ES2280559T3 - Compuestos tiofenilicos como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula**, en la que: R1 representa NH2; X representa O; R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR6R7, -CONR6R7, -COOR6, NR6COR7, -S(O)mR6, -SO2NR6R7, NR6SO2R7, alquilo C1-C2, trifluorometilo, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, trifluorometoxi, alcoxi C1-C2 o alcanoilo C1-C2; A representa indol, benzotiofeno, benzofurano, tetrahidroisoquinolina, 1, 3-benzodioxolano (metilendioxifenilo) o 1, 4-benzodioxano (etilendioxifenilo), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR8COR9, -S(O)sR8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9 y alquilo C1-C6; n representa un número entero de 0, 1 ó 2; y cuando n representa 2, cada grupo R3 se puede seleccionar independientemente; R3 representa un grupo -W-Y-Z en el que: W representa O, S(O)r, NR13, CH2, -CH2-O- o un enlace; Y representa un enlace, o Y representa un grupo -(CH2)p-X-(CH2)q- en el que p y q representan independientemente un número entero de 0, 1 ó 2; y X representa O, -CO- o CR14R15; y sales farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos tiofenílicos como medicamentos.
La presente invención se refiere a derivados de
tiofeno carboxamidas, a procedimientos e intermedios usados en su
preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su
uso en terapia.
La familia de NF-\kappaB
(factor nuclear \kappaB) está compuesta de homo- y heterodímeros
de la familia Rel de factores de transcripción. Un papel clave de
estos factores de transcripción es inducir y coordinar la expresión
de un amplio espectro de genes proinflamatorios, incluyendo
citoquinas, quimioquinas, interferones, proteínas MHC, factores de
crecimiento y moléculas de adhesión celular (para un repaso, véase
Verma et al., Genes Dev. 9:2723-35, 1995;
Siebenlist et al., Ann. Rev. Cell. Biol.
10:405-455, 1994; Baeuerle y Henkel, Ann. Rev.
Immunol., 12:141-179, 1994; Barnes y Karin, New
Engl. J. Med., 336:1066-1071, 1997).
El complejo dimérico de la familia Rel más
comúnmente encontrado está compuesto de p50 NF\kappaB y p65 RelA
(Baeuerle y Baltimore, Cell 53:211-217, 1988;
Baeuerle y Baltimore, Genes Dev. 3:1689-1698, 1989).
En condiciones de reposo, los dímeros de
NF-\kappaB son retenidos en el citoplasma mediante
un miembro de la familia I\kappaB de proteínas inhibidoras (Beg
et al., Genes Dev., 7:2064-2070, 1993;
Gilmore y Morin, Trends Genet. 9:427-433, 1993;
Haskil et al., Cell 65:1281-1289, 1991). Sin
embargo, con la activación celular mediante una variedad de
citoquinas u otros estímulos externos, las proteínas I\kappaB se
fosforilan en dos restos de serina críticos (Traenckner et
al., EMBO J., 14:2876, 1995), y entonces se seleccionan como
dianas para la ubiquitinación y la degradación mediada por
proteosomas (Chen, Z.J. et al., Genes and Dev.
9:1586-1597, 1995; Scherer, D.C. et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:11259-11263, 1996;
Alkalay, I. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
92:10599-10603, 1995). El
NF-\kappaB liberado es entonces capaz de ubicarse
en el núcleo y activar la transcripción génica (Beg et al.,
Genes Dev., 6:1899-1913, 1992).
Se ha demostrado que un amplio intervalo de
estímulos externos son capaces de activar
NF-\kappaB (Baeuerle, P.A., y Baichwal, V.R., Adv.
Immunol., 65:111-136 1997). Aunque la mayoría de los
activadores de NF-\kappaB dan como resultado la
fosforilación de I\kappaB, está claro que múltiples rutas conducen
a este suceso clave. La activación de NF-\kappaB
mediada por receptores reside en interacciones específicas entre las
moléculas receptoras y adaptadoras/señalizadoras (por ejemplo,
TRADD, RIP, TRAF, MyD88) y las quinasas asociadas (IRAK, NIK) (Song
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
94:9792-9796, 1997; Natoli et al., JBC
272:26079-26082, 1997). El estrés medioambiental,
tal como la luz UV y la radiación \gamma, parece que estimula
NF-\kappaB mediante mecanismos alternativos, menos
definidos.
Publicaciones recientes han elucidado
parcialmente la activación de NF-\kappaB. Este
trabajo ha identificado tres enzimas clave que regulan interacciones
específicas de I\kappaB/NF-\kappaB: la quinasa
inductora de NF-\kappaB (NIK) (Boldin et
al., Cell 85:803-815, 1996), la
quinasa-1 de I\kappaB (IKK-1)
(Didonato et al., Nature 388:548, 1997; Regnier et
al., Cell 90:373 1997) y la quinasa-2 de
I\kappaB (IKK-2) (Woronicz et al., Science
278:866, 1997; Zandi et al., Cell 91:243, 1997).
La NIK parece representar un mediador común de
cascadas señalizadoras de NF-\kappaB disparadas
por el factor de necrosis tumoral e interleuquina-1,
y es una inductora potente de la fosforilación de I\kappaB. Sin
embargo, la NIK es incapaz de fosforilar directamente
I\kappaB.
Se piensa que las IKK-1 e
IKK-2 se encuentran inmediatamente en dirección 3’
de NIK, y son capaces de fosforilar directamente los tres subtipos
de I\kappaB. La IKK-1 e IKK-2 son
idénticas en un 52% a nivel de los aminoácidos, pero parece que
tienen especificidades similares por el sustrato; sin embargo, las
actividades enzimáticas parecen ser diferentes: la
IKK-2 es varias veces más potente que
IKK-1. Los datos de expresión, acoplados con
estudios de mutagénesis, sugieren que la IKK-1 e
IKK-2 son capaces de formar homo- y heterodímeros
mediante sus motivos de cremallera de leucina
C-terminal, prefiriéndose la forma heterodímera
(Mercurio et al., Mol. Cell Biol., 19:1526, 1999; Zandi et
al., Science; 281:1360, 1998; Lee et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 95:9319, 1998).
Las NIK, IKK-1 e
IKK-2 son todas serina/treonina quinasas. Datos
recientes han demostrado que las tirosina quinasas también
desempeñan un papel regulando la activación de
NF-\kappaB. Un gran número de grupos han
demostrado que la activación de NF-\kappaB
inducida por TNF-\alpha se puede regular mediante
proteína tirosina fosfatasas (PTP) y tirosina quinasas (Amer et
al., JBC 273:29417-29423, 1998; Hu et
al., JBC 273:33561-33565, 1998; Kaekawa et
al., Biochem. J. 337:179-184, 1999; Singh et
al., JBC 271: 31049-31054, 1996). El mecanismo
de acción de estas enzimas parece estar en la regulación del estatus
de fosforilación de I\kappaB. Por ejemplo, la PTP1B y una tirosina
quinasa no identificada parecen controlar directamente la
fosforilación de un resto de lisina (K42) en
I\kappaB-\alpha, que a su vez tiene una
influencia crítica en la accesibilidad de los restos de serina
adyacentes como dianas para la fosforilación mediante IKK.
Varios grupos han demostrado que
IKK-1 e IKK-2 forman parte de una
estructura "señalosómica" en asociación con proteínas
adicionales que incluyen IKAP (Cohen et al., Nature
395:292-296, 1998; Rothwarf et al., Nature
395:297-300, 1998), MEKK-1, la
fosfatasa MAP quinasa putativa (Lee et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 95:9319-9324, 1998), así como NIK e
I\kappaB. Ahora aparecen datos que sugieren que aunque tanto la
IKK-1 como la IKK-2 se asocian con
NIK, se activan de forma diferente, y por lo tanto pueden
representar un punto importante de integración para el espectro de
señales que activan NF-\kappaB. De forma
importante, se ha encontrado que MEKK-1 (uno de los
componentes del señalosoma putativo y una diana para moléculas
señalizadoras inducidas por luz ultravioleta y LPS, y pequeñas
GTPasas) activa IKK-2 pero no IKK-1.
