ES2296898T3 - Forma de dosificacion oral de liberacion prolongada modulada por aminoacidos. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende: (1) una pluralidad de gránulos comprendiendo (a) un compuesto activo farmacéuticamente; (b) al menos un aminoácido; y (c) un polímero intragranular; y, (2) un polímero extragranular hidrofílico en el que dichos gránulos se dispersan, donde dicho polímero extragranular se hidrata más rápidamente que dicho polímero intragranular.
Description
Forma de dosificación oral de liberación
prolongada modulada por aminoácidos.
La presente invención está dirigida a un
comprimido oral que contiene compuestos farmacéuticamente activos.
La presente invención encuentra especial utilidad en producir la
liberación controlada de fármacos y la facilidad de la producción
de comprimidos. En particular, se dirige la invención a los
comprimidos de fármacos que tienen un mínimo "burst effect"
(efecto de dispersión) y un perfil más lineal de liberación de
fármaco en un periodo de tiempo prolongado.
En los sistemas matriz de liberación sostenida
tradicionales, el fármaco se incorpora en una matriz que consiste
de materiales ya sea hidrofóbicos o hidrofílicos como son los
polímeros. El mecanismo predominante de liberación de fármaco a
partir de dichos sistemas es la difusión, que da lugar a perfiles de
liberación curvos que se pueden describir por la raíz cuadrada de
la cinética del tiempo. Se caracterizan dichos perfiles de
liberación por la liberación rápida inicial seguida por una
disminución gradual en la velocidad de liberación, dando como
resultado un prolongado "recorte" en la última fase de tiempo.
Este "recorte" es a menudo acompañado por la incompleta
disolución. Además, hay típicamente una liberación rápida inicial
descrita como un "burst effect" que se atribuye al mojado
rápido inicial y la disolución del fármaco sobre la superficie de la
forma de dosificación. Este tipo de perfil de liberación curvo
puede ser una desventaja para los fármacos que se absorben a través
del tracto gastrointestinal sobre un periodo de tiempo prolongado a
una velocidad controlada o constante. Más específicamente, la
cantidad de fármaco disponible para la absorción, durante un
periodo de liberación del fármaco, disminuye sin parar. Esto puede
necesitar una dosificación más frecuente comparada a la forma de
dosificación que tiene un perfil de liberación de fármaco más lineal
sobre un periodo de tiempo prolongado. Sin embargo, aún en las
formulaciones que tienen una liberación de orden cercano al cero, se
observan frecuentemente los "burst effect". Se puede esperar
que sea especialmente problemático el "burst effect" al
incrementar la carga del fármaco, debido a la implicación de la
concentración del fármaco al incrementarse la superficie del
comprimido.
Se han adoptado un número de aproximaciones para
contrarrestar el proceso de difusión natural que controla la
transferencia de masa de los comprimidos compresos en los
alrededores del medio de dilución acuoso y para limitar el efecto
burst. En particular, se han desarrollado varios métodos para llevar
acabo las presuntas liberaciones controladas de "orden cero" o
las velocidades constantes de liberación y los perfiles de
liberación lineal aproximados. Estas aproximaciones incluyen las
modificaciones geométricas del comprimido, dando lugar al control
del área de superficie disponible para la difusión del fármaco.
Otros ejemplos incluyen el uso de comprimidos de capas múltiples,
las bombas osmóticas, y el corte en forma de sector y los
comprimidos esféricos con porciones no revestidas localizadas
estratégicamente en el área de superficie.
Muchos de los sistemas nombrados anteriormente
son de gran utilidad, sin embargo sufren deficiencias al ser
relativamente costosos y complicados de fabricar, a menudo requieren
de múltiples pasos de fabricación y de equipo especializado.
Además, los sistemas de bomba osmótica y los
sistemas de capas múltiples tienden a distribuir el fármaco de
forma lineal solo en cerca del 85% del total del fármaco cargado,
con severo recorte después. En el caso de los sistemas osmóticos
orales, este efecto se puede atribuir al agotamiento del mecanismo
de reserva y la pérdida de la presión osmótica. También, los
mecanismos antes mencionados son de utilidad limitada para la
distribución controlada de grandes dosis de fármacos, por ejemplo
mayor de 600 mg., especialmente si el fármaco es relativamente
soluble en el agua. En tales casos de elevada carga de fármaco, es
necesaria la adición de un mínimo absoluto de excipiente de control
de la velocidad para llevar acabo un tamaño de comprimido que se
trague fácilmente.
Adicionalmente, la necesidad de agregar
relativamente grandes cantidades de osmoagentes y/o capas de
polímeros de hinchado hidrofílicos que controlan la velocidad limita
severamente la carga máxima de fármaco que se lleva acabo en dichos
sistemas.
Así, es necesario que un comprimido de matriz
monolítica simple que es capaz de distribuir una carga de fármaco
elevada sin tener en cuenta la solubilidad del fármaco se aproxime a
una cinética de liberación de orden cero.
En años recientes, se ha demostrado cada vez más
el valor del polímero hidrofílico, que se basa en sistemas que
emplea la liberación controlada, con las publicaciones de numerosas
patentes y artículos científicos. Infield et al., Patente
de los Estados Unidos No. 5.393.765, describe una formulación de
comprimido monolítico hidrofílico erosionable capaz de aproximar la
liberación del fármaco al orden cero basándose en la
hidroxipropilmetil celulosa y varios excipientes que aumentan la
erosión tal como la lactosa y los surfactantes tal como el
Pluronic®. Se mezclan estos constituyentes con un fármaco para
formar una matriz, y se comprimen posteriormente. Cuando se
ingiere, la matriz de Infield et al., forma dos capas, una
capa externa de matriz hidratada y una capa interna de matriz
sin cambio.
sin cambio.
