ES2294815T3 - Un procedimiento para la reparacion de una sal metalica de acido clavulanico. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar clavulanato de potasio que comprende la reacción entre una sal de amina orgánica del ácido clavulánico y una sal de potasio con un ácido carboxílico orgánico de fórmula (I): R 10 - CO2H (I) en la que R 10 es un grupo alquilo que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, teniendo lugar la reacción en un medio líquido que comprende un hidrocarburo fluorado líquido que es un gas a temperatura ambiente, que se puede licuar a temperatura ambiente por presión, llevándose a cabo la reacción a una presión a la que el hidrocarburo fluorado es un líquido.
Description
Un procedimiento para la preparación de una sal
metálica de ácido clavulánico.
Esta invención se refiere a un procedimiento
para preparar sales de ácido clavulánico. En particular, la
invención se refiere a un procedimiento para preparar clavulanato
de potasio a partir de sales del ácido clavulánico con aminas
orgánicas.
El ácido clavulánico (ácido
3-(2-hidroxietiliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico)
es un inhibidor conocido de beta-lactamasa, es
decir, éste y sus compuestos inhiben las enzimas
beta-lactamasas mediante las cuales las bacterias se
defienden contra los antibióticos beta-lactámicos
tales como la penicilina. Por lo tanto, el ácido clavulánico, en
particular en forma de sus sales, se puede coadministrar con dichos
antibióticos, en particular con la amoxicilina y ticarcilina para
superar la resistencia bacteriana mediada por la
beta-lactamasa.
El ácido clavulánico normalmente se prepara por
fermentación de un microorganismo que produce ácido clavulánico,
tales como microorganismos que pertenecen a diferentes cepas de
Streptomyces tales como S. clavuligerus NRRL 3585, S.
jumoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 y
Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804 p. ej. como se describe
en el documento JP Kokai 80-162993. El caldo acuoso
resultante se puede someter a procedimientos convencionales de
purificación y concentración que implican, por ejemplo, filtración
y purificación cromatográfica, tal como se describe en los
documentos GB 1508977 y JP Kokai 80-62993, antes de
extraer la solución acuosa con un disolvente orgánico para dar una
solución de ácido clavulánico bruto en el disolvente orgánico.
Alternativamente, se puede usar un procedimiento de "extracción
del caldo completo" de tipo conocido en general, para dar una
solución de ácido clavulánico bruto en el disolvente orgánico.
Para aislar el ácido clavulánico de la solución
de disolvente orgánico, un procedimiento conocido es convertir
primero el ácido clavulánico en una sal con una amina orgánica. El
documento EP 0026044 describe el uso de la sal de
terc-butilamina ("t-BA") del ácido
clavulánico como un producto intermedio útil en el aislamiento del
ácido clavulánico. Esta sal se puede formar por reacción de la
solución de ácido clavulánico bruto en el disolvente orgánico con
terc-butilamina, que da como resultado la formación de la sal
que se puede aislar, por ejemplo, en forma de un solvato
cristalino, p. ej. de acetona. Esta sal de terc-butilamina
del ácido clavulánico se puede convertir en clavulanato de potasio
por reacción, por ejemplo, con un compuesto precursor tal como
2-etilhexanoato de potasio en un medio disolvente
adecuado tal como isopropanol.
Se pueden usar otras muchas aminas en los
procedimientos para aislar el ácido clavulánico. El documento
PT.94.908 describe el uso de tri-(alquil inferior)amina, p. ej. trietilamina, sales y las sales de dimetilanilina del ácido clavulánico en un procedimiento de purificación para el ácido clavulánico en el que se forma la sal de trietilamina del ácido clavulánico y después se convierte en un diéster de sililo del ácido clavulánico. El documento EP 0887178A describe un procedimiento para la purificación del ácido clavulánico en el que se pueden usar aminas orgánicas para formar una sal de amina intermedia con el ácido clavulánico en una solución impura. El documento WO 93/25557 describe una serie extensa de aminas que se pueden usar. Los documentos WO 96/33197, EP 0562583A, WO 94/21647, EP 0594099A, WO 94/22873, WO 95/23870, GB 2298201 A y WO 96/20188 describen todos otras aminas diferentes que se pueden usar de esta forma, y llevan a cabo la reacción de conversión en isopropanol como medio de
reacción.
