KR20040018521A - 신규 화합물 - Google Patents

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KR20040018521A
KR20040018521A KR10-2004-7001155A KR20047001155A KR20040018521A KR 20040018521 A KR20040018521 A KR 20040018521A KR 20047001155 A KR20047001155 A KR 20047001155A KR 20040018521 A KR20040018521 A KR 20040018521A
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KR
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aminocarbonyl
alkyl
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KR10-2004-7001155A
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데이비드 그리피쓰스
크레이그 죤스톤
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아스트라제네카 아베
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 티오펜 카르복사미드 (식 중, R1, R2, R3, A, n 및 X는 명세서에 정의된 바와 같음), 그 제조 방법 및 그 제조 방법 및 그 제조에서 사용되는 중간체, 이를 함유하는 제약 조성물 및 치료법에서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

신규 화합물 {Novel Compounds}
NF-κB(핵인자 κB) 족은 전사 인자 Rel 족의 동형 및 이형이량체로 구성된다. 이들 전사 인자의 주요 역할은 사이토카인, 케모카인, 인터페론, MHC 단백질, 성장 인자 및 세포 유착 분자를 포함하는 폭넓은 범위의 전구-염증성 유전자의 발현을 유도하고 조절하는 것이다 (문헌 [Verma et. al., Genes Dev. 9:2723-35, 1995; Siebenlist et. al., Ann. Rev. Cell. Biol. 10;405-455, 1994; Bauerle and Henkel, Ann. Rev. Immunol., 12:141-179, 1994; Barnes and Karin, New Engl. J. Med., 336:1066-1071, 1997).
가장 흔히 발견되는 Rel족 이량체 복합체는 p50 NFκB 및 p65 RelA로 이루어진다 (문헌 [Baeuerle and Baltimore, Cell 53:211-217, 1988; Baeuerle and Baltimore, Genes Dev. 3:1689-1698, 1989]). 휴지기 조건 하에서, NFκB 이량체는 억제 단백질인 IκB족 구성원에 의해 세포질 내에 머무른다 (문헌 [Beg et al., Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends Genet. 9:427-433,1993; Haskil et al., Cell 65:1281-1289, 1991]). 그러나, 다양한 사이토카인 또는 기타 외부 자극에 의한 세포의 활성화시, IκB 단백질의 두 중요 세린 잔기가 인산화되며 (문헌 [Traenckner e tal., EMBO J., 14:2876, 1995]), 이후 유비퀴틴화(ubiquitination) 반응 및 프로테오좀 매개된 분해의 표적이 된다 (문헌 [Chen, Z. J. e tal., Genes and Dev. 9:1586-1597, 1995; Scherer, D.C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:11259-11263, 1996; Alkalay, I. et al., Proc. Natl. Acad. Sci, USA 92:10599-10603, 1995]). 이후, 방출된 NFκB 는 핵 안으로 이동해 갈 수 있으며, 유전자 전사를 활성화시킬 수 있다 (문헌 [Beg et. al., Genes Dev., 6:1899-1913, 1992]).
광범위한 외부 자극이 NF-κB를 활성화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Baeuerle, P. A., and Baichwal, V. R., Adv. Immunol., 65:111-136, 1997]). 비록 대다수의 NF-κB 활성제가 IκB의 인산화를 일으키지만, 다수의 경로가 이러한 중요한 사건에 이른다는 것이 분명하다. 수용체-매개된 NF-κB 활성화는 수용체 및 어댑터/신호전달 (adaptor/signalling) 분자 (예를 들어, TRADD, RIP, TRAF, MyD88)와 관련 키나아제(IRAK, NIK)간의 특정 상호작용에 의존한다 (문헌 [Song et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:9792-9796, 1997; Natoli et. al., JBC 272:26079-26082, 1997]). UV광 및 γ-선과 같은 환경적 스트레스가 다른 덜 밝혀진 기작을 통해 NF-κB를 자극하는 것으로 보인다.
최근 문헌에서는 NF-κB 활성화를 부분적으로 밝혔다. 이러한 연구는 특정 IκB/NFκB 상호작용을 조절하는 3개의 주요 효소를 확인하였다: NF-κB 유도 키나아제 (NIK) (문헌 [Boldin et. al., Cell 85:803-815, 1996]), IκB 키나아제-1 (IKK-1) (문헌 [Didonato et. al., Nature 388:548, 1997; Regnier et. al., Cell 90:373 1997]) 및 IκB 키나아제-2 (IKK-2) (문헌 [Woronicz et al., Science 278:866, 1997; Zandi et. al., Cell 91:243, 1997]).
NIK는 종양 괴사 인자 및 인터루킨-1에 의해 시작되는 NF-κB 신호전달 연쇄반응의 공통된 매개인자를 나타내며, IκB 인산화의 강력한 유도 인자이다. 그러나, NIK는 IκB 를 직접적으로 인산화시킬 수는 없다.
IKK-1 및 IKK-2는 NIK의 바로 밑에 위치하는 것으로 생각되며, 3종의 IκB 아형을 모두 직접적으로 인산화시킬 수 있다. IKK-1 및 IKK-2는 아미노산 수준에서 52％ 동일성을 갖지만, 유사한 기질 특이성을 갖는 것으로 보이지만, 효소 활성은 상이한 것으로 보인다. IKK-2는 IKK-1보다 몇 배 이상 더 강력하다. 돌연변이 유발 연구와 함께 벌현 데이타는 IKK-1 및 IKK-2가 이들의 C-말단 루신 지퍼 모티브(Leucins Zipper Motif)를 통해 동형- 및 이형이량체를 형성할 수 있으며, 이형이량체 형태가 바람직하다는 것을 시사하고 있다 (문헌 [Mercurio et. al., Mol. Cell. Biol., 19:1526. 1999; Zandi et. al., Science; 281:1360, 1998; Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319, 1998]).
NIK, IKK-1 및 IKK-2는 모두 세린/트레오닌 키나아제이다. 최근 데이타는 티로신 키나아제 또한 NF-κB의 활성화 조절에서 역할을 담당한다는 것을 보여주었다. 여러가지 그룹들이 TNF-α유도된 NF-κB 활성화가 단백질 티로신 포스파타아제 (PTP) 및 티로신 키나아제에 의해 조절될 수 있다는 것을 보여주었다 (문헌[Amer et. al., JBC 273:29417-29423, 1998; Hu et. al., JBC 273:33561-33565, 1998; Kaekawa et. al., Biochem. J. 337:179-184, 1999; Singh et. al., JBC 271 31049-31054, 1996]). 이들 효소의 작용 기작은 IκB 의 인산화 상태를 조절하는 데 있는 것으로 보인다. 예를 들어, PTP1B 및 미확인된 티로신 키나아제가 IκB-α상의 라이신 잔기 (K42)의 인산화를 직접적으로 조절하며, 이는 이어서 IKK에 의한 인산화에 대한 표적으로서 인접한 세린 잔기의 접근용이성에 중요한 영향을 미치는 것으로 나타났다.
