KR100540955B1

KR100540955B1 - 클라불란산의 금속염의 제조 방법

Info

Publication number: KR100540955B1
Application number: KR1019997009044A
Authority: KR
Inventors: 마이클 알렌 쿡; 마진 니콜라
Original assignee: 스미스클라인비이참피이엘시이
Priority date: 1997-04-04
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2006-01-10
Also published as: NZ337998A; CO4940460A1; MA24519A1; ES2294815T3; MY120732A; CN1258535C; DE69838747D1; WO1998045300A1; AU7524298A; DZ2456A1; CA2286369A1; NO994793L; US6300495B1; PE62499A1; EP0970087B1; NO994793D0; CZ298785B6; HUP0003621A2; HK1025098A1; EP0970087A1

Abstract

본 발명은 액상 불화 및(또는) 염소화 탄화수소를 포함하는 액상 매질 중에서 클라불란산의 유기 아민염 및 금속염 전구체 화합물 사이의 반응을 수행하는 것을 포함하는 클라불란산의 금속염의 제조 방법에 관한 것이다.

클라불란산, 유기 아민염, 전구체, 불화 탄화수소, 액상 매질.

Description

클라불란산의 금속염의 제조 방법 {A PROCESS FOR THE PREPARATION OF A METAL SALT OF CLAVULANIC ACID}

본 발명은 클라불란산의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 클라불란산과 유기 아민과의 염으로부터 포타슘 클라불라네이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.

클라불란산 (3-(2-히드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자비시클로 [3.2.0]헵탄-2-카르복실산)은 공지된 베타-락타마제 억제제인데, 즉 이와 이의 화합물은 박테리아가 페니실린과 같은 베타-락탐 항생제에 대해 방어하게 하는 베타-락타마제 효소를 억제한다. 따라서, 특히 염 형태의 클라불란산은 특히 아목시실린 및 티카르실린과 같은 항생제와 함께 투여되어 베타-락타마제 매개 박테리아 내성을 극복할 수 있다.

클라불란산은 통상적으로 클라불란산을 발생시키는 미생물의 발효에 의해 제조되는데, 이러한 미생물은 예를 들면 일본 특허 공개 제80-162993호에 기재되어 있는 바와 같은 에스. 클라불리게루스 (S. clavuligerus) NRRL 3585, 에스. 주모니넨시스 (S. jumoninensis) NRRL 5741, 에스. 카츄라하마누스 (S. katsurahamanus) IFO 13716 및 스트렙토마이세스종 (Streptomyces sp.) P 6621 FERM P2804 등의 다양한 스트렙토마이세스속 균주에 속한다. 얻어진 수성 육즙은 영국 특허 제1508977호 및 일본 특허 공개 제80-162993호에 기재되어 있는 바와 같이 예를 들면 여과 및 크로마토그래피 정제를 비롯하여 종래 정제 및 농축 방법으로 처리한 후 수용액을 유기 용매로 추출하여 유기 용매 중에 조 클라불란산의 용액을 얻을 수 있다. 별법으로는 일반적으로 공지된 유형의 "전체 육즙 추출" 방법을 사용하여 유기 용매 중에 조 클라불란산의 용액을 얻을 수도 있다.

클라불란산을 유기 용매 용액으로부터 단리시키기 위한 하나의 공지된 방법은 먼저 클라불란산을 유기 아민에 의해 염으로 전환시키는 것이다. 유럽 특허 제0026044호에는 클라불란산의 단리에 유용한 중간체로서 클라불란산의 3급 부틸아민 ("t-BA") 염을 사용하는 것이 개시되어 있다. 상기 염은 유기 용매 중 조 클라불란산의 용액과 3급 부틸아민과의 반응에 의해 형성될 수 있으며, 예를 들면 결정질 용매화물, 예를 들면 아세톤의 용매화물로서 단리될 수 있는 염을 형성한다. 이러한 클라불란산의 3급 부틸아민 염은 이소프로판올과 같은 적합한 용매 매질 중에서 포타슘 2-에틸헥사노에이트와 같은 전구체 화합물과 반응시켜 포타슘 클라불라네이트로 전환할 수 있다.

다수의 기타 아민이 클라불란산의 단리 방법에 사용될 수 있다. 포르투갈 특허 제94.908호에는 클라불란산의 트리에틸아민 염이 형성된 후 클라불란산의 실릴 디에스테르로 전환되는 클라불란산의 정제 방법에서 클라불란산의 트리-(저급 알킬)아민염, 예를 들면 트리에틸아민염 및 디메틸아닐린염을 사용하는 것이 개시되어 있다. 유럽 특허 제0887178A호에는 유기 아민이 불순 용액 중 클라불란산과 중간체 아민염을 형성하는데 사용될 수 있는 클라불란산의 정제 방법이 개시되어 있다. 국제 특허 공개 제93/25557호에는 사용될 수 있는 광범위한 일련의 아민이 개시되어 있다. 국제 특허 공개 제96/33197호, 유럽 특허 제0562583A호, 국제 특허 공개 제94/21647호, 유럽 특허 제0594099A호, 국제 특허 공개 제94/22873호, 동 제95/23870호, 영국 특허 제2298201A호 및 국제 특허 공개 제96/20188호에는 모두 상기 방법에 사용될 수 있는 다양한 기타 아민이 개시되어 있다.

클라불란산 및 포타슘 클라불라네이트와 같은 이의 염은 불안정하고 감습성 화합물이고, 이의 공지된 제조 방법에는 모두 어느 정도 이러한 불안정성 및 가수분해에 의해 유발되는 분해 문제점이 있다. 본 발명의 목적은 적어도 어느 정도 상기 문제점을 극복하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따라 클라불란산의 금속염의 제조 방법은 액상 불화 및(또는) 염소화 탄화수소를 포함하는 액상 매질 중에서 클라불란산의 유기 아민염 및 금속염 전구체 화합물 사이의 반응을 수행하는 것을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시태양에서 상기 방법에 의해 제조된 클라불란산의 금속염은 포타슘 클라불라네이트이다.

아민염은 클라불란산이 먼저 아민염으로서 단리된 후 포타슘 클라불라네이트와 같은 금속염으로서 전환되는 상기 기재된 유형의 방법에 사용될 수 있는 임의의 아민염일 수 있다. 바람직한 실시태양에서 클라불란산의 유기 아민염은 클라불란산의 t-BA 염이다. 기타 적합한 아민염은 다음과 같다. (본원에 다른 식으로 정의되지 않는 한 알킬기 또는 치환된 알킬기가 본원에 기재되는 경우 이는 적합하게는 알킬계에 탄소 원자 1 내지 6개를 함유할 수 있다). 국제 특허 공개 제93/25557호 에 개시된 것, 즉 클라불란산 또는 이의 제약적으로 허용되는 염 및 에스테르의 제조 방법의 중간체인 하기 화학식 (I)의 아민.

(화학식 I)

상기 식 중, R¹, R² 및 R³은 하기 옵션에 따라 선택된다.

(1) R¹은 화학식 R-(CHR⁴)_m- (여기서, m은 0 또는 1 내지 5의 정수이고, R은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 지방족 탄화수소 고리계이고, R⁴는 수소 또는 알킬, 아미노 또는 히드록시 치환된 알킬 또는 치환된 아미노 치환된 알킬, 또는 상기 R¹과 동일한 화학식의 기임)의 임의로 치환된 고리형기이고, R² 및 R³은 R¹이 선택되는 동일 기로부터 선택되거나, 또는 수소, 알킬, 알케닐, 아미노 또는 히드록시 치환된 알킬 또는 알케닐, 또는 치환된 아미노 치환된 알킬 또는 알케닐로부터 선택될 수 있거나, 또는

(2) R¹, R² 및 R³은 각각 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 알케닐, 아미노 또는 히드록시 또는 알콕시 치환된 알킬 또는 알케닐, 또는 치환된 아미노 치환된 알킬 또는 알케닐로부터 독립적으로 선택되지만, t-부틸아민, s-부틸아민, N,N-디메틸에틸아민, 1,2-디메틸프로필아민, 네오펜틸아민 및 2-아미노-3,3-디메틸부탄은 제외이거나, 또는

(3) R¹은 화학식

(여기서, R⁴는 수소 또는 하나 이상의 치환체이고, m은 0 또는 1 내지 5의 정수임)의 임의로 치환된 아릴기이고, R² 및 R³은 수소, 알킬, 아미노 또는 히드록시 치환된 알킬 또는 치환된 아미노 치환된 알킬 또는 R¹과 동일한 화학식의 기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

(4) R¹ 및 R², 및 임의로 R³은 도시된 질소 원자와 함께 고리원으로서 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로 고리형 고리계의 잔기이고, 임의로는 하나 이상의 추가의 고리 헤테로 원자를 포함하고, R³이 고리계의 일부가 아닌 경우 이는 수소, 알킬, 아미노 또는 히드록시 치환된 알킬 또는 치환된 아미노 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

(5) R¹은 화학식

(여기서, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노 치환된 알킬 또는 치환된 아미노 치환된 알킬임)의 기이고, R² 및 R³은 수소, 알킬, 아미노 또는 히드록시 치환된 알킬 또는 치환된 아미노 치환된 알킬로부터 독립적으로 치환되고, m은 0 또는 1 내지 5의 정수이거나, 또는

(6) R¹ 및 R² 중 하나 또는 모두가 수소이고, R³은 아미노산의 카르복실레이 트기가 에스테르화되거나 아미드의 형태일 수 있는 아미노산의 잔기를 나타낸다.

