ES2279707A1 - Formulaciones orales que comprenden 3'-azidonucleosidos. - Google Patents

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Abstract

Formulaciones orales que comprenden 3¿-azidonucleósidos. La invención comprende formulaciones, preferentemente de zidovudina o sus derivados farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otros principios activos, para administración vía oral. Las formulaciones de la invención comprenden presentaciones tanto sólidas (granulados, comprimidos, cápsulas, etc.), como líquidas. Las formulaciones de la invención son útiles en el tratamiento de infecciones de origen microbiano en general, como antibacterianos y preferentemente como antivíricos, especialmente útiles para combatir infecciones causadas por retrovirus, tales como el SIDA.

Description

Formulaciones orales que comprenden 3'-azidonucleósidos.
Sector técnico
La presente invención se adscribe al sector farmacéutico, específicamente a la preparación de formulaciones galénicas orales de principios activos, en sus diferentes presentaciones (granulados secos, cápsulas, comprimidos y jarabes o formulaciones líquidas en general).
Descripción
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas para administración oral que contienen 3'-azidonucleósidos o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos y su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas y bacterianas.
Más concretamente, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas para administración oral que contienen 3'-azido-3'-desoxitimidina (zidovudina) o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas y bacterianas.
La zidovudina es un importante y útil agente quimioterapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones causadas por retrovirus y en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones causadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), agente etiológico del SIDA.
Por un derivado farmacéuticamente aceptable se entiende cualquier sal, éster o sal de dicho éster farmacéuticamente aceptable o cualquier otro compuesto que después de su administración, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) el 3'-azidonucleósido. Los ésteres particularmente preferidos son los esteres mono-, di- y tri-fosfato de zidovudina. Ejemplos de sales fisiológicamente aceptables incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo sodio), o un metal alcalino-térreo (por ejemplo magnesio).
La presente invención proporciona una composición que comprende la 3'-azido-3'-desoxitimidina (zidovudina) útil para la preparación de comprimidos, cápsulas y soluciones o suspensiones orales. Opcionalmente, las formulaciones de la invención pueden comprender también otros principios activos, especialmente aquéllos con actividad antivírica y/o antibacteriana y/o antimicrobiana en general, particularmente aquéllos que potencien los efectos de la zidovudina como antivírico/antimicrobiano/antibacteriano.
Las formulaciones de la presente invención comprenden al menos la 3'-azido-3'-desoxitimidina (zidovudina), útil para combatir las infecciones causadas por retrovirus, junto con uno o más vehículos fisiológicamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos también útiles para combatir las infecciones causadas por retrovirus.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere también a procesos para la preparación de formulaciones de zidovudina.
En general, las formulaciones de la presente invención incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con los excipientes necesarios.
La síntesis de la zidovudina fue descrita por vez primera en el año 1964 por Horwith en el artículo publicado en J. Org. Chem. 29 (7), 2076-8. La zidovudina (3'-azido-3'-desoxitimidina), presenta la siguiente estructura química.
\vskip1.000000\baselineskip
1
La zidovudina presenta tautomería ceto-enólica y el uso de cualquiera de la formas tautómeras ceto o enol cae dentro del alcance de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Las formulaciones de la presente invención, adecuadas para la administración oral, pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas, comprimidos que contengan una cantidad predeterminada de ingrediente activo; o bien como un polvo o gránulos; o bien como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso. Todas las formulaciones que se detallan y reivindican en la presente patente tiene en común características técnicas que permiten su suministro vía oral, bien sea en forma sólida o bien, especialmente para aquellos enfermos que tengan problemas de ingestión sólida (niños, personas mayores, enfermos con consciencia disminuida, etc.), en forma
líquida.
Las formulaciones en forma de gránulos de la presente invención pueden prepararse por granulación húmeda de una mezcla constituida por al menos zidovudina o un derivado de la misma como ingrediente activo, pudiendo estar presentes otros principios activos distintos, al menos un agente aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmétilcelulosa), al menos un diluyente inerte, al menos un disgregante (por ejemplo, almidón glicolato sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada) y, opcionalmente, otros agentes farmaceúticamente aceptables, preferentemente un lubricante (más preferentemente el estearato de magnesio).
