ES2289911A1 - Sales de adicion de azitromicina y acido citrico y procedimiento para su obtencion. - Google Patents
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Abstract
Dichas sales de adición tienen una relación molar entre azitromicina y ácido cítrico tal que proporciona un pH, en una disolución acuosa al 10%, comprendido entre 4,0 y 8,0. El procedimiento para preparar dichas sales comprende: a) disolver azitromicina en un disolvente o mezcla de disolventes, b) añadir ácido cítrico,; y c) aislar el producto obtenido la sal por cristalización. Las sales de adición de azitromicina y ácido cítrico son estables y solubles en medio acuoso, siendo útiles agentes antibacterianos y antiprotozoarios.
Description
Sales de adición de azitromicina y ácido cítrico
y procedimiento para su obtención.
La presente invención se refiere a nuevas sales
de adición de azitromicina y ácido cítrico, a su preparación, a su
utilización en formulaciones farmacéuticas, así como a las
disoluciones acuosas o hidroalcohólicas que las contengan.
La azitromicina o
9-deoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A:
es un agente antibacteriano, de
amplio espectro, que fue descrito y patentado por Sour Pliva en la
solicitud yugoslava YU 000592 de 06/03/81, prioridad reivindicada
en la patente americana equivalente US
4.517.359.
Por otro lado, la patente europea EP 298650
describe la azitromicina monohidrato y la azitromicina dihidrato.
En las patentes Chinas CN 1123279A, CN 1157824A y CN 1205338A, se
describen métodos de preparación de sales de azitromicina con ácidos
orgánicos e inorgánicos. En la publicación J. Chem. Research (M),
1988, 1239-1261; J. Chem. Research (S), 1988,
152-153, se describen el dihidrocloruro,
dihidroioduro, diacetato, diaspartato, diglucoheptonato y
dilactobionato de azitromicina. La solicitud de patente WO
00/32203, describe el etanolato de azitromicina y la solicitud de
patente europea EP 984020, un caltrato de isopropanol de
azitromicina monohidrato. En la solicitud de patente WO 02/094843
se describen distintas formas cristalinas de azitromicina,
caracterizadas por el espectro de resonancia magnética nuclear de
carbono 13 (13C-NMR) y el espectro de difracción de
Rayos X.
Es sabido que la azitromicina en medio ácido
acuoso no es estable y, además, la azitromicina base es muy
insoluble en agua.
Existe, por tanto, la necesidad de proporcionar
nuevas sales de adición de ácido de azitromicina solubles en medio
acuoso, que presenten al mismo tiempo propiedades adecuadas de
estabilidad en fase sólida y en disolución.
Es objeto de la presente invención proporcionar
nuevas sales de adición de azitromicina y ácido cítrico, solubles en
medio acuoso, que presenten a la vez propiedades adecuadas de
estabilidad en fase sólida y en disolución.
También es objeto de la presente invención
proporcionar un procedimiento útil para la obtención de dichas
sales y su utilización con finalidad terapéutica.
La figura 1 muestra el espectro de difracción de
Rayos X de Hidrógeno Citrato de azitromicina.
La figura 2 muestra el espectro de resonancia
magnética nuclear de carbono 13 (13C-NMR) en estado
sólido de Hidrógeno Citrato de azitromicina.
La figura 3 muestra el espectro IR de Hidrógeno
Citrato de azitromicina, registrado en pastilla de KBr.
La figura 4 muestra el espectro de difracción de
Rayos X de Hidrógeno Citrato de azitromícina.
La figura 5 muestra el espectro de resonancia
magnética nuclear de carbono 13 (13C-NMR) en estado
sólido de Hidrógeno Citrato de azitromicina.
La figura 6 muestra el espectro IR de Hidrógeno
Citrato de azitromicina, registrado en pastilla de KBr.
La figura 7 muestra el espectro de difracción de
Rayos X de Hidrógeno Citrato de azitromicina.
La figura 8 muestra el espectro de resonancia
magnética nuclear de carbono 13 (13C-NMR) en estado
sólido de Hidrógeno Citrato de azitromicina.