이러한 아민의 예로는 시클로펜틸아민, 시클로헥실아민, 시클로헵틸아민, NN-디메틸시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, 아다만틸아민, NN-디에틸시클로헥실아민, N-이소프로필시클로헥실아민, N-메틸시클로헥실아민, 시클로프로필아민, 시클로부틸아민, 노르보르닐아민, 디히드로아비에틸아민, t-옥틸아민 (즉 2-아미노-2,4,4-트리메틸펜탄), t-아밀아민, 1-히드록시-2-메틸-2-프로필아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-옥틸아민, 트리-n-부틸아민, 디메틸아민, i-프로필아민, 디-n-헥실아민, 디-n-부틸아민, 디에틸아민, 2-아미노에탄올, NN-디에틸에탄올아민, NN-디메틸에탄올아민, 에탄올아민, n-부틸아민, n-헥실아민, n-옥타데실아민, N-에틸에탄올아민, 1-히드록시에틸아민, 디에탄올아민, NN-디메틸에탄올아민, N-에틸 디에탄올아민, 1,6-디아미노 헥산, 트리에탄올아민, 디이소부틸아민, 디이소프로필아민, 2-메톡시에틸아민, 히드록실아민, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, n-부틸아민, n-펜틸아민, n-헥실아민, n-헵틸아민, n-옥틸아민, n-노닐아민, n-데실아민, n-운데실아민, n-도데실아민, n-프로프-2-일아민, n-부트-2-일아민, n-펜트-2-일아민, n-헥스-2-일아민, n-헵트-2-일아민, n-옥트-2-일아민, n-논-2-일아민, n-데스-2-일아민, n-운데스-2-일아민, n-도데스-2-일아민, n-헥스-3-일아민, n-헵트-3-일아민, n-옥트-3-일아민, n-논-3-일아민, n-데스-3-일아민, n-운데스-3-일아민, n-도데스-3-일아민, n-옥트-4-일아민, n-논-4-일아민, n-데스-4-일아민, n-운데스-4-일아민, n-도데스-4-일아민, n-논-5-일아민, n-운데스-5-일아민, n-도데스-5-일아민, 및 n-옥타데실아민, 1-페닐에틸아민, p-톨루이딘, p-아미노벤조산, p-브로모아닐린, 에틸-4-아미노벤조에이트 (즉 벤조카인), 벤질아민, 디페닐아민, p-메틸아미노벤젠 술폰아미드, m-니트로아닐린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (즉 벤자틴), 디페닐메틸아민, 4-메틸벤질아민, 4-페닐부틸아민, 피페리딘 및 임의로 치환된 피페리딘, 예를 들면 치환체는 알킬, 히드록시알킬, 할로겐, 아미노, 치환된 아미노 및 아미노 치환된 알킬로부터 선택되며, 예를 들면 N-에틸 피페리딘, 2,6-디메틸 피페리딘, 2-메틸-N-히드록시프로필 피페리딘 (즉 시클로-메티칸), 4-메틸 피페라진, 1-메틸-4-페닐 피페라진, N-에틸 모르폴아민, 헥사메틸렌이민, 피리딘, 2-프로필피리딘, 3-클로로-2-아미노피리딘, 모르폴아민, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄, 피롤리돈, 퀴누클리딘, 크산틴올, NN-디에틸에틸렌 디아민, NN'-디이소프로필에틸렌디아민 및 트리에틸렌 테트라아민, 천연 발생 아미노산, 예를 들면 아르기닌, 오르니틴, 히스티딘, 리신, 벤질글리신, 3-아미노-3-메틸부탄산, L-에틸 리시네이트, L-메틸 히스티디네이트, 메틸 N-카르보벤질옥시-L-리시네이트, 메틸 L-페닐알라네이트, 에틸 글리실 글리시네이트, 에틸 p-히드록시 페닐 글리시네이트, 에틸 p-히드록시 페닐 글리시네이트, 에틸 글리시네이트, 에틸 L-티로시네이트, p-메톡시벤질 α-아미노페닐아세테이트, n-부틸 α-아미노페닐아세테이트, 메틸 아르기네이트, 벤질글리신, 벤질 페닐글리신, 1-니트로벤질 페닐 글리신, n-부틸 페닐글리신, p-메톡시벤질 페닐글리신, 에틸 페닐 글리신, p-니트로벤질 p-히드록시페닐-글리신, p-니트로벤질세린, n-부틸 세린, 메틸 아르기닌, 디메틸 글루타메이트, p-니트로벤질 티로시네이트, p-니트로벤질 글리시네이트, 벤질글리시네이트, p-니트로벤질 α-아미노-p-히드록시-페닐 아세테이 트, p-니트로벤질 α-아미노페닐아세테이트, 에틸 α-아미노-p-히드록시 페닐 아세테이트, 에틸 L-티로시네이트가 있다.