Mientras los derivados de celulosa
semi-sintéticos han encontrado amplio uso en las
formulaciones de liberación controlada, también se han empleado un
número de excipientes que se basan en polisacáridos en los sistemas
orales de liberación prolongada. Los polisacáridos que se han usado
como excipientes de liberación controlada, y que se emplean solos o
en combinación con otros excipientes, incluyen el quitosán, el ácido
algínico, el carragenano, el escleroglucano, y los productos
modificados de almidón.
La goma xantana, un polisacárido semisintético
de origen bacteriano, también ha recibido frecuente atención como
material de liberación controlada. Se ha evaluado el potencial de la
goma xantana sola, y se han publicado un número de estudios de la
goma xantana en combinación con el ácido algínico o la goma guar.
Baichwal et al., Patente de los Estados Unidos Nos.,
4.994.276, 5.128.143, y Staniforth et al., Patente de los
Estados Unidos No. 5.135.757, da a conocer sistemas de excipientes
de liberación controlada que utilizan la goma xantana y un
polisacárido que interactúa sinergísticamente tal como la goma
garrofín o la goma guar, a lo largo de componentes secundarios y
terciarios tal como los sacáridos u otros polímeros hidrofílicos. En
estas patentes, se especula que una interacción sinergística ocurra
entre el xantano y la goma polisacárida dando lugar a un incremento
de viscosidad y la fuerza del gel. Basado en principios similares de
una interacción sinérgica entre la goma xantana y una goma,
Baichwal, et al., Patente de los Estados Unidos No.
5.455.046, da a conocer una forma de dosificación de liberación
sostenida apropiada para los fármacos insolubles tales como la
nifedipina al emplear polisacáridos y heteropolisacáridos
reticulados.
La goma guar, un galactomanano natural, que se
obtiene de las semillas de Cyanopsis tetragonolobus encontró
su uso en la industria farmacéutica como un agente desintegrador y
aglutinante para los comprimidos, tanto como un agente de
suspensión, espesante, y estabilizador para los productos líquidos y
los semi sólidos. Se ha usado también la goma guar en algunas
formulaciones de liberación prolongada y se han estudiado
extensamente las combinaciones de la goma xantana y la goma guar.
Los estudios indican que en ciertas circunstancias, grandes
cantidades de hidroxipropilmetil celulosa se han agregado a la goma
guar para llevar acabo formulaciones de liberación sostenida
aceptables. Altaf et al., (1998) y Yu et al., (1998)
publicaron artículos basados en una formulación de liberación
sostenida basada en la goma guar que contenía diltiazem que demostró
ser equivalente in vitro e in vivo a un producto
comercial (Dilacor XR®). Sin embargo, ninguna de estas dos
preparaciones llevó acabo en su mayoría un perfil de liberación de
orden cero. Khurts, en la Patente de los Estados Unidos No.
5.292.518, da a conocer formulaciones de liberación prolongada que
consisten de un gel que se constituye de fibra alimenticia, tal
como la goma guar, un fármaco, una sal mineral, que libera un gas
fisiológicamente aceptable en la ingestión, los desintegradores y
los aglutinantes. Opcionalmente, los ácidos orgánicos como el
maleico y el cítrico pueden ser incluidos para una posterior ayuda
en la desintegración.
Además, se ha encontrado que la goma guar sufre
una eficiente degradación enzimática en el intestino grueso humano
y por lo tanto ha sido usado como un portador para la liberación de
fármacos específicos del colon. Se ha reportado la modificación de
la goma guar con borax o el glutaraldehído como un medio efectivo de
producir polímeros reticulados con potencial de expansión limitado
y viscosidad incrementada. La expansión limitada y la viscosidad
incrementada según se informa incrementa el potencial de la matriz
polímero de permanecer intacta y liberar un mínimo de fármaco hasta
que se alcanza el colon. Friend y Wong, Patente Americana No.
5.811.388, da a conocer una formulación sencilla que consiste de un
fármaco útil para tratar los trastornos de colon o un fármaco
péptido que se puede absorber del colon, y una goma hidrocoloidal
que se obtiene de plantas elevadas, de preferencia la goma guar.
Los autores mencionan la posible inclusión de una gran cantidad de
sustancias que pueden servir para estabilizar un péptido o un
fármaco proteína, o ayudar en la penetración del fármaco en las
membranas gastrointestinales y la absorción.
Los aminoácidos como la glicina encuentran uso
frecuente como plastificantes en los revestimientos de capas de
polímeros, como agentes amortiguadores y excipientes usados en la
estabilización y la formulación de productos liofilizados,
inyectables, gotas nasales y soluciones orales. Por ejemplo, se ha
usado la DL-leucina como un lubricante hidrofílico.
