ES2279864T3 - Potenciacion de los efectos terapeuticos de los acidos grasos poliinsaturados. - Google Patents
Potenciacion de los efectos terapeuticos de los acidos grasos poliinsaturados. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una preparación de ácido graso que contiene: a) más de 70% de ácido eicosapentanoico (EPA) o derivado de ácido eicosapentanoico, y menos de 10% de ácido docosahexanoico o un derivado de ácido docosahexanoico, y menos de 10% de ácido linoleico o un derivado de ácido linoleico; y b) un inhibidor enzimático seleccionado de un inhibidor de COX-1 y/o COX-2, un inhibidor de LOX, y un inhibidor de una o múltiples enzimas FACL. en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las siguientes enfermedades o trastornos: cualquier forma de enfermedad psiquiátrica, incluida la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, esquizotipia, depresión, ansiedad, trastorno bipolar, manía, trastorno límite de personalidad, alcoholismo y trastorno por déficit de atención con hiperactividad, o cualquier otra enfermedad psiquiátrica; y cualquier forma de enfermedad neurológica o neurodegenerativa, incluida la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, o cualquier otra enfermedad de "repetición de tripletes", multi-infarto u otra forma de demencia, esclerosis múltiple, fatiga crónica y epilepsia.
Description
Potenciación de los efectos terapéuticos de los
ácidos grasos poliinsaturados.
Los ácidos grasos insaturados de las series
omega-6 y omega-3 tienen muchos usos
potenciales. El presente inventor y otros inventores han obtenido
numerosas patentes y presentado múltiples solicitudes de patente
relacionadas con los efectos terapéuticos de los ácidos grasos
insaturados en muy diversos trastornos, incluidos cánceres,
alteraciones de la piel, trastornos inflamatorios, trastornos del
ciclo menstrual, trastornos de la reproducción, trastornos de las
vías renales y urinarias, trastornos metabólicos que incluyen la
diabetes mellitus, osteoporosis, urolitiasis y otros trastornos del
metabolismo del calcio, trastornos gastrointestinales, trastornos
del sistema respiratorio, y trastornos del sistema nervioso central
que incluyen trastornos neurológicos y psiquiátricos. Ejemplos de
patentes concedidas, que demuestran que estos ácidos grasos tienen
una amplia gama de utilidad en muchas enfermedades, son los
siguientes casos norteamericanos: US 4.826.877; 5.847.000;
5.457.130; 4.302.447; 4.681.896; 5.198.468; 5.922.345. El documento
WO 00/44361 describe el uso del ácido graso
omega-3, EPA, en el tratamiento de trastornos
psiquiátricos o del sistema nervioso central.
El documento WO 01/60778 describe la combinación
de EPA o AA con aspirina para el tratamiento del cáncer, y de
enfermedades inflamatorias y cardiovasculares.
La presente especificación se refiere a métodos
para mejorar la eficacia de determinados tratamientos de trastornos
psiquiátricos y neurológicos o neurodegenerativos con ácidos grasos
insaturados.
Las vías metabólicas de los ácidos grasos
insaturados esenciales (EFAs, en sus siglas en inglés) se muestran
en la Fig. 1. Los EFAs son semejantes a las vitaminas en el sentido
de que son necesarios para el metabolismo humano o animal, pero no
pueden ser sintetizados de novo por el organismo del
mamífero. Existen dos clases de EFAs: n-6 (u
omega-6) y n-3 (u
omega-3). Los compuestos parentales ácido linoleico
(LA, en sus siglas en inglés) de la serie n-6, y
ácido alfa-linolénico (ALA, en sus siglas en inglés)
de la serie n-3 son los principales compuestos
hallados en la dieta. Sin embargo, para ser de utilidad para el
organismo, estos compuestos parentales se deben convertir en los
llamados ácidos grasos esenciales derivados que se muestran en la
Fig. 1. Estos EFAs derivados juegan papeles clave en las
estructuras de todas las membranas celulares internas y externas.
Asimismo, son liberados de estas membranas celulares siguiendo
muchos tipos diferentes de activación celular, que convierten las
fosfolipasas A_{2}, C y D en formas activas y que conducen,
directa o indirectamente, a la liberación de los ácidos libres de
los fosfolípidos de
membrana.
membrana.
