ES2279625T3 - Compuesto y procedimiento para la prevencion y/o el tratamiento de la alergia. - Google Patents
Compuesto y procedimiento para la prevencion y/o el tratamiento de la alergia. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto para la prevención y/o el tratamiento de la alergia al ácaro de polvo que comprende: - por lo menos un determinante antigénico de alergeno del ácaro de polvo que es reconocido por una célula B o un anticuerpo secretado por una célula B de un individuo no atópico a dicho alergeno, y por lo menos un determinante antigénico de un antígeno diferente de dicho alergeno que provoca la activación de las células T; en el que dicho compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por los péptidos que presentan las secuencias siguientes: - SEC ID Nº 1: QYIKANSKFIGITELGGHEIKKVLVPGCHGS - SEC ID Nº 3: - SEC ID Nº 4: PKYVKQNTLKLATGKKGPKYVKQNTLKLATGKKGVIIGIK - SEC ID Nº 5: QYIKANSKFIGITELGGCHGSEPCNIHRGKPF - o una secuencia nucleotídica que codifica por lo menos una de dichas secuencias de aminoácidos, - o la secuencia nucleotídica SEC ID nº 6:
Description
Compuesto y procedimiento para la prevención y/o
el tratamiento de la alergia.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto y a un nuevo procedimiento para la prevención y/o el
tratamiento de la alergia y/o las enfermedades de origen alérgico,
particularmente la alergia de hipersensibilidad
inmediata.
inmediata.
La hipersensibilidad inmediata es una forma de
reacción alérgica que se desarrolla muy rápidamente, es decir
después de unos segundos o minutos de exposición del paciente al
alergeno causante. Dicha reacción inmediata puede ir seguida de una
segunda reacción de aparición retardada que puede conducir a cambios
inflamatorios en el órgano diana y se manifiesta por síntomas
crónicos, tales como asma o dermatitis atópica.
La hipersensibilidad inmediata está mediada por
anticuerpos que pertenecen principalmente, pero no exclusivamente,
al isotipo IgE. Los anticuerpos IgE se unen a receptores específicos
en células tales como basófilos, mastocitos o células de
Langerhans. En una exposición a alergenos, el IgE unido a la
superficie transduce una señal en la célula, que va seguida de una
activación de la célula, que en el caso de los basófilos y
mastocitos va acompañada de la liberación de mediadores
preformados, tales como histamina y enzimas, y la síntesis de
metabolitos de ácido araquidónico. Dichos mediadores son
responsables del desarrollo de signos y síntomas alérgicos, tales
como broncoespasmo, vasodilatación, hipersecreción de moco y
estimulación de terminaciones nerviosas sensoriales que dan como
resultado prurito.
Los anticuerpos IgE son producidos por
linfocitos B que recibieron señales de activación apropiadas. Se
puede encontrar en revistas apropiadas una descripción completa de
los mecanismos mediante los cuales se producen anticuerpos IgE
(véase por ejemplo Vercelli D., Allergy Proc. 14, páginas
413-416 (1993)).
El tratamiento actual de los síntomas alérgicos
incluye la evitación de alergenos, la terapia con fármacos y la
inmunoterapia. La evitación completa de la exposición a alergenos es
el método más lógico, pero resulta muy difícil, o imposible de
conseguir en una inmensa mayoría de los casos. La terapia con
fármacos es útil, pero alivia los síntomas sin influir en sus
causas. Además, un tratamiento con fármacos está normalmente
limitado por efectos secundarios indeseables.
Los métodos actuales para la inmunoterapia
son:
- 1)
- una hiposensibilización convencional que es un tratamiento que consiste en administrar al paciente dosis progresivamente crecientes del (de los) alergeno(s) frente a los cuales ha desarrollado una sensibili- dad;
- 2)
- una modificación de los alergenos que va dirigida a reducir su reconocimiento por los anticuerpos específicos, IgE en particular;
- 3)
- la utilización de péptidos derivados de alergenos para interferir en una interacción afín entre células B y T específicas o que contienen un epítopo de células B que se une a IgE.
En la solicitud de patente WO93/08279 se
describen dichos péptidos derivados de alergenos que contienen uno
o unos cuantos epítopos de células T utilizados en experimentos en
animales y en seres humanos en un intento de inhibir la activación
de células T específicas e inducir un estado de incapacidad de
respuesta de las células
T.
T.
Una aplicación en seres humanos de dicho
concepto consiste en la administración de un péptido derivado de la
secuencia de epítopos de células T presentes en el alergeno Fel dI,
mediante inyecciones subcutáneas en individuos sensibles a los
gatos (Wallner B.P., Gefter M.L., Allergy 49, páginas
302-308 (1994)). Se ha utilizado asimismo un método
complementario alternativo de dicho concepto en experimentos en
animales. Los péptidos utilizados se modifican de tal manera que
mantienen la capacidad de unirse a determinantes MHC clase II en
células B específicas, pero que han perdido su capacidad de activar
las células T correspondientes (O'Hehir R.E. et al.,
International Immunology 3, páginas 819-826
(1991)).
Es conocido que las reacciones alérgicas se
generan por la liberación de mediadores procedentes de células
diana, tales como basófilos o mastocitos, que presentan receptores
superficiales de alta afinidad para IgE, que son ocupados por
anticuerpos IgE. El requisito mínimo para que tenga lugar una
liberación de mediadores consiste en que dos moléculas de IgE que
reconocen el mismo alergeno se reticulen, que a su vez reticulan el
receptor, dando como resultado la transducción de una señal de
activación dentro de la célula. Si únicamente una molécula de IgE
es capaz de unirse al alergeno, no tiene lugar ninguna activación de
la célula, pero el sitio de unión del IgE quedaría ocupado,
impidiendo la activación de la célula en la exposición a un alergeno
nativo. Se ha reivindicado por tanto que la utilización de un único
epítopo que se une a IgE constituye un método adecuado para el
tratamiento de enfermedades alérgicas (Ball T. et al., J. Biol.
Chem. 269, páginas 28323-28328 (1994),
EP-A-0714662).
La patente US nº 4.946.945 describe un conjugado
de proteínas útil en inmunoterapia, compuesto por un modificador de
respuesta biológica (BRM) y un alergeno. Dicho conjugado podría
combinarse con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se dan a
conocer en dicho documento inmunopotenciadores citoquínicos,
bacterianos, fúngicos y virales y hormonas del timo como BRM
adecuados para su utilización.
La solicitud de patente WO95/31480 describe la
preparación y la utilización de un compuesto sintético constituido
por dos hélices alfa con disposiciones específicas de diversos
aminoácidos. Dicho compuesto se utiliza como soporte para la unión
de unidades funcionales, especialmente epítopos de B y/o T.
La solicitud de patente WO95/25424 da a conocer
téctidos derivados para utilizar un alergeno en el tratamiento de
la alergia al ácaro de polvo, que inducen incapacidad de respuesta
de las células T utilizadas o capacidad de repuesta reducida para
individuos sensibles
Se entiende por el término "atopia", una
predisposición parcialmente de origen genético, de un individuo que
presenta un sistema inmunitario que produce un exceso de anticuerpos
que pertenecen al isotipo IgE en respuesta a una exposición a
alergenos. Los individuos que presentan dichas características se
denominan por tanto "individuos atópicos".
Un "alergeno" se define como una sustancia,
normalmente una macromolécula de composición proteínica que activa
la producción de anticuerpos IgE en individuos predispuestos,
preferentemente genéticamente dispuestos (atópicos).
Se presentan definiciones similares en las
siguientes referencias: Clin. Exp. Allergy, nº 26, páginas
494-516 (1996); Mol. Biol. of Allergy and
Immunology, ed. R. Bush, Immunology and Allergy Clinics of North
American Series (agosto de 1996).