Ibsen, Patente Americana No. 5.288.500, da a conocer el posible uso
de los aminoácidos en combinación con los polímeros hidrofílicos
para aumentar la rápida expansión para ocultar lo granuloso y el
sabor en las formulaciones de gránulos que deben de dispersarse
rápidamente en agua previo a la ingestión. Adesunloye, Patente
Americana No. 5.874.106, da a conocer que los aminoácidos en
combinación con ácidos carboxílicos como es el ácido cítrico,
impiden la reticulación en las cápsulas de gelatina. Por último,
Thombre et al., Patente Americana No. 5.697.922, describe un
mecanismo osmótico donde las sustancias que ajustan la solubilidad,
que pueden actuar simultáneamente como osmoagentes, se pueden hacer
dentro de macro partículas recubiertas. Estas sustancias que
ajustan la solubilidad, pueden incluir las sustancias ionizantes,
las sales, los surfactantes o los aminoácidos.
Aunque son útiles como forma de dosificación,
los perfiles de liberación de muchas de las composiciones previas
son caracterizadas normalmente por la liberación rápida inicial
seguida por una disminución gradual en la velocidad de liberación,
dando lugar a un "recorte" prolongado en la última fase de
tiempo. Los "recortes" a menudo dan lugar a la disolución
incompleta y falla al llevar acabo la liberación del fármaco al
100%. Además, es típico un "burst effect" inicial, causando
una cantidad relativamente grande de fármaco a ser liberado
tempranamente en disolución, que se atribuye al rápido mojado
inicial y disolución del fármaco sobre la superficie de la forma de
dosificación. Finalmente, muchos de tales sistemas sufren
deficiencias prácticas debidas a que son relativamente costosas y
complicadas de fabricar, a menudo requieren de múltiples pasos de
fabricación y de equipo especializado.
Kim et al., WO 99/21551, da a conocer un
comprimido de matriz polimérica sencilla que es diseñada para
liberar los fármacos en periodos de tiempo prolongados, mientras que
son relativamente fáciles de fabricar. Se granula primero el
fármaco con un polímero expandible para formar los gránulos. Se
dispersan entonces los gránulos dentro de una matriz de un polímero
erosionable, más expandible y comprimido para formar un comprimido
de matriz monolítica que se fabrica fácilmente en una máquina
tableteadora comercial de alta velocidad. Kim et al., no
hace uso de los aminoácidos para mediar la expansión y la disolución
del fármaco, y la solubilidad del fármaco juega el mayor papel al
determinar el perfil de liberación y la duración de la liberación.
Por lo tanto, Kim et al., está limitado a la aplicación de
fármacos altamente solubles.
La presente invención proporciona una forma de
dosificación de liberación prolongada para comprimidos de matriz
monolítica sencilla capaces de distribuir una carga elevada de
fármaco de sustancias activas farmacéuticamente conforme a
cinéticas de liberación de orden cero en un periodo prolongado de
tiempo, de preferencia de 12 a 24 horas, en las que la liberación
del fármaco es mediada por la inclusión de un aminoácido.
Como se usan aquí los siguientes términos tienen
las definiciones expuestas a continuación.
"Hidropatía" se refiere a una escala de
características de solubilidad que combina la hidrofobicidad y la
hidrofilicidad de los aminoácidos. Más particularmente este término
se refiere a una escala móvil, similar a la escala de pH, la cual
asigna valores relativos que representan el balance relativo entre
los componentes hidrofóbicos e hidrofílicos de un aminoácido. Se
expone una escala típica en Pliska et al., J. Chromatog.
216, 79, 1981, titulada Relative Hydrophobic Character of Amino Acid
Side Chains, donde la glicina tiene un valor de 0, representando un
balance relativamente equitativo entre los componentes hidrofóbicos
e hidrofílicos y se pueden referir como relativamente
"neutro", "balanceado", "ligeramente hidrofílico"; o
"débilmente hidrofóbico", la isoleucina tiene un valor
positivo de 1,83 y es fuertemente hidrofóbica, y en el lado opuesto
de la escala, el ácido aspártico tiene un valor negativo de -2,15 y
puede ser caracterizado como fuertemente hidrofílico. Tal escala y
las características de hidropatía descritas aquí son bien conocidas
y entendidas por aquellos expertos en la técnica. Los valores
representativos y las características de hidropatía son expuestos en
la Tabla 1.
"Monolítico" se refiere a comprimidos que
no requieren múltiples capas, formas especiales, compartimientos
osmóticos y/o revestimientos especializados, típicamente sin uniones
o junturas, y son capaces de ser comprimidas en modernas máquinas
tableteadoras de alta velocidad.
La presente invención proporciona una forma de
dosificación oral de liberación prolongada que comprende una
pluralidad de gránulos de un compuesto granulado activo
farmacéuticamente con al menos un aminoácido y un polímero
intragranular. Se dispersan los gránulos dentro de un polímero
extragranular hidrofílico para formar una matriz monolítica. El
polímero extragranular es más rápidamente hidratado que el polímero
intragranular para liberar el 100% aproximadamente del compuesto
activo mientras se mantiene un perfil de liberación lineal mientras
se minimiza el coste y la complicación de la fabricación de los
comprimidos monolíticos comprimidos. Se elige el aminoácido por
características de hidropatía que dependen de las características de
solubilidad del compuesto activo.
También se da a conocer un proceso para hacer
una forma de dosificación oral en comprimidos de liberación
prolongada que comprenden mezclar un compuesto activo
farmacéuticamente con un polímero intragranular y al menos un
aminoácido; granulando la mezcla para formar gránulos; mezclando los
gránulos resultantes con un polímero extragranular de hidratación
más rápida para dispersar los gránulos dentro de la matriz del
polímero extragranular, y comprimiendo la mezcla resultante para
formar un comprimido monolítico sencillo el cual se aproxima a la
liberación de orden cero del agente activo farmacéuticamente en un
periodo de tiempo prolongado.