Estos ácidos grasos libres intervienen,
seguidamente, en muchos procesos diferentes de señalización que
modifican numerosos aspectos de la función celular. Los ácidos
grasos especialmente importantes son tres ácidos grasos que son
sustratos adecuados para el grupo de enzimas denominadas
ciclooxigenasas (COX), el ácido dihomogammalinolénico (DGLA), ácido
araquidónico (AA) y ácido eicosapentanoico (EPA), y otro ácido
graso, el ácido docosahexanoico (DHA) que, pese a desempeñar un
papel secundario para COX, es un importante componente de los
fosfolípidos de membrana. El ácido gamma-linolénico
(GLA), que es un precursor eficaz de DGLA y AA, y el ácido
estearidónico (SA), que es un precursor eficaz de EPA, son moléculas
también potencialmente importantes.
Existen dos tipos principales de COX.
COX-1 es una enzima expresada de forma constitutiva
que convierte continuamente el ácido graso derivado correspondiente
a niveles bajos o moderados de prostaglandinas y sustancias
relacionadas. COX-2 es una enzima que se expresa en
grandes cantidades en la mayor parte de los tejidos cuando éstos
reaccionan a cualquier forma de cambio o estímulo. De esta forma,
COX-2 se expresa en grandes cantidades siempre que
se produce un proceso inflamatorio de cualquier índole, siempre que
las células proliferan de manera anormal, como en el caso de
células cancerosas y los vasos sanguíneos que las aprovisionan, y en
cualquier situación en que las células mueran o degeneren,
incluidos los trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad
de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, otras formas de demencia,
incluida la demencia vascular, la esclerosis lateral amiotrófica,
la enfermedad de Huntington y otros trastornos neurológicos que
incluyen la "repetición de tripletes" tales como la ataxia de
Friedreich, la ataxia espino-cerebelar y la
distrofia miotónica.
Los ácidos grasos libres liberados por las
fosfolipasas se pueden convertir, también, en una gama de otros
eicosanoides mediante un grupo de enzimas conocidas como
lipoxigenasas (LOX). Se cree que los productos de las enzimas COX y
LOX median numerosas y, tal vez, la mayoría de las acciones
biológicas de los ácidos grasos libres. Las otras vías importantes
de eliminación de los ácidos grasos libres son la oxidación y su
unión a la coenzima A a través de un grupo de enzimas conocidas
como ácido graso-coenzima-A ligasa
(FACL) o, alternativamente, como acil-CoA sintetasa
(ACS). La unión a CoA es una fase necesaria previa a la entrada de
los ácidos grasos en cualquiera de una larga serie de vías
sintéticas y de degradación.
Ha habido numerosas propuestas relativas a los
usos terapéuticos de EFAs y EFAs derivados, en particular GLA, DGLA
y, en cierta medida, AA de la serie n-6, y EPA,
ácido docosapentanoico (DPA), DHA y, en cierta medida, SA de la
serie n-3. La mayor parte de estas propuestas acepta
que una parte sustancial de los efectos terapéuticos de los EFAs y
EFAs derivados depende de su conversión en metabolitos altamente
activos mediante los grupos de enzimas COX y LOX.
Sin embargo, existe un número creciente de
pruebas de que muchas de las acciones de los EFAs y EFAs derivados
están mediadas no por los metabolitos, sino por los propios ácidos
grasos. Parecen existir muchos mecanismos diferentes. Por ejemplo,
algunos canales de iones tienen sitios de unión para EFAs y su
función se puede modificar, regulando de esta forma los movimientos
de los canales de sodio, potasio, calcio y cloruro. O algunas
proteinquinasas y otras enzimas tienen sitios de unión alostérica
para los ácidos grasos, que conducen a su activación o inhibición.