몇몇 그룹은 IKK-1 및 IKK-2가 IKAP (문헌 [Cohen et. al., Nature 395:292-296, 1998; Rothwarf et. al., Nature 395:297-300, 1998]), MEKK-1, 추정적 MAP 키나아제 포스파타아제 (문헌 [Lee et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319-9324, 1998])와 아울러 NIK 및 IκB를 포함하는 추가적인 단백질들과 함께 "시그날로좀(signalosome)" 구조를 형성한다는 것을 보여주었다. 현재 드러난 데이타는 비록 IKK-1 및 IKK-2가 둘 다 NIK과 결합하지만, 이들은 별도로 활성화되므로, 따라서 NF-κB를 활성화시키는 시그날의 스펙트럼에서 중요한 통합 지점을 나타낼 수 있을 것이라고 시사하고 있다. 중요하게, MEKK-1 (추정적 시그날로좀의 한 구성성분이며, UV광, LPS 유도된 신호전달 분자 및 소형 GTP아제의 표적)은 IKK-2를 활성화시키지만, IKK-1을 활성화시키지는 않는 것으로 밝혀졌다. 유사하게, IKK-1의 NIK 인산화는 IKK-1의 활성에서 급격한 증가를 일으키지만, IKK-2에 미치는 영향은 작다 (문헌 [Mercurio, F., and Manning, A. M., Current Opinion in Cell Biology, 11:226-232, 1999] 참조).
NF-κB 활성화의 억제는 염증성 질환의 치료에 폭넓은 유용성이 있을 것이다.
NF-κB 신호전달이 암 및 전이의 전개에 중요한 역할을 한다는 축적된 증거들이 존재한다. c-Rel, NF-κB2 또는 IκBα의 비정상적 발현이 여러가지 유형의 종양 및 종양 세포주에서 나타났으며, 현재 IKK-2를 통한 구성적 NF-κB 신호전달이 광범위한 종양 세포주에서 일어나는 것을 보여주는 증거가 있다. 이러한 활성은 자가분비 루프의 확립과 같이 성장 인자 신호전달에서 다양한 상류 결함, 또는 IKK 복합체의 활성화와 관련된 종양유전자 생성물, 예를 들어 Ras, AKT, Her2의 존재와 관련되어 왔다. 구성적 NF-κB 활성이 항-세포자멸 유전자, 예를 들어 Al/Bfi-1, IEX-1, XIAP 범위의 활성화를 통한 종양생성에 기여하여, 세포 사멸 경로를 억제하고, 세포 성장을 촉진하는 시클린 D1 전사를 상향조절하는 것으로 여겨진다. 다른 데이타는 상기 경로가 세포 유착 및 세포 표면 프로테아제의 조절과도 관련될 수 있음을 나타낸다. 이는 전이 진행에서 NF-κB 활성의 가능한 추가 역할을 시사한다. 종양생성에서 NF-κB 활성의 관여를 확인하는 증거에는 IκBα의 개질 형태 (과도-억제 IκBα)의 발현시 시험관내 및 생체내 종양 세포 성장의 억제가 포함된다.
수많은 유형의 종양에서 관찰되는 구성적 NF-κB 신호전달 외에, NF-κB가 또한 특정 유형의 화학요법에 대한 반응에서 활성화되는 것으로 보고되었다. 화학요법과 함께 IκBα의 과도-억제 형태의 발현을 통한 NF-κB 활성화의 억제가 이종이식 모델에서 화학요법의 항암 효과를 향상시키는 것으로 나타났다. 따라서, NF-κB 활성이 또한 유도성 화학내성과 관련된다.
본 발명은 헤테로방향족 카르복사미드 유도체, 그 제조 방법 및 그 제조 방법 및 그 제조에서 사용되는 중간체, 이를 함유하는 제약 조성물 및 치료법에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
상기 식에서,
R1은 NH2를 나타내거나, 또는 R1은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 히드록실, C1-C4알콕시, S(O)vCH3및 NR4R5로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 메틸기를 나타내고;
X는 O 또는 S를 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, -NR6R7, -CONR6R7, -COOR6, -NR6COR7, -S(O)mR6, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C2알킬, 트리플루오로메틸, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, 트리플루오로메톡시, C1-C2알콕시 또는 C1-C2알카노일을 나타내고;
A는 하나의 고리가 페닐 고리, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로방향족 고리이고; 다른 하나의 고리가 융합된 페닐 고리, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5- 내지 7-원 헤테로방향족 고리이거나, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 융합된 5- 내지 7-원 포화 고리인 융합된 비시클릭 고리계이고; 여기서 상기 융합된 비시클릭 고리계는 할로겐, 시아노, 니트로, -NR8COR9, -S(O)sR8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
n은 정수 0, 1 또는 2를 나타내며; n이 2일 때, 각 R3기는 독립적으로 선택될 수 있고;
R3은 -W-Y-Z 기를 나타내며,
여기서, W는 O, S(O)r, NR13, CH2, -CH2-O- 또는 결합이고;
Y는 결합을 나타내거나, 또는 Y는 -(CH2)p-X-(CH2)q-기 (식 중, p 및 q는 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타냄)를 나타내고; X는 O, -CO- 또는 CR14R15를 나타내고; R14및 R15는 H, CH3또는 F를 독립적으로 나타내거나, 또는 R14는 H 또는 CH3을 나타내고 R15는 히드록실 또는 OCH3을 나타내거나; 또는 CR14R15기는 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 나타내고;
Z는:
(a) 페닐 고리, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리를 나타내고; 상기 페닐 또는 헤테로방향족 고리는 할로겐, 시아노, -NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16-NR16COR17, -S(O)uR16, -SO2NR16R17, -NR16SO2R17, 히드록실, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고; 상기 알킬 또는 알콕시기는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시 및 NR18R19로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 더 치환될 수 있거나; 또는
(b) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 카르보닐기를 포함할 수 있는 포화된 3- 내지 7-원 고리를 나타내고, 여기서 상기 포화 고리는 할로겐, 시아노, -NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16, -NR16COR17, -S(O)uR16, -SO2NR16R17, -NR16SO2R17, 히드록실, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐,C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고; 상기 알킬 또는 알콕시기는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시 및 NR18R19로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 더 치환될 수 있거나; 또는
(c) Z는 히드록실, C1-C6알콕시, CF3, CHF2, CH2F 또는 NR20R21(식 중, R20및 R21은 독립적으로 수소, 또는 C1-C4알콕시에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬임)을 나타내고;
R4및 R5는 H 또는 C1-C4알킬을 독립적으로 나타내거나; 또는 NR4R5기는 O, S 또는 NR23기 (식 중, R23은 수소 또는 C1-C4알킬임)를 추가로 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 포화된 아자시클릭 고리를 나타내고;
R6및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-C2알킬을 나타내고;
R8및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R13은 H 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
R16및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬을 나타내거나; 또는 NR16R17기는O, S 또는 NR24기 (식 중, R24는 수소 또는 C1-C6알킬임)를 추가로 포함할 수 있는 5- 내지 6-원 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
R18및 R19는 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬을 나타내거나; 또는 NR18R19기는 O, S 또는 NR25기 (식 중, R25는 수소 또는 C1-C4알킬임)를 추가로 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
m, r, s, u 및 v는 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타낸다.
특정한 화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미체를 비롯하여 화학식 I의 화합물의 모든 기하학적 및 광학 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 할 것이다. 호변이성질체 및 이들의 혼합물도 또한 본 발명의 일면을 이룬다.
바람직하게는, X는 산소를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, R1은 CH3또는 NH2를 나타낸다. 더욱 특정한 실시태양에서, R1은 NH2를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 효소 IKK2의 억제제라는 장점을 갖는다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에난티오머 또는 라세미체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 의약으로 사용되기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 다른 일면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 IKK2 활성 억제가 유리한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 일면은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명에 따르면, IKK2 활성의 억제가 유리한 질환 또는 증상을 앓고 있거나, 또는 그 위험이 있는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, IKK2 활성의 억제가 유리한 질환 또는 증상을 치료하거나, 또는 그의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다.
