo 380: 2,2-dióxido de l-(2, 6-difluorfenil)-4-flúor-3- {2-[(2S)-morfolin-2-il]etil}-l,3-diidro-2,1, 3-
benzotiadiazol
Exemplo 381: 2,2-dióxido de l-(2, 6-difluorfenil)-5-flúor-3- {2-[(2R)-morfolin-2-il]etil}-1, 3-diidro-2 ,1,3-
benzotiadiazol
Exemplo 382: 2,2-dióxido de l-(2, 6-difluorfenil)-5-flúor-3-
{2-[(2S)-morfolin-2-il]etil}-l,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol Exemplo 383: 1-(2,6-difluorfenil)-6-flúor-3-{2-[(2R)- morfolin-2-il]etil}-1,3-diidro-2,1,3-ben2Qtiadiazol
Exemplo 384: 2,2-dióxido de 1-(2,6-difluorfenil)-6-flúor-3- {2-[(2S)-morfolin-2-il]etil}-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol
Exemplo 385: 2,2-dióxido de 1-(2,6-difluorfenil)-7-flúor-3- {2-[(2R)-morfolin-2-il]etil}-l,3-diidro-2 ,1,3-
benzotiadiazol F
Exemplo 386: 2,2-dióxido de 1-(2,6-difluorfenil)-7-flúor-3- {2-[(2S)-morfolin-2-il]etil}-1,3-diidro-2 ,1, 3-benzotiadiazol
Protocolo A do Procedimento de Ensaio hNET: Inibição da Absorção de NE [3H] para Transportadores de NE Humanos Clonados (Células MDCK) ("absorção de hNET")
O procedimento de ensaio de absorção hNET foi empregado para selecionar compostos que inibem a reabsorção de norepinefrina e para determinar os valores IC50 para aqueles compostos identificados como inibidores da reabsorção de hNET.
MATERIAIS E MÉTODOS: Linhagem Celular e reagentes da cultura: Realizaram-se testes da absorção de [3H] NE empregando-se células MDCK expressando, estavelmente, o transportador de norepinefrina humano (hNET) (ver Pacholczyk Tf Blakely RD e Amara SG (1991) "Expression cloning of a cocaine- and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter." Nature. 350:350-354) cultivadas em meio de crescimento contendo DMEM com alto teor de glicose (Gibco, Cat. No. 11995), FBS a 10% (dialisadas, inativadas pelo calor, US Bio-Technologies, Lot FBD1129HI) e 500 μ9/πι1 G418 (Gibco, Cat. No. 10131). As células foram semeadas a 300,000/ frascos T75, sendo divididas duas vezes por semana.
Ensaios de absorção de Norepinefrina: Todos os experimentos de absorção foram realizados em placas de 96 poços (Falcon Optilux, cat #353947) num volume total de 250 μΐ/poço. Células MDCK foram depositadas em placas a 50,000 células. Por ocasião do ensaio, removeu- se o meio e 2 00 μΐ de tampão de ensaio (25mM Hepes, 12OmM NaCl, 5 mM KCl, 2, 5mM CaCl2, 1, 2mM MgSO4- 7H20, 2mg/mL glicose, 0,2 mg/mL de ácido ascórbico, ΙμΜ pargilina, pH 7,4) foi adicionado para cada poço. 25 μΐ de cada composto de teste, foi a seguir adicionado para as placas em triplicata, sendo incubadas a 37°C por 5 minutos. Todos os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO a 100% e diluídos em DMS0/H20 e 4%, sendo analisados usando-se uma curva de resposta de dose de 7 pontos (1 nM-10 μΜ) . A seguir, 25 μΐ de [3H] NE (74,9 Ci/mmol, Perkin Elmer, Boston, MA) foi adicionado para todos os poços e incubados a 37°C por mais 5 minutos. A absorção não específica foi classificada por desipramina 20 μΜ. A concentração final de [3H] NE foi de 16 nM, respectivamente. A reação se completou por aspiração sendo lavada com 50 mM de Tris em gelo (pH 7,4). Deixou-se as placas secar ao ar por, aproximadamente, 3 0 minutos, sendo que as células MDCK foram lisadas por adição de 25 μΐ de NaOH 0,25 M. 100 μΐ de Microscint-20 foi adicionado para cada poço (Packard, Perkin Elmer, Boston, MA) , e as placas foram contadas por meio de um contador de cintilação líquida TopCount (Perkin Elmer, Downer's Grove, IL) .
Análise dos Resultados % de Inibição da absorção = (média de poços de controle cpm-cada poço do fármaco cpm)/(média dos poços de controle cpm - poços não específicos) X 100.
Os valores IC50 foram calculados usando-se um programa de regressão não linear Prism® onde a % de inibição é plotada versus a concentração do inibidor.
Ver: Pacholczyk T, Blakely RD and Amara SG (1991) "Expression cloning of a cocaine- and antidepressant- sensitive human noradrenaline transporter." Nature. 350:350- 3 54, cujo conteúdo está ora incorporado ao presente, a título de referência.
Ver também: Ramamoorthy JD, Ramamoorthy S, Papapetropoulos A, Catravas JD, Leibach FH and Ganapathy V (1995) "Cyclic AMP-independent up-regulation of the human serotonin transporter by staurosporine in choriocarcinoma cells". Journal of Biological Chemistry. 270:17189-17195, o conteúdo do qual está ora incorporado ao presente por referência.
Protocolo B do Procedimento de Ensaio hNET: ensaio de reabsorção de norepinefrina (NE) com base celular, usando o transportador de norepinefrina humano recombinante (hNET)
("absorção de hNET") Foi usado o procedimento de ensaio de absorção de hNET para seleção de compostos inibidores da reabsorção de norepinefrina e para se determinar valores IC50 para os compostos identificados como inibidores da reabsorção de hNET.
MATERIAIS E MÉTODOS: Compostos:
Para triagem, os sais de hidrocloreto de compostos foram dissolvidos em solução e 25 μΐ alíquotas de solução de composto a uma concentração final de 1 μΜ ou 10 μΜ entregue diretamente às células. Para determinações de IC50, os compostos estoque foram preparados a 10 mM a partir de pó. A solução estoque foi diluída de acordo com a faixa de teste do composto. Tipicamente, a faixa de teste de composto foi de 6 nM a 6μΜ por diluições de metade da fase logarítmica. No dia do ensaio, 25 μΐ de solução de composto as concentrações especificadas foram adicionados às placas que contém células. Um estoque de DMSO de desipramina foi preparado a 10 mM em DMSO e diluído para encontrar uma concentração final de 20 μΜ a fim de determinar a reabsorção não-específica. O ligante rádio nesse ensaio é 3H- norepinefrina (NE) (PerkinElmer; NET678; 40 a 80 Ci/mmol) foi entregue a aproximadamente 16 nM da concentração final para ambas as determinações de único teste de ponto e de composto de IC50. Condições da cultura de tecido: Células MDCK-Net6, estavelmente transfectadas com hNET humano (Ver Pacholczyk T, Blakely RD e Amara SG (1991) "Expression cloning' of a cocaine- and antidepressant- sensitive human noradrenaline transporter". Nature. 350:350- 354) foram mantidas em meio de crescimento [DMEM com alto teor de glicose (Gibco Cat. 11995), FBS a 10% (dialisadas, inativadas pelo calor, Sigma, dialisadas, inativadas pelo calor, Lote n° K0922 ou equivalente) lxPen/Strep, e 500 mg/mL G418 (Gibco Cat. 10131)]. As células foram colocadas em placas a 300,000/frascos T75, sendo que as células foram separadas duas vezes por semana.
Ensaio de Reabsorção Funcional: As células foram colocadas em placas a 3.000 células no dia 1 em placas de cultura celular estéreis, de 96 poços BD Falcon Microtest, placas Optilux de fundo branco/transparente de TC (VWR; n° 62406-466 ou equivalente) em meio de crescimento sendo mantidas em uma incubadora de célula a (37°C, 5% de CO2). No Dia 2, as células foram removidas da incubadora de célula, e o meio de crescimento é substituído por tampão de ensaio (200 μΐ) (25 mm HEPES 120 mM NaCL; 5 mM KCl; 2,5 mM CaCl2; 1,2 mM MgSO4; 2 mg/mL glicose (pH 7,4, 37°C) ) contendo 0,2 mg/mL de ácido ascórbico e 1 μΜ de paraglina. Para a seleção, 25 μΐ do composto em 4% de DMSO ;e adicionado diretamente para cada poço, sendo a placa incubada por 5 minutos a 37°C. Para início da reabsorção de norepinefrina, 16 nM (concentração final) de 3H norepinefrina (atividade específica; 40-80 Ci/mmol) em tampão de ensaio foi distribuído em alíquotas de μΐ para cada poço sendo as placas incubadas por 5 minutos a 37°C. A reação foi aspirada da placa e as células lavadas com 250 μΐ de Tampão Tris 50 mM (4°C) . Deixou-se as placas secar por 1 hora. As células foram lisadas usando-se solução de NaOH 0,25 M, sendo a seguir colocadas em uma mesa de agitação e agitadas vigorosamente por 10 minutos. Após a Iise celular, 100 μΐ de Microscint 20 (PerkinElmer; #87- 051101)foi adicionado para as placas, sendo estas seladas com fita de filme e substituídas na mesa de agitação por no mínimo 10 minutos. As placas foram contadas em um contador TopCount (PerkinElmer).
Analise dos Resultados: Para a análise de determinações de ponto único, cada placa do composto continha pelo menos 3 poços de controle (máximo de determinante da reabsorção de NE) e 3 poços não específicos determinados por adição de 2 0 mM de desipramina (mínimo de determinante de reabsorção de NE) . A determinação dos compostos ativos foi calculada usando uma geração de planilhas do Microsoft Excel aplicando-se a seguinte fórmula:
% de inibição = [l-((media de poços do composto de teste (cpm) - média de poços não específicos (cpm)/ (media de poços de controle cpm - media de poços não específicos (cpm)) ] X 100
Para determinação do IC50 os valores cpm brutos foram gerados em um arquivo de dados do contador TopCount. Os dados foram organizador por Microsoft Excel, sendo transferidos para gráficos PRIZM e programa de estatística, que calculou o valor IC50 por estimativa. 0 cálculo dos valores IC50 foram feitos usando análise de regressão não linear com uma dose-resposta sigmóide com inclinação variável. 0 programa estatístico empregou poços contendo apenas 3H norepinefrina como o determinante máxima da reabsorção de NE e poços contendo 3H norepinefrina mais desipramina 20 mM como o determinante mínimo da reabsorção de NE como o NE mínimo (determinante não específico) . A estimativa do valor IC50 é completada em uma escala de Iog e a linha é ajustada entre os valores máximo e mínimo da reabsorção de NE. No caso onde a maior concentração de teste não exceder 50% de inibição da reabsorção, os dados serão descritos como reabsorçao máxima de NE na maior concentração de teste.
Ver: Pacholczyk, T., Blakely, R.D., e Amara, S.G. (1991) "Expression cloning of a cocaine- and antidepressant- sensitive human noradrenaline transporter". Nature, 350, 350-3 54, cujo conteúdo está ora incorporado por referencia ao presente.
Os resultados apresentam-se na Tabela 1 e Tabela 2.
