CN1313903A - 用于变态反应的预防和/或治疗的化合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由至少一个被对所述变应原非特应性个体的B细胞或B细胞分泌的抗体识别的变应原抗原决定簇和至少一个与引发T细胞激活的所述变应原不同的抗原的抗原决定簇组成的预防和/或治疗变态反应的化合物。
Description
发明领域
本发明涉及用于变态反应和/或变应性源疾病，特别是速发型超敏反应变态反应的预防和/或治疗的新的化合物和新的方法。
发明背景
速发型超敏反应是发展非常快的变应反应的一种形式，即在患者接触致病变应原数秒或数分钟内发生。这种速发型反应可以导致延迟发生的第二反应，其可以导致靶器官中的炎性变化并且其本身表现出慢性症状，例如哮喘或特应性皮炎。
速发型超敏反应由主要属于但是不专属于IgE同种型的抗体介导。IgE抗体结合例如嗜碱性粒细胞，肥大细胞或朗氏细胞这样的细胞上的特异性受体。接触变应原时，表面结合的IgE将信号转导到细胞中，其后是细胞激活，在嗜碱性粒细胞和肥大细胞情况下，伴随有预先形成的介体的释放和花生四烯酸的代谢产物的合成，所述介体是例如组胺和酶。这些介体负责变应反应信号和症状的发生，例如支气管痉挛，血管舒张，粘液的分泌过多和导致瘙痒症的感觉神经末梢的刺激。
IgE抗体由接受了合适的激活信号的B淋巴细胞产生。在合适的综述文章中可以看到有关产生IgE抗体的机理的详细描述(参见，例如，Vercelli D.,Allergy Proc.14,pp.413-416(1993))。
当前的变应反应症状的治疗包括避免变应原，药物治疗和免疫治疗。完全避免变应原接触是最符合逻辑的方法，但是这样做非常困难，或者在大多数情况下不可能实现。药物治疗是有用的，减轻症状但不影响其起因。另外，药物治疗通常受到不期望的副作用的限制。
当前的免疫治疗的方法是：
1)常规的脱敏作用，其是对已经产生敏感性的患者施与逐渐加大剂量的变应原的一种方法；
2)以降低特异性抗体特别是IgE的识别为目的的变应原改变；
3)用来干扰特异性B细胞和T细胞或者包含IgE-结合B细胞表位之间的关联相互作用的变应原-衍生的肽。
在专利申请WO93/08279中描述了试图抑制特异性T细胞激活和诱导T细胞不反应状态的对试验动物和人使用的包含一个或几个T细胞表位的这样的变应原-衍生的肽。
该概念对于人的一个应用是通过对猫敏感个体皮下注射施用FeldⅠ变应原上存在的T细胞表位的序列衍生的一种肽(WallnerB.P.,Gefter M.L.，变应反应(Allergy)49,pp.302-308(1994))。或者，在动物试验中也使用该概念的互补方法。以这样一种方法修饰所述的肽使得其保持与特异性B细胞上的Ⅱ类-MHC抗原决定簇结合的能力，但是其丧失了它们激活相应的T细胞的能力(O’Hehir R.E.等，国际免疫学(International Immunology)3,pp.819-826(1991))。
已知变应反应是介体从IgE抗体占据的具有对于IgE高亲和性表面受体的象嗜碱性粒细胞或肥大细胞这样的靶细胞释放时产生的。介体释放发生的最低要求是识别相同变应原的两个IgE分子是交联的，其接着与受体交联，导致细胞内激活信号的转导。如果只有一个IgE分子能结合该变应原，没有接着发生细胞激活，但是该IgE的结合位点被占据，防止当接触天然变应原时细胞激活。因此权利要求要求了单个IgE-结合表位是治疗变应性疾病的一个合适的途径的用途(Ball T等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)269,pp.28323-28328(1994),EP-A-0714662)。本领域状况
美国专利4946945描述了一种在免疫治疗中使用的由一种生物反应修饰剂(BRM)和一种变应原组成的蛋白质偶联物。所述偶联物可以与药学可接受载体混合。公开了作为在所述文献中使用的合适的BRMs的细胞因子，细菌，真菌和病毒免疫增强剂和胸腺激素。
专利申请WO95/31480描述了由具有各种氨基酸特定排列的两个α-螺旋制备的合成的化合物的制备和应用。所述化合物被用作功能单位尤其是表位B和/或T的结合的载体。定义
“特应性”指具有对暴露给变应原反应产生过量属于IgE同种型免疫系统个体的部分遗传源的一个诱因。因此存在这样的特征的个体称之为“特应性个体”。
“变应原”定义为一种物质，其通常是蛋白质组分的大分子，其诱发了敏感的优选遗传上倾向的个体(特应性个体)IgE抗体的产生。
下面的参考文献给出了类似的定义：临床实验变态反应(Clin.Exp.Allergy),No.26,pp.494-516(1996)；变态反应和免疫反应的分子生物学(Mol.Biol.of Allergy and Immunology),R.Bush编著，临床免疫反应和变态反应北美丛书(Immunology and AllergyClinics)(1996年8月)。
这些变应原优选是选自下面的主要变应原：
-存在于花生，鳕鱼，蛋白，大豆，虾，牛奶和小麦中的食物变应原，
-从表皮螨属特嗜皮螨，美洲家刺皮螨和microceras,Euroglyphus或无爪螨属获得的室内尘埃螨变应原，
-来自存在于蟑螂或膜翅目中的昆虫的变应原，
-来自花粉尤其是树，草和杂草的花粉的变应原，
-存在于动物，尤其是猫，狗，马和啮齿目的变应原，
-存在于真菌，尤其是曲霉属，链格孢属或枝孢属的变应原，和
-存在于象乳胶，淀粉酶等这样的产物中的占领性变应原。
所述变应原也可以是霉菌或各种药物例如激素，抗生素，酶等中存在的主要变应原。
“变态反应”是特异性个体在遇到其曾经致敏的变应原时发现的信号和症状的总称，其可能导致产生各种疾病和症状，例如变应性鼻炎，支气管哮喘，特异性皮炎等。