또한, 염증성 질환을 앓고 있거나, 또는 그 위험이 있는 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환을 앓고 있거나 또는 그 위험이 있는 환자의 염증성 질환을 치료하거나, 또는 그 위험을 감소시키는 방법도 제공된다.
특정 실시태양에서, 융합된 비시클릭 고리계 A는 임의로 치환된 퀴놀린, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,3-벤조디옥솔란 (메틸렌디옥시페닐) 및 1,4-벤조디옥산 (에틸렌디옥시페닐)을 나타낸다.
한 실시태양에서, 화학식 I의 R2는 H, 할로겐 또는 C1-C2알킬을 나타낸다. 다른 실시태양에서, R2는 H 또는 메틸을 나타낸다. 또다른 실시태양에서, 화학식 I의 기 R2는 H를 나타낸다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 본원에서 예시된 하기 화합물들 및 그의 제약상 허용되는 염들을 포함한다:
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-벤조푸라닐)-3-티오펜카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(3-퀴놀리닐)-3-티오펜카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(8-퀴놀리닐)-3-티오펜카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-벤조티오페닐)-3-티오펜카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(3-벤조티오페닐)-3-티오펜카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-인돌릴)-3-티오펜카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(1,4-벤조디옥산-6-일)-3-티오펜카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(3-인돌릴)-3-티오펜카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(1,3-벤조디옥소-5-일)-3-티오펜카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(1H-인돌-2-일)티오펜-3-카르복사미드;
3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(1-벤조티엔-3-일)티오펜-2-카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-모르폴린-4-일메틸벤조[b]티오펜-5-일)티오펜-3-카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1-벤조티엔-2-일]-3-티오펜카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[4-메틸페닐술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀린-6-일}티오펜-3-카르복사미드;
3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(1-벤조티엔-2-일)티오펜-2-카르복사미드.
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에서 언급된 "C1-C6알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 이같은 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 포함된다. "C1-C2알킬" 및 "C1-C4알킬"이란 용어들도 유사하게 해석된다.
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에서 언급된 "C2-C3알케닐"이란 용어는 적어도 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는, 탄소수 2 또는 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 이같은 기의 예에는 에테닐 및 프로페닐이 포함된다. "C2-C6알케닐"이란 용어도 유사하게 해석된다.
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에서 언급된 "C2-C3알키닐"이란 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2 또는 3의 직쇄 알킬기를 나타낸다. 이같은 기의 예에는 에티닐 및 프로피닐이 포함된다. "C2-C6알키닐"이란용어도 유사하게 해석된다.
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에서 언급된 "C3-C6시클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 6의 포화된 카르보시클릭 고리를 나타낸다. 이같은 기의 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에서 언급된 "C1-C4알콕시"란 용어는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타낸다. 이같은 기의 예에는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시가 포함된다. "C1-C2알콕시" 및 "C1-C6알콕시"란 용어들도 유사하게 해석된다.
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에서 언급된 "C1-C2알카노일"이란 용어는 포르밀 또는 아세틸기를 나타낸다.
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에서 언급된 "할로겐"이란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로방향족 고리의 예에는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진을 포함한다. "O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리"란 용어도 유사하게 해석된다.
O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화된 5- 내지 7-원 고리의 예에는 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린이 포함된다.
하나의 고리가 페닐 고리, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로방향족 고리이고; 다른 하나의 고리가 융합된 페닐 고리, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5- 내지 7-원 헤테로방향족 고리이거나, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 융합된 5- 내지 7-원 포화 고리인 융합된 비시클릭 고리계의 예에는 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 1,3-벤조디옥솔란 (메틸렌디옥시페닐) 및 1,4-벤조디옥산(에틸렌디옥시페닐)이 포함된다.
추가의 O, S 또는 NR기를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 포화된 아자시클릭 고리의 예에는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린이 포함된다.
O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하며, 카르보닐기를 임의로 포함하는 포화된 3- 내지 7-원 고리의 예에는 시클로프로필, 시클로헥실, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 테트라히드로푸란, 피페리딘-2-온 및 피페리딘-4-온이 포함된다.
본 발명에 따라,
(a) 화학식 II의 화합물과 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 또는 아실 유도체인 R1-CO-L (식 중, L은 이탈기임)과의 반응; 또는
(b) 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 반응; 또는
(c) 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물과의 반응
을 포함하며, 필요에 따라 생성된 화학식 I의 화합물 또는 그의 다른 염을 그의 제약상 허용되는 염으로 변환시키거나, 또는 생성된 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 변환시키고, 바람직하다면 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 광학 이성질체로 변환시키는, 화학식 I 또는 제약상 허용되는 염, 에난티오머 또는 라세미체의 제조 방법이 제공된다.
상기 식들에서,
A, X, R1, R2, R3, n은 화학식 I에 정의된 바와 같고,
LG는 이탈기이다.
반응 (a)에서, 적합한 이소시아네이트 반응물은 트리메틸실릴이소시아네이트, 트리메틸실릴이소티오시아네이트, 클로로술포닐이소시아네이트, 트리클로로아세틸이소시아네이트 및 소듐 이소시아네이트를 포함한다. 트리메틸실릴이소시아네이트 또는 트리메틸실릴이소티오시아네이트와의 반응은 디클로로메탄/디메틸포름아미드와 같은 용매 중 적합한 상온, 예를 들어, 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 클로로술포닐이소시아네이트와의 반응은 톨루엔과 같은 용매 중 주위 온도에서 수행될 수 있다. 소듐 이소시아네이트와의 반응은 아세트산 수용액과 같은 적합한 용매계 중 주위 온도에서 수행될 수 있다. 트리클로로아세틸이소시아네이트 반응은 아세토니트릴과 같은 적합한 용매계 중 주위 온도에서 수행될 수 있으며, 그 후 혼합물을 암모니아로 처리하여 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 R1-CO-L의 적합한 아실 유도체는 아실 할라이드, 특히 아실 클로라이드, 및 산 무수물을 포함한다. 이러한 아실 유도체와의 반응은 일반적으로 주위 온도에서 피리딘과 같은 적합한 용매 중, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 수행된다. X가 O를 나타내는 화학식 I의 화합물은 그 후 예를 들어 로웨손 (Lawesson) 시약과의 반응에 의해 X가 S를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물로 변환될 수 있다.
반응 (b) 및 (c) 중에서, 화학식 III 및 IV 또는 화학식 V 및 VI의 화합물은 팔라듐 또는 니켈과 같은 전이 금속의 착물에 의해 제공된 촉매 하에서 함께 반응된다. 화학식 III 및 VI의 화합물에서, 적절한 조건하에서 "금속"은 마그네슘, 아연, 구리, 주석, 규소, 지르코늄, 알루미늄 또는 붕소와 같은 금속 또는 반금속일수 있다. 적합한 이탈기에는 요오도, 브로모, 클로로, 트리플레이트 또는 포스포네이트가 포함된다.
당업자들은 본 발명의 방법 중에서 출발 물질 또는 중간체 화합물 중의 히드록실 또는 아미노기와 같은 특정 관능기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 1종 이상의 보호기의 첨가 및 제거를 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973); and 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 상세히 기술되어 있다.
