CZ298785B6

CZ298785B6 - Zpusob prípravy kovové soli kyseliny klavulanové

Info

Publication number: CZ298785B6
Application number: CZ0350099A
Authority: CZ
Inventors: Allen Cook@Michael; Nicola@Mazin
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1997-04-04
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2008-01-30
Also published as: PL336040A1; JP2001521509A; NO994793D0; IL132160A0; CA2286369A1; IL132160A; NO325523B1; WO1998045300A1; HUP0003621A2; AU7524298A; CO4940460A1; CN1258298A; CN1258535C; HK1025098A1; DE69838747D1; PL190943B1; KR100540955B1; AU736305B2; AR012307A1; BR9808467A

Abstract

Zpusob prípravy kovové soli kyseliny klavulanové,který zahrnuje reakci mezi organickou aminovou solí kyseliny klavulanové a kovovou solí prekurzorové slouceniny, kterou je sul kovu s organickou karboxylovou kyselinou obecného vzorce R.sup.10.n.-CO.sub.2.n., ve kterém R.sup.10.n. je alkylová skupina obsahující od 1 do 20 atomu uhlíku, a reakce probíhá v kapalném médiu, jež zahrnuje kapalný fluorovaný a/nebo chlorovaný uhlovodík, a kapalným médiem je plyn o teplote místnosti, který muže být zkapalnen za teploty místnosti tlakem.

Description

(57) Anotace:

Způsob přípravy kovové soli kyseliny klavulanové, který zahrnuje reakci mezi organickou aminovou solí kyseliny klavulanové a kovovou solí prekurzorové sloučeniny, kterou je sůl kovu s organickou karboxylovou kyselinou obecného vzorce R¹⁰-CO₂, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina obsahující od 1 do 20 atomů uhlíku, a reakce probíhá v kapalném médiu, jež zahrnuje kapalný fluorovaný a/nebo chlorovaný uhlovodík, a kapalným médiem je plyn o teplotě místnosti, který může být zkapalněn za teploty místnosti tlakem.

Způsob přípravy kovové soli kyseliny klavulanové

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu přípravy solí kyseliny klavulanové. Obzvláště se vynález týká způsobu přípravy klavulanátu draselného ze solí kyseliny klavulanové s organickými aminy.

Dosavadní stav techniky

Kyselina klavulanová (kyselina 3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azybicyklo-[3,2,0]heptan-2-karboxylová) je známa jako inhibitor β-laktamázy, tj. tato kyselina a její deriváty inhibují β-laktamázové enzymy, jejichž prostředky se bakterie brání proti β-Iaktámovým antibio15 tikům, jako jsou peniciliny. Kyselina klavulanová, obzvláště ve formě svých solí, může proto být podávána spolu s takovými antibiotiky, obzvláště amoxycilinem a tikarcilinem, aby se překonala β-laktamázami zprostředkovaná bakteriální rezistence.

Kyselina klavulanová se normálně připravuje fermentací mikroorganismu, který vytváří kyselinu klavulanovou, jako jsou mikroorganismy přináležejícími k různým kmenům Streptomyces jako je S. clavuligerus NRRL3585, S. jumoninensis NRRL5741, S. katsurahamanus IFO 13716 a Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804, jak je například popsáno v JP Kokai 80-162993. Vznikající vodný bujón se může před extrakcí vodného roztoku organickým rozpouštědlem s cílem získat roztok surové kyseliny klavulanové v organickém rozpouštědle podrobit konvenčnímu čiš25 tění a zahuštění, například zahrnutím filtračního a chromatografického čištění, jak je zveřejněno v GB 1 508 977 a JP Kokai 80-62993. Alternativně se může k získání roztoku surové kyseliny klavulanové v organickém rozpouštědle použít proces „extrakce celého bujónu“ obecně známého typu.

K izolaci kyseliny klavulanové z roztoku v organickém rozpouštědle existuje jeden známý postup k přeměně kyseliny klavulanové na sůl s organickým aminem. EP 0 026 044 zveřejňuje použití terciární butylaminové („t-BA“) soli kyseliny klavulanové jako vhodného meziproduktu při izolaci kyseliny klavulanové. Tato sůl může být vytvořena reakcí roztoku surové kyseliny klavulanové v organickém rozpouštědle s terciárním butylaminem, což vede ke vzniku sol, která může být izolována, například jako krystalický solvát např. acetonu. Tato terciární butylaminová sůl kyseliny klavulanové může být převedena na klavulanát draselný reakcí například s prekurzorovou sloučeninou jako je 2-ethylhexanoát draselný ve vhodném rozpouštěcím prostředí jako je izopropanol.

Ve způsobech izolace kyseliny klavulanové lze použít četné jiné aminy. PT.94.908 popisuje použití solí kyseliny klavulanové s tri—(nižší alkyl)aminem, např. triethylaminem a dimethylanilinem při způsobu čištění kyseliny klavulanové, při němž se tvoří sůl kyseliny klavulanové s triethylaminem a ta se potom převede na silyldiester kyseliny klavulanové. EP 0 887 178A zveřejňuje způsob čištění kyseliny klavulanové, ve kterém mohou být použity organické aminy k tomu, aby se ve znečištěném roztoku vytvořila aminová sůl kyseliny klavulanové jako meziprodukt. WO 93/25557 zveřejňuje velkou řadu aminů, které lze použít. WO 96/33197, EP 0 562 583A, WO 94/21647, EP 0 594 099A, WO 94/22873, WO 95/23870, GB 2 298 201A a WO 96/20188 všechny zveřejňují různé jiné aminy, které lze tímto způsobem použít.