PT.94.908 describe el uso de tri-(alquil inferior)amina, p. ej. trietilamina, sales y las sales de dimetilanilina del ácido clavulánico en un procedimiento de purificación para el ácido clavulánico en el que se forma la sal de trietilamina del ácido clavulánico y después se convierte en un diéster de sililo del ácido clavulánico. El documento EP 0887178A describe un procedimiento para la purificación del ácido clavulánico en el que se pueden usar aminas orgánicas para formar una sal de amina intermedia con el ácido clavulánico en una solución impura. El documento WO 93/25557 describe una serie extensa de aminas que se pueden usar. Los documentos WO 96/33197, EP 0562583A, WO 94/21647, EP 0594099A, WO 94/22873, WO 95/23870, GB 2298201 A y WO 96/20188 describen todos otras aminas diferentes que se pueden usar de esta forma, y llevan a cabo la reacción de conversión en isopropanol como medio de
reacción.
El ácido clavulánico y sus sales tales como el
clavulanato de potasio son compuestos inestables y sensibles a la
humedad, y todos los procedimientos conocidos para prepararlos
presentan, en mayor o menor medida, problemas de degradación que
resultan de dicha inestabilidad e hidrólisis. Un objetivo de esta
invención es proporcionar un procedimiento mejorado que supere, al
menos en cierta medida, estos problemas.
De acuerdo con esta invención, se proporciona un
procedimiento para preparar clavulanato de potasio según la
reivindicación 1.
La sal de amina puede ser cualquier sal de amina
que se pueda usar en un procedimiento del tipo descrito antes, en
el que el ácido clavulánico se aísla primero como una sal de la
amina que después se convierte en una sal de metal tal como el
clavulanato de potasio. En una realización preferida la sal de amina
orgánica del ácido clavulánico es la sal del ácido clavulánico de
la t-BA, una diamina
N,N'-disustituida, una diamina simétrica
N,N'-monosustituida o alquiletilendiamina simétrica
N,N'-monosustituida o la terc-octilamina.
Cuando la amina base contiene dos o más átomos
de nitrógeno básicos, uno o más de uno hasta todos estos átomos de
nitrógeno básicos se pueden combinar en la sal de amina con un ion
clavulanato respectivo.
La sal de potasio con el ácido alcanoico de
fórmula (I):
(I)R^{10}-CO_{2}H
preferiblemente es el
2-etilhexanoato de
potasio.
Se prefiere usar un exceso estequiométrico de la
sal de potasio frente a la sal de amina orgánica del ácido
clavulánico para asegurar la reacción completa de la sal de amina
orgánica del ácido clavulánico. Por ejemplo, se puede usar una
relación aproximadamente 1,3:1 de sal:sal de amina orgánica del
ácido clavulánico.
El medio líquido es un gas a temperatura
ambiente que se puede licuar a temperatura ambiente por presión. De
forma adecuada, el hidrocarburo fluorado y/o clorado es un compuesto
de fórmula CnHmXpYr en la que X es flúor, Y es cloro, n y m son
números enteros, p y r son cero o números enteros con la condición
de que tanto p como r no sean cero y (m + p + r) sea igual a 2n +
2. El medio líquido preferiblemente es un hidrocarburo fluorado no
clorado. Preferiblemente, el medio es un compuesto fluorado no
clorado de fórmula C_{n}H_{m}F_{p} en la que n, m y p son
números enteros y (m + p) es igual a 2n + 2.