본 발명은 염, 특히 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기산 및 무기산에 의해 제조된 염을 포함한다. 제약상 허용되지 않은 염이 특정 화합물의 제조 및 정제에서 유용할 수 있지만, 이같은 산 부가염은 일반적으로 제약상 허용된다. 따라서, 바람직한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산으로부터 제조된 염들을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 염은 그의 유리 염기, 또는 염, 에난티오머 또는 라세미체를 1 당량 이상의 적절한 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질, 또는 염이 가용성인 용매, 예를 들어, 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서, 또는 용매의 혼합물 중에서 수행되어,진공하에서 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있다. 또한, 반응은 복분해 방법일 수 있거나, 또는 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 문헌[예를 들어, J. Het. Chem. 36, 333 (1999)]에 기술된 표준 화학법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 하기 화학식 VII의 화합물과 암모니아의 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서, A, R2, R3및 n은 화학식 I에서 정의된 것과 같고, L은 이탈기를 나타낸다. 적합한 L기에는 할로겐, 특히 클로로가 포함된다.
L이 할로인 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIII의 상응하는 화합물을 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화제로 처리함으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, A, R2, R3및 n은 화학식 I에서 정의된 것과 같다.
화학식 III, IV, V, VI 및 VII의 화합물들은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본 명세서에서 예시된 표준 화학법을 이용하여 제조될 수 있다.
특정한 신규 중간체 화합물이 본원 발명의 또다른 일면을 형성한다.
화학식 I의 화합물은 제약, 특히 IKK2 효소 억제제로서 활성을 가지며, IKK2 억제가 유리한 사람 및 사람을 제외한 동물의 증상/질환의 (치료적 또는 예방적) 치료에서 사용될 수 있다. 이같은 증상/질환의 예에는 염증성 질환 또는 염증 성분에 의한 질환을 포함한다. 구체적인 질환에은 류마티스성 관절염을 비롯한 염증성 관절염, 골관절염, 척추염, 리이터스(Reiters) 증후군, 건선 관절염, 루푸스 및 골 흡수 질환; 다발성 경화증, 크론(Chron) 병을 비롯한 염증성 장 질환; 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 폐기종, 비염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 동종이식편대 거부반응, 건선, 피부염, 알레르기성 장애, 면역 복합체 질환, 악액질, ARDS, 독소 쇼크, 심혈관 질환, 심부전, 심근 경색, 죽상 경화증, 재혈관 손상, AIDS, 암, 및인슐린 저항성을 특징으로 하는 장애, 예를 들어 당뇨병, 고혈당증, 과인슐린혈증, 이상지혈증, 비만, 다낭포성 난소 질환, 고혈압, 심혈관 질환 및 X 증후군이 포함된다.
종양발생 및 화학적저항 둘다에서 보고된 NF-κM의 역할은, IKK2 억제제, 예를 들어 소형 분자 IKK2 억제제를 이용하는 경로의 억제가 암을 위한 신규한 단일치료법 (monotherapy) 및(또는) 화학저항성인 종양의 치료를 위한 중요한 보조 치료법을 제공할 수 있음을 시사하고 있다.
본 발명자들은 특히 천식, 류마티스성 관절염, 건선, 크론병을 비롯한 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 만성 폐색성 폐 질환, 골 흡수 질환, 골관절염, 당뇨병/당뇨증 조절 (glycaemic control) 및 암으로부터 선택된 질환에 관심이 있다.
따라서, 본 발명은 치료법에서 사용하기 위한 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 일면에서, 본 발명은 상기에서 정의된 것과 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료법에서 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
또다른 일면에서, 본 발명은 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 IKK2 효소 활성의 조절이 유리한 질환 또는 증상의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, "치료법"이란 용어는 또한 특별히 달리 표시되지 않는다면 "예방"도 포함한다. 따라서, "치료적" 및 "치료적으로"란 용어도 이와 같이 해석되어야 한다.
예방이란 구체적으로 이전에 관련 질환 또는 증상의 에피소드를 앓았거나, 또는 그 위험이 증가된 것으로 생각되는 사람의 치료에 관련된 것으로 예상된다. 구체적인 질환 또는 증상이 발병할 위험이 있는 사람은 일반적으로 질환 또는 증상의 가족력이 있는 사람, 또는 유전적 테스트 또는 스크리닝에 의해 질환 또는 증상을 특히 나타내기 쉬운 것으로 확인된 사람을 포함한다.
본 발명은 또한 환자에게 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 IKK2 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 염증성 질환, 특히 천식, 류마티스성 관절염 또는 다발성 경화증을 앓고 있거나, 또는 그 위험이 있는 환자에게 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환, 특히, 천식, 류마티스성 관절염 또는 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
상기에서 언급된 치료적 용도에서, 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 나타난 질환에 따라 달라질 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로 사용될 수 있지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 조합된 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80 중량％, 더욱더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량％, 보다 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분 (모든 중량％는 총 조성물 기준임)을 포함할 것이다.
또한, 본 발명은 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체가 조합된 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제약 조성물은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제형의 형태로 국소 (예, 폐 및(또는) 기도 또는 피부로) 투여되거나, 또는 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해, 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여에 의해, 또는 피하 투여, 또는 좌약 형태로 직장 투여에 의해 전신 투여되거나, 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 적합한 제약 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은 문헌, 예를 들어 ["Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기술되어 있다.
본 발명을 이하의 실시예로 예시하지만, 본 발명이 그에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-벤조푸라닐)-3-티오펜카르복사미드
a) 2-아미노-3-티오펜카르복사미드
표제 화합물을 문헌 [Bull. Soc. Chim. France 2804 (1974)]에 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
에탄올 (120 ml) 중의 2,5-디히드록시-1,4-디티안 (25 g) 및 시아노아세트아미드 (19.3 g)의 현탁액을 교반하고 50℃로 가열하였다. 트리에틸아민 (9.2 ml)을 15 분에 걸쳐서 첨가하고 혼합물을 추가로 2 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 빙냉한 후 고체를 여과 분리하여 건조시켰다 (21.4 g).
MS (ES) 143 (M+H)+.
b) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-3-티오펜카르복사미드
2-아미노-3-티오펜카르복사미드 (0.44 g)을 아세토니트릴 (25 ml)에 현탁시키고, 트리클로로아세틸이소시아네이트 (0.2 ml)을 교반하면서 10분에 걸쳐서 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반을 계속한 다음, 메탄올 중의 암모니아 용액 (2M 용액 10 ml)을 첨가하고 교반을 추가로 2시간 동안 계속하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물로 처리하였다. 생성 고체를 여과 분리하고 추가의 물로 세척하였다. 에테르로 분쇄하여 표제의 우레아를 얻었다 (0.2 g).
MS (ES) 186 (M+H)+.
c) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-3-티오펜카르복사미드
2-[(아미노카르보닐)아미노]-3-티오펜카르복사미드 (1.0 g)을 아세트산 (20 ml)에 용해시키고, 아세트산 (5 ml)중의 브롬 (0.35 ml) 용액을 급속 교반하면서 5 분에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 90 분 동안 교반한 다음 물(50 ml)에 첨가하였다. 생성물을 여과 분리하여 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다 (0.55 g).
MS (ES) 262/264 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 7.15 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 10.63 (brs, 1H).
d) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-벤조푸라닐)-3-티오펜카르복사미드
디메톡시에탄 (60 ml) 및 물 (2 ml) 중의 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-3-티오펜카르복사미드 (0.26 g), 탄산나트륨 (0.23 g) 및 벤조푸란-2-보론산 (0.32 g) 의 용액을 10 분 동안 아르곤으로 청정하였다. 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 냉각한 후, 혼합물을 스크리닝하여 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 3N 탄산나트륨 용액에 분배시킨 다음, 고체 경계 층을 여과 분리하였다 (0.2 g).