Tabela 1
Exemplo Protocolo A Absorção de NE Protocolo B Absorção de NE hNET % Disp. @ 2 fJM IC50 (TJM) hNET % Disp. & 2 μΜ IC50 (UM) 1 20,5 2 2529 3 4217 h Exemplo Protocolo A Absorção de NE Protocolo B Absorção de NE hNET % Disp. 0 2 JUM XC50 CHM; hNET % Disp . @ 2 μΜ JC50 (ziM) 4 2000 37 2, 63 β 6,87 7 1775 8 35,7 9 12, 6 40,2 11 1,3 12 12, 2 13 534 14 2620 96,2 16 7, 06 17 10, 8 18 0,3 19 1130 478 21 5889 22 1761 23 2000 27 24 2000 28 60, 9 26 146 27 57,1 28 11,7 29 1899 434 31 15,3 32 23, 6 33 192 Exemplo Protocolo A Absorção de NE Protocolo B Absorção de NE hNET % Disp. @ 2 μΜ IC50 (XlM) hNET % Disp. & 2 μΜ IC50 (IlM) 34 282 36 85 37 20,6 38 11, 3 40 2364 41 13, 9 42 29,3 43 252 44 2, 41 45 86,3 46 1320 47 4,26 48 0,116 49 4, 84 50 2,73 51 2,78 52 147 53 190 54 3174 55 2,74 56 24, 5 57 2000 3 58 2000 15 59 145 60 207 61 199 62 4310 65 13,1 66 2, 56 67 3273 Exemplo Protocolo A Absorção de NE Protocolo B Absorção de NE hNET % Disp . & 2 μΜ TC50 fnw; hNET % Disp. & 2 μΜ XC50 fnw; 68 0,4 69 40, 2 70 113 71 347 72 157 73 50,9 74 324 75 135 76 229 77 295 78 341 79 17, 5 80 14,1 81 14,2 82 298 83 2, 61 84 0, 389 85 27, 7 86 453 87 5473 88 7,3 89 2, 68 90 1,35 91 8,73 92 205 93 207 94 18 95 6,91 96 71, 5 97 305 Exemplo Protocolo A Absorção de NE Protocolo B Absorção de NE hNET % Disp. & 2 μΜ JC50 (ZlM) hNET % Disp. & 2 μΜ IC50 (ziM) 98 602 99 6,13 100 548 101 12, 9 102 45, 3 103 147 104 8, 92 105 6000 106 3,64 107 7 ,39 108 1133 109 187 110 900 111 41,1 112 105 113 736 114 84,1 115 36,6 116 6,72 117 51, 9 118 9,4 119 415 120 32,8 121 61,2 122 43,4 123 16,3 124 40, 6 125 4, 65 126 3,11 127 29,4 Exemplo Protocolo A Absorção de NE Protocolo B Absorção de NE hNET % Disp. & 2 μΜ IC50 (ZlM) hNET % Disp. @ 2 /ZMp JC50 (ziM) 128 5, 06 129 5,11 130 1284 131 31,8 132 13,4 133 58, 6 134 62, 4 135 10, 4 136 21,4 137 59,7 138 277 139 206 140 6,25 141 259 142 19 143 2, 81 144 2,7 145 87, 9 146 4,17 147 532 148 702 149 210 150 8,5 151 2, 04 152 0,764 153 0,206 154 5,24 155 33,9 156 238 Tabela 2
Protocolo B Elxemplo # hNET IC50 157 15 158 15 159 15 160 29 161 473 162 19 163 59 164 70 165 8 166 9 167 2114 168 45 169 59 170 9 171 348 172 7 173 448 174 27 175 99 176 430 177 439 178 430 179 1260 180 1647 181 154 182 2555 183 3569 184 19 185 46 186 2 187 21 188 203
Protocolo B Exemplo # hNET IC50 228 32 229 109 230 465 231 196 232 481 233 2255 234 9 235 853 236 2 237 3 238 252 239 278 240 2294 241 1158 242 6 243 3243 244 765 245 148 246 193 247 1136 248 2948 249 352 250 4 251 5 252 78 253 13 254 358 255 214 256 34 257 13 258 292 259 21
Protocolo B Exemplo # hNET IC50 299 101 300 133 301 91 302 163 303 89 304 16 305 20 306 17 307 656 308 273 309 1158 310 1158 311 26 312 1202 313 2489 314 1003 315 1607 316 19 317 137 318 19 319 95 320 26 321 125 322 591 323 582 324 4 325 28 326 20 327 597 328 4190 329 39 330 84 Protocolo B Exemplo # hNET IC50 189 21 190 522 191 365 192 1846 193 267 194 3628 195 3103 196 45 197 34 198 52% inibição @ 6 uM 199 67 200 ligação IC50 289 nM* 201 1464 202 82 203 57% inibição a @ 6 uM 204 2109 205 49% inibição a @ 6 uM 206 381 207 6499 208 325 209 3 210 3 211 4 212 4 213 30 214 113 215 21 216 36 217 22
Protocolo B Exemplo # hNET IC50 260 360 261 175 262 45 263 27 264 151 265 103 266 2745 267 1594 268 3680 269 119 270 82 271 20 272 372 273 4 274 4 275 43 276 3 277 18 278 146 279 64 280 28 281 25 282 9 283 394 284 10 285 100 286 328 287 294 288 61
Protocolo B Exemplo # hNET IC50 331 0% @ 6 uM 332 39 333 2770 334 109 335 35 336 23 337 11 340 ligação a IC50 679,1 nM* 341 7195 342 17 343 ligação a IC50 206,6 nM* 344 153 345 77 346 7 347 1 348 71 349 213 350 157 351 1265 352 13 353 43, 9 354 343 355 415 356 3833 357 5019 358 2118 359 104 360 411 361 1503 Protocolo B Exemplo # hNET IC50 218 559 219 102 220 7% inibição a @ 6 uM 221 43 222 370 223 2315 224 422 225 10 226 6 227 186
Protocolo B Protocolo B Exemplo # hNET IC50 Exemplo # hNET IC50 289 143 362 48 290 18 363 1173 291 13 364 132 292 11 365 440 293 516 366 15 294 704 367 148 295 611 368 222 296 164 369 195 297 173 370 224 298 199
* Ensaio de ligação a hNET realizado como em PE, Mahaney et al, Bioorg, Med, Chem, 14 (2006) 8455-8466, cujo conteúdo está ora incorporado a título de referencia ao presente, em sua totalidade.
10
15
Ensaio de Estabilidade Microssomal de Fígado de Rato:
Soluções de estoque em DMSO dos compostos de teste foram preparadas a concentração de 0,5 mM. Soluções diluídas dos compostos de teste foram preparadas por adição de 50 uL de cada solução de estoque em DMSO a 200 uL de acetonitrila produzindo soluções a 0,1 mM em 20% DMSO/80% acetonitrila. A solução microssomal de fígado de rato foi preparada adicionando-se 1,582 mL de microssomas concentrados de fígado de rato (concentração de 2 0 mg/mL de proteína) a 48,291 mL de fosfato de potássio pré-aquecido (a 37°C) tampão de fosfato de potássio 0,1M (pH 7,4) contendo 127 uL de EDTA 0,5M produzindo uma solução microssomal (proteína), 0,6329 mg/mL (proteína), 11,2 uL de cada solução diluída do composto de teste foi, individualmente adicionado diretamente para 885 uL de solução microssomal de fígado de rato (permitindo-se a ligação direta dos fármacos para as proteínas microssomais e lipídios a fim de minimizar a precipitação e a ligação não específica ao recipiente de plástico). Esta solução foi misturada, sendo que 180 uL foi transferido para placas de "tempo 0" e "tempo de 15 minutos" (cada qual em poços em duplicada) , Para a placa de tempo de minutos adicionou-se agente de regeneração NADPH (45uL) para cada poço a fim de iniciar a reação, sendo a placa incubada a 370C por 15 minutos, seguido por resfriamento brusco da reação adicionando-se 450 uL de acetonitrila fria para cada poço. Para a placa de Tempo 0, adicionou-se 450 uL de acetonitrila frio a cada poço, seguido por adição de agente regenerador NADPH (45uL) sem incubação. Todas as placas foram centrifugadas a 3000 rpm por 15 minutos, sendo os sobrenadantes transferidos para outras placas de poço para análise por LC-EM.
Ensaio de Ligação de Membrana do Transportador de Dopamina
(hDAT)
0 método para este ensaio de ligação de 2 0 radioligante foi modificado a partir dos métodos fornecidos com membranas hDAT (número do catálogo RBHDATM; Perkin Elmer Life Analytical Sciences), e estas modificações estão relacionadas neste parágrafo do método. Amostras de membrana congeladas de uma linhagem de célula expressando hDAT foram diluídas a 1,5 ml em tampão de ligação (50 mM Tris-HCl; pH 7,4, 100 mM NaCl), homogeneizadas com um homogeneizador do tipo rotor-estator "tissue-tearer" (Polytron PT 12OOC, Kinematica AG) e distribuídas a um volume de 75 μΐ para cada poço de uma placa de polipropileno de 96 poços. A reação de ligação foi feita em placas de polipropileno de 96 poços (Costar General Assay Plate, Cat, No. 3359; Ltd. Cat. No. 3930). Uma solução de estoque de mazindol foi preparada em DMSO (10 mM) e distribuída para poços em triplicata contendo para uma concentração final de teste de 10 uM. Mazindol é um
inibidor do transportador de DA tendo um valor (IC50) de
t
concentração inibidora a 50% de 18,0 ± 6,0 nM nos ensaios atuais. Os dados dos poços contendo mazindol (10 uM) foram usados para classificar ligação hDAT não específica (NSB) (ligação hDAT mínima). A ligação total é classificada apenas por adição de 5 μΐ de um tampão de ligação na presença de [3H] WIN-35,428. Soluções de estoque dos compostos para teste foram preparadas em DMSO a concentrações de 10 mM a 10 uM. NO dia do ensaio, os compostos de teste foram diluídos em tampão de ensaio de acordo com a faixa de teste (100.000 a 10 nM) garantindo uma concentração de DMSO máxima de menos que 0,5% nos poços de reação do ensaio. As membranas homogeneizadas foram pré-incubadas com os compostos de teste por 2 0 minutos a 4°C antes do início da reação de ligação. A reação de ligação inicia-se por adição de 25 μΐ de 3[H]-WIN 35.428 diluído em tampão de ligação. A concentração final de 3[H]-WIN 35.428 fornecida foi de 10 nM. 0 valor K0 estimado por 3[H]-WIN-35.428 em membranas hDAT (Lot#296-083-A) foi de 6.9 nM. A concentração do radioligante [L] , usada nos ensaios de ligação de competição é uma diferencia de fator de 1,4 comparada ao valor K0 sendo usada para calcular o valor de Κι. A placa contendo as reações de ligação do radioligante foi incubada por 2 h a 4°C em uma mesa de agitação (Bélico, Vineland, NJ) a 3 revoluções por minuto. As placas de filtração opacas MultiScreen-FB de 96 poços contendo filtros de fibra de vidro Millipore (Millipore glass fiber B, Cat. No. MAFBNOB) foram usadas para terminar as reações de ligação e separar ligações dos radioligantes livres AS placas foram pré-embebidas com polietilenimina a 0, 5% (PEI; Sigma Cat. No. P-3143) em água por no mínimo duas horas a temperatura ambiente a fim de reduzir a ligação não específica de 3[H]-WIN 35.428 durante o procedimento da coleta. Antes da coleta das placas de reação, a solução de PEI é aspirada das placas de filtro, usando um tubo de distribuição a vácuo. As alíquotas de cada reação (90 μΐ de cada poço de reação de 100 μΐ) foram transferidas das placas de reação para as placas de filtro usando um aparelho de pipetagem automatizado Zymark Rapid Plate-96. A reação de ligação é completada por filtração a vácuo, por meio de filtros de fibra de vidro. As placas de filtro foram aspiradas a (5-10 inches) 12,57 cm a = 25,4 cm de Hg, e os poços foram lavados 9 vezes com 200 μΐ de tampão de lavagem (50 mM Tris-HCl, 0,9% NaCl, pH 7,4; 4°C) usando um sistema de aspiração/lavagem de 12 canais. Os suportes básicos de plástico foram removidos das placas de filtro sendo as placas colocadas em revestimentos de plástico. Uma alíquota de 100 μΐ de fluido de cintilação foi adicionada para cada poço e o topo de cada placa é vedado com filme adesivo. As placas são vigorosamente agitadas a 5 rpm por 10-15 minutos, garantindo adequado equilíbrio de divisão aquosa para solvente. A coleta de dados de contagens por minuto não refinadas cpm) foi feita usando-se um contador Wallac Microbeta de (Perkin Elmer).
Avaliação dos Resultados Para cada experimento, uma série de dados de
valores cpm coletados do contador Wallac Microbeta foi baixada para um programa de aplicação estatística da Microsoft Excel. Foram feitos os cálculos dos valores IC50 usando o programa dose-resposta logístico de dois lados transformado que utiliza valores cpm médios dos poços representando a ligação máxima (total) (tampão de ensaio) e valores cpm médios de poços representando ligação mínima (NSB, mazindol a 10 μΜ) . A estimativa dos valores IC50 completou-se em uma escala de Iog e a linha foi ajustada entre os valores máximo e mínimo de ligação. 0 valor Ki é uma função da concentração do composto exigido para inibir 50% do radioligante (valor IC50) dividido pela concentração do radioligante livre [L] dividido pelo valor de K0 mais um (Ki= IC50/(1+ [L]/KD)). 0 valor de Ki para esses testes foi determinado, dividindo-se o valor de IC50 por um fator de 2,4 para justificar a concentração de 3[H]-WIN 35.428 empregada no ensaio.