Los límites inferior y superior de n están
determinados más por las consideraciones prácticas de lograr un
punto de ebullición que sea suficientemente bajo para permitir la
evaporación fácil, pero no tan bajo para que sean necesarias
presiones altas para la licuefacción. Por ejemplo un punto de
ebullición adecuado para el hidrocarburo líquido fluorado no
clorado es -10 a -50ºC a presión atmosférica ambiente, y normalmente
n es entre 1 y 10. Preferiblemente, en dicho compuesto n es 2 ó 3,
preferiblemente 2 de modo que el compuesto es un etano,
preferiblemente p es 3, 4 ó 5, en especial 4 de modo que el
compuesto es un tetrafluoroetano. Un hidrocarburo fluorado
preferido es el 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Otros
hidrocarburos fluorados/clorados adecuados incluyen fluoroformo,
cloruro de metilo, difluorodiclorometano, monofluorometano,
difluorometano, trifluorometano, pentafluoroetano,
1,1,1-trifluoroetano,
1,1-difluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano,
1,1,1,2,2,3,3-heptafluoropropano,
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano,
1,1,1,2,2-pentafluoropropano,
1,1,1,2,2,3-hexafluoropropano,
1,1,2,2,3,3-hexafluoropropano y
1,1,1,2,3,3-hexafluoropropano.
Dichos hidrocarburos fluorados/clorados, en
particular los hidrocarburos fluorados no clorados como medio para
el procedimiento de la invención tienen la ventaja de que son gases
inodoros e incoloros a temperatura ambiente, licuan a
aproximadamente 5 bar a temperatura ambiente, son químicamente
inertes, no son inflamables, no son tóxicos, no son corrosivos,
tienen un pH neutro, no reducen el ozono y están aprobados por la
EEC para el uso en el procesamiento de alimentos.
El medio líquido puede comprender una mezcla de
dichos hidrocarburos fluorados y/o clorados, p. ej., una mezcla de
hidrocarburos fluorados no clorados para lograr por ejemplo un punto
de ebullición conveniente. El medio líquido también puede incluir
otros disolventes orgánicos, por ejemplo para modificar la polaridad
del medio, y dichos disolventes orgánicos adecuados incluyen
alcoholes y éteres, por ejemplo alcoholes y éteres alifáticos
C_{1} - C_{5}. Dichos disolventes orgánicos pueden ser
disolventes para la sal de potasio. Los disolventes adecuados
incluyen alcoholes alifáticos C_{1} - C_{5} tales como el
isopropanol. Por regla general cuando hay presente un disolvente
para la sal en el medio, éste puede estar presente en una relación
en volumen:volumen de hidrocarburo fluorado no clorado:disolvente
para el compuesto precursor de la sal de metal 1:0 - 0,5, por
ejemplo aproximadamente 1:0,1-0,35.
Se prefiere que el medio líquido incluya también
agua, ya que parece que la presencia de agua es conveniente para
lograr un producto cristalino. Preferiblemente, el agua está
presente en el medio líquido en el intervalo de 0,1 - 3,0% en v:v,
pero deben evitarse cantidades excesivas de agua en el medio para
minimizar la degradación acuosa del producto que es la sal de
clavulanato. De forma adecuada, puede haber presente aproximadamente
0,5 - 2,5% en v:v de agua.
La reacción se puede llevar a cabo en un
intervalo amplio de concentración de la sal de amina orgánica del
ácido clavulánico y la posterior concentración de la sal de potasio
mencionada antes. Por ejemplo la concentración de la sal de amina
en el medio puede estar en el intervalo de 0,05-5
M.
En una forma del procedimiento de la invención
la sal de amina del ácido clavulánico se puede disolver o suspender
en un disolvente orgánico, que puede ser un disolvente para la sal
de potasio, en un recipiente de reactor adecuado. El recipiente de
reactor después se puede cargar con el disolvente de hidrocarburo
fluorado y presurizar a una presión a la que el disolvente de
hidrocarburo fluorado es un líquido, p. ej. normalmente
aproximadamente 4-6 bar. Después con la solución o
suspensión resultante de la sal de amina se puede mezclar una
solución o suspensión de la sal de potasio, por ejemplo en un
disolvente, como se ha descrito antes.