MS (ES) 300 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 6.9 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.8 (m, 2H), 11.15 (brs, 1H).
실시예 2
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(3-퀴놀리닐)-3-티오펜카르복사미드
실시예 1 (d)의 방법에 의하지만 퀴놀린-3-보론산을 사용하여 제조하였다.
MS (ES) 311 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 7.0 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.06 (brs, 1H).
실시예 3
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(8-퀴놀리닐)-3-티오펜카르복사미드
실시예 1 (d)의 방법에 의하지만 퀴놀린-8-보론산을 사용하여 제조하였다.
MS (ES) 311 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.4 (d, 1H), 9.0 (m, 1H), 11.01 (brs, 1H).
실시예 4
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-벤조티오페닐)-3-티오펜카르복사미드
실시예 1 (d)의 방법에 의하지만 벤조티오펜-2-보론산을 사용하여 제조하였다.
MS (ES) 316 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 7.0 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.9 (d, 1H), 11.09 (s, 1H).
실시예 5
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(3-벤조티오페닐)-3-티오펜카르복사미드
실시예 1 (d)의 방법에 의하지만 벤조티오펜-3-보론산을 사용하여 제조하였다.
MS (ES) 316 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 6.95 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 11.08 (brs, 1H).
실시예 6
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-인돌릴)-3-티오펜카르복사미드
실시예 1 (d)의 방법에 의하지만 인돌-5-보론산을 사용하여 제조하였다.
MS (ES) 299 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 6.4 (s, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 11.0 (brs, 1H).
실시예 7
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(1,4-벤조디옥산-6-일)-3-티오펜카르복사미드
a) 2-아미노-4-메틸-5-(1,4-벤조디옥산-6-일)-3-티오펜카르복사미드
에탄올 (5 ml) 중의 1,4-벤조디옥산-6-일 아세톤 (1.7 g), 시아노아세트아미드 (0.84 g), 황 (0.36 g) 및 모르폴린 (1 ml)을 교반하고 55℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 약간 불용성으로부터 스크리닝하여 물 (150 ml)에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과 분리하여 물로 세척한 다음 건조시켰다. 이어서, 생성물을 에테르로 분쇄하여 수집하였다 (1.0 g).
MS (EI) 266 (M)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.4 (2H, d), 7.3 (2H, d), 6.9 (2H, s), 6.8 (2H, s), 2.2 (3H, s).
b) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(1,4-벤조디옥산-6-일)-3-티오펜카르복사미드
2-아미노-4-메틸-5-(1,4-벤조디옥산-6-일)-3-티오펜카르복사미드 (0.44 g)을 테트라히드로푸란 (10 ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 트리클로로아세틸이소시아네이트 (0.11 ml) 교반하면서 적가하였다. 실온에서 추가로 30 분 동안 교반한 다음, 메탄올 중의 암모니아 용액 (10％ 용액 8 ml)을 첨가하여 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 생성물을 여과 분리하였다.
MS (ES) 332 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 2.2 (s, 3H), 4.25 (s, 4H), 6.7 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.2 (br, 1H), 10.01 (brs, 1H).
실시예 8
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(3-인돌릴)-3-티오펜카르복사미드
실시예 7의 방법에 의하지만 인돌-3-아세톤을 사용하여 제조하였다.
MS (ES) 313 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 2.2 (s, 3H), 6.65 (brs, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 10.14 (brs, 1H), 11.3 (m, 1H).
실시예 9
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(1,3-벤조디옥솔란-5-일)-3-티오펜카르복사미드
실시예 7의 방법에 의하지만 1,3-벤조디옥솔란-5-아세톤을 사용하여 제조하였다.
MS (ES) 318 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 2.2 (s, 3H), 6.05 (s, 2H), 6.8 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.2 (m, 2H).
실시예 10
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(1H-인돌-2-일)티오펜-3-카르복사미드
a) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(1H-1-tert-부틸옥시카르보닐인돌-2-일) 티오펜-3-카르복사미드를 90％ 트리플루오로아세트산/10％ 물의 혼합물로 주위 온도에서 4 시간 동안 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 증발시켜서 얻은 고체 (250 mg)를 물로 세척하였다.
MS (ES) 301 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 6.5 (s, 1H), 6.95 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.62 (brs, 1H), 10.9 (s, 1H), 11.32 (brs, 1H).
b) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(1H-1-tert-부틸옥시카르보닐인돌-2-일)티오펜-3-카르복사미드
반응 혼합물을 여과하여 고체 형태로 생성물을 얻고 그를 2N 수산화나트륨 용액, 물 및 메탄올로 순서대로 세척한 것외에는 실시예 1 (d)과 유사하게 하여 1H-1-(tert-부톡시카르보닐)인돌-2-일 보론산으로부터 표제 화합물 (500 mg)을 제조하였다.
MS (ES) 401 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.4 (s, 9H), 6.7 (m, 1H), 6.95 (brs, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (brs, 1H), 8.0 (m, 1H), 11.04 (brs, 1H).
실시예 11
3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(1-벤조티엔-3-일)티오펜-2-카르복사미드
a) 2-브로모티오펜-4-카르복실산
문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 2445]에 기재된 방법에 따라서 제조하였다.
MS (ES) 205 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 7.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 12.94 (brs, 1H).
b) 2-브로모-4-(N-t-부틸옥시카르보닐)아미노티오펜
2-브로모티오펜-4-카르복실산 (3 g)을 무수 고온의 t-부탄올 (24 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (2.02 ml)을 첨가한 후 디페닐포스포릴 아지드 (3.12 ml)를 첨가하였다. 용액을 천천히 가열 환류시키고 환류 온도에서 밤새도록 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 물 (150 ml)에 부어서, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과 및 증발시켰다. 헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 용리시키면서 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜서 백색 고체 (1.69 g)를 얻었다.
MS (ES) 276 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 1.44 (s, 9H), 7.03 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
c) 5-브로모-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]티오펜-2-카르복실산
2-브로모-4-(N-t-부틸옥시카르보닐)아미노티오펜 (1.68 g)을 아르곤 하에 무수 THF (45 ml) 중에서 교반하고 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 (7.55 ml, 2M 용액)를 적가하고 3.5 시간 동안 교반하였다. 분말화된 CO2(과량)를 첨가하고 혼합물을 추가로 10 분 동안 교반하여 실온으로 가온하였다. 물 (50 ml)을 첨가하고, 진공 하에 THF를 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 1M HCl 용액 (50 ml), 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 생성물을 담황색 고체 형태로 여과 수집하였다 (1.57 g).
MS (ES) 320 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 9.38 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 1.42 (s, 9H).
d) 5-브로모-3-(t-부틸옥시카르보닐)아미노티오펜-2-카르복사미드
5-브로모-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]티오펜-2-카르복실산 (0.80 g)을 아세토니트릴 (80 ml) 중에서 교반하였다. 히드록시벤즈트리아졸 (1.41 g) 및 1- (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (2.62 g)을 첨가하고 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 진한 암모니아 수용액 (8 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 아세토니트릴을 증발 제거하였다. 물 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 초음파 분쇄하였다. 이어서, 생성된 회백색 고체를 여과수집하고 물로 세척하고 진공하에 건조하였다 (0.763 g).