De forma similar, la fosforilación de NIK de IKK-1
da como resultado un aumento dramático en la actividad de
IKK-1 pero sólo un pequeño efecto sobre
IKK-2 (para un repaso, véase Mercurio, F., y
Manning, A.M., Current Opinion in Cell Biology,
11:226-232, 1999).
Es probable que la inhibición de la activación
de NF-\kappaB sea de amplia utilidad en el
tratamiento de enfermedad inflamatoria.
Existen signos acumulados de que la señalización
de NF-\kappaB desempeña un papel significativo en
el desarrollo de cáncer y metástasis. La expresión anormal de
c-Rel, NF-\kappaB2 o
I\kappaB\alpha se ha descrito en un número de tipos de tumores y
de estirpes celulares tumorales, y ahora hay datos que demuestran
que la señalización constitutiva de NF-\kappaB,
vía IKK2, tiene lugar en un amplio intervalo de estirpes celulares
tumorales. Esta actividad se ha enlazado a diversos defectos aguas
arriba en la señalización del factor de crecimiento, tal como el
establecimiento de bucles autocrinos, o la presencia de productos
oncogénicos, por ejemplo Ras, AKT, Her2, que están implicados en la
activación del complejo de IKK. Se cree que la actividad
constitutiva de NF-\kappaB contribuye a la
oncogénesis a través de la activación de un intervalo de genes
antiapoptóticos, por ejemplo A1/Bfi-1,
IEX-1, XIAP, conduciendo a la supresión de las vías
de muerte celular, y al aumento transcripcional de ciclina D1 que
promueve el crecimiento celular. Otros datos indican que esta ruta
probablemente también está implicada en la regulación de la
adhesión celular y de proteasas de la superficie celular. Esto
sugiere un posible papel adicional para la actividad de
NF-\kappaB en el desarrollo de metástasis. Los
signos que confirman la implicación de la actividad de
NF-\kappaB en la oncogénesis incluyen la
inhibición del crecimiento de células tumorales in vitro e
in vivo en la expresión de una forma modificada de
I\kappaB\alpha (\kappaB\alpha
super-represor).
Además de la señalización constitutiva de
NF-\kappaB observada en muchos tipos de tumores,
se ha dado a conocer que NF-\kappaB también se
activa como respuesta a ciertos tipos de quimioterapia. La
inhibición de la activación de NF-\kappaB a través
de la expresión de la forma super-represora de
I\kappaB\alpha, en paralelo con tratamiento de quimioterapia, ha
demostrado que potencia el efecto antitumoral de la quimioterapia en
modelos de xenoinjerto. Por lo tanto, la actividad de
NF-\kappaB también está implicada en
quimiorresistencia inducible.
La Solicitud de Patente del Reino Unido
GB-A-1468012 describe compuestos
tienílicos, que están sustituidos en la posición 1 con un grupo
-NHR_{2} (en el que R_{2} puede ser un grupo -CORs), en la
posición 2 con un grupo COR_{1} (en el que R_{1} es -NHR_{5} u
OR_{5}), y en las posiciones 4 y 5 con R_{4} y R_{3},
respectivamente, en el que uno de R_{3} y R_{4} es un grupo
fenilo sustituido y el otro es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo
opcionalmente sustituido. Se afirma que los compuestos son útiles en
el tratamiento de estados inflamatorios tales como artritis.
La Solicitud de Patente Europea EP 853.083
describe compuestos furánicos y tienílicos que están sustituidos en
la posición 5 con un grupo 4-piridilo. El grupo
piridilo está sustituido con 0-4 grupos R^{4}, y
se permite que dos grupos R^{4} se enlacen para formar un anillo
bencénico. Los compuestos de furano y tienilo también están
sustituidos en la posición 2 con R^{1}, que se puede escoger de
una amplia variedad de grupos, incluyendo
-C(O)NHR^{5} y -NHC(O)NH_{2}, y
están sustituidos además con R^{2}, que se puede escoger de la
misma lista que R^{1}, y R^{3}. Los compuestos se describen como
inhibidores de la expresión de TNF\alpha y CAMs.
El documento WO 00/71532 describe compuestos que
son inhibidores de la angiogénesis, y por lo tanto pueden ser de
utilidad en el tratamiento del cáncer. Los compuestos son compuestos
heteroarílicos de 5 miembros, y se definen para englobar compuestos
tienílicos. Estos están sustituidos en la posición 2 con un grupo de
la fórmula -N(R^{2})R^{3}, en la que R^{3} puede
ser -COR^{5}R^{6} y R^{2} es hidrógeno, entre otras cosas.
También están sustituidos en la posición 3 con R, que es, entre
otros, un grupo de la fórmula -CONR^{5}R^{6}, y en la posición 4
con un grupo -X^{1}R^{1}.
Según la presente invención, se proporciona un
compuesto de fórmula (I)
en la
que:
\global\parskip0.900000\baselineskip
- R^{1} representa NH_{2};
- X representa O;
- R^{2} representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR^{6}R^{7}, -CONR^{6}R^{7}, -COOR^{6}, NR^{6}COR^{7}, -S(O)_{m}R^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, NR^{6}SO_{2}R^{7}, alquilo C_{1}-C_{2}, trifluorometilo, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, trifluorometoxi, alcoxi C_{1}-C_{2} o alcanoilo C_{1}-C_{2};
- A representa indol, benzotiofeno, benzofurano, tetrahidroisoquinolina, 1,3-benzodioxolano (metilendioxifenilo) o 1,4-benzodioxano (etilendioxifenilo), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR^{8}COR^{9}, -S(O)_{s}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}SO_{2}R^{9} y alquilo C_{1}-C_{6};
- n representa un número entero de 0, 1 ó 2; y cuando n representa 2, cada grupo R^{3} se puede seleccionar independientemente;
- R^{3} representa un grupo -W-Y-Z en el que:
- W representa O, 3(O)_{r}, NR^{13}, CH_{2}, -CH_{2}-O- o un enlace;
- Y representa un enlace, o Y representa un grupo -(CH_{2})_{p}-X-(CH_{2})_{q}- en el que p y q representan independientemente un número entero de 0, 1 ó 2; y X representa O, -CO- o CR^{14}R^{15};
- R^{14} y R^{15} representan independientemente H, CH_{3} o F;
- o R^{14} representa H o CH_{3}, y R^{15} representa hidroxilo o OCH_{3};
- o el grupo CR^{14}R^{15} representa en conjunto un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6};
- Z representa:
- (a)
- un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando el anillo fenílico o heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, -NR^{16}R^{17}, -CONR^{16}R^{17}, -COOR^{16}, -COR^{16}, -NR^{16}COR^{17}, -S(O)_{u}R^{16}, -SO_{2}NR^{16}R^{17}, -NR^{16}SO_{2}R^{17}, hidroxilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6}; estando dichos grupos alquilo o alcoxi opcionalmente sustituidos además con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{4} y NR^{18}R^{19}; o
- (b)
- un anillo de 3 a 7 miembros saturado que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y que incorpora opcionalmente un grupo carbonilo; estando dicho anillo saturado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, -NR^{16}R^{17}, -CONR^{16}R^{17}, -COOR^{16}, -COR^{16}, -NR^{16}COR^{17}, -S(O)_{u}R^{16}, -SO_{2}NR^{16}R^{17}, -NR^{16}SO_{2}R^{17}, hidroxilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6}; estando dichos grupos alquilo o alcoxi opcionalmente sustituidos además con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{4} y NR^{18}R^{19}; o
- (c)
- Z representa hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F o NR^{20}R^{21}, en el que R^{20} y R^{21} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4};
- R^{4} y R^{5} representan independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}; o el grupo NR^{4}R^{5} representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{23} adicional; en el que R^{23} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{6} y R^{7} representan independientemente H o alquilo C_{1}-C_{2};
- R^{8} y R^{9} representan independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{13} representa H o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{16} y R^{17} representan independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o el grupo NR^{16}R^{17} representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene un grupo O, S o NR^{24} adicional; en el que R^{24} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{18} y R^{19} representan independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}; o el grupo NR^{18}R^{19} representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene un grupo O, S o NR^{25} adicional; en el que R^{25} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
\global\parskip1.000000\baselineskip
- m, r, s, u y v representan independientemente un número entero de 0, 1 ó 2;
- y sales farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de
existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención
engloba todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos
de fórmula (I), y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. Los
tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables, tienen la ventaja de que son
inhibidores de la enzima IKK2.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de compuestos de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Según la invención, también se proporciona un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como un medicamento.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el
tratamiento o profilaxis de enfermedades o estados en los que es
beneficiosa la inhibición de la actividad de IKK2.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el
tratamiento o profilaxis de la enfermedad inflamatoria.