“超敏反应”是指当接触其变得致敏的抗原时易感个体产生的反应；速发型超敏反应依赖于IgE抗体的产生，因此等于变态反应。
术语“表位”或“抗原决定簇”指抗原(大分子结构，包括变应原，优选由蛋白质成分组成，但是也可以由药物活性化合物的一种或几种半抗原或部分组成)的一部分或几部分(其可以定义构象表位)，其被B或T淋巴细胞的细胞表面的抗体或受体特异性识别和结合。
发明概述
本发明的目的是提供一种接种策略，通过该策略抗变应原的特应性个体产生的抗体反应偏离被特应性个体自发识别的变应原主要决定簇到对被非特应性个体的抗体自发识别的相同分子上的决定簇或者对独立于它们的特应性状况地不被大多数个体自发识别的决定簇。
本发明涉及一种化合物，包括下面之一
-至少一种由非特应性(对所述变应原)个体的B细胞或B细胞分泌的抗体识别的(包括不被特应性个体识别的和被非特应性个体最小识别的隐藏决定簇)并且优选不被T细胞识别的变应原抗原决定簇，和至少一个不同于所述变应原的抗原的抗原决定簇，所述抗原决定簇引发T细胞激活，
或者
-一个编码所述两种抗原决定簇的核苷酸序列，所述序列可能连接到在患者细胞中的活性一个或多个调节序列。
本领域技术人员容易鉴定已知主要变应原中存在的特异性变应原抗原决定簇，其可以选择被非特应性个体(对所述变应原的非特应性个体)识别的所述变应原的所述表位或抗原决定簇并且其可以是不同于如上所述特应性个体产生抗体的其它表位。类似地，本领域技术人员可以选择已知引发T细胞激活的任何抗原(不同于所述变应原)的特异性抗原决定簇。优选地，所述抗原不是一种变应原。在下面的实施例中描述了该表位的优选选择。
根据本发明的化合物会在特应性患者中产生针对不被特应性患者的抗体自发地或者至少最小识别的表位或抗原决定簇的抗-变应原免疫应答的转变。
在根据本发明的化合物中，所述变应原抗原决定簇和非变应原抗原的抗原决定簇优选是优选通过肽键化学键合在一起的肽序列(线性串联形式或支链形式)，其优选由至少两个氨基酸组成。根据本发明的化合物是线性或环形式，有或没有例如用来阻断肽-肽相互作用的另外的部分。
有利地，所述变应原选自室内尘埃螨特嗜皮螨的Der pⅠ和Der pⅡ,烟曲霉的主要抗原，葡萄球菌B肠毒素(SEB)和牛β-乳球蛋白或下面文献中描述的变应原：临床实验变态反应(Clin.Exp.Allergy),No.26,pp.494-516(1996)；变态反应和免疫反应的分子生物学(Mol.Biol.of Allergy and Immunology),R.Bush编著，临床免疫反应和变态反应北美丛书(Immunology and Allergy Clinicsof North American Series)(1996年8月)。
有利地，根据本发明的化合物中，引发T细胞激活的抗原的抗原决定簇是破伤风类毒素，白喉，分枝杆菌，流感或麻疹病毒抗原的T细胞表位(优选辅助T细胞表位)(文献WO95/26365的表Ⅱ中描述了所述T细胞表位的其它实施例)。
优选地，根据本发明的化合物选自具有下面氨基酸序列的肽：
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ATAGGTATAACTGAACTAGGAGGTTGCCATGGTTCAGAACCATGTATCATTCATCGTGG
TAAACCATTCGGCGGTTGTCACGGAAGTGAGCCTTGCATTATACACAGAGGAAAGCCGT
TCTAAGCGGCCGC.
本发明的另一个方面涉及包括根据本发明化合物和药学，美容，食品和/或饲料可接受载体的药物，美容，食品和/或饲料组合物。
优选地，所述药物组合物是一种疫苗，其可以含有一种药学可接受载体，其可以是适合对患者施用根据本发明的组合物(疫苗)并且获得期望的治疗或预防性质的任何可相容的无毒性物质。适合口服给药的根据本发明的药学可接受载体是本领域技术人员公知的那些，例如片剂，包衣或不包衣的丸剂，胶囊，溶液或糖浆。其它合适的药物载体或赋形剂可以根据给药方式而不同(皮，表皮，皮下，皮内，吸入，贴，静脉内，肌内，非经肠的，口服等等)。
当根据本发明的化合物是核苷酸序列时，根据本发明的化合物可以裸施用或者在合适的药学载体例如用于通过患者细胞将所述序列转染，转导和表达的“载体”(包括表达和胞外分泌所述核苷酸序列编码的肽序列)上。所述“载体”优选选自质粒，病毒(逆转录病毒，腺病毒等，)，脂质载体(例如阳离子小泡，脂质体等)，导致转染细胞的化学或物理修饰的分子或装置(磷酸葡聚糖，磷酸钙，微注射装置，电穿孔装置等等)或者例如从沙门氏菌或分枝杆菌菌株产生的包含根据本发明化合物的修饰的重组生物体，微型或毫微型颗粒(nanoparticles)形式的制成胶囊的核酸，例如Roy等，自然药物(Nature Medicine)5,pp.387-391(1999)描述的chirosan等。
本领域技术人员根据基因治疗领域公知的方法可以获得用于来自体内的或体内治疗的患者细胞的基因修饰(例如参见文献WO91/02805,WO/18088,WO91/15501中描述的)。
根据本发明的药物组合物或疫苗还可以包括本领域技术人员公知的佐剂(包括辅助病毒)，其可以调节患者免疫系统的体液，局部，粘膜和/或细胞应答并且改善根据本发明化合物的应用。
佐剂可以是不同形式，前提是它们适合对人施用。这样的佐剂的例子是矿物或植物来源的油乳液；无机化合物，例如磷酸铝或氢氧化铝，或磷酸钙；细菌产物和衍生物，例如P40(由粒状棒状杆菌的细胞壁产生)，一磷酰脂质A(MPL,LPS的衍生物)和胞壁酰肽衍生物及其缀合物(从分枝杆菌成分衍生)，明矾，不完全弗氏佐剂，liposyn，皂甙，角鲨烯等等。最近GuptaR.K.等(疫苗(Vaccine)11,pp.293-306(1993))和JohnsonA.G.(临床微生物学综述(Clin.Microbiol.Rev.)7,pp.277-289(1994))描述了有关用于对人施用的佐剂的综述。