O algunos genes pueden estar regulados directamente por la unión de
ácidos grasos al ADN. O algunos receptores, en especial los
diversos tipos de receptores activados por el proliferador de
peroxisomas (PPAR), pueden ser activados por ácidos grasos y dar
lugar a una extensa gama de cambios de la función celular. O algunos
ácidos grasos pueden ser capaces de provocar la muerte celular por
apoptosis (muerte celular programada) o por otros medios. Es
interesante destacar que algunos ácidos grasos, en especial GLA,
DGLA y EPA, y en menor medida SA, AA y DHA, parecen ser capaces de
destruir selectivamente células malignas sin dañar las células
normales.
Ácidos grasos de diferentes estructuras
interactúan a menudo con los mismos sitios de unión en enzimas,
receptores, proteínas transportadoras, y puntos reguladores de
control. Diferentes ácidos grasos pueden actuar como agonistas,
antagonistas o desarrollar efectos neutros en tales sitios. En el
pasado, ha sido frecuente administrar ácidos grasos con supuestas
acciones terapéuticas en forma de mezclas complejas tales como
aceites de pescado que contienen ácido eicosapentanoico y ácido
docosahexanoico, o aceites procedentes de plantas, algas, hongos, u
otros microorganismos, que contienen ácido
gamma-linolénico o ácido araquidónico o ácido
estearidónico. Estos aceites vegetales son a menudo ricos en ácido
linoleico. Se ha supuesto que el efecto de los aceites es el del
ácido graso más interesante desde el punto de vista biológico,
aunque habitualmente sin ninguna prueba experimental de que sea
así. El presente inventor ha investigado este asunto y ha encontrado
que el uso de ácidos grasos o derivados de ácidos grasos parcial o
completamente purificados produce, con frecuencia, efectos
terapéuticos mayores que los esperados en base a los efectos
conocidos de los aceites naturales. Aunque no se dispone de
antecedentes en la técnica anterior, se hace referencia en este
documento a un estudio del presente inventor: Horrobin, DF. A new
category of psychotropic drugs: neuroactive lipids as exemplified by
ethyl eicosapentaenoate. Progress in Drug Research,
September 2002.
La presente invención se refiere a aplicaciones
terapéuticas específicas de formulaciones en las que se usa un EFA
o EFA derivado particular, con un inhibidor de enzimas seleccionado
de un inhibidor de COX-1 o COX-2 o
LOX, o una o más de las enzimas FACL. La presente invención
encuentra su uso en la preparación de un medicamento de una
preparación de ácido graso que contiene a) más de 70% de ácido
eicosapentanoico o derivado del ácido eicosapentanoico, y menos de
10% de ácido docosahexanoico o derivado del ácido docosahexanoico, y
menos de 10% de ácido linoleico o derivado del ácido linoleico, con
b) un inhibidor enzimático seleccionado de un inhibidor de
COX-1 y/o COX-2, un inhibidor de
LOX, y un inhibidor de una o múltiples de las enzimas FACL. Este
tipo de medicamentos sirve para tratar cualquiera de las siguientes
enfermedades o trastornos:
- Cualquier forma de enfermedad psiquiátrica, incluida la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, esquizotipia, depresión, ansiedad, trastorno bipolar, manía, trastorno límite de personalidad, alcoholismo y trastorno por déficit de atención con hiperactividad, o cualquier otra enfermedad psiquiátrica; y
- cualquier forma de enfermedad neurológica o neurodegenerativa, incluida enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, o cualquier enfermedad de "repetición de tripletes", multi-infarto u otra forma de demencia, esclerosis múltiple, fatiga crónica, y epilepsia.
El ácido graso principal, o su derivado, de la
preparación de ácido graso debería tener un nivel de pureza tal que
se reduzca la interferencia en los puntos clave de acción biológica
con respecto a otros ácidos grasos o derivados de ácidos grasos. El
ácido graso o su derivado presente en la preparación de ácido graso,
usado en la presente invención, debe tener una pureza de al menos
70% y, preferentemente, de al menos 80%. Se prefiere especialmente
que el ácido graso o su derivado tenga una pureza de 90% o 95%. De
manera particular, existen dos ácidos grasos esenciales que se
encuentran habitualmente en aceites y que pueden desempeñar una
función en la interferencia de las acciones de los ácidos grasos
terapéuticos: ácido docosahexanoico y ácido linoleico. Se requiere
que la presencia de ácido docosahexanoico o su derivado, y de ácido
linoleico o su derivado, sea menor que 10%, preferentemente menor
que 5% y, de forma muy preferida, menor que 1% de cualquier
preparación de ácido graso o derivado de ácido graso usado en las
formulaciones de la presente invención.