El líquido utilizado para la granulación húmeda puede ser acuoso, alcohólico o hidroalcohólico y es eliminado mediante secado de la masa húmeda granulada.
Las formulaciones farmacéuticas según la presente invención pueden contener opcionalmente otros agentes terapéuticos y otros ingredientes activos tales como agentes antimicrobianos o antivirales o antibacterianos.
Estas formulaciones en forma de gránulos pueden ser comprimidas para obtener comprimidos o bien utilizadas para rellenar cápsulas o bien para preparar disoluciones o suspensiones.
La zidovudina utilizada como material de partida para las formulaciones de la presente invención puede presentar un tamaño de partícula comprendido entre los 200 \mum y los 0,2 \mum. Estos tamaños de partícula se pueden conseguir mediante técnicas de cristalización o bien mediante técnicas de reducción de tamaño de partícula tales como el molido o la micronización.
Típicamente las formulaciones orales sólidas de la presente invención, presentan una disolución del 85% a los quince minutos. La cantidad de zidovudina disuelta se determina mediante una técnica analítica apropiada, por ejemplo mediante análisis ultravioleta (UV) o mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
La presente invención propone una formulación en gránulos que contiene:
una cantidad terapéuticamente efectiva de zidovudina
de un 2 hasta un 6% en peso, respecto al ingrediente activo, de un agente aglutinante hidrófilo
de un 16 a un 80% en peso, respecto al peso del ingrediente activo, de un agente diluyente
de un 1 a un 9% en peso, respecto al peso del ingrediente activo, de un agente disgregante.
Los aglutinantes preferidos son el almidón en una proporción de como mínimo un 5,6% en peso respecto al ingrediente activo y la polivinilpirrolidona, en una proporción dé aproximadamente un 2,3% en peso respecto al ingrediente activo.
El almidón puede ser de arroz, de trigo o de maíz. El almidón preferido es el de maíz y puede ser un almidón parcialmente pregelatinizado, tal como el almidón 1500 (Colorcon). Además de su función como aglutinante, parte del almidón, especialmente en las cápsulas de 100 mg de zidovudina, puede llevar cabo funciones de diluyente.
Se puede emplear cualquier polivinilpirrolidona adecuada capaz de actuar como aglutinante. La polivinilpirrolidona puede ser un polímero lineal de 1-vinil-2-pirrolidona que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 40000, tal como Povidone K30 (ISP Pharmaceutical).
El agente diluyente preferido es la celulosa microcristalina o mezclas de ésta con almidón.
El agente disgregante preferido es el glicolato sódico de almidón.
Una forma preferida de realización de la invención consiste en una formulación farmacéutica para administración oral, que comprende
desde un 52 hasta un 72% en peso de zidovudina,
de un 4 a un 29% en peso de almidón,
de un 13 a un 18% en peso de celulosa microcristalina,
de un 4 a un 6% en peso de glicolato sódico de almidón.
Otra forma preferida de realización de la invención consiste en una formulación farmacéutica para administración oral, que comprende
desde un 52 hasta un 85% en peso de zidovudina,
de un 1 a un 2% en peso de polivinilpirrolidona,
de un 10 a un 46% en peso de celulosa microcristalina,
de un 1 a un 6% en peso de glicolato sódico de almidón.
Otra forma más preferida de realización de la invención consiste en una formulación farmacéutica sólida para administración oral, caracterizada porque el agente aglutinante hidrófilo es el almidón y está presente en al menos un 5% en peso respecto al peso del ingrediente activo, el agente diluyente es la celulosa microcristalina y está presente entre un 20 a un 30% en peso respecto al peso del ingrediente activo y el agente disgregante es el glicolato sódico de almidón y está presente en aproximadamente un 8% en peso respecto al peso del ingrediente activo.
Una última forma preferida de realización de la invención consiste en una formulación farmacéutica sólida para administración oral, caracterizada porque el agente aglutinante hidrófilo es la polivinilpirrolidona y está presente entre un 2 y un 3% en peso respecto al peso del ingrediente activo, el agente diluyente es la celulosa microcristalina y está presente entre un 12 y un 25% en peso respecto al peso del ingrediente activo y el agente disgregante es el glicolato sódico de almidón y está presente entre un 1 y un 3% en peso respecto peso del ingrediente activo.