通过本领域技术人员一般使用的方法，例如用于制备各种药物组合物，尤其是疫苗的方法，制备根据本发明的药物组合物，其中活性化合物/药学可接受载体的百分含量可以在非常宽的范围内变化(一般一个合适的剂量单位形式包含大约0.005微克至大约1毫克化合物/千克患者体重)，只是受患者对该化合物的耐受性和accointance水平的限制。这些限制由给药频率和要治疗的具体疾病或症状具体确定。
优选地，药物组合物中存在的化合物的浓度使至少减轻或抑制变态反应或变应性源的疾病的信号和症状(优选速发型超敏反应变态反应的信号和症状)。
根据本发明的美容组合物可以含有根据施用的具体方式选择的任何美容可接受载体。例如，用于皮肤卫生，所述美容组合物可以是膏，软膏或香膏形式的产品。
根据本发明的食品或饲料组合物可以是包括其中包括根据本发明化合物的常规液体食品或饲料成分的任何食品，饲料或饮料可接受载体。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物作为药物的应用。
本发明还涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物制备预防和/或治疗变态反应或变应性源疾病，特别是速发型超敏反应变态反应的药物的应用。
本发明的另一方面涉及变态反应或变应性源疾病，特别是速发型超敏反应变态反应的预防和/或治疗方法，包括下面步骤：为了有利地诱发或提高对不被特应性个体免疫系统自发识别的或者只是最小识别的变应原的抗原决定簇的抗体的产生，对患者，优选人患者，尤其是对于变应原有特应性的个体施用根据本发明的化合物或药物组合物。
这些疾病包括变应性源的鼻炎和窦炎，支气管哮喘，特应性皮炎，一些形式的急性和慢性荨麻疹，与食物变应原例如β-乳球蛋白摄入相关的肠胃综合症，相同源的称之为口咽的综合症，与药物超敏反应相关的过敏反应。
参照公开的附图在下面的实施例中描述本发明。这些实施例是非限制性的对本发明的各种实施方案的举例说明。
附图的简要描述图1代表以2周间隔通过两次SC注射施用rDer pⅡ(10微克，在弗氏佐剂中)免疫Balb/c小鼠。对小鼠抽血并且使用一套覆盖Der pⅡ序列的重叠肽或者T细胞佐剂(FIS)评价抗体的反应性。用10微克肽21对识别肽11的小鼠(参见图中的点2)进一步免疫两次，并且证明用浓度减小50％的肽11的抗体识别现在的肽21(图中的点3)。进一步施用rDer pⅡ保持对肽21的反应性，同时进一步减小肽11的抗体的浓度(点4)。图2代表在磷酸盐缓冲盐水，pH7.4(PBS)中稀释至2微克/毫升浓度的生物素标记的肽。向中性抗生物素蛋白-包被的平板加入50微升这样的稀释液并且在室温下(RT)温育1小时。用PBS冲洗平板并且通过加入在PBS中稀释到5毫克/毫升的酪蛋白100微升将残留的结合位点饱和。RT下30分钟后，再次冲洗平板并且在室温下与来自特应性个体的血清的1/5稀释液一起温育2小时，再次冲洗并且与对偶联过氧化物酶的人IgE特异性的山羊抗体一起温育。再次冲洗后该平板与酶切之后染色的酶的底物一起温育。孔中颜色的强度(Y轴上490nm处的吸光率表明)与血清样品中存在的特异性IgE抗体的量成正比。对照分析没有包括肽或抗体的稀释液。图3代表根据图2的说明中的描述进行的分析，除了使用从非特应性受试者获得的血清的1/100稀释液和使用对人IgG的山羊抗体。图4代表完全根据图3的描述进行的分析，除了使用从特应性受试者获得的血清。图5通过静脉穿刺在肝素化试管中收集25毫升血液并且用RPMI培养基稀释两倍并且以Ficoll-Hypaque密度梯度放置。这些试管以1000g离心20分钟。通过吸出收集界面细胞并且再次悬浮于RPMI，用相同的培养基冲洗两次，最后以106细胞/毫升再次悬浮于相同的培养基中。加入在培养基中稀释的含有10微克/毫升肽11-22或22-33的5微升用于在37℃下温育6天。加入有PHA(10微克/毫升)的正对照。通过使用对BrdU特异性的抗体评价细胞DNA中溴代-尿苷(BrdU)掺入的延伸测定T细胞的增殖。以490nm吸光率给出结果。使用肽11-22可以看到没有高于背景值的T细胞增殖。
本发明的详细描述
特应性以及非特应性受试者对环境变应原产生抗体。这些抗体属于迄今为止所述的所有同种型，包括IgE(Saint-Remy J.M.R.等，免疫学杂志(J.Immunol.)43,pp.338-347(1988))。通常发现特应性个体比非特应性个体多产生10至100-倍的IgE，这可以至少部分解释当遇到其致敏的变应原时特应性个体会出现症状。
出人意料地发现特应性个体的抗体识别的例如Der pⅠ和Der pⅡ-室内尘埃螨特嗜皮螨的两个主要变应原-这样的变应原的抗原决定簇与非特应性个体识别的那些不同。通过使用一系列小鼠产生的抗纯化的Der pⅠ或Der pⅡ分子的单克隆抗体得出该结论。在一个竞争免疫测定中，本发明人确定了来自特应性个体的抗变应原抗体识别一些抗原决定簇，同时非特应性个体产生的抗变应原抗体识别其他决定簇。此外，他们证明自发性地或者作为治疗的结果改善变应性症状的特应性患者开始产生对非特应性个体识别的那些决定簇的抗体，同时减少初始抗体的产生。
本发明涉及从非特应性个体产生的抗体识别的变应原分子的区域或者可能地从不诱发自发抗体应答的区域衍生的肽的用途。对特应性个体施用所述肽导致特异性抗体的产生。不管什么时候患者自然接触变应原时这样的抗体将结合变应原，作为结果将限制患者自发产生的抗体的机会。一些特应性患者另外产生一小部分抗非特应性个体识别的抗原决定簇的抗体。在这种情况下，施用所述肽将提高这样的抗体的比例以使得他们在抗变应原免疫应答中占优势。