MS (ES) 319 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 1.45 (s, 9H), 7.63 (brs, 2H), 7.78 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
e) 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드
5-브로모-3-(t-부틸옥시카르보닐)아미노티오펜-2-카르복사미드 (0.76 g)를 디클로로메탄 (30 ml) 중에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (200 ml)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (150 ml)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 여과 증발시켜서 황색 고체를 얻었다 (0.511 g).
MS (ES) 221 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 6.50 (brs, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.87 (brs, 2H).
f) 3-[(아미노카르보닐)아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드
실시예 1 (b)와 유사한 방식으로 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 로부터 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ES) 264 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 6.63 (brs, 2H), 7.41 (brs, 2H), 7.97 (s, 1H), 10.02 (s, 1H).
g) 3-[(아미노카르보닐)아미노-5-(1-벤조티엔-3-일)티오펜-2-카르복사미드
3-[(아미노카르보닐)아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 (0.222 g) 및 1-벤조티엔-3-일 보론산 (0.449 g)을 1,2-디메톡시에탄 (15 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3.5 ml) 중에서 초음파 처리하고, 아르곤으로 청정하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (95 mg)을 첨가하고, 혼합물을 4.5 시간 동안 교반하면서 환류 온도에서 가열한 다음, 냉각시키고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용액을 여과시키고 1,2-디메톡시에탄 및 물로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 디클로메탄 (20 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 ml)에 용해시켰다. 고체 생성물을 여과 수집하고, 디클로로메탄, 물, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다 (226 mg).
MS (ES) 318 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 6.60 (brs, 2H), 7.35-7.56 (m, 4H), 8.04 (s, 1H), 8.10 (t, 2H), 8.25 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).
실시예 12
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-모르폴린-4-일메틸벤조[b]티오펜-5-일)티오펜-3-카르복사미드
무수 THF 중의 4-(5-브로모벤조[b]티오펜-2-일메틸)모르폴린 (BeilsteinReg. No. 1115497) (230 mg)을 트리이소프로필 보레이트 (291 mg)로 처리하고, 아르곤 하에 교반하면서 < -70℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (0.921 ml, 헥산 중 1.6M)을 적가한 후, 반응물을 실온으로 방치 가온시켰다. 용매를 증발시키고 디메톡시에탄 (20 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (9 ml)의 혼합물로 대체하였다. 이 혼합물에 아르곤 하에 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모티오펜-3-카르복사미드 (98 mg) 및 테트라키스-트리페닐 포스핀 팔라듐 (0) (25 mg)을 첨가하고, 반응물을 1.5 시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜서 유기물 덩어리를 제거하고, 잔류물을 2M 수산화나트륨 수용액 (30 ml) 및 디클로로메탄에 분배하였다. 여과한 후, 유기상을 분리하여 추가량의 수산화나트륨 용액 (10 ml)으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 산성화시켜서 pH 8로 만들고 여과하였다. 건조한 후, 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하고 건조시켜서 분말을 얻었다 (27 mg).
LCMS 417 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.47 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 6.95 (brs, 2H), 7.3 (brs, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.69 (brs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 11.0 (s, 1H).
실시예 13
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시]-1-벤조티엔-2-일]-3-티오펜카르복사미드
a) 반응 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 가열하는 것을 제외하고는 실시예12와 유사한 방식으로 4-[2-(1-벤조티엔-4-일옥시)에틸]모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후에, 잔류물을 3M 탄산 나트륨/디클로로메탄으로 처리하고, 경계면에서 고체를 여과하였다. 조제용 hplc로 정제하여 생성물을 얻었다.
MS (ES) 447 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.5 (m, 4H), 2.8 (t, 2H), 3.55 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.8 (m, 1H), 11.05 (brs, 1H).
b) 4-[2-[(1-벤조티엔-4-일옥시)에틸]모르폴린
디메틸포름아미드 (15 ml) 중의 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염 (0.74 g), 1-벤조티오펜-4-올 (0.5 g) 및 탄산칼륨 (1.1 g)을 80℃에서 6 시간 동안 가열 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 용매상을 염수로 2회 세척하고, 건조 (황산 마그네슘)시키고, 증발시켜 생성물을 얻었다 (0.7 g).
MS (ES) 264 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.5 (m, 4H), 2.8 (t, 2H), 3.55 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (d, 1H).
c) 1-벤조티오펜-4-올
문헌 [J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 5939]에 기재된 바대로 화합물을 제조하였다.
실시예 14
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[4-메틸페닐술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}티오펜-3-카르복사미드
a) 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열하는 것을 제외하고는 실시예 13과 유사한 방식으로 6-브로모-2-[4-메틸페닐술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후에, 잔류물을 2M 수산화나트륨 및 디클로메탄으로 추출하고, 분리된 수성 상을 36％ 염산을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 조제용 hplc로 조 생성물을 정제하였다.
MS (ES) 471 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.4 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 6.9 (br, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.7-7.9 (m, 5H), 11.0 (s, 1H).
b) 6-브로모-2-[4-메틸페닐술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
37-40％ 포름알데히드 (3.5 ml) 및 옥시염화인 (30 ml)을 순서대로 가하는 동안 2-[3-브로모페닐]-N-(4-메틸페닐술포닐)에틸아민 (7.44 g)을 아르곤 하에서 5℃에서 클로로포름 (100 ml) 중에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 디클로메탄 (250 ml)/포화 중탄산나트륨 (300 ml)에 붓고, 고체 중탄산나트륨 (160 g)을 5℃에서 조금씩 나누어서 조심스럽게 가하였다.수성 상을 디클로메탄으로 추가로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜서 오일을 얻고, 그를 이소헥산/톨루엔으로 결정화시켜서 생성물을 얻었다 (3.48 g).
MS (ES) 365 (M)+.
1H NMR (CDC13) 2.43 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H 불명료), 7.33 (d, 2H), 7.72 (d, 2H).
c) 2-[3-브로모페닐]-N-(4-메틸페닐술포닐)에틸아민
3-브로모페닐에틸아민 염산염 (9.44 g)을 트리에틸아민 (12.24 ml)을 포함하는 THF (60 ml)에 첨가하고, 4-메틸페닐술포닐 염산염 (11.44 g)을 15 분에 걸쳐서 조금씩 첨가하는 동안 5℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 슬러리를 THF (50 ml)로 희석시키고 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하여, THF로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N 염산, 물, 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고. 플래시 실리카로 크로마토그래피 (0 내지 25％ 이소 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리)하여서 생성물을 얻었다 (9.67 g).
MS (ES) 352 (M-H)-.
1H NMR (CDCl3) 2.44 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 3.23 (q, 2H), 4.36 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.69 (dd, 2H).
d) 3-브로모페닐에틸아민 염산염
표제 화합물의 유리 염기는 CAS 등록 번호 (Registry Number) 58971-11-2이고 베일스테인 등록 번호 (Beilstein Registry Number) 2716071이다.