Según la invención, también se proporciona un
método para tratar, o reducir, el riesgo de enfermedades o estados
en los que es beneficiosa la inhibición de la actividad de IKK2, que
comprende administrar a una persona que sufre o tiene el riesgo de
dicha enfermedad o estado, una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
También se proporciona un método para tratar o
reducir el riesgo de enfermedad inflamatoria en una persona que
sufre o tiene riesgo de dicha enfermedad, en el que el método
comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En realizaciones particulares, el sistema anular
A bicíclico condensado representa quinolina opcionalmente
sustituida, indol, benzotiofeno, benzofurano,
tetrahidroisoquinolina, 1,3-benzodioxolano
(metilendioxifenilo) y 1,4-benzodioxano
(etilendioxifenilo).
En una realización, el grupo R^{2} en la
fórmula (I) representa H, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{2}. En otra realización, el grupo
R^{2} representa H o metilo. En aún otra realización, el grupo
R^{2} en la fórmula (I) representa H.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particulares de la invención incluyen
los ejemplificados aquí:
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-benzofuranil)-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-benzotiofenil)-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-benzotiofenil)-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-indolil)-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(1,4-benzodioxan-6-il)-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-indolil)-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(1,3-benzodioxo-5-il)-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(1H-indol-2-il)tiofeno-3-carboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(1-benzotien-3-il)tiofeno-2-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-morfolin-4-ilmetilbenzo[b]tiofen-5-il)tiofeno-3-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-benzotien-2-il]-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[4-metilfenilsulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}tiofeno-3-carboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(1-benzotien-2-il)tiofeno-2-carboxamida;
y sales farmacéuticamente aceptable
de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particulares adicionales
incluyen:
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-quinolinil)-3-tiofenocarboxamida;
y
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(8-quinolinil)-3-tiofenocarboxamida;
y sales farmacéuticamente aceptable
de los
mismos.
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "alquilo C_{1}-C_{6}" citada aquí
representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo y
t-butilo. Las expresiones "alquilo
C_{1}-C_{2}" y "alquilo
C_{1}-C_{4}" se han de interpretar de forma
análoga.
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "alquenilo C_{2}-C_{3}" citada
aquí representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene 2 ó 3 átomos de carbono que incorporan al menos un doble
enlace carbono-carbono. Ejemplos de tales grupos
incluyen etenilo y propenilo. La expresión "alquenilo
C_{2}-C_{6}" se ha de interpretar de forma
análoga.
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "alquinilo C_{2}-C_{3}" citada
aquí representa un grupo alquilo de cadena lineal que tiene 2 ó 3
átomos de carbono que incorporan un triple enlace
carbono-carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen
etinilo y propinilo. La expresión "alquinilo
C_{2}-C_{6}" se ha de interpretar de forma
análoga.
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "cicloalquilo C_{3}-C_{6}" citada
aquí representa un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 6
átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo,
ciclopentilo y ciclohexilo.
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "alcoxi C_{1}-C_{4}" citada aquí
representa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1
a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi,
etoxi e isopropoxi. Las expresiones "alcoxi
C_{1}-C_{2}" y "alcoxi
C1-C6" se han de interpretar de forma
análoga.
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "alcanoilo C_{1}-C_{2}" citada
aquí representa un grupo formilo o acetilo.
Excepto que se indique de otro modo, el término
"halógeno" citado aquí representa fluoro, cloro, bromo y
yodo.
Ejemplos de anillo heteroaromático de 5 a 7
miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, incluyen furano, tiofeno, pirrol,
oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, triazol,
piridina, piridazina, pirimidina y pirazina. La expresión "anillo
heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene uno a tres
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S" se ha
de interpretar de forma análoga.
Los ejemplos de anillo de 5 a 7 miembros
saturado, que incorpora opcionalmente uno a tres heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N y S, incluyen ciclopentilo,
ciclohexilo, tetrahidrofurano, pirrolidina, piperidina, piperazina y
morfolina.
Los ejemplos de un sistema anular bicíclico
condensado, en el que un anillo es un anillo de fenilo o un anillo
heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene uno a tres
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y el otro
anillo es un anillo fenílico condensado o un anillo heteroaromático
de 5 a 7 miembros condensado, que contiene uno a tres heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N y S, o un anillo saturado
de 5 a 7 miembros, condensado, que incorpora opcionalmente uno a
tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno,
nitrógeno y azufre, incluyen naftilo, quinolina, isoquinolina,
tetrahidroisoquinolina, indol, benzotiofeno, benzofurano,
bencimidazol, 1,3-benzodioxolano
(metilendioxifenilo) y 1,4-benzodioxano
(etilendioxifenilo).
Los ejemplos de un anillo azacíclico saturado de
5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR
adicional, incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina y
morfolina.
Los ejemplos de un anillo de 3 a 7 miembros
saturado, que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N y S, y que incorpora
opcionalmente un grupo carbonilo, incluyen ciclopropilo,
ciclohexilo, pirrolidina, piperidina, morfolina, tetrahidrofurano,
piperidin-2-ona y
piperidin-4-ona.
Según la invención, también se proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del
mismo, que comprende:
\newpage
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
- en la que A, R^{2}, R^{3} y n son como se definen en la fórmula (I), con un isocianato o isotiocianato o un derivado de acilo, R^{1}-CO-L, en el que L es un grupo saliente; o
- (b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
- en la que R^{3}, n y A son como se definen en la fórmula (I)
- con un compuesto de fórmula (IV)
- en la que X, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), y LG representa un grupo saliente; o
- (c)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
- en la que R^{3}, n y A son como se definen en la fórmula (I), y LG representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (VI)
- en la que X, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I);
y, cuando sea necesario, convertir
el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir el compuesto
resultante de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y,
cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en
un isómero óptico del
mismo.
En el proceso (a), los reactivos isocianato
adecuados incluyen isocianato de trimetilsililo, isotiocianato de
trimetilsililo, isocianato de clorosulfonilo, isocianato de
tricloroacetilo e isocianato de sodio. La reacción con isocianato de
trimetilsililo o isotiocianato de trimetilsililo se puede llevar a
cabo en un disolvente tal como diclorometano/dimetilformamida a una
temperatura elevada adecuada, por ejemplo, a la temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción. La reacción con isocianato de
clorosulfonilo se puede llevar a cabo en un disolvente tal como
tolueno a temperatura ambiente. La reacción con isocianato de sodio
se puede llevar a cabo en un sistema disolvente adecuado tal como
ácido acético acuoso a temperatura ambiente. La reacción con
isocianato de tricloroacetilo se puede llevar a cabo en un sistema
disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, a temperatura ambiente,
tratando subsiguientemente la mezcla con amoníaco para dar
compuestos de la fórmula general (I).