Dichos alergenos son preferentemente los
alergenos principales que se seleccionan de entre el grupo
constituido por:
- -
- alergenos de alimentos presentes en cacahuetes, bacalao, clara de huevo, soja, camarones, leche y trigo,
- -
- alergenos de ácaros de polvo doméstico obtenidos a partir de Dermatophagoides spp. pteronyssinus, farinae y microceras, Euroglyphus maynei ó Blomia,
- -
- alergenos procedentes de insectos, presentes en cucarachas o himenópteros,
- -
- alergenos procedentes de polen, especialmente pólenes de árboles, hierbas y malas hierbas,
- -
- alergenos presentes en animales, especialmente en gatos, perros, caballos y roedores,
- -
- alergenos presentes en hongos, especialmente procedentes de Aspergillus, Alternaria ó Cladosporium, y
- -
- alergenos ocupacionales presentes en tales productos como látex, amilasa, etc.
Dichos alergenos pueden ser asimismo alergenos
principales presentes en mohos o diversos fármacos, tales como
hormonas, antibióticos, enzimas, etc.
La "alergia" es el conjunto de signos y
síntomas que se observan siempre que un individuo atópico se
encuentra con un alergeno frente al cual ha sido sensibilizado, lo
cual puede dar como resultado el desarrollo de diversas
enfermedades y síntomas, tales como rinitis alérgica, asma
bronquial, dermatitis atópica, etc.
La "hipersensibilidad" es una reacción
adversa producida en un individuo susceptible en la exposición a un
antígeno frente al cual se ha vuelto sensible; la hipersensibilidad
inmediata depende de la producción de anticuerpos IgE y es por
tanto sinónima de alergia.
Se entiende por el término "epítopo" o la
expresión "determinante antigénico", una o varias porciones
(que pueden definir un epítopo conformacional) de un antígeno
(estructura de una macromolécula, incluyendo un alergeno,
preferentemente constituido por una composición proteínica pero
asimismo constituido por uno o más haptenos o porción de un
compuesto farmacéuticamente activo) que son específicamente
reconocidos y unidos a un anticuerpo o un receptor de la superficie
celular de un linfocito B ó T.
El objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar una estrategia de vacunación mediante la cual la
respuesta de anticuerpos producida por individuos atópicos contra
alergenos se desvía de los determinantes principales de alergenos
que son reconocidos espontáneamente por individuos atópicos, a
determinantes en la misma molécula que son reconocidos
espontáneamente por anticuerpos de individuos no atópicos, o a
determinantes que no son reconocidos espontáneamente por la mayoría
de los individuos, independientemente de su estado atópico.
La presente invención se refiere a un compuesto
para la prevención y/o el tratamiento de la alergia al ácaro de
polvo que comprende:
- -
- por lo menos un determinante antigénico de alergeno del ácaro de polvo que es reconocido por una célula B o un anticuerpo secretado por una célula B de un individuo no atópico a dicho alergeno, y por lo menos un determinante antigénico de un antígeno diferente de dicho alergeno, dando lugar a la activación de células T,
- en el que dicho compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por los péptidos que presentan las secuencias siguientes:
- -
- o una secuencia nucleotídica que codifica por lo menos una de dichas secuencias de aminoácidos,
- -
- o la secuencia nucleotídica SEC ID Nº 6:
Los determinantes antigénicos de alergenos
específicos presentes en conocidos alergenos principales son
identificados fácilmente por el expertoen la materia, quien puede
seleccionar dichos epítopos o determinantes antigénicos de dicho
alergeno que son reconocidos por individuos no atópicos (individuos
no atópicos a dicho alergeno) y que pueden ser diferentes de los
otros epítopos para los que los individuos atópicos producen
anticuerpos, como se ha descrito anteriormente. De manera similar,
el expertoen la materia puede seleccionar el determinante
antigénico específico de cualquier antígeno (diferente de dicho
alergeno) que es conocido que da lugar a la activación de células
T. Preferentemente, dicho antígeno no es un alergeno.
El compuesto según la presente invención
producirá en pacientes atópicos una desviación de la respuesta
inmunitaria antialergeno hacia epítopos o determinantes antigénicos
que no son reconocidos espontáneamente o lo son sólo mínimamente
por anticuerpos de pacientes atópicos.
En el compuesto según la presente invención, el
determinante antigénico de alergeno y el determinante antigénico
del antígeno no alérgico son preferentemente secuencias peptídicas
químicamente unidas entre sí (en forma de un tándem lineal o en
forma ramificada), preferentemente mediante un engarce peptídico,
que está constituido preferentemente por al menos dos aminoácidos.
El compuesto según la presente invención se encuentra en una forma
lineal o cíclica, con o sin restos adicionales utilizados, por
ejemplo, para bloquear interacciones péptido-
péptido.
péptido.
Ventajosamente, en el compuesto según la
presente invención, el determinante antigénico de un antígeno que
da lugar a la activación de células T es un epítopo de células T
(preferentemente un epítopo de células T cooperadora) de toxoide
tetánico, difteria, micobacteria, antígenos del virus de la
influenza o el sarampión (en la tabla II del documento WO95/26365
se describen otros ejemplos de dichos epítopos de células T).
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a una composición farmacéutica, cosmética, de alimento y/o de
pienso que comprende el compuesto según la invención y un excipiente
aceptable farmacéutico, cosmético, de alimentos y/o de piensos.
Preferentemente, dicha composición farmacéutica
consiste en una vacuna que puede comprender un excipiente
farmacéuticamente aceptable que puede consistir en cualquier
sustancia no tóxica compatible adecuada para administrar la
composición (vacuna) según la presente invención a un paciente y
obtener las deseadas propiedades terapéuticas o profilácticas. Los
excipientes farmacéuticamente aceptables según la presente
invención, adecuados para una administración oral, son los bien
conocidos por el experto en la materia, tales como comprimidos,
píldoras revestidas o no revestidas, cápsulas, soluciones o jarabes.
Otros excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados pueden variar
según el modo de administración (cutánea, epicutánea, subcutánea,
intradérmica, por inhalación, por parches, intravenosa,
intramuscular, parenteral, oral, etc.).
Cuando el compuesto según la presente invención
consiste en una secuencia nucleotídica, el compuesto según la
invención se puede administrar puro o en un excipiente
farmacéuticamente aceptable, tal como un "vector" utilizado
para la transfección, transducción y expresión de dicha secuencia
por una célula del paciente (incluyendo la expresión y la secreción
fuera de la célula de la secuencia peptídica codificada por dicha
secuencia nucleotídica). Dicho "vector" se selecciona
preferentemente de entre el grupo constituido por plásmidos, virus,
(retrovirus, adenovirus, ...), vectores lipídicos (tales como
vesículas catiónicas, liposomas, etc.), moléculas o dispositivos
que dan como resultado una modificación química o física de la
célula transfectada (fosfato de dextrano, fosfato de calcio, un
dispositivo de microinyección, un dispositivo de electroporación,
etc.) u organismos recombinantes modificados que comprenden el
compuesto según la presente invención derivado, por ejemplo, de
cepas de Salmonella o Mycobacteria, un ácido nucleico
encapsulado en forma de micro- o nanopartículas, tales como
quitosano, tal como se describe por Roy et al., Nature
Medicine 5, páginas 387-391 (1999), etc.
La modificación genética de la(s)
célula(s) del paciente para un tratamiento ex vivo o
in vivo se puede obtener por el experto en la materia según
los procedimientos conocidos en el campo de la terapia genética
(tales como el que se describe en los documentos WO91/02805,
WO91/18088 y WO91/15501).
La composición farmacéutica o la vacuna según la
presente invención puede comprender asimismo adyuvantes (incluyendo
virus cooperadores) bien conocidos por el expertoen la materia, que
pueden modular la respuesta humoral, local, mucosal y/o celular del
sistema inmunitario de un paciente y mejorar la utilización del
compuesto según la presente invención.