El ácido eicosapentanoico, EPA, es el ácido
graso esencial más importante usado en la preparación de ácido
graso de las presentes formulaciones, pero puede ser sustituido o
complementado por preparaciones que contienen uno o múltiples
ácidos seleccionados del ácido gamma-linolénico
(GLA), ácido dihomogammalinolénico (DGLA), ácido araquidónico (AA)
y ácido estearidónico (SA). En cada caso, las preparaciones de estos
otros ácidos grasos deben contener niveles bajos de ácido
docosahexanoico y ácido linoleico, tal como se ha descrito en el
párrafo anterior.
Derivados de ácidos grasos esenciales que se
pueden utilizar en la presente invención incluyen: sales tales como
sales de sodio, potasio o litio; ésteres tales como ésteres etílicos
y ésteres de colesterol; mono-, di- y triglicéridos; amidas;
fosfolípidos; y cualquier otro derivado capaz de elevar los niveles
de ácidos grasos en sangre o tejidos.
El inhibidor enzimático es, preferentemente, un
inhibidor combinado de COX-1 y
COX-2, o un inhibidor selectivo de
COX-2, o un inhibidor de una de las enzimas del
grupo LOX, o un inhibidor combinado de enzimas tanto COX como LOX.
Los especialmente interesantes incluyen inhibidores de
5-lipoxigenasa, que inhiben tanto
COX-1 como COX-2, o que inhiben,
selectivamente, COX-2. Ejemplos de inhibidores
selectivos o relativamente selectivos de COX-2 son
celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib, y otros
varios "coxibs", nabumetona, nimesulida, meloxicam, cromeno, y
los compuestos de aroil-naftaleno que se dan a
conocer en los documentos WO 9847890 y WO 9832732, y una serie de
compuestos tales como los que se describen en G. Dannhardt y S.
Laufer, Current Medicinal Chemistry 2000;
7:1101-12. Ejemplos de inhibidores no selectivos o
relativamente no selectivos de COX-1 y
COX-2 incluyen derivados del ácido salicílico tales
como aspirina, salicilato sódico y sulfasalazina, derivados de
para-aminofenol tales como acetaminofen, indol y
ácidos indeno-acéticos tales como indometacina y
sulindac, ácidos heteroaril-acéticos tales como
tolmetin y diclofenaco, ácidos aril-propiónicos
tales como ibuprofeno, naproxeno y ketoprofeno, fenamatos tales como
ácido mefenámico, y ácidos enólicos tales como piroxicam y
fenilbutazona.
Los estudios han demostrado que la
administración de EFAs posee resultados terapéuticamente
beneficiosos en el tratamiento de muchas enfermedades. Las ventajas
de la presente invención serán, por consiguiente, muy extensas. A
continuación, se exponen estudios de casos, pero se espera que las
aplicaciones sean diversas, basadas en el conocimiento actual y
futuro de los usos de los EFAs.
Resulta sorprendente que los efectos
terapéuticos de EFAs y EFAs derivados pueda ser potenciado
sustancialmente combinando la administración del EFA con la de un
medicamento que bloquea la conversión del EFA en sus metabolitos.
Los medicamentos que bloquean los grupos COX, LOX o FACL de enzimas
pueden ser especialmente interesantes.