A tabela 3 ilustra diferenças funcionais surpreendentes entre os compostos da invenção, que, ou têm um anexo hidróxi (Fórmula III) ou não têm um anexo hidróxi (Fórmula II) na posição N-alquila. Tabela 3
(R1 >n A R2 / rv Ab N 0 \ Ζ" N R4 III Estrutura Função hNET Ligação hDAT Estabi- lidade RLM QUÍMICA ICSO (nM) IC50 (nM) t1/2 (min) \„ V- DX 6 3,8 1908,2 11 \„ cc< ò 1,9 671,4 12 HO Ok 5,3 6204,5 10 HO αχ 6,4 4967,7 9
R4 Il
Estrutura
Função hNET
Ligação hDAT
QUÍMICA
IC50 (nM)
ICSO (nM)
2,6
598, 0
0,3
211, 0
\h
3,6
686, 0
V Λ
V
H
0,7
512,4 h0V__ CXX \ F 9,1 5455,3 7 co< 4,2 2625,5, 7 HO ^ry H cc< F 394, 0 >30 CXX 9,7 509,1 7 NH-- HO, ! / cc< 2,9 2158,5 6 HO A> OX V F 99, 6 997, 5 >30 HH---- >x< tf F 00 T-I 3185,2 >30
/ CXX 9,0 5260,1 2,0 \ oc< 2,3 9333 1 \ CCi F 19, 8 121,7 18,0 / σχ 2,7 479, 0 2,0 σχ / w / 11, 3 365, 6 10, 0 / 8,4 449, 0 11, 0 HO θ:Χ $ F 327,7 262, 3 >30 NH-- OX $ F 146, 0 386,1 >3 0 HO co< 294, 0 1871,8 6 OX tf 64, 0 2325,5 5 HO 143, 0 267,1 29 j H°yJ <X< -b 104, 0 >1000 pendente
46,1
52, 8
19
(Χ:
χ
7, 06
276,4
<1
10, 8
178
2, 56
665
A tabela 4 ilustra diferenças funcionais entre o composto da invenção, que, ou tem um anexo hidróxi (Fórmula III) , não tem um anexo hidróxi (Fórmula II) ou, juntamente com o substituinte hidróxi ligado ao átomo de nitrogênio, forma um anel cíclico (Fórmula IV). ο σι ιη Ν/Α 611, O 516,0 163,0 89, 0 Z \7
σι r-H CN <Η 52,8 00 rH ιη VO VO 46,1 10,8 2,56 ο O Λ^Ο" ^XX) Quando as faixas são aqui empregadas com relação as suas propriedades físicas, tais como peso molecular, ou propriedades químicas, tais como fórmulas químicas, todas as combinações e sub-combinações de modalidades específicas de faixas pretendem estar aí incluídas.
A descrição de cada patente, pedido de patente e publicações citadas ou descritas neste documento, estão ora incorporados ao presente, em sua totalidade, a título de referência.
Os versados na técnica apreciarão, que, numerosas
modificações e alterações podem ser feitas às modalidades preferidas da invenção, sendo que, essas modificações e alterações podem ser realizadas sem se desviarem do espírito da invenção. Pretende-se, portanto, que as reivindicações apensas tenham abrangência sobre todas essas variações equivalentes, contanto que estejam inseridas no verdadeiro espírito e escopo da invenção.

Claims (95)

1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 570</formula> ou um sal, um estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; caracterizado pelo fato de que: η é um número inteiro de O a 4, η é um número inteiro de O a 6, X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2, N (R3) , O, S, S(=0) , ou S (=0) 2; Y é C; ou Y e um X adjacente formam juntos, -CR7=CR7-, -C=C-, ou arilenila substituída por 0 a 3 R10; R1 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila C6-C10 substituída por 0 a 3 R11, heteroarila substituída por 0 a 3 R11, alquila sulfoxida C1-C6, alquila sulfona C1-C6, alquila sulfonamida C1-C6, arila sulfonamida C6-Cio substituída por 0 a 3 R5, alquila amido Ci-C6, ou arila amido C6-Ci0 substituída por 0 a 3 R5; R2 é arila C6-Ci0 substituída por 0 a 3 R9 ou heteroarila substituída por 0 a 3 R9; R3 é, independentemente de cada ocorrência, H, halo, hidroxi, alquila Ci-C6 substituída por 0 a 3 R13, um anel heterocíclico, arila C6-Ci0 substituída por 0 a 3 R12, ou heteroarila substituída por 0 a 3 R12; ou ambos os grupos R3 se reúnem para formar =0; R4 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila Ci-C6 substituída por 0 a 3 R13, arilalquila C7-Ci6 substituída por 0 a 3 R13 ou heteroarila metila substituída por 0 a 3 R13; R5 é, independentemente de cada ocorrência, alquila Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoilóxi C1- C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, alquila sulfoxida Ci-C6, alquila sulfona Ci-C6, alquila sulfonamida Ci-C6, ou alquila amido C1-C6; R6 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila C1-C4, alcoxi Ci-C6, halo, hidroxi, arila C6-Ci0 substituída por 0 a 3 R1, heteroarila substituída por 0 a 3 R1, -N(R3)2, -S (R3), ou -R8-O-R3; ou ambos os grupos R6 formam uma cicloalquila, um anel heterocíclico, =0 ou =N-OH; R7 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcoxi C1-C6, hidroxi ou alquil C1-C4; R8 é, independentemente de cada ocorrência, alquila Ci-C6 linear ou ramificada; ou um dentre os ditos R3 e um dentre os ditos R4, juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono através dos quais eles serão fixados, formam um anel heterociclico monociclico ou biciclico de 3 a 12 átomos do anel, em que um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2 e em que qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por uma ou duas alquilas Ci-C4, F ou CF3 e em que qualquer átomo N adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila C1-C4; ou um dentre os ditos R4, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclico monociclico ou biciclico de 3 a 12 átomos do anel, em que um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2, e em que qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por uma ou duas alquilas Ci-Ce, hidroxi alquila, amino alquila, um anel heterociclico, F ou CF3 e em que qualquer átomo N adicional pode ser opcionalmente por alquila Ci-C4; ou um dentre os ditos R6 ou um dentre os ditos R7 e um dentre os ditos R4, junto com os átomos de nitrogênio e carbono através dos quais são fixados, formam um anel heterociclico monociclico ou biciclico de 3 a 12 átomos do anel, em que um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2, e em que qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por uma ou duas alquilas C1- C4, F ou CF3, e em que qualquer átomo N adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila C1-C4,· sendo que R4 e R7, juntamente considerados, não formam um anel de piperidinila; R9 é, independentemente de cada ocorrência, alquila Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoilóxi Ci- C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila C6- Ci0 substituída por 0 a 3 R11, heteroarila substituída por 0 a 3 R11, alquila sulf oxida Ci-C6, alquila sulfona Ci-C6, alquila sulfonamida Ci-C6, arila sulfonamida C6-Ci0, alquila amido Ci-C6 ou arila amido C6-Cio- R10 é, independentemente de cada ocorrência, alquila C1- C6, alcoxi C1-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoilóxi C1-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6; R11 é, independentemente de cada ocorrência, alquila Cl- C6, alcoxi C1-Ce, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoilóxi Ci-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 6u alcinila C2-C6; cada R12 e R13 é, independentemente de cada ocorrência, alquila Ci-C6, alcoxi Ci-C6, hidroxi alquila Ci- C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoilóxi Ci-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6; e em que 1 a 3 átomos de carbono no anel Δ pode opcionalmente ser substituído por N.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que η é um número inteiro de 0 a 2 .
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou .2, caracterizado pelo fato de que m é um número inteiro de 1 a 4.
4. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2/ N(R3), ou 0.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2-
6. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 é, independentemente de cada ocorrência, alquila Cj-C6, alcoxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3 ou nitrila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 é, independentemente de cada ocorrência, metila, metoxi, flúor, cloro, bromo, CF3, OCF3, ou nitrila.
8. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2 é arila C6-Ci0 substituída por 0 a 3 R9.
9. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: R2 é fenila, flúor-fenila, diflúor-fenila, triflúor-fenila, cloro-fenila, flúor-cloro-fenila, bromo- fenila, triflúor-metila-fenila, triflúor-metóxi-fenila, metila-flúor-fenila, metóxi-flúor-fenila ou naftila.
10. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2 é heteroarila substituída por 0 a 3 R9.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R2 é piridinila, metila- piridinila, etila-piridinila, metóxi-piridinila ou quinolinila.
12. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é, independentemente de cada ocorrência, H, metila ou fenila.
13. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R4 é, independentemente de cada ocorrência, hidrogênio, metila, etila, ciclopropila ou n-butila.
14. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que: um dentre os ditos R4 4, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclico de 4 a 7 átomos do anel, em que um carbono pode ser opcionalmente substituído por N ou 0, em que qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por uma ou duas alquilas C1-C4, F ou CF3 e em que qualquer átomo N adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila C1-C4.
15. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações Ia 14, caracterizado pelo fato de que R5 é, independentemente de cada ocorrência, alquila Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halo ou OCF3-
16. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R6 é, independentemente de cada ocorrência, H, metila, hidroxi ou flúor.
17. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R7 é, independentemente de cada ocorrência, H, metila ou fenila.
18. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 15 e 17, caracterizado pelo fato de que Y e um X adjacente juntos formam um -CH=CH-, a -C^c-, ou fenilenila.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: m é um número inteiro de 1 a 3, X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2, N (R3 ) ou O; Y é C; R1 é, independentemente de cada ocorrência, alquila Ci-C6; alcoxi Ci-C6, halo, CF3 ou OCF3; R2 é arila C6-Ci0 substituída por O a 3 R9 ou heteroarila substituída por O a 3 R9; R3 é, independentemente de cada ocorrência, H ou alquila Ci-C4; R4, independentemente de cada ocorrência, H ou alquila Ci-C4; R6 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila Ci-C4, halo ou hidroxi; e R7 é, independentemente de cada ocorrência, H ou alquila Ci-C4;
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: m é um número inteiro de 1 a 2, X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2; Y é C; Rl é, independentemente de cada ocorrência, alquila Ci-C6; alcoxi Ci-C6, halo, CF3 ou OCF3; R2 é arila C6-Ci0 substituída por 0 a 3 R9; R3 é H; R4 é, independentemente de cada ocorrência, H ou alquila Ci-C4; R6 é, independentemente de cada ocorrência, H ou hidroxi; e R7 é, independentemente de cada ocorrência, H.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: η é um número inteiro de 0 a 1, X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2; Y é C; R1 é, independentemente de cada ocorrência, alquila Ci-C6; alcoxi Ci-C6, halo, CF3 ou OCF3; R2 é arila C6-Ci0 substituída por 0 a 3 R9 ou heteroarila substituída com 0 a 3 R9; o R e, independentemente de cada ocorrência, H ou alquila Ci-C4; R6 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila Ci-C4, halo ou hidroxi; e R7 é, independentemente de cada ocorrência, H ou alquila Ci-C4; ou um dentre os ditos R4, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são fixados, formam um anel heterociclico de 4 a 7 átomos do anel, em que um carbono pode ser opcionalmente substituído por N ou 0, em que qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por uma ou duas alquilas Ci-C4, F ou CF3 3 e em que qualquer átomo N adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila C1- C4.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: m é um número inteiro de 0 a 1, X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2; Y é C; Rl é, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-C6; alcoxi C1-C6, halo, CF3 ou OCF3; R2 é arila C6-C10 substituída por 0 a 3 R9 ou heteroarila substituída por 0 a 3 R9; R3, independentemente de cada ocorrência, H ou alquila C1-C4; R6 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila C1-C4, halo ou hidroxi; e R7 é, independentemente de cada ocorrência, H ou alquila C1-C4; ou um dentre os ditos R6 ou um dentre os ditos R7 e um dentre os ditos R4, junto com os átomos de nitrogênio e carbono através dos quais são fixados, formam um anel heterociclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 átomos, em que um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2, e em que qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por uma ou duas alquilas C1- C4, F ou CF3 e em que qualquer átomo N adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila C1-C4.
23. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o anel A compreende todos os átomos de carbono.
24. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 16 ou 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que: R4 e R6 formam um grupo morfolinila opcionalmente substituído por alquil Ci-C4, F ou CF3.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R4 e R6 formam um morfolin-2- ila.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R4 e R6 formam uma (R)- morfolin-2-ila.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R4 e R6 formam uma (S)- morfolin-2-ila.
28. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 17 ou 19 a 20 ou 23, caracterizado pelo fato de que: X é -CH2-; m é 1 ou 2 ; Y é C; cada R3 é H; e R4 é independentemente H ou alquila Ci-Ce-
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que cada R6 é H.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que um R6 é H e o outro R6 é hidroxi.