Los adyuvantes pueden encontrarse en diferentes
formas, siempre que sean adecuadas para su administración a seres
humanos. Ejemplos de dichos adyuvantes son emulsiones en aceite de
origen mineral o vegetal; compuestos minerales tales como fosfato o
hidróxido de aluminio, o fosfato de calcio; productos bacterianos y
derivados, tales como P40 (derivado de la pared celular de
Corynebacterium granulosum), lípido monofosforílico A (MPL,
derivado de LPS) y derivados muramil-peptídicos y
conjugados de los mismos (derivados de componentes de
micobacterias), alumbre, adyuvante de Freund incompleto, liposina,
saponina, escualeno, etc. Se describen recientes revisiones sobre
adyuvantes para una administración a seres humanos por Gupta R.K.
et al. (Vaccine 11, páginas 293-306
(1993)) y por Johnson A.G. (Clin. Microbiol. Rev. 7, páginas
277-289 (1994)).
La composición farmacéutica según la presente
invención se prepara mediante los procedimientos generalmente
aplicados por el expertoen la materia para la preparación de
diversas composiciones farmacéuticas, especialmente vacunas, en las
que la proporción de compuesto activo/excipiente farmacéuticamente
aceptable puede estar comprendida en intervalos muy grandes
(generalmente una forma unitaria de dosificación adecuada contiene
de aproximadamente 0,005 \mug a aproximadamente 1 mg del
compuesto por kg/peso corporal del paciente), limitada únicamente
por la tolerancia y el nivel de aceptación del paciente al
compuesto. Los límites son determinados particularmente por la
frecuencia de administración y por las enfermedades y síntomas
específicos que se han de tratar.
Preferentemente, el compuesto está presente en
la composición farmacéutica en una concentración que permite por lo
menos la reducción o supresión de los signos y síntomas de alergia o
de una enfermedad de origen alérgico (preferentemente signos y
síntomas de alergia de hipersensibilidad inmediata).
\newpage
La composición cosmética según la presente
invención puede comprender cualquier excipiente cosmético aceptable
seleccionado según el modo específico de administración. Por
ejemplo, para higiene de la piel, la composición cosmética podría
consistir en un producto en forma de una crema, una pomada o un
bálsamo.
La composición de alimento o de pienso según la
presente invención podría ser cualquier excipiente aceptable para
alimentos, piensos o bebidas que comprende los componentes normales
de líquidos, alimentos o piensos en los que se incluye el compuesto
según la invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a la utilización del compuesto según la invención como
medicamento.
La presente invención se refiere asimismo a la
utilización del compuesto según la invención o la composición
farmacéutica según la invención para la preparación de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la alergia o
de una enfermedad de origen alérgico, particularmente la alergia de
hipersensibilidad inmediata.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento de prevención y/o tratamiento de la alergia o de
una enfermedad de origen alérgico, particularmente la alergia de
hipersensibilidad inmediata, que comprende la etapa que consiste en
administrar el compuesto o la composición farmacéutica según la
invención a un paciente, preferentemente un paciente humano,
especialmente un individuo atópico a un alergeno, con el fin de dar
lugar o aumentar ventajosamente la producción de anticuerpos hacia
determinantes antigénicos del alergeno que no son reconocidos
espontáneamente o lo son sólo mínimamente por el sistema inmunitario
de individuos atópicos.
Estas enfermedades que comprenden rinitis y
sinusitis de origen alérgico, asma bronquial, dermatitis atópica,
algunas formas de urticaria aguda y crónica, síndromes
gastrointestinales asociados con la ingestión de alergenos de
alimentos, tales como \beta-lactoglobulina, el
denominado síndrome orofaríngeo del mismo origen y reacciones
anafilácticas asociadas con una hipersensibilidad a fármacos.
La presente invención se describirá en los
ejemplos siguientes, haciendo referencia a las figuras adjuntas.
Dichos ejemplos se presentan como ilustraciones no limitativas de
las diversas formas de realización de la presente invención.
La Figura 1 representa ratones Balb/c
inmunizados mediante dos inyecciones subcutáneas de rDer pII (10
\mug en adyuvante de Freund) administradas en un intervalo de 2
semanas. Se sangraron los ratones y se evaluó la reactividad de los
anticuerpos utilizando una serie de péptidos con solapamiento que
cubren la secuencia de Der pII o el adyuvante de células T (FIS).
Los ratones que reconocían el péptido 11 (obsérvese el punto 2 de
la Figura) se inmunizaron además dos veces con 10 \mug del péptido
21 y mostraron que reconocían entonces el péptido 21 con una
reducción del 50% de la concentración de anticuerpos para el péptido
11 (punto 3 de la Figura). Una administración adicional de rDer pII
mantiene la reactividad para el péptido 21, mientras que se reduce
además la concentración de anticuerpos para el péptido 11 (punto
4).
La Figura 2 representa un péptido marcado con
biotina diluido en una solución salina tamponada con fosfato, pH
7,4 (PBS) a una concentración de 2 \mug/ml. Se añaden cincuenta
\mul de dicha dilución a placas revestidas con neutravidina y se
incuban durante 1 h a temperatura ambiente (TA). Las placas se lavan
con PBS y se saturan los sitios de unión residuales mediante la
adición de 100 \mul de caseína diluida en 5 mg/ml en PBS. Después
de 30 minutos a TA, la placa se lava de nuevo y se incuba durante 2
h a TA con una dilución 1/5 de suero procedente de un individuo
atópico, se lava de nuevo y se incuba con anticuerpos de cabra
específicos para IgE humano que se acoplan a peroxidasa. Después de
un nuevo lavado, la placa se incuba con un sustrato para la enzima
que se colorea después de una escisión enzimática. La intensidad de
la coloración en los pocillos (que se muestra por absorbancia a 490
nm en el eje Y) es proporcional a la cantidad de anticuerpos IgE
específicos presentes en la muestra de suero. Los ensayos testigos
incluyeron la dilución sin péptidos o sin anticuerpos.
La Figura 3 representa un ensayo llevado a
cabo como se describe en la explicación de la Figura 2, excepto en
la utilización de una dilución 1/100 de suero obtenido a partir de
sujetos no atópicos y la utilización de anticuerpos de cabra para
IgG humano.
La Figura 4 representa un ensayo llevado a
cabo exactamente como se describe para la Figura 3, excepto en la
utilización de suero obtenido a partir de sujetos atópicos.
Figura 5 Se recogen veinticinco ml de
sangre mediante una punción venosa en un tubo heparinizado y se
diluyen dos veces con medio RPMI y se depositan sobre un gradiente
de densidades Ficoll-Hypaque. Los tubos se
centrifugan durante 20 min a 1.000 g. Se recogen células de la
interfase por aspiración y se vuelven a suspender en RPMI, se lavan
dos veces con el mismo medio y se vuelven a suspender finalmente en
el mismo medio a razón de 10^{6} células/ml. Se añaden cincuenta
\mul que contienen 10 \mug/ml del péptido 11-22
ó el 22-33 diluidos en el medio para una incubación
de 6 días a una temperatura de 37°C. Se añade un testigo positivo
con PHA (10 \mug/ml). Se determina la proliferación de células T
comprobando el grado de incorporación de
bromo-uridina (BrdU) en ADN de las células,
utilizando un anticuerpo específico para BrdU. Los resultados se
muestran en la absorbancia a 490 nm. No se puede observar ninguna
proliferación de células T por encima del valor de base con el
péptido 11-22.