Los derivados de acilo adecuados, de fórmula
R^{1}-CO-L, incluyen haluros de
acilo, particularmente cloruros de acilo, y anhídridos de ácido. Las
reacciones con tales derivados de acilo generalmente se llevan a
cabo a temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal como
piridina, o en un disolvente tal como diclorometano en presencia de
una base adecuada tal como trietilamina o piridina. Los compuestos
de fórmula (I), en la que X representa O, se pueden convertir
subsiguientemente en compuestos correspondientes de fórmula (I), en
la que X representa S, mediante reacción con, por ejemplo, el
reactivo de Lawesson.
En los procesos (b) y (c), los compuestos de las
fórmulas (III) y (IV), o de las fórmulas (V) y (VI), se hacen
reaccionar juntos bajo catálisis proporcionada por un complejo de un
metal de transición, tal como paladio o níquel. En compuestos de
fórmulas (III) y (VI), en condiciones apropiadas, el "metal"
puede ser un metal o un semimetal tal como magnesio, cinc, cobre,
estaño, silicio, circonio, aluminio o boro. Los grupos salientes
adecuados incluyen yodo, bromo, cloro, triflato o fosfonato.
Se apreciará por los expertos en la técnica que,
en los procesos de la presente invención, puede ser necesario
proteger mediante grupos protectores a ciertos grupos funcionales
tales como los grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida
o compuestos intermedios. De este modo, la preparación de los
compuestos de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la
adición y eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe completamente en "Protective Groups in
Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press
(1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición,
T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience
(1999).
La presente invención incluye compuestos de
fórmula (I) en forma de sales, en particular sales de adición de
ácidos. Las sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto
orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición de ácidos
normalmente serán farmacéuticamente aceptables aunque las sales de
ácidos no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la
preparación y purificación del compuesto en cuestión. De este modo,
las sales preferidas incluyen las formadas a partir de los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico,
láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico,
metanosulfónico y bencenosulfónico.
Las sales de compuestos de fórmula (I) se pueden
formar haciendo reaccionar la base libre, o una sal, enantiómero o
racemato de la misma, con uno o más equivalentes del ácido
apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o en
un medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente en el que
la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol,
tetrahidrofurano o éter dietílico, o una mezcla de disolventes, que
se puede eliminar a vacío o mediante liofilización. La
reacción también puede ser un proceso metatético, o se puede llevar
a cabo en una resina de intercambio iónico.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden
preparar mediante química estándar descrita en la bibliografía [por
ejemplo, J. Het. Chem. 36, 333 (1999)] o mediante reacción de
compuestos de fórmula (VII):
en la que A, R^{2}, R^{3} y n
son como se definen en la fórmula (I), y L representa un grupo
saliente, con amoníaco. Los grupos L adecuados incluyen halógeno, en
particular
cloro.
Los compuestos de fórmula (VII), en la que L es
halo, se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de
fórmula (VIII):
en la que A, R^{2}, R^{3} y n
son como se definen en la fórmula (I), mediante tratamiento con un
agente halogenante tal como cloruro de
tionilo.
Los compuestos de fórmulas (III), (IV), (V),
(VI) y (VIII) están comercialmente disponibles o se pueden preparar
usando la química estándar como se ejemplifica aquí.
Ciertos compuestos intermedios nuevos forman un
aspecto adicional de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad
como compuestos farmacéuticos, en particular como inhibidores de la
enzima IKK2, y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o
profiláctico) de estados/enfermedades en animales humanos y no
humanos en los que es beneficiosa la inhibición de IKK2. Los
ejemplos de tales estados/enfermedades incluyen enfermedades
inflamatorias o enfermedades con un componente inflamatorio. Las
enfermedades particulares incluyen artritis inflamatoria incluyendo
artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, síndrome de
Reiters, artritis psoriática, lupus y enfermedad de resorción ósea;
esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino que
incluye la enfermedad de Crohn; asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, enfisema, rinitis, miastenia grave, enfermedad
de Graves, rechazo de aloinjerto, psoriasis, dermatitis, trastornos
alérgicos, enfermedades del complejo inmunitario, caquexia, ARDS,
choque tóxico, insuficiencia cardíaca, infartos de miocardio,
aterosclerosis, lesión por reperfusión, SIDA, cáncer y trastornos
caracterizados por resistencia a insulina, tales como diabetes,
hiperglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, obesidad, enfermedad
ovárica policística, hipertensión, enfermedad cardiovascular y
síndrome X.
Los papeles dados a conocer de
NF-\kappaB tanto en la oncogénesis como en la
quimiorresistencia sugieren que la inhibición de esta ruta, a través
del uso de un inhibidor de IKK2, tal como un inhibidor de IKK2 de
molécula pequeña, podría proporcionar una nueva monoterapia para el
cáncer, y/o una importante terapia coadyuvante para el tratamiento
de tumores quimiorresistentes.
Es de particular interés las enfermedades
seleccionadas de asma, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad
inflamatoria del intestino, incluyendo la enfermedad de Crohn,
esclerosis múltiple, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la
enfermedad de resorción ósea, osteoartritis, control de la
diabetes/glucémico, y cáncer.
De este modo, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en
terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en
terapia.
En aún un aspecto adicional, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades o estados en los que es beneficiosa la
modulación de la actividad de la enzima IKK2.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, el término "terapia" también incluye
"profilaxis", excepto que haya indicaciones específicas en
sentido contrario. Los términos "terapéutico" y
"terapéuticamente" se deben interpretar en consecuencia.
Es de esperar que la profilaxis sea
particularmente importante para el tratamiento de personas que han
sufrido un episodio previo o de otro modo se considera que tienen
riesgo de la enfermedad o estado en cuestión. Las personas con
riesgo de desarrollar un estado o enfermedad particular generalmente
incluyen aquellas que tienen un historial familiar del estado o
enfermedad, o aquellas que han sido identificadas mediante ensayos o
detecciones genéticas y son particularmente susceptibles a
desarrollar el estado o enfermedad.
La invención aún proporciona además un método
para tratar una enfermedad mediada por IKK2, que comprende
administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, como se define aquí anteriormente.
La invención también proporciona un método para
tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente asma, artritis
reumatoide o esclerosis múltiple, en un paciente que sufre, o tiene
riesgo de, dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente.
Para los usos terapéuticos anteriormente
mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el
compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento
deseado y el trastorno indicado.
Los compuestos de fórmula (I), y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden usar por sí
mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una
composición farmacéutica en la que el compuesto/sal de fórmula (I)
(ingrediente activo) está en asociación con un coadyuvante
farmacéuticamente aceptable, diluyente o vehículo. Dependiendo del
modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá
preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más
preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de
0,10 a 70% en peso, e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en
peso, del ingrediente activo, basándose todos los porcentajes en
peso en la composición total.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido
aquí anteriormente, en asociación con un coadyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica de la invención,
que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido aquí
anteriormente, con un coadyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las vías
respiratorias, o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones,
aerosoles de heptafluoroalcanos y formulaciones en polvo secas; o
sistémicamente, por ejemplo mediante administración oral en forma de
comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante
administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o
mediante administración subcutánea o mediante administración rectal
en forma de supositorios, o transdérmicamente. Los procedimientos
convencionales para la selección y preparación de formulaciones
farmacéuticas adecuadas se describen en, por ejemplo,
"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E.
Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
La invención se ilustra pero de ningún modo se
limita mediante los siguientes ejemplos.