Se trata de una propuesta inesperada, porque
generalmente se considera que los inhibidores de las enzimas COX y
LOX ejercen sus efectos terapéuticos no por conservar los ácidos
grasos, sino bloqueando su conversión en prostaglandinas,
leucotrienos y otros eicosanoides. Convencionalmente, se pensaba que
la reducción de los niveles de eicosanoides representaba el
mecanismo de acción crítico; y Vane, Samuelson y Bergstrom
recibieron el Premio Nobel por proponerlo, por lo que es claramente
un concepto muy aceptado. Por lo tanto, lo último que querría hacer
un experto en la materia sería proponer la administración de
sustratos para las enzimas COX y LOX simultáneamente con
inhibidores de COX y LOX. Este proceder potenciaría la formación de
eicosanoides, cuya producción debe bloquear el medicamento en
función de su diseño. De hecho, los investigadores han propuesto, a
menudo, que la forma de mejorar la terapia de enfermedades que
podrían responder a los inhibidores de COX y LOX es reducir los
niveles de los ácidos grasos relevantes por medios dietéticos o de
otro tipo. De este modo, por ejemplo, una importante compañía
farmacéutica, experta en el campo de ácidos grasos y la síntesis de
prostaglandinas, está desarrollando inhibidores de
delta-6- y
delta-5-desaturasas como agentes
antiinflamatorios (MG Obukowitz et al., J Pharmacol Exp
Ther 1998; 287:157-166). El objetivo de estos
medicamentos es reducir los niveles de precursores de
prostaglandinas, tales como el ácido araquidónico, ácido
dihomogammalinolénico y ácido eicosapentanoico. Dado que también
los inhibidores de COX y LOX son antiinflamatorios, esta teoría
diverge por completo de la idea de que los efectos terapéuticos de
los inhibidores de COX y LOX se podrían potenciar realmente
incrementando los niveles de estos ácidos grasos.
Por el contrario, la administración de las
formulaciones usadas en la presente invención da como resultado que
la co-administración del ácido graso con el
medicamento produzca una muy importante potenciación de los efectos
terapéuticos de los EFAs y de los medicamentos que inhiben el
metabolismo de los EFAs por parte de las enzimas LOX, COX y FACL.
Este concepto se puede aplicar a cualquier inhibidor actual o futuro
de LOX, COX o FACL. Medicamentos especialmente interesantes, en
este sentido, son los compuestos que inhiben COX-1
y COX-2, o, selectivamente, COX-2,
o, selectivamente, LOX, o COX y LOX conjuntamente. Ello se debe a
que estos compuestos se utilizan y comprenden ampliamente, y están
fácilmente disponibles para su administración.
Los componentes del medicamento se pueden
preparar para su co-administración, en una
formulación única o separada de uno o múltiples EFAs o EFAs
derivados, seleccionados de GLA, DGLA, AA, SA y EPA, preferentemente
ácido eicosapentanoico y/o ácido gamma-linolénico,
que son bien tolerados a dosis elevadas, junto con uno o múltiples
medicamentos que inhiben COX-1 o
COX-2, una o múltiples enzimas LOX, o una o
múltiples enzimas FACL. Medicamentos especialmente interesantes son
aquéllos que inhiben la 5-lipoxigenasa, que inhiben
tanto COX-1 como COX-2, o que
inhiben selectivamente COX-2. Los ácidos grasos se
pueden utilizar en dosis de 5 mg a 50 g/día, preferentemente 100 mg
a 20 g/día y, de forma muy preferida, de 500 mg a 10 g/día. Se les
puede usar en cualquier forma apropiada que eleve los niveles de
ácidos grasos en los tejidos del cuerpo. Formas apropiadas pueden
incluir ácidos libres, sales, ésteres tales como ésteres etílicos,
mono-, di- y triglicéridos, amidas, ésteres de colesterol,
fosfolípidos, y cualquier otra forma apropiada. Los inhibidores
enzimáticos se pueden utilizar en las dosis que han demostrado ser
seguras y eficaces para cada medicamento individual. Pueden estar
presentes otros ingredientes farmacéuticos convencionales. El alga
de color azul verdoso espirulina no está incluida como agente
terapéutico que se pueda utilizar en las presentes formulaciones,
porque es probable que, en su forma original, el aceite contenga un
exceso de ácido linoleico y una cantidad insuficiente de cualquiera
de los ácidos grasos diana. Las presentes formulaciones están
previstas para ser administradas por vía oral. No se incluyen vías
de aplicación tópica.
El objetivo de esta administración combinada es
elevar los niveles de ácidos grasos en las células mediante el
suministro del ácido graso o su precursor, junto con un medicamento
que bloquea el metabolismo del ácido graso por una u otra de sus
vías metabólicas. La invención se puede ilustrar mediante los
siguientes ejemplos:
Una mujer de 45 años de edad sufría una
depresión intensa desde más de 10 años y no había respondido al
tratamiento con diferentes antidepresivos de diversas clases.