En su forma más sencilla, la presente invención
es un agente activo farmacéuticamente que se combina con un
polímero intragranular y al menos un aminoácido y granulado por
cualquier medio apropiado para formar los gránulos. Se mezclan
entonces los gránulos y se dispersan dentro de un polímero
extragranular. Se puede entonces comprimir la granulación para
formar un comprimido de matriz monolítica de liberación
prolongada.
Las Figuras 1a y 1b ilustran los efectos de los
aminoácidos sobre las velocidades de disolución de formulaciones de
verapamil HCl.
Las Figuras 2a y 2b ilustran los efectos de los
aminoácidos sobre las velocidades de disolución de las formulaciones
de nifedipina.
La presente invención proporciona una
formulación para la liberación controlada de fármacos a través de un
comprimido monolítico. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada comprende una pluralidad de gránulos de un compuesto
activo farmacéuticamente, granulado con al menos un aminoácido, y un
polímero intragranular. Se dispersan entonces los gránulos dentro
de un polímero extragranular hidrofílico. Un aspecto importante de
esta invención es el uso de un polímero extragranular que se hidrata
más rápidamente relativo al polímero intragranular. La hidratación
rápida del polímero extragranular ayuda en la aproximación de un
perfil de liberación lineal del fármaco y facilita casi el 100% de
la disolución, mientras se prolonga la duración de la liberación y
se reduce el "burst effect" encontrado frecuentemente con las
formas de dosificación de liberación prolongada. Aunque la
velocidad de liberación lineal puede hacerse a la medida para
ajustar las necesidades de cada aplicación al seleccionar los
polímeros para diferentes velocidades de disolución, como se
entiende por un experto en la técnica, se prefiere un tiempo de
liberación de 12 a 24 horas.
Se combina el polímero intragranular con un
compuesto activo farmacéuticamente, y al menos un aminoácido para
formar los gránulos. El polímero intragranular puede ser uno o más
de los siguientes: el acetato de polivinilo, un polisacárido
galactomanano tal como el hidroxipropil guar, la goma guar, la goma
garrofín, la pectina, la goma acacia, la goma tragacanto, la goma
karaya, los éteres celulosa tal como la hidroxipropilmetil celulosa
(HPMC), tanto como otras gomas y éteres celulosa a ser elegidos por
un experto en la técnica para las propiedades consecuentes con las
enseñanzas de esta invención. El polímero intragranular es de
preferencia un polisacárido galactomanano, más preferiblemente la
goma guar (con una serie de viscosidad de 75-6000
cps para una solución al 1% a 25ºC en agua y un tamaño de partícula
de 10-300 \mum).
El polímero intragranular en el comprimido está
preferentemente presente en cantidades de entre el 4% y el 45% del
peso total de la forma de dosificación. El tipo específico del
polímero intragranular y la cantidad de polímero intragranular
usado se elige dependiendo de la velocidad de liberación del fármaco
deseada, la viscosidad del polímero, la carga del fármaco deseada,
y la solubilidad del fármaco. Es un aspecto importante de esta
invención que el polímero intragranular se hidrate menos rápidamente
que el polímero extragranular. La diferencia relativa en las
velocidades de hidratación entre los dos polímeros crea un polímero
intragranular menos viscoso y un polímero extragranular más
viscoso. A través del tiempo, la diferencia en viscosidad contribuye
a la erosión continua y la desintegración del comprimido.
Los aminoácidos son útiles en esta invención por
dos razones principales. Primero, los aminoácidos son un factor al
determinar la viscosidad de los polímeros. Como se observó antes, a
través del tiempo la diferencia en viscosidad entre los polímeros
extragranulares e intragranulares contribuyen a la erosión continua
y la desintegración del núcleo, facilitando cerca del 100% de la
liberación del fármaco. Otro aspecto importante de usar un
aminoácido en el gránulo es que la hidropatía del aminoácido se
puede explotar para modular la solubilidad y la liberación de un
fármaco.
Así, se elige el aminoácido por características
de hidropatía dependiendo de las características de solubilidad del
compuesto activo. Cuando el compuesto es al menos escasamente
soluble en agua, esto es, por ejemplo, escasamente soluble, soluble
o tiene un nivel mayor de solubilidad, como se define por la
Farmacopea de los Estados Unidos, se utiliza un aminoácido que
tiene un balance relativamente equitativo entre los componentes
hidrofílicos e hidrofóbicos, es decir, es neutro o balanceado o
está en cercana proximidad a la neutralidad, o es relativamente más
fuertemente hidrofílico.
Por ejemplo, se puede controlar la disolución o
liberación de fármacos ionizables solubles o escasamente solubles
tal como el verapamil HCl por la inclusión de uno o más aminoácidos
en los gránulos (Figura 1a). Sin suscribir a una teoría particular
de la liberación y la disolución de fármacos, se cree que la
naturaleza del proceso de granulación es tal que los componentes
de la formulación entran en cercano contacto molecular, la
granulación reduce el área de superficie disponible de las
partículas, reduciendo así la velocidad inicial de hidratación. En
las formulaciones granuladas, hay suficiente tiempo para que los
grupos carboxilo del aminoácido (COOH-) y los grupos amino
(NH_{2}/NH_{3}^{+}) interaccionen con los grupos hidroxilo
sobre el polímero, mediando así la expansión, la viscosidad, y las
propiedades de gel del polímero y de ese modo ejerciendo control
sobre la expansión mediada por la difusión del fármaco.