El compuesto del título se sintetizó según lo
siguiente, usando el método descrito en Bull. Soc. Chim. France 2804
(1974).
\newpage
Una suspensión de
2,5-dihidroxi-1,4-ditiano
(25 g) y cianoacetamida (19,3 g), en etanol (120 ml), se agitó y se
calentó hasta 50ºC. Se añadió trietilamina (9,2 ml) durante 15
minutos, y la mezcla se agitó a 50ºC durante otras 2 h. Después de
enfriar en hielo, el sólido se separó por filtración y se secó (21,4
g).
MS (ES) 143 (M+H)^{+}.
Se suspendió
2-amino-3-tiofenocarboxamida
(0,44 g) en acetonitrilo (25 ml), y se añadió gota a gota
isotiocianato de tricloroacetilo (0,2 ml) con agitación durante 10
minutos. La agitación se continuó durante otras 3 h a temperatura
ambiente, y luego se añadió una disolución de amoníaco en metanol
(10 ml de una disolución 2 M), y la agitación se continuó durante
otras 2 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se trató con agua.
El sólido resultante se separó por filtración y se lavó con más
agua. La trituración con éter dio la urea del título (0,2 g). MS
(ES) 186 (M+H)^{+}.
La
2-[(aminocarbonil)amino]-3-tiofenocarboxamida
(1,0 g) se disolvió en ácido acético (20 ml), y se añadió durante 5
minutos una disolución de bromo (0,35 ml) en ácido acético (5 ml)
con agitación rápida. La mezcla se agitó durante 90 minutos, y
después se añadió a agua (50 ml). El producto se separó por
filtración, y se lavó con agua y se secó a vacío (0,55 g).
MS (ES) 262/264
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 7,15
(m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 10,63 (br s,
1H).
Una disolución de
2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofenocarboxamida
(0,26 g), carbonato de sodio (0,23 g), y ácido
benzofuran-2-borónico (0,32 g), en
dimetoxietano (60 ml) y agua (2 ml), se purgó con argón durante 10
minutos. Luego se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,2 g), y la mezcla
se puso a reflujo con agitación durante 7 h. Después de enfriar, la
mezcla se tamizó y se evaporó. El residuo se repartió entre acetato
de etilo y disolución de carbonato sódico 3 N, y la capa de la
interfaz sólida se separó por filtración (0,2 g).
MS (ES) 300 (M-H).
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 6,9
(s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,8
(m, 2H), 11,15 (br s, 1H).
Preparado mediante el método del Ejemplo 1 (d),
pero usando ácido
quinolin-3-borónico.
MS (ES) 311
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 7,0
(m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,4
(s, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,06 (br s, 1H).
Preparado mediante el método del Ejemplo 1 (d),
pero usando ácido
quinolin-8-borónico.
MS (ES) 311
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 6,9
(m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,1 (m,
2H), 8,4 (d, 1H), 9,0 (m, 1H), 11,01 (br s, 1H).
Preparado mediante el método del Ejemplo 1 (d),
pero usando ácido
benzotiofeno-2-borónico.
MS (ES) 316
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 7,0
(m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,85
(m, 1H), 7,9 (d, 1H), 11,09 (s, 1H).
Preparado mediante el método del Ejemplo 1 (d),
pero usando ácido
benzotiofeno-3-borónico.
MS (ES) 316
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 6,95
(m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8
(m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 11,08 (br s, 1H).
Preparado mediante el método del Ejemplo 1 (d),
pero usando ácido
indol-5-borónico.
MS (ES) 299
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 6,4
(s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 7,65
(m, 1H), 7,7 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 11,0 (br s, 1H).
Se agitó
1,4-benzodioxan-6-ilacetona
(1,7 g), cianoacetamida (0,84 g), azufre (0,36 g) y morfolina (1
ml) en etanol (5 ml), y se calentó a 55ºC durante 6 h. La mezcla de
reacción se enfrió y se tamizó a partir de un pequeño insoluble,
antes de añadir agua (150 ml). El sólido precipitado se separó por
filtración, se lavó con agua y después se secó. El producto se
trituró luego con éter, y se recogió (1,0 g).
MS (EI) 266 (M)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 7,4
(2H, d), 7,3 (2H, d), 6,9 (2H, s), 6,8 (2H, s), 2,2 (3H, s).
La
2-amino-4-metil-5-(1,4-benzodioxan-6-il)-3-tiofenocarboxamida
(0,44 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), se enfrió hasta
0ºC, y se añadió gota a gota isocianato de tricloroacetilo (0,11 ml)
con agitación. La agitación se continuó durante otros 30 minutos a
temperatura ambiente, y luego se añadió una disolución de amoníaco
en metanol (8 ml de una disolución al 10%), y la agitación se
continuó durante otras 3 h. El disolvente se evaporó, y el residuo
se trató con acetato de etilo y el producto se separó por
filtración.
MS (ES) 332
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 2,2
(s, 3H), 4,25 (s, 4H), 6,7 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,2
(br, 1H), 10,01 (br s, 1H).
Preparado mediante el método del Ejemplo 7, pero
usando indol-3-acetona.
MS (ES) 313
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 2,2
(s, 3H), 6,65 (br s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H),
7,4 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 10,14 (br s, 1H), 11,3 (m,
1H).
Preparado mediante el método del Ejemplo 7, pero
usando
1,3-benzodioxolan-5-acetona.
MS (ES) 318
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 2,2
(s, 3H), 6,05 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,1
(m, 2H), 7,2 (m, 2H).
- a)
- El compuesto del título se preparó tratando 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(1H-1-terc-butiloxicarbonilindol-2-il)tiofeno-3-carboxamida con una mezcla de 90% de ácido trifluoroacético/10% de agua, a temperatura ambiente durante 4 h. La evaporación dio un sólido (250 mg) que se lavó con agua.
- MS (ES) 301 (M+H)^{+}.
- RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 6,5 (s, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,62 (br s, 1H), 10,9 (s, 1H), 11,32 (br s, 1H).
- b)
- 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[1H-1-terc-butiloxicarbonilindol-2-il)tiofeno-3-carboxamida
- El compuesto del título (500 mg) se preparó a partir de ácido 1H-1-(terc-butoxicarbonil)indol-2-ilbóronico de manera similar al Ejemplo 1(d), excepto que el producto se obtuvo como un sólido por filtración de la mezcla de reacción, y se lavó secuencialmente con disolución 2 N de hidróxido sódico, con agua y con metanol.
- MS (ES) 401 (M+H)^{+}.
- RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 1,4 (s, 9H), 6,7 (m, 1H), 6,95 (br s, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (br s, 1H), 8,0 (m, 1H), 11,04 (br s, 1H).
Preparado según el método descrito en J. Am.
Chem. Soc., 1954, 76, 2445. MS (ES) 205
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 7,45
(s, 1H), 8,22 (s, 1H), 12,94 (br s, 1H).
Se disolvió ácido
2-bromotiofeno-4-carboxílico
(3 g) en t-butanol tibio seco (24 ml). Se añadió
trietilamina (2,02 ml), seguido de la azida difenilfosforílica (3,12
ml). La disolución se calentó lentamente a reflujo, y el
calentamiento se continuó a reflujo toda la noche. La mezcla de
reacción se dejó enfriar luego, se vertió en agua (150 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
acetato de etilo al 5% en hexano, para dar un sólido blanco (1,69
g).
MS (ES) 276
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 1,44
(s, 9H), 7,03 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
El
2-bromo-4-(N-t-butiloxicarbonil)aminotiofeno
(1,68 g) se agitó en THF seco (45 ml) en argón, y la disolución se
enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota diisopropilamiduro de
litio (7,55 ml, disolución 2 M), y la agitación se continuó durante
3,5 h. Se añadió CO_{2} en polvo (exceso), y la mezcla se agitó
durante otros 10 minutos antes de permitir que se calentara hasta
la temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml), el THF se eliminó
a vacío, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3
x 40 ml). Los extractos combinados se lavaron con disolución 1 M de
HCl (50 ml), con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporó el disolvente. El residuo
se trituró con diclorometano, y el producto se recogió por
filtración como un sólido amarillo pálido (1,57 g).