Los sujetos atópicos así como los no atópicos
producen anticuerpos contra alergenos medioambientales. Dichos
anticuerpos pertenecen a todos los isotipos que se han descrito
hasta la fecha, incluyendo IgE (Saint-Remy J.M.R.
et al., J. Immunol. 43, páginas 338-347
(1988)). Se observa normalmente que los individuos atópicos
producen de 10 a 100 veces más anticuerpos IgE que los individuos no
atópicos, lo cual puede explicar por lo menos parcialmente la razón
por la que los individuos atópicos padecen de síntomas cuando se
encuentran con alergenos frente a los cuales están
sensibilizados.
Se ha descubierto inesperadamente que los
determinantes antigénicos de alergenos tales como Der pI y
Der pII - dos de los principales alergenos del ácaro de
polvo doméstico Dermatophagoides pteronyssinus - que son
reconocidos por anticuerpos de atópicos no son idénticos a los
reconocidos por individuos no atópicos. Esta conclusión se alcanzó
utilizando una serie de anticuerpos monoclonales producidos en
ratones contra moléculas de Der pI ó Der pII
purificadas. En un inmunoensayo de competición, los presentes
inventores han determinado que algunos de los determinantes
antigénicos son reconocidos por anticuerpos antialergenos
procedentes de individuos atópicos, mientras que otros
determinantes son reconocidos por anticuerpos antialergenos
producidos por no atópicos. Además, ellos han mostrado que
pacientes atópicos cuyos síntomas alérgicos mejoraron, ya sea
espontáneamente o como resultado de un tratamiento, comenzaron
produciendo anticuerpos para los mismos determinantes reconocidos
por individuos no atópicos, mientras que se reducía la producción de
anticuerpos iniciales.
La invención se refiere a la utilización de
péptidos derivados de regiones de moléculas de alergenos que son
reconocidas por anticuerpos producidos por no atópicos, o
posiblemente de regiones que no producen una respuesta espontánea
de anticuerpos. Una administración de dichos péptidos a individuos
atópicos da como resultado la producción de anticuerpos
específicos. Dichos anticuerpos se unirán a los alergenos siempre
que los pacientes se expongan de modo natural a ellos y, como
consecuencia de ello, restringirán el acceso de anticuerpos
producidos espontáneamente por los pacientes. Algunos pacientes
atópicos producen adicionalmente una pequeña proporción de
anticuerpos para determinantes antigénicos reconocidos por
individuos no atópicos. En tales casos, una administración de
dichos péptidos aumentará la proporción de dichos anticuerpos con el
fin de hacerlos predominantes en la respuesta inmunitaria
antialergenos.
Por tanto el objetivo de la presente invención
consiste en proporcionar un procedimiento mediante el cual la
respuesta inmunitaria antialergenos se desvía hacia epítopos que no
son reconocidos espontáneamente o lo son sólo mínimamente, por
anticuerpos producidos por pacientes atópicos.
El procedimiento de inmunización que es el
objeto de la presente invención proporciona diversas ventajas sobre
otros procedimientos.
En primer lugar, el procedimiento de
inmunización según la presente invención es seguro, ya que los
péptidos utilizados no llevan determinantes que pueden ser
reconocidos por anticuerpos IgE y no presentan por tanto ninguna
capacidad de inducir una reacción anafiláctica. Dicha propiedad
contrasta con procedimientos de administración que utilizan
moléculas de alergenos enteras en sus formas nativa o
modificada.
En segundo lugar, la cantidad de material
inmunizante y el número de inyecciones requeridas según la invención
son mucho más reducidos en comparación con estrategias
inmunoterapéuticas alternativas, por la siguientes
razones:
razones:
- (1)
- como los péptidos producidos mediante la presente invención no contienen determinantes que se unen a IgE, se puede proporcionar de una vez una dosis inmunogénica de péptido, que por tanto acorta de forma apreciable el periodo de tiempo del tratamiento. Una mezcla o administración simultánea de un adyuvante puede aumentar la inmunogenicidad de los péptidos, reduciendo además el número de inyecciones (y la cantidad de material requerido) a posiblemente una sola;
- (2)
- como los individuos atópicos pueden producir en realidad una pequeña cantidad de anticuerpos dirigidos a los epítopos reconocidos por individuos no atópicos, una inyección de péptidos obtenidos mediante la presente invención promueve por tanto una respuesta inmunitaria secundaria (una respuesta inmunitaria secundaria dará como resultado la producción de títulos de anticuerpo mucho más elevados que una respuesta inmunitaria primaria);
- (3)
- como la administración de péptidos modifica la respuesta inmunitaria a alergenos en una etapa temprana, es decir, el reconocimiento de alergenos, el procesado mediante células que presentan antígenos y la presentación a células T, una cantidad limitada de material será todo lo que se necesita para conseguir el objetivo de la presente invención.
Las características descritas anteriormente
representan una ventaja concreta sobre una desensibilización
convencional que ha de administrarse durante varios meses o años y
que hace uso de una cantidad elevada de alergenos. En terapias
alternativas, tales como la utilización de péptidos para anergizar
células T, la terapia requiere cantidades mucho más elevadas de
péptidos libres para compensar el elevado régimen de catabolismo de
péptidos, y se necesita una administración repetida para mantener
el estado anergético.
En tercer lugar, una exposición continuada a los
alergenos presentes en el medio ambiente natural de pacientes
tratados mediante la presente invención es suficiente para mantener
la respuesta inmunitaria hacia los determinantes antigénicos que
corresponden a péptidos utilizados para la inmunización. Hay
disponible en realidad una evidencia experimental que muestra que
ratones inmunizados con un péptido derivado de un antígeno mantienen
su reactividad hacia el péptido después de una inoculación
posterior con el antígeno entero (fenómeno de dominancia clonal)
(Benjamini E. et al., J. Immunol. 141, páginas
55-63 (1988) y Schutze M.P. et al., J.
Immunol. 142, páginas 2635-2640 (1989)) y la
figura 1 adjunta).
El procedimiento según la presente invención
representa asimismo una clara ventaja sobre otras terapias mediante
las cuales se busca una tolerancia a alergenos en lugar de una
inmunización hacia nuevos determinantes antigénicos. En el primer
caso, se requiere una administración repetida de tolerógenos para
mantener el estado de falta de capacidad de respuesta.
El modo preciso de acción de la presente
invención no está aún completamente aclarado.
Es elevado el número de posibles determinantes
antigénicos que pueden ser reconocidos por anticuerpos en alergenos.
Sin embargo, los alergenos son normalmente pequeñas moléculas, lo
cual restringe el número de moléculas de anticuerpo que pueden
unirse a alergenos al mismo tiempo. Los anticuerpos que están
presentes a la concentración más elevada y/o que presentan la
afinidad más elevada se unirán preferentemente al alergeno. Lo mismo
resulta cierto para células B específicas, que expresan en su
membrana superficial una molécula de inmunoglobulina idéntica a la
que secretan. Un antígeno será capturado por tanto por células B que
presentan la afinidad más elevada y/o la frecuencia más elevada.
Esto impedirá la activación de células B que reconocen otros
epítopos en la misma molécula, un fenómeno que se denomina el
"fenómeno de dominancia clonal" (Schutze M.P. et al. J.
Immunol. 142, páginas 2635-2640 (1989)).
Si se induce una respuesta inmunitaria
preferente en individuos atópicos hacia epítopos que no son
reconocidos o lo son sólo débilmente por anticuerpos formados
espontáneamente, el fenómeno de dominancia clonal indica que la
respuesta inmunitaria antialergenos se dirigirá entonces a dichos
nuevos determinantes y se reducirá para determinantes antigénicos
inicialmente reconocidos. Dos líneas de evidencia experimental
respaldan este concepto. En primer lugar, la eliminación de un
epítopo de células B inmunodominante en un antígeno descubre
epítopos que no eran reconocidos en el antígeno intacto y hacia los
cuales va entonces dirigida la respuesta del anticuerpo
(Scheerlinck J.P.Y. et al., Mol. Immunol. 30, páginas
733-739 (1993)). En segundo lugar, los ratones
inmunizados con un antígeno utilizan únicamente una fracción de su
repertorio potencial de células B para montar una respuesta
inmunitaria específica; la inmunización con un péptido activa un
repertorio seleccionado de células B, cuya reactividad se mantendrá
incluso si al animal se le inocula más tarde el antígeno nativo
(Benjamini E. et al., J. Immunol. 141, páginas
55-63
(1988)).