Kyselina klavulanová a její soli, jako klavulanát draselný, jsou nestabilní sloučeniny citlivé na vlhkost a všechny známé způsoby jejich přípravy trpí větší či menší měrou problémy degradace vyplývajícími z takové nestability a hydrolýzy. Poskytnutí vylepšeného způsobu, který by do jisté přinejmenším míry překonal tyto problémy je předmětem tohoto vynálezu.

-1 CZ 298785 B6

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy kovové soli kyseliny klavulanové, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci mezi organickou aminovou solí kyseliny klavulanové a kovo5 vou solí prekurzorové sloučeniny, kterou je sůl kovu s organickou karboxylovou kyselinou obecného vzorce I:

R¹⁰-CO₂ (I), ío ve kterém

R¹⁰ je alkylová skupina obsahující od 1 do 20 atomů uhlíku, reakce probíhá v kapalném médiu, které zahrnuje kapalný fluorovaný a/nebo chlorovaný uhlo15 vodík, a kapalným médiem je plyn o teplotě místnosti, který může být zkapalněn za teploty místnosti tlakem.

Podle výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu je organickou aminovou solí kyseliny klavulanové sůl kyseliny klavulanové s terciárním butylaminem, Ν,Ν'-substituovaným diami20 nem, Ν,Ν'-monosubstituovanými symetrickými diaminy nebo N,N'-monosubstituovaným symetrickým alkylethylendiaminem nebo terciárním oktylaminem.

Podle dalšího výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu je kovem v kovové soli prekurzorové sloučeniny draslík nebo sodík.

Podle jiného výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu je kovovou solí prekurzorové sloučeniny 2-ethylhexanoát draselný.

Podle jiného výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu teplota varu kapalného fluoro30 váného a/nebo chlorovaného uhlovodíku je od -10 do -50 °C při okolním atmosférickém tlaku.

Podle jiného výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu fluorovaným a/nebo chlorovaným uhlovodíkem je sloučenina obecného vzorce

C_nH_mX_pY_r, ve kterém

X je fluor,

Y je chlor, n a m jsou celá čísla, par jsou nula nebo celá čísla za předpokladu, že jak p, tak r nejsou nula a (m + p + r) = 2n + 2.

Podle jiného výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu kapalným médiem je fluorovaný nechlorovaný uhlovodík. Přitom zvláště výhodným provedením je, když médiem je fluorovaná nechlorovaná sloučenina obecného vzorce C_nH_mF_p, ve kterém n, m a p jsou celá čísla a (m +

p) = 2n + 2, obzvláště pokud n je 2 nebo 3.

Podle jiného výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu fluorovaný a/nebo chlorovaný uhlovodík je zvolen z 1,1,1,2-tetrafluorethanu, fluoroformu, methylchloridu, difluordichlormethanu, monofluormethanu, difluormethanu, trifluormethanu, pentafluorethanu, 1,1,1-tri55 fluorethanu, 1,1-difluorethanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu, 1,1,1,2,2,3,3-heptafluorpropa-2CZ 298785 B6 nu, 1,1,1,3,3,3-hexafluorpropanu, 1,1,1,2,2-pentafluorpropanu, 1,1,1,2,2,3-hexafluorpropanu, 1,1,2,2,3,3-hexafluorpropanu a 1,1,1,2,3,3-hexafluorpropanu.

Podle jiného výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu kapalné médium zahrnuje fluorované a/nebo chlorované uhlovodíky.

Podle zvláště výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu kovovou solí kyseliny klavulanové připravenou v reakci je klavulanát draselný.

ío Vynález je blíže objasněn dále uvedenými údaji v širších souvislostech. Údaje jdoucí nad rámec vynálezu mají sloužit pro srovnávací účely.

Podle tohoto vynálezu způsob přípravy kovové soli kyseliny klavulanové je založen na reakci mezi solí kyseliny klavulanové s organickým aminem a kovovou solí prekurzorové sloučeniny, přičemž reakce probíhá za specifických podmínek vymezených svrchu. Vynález se zaměřuje zvláště na případ, kdy kovovou solí kyseliny klavulanové je klavulanát draselný.

Aminovou solí může být jakákoli aminová sůl, která může být použita ve způsobu výše popsaného typu, kde je kyselina klavulanová nejprve izolována jako aminová sůl, která je potom pře20 vedena na kovovou sůl, jakou je klavulanát draselný. Ve výhodném ztělesnění je organickou aminovou solí kyseliny klavulanové t-BA sůl kyseliny klavulanové. Mezi další vhodné aminové soli se zahrnují následující sloučeniny. (Když je zde odkázáno na alkylové skupiny nebo substituované alkylové skupiny, mohou tyto skupiny v alkylovém systému vhodně obsahovat 1 až 6 atomů uhlíku, pokud zde není definováno jinak.)