因此本发明的目的是提供一种方法，通过该方法所述抗变应原免疫应答改向针对特应性患者产生的抗体不自发识别或者只是最小识别的表位。
作为本发明目的的免疫方法提供了比其他方法好的几个优点。
首先，根据本发明的免疫方法是安全的，因为使用的肽不带有IgE抗体可以识别的决定簇，因此不具有诱导过敏反应的能力。该性质与使用其天然或改变形式的全变应原分子的免疫方法相反。
其次，根据本发明需要的免疫材料的量和注射次数与可替代的免疫治疗策略相比大大降低，因为以下原因：
(1)因为本发明制备的肽不含有IgE结合决定簇，立刻可以给予免疫原性剂量的肽，这因此显著缩短治疗的期限长度。混合或相伴施用一种佐剂可以提高肽的免疫原性，可能进一步将注射次数(和需要的材料的量)减少至一次。
(2)因为特应性个体事实上可以产生少量指向非特应性个体识别的表位的抗体，注射本发明获得的肽因而加强再次免疫应答(再次免疫应答将导致比初次免疫应答高得多的抗体滴度的产生)；
(3)因为肽的施用在早期阶段改变对变应原的免疫反应，即变应原识别，通过抗原呈递的细胞处理并且呈递给T细胞，有限量的材料即是实现本发明目的的全部。
上述特征代表比常规脱敏作用好的确定的优点，所述常规脱敏作用得施药几个月或几年并且使用大量的变应原。在可替代的治疗中，例如使用肽使T细胞无反应，治疗需要大得多的量的游离的肽来补偿肽分解代谢的高速度，需要反复给药来保持无反应状态。
第三，通过本发明治疗的患者连续接触自然环境中存在的变应原足以保持对相应于用来免疫的肽的抗原决定簇的免疫应答。实际上获得了实验证据证明用从一种抗原衍生的肽免疫的小鼠基于整个抗原的随后攻击时保持它们对该肽的反应性(克隆优势现象(clonaldominance phenomenon))(Benjamini E.等，免疫学杂志(J.Immunol.)141,pp.55-63(1988)和SchutzeM.P.等，免疫学杂志(J.Immunol.)142,pp.2635-2640(1989)及公开的图1)。
根据本发明的方法也代表比其他治疗方法好的明确的优点，通过该其它方法寻求对新的抗原决定簇的变应原的耐受性而不是免疫。在前一种情况下，需要反复施用耐受原来保持不反应状态。
本发明作用的精确方式还没有完全阐明。
可以被抗体识别的变应原上的可能的抗原决定簇的数目很大。但是，变应原通常是小分子，这限制可以同时结合变应原的抗体分子的数目。以最高浓度存在和/或表现出最高亲和性的抗体优先与变应原结合。对特异性B细胞也是如此，其在其表面膜上表达与它们分泌的相同的免疫球蛋白分子。因此抗原被具有最高亲和性和/或最高频率的B细胞捕获。这将防止识别相同分子上其他表位的B细胞的激活，这称为“克隆优势现象”(Schutze M.P.等，免疫学杂志(J.Immunol.)142,pp.2635-2640(1989)。
如果对特应性个体诱导了针对自发形成的抗体不识别或者只是弱识别的表位的优先免疫反应，则该克隆优势现象表明抗变应原免疫反应现在针对这些新的决定簇并且将降低至最初识别的抗原决定簇。两套实验证据支持该概念。首先，去除抗原上的优势免疫B细胞表位暴露完整抗原上没有被识别并且现在抗体反应针对的表位(ScheerlinckJ.P.Y.等，分子免疫学(Mol.Immunol.)30,pp.733-739(1993))。其次，用抗原免疫的小鼠只使用它们潜在的B细胞全部组成成分的一部分来发动特异性免疫应答；用一种肽免疫激活选择的B细胞全部组成成分，即使后来用天然抗原攻击动物也会保持它们的反应性(Benjamini E.等，J.Immunol.141,pp.55-63(1988))。
这两套实验说明施用根据本发明化合物给药后发生的结果。在对克隆优势概念及其对变态反应的应用的进一步支持中，用重组(r)变应原，Der pⅡ对Balb/c小鼠注射。通过与带有5氨基酸重叠序列的覆盖整个Der pⅡ序列的一组15个链节的肽反应确定这样的小鼠产生的抗体的精确特异性。
在图1给出的实施例中，小鼠产生抗rDer pⅡ和抗肽11-25的抗体。进一步用肽21-35免疫诱导抗肽21-35的免疫应答并且显著减弱与肽11-25的结合。因此对Der pⅡ的免疫应答改向到最先没有被识别的决定簇。此外，该实验证明这种诱导的“改向”的免疫应答抵抗用整个rDer pⅡ变应原的进一步的免疫。
但是，为了完全有效，携带B细胞表位的肽只得与可以被T细胞识别的表位一起施用，这将提供具有必需信号的B细胞，使得完全分化成成熟的产生抗体的浆细胞。所述T细胞表位不一定要从和B细胞相同的分子衍生。因此，包含从给定的变应原衍生的B细胞表位和另一个来源的T细胞表位的杂合肽将保持B细胞水平的要求的特异性，同时保证存在T细胞提供的必要信号。这样的信号包括关联的B-T细胞识别和抗原非特异性信号，例如白细胞介素的产生，CD40与其配体的相互作用，B7(CD80)与CD28的相互作用(Austyn&Wood，细胞和分子免疫学的原理(Principles of Cellullar and Molecular Immunology)，牛津大学出版社(1993))。
根据其激活大多数患者的T细胞的能力选择用于本发明的T细胞表位。优选地，其从通常用于常规免疫的抗原衍生，例如破伤风类毒素或白喉抗原。这带来两个主要好处。首先，描述过这样的分子中的大量的普遍的即大多数患者识别的公共的T细胞表位(Reece J.C.等，免疫学杂志(J.Immunol.)151,pp.6175-6184(1993))。其次，由于基本上所有个体都接种了破伤风类毒素或白喉疫苗，提供用于本发明的T细胞表位已经实现，其应该提高该接种的效力，可能减少剂量和注射次数。
在本发明说明书中用于免疫的肽优选通过应用430A或431型生物系统肽合成仪合成或者通过其编码核酸序列的重组DNA技术制备(参见，例如，Grant Editions，合成肽)。