MS (ES) 320
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 9,38
(s, 1H), 7,79 (s, 1H), 1,42 (s, 9H).
Se agitó ácido
5-bromo-3-[(t-butiloxicarbonil)-amino]tiofeno-2-carboxílico
(0,80 g) en acetonitrilo (80 ml). Se añadieron hidroxibenzotriazol
(1,41 g) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(2,62 g), y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante
10 minutos. Se añadió disolución concentrada de amoníaco acuoso (8
ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. El
acetonitrilo se eliminó por evaporación. Se añadió agua (100 ml), y
la mezcla se sometió a ultrasonidos y se trituró. El sólido
blanquecino resultante se recogió entonces por filtración, se lavó
con agua y se secó a vacío (0,763 g).
MS (ES) 319
(M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 1,45
(s, 9H), 7,63 (br s, 2H), 7,78 (s, 1H), 10,40 (s, 1H).
Se agitó
5-bromo-3-(t-butiloxicarbonil)aminotiofeno-2-carboxamida
(0,76 g) en diclorometano (30 ml). Se añadió ácido trifluoroacético
(5 ml), la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h,
se vertió en disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio (200 ml), y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los
extractos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron
(sulfato de magnesio), se filtraron y se evaporaron para dar un
sólido amarillo (0,511 g).
MS (ES) 221 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 6,50
(br s, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,87 (br s, 2H).
El compuesto del título se preparó a partir de
3-amino-5-bromotiofeno-2-carboxamida
de manera similar al Ejemplo 1 (b).
MS (ES) 264 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 6,63
(br s, 2H), 7,41 (br s, 2H), 7,97 (s, 1H), 10,02 (s, 1H).
Se trataron con ultrasonidos la
3-[(aminocarbonil)amino-5-bromotiofeno-2-carboxamida
(0,222 g) y el ácido
1-benzotien-3-ilborónico
(0,449 g) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) y disolución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3,5 ml), y se purgó
con argón. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(95 mg), y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 4,5
h, después se dejó enfriar y se agitó a temperatura ambiente toda la
noche. La disolución se filtró y se lavó con
1,2-dimetoxietano y agua. El filtrado se concentró a
vacío y se recogió en diclorometano (20 ml) y disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml). El producto sólido
se recogió por filtración, se lavó con diclorometano, con agua, con
éter dietílico, y se secó (226 mg).
MS (ES) 318 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 6,60
(br s, 2H), 7,35-7,56 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,10
(t, 2H), 8,25 (s, 1H), 10,08 (s, 1H).
La
4-(5-bromobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)morfolina
(Registro Beilstein nº 1115497) (230 mg), en THF seco, se trató con
borato de triisopropilo (291 mg), y se enfrió en argón hasta <
-70ºC con agitación. Después de la adición gota a gota de
n-butil-litio (0,921 ml, 1,6 M en
hexanos), la reacción se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente. El disolvente se evaporó y se sustituyó por una mezcla de
dimetoxietano (20 ml) e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado
(9 ml). A esta mezcla se añadió, en argón,
2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromotiofen-3-carboxamida
(98 mg) y tetraquis-trifenilfosfinapaladio (0) (25 mg), y la
reacción se calentó hasta 90ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción
se evaporó para eliminar la mayor parte de los orgánicos, y el
residuo se distribuyó entre hidróxido sódico acuoso 2 M (30 ml) y
diclorometano. Después de filtrar, la fase orgánica se separó y se
extrajo con un volumen adicional de disolución de hidróxido sódico
(10 ml). Los extractos acuosos combinados se acidificaron hasta pH
8, y se filtraron. Después de secar, el sólido se trituró con éter
dietílico, y se secó para dar un polvo (27 mg). LCMS 417
(M+H)^{+}.
\newpage
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 2,47
(m, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 6,95 (br s, 2H), 7,3 (br s,
1H), 7,33 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,91
(m, 2H), 11,0 (s, 1H).
- a)
- El compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(1-benzotien-4-iloxi)etil]morfolina de manera similar al Ejemplo 12, excepto que la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 4 h. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se trató con carbonato sódico 3 M/diclorometano, y el sólido se filtró a partir de la interfaz. La purificación mediante HPLC preparativa dio el producto.
- MS (ES) 447 (M+H)^{+}.
- RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 2,5 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,55 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,8 (m, 1H), 11,05 (br s, 1H).
- b)
- 4-[2-[(1-Benzotien-4-iloxi)etil]morfolina
- Se calentaron hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (0,74 g), 1-benzotiofen-4-ol (0,5 g) y carbonato potásico (1,1 g) en dimetilformamida (15 ml), y se agitó a 80ºC durante 6 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase del disolvente combinada se lavó dos veces con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el producto (0,7 g).
- MS (ES) 264 (M+H)^{+}.
- RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 2,5 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,55 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
- c)
- 1-Benzotiofen-4-ol
- El compuesto se preparó como se describe en J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 5939.
- a)
- El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-2-[4-metilfenilsulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina de manera similar al Ejemplo 13, excepto que la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 18 h. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se trató con hidróxido sódico 2 M y diclorometano, y la fase acuosa separada se ajustó hasta pH 8 usando ácido clorhídrico al 36%. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa.
- MS (ES) 471 (M+H)^{+}.
- RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 4,1 (s, 2H), 6,9 (br, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 2H),7,5 (m, 1H), 7,7-7,9 (m, 5H), 11,0 (s, 1H).
- b)
- 6-Bromo-2-[4-metilfenilsulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
- Se agitó 2-[3-bromofenil]-N-(4-metilfenilsulfonil)-etilamina (7,44 g) en cloroformo (100 ml) en argón a 5ºC durante la adición secuencial de formaldehído al 37-40% (3,5 ml) y oxicloruro de fósforo (30 ml). La mezcla se puso a reflujo entonces durante 3 h, se enfrió, se vertió en diclorometano (250 ml)/bicarbonato sódico saturado (300 ml), y se añadió cuidadosamente, en porciones, bicarbonato sódico sólido (160 g), a 5ºC. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico saturado y con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite, el cual cristalizó en isohexano/tolueno para dar el producto (3,48 g).
- MS (ES) 365 (M)^{+}.
- RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 2,43 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 4,18 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 2H oscurecido), 7,33 (d, 2H), 7,72 (d, 2H).
- c)
- 2-[3-Bromofenil]-N-(4-metilfenilsulfonil)etilamina
- Se añadió hidrocloruro de 3-bromofeniletilamina (9,44 g) a THF (60 ml) que contiene trietilamina (12,24 ml), y se agitó en argón a 5ºC durante la adición en porciones, durante 15 minutos, de cloruro de 4-metilfenilsulfonilo (11,44 g). La suspensión se diluyó con THF (50 ml), y se agitó durante 16 h. El sólido se separó por filtración, se lavó con THF, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, con agua, con salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La cromatografía sobre sílice ultrarrápida, eluyendo con cero hasta 25% de acetato de etilo en isohexano, dio el producto (9,67 g).
- MS (ES) 352 (M-H)^{-}.
- RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 2,44 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,23 (q, 2H), 4,36 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,69 (dd, 2H).
- d)
- Hidrocloruro de 3-bromofeniletilamina
- La base libre del compuesto del título tiene el número 58971-11-2 del Registro de CAS, y un número 2716071 del Registro de Beilstein.