Debido a que existen pruebas de una formación elevada de
prostaglandinas en la depresión, se le administró inhibidor
combinado de COX-1 y COX-2,
ibuprofeno. En opinión de la paciente, este tratamiento tuvo un
efecto marginal, pero que no resultó evidente para los observadores.
Se interrumpió la administración de ibuprofeno, y se inició el
tratamiento con eicosapentanoato etílico, a una dosis de 1 g/día.
El efecto aparente fue modesto, si bien la paciente seguía
encontrándose mal. Sin embargo, al agregar ibuprofeno al EPA, se
produjo una marcada mejoría y la paciente se encuentra bien desde
hace cuatro meses. La combinación de ibuprofeno, un inhibidor de
COX-1 y COX-2, con EPA tuvo un
efecto sustancialmente beneficioso que ninguno de los dos
medicamentos alcanzó por separado.
Una mujer de 81 años de edad se había vuelto muy
olvidadiza y sus familiares temían que estuviera desarrollando la
enfermedad de Alzheimer (EA). Debido a que existen pruebas de que el
AINE indometacina tiene la capacidad de ralentizar la progresión de
la EA, su hijo, que era médico, prescribió indometacina. Durante un
período de alrededor de seis meses, se observó un ligero efecto,
pero no se registró ninguna variación importante. A causa de los
estudios experimentales con animales sobre los efectos beneficiosos
de AA en el envejecimiento del cerebro de rata, se agregaron al
régimen de tratamiento 800 mg de AA en forma de triglicérido.
Durante las 12 semanas siguientes, la paciente experimentó una
renovación sustancial de su energía, adquirió mayor conciencia de
lo que ocurría a su alrededor, y exhibió una mejoría considerable de
la memoria de los acontecimientos diarios.
Estas historias de casos ilustran los beneficios
de combinar en terapia un EFA con un inhibidor de
COX-1, COX-2 o de las enzimas
LOX.
- 1.
- Formulaciones en cápsulas de gelatina dura o blanda, en las que cada cápsula contiene entre 100 mg y 1.000 mg de ácido eicosapentanoico en forma de éster etílico o triglicérido, en donde la preparación de EPA contiene al menos 70% de derivado de ácido eicosapentanoico, menos de 10% de ácido docosahexanoico o su derivado, y menos de 10% de ácido linoleico o su derivado, junto con un inhibidor de COX-1, COX-2 o LOX, o un medicamento que posee múltiples efectos inhibitorios sobre estas enzimas. La dosis de ácido graso se debe ajustar para proporcionar entre 50 mg y 10.000 mg diarios, y la dosis diaria de ácido graso debe aportar, igualmente, una dosis diaria apropiada del inhibidor de COX o LOX.
- 2.
- Envases de combinación en los que se suministra el ácido eicosapentanoico del ejemplo de formulación 1 en una cápsula de gelatina dura o blanda, en tanto que el inhibidor de COX o LOX se suministra en un comprimido, cápsula u otra forma de dosificación apropiada, donde los dos tipos de formas de dosificación se proporcionan en el mismo envase, con las instrucciones relativas a su uso combinado.
- 3.
- Formulaciones según los puntos 1 y 2, en las que la preparación de ácido eicosapentanoico contiene más de 90% de ácido eicosapentanoico, y en las que los niveles de ácido linoleico o de ácido docosahexanoico son menores que 5% y, preferentemente, menores que 1%.
- 4.
- Como en los ejemplos de formulación 1 a 3, en donde el EPA se sustituye o se complementa con una preparación de ácido graso seleccionado de GLA, DGLA, AA y SA.
- 5.
- Como en los ejemplos de formulación 1 a 4, en donde el medicamento es un antiinflamatorio no esteroide con acción doble sobre COX-1 y COX-2, tal como aspirina, ibuprofeno, indometacina, o cualquiera de los múltiples medicamentos de esta clase.
- 6.