含有肽的组合物是适合通过皮下，肌内或皮内途径注射的形式。但是用于吸入，下咽或者直接在皮肤或粘膜上施用的形式是可能的。
所述肽可以是线状或环状形式，有或没有使用另外的部分例如阻断肽-肽的相互作用。肽也可以整合到短的肽结构中，这使得形成特定的三维构象，例如α-螺旋。
所述组合物除了含有所述肽外还可以含有其它材料，例如佐剂。
本发明描述的方法可以用来治疗其中证明并认为IgE抗体在引发症状中起着一定作用的人或动物疾病。
本发明还可以应用于对动物或植物源的变应原或者对化学和药物化合物例如抗生素(青霉素)敏感的患者。
实施例
实施例1
通过合成获得由破伤风类毒素的T细胞表位的代表性15个氨基酸(重链的氨基酸830-844)和包含Der pⅡ的B细胞表位的14个氨基酸组成的31个氨基酸的肽，其中所述两个表位通过两个甘氨酸残基的一段序列区分。该序列是SEQ ID NO1:QYIKANSKFIGITELGGHEIKKVLVPGCHGS。
肽的表征
1．IgE抗体不识别该B细胞表位
对天然蛋白质敏感的个体产生的IgE抗体不识别所述肽。这通过如下进行的免疫测定证明。所述肽在聚苯乙烯微量滴定板上固定并且加入平行一组对Der pⅡ敏感的特应性个体的血清样品；通过加入同种型特异性试剂检测特异性IgE抗体的结合。
这样，通过使用本领域技术人员公知的方法用固相合成获得相应于Der pⅡ的11-24位氨基酸的序列HEIKKVLVPGCHGS的肽(SEQ IDNO.2)，在其氨基末端加上生物素部分。所述肽在中性抗生物素蛋白-包被平板上固定并且使与特应性个体的血清反应。图2给出了这样一个实验的结果。因此，向中性抗生物素蛋白-包被平板加入携带抗DerpⅡ的IgE抗体的特应性个体的血清，其中所述中性抗生物素蛋白-包被平板事先与带有11个氨基酸重叠序列覆盖Der pⅡ7-39序列的12-链节肽温育过。对于所有的22个肽没有发现高于背景值的结合，表明不存在能结合这样的序列的IgE抗体。
2．非特应性个体的IgG抗体识别的该B细胞表位
这通过使用和上文对于IgE抗体描述的类似测定方法进行，除了使用山羊抗人IgG抗体检测IgG抗体和使用1/100的血清稀释液。图3给出了这样一个实验的代表性结果，从该图可以看出氨基酸11和24之间以及氨基酸22和34之间发生显著结合。因此Der pⅡ的7-39区包含两个对于非特应性个体的IgG的结合位点。
3．不被特应性个体的IgG抗体识别的B细胞表位
使用和对于非特应性受试者的上述测定相同的测定方法进行，除了现在从Der pⅡ-超敏患者获得血清。图4给出的结果表明特应性个体的IgG不结合11-24Der pⅡ区。少数患者具有与8-19肽反应的抗体。
4．11-24Der pⅡ区不包含T细胞表位
使用本领域技术人员公知的方法通过T细胞增殖测定证明(参见，例如，免疫学常用方法(Current Protocols in Immunology),ColiganJE,Kruisbeek AM,Margulies DH,Shevach EM和Strober W.编著，第3章，Greene Publishing Associates & John Wiley & Sons,1992-1998)。通过密度梯度离心从全血分离外周血单核细胞(PBMC)。然后将该PBMC悬浮液与rDer pⅡ或者与Der pⅡ的7-39区中包括的12-链节肽一起温育4-6天。图5所示结果表明向PBMC悬浮液加入肽11-22不导致T细胞的增殖，而用肽22-33和用PHA发现显著增殖，后者作为正对照。
杂合肽的使用
为了提高其免疫原性，肽(SEQ ID NO.1)与适合对人施用的佐剂混合。因此，使用胞壁酰二肽(MDP)并且根据公开方法共价偶联于肽(Matsumoto K.等.，免疫刺激剂：今天和明天(Immunostimulants:Nowand Tomorrow),I.Azuma和G.Jolles编著，pp.79-97(1987)，日本科学学会出版社，东京/Springer-Verlag，柏林)。
然后对对Der pⅡ敏感的患者施用含有所述肽和MDP的混合物。因此，在含有0.3％人血清白蛋白和0.4％苯酚的盐水中制备含有100微克/毫升肽的悬浮液。通过皮下途径对臂注射一毫升的该溶液。
实施例2
通过产生由一系列包含T和B细胞表位肽的重复单元组成的多肽的重组cDNA技术制备本发明的化合物。通过DNA技术制备由从TT衍生的重复T细胞表位(重链的830-844位氨基酸)和从Der pⅡ衍生的6个重复B细胞表位组成的多肽。两个氨基酸残基的序列插入在各表位之间。该序列是：D-(QYIKANSKFIGITELX)2-(CHGSEPCIIHRGKPFX)5-CHGSEPCIIHRGKPFSR,
其中X是GG或SS。
如下获得这样的多肽。推导出相应于QYIKANSKFIGITEL(SEQ IDNO.13)的TT表位的核苷酸序列和相应于CHGSEPCIIHRGKPF(SEQ IDNO.14)的Der pⅡ表位21-35的核苷酸序列。由一方面相应于序列TT表位-GG-TT表位(T亚单位)和另一方面通过GG序列分离的Der pⅡ表位的两个拷贝(B亚单位)的核苷酸进行理论组装。合成覆盖每个亚单位(一个T亚单位和一个B亚单位)的全部序列的寡核苷酸。通过PCR获得编码两个亚单位的完全DNA序列。
对于两个TT亚单位，有义引物是：
GTATCTCTCGAGAAGAGATCAATACATTAAGGCTAACAGTAAGTTCATTGG (SEQ
ID NO.7)；反义引物是
AAACAGCCTCTAGAGAGTTCGGTAATGCCGATAAACTTTGAATTGGCTTTGATGTACTG
ACCGCCAAGCTCTGTGATTCCAATGAACTTACTGTTAGCC(SEQ ID NO.8).