Simultáneamente, los grupos carboxilo del aminoácido pueden también
interactuar con sustituyentes polares apropiados en la molécula del
fármaco tal es como las aminas secundarias o terciarias. Además, la
naturaleza hidrofílica y iónica de los aminoácidos da lugar a su
extensa hidratación en solución acuosa. Por consiguiente, el
aminoácido promueve la erosión, pero también compite con ambos el
polímero y el fármaco por la absorción de agua necesaria para la
hidratación y la disolución.
Sin embargo, cuando el compuesto activo es menos
que escasamente soluble, incluyendo los compuestos activos que son
ligeramente solubles a insolubles, se utiliza una combinación de al
menos dos aminoácidos, uno de los cuales es fuertemente
hidrofóbico, el otro es relativamente más hidrofílico que el
componente hidrofóbico, esto es, cerca de neutro o balanceado a
fuertemente hidrofílico.
Por ejemplo, el efecto de una combinación de
aminoácidos en el polímero intragranular se ilustra además por el
ejemplo de la nifedipina (un fármaco insoluble en el agua) en la
Figura 2(b). Las figuras ilustran que se puede llevar acabo
una composición particularmente benéfica al granular (1) nifedipina,
(2) un aminoácido hidrofóbico, por ejemplo la isoleucina o la
fenilalanina, y (3) un aminoácido débilmente hidrofóbico o
hidrofílico, tal como la glicina, en la que los componentes
hidrofóbicos e hidrofílicos son relativamente equitativos o
balanceados, y la goma guar. La combinación da lugar a un incremento
marcado en la velocidad de disolución de la nifedipina, permitiendo
así la completa (cerca del 100% de dosis) disolución en una forma
aproximadamente lineal. Sin suscribirse a un modelo particular de
disolución del fármaco, se cree que la composición anterior
facilita la asociación molecular cercana y el posible
acomplejamiento débil entre la cadena lineal hidrofóbica de un
aminoácido fuertemente hidrofóbico tal como la isoleucina y las
moléculas nifedipina fuertemente hidrofóbicas. Simultáneamente, las
moléculas glicina menos hidrofóbicas son efectivamente capaces de
entremezclarse entre ellas mismas, y capaces de interaccionar con,
las porciones polares de las moléculas isoleucina. Cuando se
exponen al agua, al disolverse rápidamente, más moléculas glicina
hidrofílicas "la arrastran" con ellas, e incrementan la
hidratación de, las moléculas isoleucina más hidrofóbicas que se
acomplejan con las moléculas nifedipina por la interacción
hidrofóbica.
El componente aminoácido de los gránulos puede
comprender cualquier \alpha-amino o
\beta-aminoácidos farmacéuticamente aceptables,
las sales de \alpha- o \beta-aminoácidos, o
cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos de
\alpha-aminoácidos apropiados son la glicina, la
alanina, la valina, la leucina, la isoleucina, la fenilalanina, la
prolina, el ácido aspártico, el ácido glutámico, la lisina, la
arginina, la histidina, la serina, la treonina, la cisteína, la
asparagina, y la glutamina. Un ejemplo de un
\beta-aminoácido es la
\beta-alanina.
El tipo de aminoácidos usados en la presente
invención se puede describir alternativamente como hidrofílicos,
hidrofóbicos, sales de aminoácidos hidrofílicos o hidrofóbicos, o
cualquier combinación de los mismos. Los aminoácidos hidrofóbicos
que se prefieren para usarse en la presente invención son la
isoleucina, la fenilalanina, la leucina, y la valina. Además, se
pueden usar en el gránulo los aminoácidos hidrofílicos, tal como la
glicina, el aspartato y el glutamato. En última instancia, se puede
emplear cualquier aminoácido, y cualquier aminoácido en combinación
con otro aminoácido en la presente invención para aumentar la
solubilidad de un fármaco. Para una lista detallada de aminoácidos
que se pueden usar en la presente invención y la hidropatía de cada
uno de ellos, ver Albert L. Lehninger et al., Principles of
Biochemistry 113 (2^{nd} ed. Worth Publishers 1993).
Se puede elegir el tipo y la cantidad de
aminoácido dependiendo de la carga de fármaco deseada, la velocidad
deseada de liberación del fármaco, y la solubilidad del fármaco. El
aminoácido en la forma de dosificación está típicamente entre el 4%
y el 45% del peso total de la forma de dosificación. Sin embargo, la
cantidad del aminoácido es de preferencia entre el 11% y el 29% en
peso total de la forma de dosificación.
Se pueden mezclar opcionalmente los gránulos con
un material de revestimiento por ejemplo con el estearato de
magnesio u otro derivado hidrofóbico del ácido esteárico. La
cantidad del material de revestimiento usado puede variar del 1% al
3% del peso total de la forma de dosificación. Normalmente, se usa
el estearato de magnesio para facilitar la elaboración, por ejemplo
como un ayudante de flujo, pero en la presente invención el
estearato de magnesio tiene el beneficio adicional de retardar la
disolución, debido a la naturaleza hidrofóbica del material de
revestimiento. Por lo tanto, se puede usar el estearato de magnesio
para ajustar adicionalmente la solubilidad de la forma de
dosificación y retardar además la liberación del fármaco a partir de
los gránulos.
Para mejorar las propiedades mecánicas y/o para
influenciar la velocidad de liberación del fármaco adicionalmente,
los gránulos pueden también contener pequeñas cantidades de rellenos
farmacéuticos inertes y agentes aglutinantes/granulantes como es
convencional en la técnica. Como ejemplos de rellenos farmacéuticos
inertes se incluyen: la lactosa, la sucrosa, la maltosa, las
maltodextrinas, las dextrinas, el almidón, la celulosa
microcristalina, la fructosa, el sorbitol, el fosfato de di- y
tri-calcio. Como ejemplos de agentes
aglutinantes/granulantes se incluye el almidón, la metilcelulosa,
la hidroxipropil- o la hidroxipropilmetil-celulosa,
la sodio carboximetil celulosa, o la polivinil pirrolidona, la goma
de acacia, el tragacanto y la sucrosa. También se pueden emplear
otros rellenos adecuados como se entienda por aquellos expertos en
la técnica. Dependiendo de las propiedades físicas y/o químicas del
fármaco, se puede emplear un procedimiento de granulación por vía
húmeda (usando ya sea un fluido de granulación orgánico o acuoso) o
un procedimiento de granulación por vía seca (por ejemplo, la
precompresión o doble compresión propiamente dicha y la compactación
con rodillos).
Después de la granulación del compuesto activo
farmacéuticamente, el polímero intragranular, los aminoácidos, y
opcionalmente los rellenos y los materiales de revestimiento
hidrofóbico, se mezcla entonces el gránulo y se dispersa dentro de
un polímero extragranular.
El polímero extragranular puede ser uno o más de
los siguientes: el óxido de polietileno, un polisacárido
galactomanano como es la guar de hidroxipropilo, la goma guar, la
goma garrofín, la pectina, la goma acacia, la goma de tragacanto,
la goma karaya, los éteres de celulosa tales como la
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), tanto como otras gomas y éteres
de celulosa a ser elegidos por un experto en la técnica por las
propiedades consecuentes con las enseñanzas de esta invención.
El polímero extragranular es de preferencia un
polisacárido galactomanano, de mayor preferencia la goma guar (con
un rango de viscosidad de 75-6000 cps para una
solución al 1% a 25ºC en agua y un tamaño de partícula de
10-300 \mum). Como se apunta antes, es importante
que el polímero extragranular se hidrate rápidamente y lleve acabo
un alto nivel de viscosidad en un periodo de tiempo más corto
relativo al polímero intragranular.
Se lleva acabo la diferencia en las velocidades
de hidratación entre el polímero extragranular y el polímero
intragranular por tres razones principales, (1) al elegir los
polímeros basados sobre las diferencias en el tamaño de partícula,
(2) al elegir los polímeros basados sobre las diferencias en peso
molecular y la composición química y (3) al elegir los polímeros
basados sobre una combinación de (1) y (2). Aunque esta divulgación
se centra principalmente sobre los polímeros que se eligen por las
diferencias en el tamaño de la partícula, es posible llevar acabo
los resultados de esta invención al usar un polímero intragranular
con un peso molecular y/o una composición química diferente al
polímero extragranular. Por ejemplo, se puede usar el óxido de
polietileno como el polímero intragranular y la goma guar como el
polímero extragranular.
El tamaño de la partícula es una característica
importante de la goma guar comercial debido a que las partículas
más gruesas aseguran la dispersión rápida, mientras que las
partículas más finas son ideales para la rápida hidratación. Por lo
tanto, para llevar acabo el resultado deseado de la presente
invención, se usan las partículas más finas para el polímero
extragranular y las partículas menos finas se usan para las
partículas de polímero intragranular. El folleto de
HERCULESIncorporated, titulado "Supercol® Guar Gum, 1997"
contiene las propiedades típicas de la goma guar de diferentes
grados y tamaños de partículas. Se obtiene fácilmente la información
en el folleto por un experto en la técnica y un capítulo que
muestra las diferentes características de la goma guar se incluye
aquí para
completar:
completar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, la Guar U lleva acabo el 90% de su
viscosidad máxima (5100 cps) en 15 minutos. Es por lo tanto posible
usar la Guar U como el polímero extragranular rápidamente hidratante
y la Guar G3, la cual lleva acabo el 40% de la viscosidad pico
(4000 cps) en 15 minutos, como el polímero intragranular menos
viscoso y menos rápidamente hidratante. Otros polímeros
extragranulares rápidamente hidratantes que se pueden usar incluyen:
el óxido de polietileno (PEO), los éteres de celulosa y los
polisacáridos tal como la hidroxipropil guar, la pectina, la goma
acacia y el tragacanto, la goma karaya, mezclas de los polímeros
antes mencionados y cualquier otro polímero a elegir por un experto
en la técnica por sus propiedades consecuentes con las enseñanzas de
esta invención. Se eligen las cantidades y los tipos de polímero
extragranular dependiendo de la carga de fármaco deseada, la
velocidad de liberación del fármaco y la solubilidad del fármaco. Se
ha encontrado factible un rango de 4-47% (del peso
total del comprimido) del polímero extragranular, pero se prefiere
particularmente un rango del 15%-47%.
La presente invención es capaz de contener una
cantidad terapéutica de un compuesto activo farmacéuticamente, de
preferencia hasta el 75% del peso total de la forma de dosificación.
Con esta carga de fármaco, la forma de dosificación de liberación
prolongada comprimido oral se aproxima a un perfil de liberación
lineal, con un mínimo, o eliminación de, el "efecto burst".
Sin embargo, si se desea por un experto en la técnica, el polímero
extragranular puede contener cantidades adicionales del compuesto
activo farmacéuticamente para llevar acabo una liberación de
fármaco más rápida o un "efecto burst" inducido, tanto como
contener aminoácidos para mediar la disolución del compuesto activo
farmacéuticamente, como se describió anteriormente.
Se puede revestir la forma de dosificación oral
comprimido de liberación prolongada opcionalmente con los polímeros,
los plastificantes, los opacificantes, y los colorantes como es
convencional en la técnica.
\newpage
Se prepara la forma de dosificación oral
comprimido de liberación prolongada de la presente invención
típicamente como sigue.
Se pesan las cantidades apropiadas del polímero
intragranular, el compuesto activo farmacéuticamente y los
aminoácidos. Después de pesar, se puede pasar opcionalmente cada
ingrediente a través de un tamiz filtrante para desaglomerar los
constituyentes en polvos finos. De preferencia, se usa un tamiz de
30 mallas.
Se mezclan entonces los polvos en un mezclador,
convenientemente en un mezclador móvil en V
(Patterson-Kelly, East Stroudsbourg, PA) hasta que
los componentes se mezclan igualmente, típicamente en cerca de 20
minutos. Opcionalmente, se pueden agregar los rellenos inertes
durante el paso de mezclado.
Se agrega entonces la mezcla al recipiente de
movimiento planetario. Se agrega donde es necesario un fluido
granulador tal como el agua, el isopropanol, una mezcla de agua e
isopropanol, o un disolvente aceptable farmacéuticamente. Se agrega
el fluido granulador mientras se mezcla continuamente hasta que se
forma una masa húmeda coherente. Típicamente, la formación de la
masa húmeda toma cerca de 10 minutos. De preferencia, se hidrata la
masa húmeda durante 15 minutos adicionales mientras se agita
constantemente.
Se pasa entonces la masa húmeda a través de un
tamiz, típicamente un tamiz de acero inoxidable de 1 mm, para
formar los gránulos. Se monta típicamente el tamiz en un granulador
oscilante, tal como un granulador proveniente de Erweka,
Heusenstamm, Alemania.
Alternativamente, se puede realizar la
granulación por un proceso de granulación por vía seca, por ejemplo
la precomprensión o la compactación por rodillos.
Se secan entonces los gránulos. Típicamente, se
secan los gránulos sobre bandejas, por ejemplo en una estufa de
vacío a 50ºC por cerca de 3,5 horas o hasta que la pérdida en el
secado es menor de 1,5% del peso del gránulo.
Se agrega entonces una cantidad de polímero
extragranular a los gránulos. Típicamente, se agrega suficiente
polímero extragranular para conseguir una cantidad de cerca del 4% a
cerca del 47% del peso total del comprimido final. De preferencia,
se agregan las cantidades suficientes para conseguir de cerca del
15% a cerca del 47% del peso total del comprimido final.
Se mezclan entonces el polímero extragranular y
los gránulos, típicamente en un mezclador móvil en V,
preferentemente durante al menos 15 minutos. Una pequeña cantidad
(cerca del 0,5 % a cerca del 1%) de un lubricante, típicamente el
estearato de magnesio, se puede agregar opcionalmente a la mezcla.
Esto se puede conseguir tamizando el lubricante a través de un tamiz
fino o mediante otros métodos como es evidente para un experto en
la
técnica.
técnica.
Previo a la compresión, se pueden agregar
opcionalmente cantidades adicionales de lubricante. Se hace esto
para inducir mayor hidrofobicidad en el comprimido. Los niveles
típicos que se agregan pueden estar entre 1% a cerca del 3% del peso
total del comprimido.
También, se puede agregar un agente promotor del
flujo tal como el 1-2% de talco o de dióxido de
silicona coloidal a la mezcla inmediatamente antes de agregar el
lubricante. Estos agentes aseguran el flujo óptimo de la mezcla en
polvo de la tolva, dentro del mecanismo de alimentación y las
cavidades muertas de la prensa de comprimidos. Es esencial un flujo
rápido uniforme bajo la gravedad para asegurar el relleno uniforme
de las cavidades muertas y para implicar la dosificación y peso de
los comprimidos uniforme. Sin embargo, los gránulos de la presente
invención han adecuado típicamente las propiedades de flujo,
evitando así esta práctica industrial usada comúnmente.
La mezcla final es apropiada para la compresión
en una presa comercial de comprimidos a gran escala. De preferencia,
la compresión se puede hacer en una presa rotatoria, tal como la
presa rotatoria Stokes B2, o en una presa más pequeña a escala de
laboratorio tal como la prensa troqueladora sencilla Mannesty
F-3 y la presa hidráulica operada manualmente
Carver. Los ajustes en la prensa se deben fijar de tal forma que la
presión de compactación esté en el rango cercano a
160-180 MPa. Esto produce comprimidos con una dureza
de aproximadamente 70-100 N.
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Se han preparado las formulaciones descritas
posteriormente de acuerdo con los procedimientos generales descritos
abajo. En estas formulaciones, un * indica que se ha agregado un
componente por mezclado por vía seca, es decir, este está presente
como un excipiente extragranular.
\newpage
Ejemplo 1a: (Figura 1a) ilustra el efecto
de agregar un aminoácido intragranular a una formulación de
verapamil típica conteniendo la goma guar como un polímero
intragranular y extragranular.