- Como en los ejemplos de formulación 1 a 4, en donde el medicamento es un inhibidor selectivo de COX-2 tal como celecoxib, rofecoxib o cualquier otro inhibidor selectivo.
- 7.
- Como en los ejemplos de formulación 1 a 4, en donde el medicamento es un compuesto con actividad inhibitoria sobre LOX, con o sin actividad inhibitoria sobre COX.
- 8.
- Como en los ejemplos de formulación 1 a 4, en donde el medicamento es un compuesto que inhibe las ácido graso-coenzima-A ligasas (FACL).
- 9.
- Como en los ejemplos de formulación 1 a 4, en donde se combinan dos o múltiples medicamentos con actividad inhibitoria sobre COX, LOX o FACL.
Claims (8)
1. Uso de una preparación de ácido graso que
contiene:
- a)
- más de 70% de ácido eicosapentanoico (EPA) o derivado de ácido eicosapentanoico, y menos de 10% de ácido docosahexanoico o un derivado de ácido docosahexanoico, y menos de 10% de ácido linoleico o un derivado de ácido linoleico; y
- b)
- un inhibidor enzimático seleccionado de un inhibidor de COX-1 y/o COX-2, un inhibidor de LOX, y un inhibidor de una o múltiples enzimas FACL.
en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de cualquiera de las siguientes enfermedades o
trastornos:
- cualquier forma de enfermedad psiquiátrica, incluida la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, esquizotipia, depresión, ansiedad, trastorno bipolar, manía, trastorno límite de personalidad, alcoholismo y trastorno por déficit de atención con hiperactividad, o cualquier otra enfermedad psiquiátrica; y
- cualquier forma de enfermedad neurológica o neurodegenerativa, incluida la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, o cualquier otra enfermedad de "repetición de tripletes", multi-infarto u otra forma de demencia, esclerosis múltiple, fatiga crónica y epilepsia.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la
preparación de ácido graso contiene más de 80% de ácido
eicosapentanoico o derivado de ácido eicosapentanoico, y menos de
5% de ácido docosahexanoico o un derivado del ácido docosahexanoico,
y menos de 5% de ácido linoleico o un derivado del ácido
linoleico.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que la
preparación de ácido graso contiene más de 90% de ácido
eicosapentanoico o derivado de ácido eicosapentanoico, y menos de
5% de ácido docosahexanoico o un derivado del ácido docosahexanoico,
y menos de 5% de ácido linoleico o un derivado del ácido
linoleico.
4. Uso según la reivindicación 2, en el que la
preparación de ácido graso contiene más de 90% de ácido
eicosapentanoico o derivado de ácido eicosapentanoico, y menos de
1% de ácido docosahexanoico o un derivado del ácido docosahexanoico,
y menos de 1% de ácido linoleico o un derivado del ácido
linoleico.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que la
preparación de ácido graso contiene más de 95% de ácido
eicosapentanoico o derivado de ácido eicosapentanoico, y menos de
1% de ácido docosahexanoico o un derivado del ácido docosahexanoico,
y menos de 1% de ácido linoleico o un derivado del ácido
linoleico.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, en el que la preparación de ácido graso está en forma del
ácido libre y/o un derivado seleccionado de: sales, incluidas las
sales de sodio, potasio o litio; ésteres tales como ésteres etílico
y ésteres de colesterol; mono-, di- y triglicéridos; amidas;
fosfolípidos; y cualquier otro derivado capaz de elevar los niveles
del ácido graso en la sangre o tejidos.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6, en el que el EPA está sustituido o complementado con una o
múltiples preparaciones de ácido gamma-linolénico
(GLA), ácido dihomogammalinolénico (DGLA), ácido araquidónico (AA),
y ácido estearidónico (SA), en donde cada uno de ellos contiene
menos de 10% de ácido docosahexanoico y menos de 10% de ácido
linoleico.
8. Uso según cualquier reivindicación anterior,
en el que el inhibidor enzimático es un inhibidor combinado de
COX-1 y COX-2, o un inhibidor
selectivo de COX-2, o un inhibidor de uno de los
grupos de enzimas LOX, o un inhibidor combinado de enzimas COX y
LOX.
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