对于两个B亚单位，有义引物是：
GTATCTACTAGTTGCCATGGTTCAGAACCATGTATCATTCATCGTGGTAAACCATTCGG
CGGTTGTCACGGAAGTGAGCCTTGCATTATACACAGAGGAAAGC(SEQ ID NO.
9)；反义引物是
CGTATGTGTCGACCCGCTATCTAGAGAACGGCTTTCCTCTGTGTATAATGC(SEQ ID
NO.10).
使用带有产生相容末端的限制性酶切位点侧翼序列的序列，通过亚单位的定向多聚化获得相应于该多肽的全长DNA序列。
最后的137个氨基酸多肽的序列是：
DQYIKANSKFIGITELGGQYIKANSKFIGITELSSCHGSEPCIIHRGKPFGGCHGSEPC
IIHRGKPFSSCHGSEPCIIHRGKPFGGCHGSEPCIIHRGKPFSSCHGSEPCIIHRGKPF
GGCHGSEPCIIHRGKPFSR(SEQ ID NO.3)
相应于Der pⅡ的21-35氨基酸序列的肽CHGSEPCIIHRGKPF(SEQ IDNO.14)不包含IgE-结合位点，这在图2中描述的类似测定中证实。但是其确实包含非特应性个体的IgG抗体识别而不被特应性受试者的IgG抗体识别的表位，这一点使用分别与图3和图4中描述的测定系统相似的测定系统证明。
使用本领域技术人员公知的方法在酵母培养中制备137个氨基酸的多肽，该方法可以从参考文献中得到，例如分子生物学常用方法(Current Protocols in Molecular Biology),Ausubel FM,BrentR,Kingston,Moore DD,Seidman JG,Smith JA和Struhl K.编著，第16.13章，John Wiley & Sons,1994-1997。该多肽吸附在氢氧化铝上并且通过以100微克的剂量皮下注射施用。以三星期的间隔给予两次注射。
实施例3
编码本发明化合物的核苷酸序列可以用于直接基因免疫。通过不同途径(即肌内，皮内，皮下，口服)使用“裸”DNA，制成胶囊的DNA或微米型或纳米型颗粒例如脱乙酰壳多糖形式的DNA可以施用以DNA-为基础的疫苗(K.Roy等，自然药物(Nature Medicine)1999；5:387-391)。
对于直接的肌内注射免疫，使用根据实施例2制备的但是包含编码一个从TT衍生的一个T细胞表位和从Der pⅡ衍生的2个B细胞表位的DNA序列的核苷酸构建体，每个表位通过编码2个甘氨酸残基的序列GGAGGT或GGCGGT分开。该核苷酸序列在5’端侧翼有包含一个EcoRⅠ限制性酶切位点的一个序列和一个KOZAK序列(即GAATTCCCACCATGG(SEQ ID NO.16))和在3，端侧翼有一个终止密码子和一个NotⅠ限制性酶切位点(即TAGGCGGCCGC(SEQ ID NO.17))，并且插入到合适的载体中。
该有义引物是：
CCGGAATTCCCACCATGGATCAGTATATAAAAGCAAATTCTAAATTTATAGGTATAACT
GAACTAGGAGGTTGCCATGGTTCAGAACCATGTATCATTCATCG(SEQ ID NO.
11)；反义引物是
TCGAGCGGCCGCTTAGAACGGCTTTCCTCTGTGTATAATGCAAGGCTCACTTCCGTGAC
AACCGCCGAATGGTTTACCACGATGAATGATACATGGTTCTGAACC(SEQ ID NO.
12)
下面的序列构建体用于小鼠免疫：
GAATTCCCACCATGGATCAGTATATAAAAGCAAATTCTAAATTTATAGGTATAACTGAA
CTAGGAGGTTGCCATGGTTCAGAACCATGTATCATTCATCGTGGTAAACCATTCGGCGG
TTGTCACGGAAGTGAGCCTTGCATTATACACAGAGGAAAGCCGTTCTAAGCGGCCGC
(SEQ ID NO.6)在第-7天时，用TT引发6只Balb/c小鼠。在第0天，麻醉小鼠，并且以2星期间隔肌内注射100微克DNA。注射三次后对小鼠抽血并且对小鼠评价是否存在抗从该DNA构建体产生的B细胞表位和对全长天然Der pⅡ分子的抗体。
实施例4
通过合成获得由代表流感A病毒的T细胞表位的13个氨基酸，相应于规范蛋白酶敏感位点的GKKG序列，一个重复的相同的T细胞表位，第二个GKKG，和包含Der pⅠ的B细胞表位的6个氨基酸组成的40个氨基酸肽。该序列是
PKYVKQNTLKLATGKKGPKYVKQNTLKLATGKKGVIIGIK(SEQ ID NO.4).