아민 (I)이 하나 초과의 질소 원자를 함유하는 경우 클라불란산은 하나 이상의 질소 원자와 염, 예를 들면 NN'-디이소프로필에틸렌디아민 디클라불라네이트를 형성할 수 있다.

상기 최종 기재된 아민 중에서 바람직한 아민으로는 페닐에틸아민, t-아밀아민, t-옥틸아민, 1-히드록시-2-메틸-2-프로필아민, 시클로펜틸아민, 시클로헵틸아민, 1-아다만탄아민, N-에틸피페리딘, N'N'-디이소프로필에틸렌디아민 및 NN-디메틸시클로헥실아민이 있다.

국제 특허 공개 제96/33197호에 개시된 하기 화학식 (II)의 화합물.

R¹.R²N-CH(R⁵)-(CH₂)_n-NR³.R⁴

상기 식 중, 치환체 R¹, R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, C _(1-8) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_(2-4) 히드록시알킬이거나, 또는 NR¹R² 및 NR³R ⁴기는 함께 산소, 황 또는 이미노기로 임의로 치환된 메틸렌기 3 내지 6개의 헤테로 고리형기를 나타내고, R⁵는 수소 또는 메틸을 나타내고, n은 1 내지 3의 정수를 나타낸다. 상기 최종 기재된 아민의 예로는 대칭형 N,N'-알킬에틸렌 디아민, 예를 들면 N,N'-디이소프로필에 틸렌디아민, N,N'-디에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민이 있다.

유럽 특허 제0562583호 및 국제 특허 공개 제94/21647호에 기재된 것, 즉 R¹, R², R³ 및 R⁴가 독립적으로 아릴알킬기 (예를 들면 알킬 잔기는 메틸 또는 에틸이고, 아릴기, 예를 들면 페닐기는 특히 파라 위치에서 알킬, 예를 들면 메틸, 알콕시, 예를 들면 메톡시, 니트로 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있음); C_2-4 히드록시알킬기, C_2-4 아미노알킬기 (예를 들면 N-알킬 또는 N,N-디알킬기를 함유하고 탄소 원자 1 내지 4개에 의해 치환됨)이거나, 또는 R¹, R², R³ 및 R⁴는 함께 3 내지 6개의 메틸렌기를 갖는 알킬렌 고리계를 형성할 수 있으며, 상기 메틸렌기들 중 하나는 산소 또는 황 원자, 또는 이미노기에 의해 치환되거나 대체될 수 있는 또다른 가능성이 있는 화학식 (II)의 화합물.

국제 특허 공개 제94/22873호에 개시된 하기 화학식 (III)의 화합물.

R¹.R²N-(CH₂)_n-CHX-(CH₂)_m-NR³.R⁴

상기 식 중, R¹ 및 R²는 각각 C_1-8 알킬, C_3-8 시클로알킬 또는 C_3-8 시클로알킬 C_1-8 알킬기이며, 임의로 하나 이상의 불활성 치환체를 갖거나, 연결되어 고리 원자 4-7의 고리를 형성하고, R³ 및 R⁴는 각각 C_1-8 알킬, C_3-8 시클로알킬 또는 C_3-8 시클로알킬 C_1-8 알킬기이며, 임의로 하나 이상의 불활성 치환체를 갖거나, 연결되어 고리 원자 4-7의 고리를 형성하고, X는 수소 또는 수소 브리지 형성기이고, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 5이다. 이러한 치환체의 바람직한 잔기는 국제 특허 공개 제94/22873호에 기재되어 있고, 상기 아민의 예로는 N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄, 1,3-비스(디메틸아미노)-2-프로판올, N,N,N'N'-테트라메틸-1,4-디아미노부탄, N,N,N'N'-테트라메틸-1,6-디아미노헥산, 1,2-디피페리디노에탄 및 디피페리디노메탄이 있다.

영국 특허 제2298201A호에 개시된 하기 화학식 (IV)의 화합물.

상기 식 중, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 제약적으로 허용되는 치환체, 예를 들면 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 아실옥시를 나타낸다. 이러한 아민의 예로는 벤즈히드릴아민이 있다.

국제 특허 공개 제96/20199호에 개시된 하기 화학식 (V)의 화합물.

O-[R¹-N-R².R³]₂

상기 식 중, R¹은 알킬렌기 (알킬렌이란 용어는 시클로알킬렌 및 알킬 치환된 시클로알킬렌을 포함함)이고, 임으로 하나 이상의 불활성 치환체를 갖고, R² 및 R³은 각각 수소 원자 또는 알킬기 (시클로알킬일 수 있음)이며, 임의로는 하나 이상의 불활성 치환체를 갖는다. 상기 아민의 예로는 비스-(2-디메틸아미노에틸에테르)가 있다.

상기 기재된 특허 공보의 내용은 참고로 본원에 포함되어 있다.

아민 염기가 2개 이상의 염기성 질소 원자를 함유하는 경우 하나 이상의 모든 염기성 질소 원자는 개별적인 클라불라네이트 이온과 아민으로 합해질 수 있다.

금속염 전구체 화합물은 금속 양이온과 적합한 반대 음이온의 염 또는 염형 화합물, 또는 염기성 화합물일 수 있다. 금속은 적합하게는 나트륨 또는 특히 칼륨과 같은 제약적으로 허용되는 알칼리 금속, 또는 알칼리 토금속일 수 있다. 금속염 전구체 화합물은 금속과 유기 카르복실산과의 염, 예를 들면 하기 화학식 (I)의 알칸산의 염일 수 있다.

R¹⁰-CO₂

상기 식 중, R¹⁰은 탄소 원자수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬기이다. 적합한 염의 예로는 아세테이트, 프로피오네이트 또는 에틸헥사노에이트 염이 있으며, 포타슘 2-에틸헥사노에이트 및 소듐 2-에틸헥사노에이트가 바람직하다. 다르게는 금속염 전구체 화합물은 염기성 화합물, 예를 들면 금속의 탄산염, 중탄산염 또는 수산화물일 수 있다.

클라불란산의 유기 아민염을 초과하는 화학양론적 과량의 금속염 전구체 화합물을 클라불란산의 유기 아민염을 사용하여 완전한 반응을 확실히 하는 것이 바람직하다. 예를 들면 금속염 전구체 화합물:클라불란산의 유기 아민염 비를 약 1.3:1로 사용할 수 있다.

액상 매질은 바람직하게는 주위 온도에서 기체이지만, 압력에 의해 주위 온도에서 액화될 수 있다. 적합하게는 불화 및(또는) 염소화 탄화수소는 화학식 C_nH_mX_pY_r [여기서, X는 불소이고, Y는 염소이고, n 및 m은 정수이고, p 및 r은 0 또는 정수이며, 단 p 및 r은 동시에 0은 아니고 (m + p + r)은 2n + 2임]의 화합물이다. 액상 매질은 바람직하게는 불화 비염소화 탄화수소이다. 바람직하게는 매질은 화학식 C_nH_mF_p [여기서, n, m 및 p는 정수이고, (m + p)는 2n + 2임]의 불화 비염소화 화합물이다.

n의 상한 및 하한은 쉽게 증발시키기에 충분히 낮으나 너무 낮아서 액체화하는데 고압이 필요한 정도는 아닌 비점을 달성하는 것인, 보다 실용적인 고려 사항에 의해 결정된다. 예를 들면 액상 비염소화 불화 탄화수소에 적합한 비점은 주위 대기압에서 -10 내지 -50 ℃이고, 통상적으로는 n은 1 내지 10이다. 바람직하게는 이러한 화합물에서 n은 2 또는 3이고, 바람직하게는 2이어서 화합물은 에탄이고, 바람직하게는 p는 3, 4 또는 5이고, 특히 4이어서 화합물은 테트라플루오로에탄이 다. 바람직한 불화 탄화수소는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄이다. 기타 적합한 불화/염소화 탄화수소로는 플루오로포름, 메틸 클로라이드, 디플루오로디클로로메탄, 모노플루오로메탄, 디플루오로메탄, 트리플루오로메탄, 펜타플루오로에탄, 1,1,1-트리플루오로에탄, 1,1-디플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1,1,2,2,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1,1,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1,1,2,2-펜타플루오로프로판, 1,1,1,2,2,3-헥사플루오로프로판, 1,1,2,2,3,3-헥사플루오로프로판 및 1,1,1,2,3,3-헥사플루오로프로판이 있다.

이러한 불화/염소화 탄화수소, 특히 불화 비염소화 탄화수소는 본 발명의 방법을 위한 매질로서 주위 온도에서 무취 및 무색 기체이고, 주위 온도 및 약 5바아에서 액체화되고, 화학적으로 불활성이고, 난연성이고, 비독성이고, 비부식성이고, 중성 pH를 갖고, 비오존 소모성이고, EEC에 의해 식품 처리 공정에 사용하는데 공인된 잇점을 갖는다.

액상 매질은 불화 및(또는) 염소화 탄화수소의 혼합물, 예를 들면 불화 비염소화 탄화수소의 혼합물을 포함하여 예를 들면 편리한 비점을 달성한다. 또한 액상 매질은 기타 유기 용매를 포함하여 예를 들면 매질의 극성을 변형하는데, 이와 같은 적합한 유기 용매로는 알콜 및 에테르, 예를 들면 C_1-5 지방족 알콜 및 에테르가 있다. 상기 유기 용매는 금속염 전구체 화합물을 위한 용매일 수 있다. 금속염 전구체 화합물이 금속과 유기 카르복실산의 염, 예를 들면 포타슘 2-에틸 헥사노에이트와 같은 상기 기재된 화학식 (I)의 알칸산의 염인 경우 적합한 용매로는 이소프로판올과 같은 C₁-C₅ 지방족 알콜이 있다. 통상적으로는 금속염 전구체 화합물을 위한 용매가 매질에 존재하는 경우 비염소화 불화 탄화수소:금속염 전구체 화합물을 위한 용매의 부피:부피 비 1:0-0.5, 예를 들면 약 1:0.1-0.35로 존재할 수 있다.

또한 액상 매질은 물의 존재시에 결정질 생성물을 얻는데 바람직한 것으로 보이기 때문에 물을 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 물은 액상 매질 중 0.1 내지 3.0 % v:v로 존재하지만, 클라불라네이트 염 생성물의 수성 분해를 최소화하기 위하여 매질 중 과량의 물은 피하여야 한다. 적합하게는 약 0.5 내지 2.5 % v:v의 물이 존재할 수 있다.

반응은 클라불란산의 유기 아민염의 광범위한 농도, 및 상기 기재된 바와 같은 금속염 전구체 화합물의 이에 따른 농도에 걸쳐 수행될 수 있다. 예를 들면 매질 중 아민염의 농도는 0.05 내지 5 M일 수 있다.

본 발명의 방법의 하나의 형태에서 클라불란산의 아민염은 적합한 반응기 용기에서 금속염 전구체 화합물을 위한 용매일 수 있는 유기 용매 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 이어서 반응기 용기에 불화 탄화수소 용매를 충전하고 불화 탄화수소 용매가 액체가 되는 압력, 예를 들면 통상적으로 약 4 내지 6바아로 가압한다. 이어서 얻어진 아민염의 용액 또는 현탁액은 예를 들면 상기 기재한 바와 같은 용매 중에서 금속염 전구체 화합물의 용액 또는 현탁액과 혼합될 수 있다.

상기 설명한 바와 같이 반응 매질은 미량의 물을 함유하여야 하고, 아민염의 용액 또는 현탁액, 또는 이에 첨가된 금속염 전구체 화합물의 용액 또는 현탁액 중에 포함될 수 있거나, 또는 물이 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 클라불란산의 금속염은 일반적으로 이러한 형태의 방법으로부터 유발된 유형의 액상 매질 중에 불용성이고, 클라불란산의 생성물 금속염은 통상적으로 반응 매질로부터 침전하므로 여과에 의해 쉽게 단리될 수 있다. 포타슘 클라불라네이트의 경우 이러한 침전물은 공지된 침상 또는 로제트상 결정 형태를 포함할 수 있다. 이어서 여과된 생성물은 예를 들면 불화 탄화수소로 세척될 수 있다. 불화 탄화수소가 실온에서 기체인 경우 과량의 불화 탄화수소가 편리하게는 반응기 또는 필터에서 감압에 의해 제거될 수 있다.

상기 기재한 형태의 방법에서 금속염 전구체 화합물이 화학식 (I)의 산의 알칸산의 염, 예를 들면 포타슘 2-에틸헥사노에이트인 경우 전구체 화합물의 용액은 적합한 용매 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있거나, 또는 전구체 화합물은 용매 중에 수산화칼륨과 같이 적합한 금속을 함유하는 염기와 2-에틸 헥산산과 같은 모산 사이의 반응에 의해 동일계에서 제조될 수 있다.

본 발명의 방법을 수행하는데 적합한 장치는 당업자들에게 명백할 것이다. 하나의 적합한 장치는 반응이 일어날 수 있고, 적절한 공급원으로부터 불화 탄화수소, 및 시약 및 임의의 기타 용매, 물 등을 충전할 수 있고, 불화 탄화수소가 액체가 되는 압력으로 가압할 수 있는 반응 용기, 반응 용기와 유체 전달하고 반응이 일어난 후에 반응 용기로부터의 액상 매질이 이동할 수 있는 수용기, 및 반응 용기 및 수용기 사이에 있고 반응 용기 및 수용기와 유체 전달하고, 클라불란산의 생성 물 금속염의 입자를 보유할 수 있는 필터를 포함한다. 바람직하게는 반응 용기 및 수용기는 또한 배기할 수 있어 불화 탄화수소가 쉽게 증발할 수 있고, 장치는 또한 바람직하게는 공급원 또는 반응기에 불화 탄화수소를 복귀시키는 압축기를 포함한다. 이러한 일반적인 기재 사항내의 다양한 구조의 장치는 당업자들에게 명백할 것이다.

본 발명의 방법은 반응이 간편하고 빠르며, 수율 개선 및 사용 용매의 감소를 달성할 수 있는 잇점을 갖는다.

본 발명은 반응 어셈블리를 계략적으로 도시하는 도 1을 참고로 하여 실시예에 의해 설명될 것이다.

<실시예 1>

<장치>

본 실시예에 사용되는 장치는 5 ℓ 반응/추출 용기 (1) 및 5 ℓ 수용기/증발 용기 (2) (용기가 모두 덮어 싸임), 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 기체 실린더 (3) 및 압축기 (4)를 포함하였다. 전체는 파이프, 압력 계기 (5), 온도계 (6), 밸브 (7), 응축기 (8) 등의 계와 함께 연결되어 다중 작업 기능을 수행한다. 반응기에는 교반기 (9), pH 포트 (10), 및 계를 가압하는 동안 시약을 도입하도록 고안된 뷰렛 (11)이 장착되었다. 물질을 반응/추출 용기에 충전하고, 전체 계를 배기시킨 후 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 기체를 압력 5 바아로 반응/추출 용기 (1)에 충전하였다. 이어서 시약을 뷰렛 (11)을 통해 도입할 수 있다. 반응 또는 추출이 완결될 때 혼합물을 이동 라인 (12) 및 인라인 필터 (13)을 통해 증발기 (2)에 방출할 수 있었다. 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 기체를 압축기 (4)를 사용하여 증발시키고 응축기 (8)내에 액상 형태로 응축시키고 실린더 (3)으로 다시 충전시키거나, 또는 반응기/추출기 (1)을 통해 재순환시킬 수 있다.

<실험 데이타>

<방법: 실험 1-3>

t-BA 클라불라네이트에 이어 이소프로판올 및 물을 반응기에 충전하였다. 용기를 밀봉하고 배기시킨 후 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 계 압력이 5 바아가 될 때까지 충전하였다. 포타슘 에틸 헥사노에이트 ("KEH")/이소프로판올 ("IPA")을 뷰렛에 충전한 후 30분 동안 교반하며 반응기에 첨가하였다. 또다른 20분 동안의 교반을 종결할 때 반응기의 내용물을 인라인 필터를 통해 수용기에 이동시켰다. 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 기체를 저장 실린더로 다시 압축하였다. 반응기내에 여과된 생성물을 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 중에 2회 슬러리화하여 이소프로판올 잔류물 및 슬러리화된 불순물을 제거하였다. 이에 의해 극소량의 용매 및 물 불순물을 갖는 건조 생성물을 제조하였다.