Como se ha explicado antes, el medio de reacción
debería contener trazas de agua, y ésta se puede incluir en la
solución o suspensión de la sal de amina, o en la solución o
suspensión de la sal de potasio añadida a la misma, o se puede
añadir el agua a la mezcla de reacción. Las sales de metales del
ácido clavulánico en general son insolubles en el tipo de medio
líquido que resulta de esta forma del procedimiento y el producto
clavulanato de potasio normalmente precipita del medio de reacción,
de modo que se puede aislar fácilmente por filtración. Un
precipitado de clavulanato de potasio puede comprender las formas de
cristales en agujas o rosa conocidas. Después, el producto filtrado
se puede lavar, por ejemplo con el hidrocarburo fluorado. Cuando el
hidrocarburo fluorado es un gas a temperatura ambiente, entonces el
exceso de hidrocarburo fluorado se puede eliminar convenientemente
por reducción de la presión en el reactor o el filtro.
La solución de la sal de potasio se puede hacer
disolviendo la sal en un disolvente adecuado, o alternativamente la
sal se puede preparar in situ por reacción entre una base
adecuada que contiene el metal, tal como hidróxido de potasio y el
ácido relacionado, tal como el ácido 2-etilhexanoico
en el disolvente.
El aparato adecuado para llevar a cabo el
procedimiento de la invención será evidente para los expertos en la
técnica. Un aparato adecuado comprende un recipiente de reacción en
el que se produce la reacción, que se puede cargar con el
hidrocarburo fluorado y con los reactivos y cualesquiera otros
disolventes, agua, etc. a partir de fuentes adecuadas, y que se
puede presurizar a una presión a la que el hidrocarburo fluorado es
un líquido, un recipiente receptor en comunicación fluida con el
recipiente de reacción y al que se puede transferir medio líquido
del recipiente de reacción después de que se haya producido la
reacción, con un filtro entre y en comunicación fluida con el
recipiente de reacción y el recipiente receptor, y que puede retener
partículas del producto clavulanato de potasio. Preferiblemente, el
recipiente de reacción y el recipiente receptor se pueden evacuar
de modo que el hidrocarburo fluorado se puede evaporar fácilmente, y
el aparato también incluye preferiblemente un compresor para
devolver el hidrocarburo fluorado a la fuente o al reactor. Dentro
de dicha descripción general, serán evidentes varias construcciones
de aparatos para los expertos en la técnica.
El método de la invención tiene las ventajas de
que la reacción es sencilla y rápida, puede lograr mejoras en el
rendimiento y reducción en el uso de disolvente.
Ahora la invención se describirá a modo de
ejemplo con referencia a la figura 1 que muestra esquemáticamente
un conjunto de reacción.
El equipamiento usado para este trabajo
consistía en un recipiente de reacción/extracción (1) de 5 litros y
un recipiente receptor/de evaporación (2) de 5 litro, ambos
recipientes con camisa, un cilindro de
1,1,1,2-tetrafluoroetano gaseoso (3) y compresor
(4). El conjunto está conectado entre sí con un sistema de
conductos, manómetros (5), termómetros (6), válvulas (7),
condensador (8), etc. para permitir una función polivalente. El
reactor se equipó con un agitador (9), una terminal de pH (10) y
una bureta (11) diseñada para introducir reactivos mientras el
sistema estaba presurizado. Después de cargar los materiales en el
recipiente de reacción/extracción, se puede vaciar el sistema
entero y después cargar el 1,1,1,2-tetrafluoroetano
gaseoso en el recipiente de reacción/extracción (1) a una presión
de 5 bar. Después se pueden introducir los reactivos con la bureta
(11). Tras completar la reacción o extracción, la mezcla se puede
descargar en el evaporador (2) mediante un conducto de transferencia
(12) y un filtro en línea (13). El
1,1,1,2-tetrafluoroetano gaseoso se puede evaporar
usando el compresor (4) y condensar en forma líquida en el
condensador (8), o se puede volver a cargar en el cilindro (3) o
reciclar por el reactor/extractor (1).