使用类似测定系统证明和实施例1相同的特征。
实施例5
可以以这样一种方式改变包含B细胞表位部分的野生型序列使得去除内在T细胞表位同时由于免疫肽中存在另一个功能T细胞表位而保持B决定簇的全部免疫原性。
这样，通过和实施例1一样的合成制备32个氨基酸长的肽序列QYIKANSKFIGITELGGCHGSEPCNIHRGKPF(SEQ ID NO.5)。该肽相应于由GG一个片段分开的从TT(氨基酸830-844)衍生的T细胞表位和Der pⅡ衍生的B细胞表位。所述B细胞表位序列在位置28有一个点取代，即Ⅰ取代为N，这通过图5描述的测定系统表明去除了一个主要的T细胞表位。
该肽用于小鼠免疫。这样，对6只Balb/c小鼠每一只足底用完全弗氏佐剂中含有50微克的该肽的乳液50微升注射。以14天间隔，两次使用相同的注射程序，除了使用不完全弗氏佐剂。最后注射后2星期，对小鼠抽血并且该血清表明含有抗用于免疫的合成肽中包括的DerpⅡ B细胞表位的，和抗全长Der pⅡ蛋白质的特异性抗体。获得区域引流的淋巴结来制备T细胞悬浮液。证明后者在TT存在但是不在存在Der pⅡ或相应于用于免疫的B细胞部分的肽时增殖。
实施例6
多抗原肽可以用于免疫，优点在于提高的免疫原性和使用包含从不同的可能的不相关的变应原分子衍生的B表位的免疫原的可能性。根据本领域技术人员公知的方法合成多抗原肽，或者有支链的肽。该方法的适当的描述可以例如参见Tam J.P.，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci USA)1988；85:5409-5413。
合成制备由8个赖氨酸(K)残基组成的核心肽。每个kε-胺基团可以被通过肽键连接K骨架的特定肽取代。这样，头两个残基被相应于TT(氨基酸830-844)的T细胞表位的序列QYIKANSKFIGITEL(SEQ IDNO.13)取代。残基3和4被相应于带有一个I28N点取代的Der pⅡ-衍生的B细胞表位的序列CHGSEPCNIHRGKPF(SEQ ID NO.14)取代。残基5和6被包含如实施例4所示的Der pⅠ衍生的B细胞表位的序列VIIGIK取代。残基7和8被相应于流感A病毒的主要T细胞表位的序列PKYVKQNTLKLAT(SEQ ID NO.15)取代。
通过和实施例5中描述的相同方法使用所述被取代的有支链的肽免疫Balb/c小鼠。证明该血清含有抗全长Der pⅡ和Der pⅠ蛋白质和抗从这两种变应原衍生的两个B细胞表位的抗体。T细胞增殖测定证明对TT和对包含T细胞表位序列的流感A病毒蛋白质有正反应。
实施例7
通过基因转移技术，使用重组病毒或非病毒载体(例如合成的脂质双层)，分子偶联物或者例如从沙门氏菌属或分枝杆菌属产生的修饰的重组生物体，可以施用编码本发明化合物的核苷酸序列。
因此，基因工程制备了包含和实施例3一样的DNA序列的腺病毒载体。从两个成分制备该载体：腺病毒DNA载体(Ad5 E1-E3-)和包装细胞系。首先将编码一个T细胞表位和两个B细胞表位的序列插入到pAd质粒中。然后使用常规DNA转移技术用限制性的Ad基因组(genoma)将线性化的嵌合质粒共转染到用于体内同源重组的E1反式互补293包装细胞中。
在293细胞中制备的病毒原液的滴定度在每毫升3×1010至2×1011噬斑形成单位(pfu/ml)范围。
通过吸入法对Balb/c小鼠施用107pfu。三星期后对小鼠抽血并且通过直接结合ELISA来评价抗免疫构建体中包含的Der pⅡ，和B细胞部分的抗体的水平，如图3所示。
实施例8
可以在人源化动物中评价本发明化合物的对人的免疫原性。因此，用人源免疫活性细胞重建重度联合免疫缺损(SCID)小鼠。对每一只SCID小鼠的腹膜注射从对Der pⅡ敏感的特应性供者获得的外周血单核细胞(PBMC；15×106/小鼠)。在第1,15和30天对以该方法重建的6只小鼠注射50微克实施例2描述的重组多肽。在开始免疫程序之前和免疫之后6星期对小鼠抽血。使用和图4描述的相似直接结合测定对血清评价抗重组多肽的抗体的存在并且发现免疫之前是阴性的免疫之后是阳性的。
实施例9：用于皮肤卫生的美容组合物
| 重量％ | |
| 油相 | |
| BRIJ721(Steareth21) | 4.00 |
| 十六烷醇 | 10.00 |
| 矿物油 | 5.00 |
| 对羟基苯甲酸丙酯 | 0.02 |
| 水相 | |
| CARBOPOL943(Carbomer934) | 0.10 |
| 氢氧化钠(10％溶液) | 0.10 |
| 对羟基苯甲酸甲酯 | 0.18 |
| 根据实施例1-3的化合物 | 0.50-5.00 |
| 去矿质水 | 75.60-80.10 |
| 总计 | 100 |
根据本发明的美容组合物可以以直接施与患者皮肤上的乳膏的形式使用。根据本发明的化合物也可以掺入到油相中来代替溶解于水相中。
实施例10：食品组合物(酸化的乳清奶)
从在水中以12.5％重配制的乳清粉获得常规用于生产酸乳酪的含有乳杆菌菌株和两种链球菌菌株的乳清奶。将40升该乳清在大约92℃低热灭菌6分钟，在大约75℃和150巴(两个水平)下匀浆化并且在大约42℃温度下冷却。
将掺入根据本发明化合物(实施例1-3的肽)的含乳清奶在42℃和大约5的pH下温育之后在大约5℃温度下冷却。
通过口服，患者直接使用根据本发明的所述食品组合物。
序列表<110>U.C.B.S.A.<120>用于预防和/或治疗变态反应的化合物和方法<130>P.UCB.09/WO<140><141><160>17<170>PatentIn Ver.2.1<210>1<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<400> 1Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu Leu Gly1 5 10 15Gly His Glu Ile Lys Lys Val Leu Val Pro Gly Cys His Gly Ser
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85 90 95Arg Gly Lys Pro Phe Ser Ser Cys His Gly Ser Glu Pro Cys Ile Ile
100 105 110His Arg Gly Lys Pro Phe Gly Gly Cys His Gly Ser Glu Pro Cys Ile
115 120 125Ile His Arg Gly Lys Pro Phe Ser Arg
130 135<210>4<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<400>4Pro Lys Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu Lys Leu Ala Thr Gly Lys Lys1 5 10 15Gly Pro Lys Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu Lys Leu Ala Thr Gly Lys
20 25 30Lys Gly Val Ile Ile Gly Ile Lys
35 40<210>5<211>32<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<400>5Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu Leu Gly1 5 10 15Gly Cys His Gly Ser Glu Pro Cys Asn Ile His Arg Gly Lys Pro Phe