<방법: 실험 4 및 5>

2-에틸 헥산산 101 g을 이소프로판올 300 ㎖를 함유하는 비이커에 충전하였다. 용액을 10 ℃로 냉각시키고 수산화칼륨 40.8 g을 격렬히 교반시키며 첨가하였다. 모든 수산화칼륨을 용해시킬 때 이소프로판올을 첨가하여 총부피가 420 ㎖가 되도록 하였다. 상기 용액을 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 리그의 뷰렛 용기에 이동시켰다. t-BA 클라불라네이트 154 g 및 이소프로판올 500 ㎖를 반응 용기에 충 전하고 상기 기재한 바와 같이 계속 수행하였다.

<결과>

모든 생성물을 양상, 물 함량 및 순도에 대해 평가하였다. DVS를 사용하는 안정성 연구는 반응 동안의 물의 존재가 결정 형성에 필수적임을 제시하며 실험 2에 대하여 불량한 결과를 나타내었다. 실험 4로부터의 생성물의 안정성은 매우 양호하고 실험 5는 예외적인 안정성의 생성물을 제조하였다.

하기 표는 2.5 ℓ 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 및 표준 포타슘 에틸 헥사노에이트/이소프로판올 용액을 사용하는 반응으로부터 얻은 데이터를 나타낸다. (농도 = 2N 및 물 함량 = 2 %)

실험 번호	중량 t-BA 클라불라네이트 g	부피 IPA ㎖	부피 H₂O ㎖	중량 KEH g	ML % 손실	수율 %	순도 %pfa
1	250	700	30	191.7	1.2	96.5	81.8
2	150	500	0	116.2	1.2	96.7	81.1
3	150	500	10	116.9	1.4	98.1	81.8

하기 데이터는 2.5 ℓ 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 및 습윤 포타슘 에틸 헥사노에이트/이소프로판올 용액 (이소프로판올 중 등몰량의 수산화칼륨 및 2-에틸헥산산을 반응시킴으로써 공비 증류하지 않으며 제조됨)을 사용하는 반응으로부터 얻었다.

실험 번호	중량 t-BA 클라불라네이트 g	부피 IPA ㎖	부피 H₂O ㎖	중량 KEH g	ML % 손실	수율 %	순도 %pfa
4	150	500	0	117.0	1.2	98	82.3
5	154	500	4	N/A	1.6	N/A	81.6

Claims

주위 온도에서 기체이며 주위 온도에서 압력에 의해 액화될 수 있는 액상 불화 탄화수소를 포함하는 액체 중에서, 상기 불화 탄화수소가 액체가 되는 압력하에, 클라불란산의 유기 아민염 및 하기 화학식 (I)의 유기 카르복실산의 칼륨염 사이의 반응을 수행하는 것을 포함하는, 포타슘 클라불라네이트의 제조 방법.

<화학식 I>

R¹⁰-CO₂H

상기 식 중, R¹⁰은 탄소 원자수 1 내지 20의 알킬기이다.
제1항에 있어서, 클라불란산의 유기 아민염이 클라불란산과 3급-부틸아민, N,N'-치환된 디아민, N,N'-일치환된 대칭형 디아민 또는 N,N'-일치환된 대칭형 알킬에틸렌 디아민 또는 3급 옥틸아민과의 염인 것을 특징으로 하는 방법.
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제1항에 있어서, 상기 유기 카르복실산의 칼륨염이 포타슘 2-에틸헥사노에이트인 것을 특징으로 하는 방법.
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제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불화 탄화수소가 화학식 C_nH_mF_p [여기서, n은 2 또는 3이고, m 및 p는 자연수이고, (m + p)는 2n + 2임]의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
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제11항에 있어서, 상기 불화 탄화수소가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄인 것을 특징으로 하는 방법.
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반응이 일어날 수 있고, 불화 탄화수소 및 시약을 충전할 수 있고, 불화 탄화수소가 액체가 되는 압력으로 가압할 수 있는 반응 용기,

반응 용기와 유체 전달하고, 반응이 일어난 후에 반응 용기로부터의 액체를 이동시킬 수 있는 수용기를 포함하는, 제1항 기재의 방법을 수행하기 위한 장치.
제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액상 불화 탄화수소가 주위 온도에서 5바아의 압력에 의해 액화될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체가 그의 극성을 변형시키기 위한 용매이거나 상기 칼륨염을 위한 용매일 수 있는 유기 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 액체가 C_1-5 지방족 알콜 또는 에테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, 상기 C_1-5 지방족 알콜 또는 에테르가 액상 불화 탄화수소:지방족 알콜 또는 에테르의 비 1:0.1-0.35로 액체 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포타슘 클라불라네이트 생성물을 단리한 후, 상기 액상 불화 탄화수소로 세척하는 것을 특징으로 하는 방법.