Las formulaciones en forma de gránulos de la presente invención se obtienen a partir de un proceso que comprende granular por vía húmeda:
Zidovudina,
el agente diluyente,
y opcionalmente el agente disgregante,
en presencia de un agente aglutinante hidrófilo,
y opcionalmente mezclar con el mismo agente disgregante u otro y/o también con otros agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Agentes auxiliares farmaceúticamente aceptables, preferidos en la presente invención son, entre otros:
-
Lubricantes, como el benzoato sódico o el estearato de magnesio, utilizado en un rango del 0.25-5% con respecto al peso de principio activo.
-
Pigmentos, como el dióxido de titanio, utilizado preferentemente en los comprimidos, para dotarlos de color blanco y en una concentración aproximada del 0.61% con respecto al peso de principio activo.
Las formulaciones orales líquidas contienen, además del principio activo, la zidovudina o sus derivados, solos o con otros principios activos, al menos un vehículo líquido para disolver o suspender el ingrediente activo, agentes humectantes, agentes edulcorantes, sustancias aromatizantes, agentes conservantes y acidulantes para neutralizar el sabor amargo de la zidovudina.
Es conveniente que las formulaciones orales líquidas que deban utilizarse probablemente repetidas veces contengan un agente conservante soluble. La concentración de los conservantes puede variar desde un 0,05% a 1% p/v, particularmente desde 0,1% a 0,5% p/v y de modo muy particular es aproximadamente 0,2% p/v. El conservante más preferido es el benzoato sódico.
El aroma amargo de la zidovudina puede enmascararse opcionalmente por uno o más agentes edulcorantes intensos tales como sacarina, sacarina sódica, potásica o cálcica o ciclamato de sodio. La concentración del agente edulcorante puede variar desde un 0,05% a 0,5% p/v y en particular es aproximadamente 0,2% p/v. Opcionalmente la palatabilidad de las presentes soluciones puede optimizarse además por la adición de una o más sustancias aromatizantes. Sustancias aromatizantes adecuadas son aromas de frutas. Se ha encontrado que el aroma de fresa produce resultados enmascaradores del aroma muy satisfactorios. La concentración total de las sustancias aromatizantes puede variar desde un 0,01% a 0,2% p/v, preferiblemente desde 0,02% a 0,1% p/v y en particular es aproximadamente 0,025% p/v.
El agente acidulante preferido es el ácido cítrico.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una composición oral líquida de acuerdo con la presente invención comprende:
0,5% a 1,5% p/v de zidovudina
0,1% a 0,5% p/v de conservantes
0,01% a 0,2% p/v de aromatizantes
0,05% a 0,5% p/v de edulcorantes
0,15% a 0,5% p/v de acidulantes
5% a 15% p/v de humectantes
30% a 80% p/v de jarabe de glucosa hidrogenado y
agua purificada, en cantidad suficiente hasta 100%, como vehículos líquidos
La composición oral líquida más preferida de acuerdo con la presente invención comprende:
1% p/v (0,01 g/ml) de zidovudina, como principio activo
0,2% p/v (0,002 g/ml) de benzoato sódico, como conservante
0,025% p/v (0,00025 g/ml) de aroma de fresa, como aromatizante
0,2% p/v (0,002 g/ml) de sacarina sódica, como endulcorante
0,35% p/v (0,0035 g/ml) de ácido cítrico, como acidulante
10% p/v (0,1 g/ml) de glicerol, como humectante y
64% (0,64 g/ml) de jarabe de glucosa hidrogenado y
agua purificada, en cantidad suficiente hasta 100% (1 ml), como vehículos líquidos
Las formulaciones líquidas de la presente invención se obtienen a partir de un proceso que comprende:
Disolver el glicerol y el aroma de fresa en una parte del agua, y añadir a continuación el ingrediente activo, el jarabe de glucosa hidrogenado, el ácido cítrico, el benzoato sódico; y la sacarina sódica, agitar durante un tiempo y enrasar al volumen determinado.