(1988)).
Dichas dos series de experimentos ilustran lo
que está sucediendo como consecuencia de la administración del
compuesto según la presente invención. Como respaldo adicional al
concepto de dominancia clonal y su aplicación a la alergia, a
ratones Balb/c se les inyectó un alergeno recombinante (r), Der pII.
La especificidad precisa de los anticuerpos producidos por dichos
ratones se determinó mediante reacción con un panel de péptidos
15-mer que cubrían la secuencia completa de Der pII
con un solape de 5 aminoácidos.
En el ejemplo que se muestra en la Figura 1, los
ratones están produciendo anticuerpos para rDer pII y para el
péptido 11-25. Una inmunización adicional con
péptido 21-35 induce una respuesta inmunitaria a
21-35 y una reducción importante de la unión al
péptido 11-25. La respuesta inmunitaria a Der pII se
desvía por tanto hacia determinantes que no eran reconocidos en
primer lugar. Además, dicho experimento muestra que la respuesta
inmunitaria inducida "desviada" resiste una inmunización
adicional con el alergeno entero rDer pII.
Para ser totalmente eficaz, sin embargo, el
péptido que lleva un epítopo de células B ha de administrarse junto
con un epítopo que puede ser reconocido por células T, que
proporcionará a las células B las señales necesarias para permitir
una total diferenciación en plasmocitos maduros, productores de
anticuerpos. El epítopo de células T no tiene que derivarse de la
misma molécula que la célula B. Por tanto, un heteropéptido que
contiene un epítopo de células B derivado de un alergeno dado y un
epítopo de células T de otro origen mantendrán la especificidad
requerida a nivel de la célula B, mientras que se asegura que estén
presentes las señales necesarias proporcionadas por células T.
Entre dichas señales se incluyen el reconocimiento de células
B-T afines y señales no específicas de antígenos,
tales como la producción de interleuquina, la interacción de CD40
con su ligando, la interacción de B7 (CD80) con CD28 (Austyn &
Wood, Principles of Cellular and Molecular Immunology,
Oxford University Press (1993).
El epítopo (o epítopos) de células T
utilizado(s) para la presente invención se
selecciona(n) según su capacidad para activar células T de
la mayoría de los pacientes. Preferentemente, se deriva(n) de
un antígeno normalmente utilizado para una inmunización rutinaria,
tal como toxoide tetánico o antígeno de la difteria. Esto comprende
dos ventajas principales. En primer lugar, se ha descrito en dichas
moléculas cierto número de epítopos de células T públicos
universales, es decir, reconocidos por la inmensa mayoría de los
pacientes (Reece J.C. et al., J. Immunol. 151, páginas
6175-6184 (1993)). En segundo lugar, como
virtualmente todos los individuos se vacunan contra el toxoide
tetánico o la difteria, se ha alcanzado ya el cebado con el epítopo
de células T utilizado para la presente invención, lo cual deberá
aumentar la eficacia de la vacunación, con una posible reducción de
las dosis y el número de inyecciones.
Los péptidos utilizados para la inmunización en
el contexto de la presente invención se producen preferentemente
por síntesis (véase por ejemplo Grant Editions, Synthetic Peptides)
mediante un sintetizador de péptidos de biosistema aplicado modelo
430 A ó 431 o mediante técnicas de ADN recombinante para sus
secuencias codificadoras de ácidos nucleicos.
La composición que contiene los péptidos se
encuentra en una forma adecuada para una inyección por vía
subcutánea, intramuscular o intradérmica. Sin embargo, son posibles
formas para inhalación, ingestión o aplicación directa sobre la
piel o mucosa.
Los péptidos pueden encontrarse en una forma
lineal o cíclica, con o sin restos adicionales utilizados, por
ejemplo, para bloquear las interacciones
péptido-péptido. Los péptidos pueden encontrarse
asimismo integrados en cortas estructuras peptídicas que fuerzan
una conformación 3-D específica, tal como una hélice
alfa.
La composición puede contener otro material
distinto de los péptidos, tal como adyuvantes.
El procedimiento que se describe en la presente
invención se puede utilizar para tratar enfermedades de seres
humanos o animales en los que se ha demostrado y considerado que los
anticuerpos IgE desempeñan un papel en la aparición de los
síntomas.
La presente invención se puede aplicar asimismo
a pacientes sensibles a alergenos de origen animal o vegetal, o a
compuestos químicos y farmacéuticos, tales como antibióticos
(penicilina).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por síntesis un péptido de 31
aminoácidos constituido por 15 AA representativos de un epítopo de
células T de toxoide tetánico (aminoácidos 830 a 844 de la cadena
pesada) y 14 AA que contienen un epítopo de células B de Der
pII, estando separados los dos epítopos por un separador de dos
restos de glicina. La secuencia es SEC ID Nº 1
QYIKANSKFIGITELGGHEIKKVLVPGCHGS.
El péptido no es reconocido por anticuerpos IgE
producidos por individuos sensibles a la proteína nativa. Esto se
establece mediante un inmunoensayo que se lleva a cabo como sigue.
El péptido se insolubiliza sobre placas de microtitulación de
poliestireno y se añade un panel de muestras de suero de individuos
atópicos sensibles a Der pII; se detecta la unión de
anticuerpos IgE específicos mediante la adición de un reactivo
específico de isotipo.
De este modo, se obtiene un péptido (SEC ID Nº
2) de secuencia HEIKKVLVPGCHGS que corresponde a los aminoácidos
11-24 de Der pII con una síntesis en fase sólida
utilizando procedimientos bien conocidos para los expertos en la
materia, con un resto de biotina añadido en su extremo de terminal
amino. El péptido se insolubiliza sobre placas revestidas con
neutravidina y se deja que reaccione con el suero de un individuo
atópico. En la Figura 2 se muestran los resultados de dicho
experimento. Así, el suero de un individuo atópico con anticuerpos
IgE hacia Der pII se añadió a una placa revestida con neutravidina
que se había preincubado con péptidos 12-mer que
cubren la secuencia 7-39 de Der pII con un solape de
11 aminoácidos. No se observó ninguna unión por encima del valor de
base para ninguno de los 22 péptidos, lo cual indica la ausencia de
anticuerpos IgE capaces de unirse a dichas
secuencias.
secuencias.
Esto se estableció utilizando un procedimiento
de ensayo similar al descrito anteriormente para anticuerpos IgE,
excepto en que se utilizaron anticuerpos de cabra
anti-IgG humano para la detección de anticuerpos IgG
y en que se utilizó una dilución 1/100 de suero. En la Figura 3 se
proporcionan resultados representativos de dicho experimento, a
partir del cual se puede observar que tiene lugar una unión
importante entre los aminoácidos 11 y 24, así como entre los
aminoácidos 22 y 34. La región 7-39 de Der pII
contiene por tanto dos sitios de unión para IgG de individuos no
atópicos.
Esto se estableció utilizando un procedimiento
de ensayo idéntico al ensayo descrito anteriormente para sujetos no
atópicos, excepto en que el suero se obtiene en este caso de
pacientes hipersensibles a Der pII. Los resultados que se muestran
en la Figura 4 indican que los IgG de individuos atópicos no se unen
a la región 11-24 de Der pII. Una minoría de
pacientes presentan anticuerpos que reaccionan con el péptido
8-19.