El compuesto del título se preparó a partir de
3-[(aminocarbonil)amino-5-bromotiofeno-2-carboxamida
y ácido
1-benzotien-2-il-borónico
de una manera similar a la del Ejemplo 11 (g).
MS (ES) 318 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) 6,64
(br s, 2H), 7,33-7,47(m, 2H), 7,49 (br s,
2H), 7,71 (s, 1H), 7,80 - 7,90 (m, 1H), 7,90 - 8,02 (m, 1H), 8,23
(s, 1H), 10,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se ensayaron para determinar la
inhibición de IKK2 usando un ensayo de quinasa en filtro. Los
compuestos de ensayo se disolvieron hasta 10 mM en dimetilsulfóxido
(DMSO). Los compuestos se diluyeron entonces 1 en 40 en tampón de
quinasa (50 mM de Tris, pH 7,4, que contiene 0,1 mM de EGTA, 0,1 mM
de ortovanadato de sodio y 0,1% de
\beta-mercaptoetanol). Se realizaron a partir de
esta disolución diluciones en serie de 1 en 3 con 2,5% de DMSO en
tampón de quinasa. Se añadieron 20 \mul de dilución del compuesto
a los pocillos de una placa de 96 pocillos, por duplicado. Se
añadieron 20 \mul de 2,5% de DMSO en tampón de quinasa, en lugar
del compuesto, a los pocillos del control (0% de inhibición). Se
añadieron 20 \mul de EDTA 0,5 M, en lugar de compuesto, a los
pocillos del fondo (100% de inhibición).
Se añadieron 10 \mul de una mezcla de acetato
de magnesio, ATP sin marcar, y ATP marcado con ^{33}P, a cada
pocillo, y se realizó de forma que la concentración final fue 10 mM
de acetato de magnesio, 1 \muM de ATP y 0,1 \muCi de
^{33}P-ATP. Al comienzo de la reacción se
añadieron a cada pocillo 20 \mul de una mezcla de IKK2 (0,15
\mug/pocillo), 1-53
GST-I\kappaB (0,5 \mug/pocillo) y seroalbúmina
bovina (BSA) (8,5 \mug/pocillo). El volumen final de la reacción
fue 50 \mul.
Las reacciones de quinasa se incubaron a 21ºC
durante 80 minutos, y la reacción se detuvo precipitando la proteína
por adición de un volumen igual (50 \mul) de ácido tricloroacético
al 20% (TCA). Se dejó que el precipitado se formara durante 10
minutos y después se filtró en una placa de 96 pocillos de unifiltro
GF/C. Cada filtro se lavó dos veces con aproximadamente 1 ml de TCA
al 2%. La placa del filtro se secó a 30-40ºC durante
60 minutos, se añadieron 20 \mul de producto para centelleo a cada
pocillo, y la placa se cerró herméticamente y se contó la
radioactividad en un contador de centelleo para microplacas Packard
Topcount.
Cuando se ensayan en el ensayo anterior, los
compuestos de los Ejemplos 1 a 15 dieron valores de IC_{50}
menores que 10 \muM, indicando que es de esperar que muestren una
actividad terapéutica útil.
La selectividad de los compuestos se determinó
ensayándolos en busca de la inhibición de IKK1 usando un ensayo de
quinasa en filtro. Las condiciones del ensayo fueron idénticas al
ensayo de quinasa en filtro para IKK2, excepto que se añadió a cada
pocillo, al comienzo de la reacción, una mezcla de IKK1 (0,25
\mug/pocillo) y 1-53 GST I\kappaB (9
\mug/pocillo).
Se determinó el efecto de los compuestos de
ensayo sobre la activación del factor nuclear \kappaB
(NF\kappaB) en células midiendo la inhibición de la producción de
factor alfa de necrosis tumoral (TNF\alpha) por células
mononucleares de sangre periférica (PBMC) estimuladas mediante
lipopolisacárido bacteriano (LPS).
Se recogió sangre humana (250 ml), anticoagulada
con heparina, procedente de voluntarios sanos. Se colocaron
alícuotas de sangre (25 ml) en 20 ml de Lymphoprep (Nycomed) en
tubos de centrífuga de polipropileno de 50 ml. Los tubos se
centrifugaron (Sorval RT600B) a 2.500 rpm durante 30 minutos. Se
recogió la capa turbia que contiene las PBMC, con una pipeta Pasteur
de punta fina, se transfirieron en 8 tubos limpios de centrífuga de
polipropileno (aproximadamente 10 ml por tubo) y se diluyeron hasta
50 ml con disolución salina tamponada con fosfato (PBS). Estos tubos
se centrifugaron a 2.000 rpm durante 8 minutos. Se añadió PBS (10
ml) a cada pelete celular, y las células se resuspendieron
suavemente. Las células se agruparon en 4 tubos de centrífuga, se
añadió PBS a cada tubo para completar el volumen hasta 50 ml, y los
tubos se centrifugaron a 1.400 rpm durante 8 minutos. Los peletes
celulares se resuspendieron nuevamente en 10 ml de PBS, se reunieron
en 2 tubos de centrífuga, el volumen se completó hasta 50 ml con
PBS, y los tubos se centrifugaron a 900 rpm durante 10 minutos.
Los peletes celulares finales se resuspendieron
suavemente en 10 ml de medio de cultivo de tejidos (RPMI que
contiene 1% de suero humano inactivado por calor,
L-glutamina y penicilina y estreptomicina), se
combinaron en un tubo, y el volumen se completó hasta 30 ml con
medio RPMI. Las células se contaron, y la suspensión celular se
diluyó hasta 2,6 x 10^{6} células/ml.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO
hasta 10 mM, y se diluyeron 1 en 250 (40 \muM) con medio RPMI. Los
compuestos se diluyeron entonces en serie de 1 en 3 con 0,4% de DMSO
en medio RPMI. Se transfirieron alícuotas de las diluciones del
compuesto de ensayo (50 \mul) a los pocillos de una placa de 96
pocillos. Los pocillos del control contenían 0,4% de DMSO en RPMI,
en lugar del compuesto.
Se añadieron a cada pocillo alícuotas de la
suspensión celular (100 \mul), y las placas se incubaron a 37ºC
durante 30 minutos. Se añadieron a los pocillos 50 \mul de 40
\mug/ml de LPS (Sigma, L-4130) para estimular la
producción de TNF\alpha por las células, y las placas se incubaron
toda la noche a 37ºC. Se añadió medio RPMI (50 \mul) a los
pocillos de control negativo, en lugar de LPS. El volumen final de
la incubación fue 200 \mul.
Las placas se centrifugaron durante 4 minutos a
1.200 rpm, y los sobrenadantes se retiraron para medir la
concentración de TNF\alpha. Se midió la viabilidad del pelete
celular que queda, usando el reactivo WST-1
(Boehringer Mannheim, 1044807). Se añadieron 100 \mul de medio
RPMI que contiene 10 \mul de reactivo WST-1, a
cada pocillo, y las placas se incubaron durante 0,5 a 3 h. Entonces
se midió la absorbancia a 450 nm usando un espectrofotómetro de
placas de 96 pocillos.
Se midió el TNF\alpha en los sobrenadantes
(recientemente recogidos o almacenados congelados a -20ºC), usando
un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). La placa de
ELISA se preparó revistiendo los pocillos de una placa de 96
pocillos con un anticuerpo monoclonal
anti-TNF\alpha humano de oveja (100 \mul de 1
\mug/ml de anticuerpo diluido en tampón de revestimiento; 0,5 M de
tampón de carbonato/bicarbonato, pH 9,6 que contiene 0,2 g/l de
azida sódica), e incubando toda la noche a 4ºC. Los pocillos del
blanco no se revistieron. Los pocillos se lavaron una vez con 0,1%
de BSA en PBS que contiene 0,05% de Tween (PBS/Tween) y después se
incubaron durante 1 h a temperatura ambiente con 1% de BSA en tampón
de revestimiento (200 \mul). Los pocillos se lavaron entonces 3
veces con 0,1% de BSA en PBS/Tween.