31. Composto de fórmula IV: <formula>formula see original document page580</formula> ou um sal, um estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; caracterizado pelo fato de: η é um número inteiro de 0 a 4, m é um número inteiro de 1 a 6, X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2^ N (R3) , 0, S, S (=0) , ou S (=0) 2; Z é 0, N (R3) , S, ou C (R7)2; R1 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila, alcinila, arila substituída por 0 a 3 R11, heteroarila substituída por 0 a 3 R11, alquila sulfoxida, alquila sulfona, alquila sulfonamida, arila sulfonamida substituída por 0 a 3 R5, alquila amido ou arila amido substituída por 0 a 3 R5; R2 é arila substituída por 0 a 3 R9 ou heteroarila substituída por 0 a 3 R9; R3 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila Ci- C4, arila substituída por 0 a 3 R12 ou heteroarila substituída com 0 a 3 R12; ou ambos os grupos R3 se unem para formar =0; R4 é H, alquila Ci-C6, arilalquila substituída por 0 a 3 R13 ou heteroarila metila substituída por O a 3 R13; R5 é, independentemente de cada ocorrência, alquila, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila, alcinila, alquila sulfoxida, alquila sulfona, alquila sulfonamida, arila sulfonamida alquila amido; R6a é H, alquila Ci-C4, alcoxi C1-C6, halo, arila substituída por 0 a 3 R1, heteroarila substituída por 0 a 3 R1, -N(R3)2, -S(R3)OU -R8- O-R3; R7 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcoxi C1-C6 ou alquila C1-C4; R8 é, independentemente de cada ocorrência, alquilenila C1-C6 linear ou ramificada; ou um dentre os ditos R3 um dentre os ditos R4, juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono através dos quais eles serão fixados, formam um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 átomos do anel, em que um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2 e em que qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído com uma ou duas alquilas C1-C4, F ou CF3; e em que qualquer átomo N adicional pode ser opcionalmente substituído com alquila Ci-C4; R9 é, independentemente de cada ocorrência, alquila, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila, alcinila, arila substituída por 0 a 3 R11, heteroarila substituída por 0 a 3 R11, alquila sulfoxida, alquila sulfona, alquila sulfonamida, arila sulfonamida, alquila amido ou arila amido; RlO é, independentemente de cada ocorrência, alquila, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila, alcinila, alquila sulfoxida, alquila sulfona, alquila sulfonamida, arila sulfonamida alquila amido; R11 é, independentemente de cada ocorrência, alquila, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila ou alcinila; R12 é, independentemente de cada ocorrência, alquila, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoilóxi, nitro, nitrila, alquenila ou alcinila; e em que 1 a 3 átomos de carbono no anel A pode opcionalmente ser substituído por N.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que Z é O.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que Z é N (R3) .
34. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que X é CH2 e m é 2 a 4 .
35. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que: o anel A é composto por todos os átomos de carbono; R1 é H; R2 é fenila substituída por um a três átomos de flúor (F); cada R3 é H; R4 é H; e R6a é H;
36. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 3-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; 3-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ilapropan-l-amina; N-{3-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propila}ciclopropanamina; 3- [3- (4-clorofenila)-2 , 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-etilapropan-l-amina; 3-(2,2-dióxido-3-fenila-2, 1, 3-benzotiadiazo1- 1(3H)-ila)-N-metilpropan-l-amina; 3- [3- (4-fluorofenila)-2 , 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; 3-[3-(4-metóxifenila)-2, 2-dióxido-2, 1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; N-metila-3-[3-(4-metilfenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propan-l-amina; 3-[3-(2-metóxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; 3- [3-(3-flúor-2-metilfenila)-2,2 -dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; 3- [3- (2-fluorofenila)-2, 2 -dióxido-2 , 1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina;3 - [3- (3-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; N-metila-3-[3-(1-naftila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propan-l-amina; N-metila-3-[3-(2-naftila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propan-l-amina; N-metila-3-[3-(3-metilafenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propan-l-amina; N-metila-3-[3-(2-metilfenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propan-l-amina;3-[3-(3-metóxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina;4-(2,2-dióxido-3-fenila-2 , 1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila)-N-metilbutan-l-amina;4-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]butan-l-amina; 4-[3-(4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilbutan-l-amina;4 - [3- (4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benζotiadiazol-1(3H)-ila]-N,N-dimetilbutan-1-amina; 1- (4-clorofenila)-3-(4-morfolin-4-ilabutila)-1,3 dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-butila-4-[3-(4-clorofenila)-2, 2-dióxido-2 , 1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]butan-l-amina; 4 - [3- (4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-etila-N-metilbutan-l-amina; 3-(2,2-dióxido-3-fenila[1,2,5]tiadiazolo[3,4- b]piridin-1(3H)-ila)-N-metilpropan-l-amina; 3-(2,2-dióxido-l-fenila[1,2,5]tiadiazolo[3,4- c]piridin-3(IH)-ila)-N-metilpropan-1-amina; N-metila-3-[3-(5-metilpiridin-2-ila)-2,2-dióxido 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]propan-l-amina; N-metila-3-[3-(3-metilpiridin-2-ila)-2,2-dióxido 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]propan-1-amina; 3-[3-(6-metóxipiridin-3-ila)-2,2-dióxido-2,l,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; 3 - [3-(5-etilpiridin-2-ila)-2,2-dióxido-2,1, 3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; N-metila-3-[3-(4-metilpiridin-2-ila)-2,2-dióxido- 2,1, 3-benzotiadiazol-l(3H) -ila]propan-l-amina; 3 - (2,2-dióxido-3-piridin-2-ila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)-N-metilpropan-l-amina; N-metila-3-[3-(6-metilpiridin-2-ila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]propan-l-amina; N-metila-3-[3-(4-metilpiridin-3-ila)-2,2-dióxido- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]propan-l-amina; 3 - (2,2-dióxido-3-piridin-3-ila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)-N-metilpropan-l-amina; 3- ( 6-flúor-2,2-dióxido-3-fenila-2, 1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)-N-metilpropan-l-amina; 3- ( 5-cloro-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)-N-metilpropan-l-amina; 3-(6-bromo-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)-N-metilpropan-l-amina; N-metila-3-(5-metila-2, 2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)propan-l-amina; 3 - (7-flúor-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)-N-metilpropan-l-amina; N-metila-3-(6-metila-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzo-tiadiazol-1(3H)-ila)propan-l-amina; 3 - (4-flúor-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)-N-metilpropan-l-amina; 3-[7-flúor-3-(3-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; 3 - [3-(metilamino)propila]-1-fenila-l, 3-dihidro- 2,1,3-benzotia-diazol5-carbonitrila 2,2-dióxido; 3-(5-flúor-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)-N-metilpropan-l-amina; 3- [3- (2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; 3- [3- (2,3-difluorofenila)-2,2-dióxido-2 , 1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; 3- [3- (3,5-difluorofenila)-2,2-dióxido-2 , 1, 3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; 3-[3-(2,5-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; 3-{2,2-dióxido-3-[3-(trifluorometóxi)fenila]- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila}-N-metilpropan-l-amina; 3-{2,2-dióxido-3-[2-(trifluorometóxi)fenila]- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila}-N-metilpropan-l-amina; 3-{2,2-dióxido-3-[3-(trifluorometila)fenila]- 2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -ila}-N-metilpropan-l-amina; 3-[3-(2-clorofenila)-2,2-dióxido-2,l,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; 3- [3-(3-bromofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; 2 - [3-(4-clorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]etanamina; 2 - [3 - (4-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metiletanamina; 1- (morfolin-2-ilametila)-3-fenila-l,3-dihidro- 2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-[(2R)-morfolin-2-ilametila]-3-fenila-l,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-[ (2S)-morfolin-2-ilametila]-3-fenila-l,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-[(4-metilamorfolin-2-ila)metila]-3-fenila-l,3 dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 3-[3-(3-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; l-fenila-3-(piperidin-4-ilametila)-1,3-dihidro- 2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 1-(2,6-difluorofenila)-3-(morfolin-2-ilametila) 1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; l-fenila-3-(2-piperidin-4-iletila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; l-fenila-3-(2-piperazin-l-iletila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 4-flúor-3-fenila-1-(piperidin-4-ilametila)-1,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 4-flúor-3-fenila-l-(2-piperidin-4-iletila)-1,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 4-flúor-3-fenila-1-(2-piperazin-l-iletila)-1,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola2,2-dióxido; 1-(2,3-difluorofenila)-3-(morfolin-2-ilametila)-1,3-dihidro-2,1, 3-benzotiadiazola-2 , 2-dióxido; 1- (morfoiiη-2-ilametila)-3-[2- (trifluorometóxi)fenila]-1, 3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 4-flúor-3-(morfolin-2-ilametila)-1-fenila-l,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 1- (2,6-difluorofenila)-3-[ (2R)-morfolin-2- ilametila]-1,3-dihidro-2,1, 3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 1-(2,6-difluorofenila)-3-[(2S)-morfolin-2- ilametila]-1,3-dihidro-2,1, 3-benzotiadiazola-2, 2-dióxido; N-metila-3-(4-metiIa-2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)propan-l-amina; l-fenila-3-(3-piperidin-4-ilapropila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; l-fenila-3-(2-piperidin-2-iletila)-1,3-dihidro-2,1, 3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; .1-(2-{ [3- (2,3-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3Η)- ila]metila}fenila)-N-metilametanamina 1- (2,6-difluorofenila)-3-(2-piperidin-4-iletila)-1, 3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;1- (2,6 -difluorofenila)-3-(2-piperazin-l-iletila)-1, 3-dihidro-2,1,3-benζotiadiazola-2,2-dióxido;l-fenila-3-(piperidin-3-ilametila)-1,3-dihidro-2, 1,3-benzotiadiazola-2,2 -dióxido;l-fenila-3-(2-piperidin-3-iletila)-1,3-dihidro-2, 1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;1-(2,3-difluorofenila)-3-(2-piperidin-4-iletila)-1, 3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;2,2-diflúor-3-[3-(2-fluorofenila) -2 , 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina;3- [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propan-l-amina;4 - [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilbutan-l-amina;4 - [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N,N-dimetilbutan-1-amina;4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]butan-l-amina;3 - [3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-5-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina;3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metiIa-I-fenilapropan-1-amina;3- [3-(2,3-dif1uorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metila-1-fenilapropan-1-amina; .4- [3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-1- (metilamino)butan-2-ol;1- (2,5-difluorofeniIa)-3-(2-piperidin-4-iletila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;1- (2,3-difluorofenila)-3-(2-piperazin-l-iletila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2, 2-dióxido;1-(2,5-difluorofenila)-3-(2-piperazin-l-iletila)-1, 3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;l-fenila-3-{2-[(3S)-piperidin-3-ila]etila}-1,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;1-fenila-3-{2-[(3R)-piperidin-3-ila]etila}-1,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;1-fenila-3-[(3R)-piperidín-3-ilametila]-1,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;l-fenila-3-[(3S)-piperidin-3-ilametila]-1,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;1-[2-(3,5-dimetilapiperazin-l-ila)etila]-3-fenila1, 3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2, 2-dióxido;l-amino-4-[3-(2-fluorofenila) -2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]butan-2-ol;3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilbutan-l-amina;4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-2-metilbutan-2-amina; (2R)-3-[3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N, 2-dimetilpropan-1-amina; (2S)-3-[3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N,2-dimetilpropan-1-amina; 4- [3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilbutan-2-amina; 1- (2,4-difluorofenila)-3-(2-piperazin-l-iletila)- 1, 3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2, 2-dióxido; 1-[2-(3,5-dimetilapiperazin-l-ila)etila]-3-(2- fluorofenila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido 1- (2-fluorofenila)-3-(2-piperazin-l-iletila)-1,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2, 2-dióxido; 3-[4-flúor-3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-1-amina; 