Esto se estableció mediante ensayos de
proliferación de células T utilizando procedimientos bien conocidos
por los expertos en la materia (véase por ejemplo, Current
Protocols in Immunology, eds Coligan JE, Kruisbeek AM, Margulies
DH, Shevach EM and Strober W, Capítulo 3, Greene Publishing
Associates & John Wiley & Sons,
1992-1998). Se separan células mononucleadas de
sangre periférica (PBMC) de la sangre entera por centrifugación con
gradiente de densidades. La suspensión de PBMC se incuba a
continuación durante 4 a 6 días, ya sea con rDER pII o con un
péptido 12-mer incluido en la región de
7-39 de Der pII. Los resultados que se muestran en
la Figura 5 indican que la adición de péptido 11-22
a la suspensión de PBMC no dio como resultado una proliferación de
células T, mientras que se observó una proliferación importante con
el péptido 22-33 y con PHA, utilizándose este
último como testigo positivo.
El péptido (SEC ID Nº 1) se mezcla con un
adyuvante adecuado para una administración a seres humanos con el
fin de aumentar su inmunogenicidad. Así, se utiliza
muramil-dipéptido (MDP) y se acopla covalentemente
con el péptido según los procedimientos publicados (Matsumoto K
et al., Immunostimulants: Now and Tomorrow, Eds I. Azuma y
G. Jolles, páginas 79-97 (1987), Japan Sci. Soc.
Press, Tokyo/Springer-Verlag, Berlín).
La mezcla que contiene el péptido y MDP se
administra a continuación a un paciente sensible a Der
pII. De este modo, se prepara una suspensión que
contiene 100 \mug/ml de péptido en una solución salina que
contiene el 0,3% de albúmina de suero humano y el 0,4% de fenol. Un
ml de la solución se inyecta en el brazo por vía subcutánea.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se puede preparar el compuesto de la presente
invención mediante la tecnología de cADN recombinante para producir
un polipéptido constituido por una serie de unidades repetitivas de
péptido que contienen epítopos de células T y B. Se produce
mediante tecnología de ADN un polipéptido constituido por un epítopo
de células T duplicado derivado de TT (aminoácidos 830 a 844 de la
cadena pesada) y seis epítopos de células B repetitivos derivados
de Der pII. Una secuencia de dos residuos de aminoácido se inserta
entre cada epítopo. La secuencia es:
D-(QYIKANSKFIGITELX)_{2}-
(CHGSEPCIIHRGKPFX)_{5}-CHGSEPCIIHRGKPFSR, en la que X es GG ó SS.
(CHGSEPCIIHRGKPFX)_{5}-CHGSEPCIIHRGKPFSR, en la que X es GG ó SS.
Dicho polipéptido se obtiene como sigue. Se
deducen la secuencia nucleotídica del epítopo TT que corresponde a
QYIKANSKFIGITEL (SEC ID Nº 13) y el epítopo de Der pII
21-35 que corresponde a CHGSEPCIIHRGKPF (SEC ID Nº
14). Se realiza un ensamblaje teórico a partir de nucleótidos que
corresponden, por una parte, a la secuencia de epítopo TT - GG -
epítopo TT (subunidad T) y, por otra parte, a dos copias del epítopo
de Der pII separado por una secuencia GG (subunidad B). Se
sintetizan oligonucleótidos que cubren la secuencia completa de cada
subunidad (una subunidad T y una subunidad B). La secuencia de ADN
completa que codifica las dos unidades se obtiene mediante PCR.
Para las dos subunidades TT, el cebador de
sentido directo es: GTATCTCTCGAGAAAAGAGATCAATACAT
TAAGGCTAACAGTAAGTTCATTGG (SEC ID Nº 7); y el cebador antisentido es: AAACAGCCTCTAGAGAGTTC
GGTAATGCCGATAAACTTTGAATTGGCTTTGATGTACTGACCGCCAAGCTCTGTGATTCCAATGAACTTAC
TGTTAGCC (SEC ID Nº 8).
TAAGGCTAACAGTAAGTTCATTGG (SEC ID Nº 7); y el cebador antisentido es: AAACAGCCTCTAGAGAGTTC
GGTAATGCCGATAAACTTTGAATTGGCTTTGATGTACTGACCGCCAAGCTCTGTGATTCCAATGAACTTAC
TGTTAGCC (SEC ID Nº 8).
Para las dos subunidades B, el cebador de
sentido directo es: GTATCTACTAGTTGCCATGGTTCAGAACCATG
TATCATTCATCGTGGTAAACCATTCGGCGGTTGTCACGGAAGTGAGCCTTGCATTATACACAGAGGAAAGC (SEC ID Nº 9); y el cebador antisentido es: CGTATGTGTCGACCCGCTATCTAGAGAACGGCTTTCCTCTGTGTA
TA-ATGC (SEC ID Nº 10).
TATCATTCATCGTGGTAAACCATTCGGCGGTTGTCACGGAAGTGAGCCTTGCATTATACACAGAGGAAAGC (SEC ID Nº 9); y el cebador antisentido es: CGTATGTGTCGACCCGCTATCTAGAGAACGGCTTTCCTCTGTGTA
TA-ATGC (SEC ID Nº 10).
La secuencia de ADN completa que corresponde al
polipéptido se obtiene por multimerización direccional de
subunidades, utilizando secuencias flanqueadas por sitios de enzimas
de restricción que generan extremos compati-
bles.
bles.
La secuencia del polipéptido final de 137
aminoácidos es: DQYIKANSKFIGITELGGQYIKANSKFIGITELSS
CHGSEPCIIHRGKPFGGCHGSEPCIIHRGKPFSSCHGSEPCIIHRGKPFGGCHGSEPCIIHRGKPFSSCHGSEPCII
HRGKPFGGCHGSEPCIIHRGKPFSR (SEC ID Nº 3).
CHGSEPCIIHRGKPFGGCHGSEPCIIHRGKPFSSCHGSEPCIIHRGKPFGGCHGSEPCIIHRGKPFSSCHGSEPCII
HRGKPFGGCHGSEPCIIHRGKPFSR (SEC ID Nº 3).
El péptido CHGSEPCIIHRGKPF (SEC ID Nº 14) que
corresponde a la secuencia de 21-35 aminoácidos de
Der pII no contiene un epítopo que se une a IgE, tal como se
demuestra en un ensayo similar al que se describe en la Figura 2.
Este contiene sin embargo un epítopo reconocido por anticuerpos IgG
de individuos no atópicos, pero no de sujetos atópicos, tal como se
muestra utilizando sistemas de ensayo similares a los que se
describen en la Figura 3 y la Figura 4, respectivamente.
El polipéptido de 137 aminoácidos se produce en
cultivos de levadura utilizando una metodología bien conocida por
los expertos en la materia, y que se puede encontrar en textos de
referencia, tales como Current Protocols in Molecular Biology, eds
Ausubel FM, Brent R, Kingston RE, Moore DD, Seidman JG, Smith JA y
Struhl K, capítulo 16.13, John Wiley & Sons,
1994-1997. El polipéptido se aplica por adsorción
sobre hidróxido de aluminio y se administra mediante una
inyección subcutánea a una dosis de 100 \mug. Se proporcionan dos
inyecciones en un intervalo de 3 semanas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
La secuencia nucleotídica que codifica el
compuesto de la presente invención se puede utilizar para una
inmunización génica directa. Dicha vacuna basada en ADN se puede
administrar por diferentes vías (es decir, intramuscular,
intradérmica, subcutánea y oral) utilizando ADN "puro", ADN
encapsulado o ADN en forma de micro- o nanopartículas tales como
quitosano (K. Roy et al., Nature Medicine 1999; 5:
387-391).