La figura 9 muestra el espectro IR de Hidrógeno
Citrato de azitromicina, registrado en pastilla de KBr.
La figura 10 muestra el espectro de difracción
de Rayos X de Citrato de azitromicina.
La figura 11 muestra el espectro de resonancia
magnética nuclear de carbono 13 (13C-NMR) en estado
sólido de Citrato de azitromicina.
La figura 12 muestra el espectro IR de Citrato
de azitromicina, registrado en pastilla de KBr.
La figura 13 muestra el espectro de difracción
de Rayos X de Citrato de azitromicina.
La figura 14 muestra el espectro de resonancia
magnética nuclear de carbono 13 (13C-NMR) en estado
sólido de Citrato de azitromicina.
La figura 15 muestra el espectro IR de Citrato
de azitromicina, registrado en pastilla de KBr.
Los autores de la presente invención han
encontrado, de manera sorprendente, nuevas sales de adición de
azitromicina y ácido cítrico que presentan buena solubilidad en
medio acuoso y buenas propiedades de estabilidad en fase sólida y
en disolución.
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a una nueva sal de adición de azitromicina y ácido cítrico,
siendo la relación molar entre dicha azitromicina y dicho ácido
cítrico tal que proporciona un pH, en una disolución acuosa al 10%,
comprendido entre 4,0 y 8,0.
En una realización de la presente invención,
dicha sal es el Hidrógeno Citrato de azitromicina, que se
caracteriza por presentar una relación molar de azitromicina y
ácido cítrico tal que proporciona un pH, en una disolución acuosa
al 10%, comprendido entre 4,0 y 6,0.
A los efectos de la presente invención, salvo
que expresamente se indique lo contrario, el porcentaje de la sal
de adición de azitromicina y ácido cítrico en disolución acuosa
está expresado en peso/peso o peso/volumen.
Preferiblemente, la sal Hidrógeno Citrato de
azitromicina contiene hasta un 8% de agua, más preferentemente,
hasta un 6%, en condiciones de humedad relativa del 40%.
Aún más preferiblemente, dicho Hidrógeno Citrato
de azitromicina contiene, además, hasta un 3% de disolvente
residual.
Ventajosamente, dicho Hidrógeno citrato de
azitromicina, se caracteriza por presentar una relación molar de
azitromicina y ácido cítrico cercana a la estequiométrica que
proporciona un pH, en una disolución acuosa al 10%, de 5.
En una segunda realización de la presente
invención, dicha sal es el Citrato de azitromicina que se
caracteriza por presentar una relación molar de azitromicina y ácido
cítrico tal que proporciona un pH, en disolución acuosa al 10%,
comprendido entre 6,0 y 8,0.
Preferiblemente, la sal Citrato de azitromicina
contiene hasta un 8% de agua, más preferentemente, hasta un 6%, en
condiciones de humedad relativa del 40%.
Aún más preferiblemente, dicho Citrato de
azitromicina contiene, además, hasta un 3% de disolvente
residual.
Ventajosamente, dicho citrato de azitromicina
presenta una relación molar de azitromicina y ácido cítrico de
3:2.
También ventajosamente, el citrato de
azitromicina, de acuerdo con una realización preferible de la
presente invención, se presenta en forma amorfa.
El citrato de azitromicina de acuerdo con una
realización de la presente invención se caracteriza por presentar
una combinación química de una molécula de azitromicina por 2/3 de
molécula de ácido cítrico (químicamente, 3 moles de azitromicina y
2 moles de ácido cítrico), resultando en una sal neutra en donde
los grupos básicos de la azitromicina (dos equivalentes) forman una
sal con los grupos ácidos del ácido cítrico (3 equivalentes).
El citrato de azitromicina de la presente
invención proporciona disoluciones acuosas a temperatura ambiente de
hasta el 65% (p/p) con un pH entre 6,8 a 7,5.
Un segundo aspecto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para preparar una sal de adición de
azitromicina y ácido cítrico, de acuerdo con el primer aspecto de
la presente invención. Dicho procedimiento comprende: a) disolver
azitromicina en un disolvente o mezcla de disolventes, b) añadir
ácido cítrico, y c) aislar el producto obtenido.