1-[3-(3,5-dimetilapiperazin-l-ila)propila]-3- fenila-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2 , 2-dióxido; 3-[4-flúor-3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)- ila]propan-1-amina; 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilbut-2-ina-1-amina; 4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N,N-dimetilbut-2-ina-1-amina; (2E)-4-[3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2, 1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilbut-2-an-1-amina; (2E)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N,N-dimetiIbut-2-an-1-amina; 1- (2-cloro-4-fluorofenila)-3-(2-piperazin-l- iletila) -1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 1- (4-flúor-2-metilfenila)-3-(2-piperazin-l- iletila) -1,3-dihidro-2,l,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido; 3- [3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propan-l-amina; .1-(2,6-difluorofenila)-3-[2-(3,5- dimetilapiperazin-l-ila)etila]-1,3-dihidro-2,1,3- benzotiadiazola-2,2-dióxido;1-[2-(3,5-dimetilapiperazin-l-ila)etila]-4-flúor- 3-(2-fluorofenila)-1,3-dihidro-2,1, 3-benzotiadiazola-2,2- dióxido; (2R)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-1-(metilamino)butan-2-ol (2S)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-l(3H)-ila]-l-(metilamino)butan-2-ol3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]butan-1-amina; (2R)-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadia zol-1(3H)-ila]-2-metilpropan-1-amina; (2S)-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiad.iazol-1 (3H) -ila] -2-metilpropan-l-amina;4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]butan-2-amina;1-(2-piperazin-l-iletila)-3-(2,4,6- trifluorofeniIa)-1,3-dihidro-2,Ir3-benzotiadiazola-2,2- dióxido;1-[2-(3,5-dimetilapiperazin-l-ila)etila]-3-(2,4,6- trifluorofeniIa)-1,3-dihidro-2,1, 3-benzotiadiazola-2,2- dióxido;3-[7-flúor-3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; .3 —{2 —[(3R,5S)-3,5-dimetilapiperazin-l-ila]etila}-4-flúor-l- (2-fluorofenila)-1,3-dihidro-2,1,3- benzotiadiazola-2,2-dióxido;5 - [3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]pentan-l-amina;5-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilapentan-1-amina;5-[3-(2-fluorofenila) -2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N, N-dimetilapentan-1-amina;2-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]etóxi}etanamina;2-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]etóxi}-N-metiletanamina;2-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]etóxi}-N, N-dimetiletanamina; N-etila-3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propan-l-amina;l-fenila-3-(3-piperazin-l-ilapropila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;1- (2,4-difluorofenila)-3-[2-(3,5- dimetilapiperazin-l-ila)etila]-1, 3-dihidro-2,1,3- benzotiadiazola-2,2-dióxido;3- [3- (2,β-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propan-l-amina;3 - [3 - (2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-1-amina;3 - [ 3 - (4-flúor-2- metilfenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-1-amina; .3-[3-(4-flúor-2-metóxifenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; 1-(4-flúor-2-metóxifenila)-3-(2-piperazin-l- iletila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;3-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-l(3H)~ ila]propan-l-amina; 3-[3-(4-flúor-2-metilfenila)-2,2 -dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)- ila]propan-l-amina; 1-(4-fluorofenila)-3-(2-piperazin-l -iletila)-1,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;1- (2-cloro-4-fluorofenila)-3-{2-[(3R, 5S)-3, 5- dimetilapiperazin-l-ila]et ila}-1, 3-dihidro-2, 1, 3- benzotiadiazola-2,2-dióxido; 1—{2 — [ (3R,5S)-3, 5-dimetilapiperazin-l-ila]etila}-3-(4-flúor-2-metilfenila)-1, 3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2, 2-dióxido; 1-[5-(3,5-dimetilapiperazin-l-ila)pentila]-3-(2- fluorofenila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola-2,2-dióxido;1-{2 - [2-(3,5-dimetilapiperazin-l-ila)etóxi]etila}-3-(2-fluorofenila)-1,3-dihidro-2,1,3\ -benzotiadiazola-2,2- dióxido;3- [3- (2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2, 1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; 1- (2-fluorofenila)-3-(2-piperidin-4-iletila)-1,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 3-[2,2-dióxido-3-(2, 4, 6-trifluorofenila)-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; .1-[2 - (1,4-diazepan-l-ila)etila]-3-fenila-l,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-(2,4-difluorofenila)-4-flúor-3-(2-piperazin-l- iletila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 3-(2,4-difluorofenila)-4-flúor-1-(2-piperazin-l- iletila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1- [2 - (1,4-diazepan-l-ila)etila]-3-(2,4,6- trifluorofenila)-1,3-dihidro-2, 1, 3-benzotiadiazola 2,2- dióxido; l-{2-[(lS,4S)-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- ila]etila}-3- (2,4,6-trifluorofenila)-1,3-dihidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido; 3-[2-(1,4-diazepan-l-ila)etila]-l-(2,4- difluorofenila)-4-flúor-l, 3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola2,2-dióxido; 1-[2-(1,4-diazepan-l-ila)etila]-3- (2- fluorofenila)-1,3-dihidro-2, 1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-{2-[(1S,4S)-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- ila]etila}-3-(2-fluorofenila)-1,3-dihidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido; l-fenila-3-(2-piperidin-l-iletila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 3- [3- (2,4-difluorofenila)-7-flúor-2,2-dióxido-2, 1, 3-benzotiadiazol-l(3H) -ila]-N-metilpropan-l-amina; 1-(2,4-difluorofenila)-3-{2-[(3R,5S)-3,5- dimetilapiperazin-l-ila]etila}-4-flúor-l,3-dihidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido; .3- [3-(2,4-difluorofenila)-4-flúor-2,2-dióxido-2,1, 3-benzotiadiazol-l(3H) -ila]-N-metilpropan-1-amina;1- [3- (1,4-diazepan-l-ila)propila]-3-fenila-l,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;1- [2- (1,4-diazepan-l-ila)etila]-3-(2,6- difluorofenila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola2,2 dióxido;3 - [3-(2,4-difluorofenila)-7-flúor-2, 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -ila]-N,N-dimetilpropan-1-amina;1- [2-(1,4-diazepan-l-ila)etila]-3-(2,4- difluorofenila)-1,3-dihidro-2, 1,3-benzotiadiazola 2,2 dióxido;1—{2 —[ (IS,4S)-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- ila]etila}-3- (2,4-difluorofenila)-1,3-dihidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido;1-(2,4-difluorofenila)-3- (2-piperidin-4-iletila)-1, 3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-(2,4-difluorofenila)-3-[2-(4-metilapiperazin-1- ila)etila]-l,3-dihidro-2,1, 3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-(2,4-difluorofenila)-4-flúor-3-[2 - (4- metilapiperazin-l-ila)etila]-1,3-dihidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1- (2,4-difluorofenila)-3-[2-(4-metila-l,A- diazepan-l-ila)etila]-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2, 2 dióxido; 1- [2-(4-metiIa-1, 4-diazepan-l-ila)etila]-3-(2,4, 6- trifluorofenila)-l,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2- dióxido; N-{2-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]etila}-Ν,N'-dimetiletano-1,2- diamina; N-{2-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]etila}-N,N'-dimetiletano-1,2- diamina; N-{2-[2,2-dióxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1, benzotiadiazol-1(3H)-ila]etila}-N,N'-dimetiletano-1,2- diamina;4- [2,2-dióxido-3-(2,4,6-trifluorofenila)-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilbutan-l-amina;4 - [3- (4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilbutan-l-amina;4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilbutan-l-amina; N-{3-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propila}ciclopropanamina; N-{3-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propila}ciclopropanamina; N-{4-[3-(2, 6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]butyl}ciclopropanamina;l-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propila}piperidin-4-amina; N-{3-[3-(2-fluorofenila)-2 , 2-dióxido-2 , 1, 3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propila}piperidin-4-amina;l-[3-(2,2-dióxido-3-fenila-2,l,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila)propila]piperidin-4-amina; N - [3-(2,2-dióxido-3-fenila-2, 1, 3-benzotiadiazol-1(3H)-ila)propila]piperidin-4-amina;1-{2-[3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]etila}piperidin-4-amina;1—{2 —[3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]etila}-N-metilapiperidin-4-amina; N-{2-[3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]etila}piperidin-4-amina; 1- [2-(2,2-dióxido-3-fenila-2, 1,3-benzotiadiazol- l(3H)-ila)etila]piperidin-4-amina; 1- [2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila)etila]-N-metilapiperidin-4-amina; N - [2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila)etila]piperidin-4-amina; 1-{1-[2-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)etila]pirrolidin-3-ila}metanamina;1-fenila-3-[2-(4-pirrolidin-l-ilapiperidin-l- ila)etila]-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;4-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilbutan-1-amina;4-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N,N-dimetilbutan-1-amina;5-[3-(2-cloro-4- fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilapentan-l-amina; 5-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N, N-dimetilapentan-l-amina; 2-{2-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila]etóxi}-N-metiIetanamina; .2-{2-[3-(2-cloro-4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]etóxi}-N,N-dimetiletanamina3- [3-(2-flúor-4-metóxifenila)-2,2-dióxido-2, 1, 3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina;3-flúor-4-{3-[3-(metilamino)propila]-2,2-dióxido2,Ir3-benzotiadiazol-l(3H)-ila}fenol;3-flúor-4-{3-[4-(metilamino)butila]-2,2 -dióxido-2, 1, 3-benzotiadiazol-l(3H)-ila}fenol;3-flúor-4-{3-[(3S)-3-hidroxi-4- (metilamino)butila]-2,2-dióxido-2, 1, 3-benzotiadiazol-l(3H) ila}fenol;4 - [3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2, 1, 3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilbutan-l-amina;3 - [3-(4-cloro-2-fluorofeniIa)-2,2 -dióxido-2,l,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina;3 - [3-(4-cloro-2-fluorofeniIa)-2,2 -dióxido-2,Ir3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina; N - [3-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila)propila]ciclopropanamina; N-{3-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propila}ciclopropanamina; N- [4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila)butila]ciclopropanamina; N-{4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]butila}ciclopropanamina;1-(4-cloro-2-fluorofeniIa)-3- (2-piperazin-l- iletila)-!,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; .1-(4-cloro-2-fluorofenila)-3-{2-[(3R,5S)-3,5- dimetilapiperazin-l-ila]etila}-l, 3-dihidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido;1- (4-cloro-2-fluorofenila)-3-(2-piperidin-4- iletila)-l,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;2-( {3-[3- (2-fluorofenila)-2 , 2-dióxido-2, 1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propila}amino)etanol;3 - [3- (4-cloro-2-metilfenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H)-ila]-N-metilpropan-1-amina;1- ( 4-cloro-2-metilfenila)-3-{2-[(3R,5S)-3,5- dimetilapiperazin-l-ila]etila}-1, 3-dihidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido;1-(4-cloro-2-metilfenila)-3-(2-piperazin-l- iletila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H)-ila]-l-(metilamino)butan-2-ol; (2S)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-l-(metilamino)butan-2-ol;5-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-l-(metilamino)pentan-2-ol; (2S)-l-amino-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2, 1, 3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]butan-2-ol; (2S)-5- [3- (2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1 (3H)-ila]-1-(metilamino)pentan-2-ol; (2R)-5-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2, 1, 3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-l-(metilamino)pentan-2-ol;4-(2,2-dióxido -3-fenila-2, 1, 3-benzotiadiazol-1(3H)-ila)-1-(etilamino)butan-2-ol; .1-(dimetilamino)-4 -(2, 2-dióxido-3-fenila-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila)butan-2-ol;4 - (2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila)-1- (isopropilamino)butan-2-ol;1-(ciclopropilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)butan-2-ol;1- (tert-butilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3 benzotiadiazol-1(3H)-ila)butan-2-ol;4 - (2,2-dióxido-3-fenila-2 , 1, 3-benzotiadiazol-1(3H)-ila)-1-(metilamino)butan-2-ol; (2R)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol1(3H)-ila)-1- (metilamino)butan-2-ol; ( 2S)-1-(dimetilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)butan-2-ol; (2R)-1-(dimetilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)butan-2-ol; (2S)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol1(3H)-ila)-1- (isopropilamino)butan-2-ol; (2R)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol1(3H)-ila)-1- (isopropilamino)butan-2-ol; (2S)-1- (ciclopropilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)butan-2-ol; (2 S)-1-(tert-butilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)butan-2-ol; (2R)-1-(tert-butilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila)butan-2-ol; (2S)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2, 1, 3-benzotiadiazol1(3H)-ila)-1-(etilamino)butan-2-ol; (2R)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazoll(3H)-ila)-l-(etilamino)butan-2-ol;1-(tert-butilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3 benzotiadiazol-1(3H)-ila)butan-2-ona;4- (2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila)-1-(isopropilamino)butan-2-ona;1- (ciclopropilamino)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila)butan-2-ona;4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H) -ila)-1-(metilamino)butan-2-ona;4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-l-(metilamino)butan-2-ona; (2 Z)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2, 1,3-benzotiadiazol1(3H)-ila)-1-(metilamino)butan-2-ona oxima; (2S)-1- (ciclopropilamino)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila]butan-2-ol; (2S)-1- (ciclopropilamino)-4-[3-(2-metilfenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila]butan-2-ol; (2S)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(2-metilfenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]butan-2-ol; (2S)-1- (ciclopropilamino)-4-[3-(2-metilfenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]butan-2-ol; (2S)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(2,4- difluorofenila)-2,2-dióxido-2, 1, 3-benzotiadiazol-l(3H)- ila]butan-2-ol; (2S)-1- (ciclopropilamino)-4-[3-(2,5- difluorofenila)-2,2-dióxido-2, 1, 3-benzotiadiazol-l(3H)- ila]butan-2-ol; (2S)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(2, 6- difluorofeniIa)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- ila]butan-2-ol; (2S)-1-(ciclopropilamino)-4-[3-(3-metóxifenila)-2, 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]butan-2-ol; (2S)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-2-metóxi-N-metilbutan-l-amina; (2S)-2-metóxi-N-metila-4-[3-(2-metilfenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]butan-l-amina; (2S)-2-metóxi-4-[3-(3-metóxifenila)-2,2-dióxido-2, 1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-metilbutan-l-amina;4 - (2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila)-2-metóxi-N-metilbutan-l-amina; (2R)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2, 1,3-benzotiadiazol1(3H)-ila)-2-metóxi-N-metilbutan-l-amina; (2S)-4-(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol1(3H)-ila)-2-metóxi-N-metilbutan-l-amina; N-{ (2S)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-2-metóxibutila}ciclopropanamina; N-{(2S)-2-metóxi-4-[3-(2-metilfenila)-2,2-dióxido2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]butila}ciclopropanamina; N-{(2S)-2-metóxi-4-[3-(3-metóxifenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)- ila]butila}ciclopropanamina; N-{ (2S)-4-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-2- metóxibutila}ciclopropanamina; N-{ (2S)-4-[3- (2,5-difluorofeniIa)-2,2-dióxido-2, 1, 3-benzotiadiazol-l (3H)-ila]-2- metóxibutila}ciclopropanamina; N-{ (2S)-4-[3 - (2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]-2- metóxibutila}ciclopropanamina; (2S)-4-[3-(2,β-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-2-metóxi-N-metilbutan-l-amina; (2S)-4-[3-(2,4-difluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1, 3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-2-metóxi-N-metilbutan-l-amina; (2 S)-4 -(2,2-dióxido-3-fenila-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila)-1-(metiIamino)butan-2-ol; (2S)-4 -[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-1-(metilamino)butan-2-ol; (2S)—4—[3—(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-l-(metilamino)butan-2-ol; (2S)-4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-1-(metilamino)butan-2-ol; (2S)-4-[3-(3,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benζotiadiazol-1(3H)-ila]-1-(metilamino)butan-2-ol; (2S)-A-[3-(2,5-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-1-(metilamino)butan-2-ol; (2S)-4-[3-(2,5-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-l-(metilamino)butan-2-ol; (2S)-4-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-l-(metilamino)butan-2-ol; (2S)-4-[3-(4-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-l-(metilamino)butan-2-ol; (2S)-1-(metilamino)-4-[3-(2-metilfenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]butan-2-ol; (2S)-4-[3-(2-clorofenila)-2,2-dióxido-2, 1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-l-(metilamino)butan-2-ol; (2S)-4-[3-(3-metóxifenila)-2, 2-dióxido-2, 1, 3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-1-(metilamino)butan-2-ol; (2R)-4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-1-(metilamino)butan-2-ol; (2R)-4-[3-(3,4-difluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-l(3H)-ila]-l-(metilamino)butan-2-ol; (2R)-4-[3-(2,5-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-1-(metilamino)butan-2-ol; (2R)-4-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-1-(metilamino)butan-2-ol; (2R)-4-[3-(4-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-1-(metilamino)butan-2-ol; (2R)-1-(metilamino)-4-[3-(2-metilfenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]butan-2-ol; (2R)-4-[3-(2-clorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-1-(metilamino)butan-2-ol; (2R)-4-[3-(3-metóxifenila)-2 , 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-1-(metilamino)butan-2-ol;1-(2-morfolin-2-iletila)-3-fenila-l,3-dihidro-2,1, 3-benzotiadiazoIa 2,2-dióxido;1-{2-[(2 S)-morfolin-2-ila]etila}-3-fenila-l,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiaζola 2,2-dióxido;1-{2-[ (2R)-mo rfolin-2-ila]etila}-3-fenila-l, 3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; .1- (4-fluorofenila)-3-(2-morfolin-2-iletila)-1,3 dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;1-(4-fluorofenila)-3-{2-[(2S)-morfolin-2- ila]etila}-l,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;1- (4-fluorofenila)-3-{2-[(2R)-morfolin-2- ila]etila}-l,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;1- (2,4-difluorofenila)-3-(2-morfolin-2-iletila)1, 3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;1- (2,4-difluorofenila)-3-{2-[ (2S)-morfolin-2- ila]etila}-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;1- (2,4-difluorofenila)-3-{2-[(2R)-morfolin-2- ila]etila}-1,3-dihidro-2,1, 3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-(2-morfolin-2-iletila)-3-(2,4,6- trifluorofenila)-l,3-dihidro-2,l,3-benzotiadiazola 2 dióxido; 1-{2- [ (2S)-morfolin-2-ila] etila}-3-(2,4,6- trifluorofenila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2 dióxido; 1-{2-[(2R)-morfolin-2-ila]etila}-3-(2,4,6- trifluorofenila)-1,3-dihidro-2, 1, 3-benzotiadiazola 2 dióxido; 1-(3-metóxifenila)-3-{2-[(2S)-morfolin-2- ila]etila}-l,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1-(3-metóxifenila)-3-{2-[(2R)-morfolin-2- ila]etila}-l,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; 1- (2-fluorofenila)-3-{2-[ (2S)-morfolin-2- ila]etila}-l,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido; .1-(2-fluorofenila)-3-{2-[<2R)-morfolin-2- ila]etila}-l,3-dihidro-2,1, 3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;1-(2,6-difluorofenila)-3-{2-[(2S)-morfolin-2- ila]etila}-l,3-dihidro-2,1, 3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;1- (3 —{ [3- (2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]metila}fenila)-N-metilametanamina1-(3-{ [3- (2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ilaJmetila}fenila)metanamina;1- (3-{ [3-(2-fluorofenila)-2,2 -dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ilaJmetila}fenila)-N,N- dimetilametanamina;6-[3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilhexan-1-amina;6-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila J hexan-1-amina;6-[3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N,N-dimetilhexan-1-amina;1- {4-{ [3-(2-fluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]metila}fenila)-N,N- dimetilametanamina;1-(4-{ [3- (2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2, 1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]metila}fenila)metanamina;1-(4-{[3-(2-fluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]metila}fenila)-N-metilametanamina (2Z)-4- [3-(2-flúor-4-metilfenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilbut-2-an-l-amina; (2Z)-4-[3-(2-flúor-4-metilfenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila]but-2-an-l-amina; (2 Z)-4-[3-(2-flúor-4-metilfenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H) -ila]-N, N-dimetilbut-2-an-l-amina (2Z)-N-etila-4-[3-(2-flúor-4-metiIfenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]but-2-an-l-amina;4 - [3- (2-flúor-4-metilfenila)-2,2-dióxido~2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilbutan-l-amina;4-[3-(2-flúor-4-metiIfenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]butan-l-amina;4- [3-(2-flúor-4-metilfenila)-2,2- dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N, N-dimetilbutan-1-amina; N-etila-4-[3-(2-flúor-4-metilfenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]butan-1-amina;3- [3-(2-flúor-4-metiIfenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-1-amina;1- (3,4-difluorofenila)-3-(2-piperazin-l-iletila)-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;3-[3-(3,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina;1- (3,4-difluorofenila)-3-(3-piperazin-l- ilapropila)-1,3-dihidro-2, 1, 3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;1-(3,4- difluorofenila)-3-[3-(3,5- dimetilapiperazin-l-ila)propila]-1,3-dihidro-2,1,3- benzotiadiazola 2,2-dióxido;4- [3-(3,4-difluorofenila)-2, 2-dióxido-2, 1,3- benzotiadiazol-1 (3H)-ila]-N-metilbutan-l-amina;2-{2- [3-(3,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]etóxi}-N-metiIetanamina; .3- [3-(3,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-(2,2, 2-trifluoroetila)propan-1 amina;1- (2-piperazin-l-iletila)-3-(2,3,4- trifluorofenila)-1,3-dihidro-2, 1,3-benzotiadiazola 2, dióxido;3- [2,2-dióxido-3-(2,3, 4-trifluorofenila)-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-etilapropan-1-amina;3- [2,2-dióxido-3-(2,3, 4 -trifluorofenila)-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-1-amina;1-(2-metilfenila)-3-(2-piperazin-l -iletila)-1,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola 2,2-dióxido;1-(2-clorofenila)-3-(2-piperazin-l-iletila)-1,3- dihidro-2,1,3-benzotiadiazola2,2-dióxido;3-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilpropan-l-amina;5- [3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilapentan-1-amina;2-{2-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]etóxi}-N-metiIetanamina;5- [3-(2,4-difluorofenila)-2,2 -dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]pentan-l-amina;5-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N, N-dimetilapentan-1-amina;2-{2-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]etóxi}etanamina; .2-{2-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]etóxi}-N,N-dimetiletanamina;3 - [3-(2,4-difluorofenila)-2,2 -dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N,N-dimetilpropan-1-amina;3- [3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,l,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-etilapropan-l-amina; (2E)-4-[3-(2,4-difluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-metilbut-2-an-l-amina; (2E)-4-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N, N-dimetiIbut-2-an-l-amina; (2E)-4-[3-(2,4-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]but-2-an-l-amina; N- (2 —{2 —[3-(2,6-difluorofenila)-2, 2-dióxido-2, 1, 3 benzotiadiazol-1(3H)-ila]etóxi}etila)ciclopropanamina; N- (2 —{2 —[3-(2,6-difluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3 benzotiadiazol-1(3H)-ila]etóxi}etila)ciclobutanamina; N- (2-{2-[3-(2,6-difluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3 benzotiadiazol-1(3H)-ila]etóxi}etila)ciclopentanamina;2 —{2 —[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ilajetóxi}-N-metiletanamina;2-{2-[3-(2,6-difluorofenila)-2f2 -dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]etóxi}-N-etilaetanamina; N- (2-{2-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3 benzotiadiazol-1(3H)-ila]etóxi}etila)propan-2-amina; (2S)-1-(ciclobutilamino)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-ila]butan-2-ol; (2 S)-1-(ciclopentilaamino)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]butan-2-ol; (2S)-1-(ciclohexilamino)-4-[3-(2-fluorofenila)- 2, 2-dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]butan-2-ol; (2S)-4 -[3-(2-fluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-1-(isopropilamino)butan-2-ol; (2S)-1-(etilamino)-4-[3-(2-fluorofenila)-2,2- dióxido-2,1,3-benzotiadiazol-l(3H)-ila]butan-2-ol; 4-[3-(2,4-difluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N,N-dimetilbutan-1-amina; 4- [3 - (2,4-difluorofeniIa)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-l(3H)-ila]-N-etilabutan-1-amina; 4 - [3 - (2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-etilabutan-1-amina; 4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-isopropilabutan-l-amina; N—{4—[3—(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]butila}ciclobutanamina; N-{4-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]butila}ciclohexanamina; 3-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-etilapropan-1-amina; 3-[3-(2,6-difluorofenila)-2,2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]-N-isopropilapropan-1-amina; N-{3-[3-(2,6-difluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propila}ciclobutanamina; N-{3-[3-(2,6-difluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propila}ciclopentanamina; N-{3-[3-(2,6-difluorofenila)-2, 2-dióxido-2,1,3- benzotiadiazol-1(3H)-ila]propila}ciclohexanamina; <formula>formula see original document page 612</formula> 1-(2, 6-Difluorofenila)-6-flúor-3-{2-[(2R)- morfolin-2-ila]etila}-l,3-dihidro-2, 1,3-benzotiadiazola 2.2-dióxido; 1- (2, 6-Difluorofenila)-6-flúor-3-{2-[(2S)- morfolin-2-ila]etila}-1,3-dihidro-2,1, 3- benzotiadiazola2.2-dióxido; l-(2, 6-Difluorofenila)-7-flúor-3-{2-[(2R) - morfolin-2-ila]etila}-1,3-dihidro-2, 1,3- benzotiadiazola2.2-dióxido; l-(2, 6-Difluorofenila)-7-flúor-3-{2-[ (2S)- morfolin-2-ila]etila}-1,3-dihidro-2, 1, 3-benzotiadiazola 2.2-dióxido; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de o dito sal farmaceuticamente aceitável é um hidrocloreto ou um dihidrocloreto.
38. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: a. ao menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores; e b. ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
39. Uso de um composto ou composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de preparar um medicamento para o tratamento e prevenção de uma condição selecionada a partir de um grupo que consiste em: sintoma vasomotor, disfunção sexual, distúrbio gastrointestinal, distúrbio geniturinário, síndrome da fadiga crônica, síndrome da fibromialgia, distúrbio de depressão, distúrbio comportamental endógeno, distúrbio cognitivo, neuropatia diabética, dor e combinações dos mesmos em um indivíduo em necessidade do mesmo.
40. Uso de um composto na preparação de um medicamento para o tratamento e prevenção de uma condição selecionada a partir de um grupo que consiste em sintoma vasomotor, disfunção sexual, distúrbio gastrointestinal, distúrbio geniturinário, síndrome da fadiga crônica, síndrome da fibromialgia, distúrbio de depressão, distúrbio comportamental endógeno, distúrbio cognitivo, neuropatia diabética, dor e combinações dos mesmos, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula I: <formula>formula see original document page 614</formula> ou um sal aceitável farmaceuticamente estereoisômero ou tautômero do mesmo; caracterizado pelo fato de que: n é um número inteiro de 0 a 4; m é um número inteiro de 0 a 6; X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2c N(R3), O, S, S (=0) ou S (=O) 2; Y é C; ou Ye um X adjacente juntos formam -CR7=CR7-, -C=C- ou arila enila substituída por 0-3 R10; R1 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, C6-C10 arila substituída por 0-3 R11, heteroarila substituída por 0-3 R11, alquila sulfoxida C1-C6, alquila sulfona Ci-C6, alquila sulfonamida C1-C6, arila sulfonamida C6-C1O substituída por 0-3 R5, alquila amida C1-C6 ou arila amido C6-C10 substituído por 0-3 R5; R2 é arila C6-C10 substituída por 0-3 R9 ou heteroarila substituída por 0-3 R9; R3 é, independentemente de cada ocorrência, H, halo, hidroxi, alquila C1-C6 substituída por 0-3 R13, um anel heterocí clico, arila C6-C10 substituída por 0-3 R12 ou heteroarila substituída por 0-3 R12 ou ambos os R3 unidos para formar =0; R4 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila C1-C6 substituída por 0-3 R13, arilaquila C7-C16 substituída por 0-3 R13 ou heteroarila metila substituída por 0-3 R13; R5 é, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, alquila sulfoxida Ci-Cg, alquila sulfona Ci-C6, alquila sulfonamida Ci-C6 ou alquila amida C1-C6; R6 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila C1-C4, alcoxi Ci-C6, halo, hidroxi, arila C6-C10 substituída por 0-3 R1, heteroarila substituída por 0-3 R1, -N(R3)2, -S (R3) ou -R8-O-R3 ou ambos os grupos R6 formam uma cicloalquila, anel heterocíclico, =0 ou =N-OH; R7 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcoxi C1-C6, hidroxi ou alquila C1-C4; R8 é, independentemente de cada ocorrência, alquila enila C1-C6 linear ou ramificada; ou um dos ditos R3 e um dos ditos R4, junto com átomos de nitrogênio e carbono através dos quais eles são fixados, formam um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a12 átomos do anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2, e onde qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alquila C1-C4, F ou CF3 e onde qualquer átomo de N adicional pode ser adicionalmente substituído por alquila C1-C4; ou ambos dos ditos R4, juntos com o nitrogênio através do qual eles são fixados, formam um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 átomos do anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2 e onde qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alquila Ci-C6, hidroxialquila, amino alquila, um anel heterocíclico, F ou CF3 e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila C1-C4; ou um dos ditos R6 ou um dos ditos R7 e um dos ditos R4, junto com átomos de nitrogênio e carbono através dos quais eles são fixados, formam um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 átomos do anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2, e onde qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alquila C1- C4, F ou CF3, e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila C1-C4; R9 é, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1- C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila C6- C1O substituída por 0-3 R11, heteroarila substituída por 0-3 R11, alquila sulfoxida C1-C6, alquila sulfona C1-C6, alquila sulfonamida C1-C6, arila sulfonamida C6-C10, alquila amida C1- C6 ou arila amida C6-C10; R10 é, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6; R11 é, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6; R12 e R13 são cada um, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialquila C1- C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6; e sendo que de 1 a 3 átomos de carbono em anel A podem opcionalmente ser substituídos por N.
41. Uso, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que o dito sintoma vasomotor é rubor quente.
42. Uso, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que a dita disfunção sexual é relacionada ao desejo ou relacionada à excitação.
43. Uso, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio gastrointestinal ou o dito distúrbio geniturinário é incontinência por estresse ou incontinência de urgência.
44. Uso, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que a dita condição é a síndrome da fadiga crônica.
45. Uso, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que a dita condição é a síndrome da fibromialgia.
46. Uso, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que a dita condição é um distúrbio de depressão selecionado a partir do grupo consiste em distúrbio depressivo relevante, ansiedade generalizada, distúrbio do pânico, distúrbio de déficit de atenção com ou sem hiperatividade, distúrbio do sono, fobia social e combinações dos mesmos.
47. Uso, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que a dita condição é neuropatia diabética.
48. Uso, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que a dita condição é a dor.
49. Uso, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a dita dor é uma dor centralizada aguda, uma dor periférica aguda ou uma combinação das mesmas.
50. Uso, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a dita dor é dor centralizada crônica, dor periférica crônica ou uma combinação das mesmas.
51. Uso, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a dita dor é uma dor neuropática, dor visceral, dor musculoesquelética, dor óssea, dor cancerosa, dor inflamatória ou uma combinação das mesmas.
52. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a dita dor neuropática é associada a diabetes, dor pós traumática de amputação, dor na região lombar, câncer, lesão por produtos químicos, toxinas, cirurgia importante, dano no nervo periférico devido à compressão de lesão traumática, neuralgia pós- herpética, neuralgia do trigêmeo, radiculopatias lombar ou cervical, fibromialgia, neuralgia glossofaringeal, distrofia simpática de reflexo, causalgia, síndrome talâmica, avulsão da raiz nervosa, distrofia simpática de reflexo ou dor pós- toracotomia, deficiências nutricionais, infecção viral, infecção bacteriana, infiltração metastática, adipose dolorosa, queimaduras, condições de dor central relacionadas às condições talâmicas ou uma combinação das mesmas.
53. Uso, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a dita dor neuropática é neuralgia pós-herpética.
54. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a dita dor visceral é associada à colite ulcerativa, síndrome do cólon irritável, bexiga irritável, doença de Crohn, reumatológicas (artralgias), tumores, gastrites, pancreatites, infecções dos órgãos, distúrbios do trato biliar ou uma combinação das mesmas.
55. Uso, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo é do sexo feminino.
56. Uso, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a dita dor é uma dor específica do sexo feminino.
57. Processo para a preparação de um composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 621</formula> I ou um sal aceitável farmaceuticamente, estereoisômero ou tautômero do mesmo; caracterizado pelo fato de que: n é um número inteiro de O a 4; m é um número inteiro de O a 6; X é, independentemente de cada ocorrência, C(Rt)?, N (R3) , 0, S, S (=0) ou S (=O) 2 ; Y é C; ou Y e um X adjacente juntos formam -CR7=CR7-, -C=C- ou uma arila enila substituída por 0-3 R10; R1 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi Ci-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila C6-C1O substituída por 0-3 R11, heteroarila substituída por 0-3 R11, alquila sulfoxida Alquila C1-C6 sulfona, C1-C6, alquila sulfonamida C1-C6, arila sulfonamida C6-C10 substituída por 0-3 R5, alquila amida C1-C6, ou arila amida C6-C1O substituído por 0-3 R5; Rz arila C6-C1O substituída por 0-3 R" ou heteroarila substituída por 0-3 R ; R3 é, independentemente de cada ocorrência, H, halo, hidroxi, alquila Ci-C6 substituída por 0-3 R13, um anel heterocíclico, arila Cs-C10 substituída por 0-3 R12 ou heteroarila substituída por 0-3 R12 ou ambos os grupos R3 unidos para formar =0; R4 é, independentemente de cada ocorrência, H, Alquila C1-C6 substituída por 0-3 R13, arilalquila C7-Ci6 substituída por 0-3 R13 ou heteroarila metila substituída por 0-3 R13; R5 é, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-Cq, alcoxi Ci-Cg, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi Ci- C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, alquila sulfoxida Ci-C6, alquila sulfona Ci-C6, alquila sulfonamida C1-C6 ou alquila amida Ci-C6; Rb é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila Ci-C4, alcoxi Ci-C6, halo, hidroxi, arila C6-Ci0 substituída por 0-3 R1, heteroarila substituída por 0-3 R1, -N(R3)2, -S (R3) ou -R8-O-R3; ou ambos os grupos R6 formam uma cicloalquila, anel heterocíclico, =O ou =N-OH; R7 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcoxi Ci-C6, hidroxi ou alquila Ci-C4; R8 é, independentemente de cada ocorrência, alquila enila Ci-C6 linear ou ramificada; ou um dos ditos R3 e um dos ditos R4, junto com os átomos de nitrogênio e carbono através dos quais eles são fixados, formam um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 átomos do anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2, e onde qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alquila C1-C4, F ou CF3; e sendo que qualquer átomo de adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila C1-C4 alquila; ou ambos dos ditos R4, juntos com o nitrogênio através do qual eles são fixados, formam um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 átomos do anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2 e onde qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alquila C1-C6, hidroxialquila, amina alquila, um anel heterocíclico, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila C1-C4; ou um dos ditos R6 ou um dos ditos R7 e um dos ditos R4, junto com os átomos de nitrogênio e carbono através dos quais eles são fixados, formam um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 átomos do anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2 e onde qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alquila C1- C4, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila C1-C4; R9 é, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila Cs-C10 substituído por 0-3 R11, heteroarila substituída por 0-3 R11, alquila sulfoxida C1-C6, alquila sulfona C1-C6, alquila sulfonamida C1-C6, arila sulfonamida C6-C10, alquila amida C1-C6 ou arila amida C6-C10; R10 é, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6; R11 é, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5, nitro, nitrila, alquelina C2-C6 ou alcinila C2-C6; R12 e R13 são cada um, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialquila C1- C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6; e em que de 1 a 3 átomos de carbono no anel A podem ser substituídos opcionalmente por N; sendo que o processo compreende: (d) reagir um composto da fórmula IA: <formula>formula see original document page 624</formula> com um composto da fórmula IB: <formula>formula see original document page 625</formula> sendo que, T é um -N(R4)2 ou um grupo de ativação; sendo que, se T for -N(R4)2, então o composto da fórmula I é formado; ou se T for um grupo de ativação, então, um composto da fórmula IC é formado: <formula>formula see original document page 625</formula> e o processo compreende adicionalmente: (e) reagir um composto da fórmula IC com -N(R4)Rp para formar um composto da fórmula ID: <formula>formula see original document page 626</formula> sendo que, Rp é R4 ou um grupo de proteção; sendo que, se Rp for R4, o composto da fórmula I é formado; ou se Rp for um grupo de proteção, o processo compreende adicionalmente: (f) desproteger o composto da fórmula ID para formar um composto desprotegido; e (g) reagir o composto desprotegido com um grupo - R4 ativado, contanto que R4 no grupo -R4 ativado não seja H; em que o composto da fórmula I é formado.
58. Processo, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que a etapa (d) compreende adicionalmente estabelecer o contato do composto da fórmula IA e IB com azodicarboxilato de dialquila e trifenilfosfina.
59. Processo, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o azodicarboxilato de dialquila é azodicarboxilato de diisopropila.
60. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 57 a 59, caracterizado pelo fato de que o grupo de ativação é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, tosilato, mesilato, triflato e oxo.
61. Processo, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o grupo de ativação é Br.
62. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 57 a 61, caracterizado pelo fato de que o grupo de proteção é selecionado a partir do grupo que consiste em BOC, benzila, acetila, PMB, alquila Ci-C6, Fmoc, Cbz, trifluoroacetila, tosila e trifenilmetila.
63. Processo, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o grupo de proteção é BOC.
64 . Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 57 a 63, caracterizado pelo fato de que a etapa de retirada da proteção é executada na presença de ao menos um agente selecionado a partir de ácido hidroclórico (HCl), cloreto de estanho (II), cloreto de amônio, zinco, ácido trifluoroacético (TFA), ácido tósico, um halotrimetilsilano ou cloreto de alumínio.
65. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 57 a 64, caracterizado pelo fato de que qualquer uma das etapas de (d) a (g) é executada a ou acima de 30° C ou qualquer uma das etapas de (d) a (g) inclui uma etapa de purificação que compreende ao menos uma dentre: filtraçâo, extração, cromatografia, trituração ou recristalização.
66. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 57 a 65, caracterizado pelo fato de que o grupo -R4 ativado é halo-R4 ou O=R4.
67. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 57 a 66, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula IA é preparado: (a) reagindo um composto da fórmula IE: <formula>formula see original document page 628</formula> IE sendo que Rb é F ou Cl; com R2-NH2 para formar um composto da fórmula IF: <formula>formula see original document page 628</formula> IF (b) hidrogenando o composto da fórmula IF para formar um composto da fórmula IG: <formula>formula see original document page 628</formula> IG e (c) reagindo o composto da fórmula IG com sulfamida em diglima para formar o composto da fórmula IA.
68. Processo, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que a etapa de hidrogenação é executada na presença de hidrogênio (H2) e Pd/C.
69. Processo, de acordo com a reivindicação 67 ou 68, caracterizado pelo fato de que qualquer uma das etapas de (a) a (c) é executada a ou acima de 30° C.
70. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 67 a 69, caracterizado pelo fato de que qualquer uma das etapas de (a) a (c) inclui uma etapa de purificação que compreende ao menos um dentre: filtração, extração, cromatografia, trituração ou recristalização.
71. Processo para a preparação de um composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 629</formula> ou um sal aceitável farmaceuticamente, estereoisômero ou tautômero do mesmo caracterizado pelo fato de que: n é um número inteiro de 0 a 4; m é um número inteiro de 0 a 6; X é, independentemente de cada ocorrência, C(R7)2, N(R3) , 0, S, S(=0) ou S(=0)2; Y é C, ou Ye um X adjacente formam mutuamente -CR7=CR7-, C^c- ou arila enila substituída por 0-3 R10; R1 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi Ci-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila C6-C10 substituída por 0-3 R11, heteroarila substituída por 0-3 Rii, alquila sulfoxida C1-C6, alquila sulfona C1-C6, alquila sulfonamida C1-C6, arila sulfonamida C6-C10 substituída por 0-3 R5, alquila amida C1-C6 ou arila amida C6-C10 substituída por 0-3 R5; R2 é arila C6-Ci0 substituída por 0-3 R9 ou heteroarila substituída por 0-3 R9; R3 é, independentemente de cada ocorrência, H, halo, hidroxi, alquila C1-C6 substituída por 0-3 R13, um anel heterocíclico, arila C6-Ci0 substituída por 0-3 R12 ou heteroarila substituída por 0-3 R12 ou ambos os grupos R3 se unem para formar =0; R4 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila Ci-C6 substituída por 0-3 R13, arila alquila C7-Ci6 substituída por 0-3 R13 ou heteroarila metila substituída por 0-3 R13; R5 é, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1- C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, alquila sulfoxida Ci-C6, alquila sulfona Ci-Cg, alquila sulfonamida Ci-C6 ou alquila amida C1-C6; R6 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila C1-C4, alcoxi C1-C6, halo, hidroxi, arila C6-C10 substituída por 0-3 R1, heteroarila substituída por 0-3 R1, -N(R3)2, -S (R3) ou -R8-O-R3 ou ambos os R6 formam uma cicloalquila, anel heterocíclico, =0 ou =N-OH; R7 é, independentemente de cada ocorrência, H, alcoxi C1-C6, hidroxi ou alquila C1-C4; R8 é, independentemente de cada ocorrência, alquila enila C1-C6 linear ou ramificada; ou um dos ditos R3 e um dos ditos R4, junto com os átomos de nitrogênio e carbono através dos quais eles são fixados, formam um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 átomos do anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2 e onde qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alquila C1-C4, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila C1-C4; ou ambos os ditos R4, junto com o nitrogênio através do qual eles são fixados, formam um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 átomos do anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, O, S ou SO2, e onde qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alquila Cl- C6, hidroxialquila, amina alquila, um anel heterocíclico, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila C1-C4; ou um dos ditos R6 ou um dos ditos R7 e um dos ditos R4, juntos com os átomos de nitrogênio e carbono através dos quais eles são fixados, formam um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 átomos do anel, onde um carbono pode ser opcionalmente substituído por N, 0, S ou SO2, e onde qualquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmente substituído por um ou dois dentre alquila C1- C4, F ou CF3; e onde qualquer átomo de N adicional pode ser opcionalmente substituído por alquila C1-C4; R9 é, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6, alcinila C2-C6, arila C6-C10 substituída por 0-3 R11, heteroarila substituída por 0-3 R11, alquila sulfoxida C1-C6, alquila sulfona C1-C6, alquila sulfonamida C1-C6, arila sulfonamida C6-Ci0, alquila amida C1-C6 ou arila amida C6-Ci0; R10 é, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-C6, alcoxi Ci-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6; R11 é, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6; R12 e R13 são cada um, independentemente de cada ocorrência, alquila C1-C6, alcoxi Ci-C6, hidroxialquila C1- C6, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi C1-C5, nitro, nitrila, alquenila C2-C6 ou alcinila C2-C6; e em que de 1 a 3 átomos de carbono no anel A pode opcionalmente ser substituídos por N; sendo que o processo compreende: (d) reagir R2(BOH)2 e um sal de metal de transição com um composto da fórmula IH: <formula>formula see original document page 633</formula> IH sendo que, Rp é R4 ou um grupo de proteção; e se Rp for R4, o composto da fórmula I é formado; ou se Rp for um grupo de proteção, o processo compreende adicionalmente: (e) desproteger o composto da fórmula IH para formar um composto desprotegido; e (f) reagir o composto desprotegido com um grupo - R4 ativado, contanto que o grupo R4 no grupo -R4 ativado não seja H; sendo que o composto da fórmula I é formado.
72. Processo, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que o sal de metal de transição é o acetato de cobre (II).
73. Processo, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, caracterizado pelo fato de que o grupo -R4 ativado é halo -R4 ou O=R4.
74. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 71 a 73, caracterizado pelo fato de que o grupo de proteção é selecionado a partir do grupo que consiste em BOC, benzila, acetila, PMB, alquila C1-C6, Fraoc, Cbz, trifluoroacetila, tosila e trifenilmetila.
75. Processo, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que o grupo de proteção é BOC.
76. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 71 a 75, caracterizado pelo fato de que a etapa de retirada da proteção é executada na presença de ao menos um agente selecionado de ácido hidroclórico (HCl), cloreto de estanho (II), cloreto de amônio, zinco, ácido trifluoroacético (TFA), ácido tósico, um halotrimetilsilano ou cloreto de alumínio.
77. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 71 a 76, caracterizado pelo fato de que qualquer uma das etapas de (d) a (f) é executada a ou acima de 30° C ou qualquer uma das etapas de (d) a (f) inclui uma etapa de purificação que compreende ao menos um dos seguintes processos: filtração, extração, cromatografia, trituração ou recristalização.
78. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 71 a 77, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula IH é preparado: (a) reagindo um composto da fórmula IJ: <formula>formula see original document page 635</formula> (b) hidrogenar o composto da fórmula IL para formar um composto da fórmula IM: <formula>formula see original document page 636</formula> e (c) reagir o composto da fórmula IM com sulfamida e diglima para formar o composto da fórmula IH.
79. Processo, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que a etapa de hidrogenação é executada na presença de hidrogênio (H2) e Pd/C.
80. Processo de acordo com a reivindicação 78 ou 79, caracterizado pelo fato de que qualquer uma das etapas de (a) a (c) é executada a ou acima de 30° C.
81. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 8 a 80, caracterizado pelo fato de que qualquer uma das etapas de (a) a (c) inclui uma etapa de purificação que compreende ao menos um dentre os seguintes processos: filtração, extração, cromatografia, trituração ou recristalização.
82. Processo para a preparação de um composto da fórmula III: <formula>formula see original document page 637</formula> ou um tautômero ou sal aceitável farmaceuticamente do mesmo, caracterizado pelo fato de que: n é um número inteiro de O a 4; m é um número inteiro de O a 6; X é -CH2-; R1 é, independentemente de cada ocorrência, H, alquila, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrila, alquenila, alcinila, arila, heteroarila, alquila sulfoxida, alquila sulfona, alquila sulfonamida, arila sulfonamida, alquila amida ou arila amida; sendo que cada arila ou heteroarila é independentemente substituída por de 0 a 3 grupos de alquila, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrila, alquenila ou alcinila; e cada arila sulfonamida ou arila amida é independentemente substituída por 0 a 3 grupos de alquila, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrila, alquenila, alcinila, alquila sulfoxida, alquila sulfona, alquila sulfonamida ou alquila amida; R2 é arila ou heteroarila substituída por 0 a 4 de alquila, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrila, alquenila, alcinila, alquila sulfoxida, alquila sulfona, alquila sulfonamida, arila sulfonamida, alquila amida, arila amida ou arila ou heteroarila opcionalmente substituída por alquila, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrila, alquenila ou alcinila; R3 e R4 são cada um, independentemente, H, C1-C4 alquila, arila alquila ou heteroarila metila, sendo que cada arila alquila ou heteroarila metila é independentemente substituída por 0 a 3 grupos de alquila, alcoxi, halo, CF3, OCF3, hidroxi, alcanoiloxi, nitro, nitrila, alquenila ou alcinila; λααλ representa um isômero S, isômero de R ou racemato; e em que 1 a 3 átomos de carbono no anel A podem opcionalmente ser substituídos por N; sendo que o processo compreende: reagir HN (R3) (R4) com um composto da fórmula IIIA: <formula>formula see original document page 638</formula> sendo que o composto da fórmula III é formado.
83. Processo, de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula IIIA é formado através de: ativação de um grupo hidroxi primário ou secundário no composto da fórmula IIIB: para formar um composto ativado da fórmula IIIB; e colocar o composto ativado da fórmula IIIB em contato com uma base, sendo que o composto da fórmula IA é formado.
84. Processo, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que a etapa de ativação compreende: colocar em contato com tosila o grupo hidroxi primário no composto da fórmula IIIB.
85. Processo, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula IIIB é formado: desprotegendo um composto da fórmula IIIC: <formula>formula see original document page 640</formula>
86. Processo, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato de que a etapa de retirada da proteção compreende: colocar em contato o composto da fórmula IIIC com um ácido.
87. Processo, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o ácido é ácido hidrocloridrico (HCl).
88. Processo, de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula IIIC é preparado: oxidando um composto da fórmula IIID: (R1)n IIID
89. Processo, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que a etapa de oxidaçâo é executada na presença de periodato de sódio (NaIO4) e cloreto de rutênio (RuCl3) .
90. Processo, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula IIID é preparado: reagindo o cloreto de tionila (SOCl2) com um composto da fórmula IIIE: <formula>formula see original document page 641</formula> IIIE
91. Processo, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que a etapa de reação é executada na presença de trietilamina (Et3N).
92. Processo, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula IIIE é preparado: reagindo um composto da fórmula IIIF: <formula>formula see original document page 641</formula> com um composto da fórmula IIIG: <formula>formula see original document page 642</formula> em que o composto da fórmula IIIE é formado.
93. Processo, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que a etapa de reação é executada na presença de cianoborohidreto de sódio (NaCNBH3) e ácido acético (AcOH).
94. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 57 a 93, caracterizado pelo fato de que qualquer uma das etapas é executada em: um solvente prótico, solvente aprótico, um solvente polar, um solvente nâo-polar, um solvente polar prótico, um solvente não-polar aprótico ou um solvente polar aprótico.
95. Composto ou composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 57, 67, 71, 78, 82, 83, 85, 88, 90 ou 92, caracterizado pelo fato de que compreende: um composto da fórmula IA, fórmula IB, fórmula IC, fórmula ID, fórmula IE, fórmula IF, fórmula IG, fórmula IH, fórmula IJ, fórmula IK, fórmula IL, fórmula IM, fórmula IIIA, fórmula IIIB, fórmula IIIC, fórmula IIID, fórmula IIIE, fórmula IIIF, fórmula IIIG ou uma combinação destas.
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