Las muestras de sobrenadante procedentes de la
incubación de PBMC se diluyeron 1 en 3 con 1% de BSA en PBS/Tween.
Se añadieron a la placa de Elisa alícuotas de 100 \mul de estas
diluciones. Otros pocillos contenían 100 \mul de patrón de
TNF\alpha (10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,04, 0,014 y 0 ng/ml). La
placa de ELISA se incubó a temperatura ambiente durante 2 h antes de
que los pocillos se lavaran 3 veces con 0,1% de BSA en PBS/Tween. Se
añadió a cada pocillo un anticuerpo anti-TNF\alpha
humano de conejo (100 \mul de una disolución de 2,5 \mug/ml), y
la placa se incubó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Los
pocillos se lavaron entonces 3 veces con 0,1% de BSA en PBS/Tween.
Se añadió a cada pocillo conjugado de IgG
anti-conejo de cabra con peroxidasa de rábano
picante (ICN, 674371; 100 \mul de una dilución 1 en 10.000), y la
placa se incubó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Los pocillos
se lavaron 3 veces con 0,1% de BSA en PBS/Tween.
El sustrato de peroxidasa se preparó disolviendo
un comprimido de TMB de 1 mg (Sigma, T-5525) en 100
\mul de DMSO (100 \mul), y añadiendo éste y 36 \mul de UHPO
(BDH, 30559; comprimido de 1 g disuelto en 25 ml de agua destilada)
a 10 ml de tampón de citrato/acetato 0,1 M, pH 6. Se añadieron 100
\mul de sustrato a cada pocillo, y la placa se incubó en la
oscuridad a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos.
La reacción se detuvo añadiendo 25 \mul de ácido sulfúrico 2 M a
cada pocillo. La absorbancia se midió a 450 nm en un
espectrofotómetro de placas de 96 pocillos.
Claims (14)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en la
que:
- R^{1} representa NH_{2};
- X representa O;
- R^{2} representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR^{6}R^{7}, -CONR^{6}R^{7}, -COOR^{6}, NR^{6}COR^{7}, -S(O)_{m}R^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, NR^{6}SO_{2}R^{7}, alquilo C_{1}-C_{2}, trifluorometilo, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3}, trifluorometoxi, alcoxi C_{1}-C_{2} o alcanoilo C_{1}-C_{2};
- A representa indol, benzotiofeno, benzofurano, tetrahidroisoquinolina, 1,3-benzodioxolano (metilendioxifenilo) o 1,4-benzodioxano (etilendioxifenilo), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, -NR^{8}COR^{9}, -S(O)_{s}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}SO_{2}R^{9} y alquilo C_{1}-C_{6};
- n representa un número entero de 0, 1 ó 2; y cuando n representa 2, cada grupo R^{3} se puede seleccionar independientemente;
- R^{3} representa un grupo -W-Y-Z en el que:
- W representa O, S(O)_{r}, NR^{13}, CH_{2}, -CH_{2}-O- o un enlace;
- Y representa un enlace, o Y representa un grupo -(CH_{2})_{p}-X-(CH_{2})_{q}- en el que p y q representan independientemente un número entero de 0, 1 ó 2; y X representa O, -CO- o CR^{14}R^{15};
- R^{14} y R^{15} representan independientemente H, CH_{3} o F;
- o R^{14} representa H o CH_{3}, y R^{15} representa hidroxilo o OCH_{3};
- o el grupo CR^{14}R^{15} representa en conjunto un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6};
- Z representa:
- (a)
- un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho anillo fenílico o heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, -NR^{16}R^{17}, -CONR^{16}R^{17}, -COOR^{16}, -COR^{16}, -NR^{16}COR^{17}, -S(O)_{u}R^{16}, -SO_{2}NR^{16}R^{17}, -NR^{16}SO_{2}R^{17}, hidroxilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6}; estando dichos grupos alquilo o alcoxi opcionalmente sustituidos además con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{4} y NR^{18}R^{19}; o
- (b)
- un anillo de 3 a 7 miembros saturado que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y que incorpora opcionalmente un grupo carbonilo; estando dicho anillo saturado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, -NR^{16}R^{17}, -CONR^{16}R^{17}, -COOR^{16}, -COR^{16}, -NR^{16}COR^{17}, -S(O)_{u}R^{16}, -SO_{2}NR^{16}R^{17}, -NR^{16}SO_{2}R^{17}, hidroxilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6}; estando dichos grupos alquilo o alcoxi opcionalmente sustituidos además con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{4} y NR^{18}R^{19}; o
- (c)
- Z representa hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F o NR^{20}R^{21}, en el que R^{20} y R^{21} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4};
- R^{4} y R^{5} representan independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}; o el grupo NR^{4}R^{5} representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene opcionalmente un grupo O, S o NR^{23} adicional; en el que R^{23} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{6} y R^{7} representan independientemente H o alquilo C_{1}-C_{2};
- R^{8} y R^{9} representan independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{13} representa H o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{16} y R^{17} representan independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o el grupo NR^{16}R^{17} representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene un grupo O, S o NR^{24} adicional; en el que R^{24} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{18} y R^{19} representan independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}; o el grupo NR^{18}R^{19} representa un anillo azacíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene un grupo O, S o NR^{25} adicional; en el que R^{25} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- m, r, s, u y v representan independientemente un número entero de 0, 1 ó 2;
y sales farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de la fórmula (I), según la
reivindicación 1, en el que R^{2} representa H o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de fórmula (I), según la
reivindicación 1, seleccionado de:
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-benzofuranil)-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-benzotiofenil)-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-benzotiofenil)-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-indolil)-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(1,4-benzodioxan-6-il)-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(3-indolil)-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(1,3-benzodioxo-5-il)-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(1H-indol-2-il)tiofeno-3-carboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(1-benzotien-3-il)tiofeno-2-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-morfolin-4-ilmetilbenzo[b]tiofen-5-il)tiofeno-3-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-benzotien-2-il]-3-tiofenocarboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[4-metilfenilsulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}tiofeno-3-carboxamida;
3-[(aminocarbonil)amino]-5-(1-benzotien-2-il)tiofeno-2-carboxamida;
y sales farmacéuticamente aceptable
de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto seleccionado de:
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-quinolinil)-3-tiofenocarboxamida;
y
2-[(aminocarbonil)amino]-5-(8-quinolinil)-3-tiofenocarboxamida;
y sales farmacéuticamente aceptable
de los
mismos.
\newpage
5. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que comprende:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
- en la que A, R^{2}, R^{3} y n son como se definen en la reivindicación 1, con un isocianato o isotiocianato o un derivado de acilo, R^{1}-CO-L, en el que L es un grupo saliente; o
- (b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
- en la que R^{3}, n y A son como se definen en la reivindicación 1
- con un compuesto de fórmula (IV)
- en la que X, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1, y LG representa un grupo saliente; o
- (c)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
- en la que R^{3}, n y A son como se definen en la reivindicación 1, y LG representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (VI)
- en la que X, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1;
- y, cuando sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y, cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en
asociación con un coadyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptables.
7. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica, según la reivindicación 6, que comprende
mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4, con un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptables.
8. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para uso como medicamento.
9. Uso de un compuesto de la fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento,
para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias.
10. El uso según la reivindicación 9, en el que
la enfermedad es asma.
11. El uso según la reivindicación 9, en el que
la enfermedad es artritis reumatoide.
12. El uso según la reivindicación 9, en el que
la enfermedad es esclerosis múltiple.
13. El uso según la reivindicación 9, en el que
la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
14. El uso según la reivindicación 9, en el que
la enfermedad es cáncer.
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