Los ejemplos que siguen a continuación se exponen a efectos de proporcionar al experto en la materia una explicación suficientemente clara y completa de la presente invención, pero no deben ser considerados como limitaciones a los aspectos esenciales del objeto de la misma, tal como han sido expuestos en los apartados anteriores de esta descripción.
Ejemplo 1
Formulaciones de comprimidos
2
Se mezclan la zidovudina, la celulosa microcristalina y el almidón glicolato sódico, y se hacen pasar conjuntamente por un tamiz de malla de 0,8 mm. Se añade una disolución de polivinilpirrolidona en agua o bien en una mezcla de agua y etanol y se amasa durante un cierto tiempo. La masa húmeda se hace pasar por una granuladora y el granulado obtenido se seca a una temperatura adecuada durante el tiempo necesario. El granulado seco se calibra a través de un tamiz y se mezcla íntimamente con el dioxido de titanio y el estearato magnésico. Se obtiene polvo de gránulos que fluye libremente.
El granulado se comprime en una máquina de compresión. Los comprimidos obtenidos, pueden ser opcionalmente recubiertos.
Ejemplo 2
Formulaciones cápsulas
3
Se mezclan la zidovudina, la celulosa microcristalina y el almidón de maíz, se añade etanol y se amasa durante un cierto tiempo. La masa húmeda se hace pasar por una granuladora y el granulado obtenido se seca durante el tiempo necesario. El granulado seco se calibra a través de un tamiz y se mezcla íntimamente con el almidón glicolato sódico y el estearato magnésico. Se obtiene polvo de gránulos que fluye libremente.
El granulado se utiliza para rellenar las cápsulas.
En un proceso alternativo, se mezclan la zidovudina y la celulosa microcristalina, se prepara un engrudo de almidón, se añade sobre la mezcla anterior y se amasa durante un cierto tiempo. La masa húmeda se hace pasar por una granuladora y el granulado obtenido se seca durante el tiempo necesario. El granulado seco se calibra a través de un tamiz y se mezcla íntimamente con el glicolato sódico de almidón y el estearato magnésico. Se obtiene polvo de gránulos que fluye libremente.
El granulado se utiliza para rellenar las cápsulas.
Ejemplo 3
Formulaciones líquidas
4 
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de glicerol, aroma de fresa y parte del agua. Posteriormente se le añade el ingrediente activo, el jarabe de glucosa hidrogenado, ácido cítrico, benzoato sódico y sacarina sódica, se agita durante un cierto tiempo, se enrasa a un volumen determinado y se dosifica en frascos.

Claims (26)

1. Una formulación farmacéutica sólida para administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 3'-azido-3'-desoxitimidina (zidovudina) o un derivado de la misma, farmacéuticamente aceptable, junto con:
al menos un agente aglutinante hidrófilo,
al menos un agente diluyente; y
al menos un agente disgregante.
2. Una formulación farmacéutica para administración oral de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada por ser en forma sólida.
3. Una formulación farmacéutica para administración oral de acuerdo con la reivindicación 2 caracterizada por ser en forma de granulado.
4. Una formulación farmacéutica para administración oral de acuerdo con la reivindicación 2 caracterizada por ser en forma de comprimido.
5. Una formulación farmacéutica para administración oral de acuerdo con la reivindicación 2 caracterizada por ser en forma de cápsula.
6. Una formulación farmacéutica para administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizada porque
el agente aglutinante hidrófilo está presente entre un 2 y un 6% en peso respecto al peso del ingrediente activo,
el agente diluyente está presente en un 16 y un 80% en peso respecto al peso del ingrediente activo,
y el agente disgregante está presente entre un 1% y un 9% en peso respecto al peso del ingrediente activo.
7. Una formulación farmacéutica para administración oral, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque
el agente aglutinante hidrófilo es el almidón o la polivinilpirrolidona,
el agente diluyente es la celulosa microcristalina o mezclas de ésta con almidón,
y el agente disgregante es el glicolato sódico de almidón.