Una construcción nucleotídica preparada como en
el Ejemplo 2, pero que contiene la secuencia de ADN que codifica un
epítopo de células T derivado de TT y 2 epítopos de células B
derivados de Der pII, estando separado cada epítopo por la
secuencia GGAGGT ó GGCGGT que codifica 2 restos de glicina, se
utiliza para una inmunización directa mediante una inyección
intramuscular. La secuencia nucleotídica está flanqueada en 5' por
una secuencia que contiene un sitio de restricción EcoRI y una
secuencia KOZAK (es decir, GAATTCCCACCATGG (SEC ID Nº 16)) y en 3'
por un codón de terminación y un sitio de restricción NotI (es decir
TAGGCGGCCGC (SEC ID Nº 17)), y se inserta en un vector
adecuado.
El cebador de sentido directo es:
CCGGAATTCCCACCATGGATCAGTA-TATAAAAGCAAATTCTAAATTTA
TAGGTATAACTGAACTAGGAGGTTGCCATGGTTCAG-AACCATGTATCATTCATCG (SEC ID Nº 11); y el cebador antisentido es: TCGAGCGGCCGCTTAGAACGGCTTTCCTCTGTGTATAATGCAAGGCTCACTTCCGTGAC
AACCGCCGAATGGTTTACCACGATGAATGATACATGGTTCTGAACC (SEC ID Nº 12).
TAGGTATAACTGAACTAGGAGGTTGCCATGGTTCAG-AACCATGTATCATTCATCG (SEC ID Nº 11); y el cebador antisentido es: TCGAGCGGCCGCTTAGAACGGCTTTCCTCTGTGTATAATGCAAGGCTCACTTCCGTGAC
AACCGCCGAATGGTTTACCACGATGAATGATACATGGTTCTGAACC (SEC ID Nº 12).
La construcción de la secuencia
GAATTCCCACCATGGATCAGTATATAAAA-GCAAATTCTAAATTTATAGG
TATAACTGAACTAGGAGGTTGCCATGGTTCAGAACCATGTATCATTCATCGTGGTAAACCATTCGGCGGTT
GTCACGGAAGTGAGCCTTGCATTATACACAGAGGAAAGCCGTTCTAAGCGGCCGC (SEC ID Nº 6) se utiliza para la inmunización de ratones. Seis ratones Balb/c se ceban con TT en el día -7. En el día 0, se anestesian los ratones y se suministran inyecciones intramusculares de 100 \mug de ADN en intervalos de dos semanas. Se sangran los ratones después de tres inyecciones y se evalúa el suero para determinar la presencia de anticuerpos para el epítopo de células B producido a partir de la construcción de ADN y para la molécula de Der pII nativa de longitud
completa.
TATAACTGAACTAGGAGGTTGCCATGGTTCAGAACCATGTATCATTCATCGTGGTAAACCATTCGGCGGTT
GTCACGGAAGTGAGCCTTGCATTATACACAGAGGAAAGCCGTTCTAAGCGGCCGC (SEC ID Nº 6) se utiliza para la inmunización de ratones. Seis ratones Balb/c se ceban con TT en el día -7. En el día 0, se anestesian los ratones y se suministran inyecciones intramusculares de 100 \mug de ADN en intervalos de dos semanas. Se sangran los ratones después de tres inyecciones y se evalúa el suero para determinar la presencia de anticuerpos para el epítopo de células B producido a partir de la construcción de ADN y para la molécula de Der pII nativa de longitud
completa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se obtiene por síntesis un péptido de 40
aminoácidos constituido por 13 AA representativos de un epítopo de
células T del virus de la influenza A, una secuencia GKKG que
corresponde a un sitio sensible a proteasa canónica, un epítopo de
células T idéntico repetido, un segundo GKKG y 6 AA que contienen un
epítopo de células B de Der pI. La secuencia es
PKYVKQNTLKLATGKKGPKYVKQNTLKLATGKKGVIIGIK (SEC ID Nº 4).
Se demuestran las mismas características que en
el ejemplo 1 utilizando sistemas de ensayo similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
La secuencia de tipo salvaje del resto que
contiene el epítopo de células B se puede modificar de tal manera,
que se elimina un epítopo de células T intrínseco mientras que se
mantiene una completa inmunogenicidad del determinante de B,
gracias a la presencia de otro epítopo de células T funcional dentro
del péptido inmunizante.
De este modo, se produce por síntesis un péptido
con una longitud de 32 aminoácidos de secuencia
QYIKANSKFI
GITELGGCHGSEPCNIHRGKPF (secuencia ID nº 5), como en el Ejemplo 1. Dicho péptido corresponde a un epítopo de células T derivado de TT (aminoácidos 830 a 844) y un epítopo de células B derivado de Der pII, separado por un separador de GG. La secuencia del epítopo de células B presenta una sustitución puntual en la posición 28, es decir, una sustitución de I a N, que se mostró que elimina un epítopo de células T principal mediante sistemas de ensayo, tal como se describe en la Figura 5.
GITELGGCHGSEPCNIHRGKPF (secuencia ID nº 5), como en el Ejemplo 1. Dicho péptido corresponde a un epítopo de células T derivado de TT (aminoácidos 830 a 844) y un epítopo de células B derivado de Der pII, separado por un separador de GG. La secuencia del epítopo de células B presenta una sustitución puntual en la posición 28, es decir, una sustitución de I a N, que se mostró que elimina un epítopo de células T principal mediante sistemas de ensayo, tal como se describe en la Figura 5.
El péptido se utiliza para la inmunización de
ratones. Así, a seis ratones Balb/c se les inyectaron en cada pata
50 \mul de una emulsión que contenía 50 \mug del péptido en
adyuvante de Freund completo. El mismo procedimiento de inyección
se utiliza dos veces en un intervalo de dos semanas, excepto en la
utilización de adyuvante de Freund incompleto. Dos semanas después
de la última inyección, se sangran los ratones y el suero mostró
que contenía anticuerpos específicos para el epítopo de células B de
Der pII incluido en el péptido sintético utilizado para la
inmunización, y para la proteína de Der pII de longitud completa. Se
obtienen nodos linfáticos de drenaje regionales para la preparación
de una suspensión de células T. Se muestra que estas últimas
proliferan en presencia de TT, pero no en presencia de Der pII o el
péptido que corresponde al resto de célula B utilizado para la
inmunización.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se pueden utilizar múltiples péptidos
antigénicos para una inmunización con la ventaja de una
inmunogenicidad aumentada y la posibilidad de utilizar un
inmunógeno que contiene epítopos de B derivados de diferentes
moléculas de alergenos, posiblemente no relacionadas. Se sintetizan
múltiples péptidos antigénicos, o péptidos ramificados, según
procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Se puede
encontrar una descripción apropiada de la metodología, por ejemplo,
en Tam J. P., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85:
5409-5413.
Se prepara sintéticamente un péptido nuclear
constituido por 8 restos de lisina (K). Cada grupo de
épsilon-amina K puede ser sustituido por un péptido
particular unido a la cadena principal de K mediante un enlace
peptídico. Por tanto, los 2 primeros residuos son sustituidos por
la secuencia QYIKANSKFIGITEL (SEC ID Nº 13) que corresponde al
epítopo de células T de TT (aminoácidos de 830 a 844). Los residuos
3 y 4 son sustituidos con la secuencia CHGSEPC
NIHRGKPF (SEC ID Nº 14) que corresponde al epítopo de células B derivado de Der pII con una sustitución puntual I28N. Los residuos 5 y 6 son sustituidos con la secuencia VIIGIK que contiene un epítopo de células B derivado de Der pI, tal como se muestra en el Ejemplo 4. Los residuos 7 y 8 son sustituidos con la secuencia PKYVKQNTLKLAT (SEC ID Nº 15) que corresponde a un epítopo de células T principal del virus de la influenza
A.
NIHRGKPF (SEC ID Nº 14) que corresponde al epítopo de células B derivado de Der pII con una sustitución puntual I28N. Los residuos 5 y 6 son sustituidos con la secuencia VIIGIK que contiene un epítopo de células B derivado de Der pI, tal como se muestra en el Ejemplo 4. Los residuos 7 y 8 son sustituidos con la secuencia PKYVKQNTLKLAT (SEC ID Nº 15) que corresponde a un epítopo de células T principal del virus de la influenza
A.
El péptido ramificado sustituido se utiliza para
inmunizar ratones Balb/c mediante el mismo procedimiento que se
describe en el Ejemplo 5. Se muestra que el suero contiene
anticuerpos para proteínas Der pII y Der pI de longitud completa y
para los dos epítopos de células B derivados de estos dos alergenos.
Los ensayos de proliferación de células T muestran una respuesta
positiva a TT y a la proteína viral de la influenza A que contiene
la secuencia de epítopo de células T.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
La secuencia nucleotídica que codifica el
compuesto de la presente invención se puede administrar mediante la
tecnología de transferencia genética utilizando vectores virales o
no virales recombinantes (p.ej. bicapas de lípidos artificiales),
conjugados moleculares u organismos recombinantes modificados
derivados, por ejemplo, de salmonella o micobacterias.
Por tanto, se obtiene por manipulación génica un
vehículo adenoviral que contiene la misma secuencia de ADN que en
el Ejemplo 3. Dicho vector se prepara a partir de dos componentes:
un vector de ADN adenoviral (Ad5 E1-E3-) y una
línea celular de encapsidación. Las secuencias que codifican un
epítopo de células T y dos epítopos de células B se insertan en
primer lugar en el plásmido pAd. El plásmido quimérico linealizado
se cotransfecta a continuación utilizando técnicas de transferencia
de ADN convencionales con el genoma Ad restringido en 293 células
de encapsidación que transcomplementan E1 para una recombinación
homóloga in vivo.
La cepa viral preparada en 293 células
proporciona títulos en el intervalo de 3 x 10^{10} a 2 x 10^{11}
unidades formadoras de placa por ml (pfu/ml).
Se administran 10^{7} pfu mediante inhalación
a ratones Balb/c. Se sangran los ratones tres semanas después y se
evalúan el nivel de anticuerpos hacia Der pII y el resto de célula B
contenido en la construcción inmunizante, mediante un análisis
ELISA de unión directa, como en la Figura 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se puede evaluar la inmunicidad para seres
humanos del compuesto de la presente invención en un modelo animal
humanizado. Para este propósito, se reconstituyen ratones con
inmunodeficiencia combinada grave (SCID) con células
inmunocompetentes de origen humano. Se inyectan células
mononucleares de sangre periférica (PMBC; 15 x 10^{6} por ratón)
obtenidas a partir de un donante atópico sensible a Der pII, en el
peritoneo de cada ratón con SCID. A seis ratones reconstituidos de
tal manera se les inyectan en los días 1, 15 y 30, 50 \mug del
polipéptido recombinante descrito en el ejemplo 2. Se sangran los
ratones antes y seis semanas después del comienzo del procedimiento
de inmunización. Se evalúa el suero para determinar la presencia de
anticuerpos para el polipéptido recombinante y se encuentra que es
negativo antes y positivo después de la inmunización utilizando un
ensayo de unión directa similar al que se describe en la Figura
4.
La composición cosmética según la presente
invención se puede utilizar en forma de crema directamente sobre la
piel del paciente. Los compuestos según la invención se pueden
incorporar asimismo a la fase oleaginosa en lugar de ser disueltos
en la fase acuosa.
Se obtuvo un suero lácteo que comprende la cepa
Lactobacillus y dos cepas de Streptococcus
tradicionalmente utilizadas para la producción de yogur, a partir
de lactosuero en polvo reconstituido al 12,5% en agua. Se
pasterurizaron 40 l de dicho suero a una temperatura de
aproximadamente 92°C durante 6 min, se homogeneizaron a una
temperatura de aproximadamente 75°C y una presión de 150 bares (dos
niveles) y se enfriaron a una temperatura de aproximadamente
42°C.
El suero lácteo al que se había incorporado el
compuesto según la invención (péptidos de los ejemplos 1 a 3) se
incubó a una temperatura de 42°C y a un pH de aproximadamente 5 y se
enfrió a continuación a una temperatura de aproximadamente 5°C.
Dicha composición alimenticia según la presente
invención es utilizada directamente por el paciente mediante una
administración oral.
<110> U.C.B. S.A.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> COMPUESTO Y PROCEDIMIENTO PARA LA
PREVENCIÓN Y/O EL TRATAMIENTO DE ALERGIAS
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> P.UCB.09/WO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver 2.1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly
Ile Thr Glu Leu Gly}
\sac{Gly His Glu Ile Lys Lys Val Leu Val Pro
Gly Cys His Gly Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Glu Ile Lys Lys Val Leu Val Pro Gly Cys
His Gly Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 137
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Lys Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu Lys Leu
Ala Thr Gly Lys Lys}
\sac{Gly Pro Lys Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu
Lys Leu Ala Thr Gly Lys}
\sac{Lys Gly Val Ile Ile Gly Ile Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly
Ile Thr Glu Leu Gly}
\sac{Gly Cys His Gly Ser Glu Pro Cys Asn Ile
His Arg Gly Lys Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 175
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: secuencia nucleotídica sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtatctctcg agaaaagaga tcaatacatt aaggctaaca gtaagttcat tgg
\hfill53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 99
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 103
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcgtatgtgtc gacccgctat ctagagaacg gctttcctct gtgtataatg c
\hfill51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 103
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 105
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: cebador
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly
Ile Thr Glu Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys His Gly Ser Glu Pro Cys Ile Ile His Arg
Gly Lys Pro Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Ala Gly Gly Cys Gly Gly Cys Cys Gly
Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: secuencia KOZAK
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgaattcccac catgg
\hfill15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: secuencia que contiene un codón de terminación y un
sitio de restricción Not1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptaggcggccg c
\hfill11
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (8)
1. Compuesto para la prevención y/o el
tratamiento de la alergia al ácaro de polvo que comprende:
- -
- por lo menos un determinante antigénico de alergeno del ácaro de polvo que es reconocido por una célula B o un anticuerpo secretado por una célula B de un individuo no atópico a dicho alergeno, y por lo menos un determinante antigénico de un antígeno diferente de dicho alergeno que provoca la activación de las células T;
- en el que dicho compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por los péptidos que presentan las secuencias siguientes:
- -
- o una secuencia nucleotídica que codifica por lo menos una de dichas secuencias de aminoácidos,
- -
- o la secuencia nucleotídica SEC ID nº 6:
2. Compuesto para la prevención y/o el
tratamiento de la alergia al ácaro de polvo, que comprende una
secuencia nucleotídica que codifica los dos determinantes
antigénicos del compuesto según la reivindicación 1, estando dicha
secuencia unida a una o más secuencias reguladoras activas en una
célula del paciente.
3. Composición farmacéutica que comprende el
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. Composición cosmética que comprende el
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 y un
excipiente cosmético aceptable.
5. Composición de bebida, alimento y/o pienso
que comprende el compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2 y un
excipiente aceptable para líquidos, alimentos y/o piensos.
6. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2,
para su utilización como medicamento.
7. Utilización del compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 2 o la composición farmacéutica según
la reivindicación 3, para la preparación de un medicamento para la
prevención y/o el tratamiento de la alergia al ácaro de polvo o de
una enfermedad de origen alérgico al ácaro de polvo, particularmente
la alergia al ácaro de polvo de hipersensibilidad inmediata.
8. Utilización según la reivindicación 7, en
la que la enfermedad se selecciona de entre el grupo constituido
por rinitis y sinusitis de origen alérgico, asma bronquial,
dermatitis atópica, algunas formas de urticaria aguda y crónica,
reacciones anafilácticas asociadas con hipersensibilidades a
fármacos y/o una mezcla de los mismos.
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