Aminy zveřejněné ve WO 93/25557, např. amin obecného vzorce 1:

i

jako meziprodukt ve způsobu přípravy kyseliny klavulanové nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, ve kterém

R¹, R² a R³ jsou vybrány podle následujících možností:

(1) R¹ je případně substituovaná cyklická skupina obecného vzorce

R-(CHR⁴)_mve kterém 40 m je nula nebo celé číslo od 1 do 5,

R je případně substituovaný alifatický uhlovodíkový kruhový systém obsahující v kruhu od 3 do 8 atomů uhlíku,

R⁴ je vodík nebo alkylová skupina, alkylová skupina substituovaná aminoskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo alkylová skupina substituovaná substituovanou aminoskupinou, nebo skupina stejného obecného vzorce nebo R¹ výše,

-3 CZ 298785 B6

R² a R³ mohou být zvoleny ze stejných skupin jako je zvolen R¹ nebo z vodíku, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkylové nebo alkenylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxyskupinou, alkylové nebo alkenylové skupiny substituované substituovanou aminoskupinou, nebo (2) každý zR¹, R² a R³ je shodný nebo odlišný ajsou nezávisle zvoleny z vodíku, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkylové nebo alkenylové skupiny substituované aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou, alkylové nebo alkenylové skupiny substituované substituovanou aminoskupinou, ale s výjimkou terc-butylaminu, sek-butylaminu, ío Ν,Ν-dimethylethylaminu, 1,2-dimethylpropylaminu, neopentylaminu a 2-amino-3,3-dimethylbutanu, nebo (3) R¹ je případně substituovaná arylová skupina obecného vzorce:

d.

R '''j' z)-(r CHR , \\ / ve kterém

R⁴ je vodík nebo jeden nebo více substituentů, a m je nula nebo celé číslo od 1 do 5, a

R² a R³ jsou nezávisle zvoleny z vodíku, alkylové skupiny, alkylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo alkylové skupiny substituované substituovanou aminoskupinou nebo skupin stejného obecného vzorce jako je R¹, nebo (4) R¹ a R², a případně R³, spolu s ukázaným atomem dusíku jsou zbytkem případně substituovaného heterocyklického kruhového systému zahrnujícího atom dusíku jako člena kruhu, a případně zahrnující jeden nebo více dalších heteroatomů kruhu, a jestliže R³ není součástí kruhového systému, pak je nezávisle zvolen z vodíku, alkylové skupiny, alkylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo alkylové skupiny substituované substituovanou aminoskupinou, nebo (5) R je skupinou obecného vzorce:

N-£cH2CH₂NH — ve kterém

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vodík, alkylová skupina, alkylová skupina substituovaná aminem nebo alkylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxyskupinou, a

R² a R³ jsou nezávisle zvoleny z vodíku, alkylové skupiny, alkylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo alkylové skupiny substituované aminoskupinou nebo hydroxyskupinou, substituované aminem substituované alkylové skupiny, a

-4CZ 298785 B6 m je nula nebo celé číslo od 1 do 5, nebo (6) jeden nebo oba z R¹ a R² jsou vodík a R³ představuje zbytek aminokyseliny, ve kterém karboxylatová skupina aminokyseliny může být esterifikována nebo ve formě amidu.

Příklady takových aminů zahrnují cyklopentylamin, cyklohexylamin, cykloheptylamin, N,Ndimethylcyklohexylamin, dicyklohexylamin, adamantylamin, Ν,Ν-diethylcyklohexylamin, Nizopropylcyklohexylamin, N-methylcyklohexylamin, cyklopropylamin, cyklobutylamin, norborío nylamin, dehydroabietylamin, terc-oktylamin (tj. 2-amino-2,4,4-trimethylpentan), terc-amylamin, l-hydroxy-2-methyl-2-propylamin, tri-n-propylamin, tri-n-oktylamin, tri-n-butylamin, dimethylamin, izopropylamin, di-n-hexylamin, di-n-butylamin, diethylamin, 2-aminoethanol,