\vskip1.000000\baselineskip
Método: Experimentos
1-3
Se cargó clavulanato de t-BA en
el reactor seguido de isopropanol y agua. El recipiente se cerró y
vació, y después se cargó 1,1,1,2-tetrafluoroetano
hasta que la presión del sistema se equilibró a 5 bar. Se cargó
hexanoato de potasio ("KEH")/isopropanol ("IPA") en la
bureta y después se añadieron al reactor mientras se agitaba a lo
largo de 30 minutos. Al final de 20 minutos adicionales de
agitación, el contenido del reactor se transfirió al recipiente
receptor por el filtro en línea. El
1,1,1,2-tetrafluoroetano gaseoso se volvió a
comprimir al cilindro de depósito. El producto filtrado en el
reactor se suspendió dos veces en
1,1,1,2-tetrafluoroetano para separar los restos de
isopropanol y las impurezas asociadas. Esto tenía el efecto de
producir el producto seco con muy poca contaminación de disolvente
y agua.
Método: Experimentos 4 y
5
Se cargó ácido 2-etilhexanoico
(101 g) en un vaso de precipitados que contenía isopropanol (300
ml). La solución se enfrió a 10ºC y se añadió hidróxido de potasio
(40,8 g) mientras se agitaba vigorosamente. Cuando se había
disuelto todo el hidróxido de potasio, se añadió isopropanol para
llegar a un volumen total de 420 ml. Esta solución se transfirió a
la bureta del recipiente del equipo de
1,1,1,2-tetrafluoroetano. Se cargaron clavulanato
de t-BA (154 g) e isopropanol (500 ml) en el
recipiente de reacción y se continuó como antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los productos pasaron en aspecto,
contenido de agua y pureza. Los estudios de estabilidad usando DVS
mostraron resultados pobres para el experimento 2 que sugerían que
la presencia de agua durante la reacción es esencial para la
formación de cristal. La estabilidad del producto del experimento 4
era muy buena y el experimento 5 produjo productos de estabilidad
excepcional.
La siguiente tabla muestra datos obtenidos de
las reacciones usando 2,5 litros de
1,1,1,2-tetrafluoroetano y solución estándar de
etilhexanoato de potasio/isopropanol (concentración = 2 N y
contenido de agua = 2%)
Los siguientes datos se obtuvieron de reacciones
usando 2,5 litros de 1,1,1,2-tetrafluoroetano y
solución húmeda de etilhexanoato de potasio/isopropanol que se
preparó mezclando cantidades equimolares de hidróxido de potasio y
ácido 2-etilhexanoico en isopropanol sin destilación
azeotrópica:
Claims (10)
1. Un procedimiento para preparar clavulanato de
potasio que comprende la reacción entre una sal de amina orgánica
del ácido clavulánico y una sal de potasio con un ácido carboxílico
orgánico de fórmula (I):
(I)R^{10}-CO_{2}H
en la que R^{10} es un grupo
alquilo que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, teniendo lugar la
reacción en un medio líquido que comprende un hidrocarburo fluorado
líquido que es un gas a temperatura ambiente, que se puede licuar a
temperatura ambiente por presión, llevándose a cabo la reacción a
una presión a la que el hidrocarburo fluorado es un
líquido.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la sal de amina orgánica del ácido
clavulánico es la sal de ácido clavulánico con la
terc-butilamina, una diamina
N,N'-sustituida, una diamina simétrica
N,N'-monosustituida o alquiletilendiamina simétrica
N,N'-monosustituida o la
terc-octilamina.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, caracterizado porque la sal de potasio es el
2-etilhexanoato de potasio.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque el
hidrocarburo fluorado líquido se puede licuar a temperatura ambiente
por una presión de 5 bar.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el hidrocarburo
fluorado es un compuesto de fórmula C_{n}H_{m}F_{p} en la que
n es 2 ó 3, m y p son números enteros y (m + p) es igual a 2n +
2.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el hidrocarburo
fluorado es el 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
7. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el medio
contiene un disolvente orgánico para modificar la polaridad del
medio y/o es un disolvente para la sal de potasio.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque el medio líquido incluye un alcohol o
éter alifático C_{1} a C_{5}.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque el alcohol o éter alifático C_{1} a
C_{5} está presente en el medio con una relación de hidrocarburo
fluorado líquido:alcohol o éter alifático de 1:0,1 - 0,35.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el producto
clavulanato de potasio se aísla y después se lava con dicho
hidrocarburo fluorado líquido.
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