El ácido cítrico o ácido
2-Hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico
es un ácido carboxílico que presenta tres grupos COOH en su
molécula.
La azitromicina presenta dos grupos Nitrógeno de
naturaleza básica en su molécula y para el procedimiento de la
presente invención puede utilizarse tanto la forma monohidratada
como el dihidrato de azitromicina.
En una realización del procedimiento de la
presente invención, se lleva a cabo la etapa (a) disolviendo
azitromicina en forma monohidratada.
En otra realización, se lleva a cabo la etapa
(a) disolviendo azitromicina en forma dihidratada.
A los efectos de la presente invención, salvo
que expresamente se indique lo contrario, cuando se habla de
disolver azitromicina en un disolvente o mezcla de disolventes debe
entenderse cualquier grado de disolución, no siendo necesaria la
disolución total del producto al inicio del proceso.
La sal de adición de azitromicina y ácido
cítrico puede prepararse en prácticamente todo tipo de disolvente,
si bien su formación es más difícil en aquellos disolventes donde
ambas moléculas son insolubles, (por ejemplo en tolueno o heptano).
Pueden utilizarse como disolventes: agua, alcoholes alifáticos
C1-C6, lineales o ramificados, por ejemplo metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, etc.; alcoholes cíclicos alifáticos, por
ejemplo el ciclohexanol; dioles, por ejemplo etilenglicol,
1,2-propilenglicol, 1,3-propanodiol,
1,4-butanodiol, etc.; cetonas alifáticas
C1-C6, lineales o ramificadas, por ejemplo acetona,
metiletilcetona, metilisobutilcetona, etc.; cetonas alifáticas
cíclicas, por ejemplo la ciclohexanona; ésteres alifáticos de
cadena corta, por ejemplo el acetato de metilo o de etilo; éteres
alifáticos de cadena corta, por ejemplo éter etílico, éter
isopropílico, etc.; éteres alifáticos cíclicos, por ejemplo el
tetrahidrofurano y el dioxano, o sus mezclas.
En una realización del procedimiento de la
presente invención, se prepara la sal de Hidrógeno Citrato de
azitromicina llevando a cabo en la etapa (c) el aislamiento de la
sal por cristalización.
En la realización anterior resultan preferidos,
independientemente o en conjunto, los siguientes aspectos: la
azitromicina se selecciona entre el monohidrato o el dihidrato de
azitromicina; las proporciones molares de azitromicina y ácido
cítrico son cercanas a la estequiométrica; los disolventes se
seleccionan entre alcoholes, cetonas, ésteres o éteres o sus
mezclas, preferentemente, etanol, acetona, acetato de metilo o
tetrahidrofurano o sus mezclas; la temperatura de cristalización
está comprendida entre 25°C y la de reflujo del disolvente; y la
mezcla se enfría a una temperatura comprendida entre 0°C y 25°C
antes de separar los cristales.
Los espectros de Difracción de Rayos X, de
resonancia magnética nuclear de carbono 13 (13C-NMR)
en estado sólido y de IR sirven para identificar al Hidrógeno
citrato de Citrato de azitromicina de acuerdo con el primer aspecto
de la invención. Véanse las Figuras 1 a 9.
En otra realización del procedimiento de la
presente invención, se prepara la sal citrato de azitromicina
llevando a cabo en la etapa (b) la adición de ácido cítrico en una
cantidad tal que la relación molar entre la azitromicina y el ácido
cítrico es 3:2.
Ventajosamente, cuando se prepara el citrato de
azitromicina, se lleva a cabo en la etapa (c) el aislamiento de la
sal mediante la eliminación de disolvente.
En la realización anterior resultan preferidos,
independientemente o en conjunto, los siguientes aspectos: la
azitromicina se selecciona entre el monohidrato o el dihidrato de
azitromicina; los disolventes se seleccionan entre agua, alcoholes,
cetonas, ésteres o éteres, o sus mezclas, preferentemente, agua,
etanol, acetona, acetato de metilo o tetrahidrofurano, o sus
mezclas.