N,N-diethylethanolamin, Ν,Ν-dimethylethanolamin, ethanolamin, n-butylamin, n-hexylamin, n-oktadecylamin, N-ethylethanolamin, 1-hydroxyethylamin, diethanolamin, N,N-dimethyl15 ethanolamin, N-ethyldiethanolamin, 1,6-diaminohexan, triethanolamin, diizobutylamin, diizopropylamin, 2-methoxyethylamin, hydroxylamin, amoniak, methylamin, ethylamin, n-propylamin, n-butylamin, n-pentylamin, n-hexylamin, n-heptylamin, n-oktylamin, n-nonylamin, ndecylamin, n-undecylamin, n-dodecylamin, n-prop-2-ylamin, n-but-2-ylamin, n-pent-2ylamin, n-hex-2-ylamin, n-hept-2-ylamin, n-oct-2-ylamin, n-non-2-ylamin, n-dec-220 ylamin, n-undec-2-ylamin, n-dodec-2-ylamin, n-hex-3-ylamin, n-hept-3-ylamin, n-oct-3ylamin, n-non-3-ylamin, n-dec-3-ylamin, n-undec-3-ylamin, n-dodec-3-ylamin, n-okt-4ylamin, n-non-4-ylamin, n-dec-4-ylamin, n-undec-4-ylamin, n-dodec^l-ylamin, n-non-5ylamin, n-undec-5-ylamin, n-dodec-5-ylamin a n-oktadecylamin, 1-fenylethylamin, ptoluidin, kyselina p-aminobenzoová, p-bromanilin, ethyM-aminobenzoat (tj. benzokain), benzylamin, difenylamin, p-methylaminobenzensulfonamid, m-nitroanilin, N,N'-dibenzylethylendiamin (tj. benzathin), difenylmethylamin, 4-methylbenzylamin, 4-fenylbutylamin, piperidiny a případně substituované piperidiny, například kde jsou substituenty zvoleny z alkylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, halogenu, aminoskupiny, alkylové skupiny substituované aminoskupinou substituovanou aminoskupinou, např. N-ethylpiperidinu, 2,6-dimethylpiperidinu,

2-methyl-N-hydroxypropylpiperidinu (tj. cyklomethykanu), 4-methylpiperazinu, 1-methy 1-4fenylpiperazinu, N-ethylmorfolaminu, hexamethyleniminu, pyridinu, 2-propylpyridinu, 3-chlor2-aminopyridinu, morfolaminu, l,5-diazabicyklo-[4,3,0]non-5-enu, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu, pyrrolidonu, chinuklidinu, xanthinolu, Ν,Ν-diethylethylendiaminu, N,N'-diizopropylethylendiaminu a triethylentetraminu, přirozeně se vyskytujících aminokyselin jako jsou arginin, omithin, histidin, lysin, benzylglycin, kyselina 3-amino-3-methylbutanová, L-ethyllysinat, Lmethylhistidinat, methyl-N-karbobenzyloxy-L-lysinat, methyl-L-fenylalanat, ethylglycylglycinat, ethyl-p-hydroxyfenylglycinat, ethyl-p-hydroxyfenylglycinat, ethylglycinat, ethyl-L-tyrosinat, p-methoxybenzyl-alfa-aminofenylacetat, n-butyl-alfa-aminofenylacetat, methylarginat, benzylglycin, benzylfenylglycin, 1-nitrobenzylfenylglycin, n-butylfenylglycin, p-methoxy40 benzylfenylglycin, ethylfenylglycin, p-nitrobenzyl-p-hydroxyfenylglycin, p-nitrobenzylserin, n-butylserin, methylarginin, dimethylglutamat, p-nitrobenzyltyrosinat, p-nitrobenzylglycinat, benzylglycinat, p-nitrobenzyl-alfa-amino-p-hydroxy-fenylacetat, p-nitrobenzyl-alfa-aminofenylacetat, ethyl-alfa-amino-p-hydroxyfenylacetat a ethyl-L-tyrosinat.

Když amin (1) obsahuje více než jeden atom dusíku, může kyselina klavulanová tvořit sůl s jedním nebo více atomy dusíku, například jako diklavulanát N,N'-diizopropylethylendiaminu.

Z aminů posledně zmíněných výše, jsou výhodnými aminy fenylethylamin, terc-amylamin, tercoktylamin, l-hydroxy-2-methyl-2-propylamin, cyklopentylamin, cykloheptylamin, 1-adaman50 tanamin, N-ethylpiperidin, Ν',Ν'-diizopropylethylendiamin a N,N-dimethylcyklohexylamin. Aminy jsou zveřejněny ve WO 96/33197, např. mají obecný vzorec (II):

R¹R²N-CH(R⁵)-(CH₂)_n-NR³R⁴ (II),

-5 CZ 298785 B6 ve kterém substituenty

R¹, R², R³ a R⁴ jsou nezávisle vodík, C(i_g) přímý nebo rozvětvený alkyl, C(₂^) hydroxyalkyl nebo kde skupiny NR]R₂ a NR3R4 společně označují heterocyklickou skupinu mající 3 až 6 methylenových skupin případně substituovaných atomem kyslíku, síry nebo iminoskupinou, a kde

R₅ označuje vodík nebo methyl a n je celé číslo od 1 do 3.

Příklady takových posledně zmíněných aminů zahrnují symetrické N,N'-alkylethylendiaminy, jako je Ν,Ν'-diizopropylethylendiamin, N,N'-diethylendiamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin.

Aminy jsou zveřejněny v EP 0 562 583 a WO 94/21647, tj. obecného vzorce II s dalšími mož20 nostmi, že R¹, R², R³ a R⁴ mohou nezávisle být aralkylovou skupinou, například s alkylovou částí, kterou je methyl nebo ethyl a ary lovou skupinou, například feny lem, který může být substituován, obzvláště v jeho para-pozici, alkylovou skupinou, kterou je např. methyl, alkoxyskupinou, kterou je např. methoxy-, nitroskupina nebo halogen, C₂_4 hydroxyalkylovou skupinou, C₂^t aminoalkylovou skupinou, například substituovanou N-alkylovou nebo N,N-dialkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo R¹, R², R³ a R⁴ mohou spolu tvořit alkylenový kruhový systém se 3 až 6 methylenovými skupinami, ve kterých jedna z těchto skupin může být substituována nebo nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo iminoskupinou.

Aminy jsou zveřejněny ve WO 94/22873, tj. obecného vzorce: III:

R‘R²N-(CH₂)_n-CHX-(CH₂)_m-NR³R⁴ (III), ve kterém

R¹ a R² jsou každý C]_₈alkyl, C₃_₈cykloalkyl nebo C₃_₈cykloalkyl C]_₈alkylová skupina, případně mající jeden nebo více inertních substituentů nebo která jsou propojeny, aby vytvořily kruh se 4 až 7 atomy v kruhu,

R³ a R⁴ jsou každý Ci_₈alkyl, C_{3 8}cykloalkyl neb C₃₈cykloalkyl Cj_₈alkylová skupina, případně mající jeden nebo více inertních substituentů nebo které jsou propojeny, aby vytvořily kruh se 4 až 7 atomy v kruhu,

X je vodík nebo skupina vytvářející vodíkový můstek, a m a n jsou každý nezávisle 0 až 5.

Výhodné složky takových substituentů jsou zveřejněny ve WO 94/22873 a příklady takových aminů zahrnují N,N,N',N'-tetramethyl-l,2-diaminoethan, l,3-bis(dimethylamino)-2-propanol, N,N,N',N'-tetramethyl-l ,4-diaminobutan, N,N,N',N'-tetramethyl-l ,6-diaminohexan, 1,2-di50 piperidinoethan a dipiperidinomethan.

Aminy jsou zveřejněny v GB 2 298 201A, tj. obecného vzorce IV:

-6CZ 298785 B6

ve kterém každý z

R¹ a R² nezávisle označuje vodík nebo farmaceuticky přijatelný substituent, například nižší alkyl, haloalkyl, alkoxy- nebo acyloxyskupinu. Příkladem takového aminu je benzhydrylamin.

Aminy jsou zveřejněny ve WO 96/20199, tj. obecného vzorce V: io O-[-R'-N-R²R³]₂ (V), ve kterém

R¹ je alkylenová skupina (pojem alkylen zahrnuje cykloalkylen a alkylem substituovaný cykloalkylen), který případně má jeden nebo více inertních substituentů, a každý z

R² a R³ je atom vodíku nebo alkylová skupina (která může být cykloalkylem), která případně má jeden nebo více inertních substituentů.

Příkladem takového aminu je bis-(2-dimethylaminoethylether).

Obsahy těchto výše zmíněných patentových publikací jsou zde zahrnuty v jejich celistvosti prostřednictvím odkazů.

Kde aminová báze obsahuje dva nebo více bazických atomů dusíku, jeden nebo více než jeden až všechny tyto bazické atomy dusíku mohou být kombinovány v aminové soli s příslušným iontem klavulanátu.

Prekurzorovou sloučeninou kovové soli může být sůl nebo soli podobná sloučenina nebo bazická sloučenina kationtů kovu s vhodným protianiontem. Kovem je vhodně farmaceuticky přijatelný alkalický kov jako je sodík nebo obzvláště draslík, nebo kov alkalické zeminy. Prekurzorová sloučenina kovové soli může být sůl kovu s organickou karboxylovou kyselinou, například sůl alkanové kyseliny obecného vzorce I:

R^,0-CO₂ (I), ve kterém

R¹⁰ je alkylová skupina obsahující například od 1 do 20 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 8 ato40 mů uhlíku.

Příklady vhodných solí zahrnují soli acetatu, propionatu nebo ethylhexanoátu, přičemž 2-ethylhexanoát draselný a 2-ethylhexanoát sodný jsou výhodné. Alternativně prekurzorová sloučenina kovové soli může být bazickou sloučeninou, jako je například uhličitan nebo hydrogenuhličitan nebo hydroxid takového kovu.

Výhodně se použije stechiometrický nadbytek prekurzorové sloučeniny kovové soli vzhledem k organické aminové soli kyseliny klavulanové, aby se zajistila úplná reakce organické aminové

-7CZ 298785 B6 soli kyseliny klavulanové. Například lze použít poměr prekurzorové sloučeniny kovové soli k organickému aminu kyseliny klavulanové okolo 1,3:1.

Kapalné médium je výhodně plyn při teplotě místnosti, kteiý ale může být zkapalněn při teplotě místnosti tlakem. Vhodně je fluorovaným a/nebo chlorovaným uhlovodíkem sloučenina obecného vzorce

C_nH_mX_pY_r ve kterém

X je fluor,

Kapalným médiem je výhodně fluorovaný nechlorovaný uhlovodík. Výhodně je médiem fluorovaná nechlorovaná sloučenina obecného vzorce

CHF '“'η^{1 A}m^A p ve kterém n, m a p jsou celá čísla a (m + p) = 2n + 2.

Dolní a horní limity symbolu n jsou určeny více praktickými ohledy jak dosáhnout teploty varu, která bude dost nízká na to, aby umožnila snadné odpaření, ale ne tak nízká, aby pro jeho zkapalnění nebylo třeba vysokých tlaků. Například vhodnou teplotou varu kapalného nechlorovaného fluorovaného uhlovodíku je -10 až -50 °C při okolním atmosférickém tlaku, n je typicky mezi 1 a 10. Výhodně je v takové sloučenině n 2 nebo 3, výhodně 2, tak aby sloučenina byla ethan, výhodně je p je 3, 4 nebo 5, obzvláště 4, tak aby sloučenina byla tetrafluorethan. Výhodně je fluorovaným uhlovodíkem 1,1,1,2-tetrafluorethan. Jiné vhodné fluorované/chlorované uhlovodíky zahrnují fluoroform, methylchlorid, difluordichlormethan, monofluormethan, difluormethan, trifluormethan, pentafluorethan, 1,1,1-trifluorethan, 1,1-difluorethan, 1,1,2,3,3,3heptafluorpropan, 1,1,1,2,2,3,3-heptafluorpropan, 1,1,1,3,3,3-hexafluorpropan, 1,1,1,2,2-pentafluorpropan, 1,1,1,2,2,3-hexafluorpropan, 1,1,2,2,3,3-hexafluorpropan a 1,1,1,2,3,3-hexafluor40 propan.

Takové fluorované/chlorované uhlovodíky, obzvláště fluorované nechlorované uhlovodíky, mají jako média pro způsoby podle tohoto vynálezu ty výhody, že při teplotě místnosti to jsou plyny bez zápachu a bez barvy, při teplotě místnosti se zkapalňují při tlaku okolo 5x10⁵ Pa, jsou chemicky inertní, jsou nehořlavé, jsou netoxické, jsou nekorozívní, mají neutrální pH, neničí ozón a EEC je schválilo pro použití při zpracování potravin.

Kapalné médium může zahrnovat směs takových fluorovaných a/nebo chlorovaných uhlovodíků, např. směs fluorovaných nechlorovaných uhlovodíků, například k dosažení vhodné teploty varu.

Kapalné médium také může zahrnovat jiná organická rozpouštědla, například k ovlivnění polarity média, vhodně taková organická rozpouštědla zahrnují alkoholy a ethery, například CiC₅alifatické alkoholy a ethery. Taková organická rozpouštědla mohou být rozpouštědla prekurzorové sloučeniny kovové soli. Když je prekurzorová sloučenina kovové soli organické karboxylové kyseliny s kovem, například solí kyseliny alkanové obecného vzorce (I) jak je zmíněn výše, jako je 2-ethylhexanoát draselný, vhodná rozpouštědla zahrnuj í Ci~C₅ alifatické alkoholy, jako je

-8CZ 298785 B6 izopropanol. Typicky když je v médiu přítomno rozpouštědlo prekurzorové sloučeniny kovové soli, může být přítomno v objemovém poměru nechlorovaný fluorovaný uhlovodík : rozpouštědlo prekurzorové sloučeniny kovové soli 1 : 0 až 0,5, například okolo 1 : 0,1 až 0,35.

Je výhodné, když kapalné médium také obsahuje vodu, protože přítomnost vody se jeví jako žádoucí k tomu, aby se dosáhlo krystalického produktu. Výhodně je voda přítomna v kapalném médiu v rozmezí od 0,1 do 3,0 % objemových, ale mělo by se vyhnout nadměrnému množství vody v médiu, aby se minimalizoval vodný rozklad vzniklé klavulanátové soli. Vhodně může být přítomno okolo 0,5 až 2,5 % objemové vody.

Reakce může být prováděna ve velkém koncentračním rozmezí organické aminové soli kyseliny klavulanové a z toho vyplývající koncentrace kovové soli prekurzorové sloučeniny jak je zmíněno výše. Například koncentrace aminové soli v médiu může ležet v rozmezí 0,05 až 5M.

V jedné formě způsobu podle vynálezu může být aminová sůl kyseliny klavulanové rozpuštěna nebo suspendována v organickém rozpouštědle, které může být rozpouštědlem kovové soli prekurzorové sloučeniny, ve vhodné reakční nádobě. Reakční nádoba může potom být naplněna fluorovaným uhlovodíkovým rozpouštědlem a obsah stlačen na tlak, při němž je fluorované uhlovodíkové rozpouštědlo kapalné, např. typicky okolo 4 až 6xl0⁵ Pa. Se vznikajícím roztokem nebo suspenzí aminové soli může potom být smíchán roztok nebo suspenze kovové soli prekurzorové sloučeniny, například v rozpouštědle jak je popsáno výše.

Jak je vysvětleno výše, reakční médium by mělo obsahovat stopy vody, toto může být zahrnuto v roztoku nebo suspenzi aminové kyseliny, nebo v roztoku nebo suspenzi kovové soli prekurzo25 rové sloučeniny tam přidané, nebo voda může být k reakční směsi přidána. Kovové soli kyseliny klavulanové jsou obecně nerozpustné v typu kapalného média, které vyplývá vznikajícím z této formy způsobu a produkovaná kovová sůl kyseliny klavulanové bude normálně z reakčního média vypadávat, takže může být snadno izolována filtrací. V případě klavulanátu draselného může také sraženina zahrnovat známé jehličkové nebo růžičkové krystalové formy, /filtrovaný produkt potom může být promyt, například fluorovaným uhlovodíkem. Pokud je fluorovaný uhlovodík za teploty místnosti plyn, nadbytečný fluorovaný uhlovodík potom může být příhodně odstraněn snížením tlaku v reaktoru nebo na filtru.

Ve výše popsané formě způsobu, pokud je kovová sůl prekurzorové sloučeniny solí alkanové kyseliny, kyseliny obecného vzorce I, například 2-ethylhexanoátu draselného, potom roztok prekurzorové sloučeniny může být připraven rozpuštěním sloučeniny ve vhodném rozpouštědle nebo alternativně může být prekurzorová sloučenina připravena in šitu reakcí v rozpouštědle mezi vhodnou bází obsahující kov jako je hydroxid draselný a matečnou kyselinu jako je kyselina 2ethylhexanová.

Vhodný přístroj pro provádění postupu podle vynálezu bude odborníkovi v oboru zřejmé. Jistý vhodný přístroj zahrnuje reakční nádobu, ve které reakce může probíhat, která může být naplněna fluorovaným uhlovodíkem a reagenciem a jakýmikoli jinými rozpouštědly, vodou atd. z vhodných zdrojů, a ve které může být tlak zvýšen na tlak, při němžje fluorovaný uhlovodík kapalný, jímku v kapalinové spojce s reakční nádobou, do které může kapalné médium být přeneseno z reakční nádoby poté, co reakce proběhla, s filtrem mezi a v kapalinové spojce s reakční nádobou a jímkou, a která může zadržet částice vzniklé kovové soli kyseliny klavulanové. Výhodně jsou reakční nádoba a jímka také schopny vyprázdnění, takže fluorovaný uhlovodík může být snadno odpařen, a přístroj také výhodně obsahuje kompresor, který vrací fluorovaný uhlovodík ke zdroji nebo do reaktoru. V rámci takovéhoto obecného popisu budou odborníkovi v oboru zřejmé různé konstrukce přístroje.

Způsob podle vynálezu má ty výhody, že reakce je jednoduchá a rychlá, může dosáhnout zlepšenou výtěžnost a snížení potřeby rozpouštědla.

-9CZ 298785 B6

Přehled obrázku na výkrese

Vynález nyní bude popsán pomocí příkladu s odkazem na obr. 1, který schematicky ukazuje 5 reakční sestavu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Vybavení

Vybavení použité při této práci sestává z 5-litrové reakční/extrakční nádoby I a 5-litrové jímací/odpařovací nádoby 2, obě nádoby jsou obaleny izolací, válce 3 na plynný 1,1,1,2-tetrafluorethan a kompresoru 4. To celé je spojeno dohromady pomocí systému trubek, tlakoměry 5, teploměry 6, ventily 7, kondenzátoiy 8 atd., které mají umožnit víceúčelovou funkci. Reaktor je vybaven míchadlem 9, kanálkem l_0 pro měření pH a byretou 1J_ ustrojenou tak, aby jí bylo možno zavádět reagencie zatímco je systém pod tlakem. Poté, co se do reakční/extrakční nádoby vloží materiály, může být celý systém evakuován, potom se do reakční/extrakční nádoby i přidá plynný 1,1,1,2-tetrafluorethan do tlaku 500 kPa. Reagencia potom mohou být zavedena byretou

11. Když je reakce nebo extrakce hotova, směs se může vyjmout do odpamíku 2 prostřednictvím přenosového potrubí 12 a řadového filtru 13. Plynný 1,1,1,2-tetrafluorethan může být odpařen za použití kompresoru 4 a kondenzován na kapalnou formu v kondenzátoru 8 a může být buď vložen zpět do válce 3, nebo recyklován skrz reaktor/extraktor E Experimentální údaje

Postup: experimenty 1 až 3 t-BA klavulanát se vloží do reaktoru, po něm se vloží izopropanol a voda. Nádoba se potom uzavře a evakuuje, potom se přidává 1,1,1,2-tetrafluorethan dokud se tlak v systému neustálí na 500 kPa. Ethylhexanoát draselný („KEH“)/izopropanol („IPA“) se vloží do byrety, která se potom vloží do reaktoru, zatímco se více než 30 minut míchá. Na konci dalších 20 minut míchání se obsah reaktoru přenese do jímky přes řadový filtr. Plynný 1,1,1,2-tetrafluorethan se stlačí zpátky do rezervoárového válce. Zfiltrovaný produkt v reaktoru se dvakrát suspenduje v 1,1,1,2tetrafluorethanu, aby se odstranily zbytky izopropanolu a souvisejících nečistot. To má ten účinek, že se vytvoří suchý produkt v velmi malou kontaminací rozpouštědlem a vodou.

Postup: experimenty 4 a 5

Kyselina 2-ethylhexanová (101 g) se vloží do kádinky obsahující izopropanol (300 ml). Roztok se ochladí na 10 °C a za silného míchání se přidá hydroxid draselný (40,8 g). Když se všechen hydroxid draselný rozpustí, přidá se izopropanol, aby se získal celkový objem 420 ml. Tento roztok se přenese do byretové nádoby 1,1,1,2-tetrafluorethanové výbavy. t-BA klavulanát (154 g) a izopropanol (500 ml) se vloží do reakční nádoby a pokračuje se tak, jak je uvedeno výše.

Výsledky

Všechny produkty vyhověly pokud jde o vzhled, obsah vody a čistotu. Stabilitní studie používající DSV ukázaly špatné výsledky pro experiment 2, což naznačuje, že přítomnost vody během reakce je nezbytná pro tvorbu krystalů. Stabilita produktu z experimentu 4 byla velmi dobrá a experiment 5 poskytl produkt výjimečné stability.

-10CZ 298785 B6

Následující tabulka uvádí údaje získané z reakcí, kde bylo použito 2,5 litrů 1,1,1,2-tetrafluorethanu a standardní roztok ethylhexanot draselný/izopropanol (koncentrace = 2N a obsah vody = 2 %).

Exp. č.	Hm. t-BA klavul. g	Obj.IPA ml	Obj.H₂O ml	Hm. KEH g	Ztráta v ml %	Výtěžek %	Čistota % pfa
1	250	700	30	191,7	1,2	96,5	81,8
2	150	500	0	116,2	1,2	96,7	81,1
3	150	500	10	116,9	1,4	98,1	81,8

Následující údaje byly získány z reakcí, ve kterých bylo použito 2,5 litrů 1,1,1,2-tetrafluorethanu a vlhkého roztoku ethylhexanoátu draselného/izopropanolu, který byl připraven smícháním ekvimolámích množství hydroxidu draselného a kyseliny 2-ethylhexanové v izopropanolu bez ío azeotropní destilace:

Exp. č.	Hm. t-BA klavul. g	Obj. IP A ml	Obj. H₂O ml	Hm. KEH g	Ztráta v ml %	Výtěžek %	Čistota % pfa
4	150	500	0	117,0	1,2	98	2,3
5	154	500	4	nestán.	1,6	nestán.	81,6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob přípravy kovové soli kyseliny klavulanové, vyznačující se tím, že zahr20 nuje reakcí mezi organickou aminovou solí kyseliny klavulanové a kovovou solí prekurzorové sloučeniny, kterou je sůl kovu s organickou karboxylovou kyselinou obecného vzorce I:

r'°-co₂ (I),

25 ve kterém

R¹⁰ je alkylová skupina obsahující od 1 do 20 atomů uhlíku, reakce probíhá v kapalném médiu, které zahrnuje kapalný fluorovaný a/nebo chlorovaný uhlo30 vodík, a kapalným médiem je plyn o teplotě místnosti, který může být zkapalněn za teploty místnosti tlakem.

2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že organickou aminovou solí kyseliny klavulanové je sůl kyseliny klavulanové s terciárním butylaminem, Ν,Ν'-substituovaným diami35 nem, Ν,Ν'-monosubstituovanými symetrickými diaminy nebo N,N'-monosubstituovaným symetrickým alkylethylendiaminem nebo terciárním oktylaminem.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že kovem v kovové soli prekurzorové sloučeniny je draslík nebo sodík.

4. Způsob podle jakéhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že kovovou solí prekurzorové sloučeniny je 2-ethylhexanoát draselný.

-11 CZ 298785 B6

5. Způsob podle jakéhokoli z předcházejících nároků, vy z n a č uj í c í se t í m , že teplota varu kapalného fluorovaného a/nebo chlorovaného uhlovodíku je -10 až -50 °C při okolním atmosférickém tlaku.

5

6. Způsob podle jakéhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že fluorovaným a/nebo chlorovaným uhlovodíkem je sloučenina obecného vzorce

C_nH_mX_pY_r,

10 ve kterém

X je fluor,

20

7. Způsob podle jakéhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že kapalným médiem je fluorovaný nechlorovaný uhlovodík.

8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že médiem je fluorovaná nechlorovaná sloučenina obecného vzorce C_nH_mF_p, ve kterém n, m a p jsou celá čísla a (m + p) = 2n + 2.

9. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m , že n je 2 nebo 3.

10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že fluorovaný a/nebo chlorovaný uhlovodík je zvolen z 1,1,1,2-tetrafluorethanu, fluoroformu, methylchloridu, difluordichlor30 methanu, monofluormethanu, difluormethanu, trifluormethanu, pentafluorethanu, 1,1,1—trifluorethanu, 1,1-difluorethanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu, 1,1,1,2,2,3,3-heptafluorpropanu, 1,1,1,3,3,3-hexafluorpropanu, 1,1,1,2,2-pentafluorpropanu, 1,1,1,2,2,3-hexafluorpropanu, 1,1,2,2,3,3-hexafluorpropanu a 1,1,1,2,3,3-hexafluorpropanu.

35

11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kapalné médium zahrnuje fluorované a/nebo chlorované uhlovodíky.

12. Způsob podle jakéhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že kovovou solí kyseliny klavulanové připravenou v reakci je klavulanát draselný.

1 výkres