8. Una formulación farmacéutica para administración oral, de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende
desde un 52 hasta un 72% en peso de zidovudina,
de un 4 a un 29% en peso de almidón,
de un 13 a un 18% en peso de celulosa microcristalina,
de un 4 a un 6% en peso de glicolato sódico de almidón.
9. Una formulación farmacéutica para administración oral, de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende
desde un 52 hasta un 85% en peso de zidovudina,
de un 1 a un 2% en peso de polivinilpirrolidona,
de un 10 a un 46% en peso de celulosa microcristalina,
de un 1 a un 6% en peso de glicolato sódico de almidón.
10. Una formulación farmacéutica sólida para administración oral de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8 caracterizada porque el agente aglutinante hidrófilo es el almidón y está presente en al menos un 5% en peso respecto al peso del ingrediente activo, el agente diluyente es la celulosa microcristalina y está presente entre un 20 a un 30% en peso respecto al peso del ingrediente activo y el agente disgregante es el glicolato sódico de almidón y está presente en aproximadamente un 8% en peso respecto al peso del ingrediente activo.
11. Una formulación farmacéutica sólida para administración oral de acuerdo con las reivindicaciones 7 o 9 caracterizada porque el agente aglutinante hidrófilo es la polivinilpirrolidona y está presente entre un 2 y un 3% en peso respecto al peso del ingrediente activo, el agente diluyente es la celulosa microcristalina y está presente entre un 12 y un 25% en peso respecto al peso del ingrediente activo y el agente disgregante es el glicolato sódico de almidón y está presente entre un 1 y un 3% en peso respecto peso del ingrediente activo.
12. Una formulación farmacéutica para administración oral de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque contiene adicionalmente en su composición dióxido de titanio.
13. Una formulación farmacéutica para administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque presenta en su composición, adicionalmente, un compuesto lubricante, preferentemente estearato de magnesio
14. Una formulación farmacéutica para administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque presenta una disolución de la zidovudina del 85% a los 15 minutos.
15. Una formulación farmacéutica para administración oral de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada por ser en forma líquida.
16. Una formulación farmacéutica para administración oral, según la reivindicación 15, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 3'-azido-3'-desoxitimidina (zidovudina) o de un derivado de la misma farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque contiene además:
al menos un conservante,
al menos un aromatizante,
al menos un edulcorante,
al menos un acidulante,
al menos un humectante y
al menos un vehículo líquido.
17. Una formulación farmacéutica para administración oral de acuerdo con la reivindicación 16 que contiene:
0,5% a 1,5% p/v de zidovudina
0,1% a 0,5% p/v de conservantes
0,01% a 0,2% p/v de aromatizantes
0,05% a 0,5% p/v de edulcorantes
0,15% a 0,5% p/v de acidulantes
5% a 15% p/v de humectantes
30% a 80% p/v de jarabe de glucosa hidrogenado
agua purificada, cantidad suficiente hasta 100%.
18. Una formulación farmacéutica para administración oral de acuerdo con las reivindicaciones 16 o 17, caracterizada porque el agente aromatizante es el aroma de fresa.
19. Una formulación para administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en que como agente conservante se utiliza preferentemente el benzoato sódico.
20. Una formulación para administración oral de acuerdo con la reivindicación 16 a 19 en que como acidulante se utiliza ácido cítrico.
21. Una formulación para administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20 que contiene:
1% (0,01 g/ml) de zidovudina,
0.2% (0,002 g/ml) de benzoato sódico,
0.025% (0,00025 g/ml) de aroma de fresa,
0.35% (0,0035 g/ml) de ácido cítrico,
64% (0,64 g/ml) de jarabe de glucosa hidrogenado,
agua purificada, en cantidad suficiente hasta 1 ml,
y opcionalmente uno o más agentes edulcorantes o humectantes.
22. Una formulación para administración oral de acuerdo con la reivindicación 21 que contiene como edulcorante 0,2% (0,002 g/ml) de sacarina sódica y como humectante 10% (0,1 g/ml) de glicerol.
23. Una formulación para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la zidovudina utilizada como principio activo presenta un tamaño de partícula comprendido entre 0.2 \mum y 200 \mum.
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