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Los espectros de Difracción de Rayos X, de
resonancia magnética nuclear de carbono 13 (13C-NMR)
en estado sólido y de IR sirven para identificar al Citrato de
azitromicina producido de acuerdo a la invención. Véanse las
Figuras 10 a 15.
Las nuevas sales de adición de azitromicina y
ácido cítrico de la presente invención solubles en medio acuoso,
que reúnen propiedades adecuadas de estabilidad en fase sólida y en
disolución, son útiles como agentes antibacterianos y
antiprotozoarios. Pueden ser administradas por vía oral,
parenteral, tópica o rectal en el tratamiento o prevención de
infecciones causadas por bacterias o protozoos.
Las nuevas sales de adición de azitromicina y
ácido cítrico de la presente invención son especialmente útiles en
la preparación de disoluciones acuosas o hidroalcohólicas de
azitromicina que contienen hasta un 65% de la sal proporcionando un
pH comprendido entre 4 y 8 y que son estables y no muestran la
degradación química de azitromicina.
Para mayor comprensión de cuanto se ha expuesto
se acompañan unos ejemplos en los que, esquemáticamente y sólo a
título no limitativo, se representan realizaciones de la
invención.
En 100 ml de acetona (contenido de agua según
Karl-Fisher del 1 al 5%), se añaden 20 g de
azitromicina, se agita hasta disolución a temperatura ambiente. Se
adicionan 5,35 g de ácido cítrico y se calienta la mezcla a
reflujo. A continuación se enfría a 0-5°C, se
filtra, se lava con acetona y se seca a vacío a 40°C para rendir
22,4 g de Hidrógeno Citrato de azitromicina (contenido de agua
según Karl-Fisher del 1,2% y contenido de acetona
menor del 0,5%). El contenido en azitromicina determinado mediante
HPLC es de 80% y el de ácido cítrico por valoración potenciométrica
es del 20%, correspondiendo a la relación estequiométrica del
hidrógeno citrato de azitromicina. La sal puede contener hasta un
8% de agua según el procedimiento de secado (a vacío, lecho fluido,
estático), preferentemente 6%, en condiciones de humedad relativa
del 40%. En las Figuras 1, 2 y 3 se muestran el espectro de
difracción de Rayos X, el espectro de resonancia magnética nuclear
de carbono 13 (13C-NMR) en estado sólido y el
espectro IR, registrado en pastilla de KBr, respectivamente.
En 50 ml de acetato de metilo, se adicionan 20 g
de azitromicina dihidrato y 3,5 g de ácido cítrico monohidrato. Se
calienta a reflujo, se enfría a temperatura ambiente, se filtra, se
lava con acetato de metilo y se seca a vacío a 40°C. En las figuras
4, 5, y 6 se muestran el espectro de difracción de Rayos X, el
espectro de resonancia magnética nuclear de carbono 13
(13C-NMR) en estado sólido y el espectro IR,
registrado en pastilla de KBr, respectivamente.
Siguiendo procedimiento descrito en el ejemplo 2
y sustituyendo el acetato de metilo por tetrahidrofurano, se
obtiene hidrógeno citrato de azitromicina. En las figuras 7, 8 y 9
se muestran el espectro de difracción de Rayos X, el espectro de
resonancia magnética nuclear de carbono 13
(13C-NMR) en estado sólido y el espectro IR,
registrado en pastilla de KBr, respectivamente.
Se disuelve, a temperatura ambiente, 20 g de
azitromicina dihidrato y 3,5 g de ácido cítrico monohidrato en 50
ml de etanol, se filtra y se evapora a presión reducida el
disolvente. Se obtienen 24,9 g de un sólido blanco que contiene
hasta un 2,0% de etanol y hasta un 7% de agua. El espectro de
difracción de Rayos X confirma que se trata de un producto amorfo
(Fig. 10). En las figuras 10, 11 y 12 se muestran el espectro de
difracción de Rayos X, el espectro de resonancia magnética nuclear
de carbono 13 (13C-NMR) en estado sólido y el
espectro IR, registrado en pastilla de KBr, respectivamente.
En 50 ml de agua se añaden 20 g de azitromicina
dihidrato y 3,5 g de ácido cítrico. Se agita a temperatura ambiente
y se filtra el material insoluble. La disolución se concentra a
presión reducida hasta un KF de alrededor de 5%, resultando 23,1 g
de citrato de azitromicina. En las figuras XIII, XIV y XV se
muestran el espectro de difracción de Rayos X, el espectro de
resonancia magnética nuclear de carbono 13
(13C-NMR) en estado sólido y el espectro IR,
registrado en pastilla de KBr, respectivamente.
Se preparan disoluciones de citrato de
azitromicina por adición de 20 g de azitromicina, 3,5 g de ácido
cítrico y la cantidad correspondiente de agua (35 a 94 g de agua),
se agita durante un tiempo que oscila entre 30 y 60 minutos, a
temperatura ambiente y finalmente se filtra para eliminar material
insoluble. La disolución es estable a temperatura ambiente.
A pesar de que se han descrito y representado
realizaciones concretas de la presente invención, es evidente que
el experto en la materia podrá introducir variantes y
modificaciones, o sustituir los detalles por otros técnicamente
equivalentes, sin apartarse del ámbito de protección definido por
las reivindicaciones adjuntas.
Claims (28)
1. Sal de adición de azitromicina y ácido
cítrico en estado sólido, siendo la relación molar entre dicha
azitromicina y dicho ácido cítrico tal que proporciona un pH, en
una disolución acuosa al 10%, comprendido entre 4,0 y 8, 0.
2. Sal de adición de azitromicina según la
reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que es
hidrógeno citrato de azitromicina.
3. Sal de adición de azitromicina según la
reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que es
citrato de azitromicina.
4. Sal de adición de azitromicina según las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por el hecho de que
comprende hasta un 8% de agua.
5. Sal de adición de azitromacina según la
reivindicación 4, caracterizada por el hecho de que
comprende hasta un 6% en peso de agua.
6. Sal de adición de azitromicina según las
reivindicaciones 1 a 3, que comprende, además, hasta un 3% de
disolvente residual.
7. Sal de adición de azitromicina según las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizada por el hecho de que la
sal presenta una relación molar de azitromicina y ácido cítrico tal
que proporciona un pH, en disolución acuosa al 10%, comprendido
entre 4,0 y 6,0.
8. Sal de adición de azitromicina según las
reivindicaciones 1 y 3, caracterizada por el hecho de que la
sal presenta una relación molar de azitromicina y ácido cítrico tal
que proporciona un pH, en disolución acuosa al 10%, comprendido
entre 6,0 y 8,0.
9. Sal de adición de azitromicina según las
reivindicaciones 2 y 4, caracterizada por el hecho de que
siendo la relación molar entre la azitromicina y el ácido cítrico de
1:1 se proporciona un pH, en disolución acuosa al 10%, de 5.
10. Sal de adición de azitromicina según las
reivindicaciones 3 y 5, caracterizada por el hecho de que la
relación molar de azitromicina y ácido cítrico es de 3:2.
11. Sal de adición de azitromicina según la
reivindicación 3, caracterizada por el hecho de estar en
forma amorfa.
12. Sal de adición de azitromicina según la
reivindicación 2, caracterizada por el hecho de estar en
forma sólida cristalina.
13. Procedimiento para preparar una sal de
adición de azitromicina y ácido cítrico según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3 caracterizado por el hecho de que
comprende: a) disolver la azitromicina en un disolvente o mezcla de
disolventes; b) añadir ácido cítrico; y c) aislar el producto
obtenido.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado por el hecho de que en la etapa a) se disuelve
azitromicina en forma monohidratada.
15. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado por el hecho de que en la etapa a) se disuelve
la azitromicina en forma dihidratada.
16. Procedimiento según la reivindicación 13
caracterizado porque el disolvente se selecciona entre:
agua, los alcoholes alifáticos C1-C6, lineales o
ramificados, tales como metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, n-butanol; alcoholes cíclicos
alifáticos, por ejemplo el ciclohexanol; los dioles, tales como
etilenglicol, 1,2-propilenglicol,
1,3-propanodiol, 1,4-butanodiol; las
cetonas alifáticas C1-C6, lineales o ramificadas,
tales como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona; las
cetonas alifáticas cíclicas, tales como la ciclohexanona; los
ésteres alifáticos de cadena corta, tales como el acetato de etilo;
los éteres alifáticos de cadena corta, tales como éter etílico,
éter isopropílico; los éteres alifáticos cíclicos, tales como el
tetrahidrofurano y el dioxano, o sus mezclas.
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
caracterizado por el hecho de que se disuelve el monohidrato
o el dihidrato de azitromicina; el disolvente se selecciona entre
agua, alcoholes, cetonas, ésteres o éteres, o sus mezclas,
preferentemente, agua, etanol, acetona, acetato de metilo o
tetrahidrofurano, o sus mezclas.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 17, para la preparación de Hidrógeno citrato
de azitromicina, caracterizado por el hecho de que en la
etapa b) se añade ácido cítrico en una cantidad tal que la relación
molar entre la azitromicina y el ácido cítrico es cercana a la
estequiométrica.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 18, para la preparación de Hidrógeno citrato
de azitromicina, caracterizado por el hecho de que en la
etapa c) se lleva a cabo el aislamiento de la sal por
cristalización.
20. Procedimiento según la reivindicación 19,
caracterizado por el hecho de que dicha etapa c) comprende:
c-i) cristalizar a una temperatura de
cristalización comprendida entre 25°C y la temperatura de reflujo
del disolvente; y c-ii) enfriar la mezcla a una
temperatura comprendida entre 0°C y 25°C, antes de la separación de
los cristales.
21. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 16, para la preparación de Citrato de
azitromicina, caracterizado por el hecho de que en la etapa
b) se añade ácido cítrico en una cantidad tal que la relación molar
entre la azitromicina y el ácido cítrico es de 3:2.
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 17 y 20 caracterizado por el hecho de
que para la preparación de Citrato de azitromicina, en la etapa c)
se lleva a cabo el aislamiento de la sal por eliminación del
disolvente.
23. Procedimiento para preparar disoluciones de
una sal de adición de azitromicina y ácido cítrico según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en agua o mezclas
agua-alcohol de hasta el 65%, que consiste en:
disolver el citrato de azitromicina en agua o mezclas
agua-alcohol y filtrar la disolución obtenida.
24. Procedimiento para preparar disoluciones de
por lo menos una sal de adición de azitromicina y ácido cítrico,
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en agua o mezclas
hidroalcohólicas de hasta el 65%, que consiste en: disolver el
hidrógeno citrato de azitromicina en agua o mezclas
agua-alcohol y filtrar la disolución obtenida.
25. Sal de azitromicina según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para utilizar como agente
antibacteriano.
26. Sal de azitromicina según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para utilizar como agente
antiprotozoario.
27. Utilización de una sal de azitromicina según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de
un medicamento destinado al tratamiento de una infección causada
por bacterias o protozoos.
28. Utilización de una sal de azitromicina según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de
un medicamento destinado a la prevención de una infección causada
por bacterias o protozoos.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| ES200550077A ES2289911B1 (es) | 2003-05-29 | 2004-05-26 | Sales de adicion de azitromicina y acido citrico y procedimiento para su obtencion. |
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|---|---|---|---|
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| ES200301340 | 2003-05-29 | ||
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2002007736A1 (en) * | 2000-07-24 | 2002-01-31 | Cadila Pharmaceuticals Limited | The process for manufacturing of clear liquid pharmaceutical composition of azithromycin |
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2004
- 2004-05-26 ES ES200550077A patent/ES2289911B1/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002007736A1 (en) * | 2000-07-24 | 2002-01-31 | Cadila Pharmaceuticals Limited | The process for manufacturing of clear liquid pharmaceutical composition of azithromycin |
Non-Patent Citations (2)
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|---|
| BASE DE DATOS CA en STN, nº de acceso 130:100658 & CN 1123279 A (SHEN) 29.05.1996, resumen. * |
| BASE DE DATOS CA en STN, nº de acceso 133:79338 & CN 1205338 A (LIU) 20.01.1999, resumen. * |
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