실시예 15
3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(1-벤조티엔-2-일)티오펜-2-카르복사미드
실시예 11 (g)과 유사한 방식으로 3-[(아미노카르보닐)아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드 및 1-벤조티엔-2-일보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ES) 318 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 6.64 (brs, 2H), 7.33-7.47 (m, 2H), 7.49 (brs, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.90-8.02 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
화합물의 약리학적 평가
IKK2 필터 키나아제 분석
필터 키나아제 분석을 사용하여 화합물의 IKK2 억제를 시험하였다. 시험 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10mM로 용해시켰다. 이후, 화합물을 키나아제 완충용액 (50mM Tris, pH 7.4, 0.1mM EGTA , 0.1mM 소듐 오르토반데이트 및 0.1％ β-머르캅토에탄올 함유) 중에 1/40로 희석시켰다. 키나아제 완충용액 중 2.5％ DMSO를 사용하여 이 용액으로부터 1/3의 연속 희석액을 제조하였다. 20㎕의 화합물 희석액을 96웰 플레이트의 웰에 두번씩 첨가하였다. 대조구 웰에는 화합물 대신 20㎕의 키나아제 완충용액 중 2.5％의 DMSO를 첨가하였다 (0％ 억제). 백그라운드(background) 웰에는 화합물 대신 20㎕의 0.5M EDTA를 첨가하였다 (100％ 억제).
최종 농도가 10mM 마그네슘 아세테이트, 1μM ATP 및 0.1μCi33P ATP가 되도록 마그네슘 아세테이트, 비표지화된 ATP 및33P-표지된 ATP의 10㎕ 혼합물을 각각의 웰에 첨가하였다. IKK2 (0.15 ㎍/웰), 1-53 GST-IκB (0.5㎍/웰) 및 소 혈청 알부민 (BSA) (8.5㎍/웰)의 20㎕ 혼합물을 각각의 웰에 첨가하여 반응을 시작하였다. 최종 반응 부피는 50㎕이었다.
키나아제 반응을 21℃에서 80분 동안 배양시키고, 동일 부피 (50㎕)의 20％ 트리클로로아세트산 (TCA)를 첨가하여 단백질을 침전시켜 반응을 정지시켰다. 10분 동안 침전물이 형성되도록 한 후, GF/C 유니필터 (unifilter) 96 웰 플레이트 상에서 여과시켰다. 각각의 필터를 약 1ml의 2％ TCA로 2회 세척하였다. 필터 플레이트를 30-40℃에서 60분간 건조시키고, 20㎕의 섬광물을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 패커드 톱카운트 마이크로플레이트 (Packard Topcount microplate) 섬광 계수기 상에서 방사능을 계수하였다.
상기 분석으로 시험하였을 때, 실시예 1 내지 15의 화합물은 유용한 치료 활성을 나타낼 것으로 예상되는 수치인 10 μM 이하의 IC50을 제공하였다.
IKK1 필터 키나아제 분석
필터 키나아제 분석을 사용하여 IKK1 억제에 대해 화합물을 시험하여 화합물의 선택성을 평가하였다. 분석 조건은 반응을 시작하기 위해 각각의 웰에 IKK1 (0.25㎍/웰) 및 1-53 GST IκB(9㎍/웰)의 혼합물을 첨가한다는 것을 제외하고는 IKK2 필터 키나아제 분석과 동일하였다.
PBMC에 의한 LPS-유도된 TNFα생성의 억제
세포에서 핵 인자 카파 B(NFκB) 활성화에 대한 시험 화합물의 영향을 박테리아 리포폴리사카리드 (LPS)에 의해 자극된 사람 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)에 의한 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 생성 억제를 측정하여 평가하였다.
헤파린으로 항응고된 사람 혈액 (250ml)을 건강한 지원자로부터 수집하였다. 혈액 분취량 (25ml)을 50ml의 폴리프로필렌 원심분리 튜브 중에서 니코메드 (Nycomed) 사의 20ml 림포프렙 (Lymphoprep) 중에 깔았다. 튜브를 2,500rpm에서 30분 동안 원심분리하였다 (Sorval RT600B). PBMC를 함유한 불투명한 층을 가느다란 끝을 가진 파스퇴르 피펫으로 수집하고, 8개의 깨끗한 폴리프로필렌 원심분리 튜브 (약 10ml/ 튜브)로 옮기고, 인산 완충용액 염수 (PBS)로 50ml로 희석하였다. 이들 튜브를 2,000rpm에서 8분 동안 교반하였다. PBS(10ml)을 각각의 세포 펠릿에 첨가하고, 세포를 부드럽게 재현탁시켰다. 4개의 원심분리 튜브 중에 세포를 모으고, 부피가 50ml이 될 때까지 PBS를 각각의 튜브에 첨가하였고, 튜브를 1,400rpm에서 8분 동안 원심분리하였다. 세포 펠릿을 다시 10ml PBS 중에 재현탁시켰으며, 2개의 원심분리 튜브에 모았으며, PBS로 부피를 50ml로 만들고 튜브를 900rpm에서 10분 동안 원심분리하였다.
최종 세포 펠릿을 10ml 조직 배양 배지 (1％ 가열 비활성화된 사람 혈청, L-글루타민 및 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI) 중에 부드럽게 재현탁시켰으며, 1개의 튜브에 모으고 RPMI 배지로 부피를 30ml로 만들었다. 세포를 계수하고, 세포 현탁액을 2.6×106세포/ml로 희석하였다.
시험 화합물을 DMSO 중에서 10mM로 용해시키고, RPMI 배지로 1/250 (40μM)로 희석시켰다. 이후, 화합물을 RPMI 배지 중 0.4％ DMSO로 1/3로 연속적으로 희석하였다. 시험 화합물의 분취량 (50㎕)을 96웰 플레이트의 웰 중에 옮겼다. 대조구 웰은 화합물 대신 RPMI 중 0.4％ DMSO를 함유하였다.
세포 현탁액의 분취량 (100㎕)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 30분 동안 배양시켰다. 40㎍/ml의 LPS (시그마 (Sigma)사, L-4130) 50㎕을 웰에 첨가하여 세포에 의한 TNFα의 생성을 자극하였으며, 플레이트를 37℃에서 밤새 배양시켰다. LPS 대신 RPMI 배지 (50㎕)을 음성 대조구에 첨가하였다. 최종 배양 부피는 200㎕이었다.
플레이트를 1,200rpm에서 4분 동안 원심분리하고, TNFα 농도 측정을 위해 상청액을 제거하였다. 나머지 세포 펠릿의 생활성을 WST-1 시약 (베링거 만하임 (Boehringer Mannheim)사, 1044807)을 사용하여 측정하였다. 10㎕의 WST-1 시약을 함유한 100㎕의 RPMI 배지를 각각의 웰에 첨가하였으며, 플레이트를 0.5 내지 3시간 동안 배양시켰다. 이후, 96-웰 플레이트 분광 광도계를 사용하여 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
상청액 (새로 수집되거나 또는 -20℃에서 냉동 보존되었음) 중에서 TNFα를효소 면역 측정법 (ELISA)를 사용하여 측정하였다. 96웰 플레이트의 웰을 양의 항 사람 TNFα모노클론 항체로 코팅하여 (코팅 완충용액 중 희석된 1㎍/ml의 항체 100㎕; 0.5 M 탄산염/중탄산염 완충용액, 0.2g/l의 소듐 아지드 함유, pH 9.6) ELISA 플레이트를 제조하였으며, 4℃에서 밤새 교반하였다. 블랭크(blank) 웰은 코팅하지 않았다. 0.05％ Tween (PBS/Tween)을 함유한 PBS 중 0.1％ BSA로 웰을 1회 세척하였으며, 코팅 완충용액 (200㎕) 중 1％ BSA와 함께 실온에서 1시간 동안 배양시켰다. 이후, 웰을 PBS/Tween 중 0.1％ BSA로 3회 세척하였다.
PBMC 배양물로부터 상청액 샘플을 PBS/Tween 중 1％ BSA로 1/3로 희석하였다. 이들 희석액의 100㎕의 분취량을 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 다른 웰은 100㎕의 TNFα표준물 (10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.04, 0.014 및 0ng/ml)을 함유하였다. PBS/Tween 중 0.1％ BSA로 웰을 3회 세척하기 전에 ELISA 플레이트를 실온에서 2시간 동안 배양시켰다. 토끼의 항 사람 TNFα항체 (2.5㎍/ml 용액 100㎕)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 1.5시간 동안 실온에서 배양시켰다. 이후, PBS/Tween 중 0.1％ BSA로 웰을 3회 세척하였다. 염소의 항-토끼 IgG-양고추냉이 퍼옥시다아제 접합체 (ICN, 674371; 1/10,000 희석액 100㎕)를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1.5시간 동안 배양시켰다. PBS/Tween 중 0.1％ BSA로 웰을 3회 세척하였다.
100㎕의 DMSO 중 1mg의 TMB 정제 (시그마사, T-5525)를 용해시키고 (100㎕), 이 용액 및 36㎕의 UHPO (BDH, 30559; 25ml의 증류수에 용해된 1g의 정제)를 10ml의 0.1M 시트레이트/아세테이트 완충용액 (pH 6)에 첨가하여 퍼옥시다아제 기질을제조하였으며, 100㎕의 기질을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 어두운 상태에서 실온에서 약 30분 동안 배양시켰다. 각각의 웰에 25㎕의 2M 황산을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 96웰 플레이트 분광 광도계 중에서 450nm에서 흡광도를 측정하였다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 NH2를 나타내거나, 또는 R1은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 히드록실, C1-C4알콕시, S(O)vCH3및 NR4R5로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 메틸기를 나타내고;
    X는 O 또는 S를 나타내고;
    R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, -NR6R7, -CONR6R7, -COOR6, -NR6COR7, -S(O)mR6, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C2알킬, 트리플루오로메틸, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, 트리플루오로메톡시, C1-C2알콕시 또는 C1-C2알카노일을 나타내고;
    A는 하나의 고리가 페닐 고리, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로방향족 고리이고; 다른 하나의 고리가 융합된 페닐 고리, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 5- 내지 7-원 헤테로방향족 고리이거나, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 융합된 5- 내지 7-원 포화 고리인 융합된 비시클릭 고리계이고; 여기서 상기 융합된 비시클릭 고리계는 할로겐, 시아노, 니트로, -NR8COR9, -S(O)sR8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    n은 정수 0, 1 또는 2를 나타내며; n이 2일 때, 각 R3기는 독립적으로 선택될 수 있고;
    R3은 -W-Y-Z 기를 나타내며,
    여기서, W는 O, S(O)r, NR13, CH2, -CH2-O- 또는 결합이고;
    Y는 결합을 나타내거나, 또는 Y는 -(CH2)p-X-(CH2)q-기 (식 중, p 및 q는 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타냄)를 나타내고; X는 O, -CO- 또는 CR14R15를 나타내고; R14및 R15는 H, CH3또는 F를 독립적으로 나타내거나, 또는 R14는 H 또는 CH3을 나타내고 R15는 히드록실 또는 OCH3을 나타내거나; 또는 CR14R15기는 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 나타내고;
    Z는:
    (a) 페닐 고리, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리를 나타내고; 상기 페닐 또는 헤테로방향족 고리는 할로겐, 시아노, -NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16-NR16COR17, -S(O)uR16, -SO2NR16R17, -NR16SO2R17, 히드록실, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고; 상기 알킬 또는 알콕시기는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시 및 NR18R19로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 더 치환될 수 있거나; 또는
    (b) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 카르보닐기를 포함할 수 있는 포화된 3- 내지 7-원 고리를 나타내고, 여기서 상기 포화 고리는 할로겐, 시아노, -NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16, -NR16COR17, -S(O)uR16, -SO2NR16R17, -NR16SO2R17, 히드록실, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고; 상기 알킬 또는 알콕시기는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시 및 NR18R19로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 더 치환될 수 있거나; 또는
    (c) Z는 히드록실, C1-C6알콕시, CF3, CHF2, CH2F 또는 NR20R21(식 중, R20및 R21은 독립적으로 수소, 또는 C1-C4알콕시에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬임)을 나타내고;
    R4및 R5는 H 또는 C1-C4알킬을 독립적으로 나타내거나; 또는 NR4R5기는 O, S 또는 NR23기 (식 중, R23은 수소 또는 C1-C4알킬임)를 추가로 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 포화된 아자시클릭 고리를 나타내고;
    R6및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-C2알킬을 나타내고;
    R8및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
    R13은 H 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
    R16및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬을 나타내거나; 또는 NR16R17기는 O, S 또는 NR24기 (식 중, R24는 수소 또는 C1-C6알킬임)를 추가로 포함할 수 있는 5- 내지 6-원 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
    R18및 R19는 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬을 나타내거나; 또는 NR18R19기는 O, S 또는 NR25기 (식 중, R25는 수소 또는 C1-C4알킬임)를 추가로 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
    m, r, s, u 및 v는 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X가 산소를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 NH2를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H 또는 메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-벤조푸라닐)-3-티오펜카르복사미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(3-퀴놀리닐)-3-티오펜카르복사미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(8-퀴놀리닐)-3-티오펜카르복사미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-벤조티오페닐)-3-티오펜카르복사미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(3-벤조티오페닐)-3-티오펜카르복사미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-인돌릴)-3-티오펜카르복사미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(1,4-벤조디옥산-6-일)-3-티오펜카르복사미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(3-인돌릴)-3-티오펜카르복사미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(1,3-벤조디옥소-5-일)-3-티오펜카르복사미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(1H-인돌-2-일)티오펜-3-카르복사미드;
    3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(1-벤조티엔-3-일)티오펜-2-카르복사미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-모르폴린-4-일메틸벤조[b]티오펜-5-일)티오펜-3-카르복사미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1-벤조티엔-2-일]-3-티오펜카르복사미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[4-메틸페닐술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일}티오펜-3-카르복사미드;
    3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(1-벤조티엔-2-일)티오펜-2-카르복사미드; 및
    이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  6. (a) 화학식 II의 화합물과 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 또는 아실 유도체인 R1-CO-L (식 중, L은 이탈기임)과의 반응; 또는
    (b) 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 반응; 또는
    (c) 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물과의 반응
    을 포함하며, 필요에 따라 생성된 화학식 I의 화합물 또는 그의 다른 염을 그의 제약상 허용되는 염으로 변환시키거나, 또는 생성된 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 변환시키고, 바람직하다면 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 광학 이성질체로 변환시키는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    상기 식들에서,
    A, X, R1, R2, R3, n은 제1항에 정의된 바와 같고,
    LG는 이탈기이다.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는 제7항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  9. 약제로 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의, IKK2 활성 억제가 유리한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 질환이 천식인 용도.
  13. 제11항에 있어서, 질환이 류마티스성 관절염인 용도.
  14. 제11항에 있어서, 질환이 다발성 경화증인 용도.
  15. 제11항에 있어서, 질환이 만성 폐색성 폐 질환인 용도.
  16. 제11항에 있어서, 질환이 암인 용도.
  17. IKK2 활성 억제가 유리한 질환을 앓고 있거나 또는 그 위험이 있는 환자에게 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, IKK2 활성 억제가 유리한 질환 또는 증상을 치료하거나, 또는 그 위험을 감소시키는 방법.
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