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo 1b: (Figura 1b) Ilustra el efecto
de agregar un aminoácido a una formulación de verapamil no
granulada, mezclada por vía seca, en la que el verapamil HCl no era
granulado, pero mezclado con los dos polímeros previo a la
compresión en un comprimido.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2a: (Figura 2a) Ilustra el efecto
de una combinación de la iso-leucina y la glicina en
una formulación que contiene nifedipina (un fármaco elevadamente
insoluble) versus una formulación que no contiene la
iso-leucina y la glicina.
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\newpage
Ejemplo 2b: (Figura 2b) Ilustra el efecto
de una combinación de la iso-leucina y la glicina en
una formulación no granulada conteniendo nifedipina (un fármaco
elevadamente insoluble) mezclado por vía seca, versus una
formulación similar que no contiene la iso-leucina y
la glicina.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (19)
1. Una forma de dosificación oral de liberación
prolongada que comprende:
(1) una pluralidad de gránulos comprendiendo (a)
un compuesto activo farmacéuticamente; (b) al menos un aminoácido; y
(c) un polímero intragranular; y,
(2) un polímero extragranular hidrofílico en el
que dichos gránulos se dispersan, donde dicho polímero extragranular
se hidrata más rápidamente que dicho polímero intragranular.
2. Una forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 1 que comprende:
(1) una pluralidad de gránulos comprendiendo (a)
un compuesto activo farmacéuticamente; (b) al menos un aminoácido; y
(c) un polímero intragranular; comprendiendo dicho polímero
intragranular del 4% al 45% en peso de la forma de dosificación
total y,
(2) un polímero extragranular hidrofílico en el
que dichos gránulos se dispersan, comprendiendo dicho polímero
extragranular del 4% al 47% en peso de la forma de dosificación
total e hidratándose más rápidamente que dicho polímero
intragranular, donde:
se elige el aminoácido por sus características
de hidropatía dependiendo de las características de solubilidad del
compuesto activo y comprende del 11% al 29% en peso de la forma de
dosificación total;
cuando dicho compuesto activo es al menos
escasamente soluble, dicho aminoácido tiene un balance relativamente
igual entre los componentes hidrofóbicos e hidrofílicos o es
relativamente más hidrofílico; y
cuando dicho compuesto activo es menos que
escasamente soluble, dicho aminoácido es una combinación de al menos
dos aminoácidos, uno de los cuales es moderadamente o fuertemente
hidrofóbico, el otro de ellos es relativamente más hidrofílico.
3. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde dicho
compuesto activo farmacéuticamente se libera con un perfil
aproximado a orden cero.
4. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde dicha
forma de dosificación oral de liberación prolongada consigue el 100%
de la liberación de dicho compuesto farmacéuticamente activo.
5. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la
liberación de dicho compuesto activo farmacéuticamente tarda entre
12 y 24 horas para alcanzar el 100% de la liberación.
6. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde dicho
polímero intragranular comprende al menos uno de los siguientes: el
acetato de polivinilo, un polisacárido galactomanano que se elige
del grupo que consta de hidroxipropil guar, la goma guar, la goma
garrofín, la pectina, la goma acacia, el tragacanto, la goma karaya,
y los éteres de celulosa.
7. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 6 donde dicho polímero intragranular
es un polisacárido galactomanano y el polímero extragranular es la
goma guar.
8. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 6, donde dicho polímero
intragranular es la goma guar teniendo un peso molecular más
elevado, un tamaño de partícula más grande, o ambos, que el polímero
extragranular.
9. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende
un comprimido de matriz monolítico tableteado.
10. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde se
elige dicho aminoácido del grupo que consta de:
a) un aminoácido balanceado que tiene un balance
relativamente igual entre los componentes hidrofóbicos e
hidrofílicos o un aminoácido relativamente más hidrofílico, y
b) una combinación de (i) un aminoácido
balanceado o un aminoácido relativamente más hidrofílico y (ii) un
aminoácido hidrofóbico.
11. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 10, donde dicho aminoácido
balanceado comprende glicina.
12. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 11, que comprende glicina y un
aminoácido hidrofóbico que se elige de la
iso-leucina, la valina, y la fenilalanina.
13. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 1, donde dicho aminoácido está
presente en cantidades del 4% al 45% del peso total de dicha forma
de dosificación oral de liberación prolongada comprimida.
14. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 1, donde dicho aminoácido está
presente en cantidades del 11% al 29% del peso total de dicha forma
de dosificación oral de liberación prolongada comprimida.
15. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde se
mezcla dicho gránulo con un material de revestimiento
hidrofóbico.
16. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 15, donde dicho material de
revestimiento hidrofóbico es el estearato de magnesio.
17. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 16, donde dicho material de
revestimiento hidrofóbico está entre el 1% al 3% en peso de la forma
de dosificación total.
18. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde dicho
gránulo contiene opcionalmente aditivos convencionales de
comprimidos que se eligen al menos de la lactosa, la sucrosa, la
maltosa, las maltodextrinas, las dextrinas, el almidón, la celulosa
microcristalina, la fructosa, el sorbitol, el fosfato de di- y
tri-calcio, el almidón, la metil celulosa, la
hidroxipropil- o la hidroxipropil metil celulosa, la sodio
carboximetil celulosa, o la poli vinil pirrolidina, la goma acacia,
el tragacanto y la sucrosa.
19. La forma de dosificación oral de liberación
prolongada de cualquiera de las reivindicaciones de la 10 a la
reivindicación 19 que comprende un comprimido de matriz monolítica
comprimida.
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