20 25 30<210>6<211>175<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成的核苷酸序列<400>6gaattcccac catggatcag tatataaaag caaattctaa atttataggt ataactgaac 60taggaggttg ccatggttca gaaccatgta tcattcatcg tggtaaacca ttcggcggtt 120gtcacggaag tgagccttgc attatacaca gaggaaagcc gttctaagcg gccgc 175<210>7<211>53<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：引物<400>7gtatctctcg agaaaagaga tcaatacatt aaggctaaca gtaagttcat tgg 53<210>8<211>99<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：引物<400>8aaacagcctc tagagagttc ggtaatgccg ataaactttg aattggcttt gatgtactga 60ccgccaagct ctgtgattcc aatgaactta ctgttagcc 99<210>9<211>103<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：引物<400>9gtatctacta gttgccatgg ttcagaacca tgtatcattc atcgtggtaa accattcggc 60ggttgtcacg gaagtgagcc ttgcattata cacagaggaa agc 103<210>10<211>51<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：引物<400>10cgtatgtgtc gacccgctat ctagagaacg gctttcctct gtgtataatg c 51<210>11<211>103<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：引物<400>11ccggaattcc caccatggat cagtatataa aagcaaattc taaatttata ggtataactg 60aactaggagg ttgccatggt tcagaaccat gtatcattca tcg 103<210>12<211>105<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：引物<400> 12tcgagcggcc gcttagaacg gctttcctct gtgtataatg caaggctcac ttccgtgaca 60accgccgaat ggtttaccac gatgaatgat acatggttct gaacc 105<210>13<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<400>13Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu Leu1 5 10 15<210>14<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<400>14Cys His Gly Ser Glu Pro Cys Ile Ile His Arg Gly Lys Pro Phe1 5 10 15<210>15<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<400>15Thr Ala Gly Gly Cys Gly Gly Cys cys Gly Cys1 5 10<210>16<211>15<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：KOZAK序列<400>16gaattcccac catgg<210>17<211>11<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：包含终止密码子和NotⅠ限制性酶切位点的序列。<400>17taggcggccg c 11
Claims (14)
1．由至少一个被对所述变应原非特应性个体的B细胞或B细胞分泌的抗体识别的变应原抗原决定簇和至少一个与引发T细胞激活的所述变应原不同的抗原的抗原决定簇组成的用于预防和/或治疗变态反应的化合物。
2．包括编码根据权利要求1的两个抗原决定簇的核苷酸序列的用于预防和/或治疗变态反应的化合物，所述序列可能连接在患者细胞中有活性的一个或多个调控序列。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中所述变应原抗原决定簇不被T细胞识别。
4．根据权利要求1-3任一项的化合物，其中所述变应原选择下面的主要变应原：室内尘埃螨特嗜皮螨的Der pⅠ和Der pⅡ，烟曲霉的主要抗原，葡萄球菌B肠毒素(SEB)和牛β-乳球蛋白。
5．根据权利要求1-4任一项的化合物，其中引发T细胞激活的抗原的抗原决定簇是破伤风类毒素，白喉，分枝杆菌，流感或麻疹病毒抗原的T细胞表位。
6．根据前面权利要求任一项的化合物，其中所述变应原抗原决定簇和抗原的抗原决定簇是肽序列，优选是通过肽接头结合在一起的。
7．根据权利要求6的化合物，其中所述接头由至少两个氨基酸组成。
8．根据前面权利要求任一项的化合物，其特征在于所述化合物选自具有下面氨基酸序列的肽：SEO ID NO.1:QYIKANSKFIGITELGGHEIKKVLVPGCHGSSEO ID NO.2:HEIKKVLVPGCHGSSEO ID NO.3:DQYIKANSKFIGITELGGQYIKANSKFIGITELSSCHGSEPCIIHRGKPFGGCHGSEPCIIHRGKPFSSCHGSEPCIIHRGKPFGGCHGSEPCIIHRGKPFSSCHGSEPCIIHRGKPFGGCHGSEPCIIHRGKPFSRSEO ID NO.4:PKYVKQNTLKLATGKKGPKYVKQNTLKLATGKKGVIIGIKSEO ID NO.5:QYIKANSKFIGITELGGCHGSEPCNIHRGKPF
或者编码至少一种所述氨基酸序列的核苷酸序列，优选序列SEQ IDNO.6GAATTCCCACCATGGATCAGTATATAAAAGCAAATTCTAAATTTATAGGTATAACTGAACTAGGAGGTTGCCATGGTTCAGAACCATGTATCATTCATCGTGGTAAACCATTCGGCGGTTGTCACGGAAGTGAGCCTTGCATTATACACAGAAAAGCCGTTCTAAGCGGCCGC.
9．含有根据前面权利要求任一项的化合物和药学可接受载体的药物组合物。
10．含有根据权利要求1-8任一项的化合物和美容可接受载体的美容组合物。
11．含有根据权利要求1-8任一项的化合物和一种液体，食品和/或饲料可接受载体的饮料，食品和/或饲料组合物。
12．根据权利要求1-8任一项的化合物，用作药物。
13．根据权利要求1-8任一项的化合物或根据权利要求9的药物组合物用于制备预防和/或治疗变态反应或预防和/或治疗变应性源疾病，特别是速发型超敏反应变态反应的药物的用途。
14．根据权利要求13的用途，其中所述疾病选自变应性源的鼻炎和窦炎，支气管哮喘，特应性皮炎，一些形式的急性和慢性荨麻疹，与食物变应原摄入相关的肠胃综合症，相同源的所谓口咽综合症，与药物超敏反应相关的过敏反应和/或它们的组合。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |