ES2279400T3 - Derivados de 2-(4-(2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il)-n-(9h-carbazol-3-il)acetamida y compuestos relacionados como ligandos de neuropeptido y5 (npy5) para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents
Derivados de 2-(4-(2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il)-n-(9h-carbazol-3-il)acetamida y compuestos relacionados como ligandos de neuropeptido y5 (npy5) para el tratamiento de la obesidad. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2279400T3 ES2279400T3 ES04741322T ES04741322T ES2279400T3 ES 2279400 T3 ES2279400 T3 ES 2279400T3 ES 04741322 T ES04741322 T ES 04741322T ES 04741322 T ES04741322 T ES 04741322T ES 2279400 T3 ES2279400 T3 ES 2279400T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- treatment
- prophylaxis
- optionally
- monosubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
- C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
- C04B35/632—Organic additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Compuestos de piperidina disubstituidos en 1, 4 de fórmula general (I), en la que a representa 0, 1, 2, 3 ó 4, b representa 0, 1, 2 ó 3, c representa 0, 1, 2, 3 ó 4, R1, R2, R3, R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; -CN; -NO2; -OR8; un radical alifático lineal o ramificado, saturado o instaurado, opcionalmente al menos monosubstituido; un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar unido a través de un grupo alquileno; o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosubstituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno y/o que puede estar condensado con un sistema anular mono- o bi-cíclico saturado o insaturado opcionalmente al menos monosubstituido, R5 representa hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido, o unradical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido, R6, R7 y R8, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un resto de profármaco, A representa un grupo -CH2- o -CH2-CH2-, opcionalmente en la forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, su racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcladura, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente, respectivamente.
Description
Derivados de
2-[4-(2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9H-carbazol-3-il)acetamida
y compuestos relacionados como ligandos de neuropéptido Y5 (NPY5)
para el tratamiento de la obesidad.
La presente invención se refiere a compuestos de
piperidina disubstituidos en 1,4 de fórmula general (I), a métodos
para su preparación, a medicamentos que comprenden estos compuestos
así como a su uso para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de seres humanos o animales.
El neuropéptido Y (NPY), aislado en primer lugar
en extractos cerebrales porcinos (Tatemoto y otros, Nature 1982,
296, 659), es un péptido de 36 aminoácidos perteneciente a la
familia de polipéptidos pancreáticos, y es uno de los péptidos más
abundantes en el cerebro y en el sistema nervioso central. Varios
estudios sugieren que el NPY representa un papel significativo en
la regulación de la función cognitiva, por ejemplo la memoria
(Flood J. F. y otros, Brain Res. 1987, 421, 280; Redrobe J. P. y
otros, Brain Res. 1999, 848, 153), y en el desarrollo de la
ansiedad (Heilig M. y otros, Reg. Peptides 1992, 41, 61) y la
depresión (Heilig M. y otros, Eur. J. Pharmacol. 1988, 147,
465).
465).
Por otra parte, el NPY también se distribuye en
el sistema periférico y algunos estudios sugieren que está
implicado en los procesos hipertensivo (Michel M. C: y otros, J.
Hypertens. 1995, 13, 385) y analgésico (Gehlert D. R. Life Sci.
1994, 55, 551), entre otros.
Las proteínas endógenas que constituyen
receptores que se unen a NPY se han estudiado ampliamente. Varias
se han clonado y expresado. En la actualidad, se reconocen seis
subtipos de receptores diferentes, denominados Y1 a Y6 (Hispkind P.
A. y otros, Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1; Grundemar L. y otros,
TIPS Reviews., 15, 153, 1994). Cada subtipo de receptor de NPY se
asocia generalmente a una actividad biológica diferen-
te.
te.
El receptor más recientemente identificado es Y5
(Hu y otros, J. Biol. Chem. 1996, 271, 26315). Puesto que existe
una amplia evidencia de que el receptor Y5 tiene un perfil
farmacológico único en comparación con los otros subtipos de
receptores, se esperaba inicialmente que el receptor Y5 pudiera ser
una diana adecuada para el tratamiento de trastornos relacionados
con la toma de alimentos, tales como la obesidad. Esta actitud ha
cambiado y ahora es la opinión común entre los expertos en la
técnica que el receptor Y5 en general no es una diana adecuada para
el tratamiento de trastornos relacionados con la toma de alimentos,
tales como la obesidad. Este cambio en la actitud puede atribuirse
al hecho de que los compuestos con afinidad para el receptor de
NPY-5 probados hasta ahora no eran oralmente
activos, véase además Current Opinion in Investigational Drugs
2003, 4, 1198; Diabetes Vol. 51, agosto de 2002, 2441 e
International Journal of Obesity 2004, 28, 628.
Así, un objetivo de la presente invención era
proporcionar nuevos compuestos que sean adecuados en particular
como substancias activas en medicamentos, preferiblemente en
medicamentos para la regulación de receptores de neuropéptido Y, de
forma particularmente preferible de receptor de neuropéptido Y5
(NPY5), para la regulación de la toma de alimentos y para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la toma
de alimentos, tales como obesidad, anorexia, caquexia, bulimia o
diabetes tipo II (no insulinodependiente).
Sorprendentemente, se ha encontrado que los
compuestos de piperidina disubstituidos en 1,4 de fórmula general
(I) dados posteriormente tienen afinidad para receptores de
neuropéptido Y, en particular para receptores de neuropéptido Y5
(NPY5). Por otra parte, se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos de acuerdo con la presente invención muestran efectos
supresores del apetito significativos.
Por lo tanto, en uno de sus aspectos la presente
invención se refiere a compuestos de piperidina disubstituidos en
1,4 de fórmula general (I),
en la
que
- a representa 0, 1, 2, 3 ó 4,
- b representa 0, 1, 2 ó 3,
- c representa 0, 1, 2, 3 ó 4,
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; -CN; -NO_{2}; -OR^{8}; un radical alifático lineal o ramificado, saturado o instaurado, opcionalmente al menos monosubstituido; un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar unido a través de un grupo alquileno; o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosubstituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno y/o que puede estar condensado con un sistema anular mono- o bi-cíclico saturado o insaturado opcionalmente al menos monosubstituido,
- R^{5} representa hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido, o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido,
- R^{6}, R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un resto de profármaco,
- A representa un grupo -CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-,
opcionalmente en la forma de uno de
sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereoisómeros, su racemato o en la forma de una mezcla de al
menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcladura, o una sal,
preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o
un solvato correspondiente,
respectivamente.
Se prefieren compuestos de piperidina
disubstituidos en 1,4 de la fórmula
\hbox{general (I) dada anteriormente, en los que}
- a representa 0, 1, 2, 3 ó 4,
- b representa 0, 1, 2 ó 3,
- c representa 0, 1, 2, 3 ó 4,
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H; F; Cl; Br; -CN; -NO_{2}; -OR^{8}; un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o instaurado, opcionalmente al menos monosubstituido; un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar unido a través de un grupo alquileno C_{1-3}; o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosubstituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno C_{1-3} y/o que puede estar condensado con un sistema anular mono- o bi-cíclico saturado o insaturado opcionalmente al menos monosubstituido,
- R^{5} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido, o un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido,
- R^{6}, R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un resto de profármaco,
- A representa un grupo -CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-,
opcionalmente en la forma de uno de
sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereoisómeros, su racemato o en la forma de una mezcla de al
menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcladura, o una sal,
preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o
un solvato correspondiente,
respectivamente.
Un resto de profármaco en el sentido de la
presente invención es un resto que dará lugar a un metabolito
farmacológicamente activo del compuesto respectivo de fórmula
general I in vivo.
Restos de profármacos adecuados, métodos para su
preparación, métodos para su introducción en un compuesto de
partida para dar un compuesto de fórmula general I según se define
anteriormente, así como métodos para la determinación del
metabolito formado in vivo son bien conocidos por los
expertos en la técnica, por ejemplo de los libros de texto de
Krogsgaard-Larsen, Povl, "A textbook of drug
design and development" Harwood Academic (ISBN
3-7186-5100-9) y de
Bernard Testa y Joachim B. Mayer, "Hydrolysis in drug and prodrug
metabolism: Chemistry, biochemistry and enzymology",
Wiley-VCH, 2003, Weinheim
(ISBN-3-906390-25-X).
Las partes respectivas de la descripción de la bibliografía se
incorporan por la presente mediante referencia y forman parte de la
presente descripción.
Un sistema anular mono- o
bi-cíclico de acuerdo con la presente invención
significa un sistema anular hidrocarbonado mono- o
bi-cíclico que puede ser saturado, insaturado o
aromático. Si el sistema anular es bicíclico, cada uno de sus
diferentes anillos puede mostrar un grado de saturación diferente,
es decir, puede ser saturado, insaturado o aromático.
Opcionalmente, cada uno de los anillos del sistema anular mono- o
bi-cíclico puede contener uno o más heteroátomos
como miembros de anillo, que pueden ser idénticos o diferentes y que
pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N,
O, S y P, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste
en N, O y S. Dicho sistema anular mono- o bi-cíclico
puede contener preferiblemente 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos
del grupo mencionado anteriormente, preferiblemente contiene 0 ó 1
heteroátomos elegidos del grupo mencionado anteriormente. Los
anillos del sistema anular mono- o bi-cíclico son
preferiblemente de 5 ó 6 miembros.
Los expertos en la técnica entenderán que el
término "condensado" indica que los anillos condensados
comparten más de un átomo. Los términos "anelados" o
"fusionados" también pueden usarse para este tipo de unión.
Si uno o más de los residuos
R^{1}-R^{5} representa un radical alifático, que
está substituido por uno o más substituyentes, a no ser que se
defina de otro modo, cada uno de estos substituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxi,
halógeno, alcoxi C_{1-4} ramificado o lineal,
perfluoroalcoxi C_{1-4} ramificado o lineal,
perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o lineal,
amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2},
-CO-alquilo(C_{1-4}),
-SO-alquilo(C_{1-4}),
-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}),
-NH-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}),
en donde el alquilo C_{1-4} puede en cada caso
ser ramificado o lineal, un radical fenilo o naftilo no substituido
o al menos monosubstituido y un radical furanilo, tienilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo no substituido o al menos
monosubstituido, más preferiblemente seleccionarse del grupo que
consiste en hidroxi, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, CF_{3} y un radical
fenilo no substituido. Si uno cualquiera de estos substituyentes
está él mismo al menos monosubstituido, dichos substituyentes
pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F,
Cl, metilo y metoxi. Preferiblemente, el radical alquilo
substituido puede substituirse con 1, 2, 3, 4 ó 5, más
preferiblemente con 1, 2 ó 3, de los substituyentes mencionados
anteriormente.
Si uno o más de los residuos
R^{1}-R^{5} representa o comprende un radical
cicloalifático, que está substituido por uno o más substituyentes,
a no ser que se defina de otro modo, cada uno de estos
substituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}
ramificado o lineal, alcoxi C_{1-4} ramificado o
lineal, perfluoroalcoxi C_{1-4} ramificado o
lineal, fenoxi, benzoílo, ciclohexilo, perfluoroalquilo
C_{1-4} ramificado o lineal, -NR^{A}R^{B} en
donde R^{A}, R^{B} se seleccionan cada uno independientemente
del grupo que consiste en H, un radical alquilo
C_{1-4} ramificado o lineal,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo,
carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2},
-CO-alquilo(C_{1-4}),
-CO-O-alquilo(C_{1-4}),
-SO-alquilo(C_{1-4}),
-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}),
-NH-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}),
en donde el alquilo C_{1-4} puede en cada caso
ser fenilo o naftilo ramificado o lineal, no substituido o al menos
monosubstituido, y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no substituido o al menos monosubstituido, más
preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, F,
Cl, Br, metilo, etilo, metoxi, etoxi, benzoílo, fenoxi,
ciclohexilo, -CF_{3}, -CO-CH_{3},
-CO-OCH_{3}, -NR^{A}R^{B}, en donde R^{A},
R^{B} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que
consiste en H, un radical alquilo C_{1-4}
ramificado o lineal,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un
radical fenilo no substituido. Si uno cualquiera de estos
substituyentes está él mismo al menos monosubstituido, dichos
substituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en F, Cl, metilo y metoxi. Preferiblemente, el radical
cicloalifático substituido puede estar substituido con 1, 2, 3, 4 ó
5, más preferiblemente con 1, 2 ó 3 de los substituyentes
mencionados anteriormente.
Si uno o más de los residuos
R^{1}-R^{4} comprende un sistema anular mono- o
bi-cíclico, que está substituido por uno o más
substituyentes, a no ser que se defina de otro modo, cada uno de
estos substituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}
ramificado o lineal, alcoxi C_{1}-C_{4}
ramificado o lineal, perfluoroalcoxi C_{1-4}
ramificado o lineal, perfluoroalquilo C_{1-4}
ramificado o lineal, amino, carboxi, amido, ciano, ceto, nitro,
-SO_{2}NH_{2},
-CO-alquilo(C_{1-4}),
-SO-alquilo(C_{1-4}),
-SO_{2}-alquilo (C_{1-4}),
-NH-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}),
en donde el alquilo C_{1-4} puede ser ramificado
o lineal, un radical fenilo o naftilo no substituido o al menos
monosubstituido y furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo
no substituido o al menos monosubstituido, más preferiblemente del
grupo que consiste en hidroxi, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxi,
etoxi, -CF_{3}, ceto (=O), ciano y un radical fenilo no
substituido. Si uno de estos substituyentes está él mismo al menos
monosubstituido, dichos substituyentes pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxi.
Preferiblemente, el sistema anular mono- o
bi-cíclico substituido puede estar substituido con
1, 2, 3, 4 ó 5, más preferiblemente con 1, 2 ó 3 de los
substituyentes mencionados anteriormente.
Si uno o más de los residuos
R^{1}-R^{4} representa o comprende un radical
arilo, que está substituido por uno o más substituyentes, a no ser
que se defina de otro modo, cada uno de estos substituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxi,
halógeno, alcoxi C_{1-4} ramificado o lineal,
alquilo C_{1-4} ramificado o lineal,
perfluoroalcoxi C_{1-4} ramificado o lineal,
fenoxi no substituido o al menos monosubstituido, benzoílo no
substituido o al menos monosubstituido, ciclohexilo,
perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o lineal,
-NR^{A}R^{B} en donde R^{A}, R^{B} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo
C_{1-4} ramificado o lineal,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo,
carboxi, amido, ciano,
-C(H)(OH)(fenilo), -C(H)(OH)(CH_{3}), nitro,
-SO_{2}NH_{2},
-CO-alquilo(C_{1-4}),
-CO-O-alquilo(C_{1-4}),
-SO-alquilo(C_{1-4}),
-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}),
-NH-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}),
en donde el alquilo C_{1-4} puede ser ramificado
o lineal, un radical fenilo o naftilo no substituido o al menos
monosubstituido, y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no substituido o al menos monosubstituido, más
preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxi, F,
Cl, Br, metilo, etilo, ciano, -C(H)(OH)(fenilo),
-C(H)(OH)(CH_{3}), metoxi, etoxi, benzoílo no substituido
o al menos monosubstituido, fenoxi no substituido o al menos
monosubstituido, ciclohexilo, CF_{3},
-CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3},
-NR^{A}R^{B} en donde R^{A}, R^{B} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo
C_{1-4} ramificado o lineal,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un
radical fenilo no substituido. Si cualquiera de estos substituyentes
está él mismo al menos monosubstituido, dichos substituyentes
pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F,
Cl, metilo y metoxi. Preferiblemente, el radical arilo substituido
puede estar substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5, más preferiblemente con
1, 2 ó 3, de los substituyentes mencionados anteriormente.
Si uno o más de los residuos
R^{1}-R^{4} representa o comprende un radical
heteroarilo, que está substituido por uno o más substituyentes, a
no ser que se defina de otro modo, cada uno de estos substituyentes
puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en
hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-4} ramificado o
lineal, alquilo C_{1-4} ramificado o lineal,
perfluoroalcoxi C_{1-4} ramificado o lineal,
fenoxi no substituido o al menos monosubstituido, benzoílo no
substituido o al menos monosubstituido, ciclohexilo,
perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o lineal,
-NR^{A}R^{B} en donde R^{A}, R^{B} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo
C_{1-4} ramificado o lineal,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo,
carboxi, amido, ciano, -C(H)(OH)(fenilo),
-C(H)(OH)(CH_{3}), -SO_{2}NH_{2},
-CO-alquilo(C_{1-4}),
-CO-O-alquilo(C_{1-4}),
-SO-alquilo(C_{1-4}),
-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}),
-NH-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}),
en donde el alquilo C_{1-4} puede ser ramificado
o lineal, un radical fenilo o naftilo no substituido o al menos
monosubstituido, y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no substituido o al menos monosubstituido, más
preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, F,
Cl, Br, metilo, etilo, ciano, metoxi, etoxi, benzoílo no
substituido o al menos monosubstituido, fenoxi no substituido o al
menos monosubstituido, ciclohexilo, CF_{3},
-C(H)(OH)(fenilo), -C(H)(OH)(CH_{3}),
-CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3},
-NR^{A}R^{B}, en donde R^{A}, R^{B} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, un radical alifático
C_{1-4} ramificado o lineal,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un
radical fenilo no substituido. Si uno cualquiera de estos
substituyentes está él mismo al menos monosubstituido, dichos
substituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en F, Cl, metilo y metoxi. Preferiblemente, el radical
heteroarilo substituido puede estar substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5,
más preferiblemente con 1, 2 ó 3, de los substituyentes mencionados
anteriormente.
Grupos alquileno de acuerdo con la presente
invención pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}.
Si uno o más de los residuos
R^{1}-R^{5} representa o comprende un radical
cicloalquilo, que contiene uno o más heteroátomos como miembros de
anillo, a no ser que se defina de otro modo, cada uno de estos
heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en N, O, S y P, más preferiblemente del grupo que consiste
en N, O y S. Dicho radical cicloalifático puede contener
preferiblemente 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos del grupo
mencionado anteriormente, más preferiblemente contiene 0 ó 1
heteroátomos elegidos el grupo mencionado anteriormente.
Si uno o más de los residuos
R^{1}-R^{4} representa o comprende un radical
heteroarilo, que contiene uno o más heteroátomos como miembros de
anillo, a no ser que se defina de otro modo, cada uno de estos
heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en N, O, S y P, más preferiblemente del grupo que consiste
en N, O y S. Dicho radical heteroarilo puede contener
preferiblemente 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos del grupo
mencionado anteriormente, preferiblemente contiene 0 ó 2
heteroátomos elegidos el grupo mencionado anteriormente.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan cada
uno independiente del grupo que consiste en H; F; Cl; Br; -CN;
-NO_{2}; -OR^{8}; un radical alquilo C_{1-4}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosubstituido, un
radical cicloalifático C_{5} o C_{6} saturado, opcionalmente al
menos monosubstituido, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar unido a través
de un grupo alquileno C_{1} o C_{2} opcionalmente al menos
monosubstituido;
más preferiblemente R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} se seleccionan cada uno independiente del grupo que
consiste en F; Cl; Br; -CN; -NO_{2}; -CH_{3}; -CH_{2}CH_{3};
-CHF_{2}; -CH_{2}F; -CF_{3}; -CF_{2}CF_{3}; OR^{8};
ciclopentilo y ciclohexilo,
aún más preferiblemente, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} se seleccionan cada uno independiente del grupo
que consiste en H; F; Cl; Br; -CH_{3} y OR^{8}; y
R^{5}-R^{8}, A, a, b y c tienen los significados
dados anteriormente, opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
sus racematos o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier relación de mezcladura, o sales, preferiblemente sales
fisiológicamente aceptables de los mismos, o solvatos
correspondientes, respectivamente.
También se prefieren compuesto de fórmula
general (I) en la que R^{5} representa H o un radical alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado,
más preferiblemente R^{5} representa H o un
radical alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo y R^{1}-R^{4},
R^{6}-R^{8}, A, a, b y c tienen el significado
dado anteriormente, opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
sus racematos o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier relación de mezcladura, o sales, preferiblemente sales
fisiológicamente aceptables de los mismos, o solvatos
correspondientes, respectivamente.
También se prefieren compuestos de fórmula
general (I) en la que R^{6}, R^{7} y R^{8}, idénticos o
diferentes, representan cada uno H o un resto de profármaco
seleccionado del grupo que consiste en
alquilo C_{1-3} lineal o
ramificado,
un grupo P(=O)(OR^{9})_{2}, en el que
R^{9} representa un radical alquilo C_{1-4}
lineal o ramificado,
un grupo
-(C=O)-O-R^{10}, en el que
R^{10} representa un radical alquilo C_{1-5}
lineal o ramificado,
un grupo
-(C=O)-NH-R^{11}, en el que
R^{11} representa un grupo fenilo, que está monosubstituido con un
radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado,
un grupo -(C=O)-R^{12}, en el
que R^{12} representa un grupo fenilo, que está monosubstituido
con un radical
-O-(C=O)-alquilo(C_{1-3}),
un grupo -CH_{2}-N(alquilo
C_{1-4})_{2} o un grupo
y R^{1}-R^{5},
A, a, b y c tienen el significado dado anteriormente, opcionalmente
en la forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente
enantiómeros o diastereoisómeros, sus racematos o en la forma de una
mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente
enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de
mezcladura, o sales, preferiblemente sales fisiológicamente
aceptables de los mismos, o solvatos correspondientes,
respectivamente.
También se prefieren compuestos de fórmula
general (I) en la que R^{6}, R^{7} y R^{8}, idénticos o
diferentes, representan cada uno H o un resto de profármaco
seleccionado del grupo que consiste en
alquilo C_{1-3} lineal o
ramificado,
un grupo P(=O)(OR^{9})_{2}, en el que
R^{9} representa metilo o etilo,
un grupo
-(C=O)-O-R^{10}, en el que
R^{10} representa un radical alquilo seleccionado del grupo que
consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo,
un grupo
-(C=O)-NH-R^{11}, en el que
R^{11} representa un grupo fenilo, que está monosubstituido con
metilo o etilo,
un grupo -(C=O)-R^{12}, en el
que R^{12} representa un grupo fenilo, que está monosubstituido
con un radical
-O-(C=O)-alquilo(C_{1-3})
en la posición orto o con un
-CH_{2}-N(alquilo
C_{1-4})_{2} en la posición meta o para
o con un grupo
en la posición meta o para y
R^{1}-R^{5}, A, a, b y c tienen el significado
dado anteriormente, opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
sus racematos o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier relación de mezcladura, o sales, preferiblemente sales
fisiológicamente aceptables de los mismos, o solvatos
correspondientes,
respectivamente.
También se prefieren compuestos de fórmula
general (I) en la que R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada
uno hidrógeno y R^{1}-R^{5}, A, a, b y c tienen
el significado dado anteriormente, opcionalmente en la forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereoisómeros, sus racematos o en la forma de una mezcla de al
menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcladura, o sales,
preferiblemente sales fisiológicamente aceptables de los mismos, o
solvatos correspondientes,
respectivamente.
respectivamente.
También se prefieren compuestos de fórmula
general (I) en la que A representa un grupo -CH_{2}- y
R^{1}-R^{4}, R^{5},
R^{6}-R^{8}, a, b y c tienen el significado dado
anteriormente, opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
sus racematos o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier relación de mezcladura, o sales, preferiblemente sales
fisiológicamente aceptables de los mismos, o solvatos
correspondientes, respectivamente.
También se prefieren compuestos de fórmula
general (I) en la que a representa 1, 2 ó 3, más preferiblemente 1
ó 2, aún más preferiblemente 1, y R^{1}-R^{4},
R^{5}, R^{6}-R^{8}, a, b y c tienen el
significado dado anteriormente, opcionalmente en la forma de uno de
sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereoisómeros, sus racematos o en la forma de una mezcla de al
menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcladura, o sales,
preferiblemente sales fisiológicamente aceptables de los mismos, o
solvatos correspondientes, respectivamente.
También se prefieren compuestos de fórmula
general (I) en la que b representa 0, 1 ó 2, más preferiblemente 0
ó 1, y R^{1}-R^{4}, R^{5},
R^{6}-R^{8}, A, a y c tienen el significado dado
anteriormente, opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
sus racematos o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier relación de mezcladura, o sales, preferiblemente sales
fisiológicamente
\hbox{aceptables de los mismos, o solvatos correspondientes, respectivamente.}
También se prefieren compuestos de fórmula
general (I) en la que c representa 0, 1 ó 2, preferiblemente 0 ó 1,
y R^{1}-R^{4}, R^{5},
R^{6}-R^{8}, A, a y b tienen el significado dado
anteriormente, opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
sus racematos o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier relación de mezcladura, o sales, preferiblemente sales
fisiológicamente
\hbox{aceptables de los mismos, o solvatos correspondientes, respectivamente.}
También se prefieren compuestos de fórmula
general (I) en la que al menos uno de los substituyentes R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} representan -OR^{8} y los otros
substituyentes de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} y R^{5},
R^{6}-R^{8}, A, a, b y c tienen el significado
dado anteriormente, opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
sus racematos o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier relación de mezcladura, o sales, preferiblemente sales
fisiológicamente aceptables de los mismos, o solvatos
correspondientes, respectivamente.
También se prefieren compuestos de fórmula
general (I) en la que uno o dos de los substituyentes R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} representan -OR^{8} y los otros
substituyentes de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} y R^{5},
R^{6}-R^{8}, A, a y b tienen el significado dado
anteriormente, opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
sus racematos o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier relación de mezcladura, o sales, preferiblemente sales
fisiológicamente aceptables de los mismos, o solvatos
correspondientes, respectivamente.
También se prefieren compuestos de fórmula
general (I) en la que uno o dos de los substituyentes R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} representan -OR^{8} y b y c representan
cada uno 0, más preferiblemente uno de los substituyentes R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} representa -OR^{8} y b y c representan
cada uno 0 y en cada caso los otros substituyentes de R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} y R^{5},
R^{6}-R^{8}, A y a tienen el significado dado
anteriormente, opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
sus racematos o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier relación de mezcladura, o sales, preferiblemente sales
fisiológicamente aceptables de los mismos, o solvatos
correspondientes, respectivamente.
Los más preferidos son compuestos de piperidina
disubstituidos en 1,4 de fórmula general (I) seleccionados del
grupo que consiste en:
- [1]
- 2-[4-(3-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
- [2]
- 2-[4-(4-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
- [3]
- 2-[4-(5-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
- [4]
- 2-[4-(6-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
- [5]
- 2-[4-(3-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
- [6]
- 2-[4-(4-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
- [7]
- 2-[4-(5-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida y
- [8]
- 2-[4-(6-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
opcionalmente en la forma de una
sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, más
preferiblemente en la forma de una sal de adición de ácido
fisiológicamente aceptable, lo más preferiblemente una sal de
hidrocloruro, o un solvato
correspondiente.
En un aspecto adicional la presente invención
también proporciona un procedimiento para la preparación de
compuestos de piperidina disubstituidos en 1,4 de fórmula general
(I), en el que al menos un compuesto de fórmula general (II),
en la que R^{5}, R^{6} y
R^{7}, b y c tienen el significado dado anteriormente; se hace
reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general
(III),
en la que A tiene el significado de
acuerdo con lo dado anteriormente, F representa halógeno,
preferiblemente cloro, hidroxi o un grupo O-acilo y
G representa halógeno, preferiblemente cloro, en un medio de
reacción adecuado y preferiblemente en presencia de al menos una
base y/o al menos un agente auxiliar, y hacer reaccionar el
compuesto así obtenido de fórmula general
(IV)
en la que A, G, R^{5}, R^{6} y
R^{7}, b y c tienen el significado definido anteriormente; con al
menos un compuesto de piperidina de fórmula general (V), y/o una
sal, preferiblemente una de sus sales de
hidrocloruro,
en la que R^{1} a R^{4} y a
tienen el significado dado anteriormente, en un medio de reacción
adecuado, opcionalmente en presencia de al menos una base y/o al
menos un agente auxiliar, para dar un compuesto de fórmula general
(I) en la que R^{1}-R^{7}, A, a, b y c tienen el
significado que se da
anteriormente.
\newpage
De acuerdo con la invención, el procedimiento
puede ilustrarse como un ejemplo mediante el siguiente esquema de
reacción 1:
Esquema
1
en el que
R^{1}-R^{7}, A, a, b y c tienen el significado
que se da
anteriormente.
Medios de reacción adecuados son, por ejemplo,
disolventes orgánicos, tales como éteres, preferiblemente éter
dietílico, dioxano, tetrahidrofurano,
dimetil-glicol-éter o alcoholes, por ejemplo
metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol,
terc-butanol, o hidrocarburos, preferiblemente
benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, éter de petróleo, o
hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano,
triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno,
clorobenceno o/y otros disolventes, preferiblemente se incluyen
acetato de etilo, trietilamina, piridina, dimetisulfóxido,
dimetilformamida, hexametilfosforamida, acetonitrilo, acetona o
nitrometano. También pueden usarse mezclas basadas en uno o más de
los disolventes mencionados anteriormente.
Bases que pueden usarse en los procedimientos de
acuerdo con la presente invención son generalmente bases orgánicas
o inorgánicas, preferiblemente hidróxidos de metal alcalino, por
ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, u obtenerse a partir
de otros metales, tales como hidróxido de bario o diferentes
carbonatos, preferiblemente carbonato potásico, carbonato sódico,
carbonato cálcico, o alcóxidos, por ejemplo metóxido sódico,
metóxido potásico, etóxido sódico, etóxido potásico o
terc-butóxido potásico, o aminas orgánicas,
preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina, o heterociclos,
por ejemplo
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
piridina, diaminopiridina, dimetilaminopiridina, metilpiridina o
morfolina. También pueden usarse metales alcalinos y sus hidruros,
tales como sodio o sus hidruros, por ejemplo hidruro sódico. También
pueden usarse mezclas basadas en una o más de las bases mencionadas
anteriormente.
Las bases mencionadas anteriormente pueden
usarse para el procedimiento como agentes auxiliares, cuando sea
apropiado. Otros agentes auxiliares adecuados para las reacciones
mencionadas anteriormente son, por ejemplo, agentes deshidratantes
como carbodiimidas, por ejemplo el diisopropilcarbodiimida,
ciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida,
o compuestos carbonílicos, por ejemplo carbonildiimidazol, o
compuestos como cloroformiato de isobutilo o cloruro de
metanosulfonilo, entre otros. Estos reaccionantes se usan
generalmente en cantidades de 0,5 a 5 moles frente a 1 mol de los
reaccionantes correspondientes. Esta base se usa generalmente en
cantidades de 0,05 a 10 moles frente a 1 mol de los reaccionantes
correspondientes.
Durante algunas de las reacciones sintéticas
descritas o mientras se preparan los compuestos de fórmulas
generales (I), (II), (III), (IV) y (V), la protección de grupos o
de reaccionantes sensibles puede ser necesaria y/o deseable. Esto
puede realizarse usando grupos protectores convencionales como los
descritos en la literatura, por ejemplo en Protective groups in
Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W.
Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,
John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores también pueden
eliminarse cuando sea conveniente por medios bien conocidos por los
expertos en la técnica. Las partes respectivas de la descripción de
la bibliografía se incorporan por la presente mediante referencia y
forman parte de la presente descripción.
Los compuestos de fórmulas generales (II),
(III), (IV) y (V) bien están disponibles comercialmente o bien
pueden producirse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos
en la técnica. La reacción de compuestos de fórmulas generales (IV)
y (V) para dar compuestos de piperidina substituidos en 1,4 de
fórmula general (I) también puede facilitarse mediante métodos
convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula general (IV) están
disponibles comercialmente o pueden producirse mediante métodos
convencionales conocidos por los expertos en la técnica. En
particular, el compuesto respectivo de fórmula general (II) puede
hacerse reaccionar con cloruro de cloroacetilo o el compuesto
respectivo de fórmula general (III) en presencia de un medio de
reacción orgánico, preferiblemente diclorometano, y una base,
preferiblemente trietilamina y/o diisopropiletilamina, según se
representa en el esquema 2.
Esquema
2
DIEA = Diisopropiletilamina
La preparación de compuestos de fórmula general
(Va) en la que R^{1}-R^{4} tienen el significado
que se da anteriormente y su uso para la preparación de compuestos
de fórmula general (I) se ilustra en el esquema 3 dado
posteriormente:
Esquema
3
DIEA = Diisopropiletilamina, Boc =
terc-Butoxicarbonilo, Bz = Benciloxicarbonilo
En un aspecto adicional la presente invención
también proporciona un procedimiento para la preparación de sales
de compuestos de piperidina disubstituidos en 1,4 de fórmula general
(I), en el que al menos un compuesto de fórmula general (I) se hace
reaccionar con un ácido inorgánico y/u orgánico, preferiblemente en
presencia de un medio de reacción adecuado. Medios de reacción
adecuados son los dados anteriormente. Ácidos inorgánicos adecuados
son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos
adecuados son, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido tartárico o derivados de los mismos, tales como
ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o
ácido canforsulfónico.
En un aspecto adicional más la presente
invención también proporciona un procedimiento para la preparación
de sales de compuestos de piperidina disubstituidos en 1,4 de
fórmula general (I), en el que al menos un compuesto de fórmula
general (I) que tiene al menos un grupo ácido se hace reaccionar con
una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio
de reacción adecuado. Bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos,
carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados,
por ejemplo, de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o
cationes orgánicos, por ejemplo
[NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en donde n es 0,
1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado.
Solvatos, preferiblemente hidratos, de los
compuestos de piperidina disubstituidos en 1,4 de fórmula general
(I), o estereoisómeros correspondientes o sales correspondientes
también pueden obtenerse mediante procedimientos estándar conocidos
por los expertos en la técnica.
Si los compuestos de piperidina disubstituidos
en 1,4 de fórmula general (I) se obtienen en la forma de una mezcla
de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o
diastereoisómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante
procedimientos estándar conocidos para los expertos en la técnica,
por ejemplo métodos cromatográficos o cristalización con reactivos
quirales.
La purificación y el aislamiento de los
compuestos de piperidina disubstituidos en 1,4 de fórmula general
(I) o un estereoisómero correspondiente o una sal correspondiente o
un solvato correspondiente, si se requieren, pueden llevarse a cabo
mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la
técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o
recristalización.
Los compuestos de piperidina disubstituidos en
1,4 de fórmula general (I), sus estereoisómeros o las sales o
solvatos respectivos son toxicológicamente aceptables y por lo tanto
son adecuadas como substancias farmacéuticas activas para la
preparación de medicamentos.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los
compuestos de piperidina disubstituidos en 1,4 de fórmula general
(I) tienen afinidad para receptores de neuropéptidos Y, en
particular para receptores de neuropéptido Y5 (NPY5). Por otra
parte, se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de
acuerdo con la presente invención muestran efectos supresores del
apetito significativos en ratas, si se administran oralmente o
parenteralmente. Es particularmente sorprendente que los compuestos
de fórmula general (I) sean farmacológicamente activos si se
administran oralmente.
Por lo tanto, la presente invención también
proporciona un medicamento que comprende al menos un compuesto de
piridina disubstituido en 1,4 de fórmula general (I), opcionalmente
en la forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente
enantiómeros o diastereoisómeros, su racemato o en la forma de una
mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente
enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de
mezcladura, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un
solvato, respectivamente, y opcionalmente uno o más adyuvantes
farmacéuticamente aceptables.
Por otra parte, la presente invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un
compuesto de piperidina disubstituido en 1,4 de fórmula general (I),
opcionalmente en la forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, su racemato o en
la forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros en
cualquier relación de mezcladura, o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, y opcionalmente
uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables, que todavía no
se formula como un medicamento.
Preferiblemente, el medicamento es adecuado para
la regulación de receptores de neuropéptidos Y, preferiblemente de
receptor de neuropéptido Y5 (NPY5), para la regulación del apetito,
para la regulación del peso corporal, para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos relacionados con la ingestión de
alimentos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en
obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, o diabetes (particularmente
diabetes tipo II), para la mejora de la cognición (potenciación
cognitiva); para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso periférico; para la profilaxis y/o el tratamiento
de trastornos del sistema nervioso central; para la profilaxis y/o
el tratamiento de la artritis; para la profilaxis y/o el tratamiento
de la epilepsia; para la profilaxis y/o el tratamiento de la
ansiedad; para la profilaxis y/o el tratamiento de la depresión;
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos cognitivos, más
preferiblemente trastornos de memoria; para la profilaxis y/o el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares; para la profilaxis y/o
el tratamiento del dolor; para la profilaxis y/o el tratamiento del
síndrome hipertensivo; para la profilaxis y/o el tratamiento de
enfermedades inflamatorias; para la profilaxis y/o el tratamiento de
enfermedades inmunes; para la profilaxis y/o el tratamiento de
ataques de pánico; y para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos bipolares.
La presente invención también proporciona el uso
de al menos un compuesto de piperidina disubstituido en 1,4 de
fórmula general (I), opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
su racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier relación de mezcladura, o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la
fabricación de un medicamento para la regulación del apetito, para
la regulación del peso corporal, para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos relacionados con la ingestión de
alimentos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en
obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, o diabetes (particularmente
diabetes tipo II), para la mejora de la cognición (potenciación
cognitiva); para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso periférico; para la profilaxis y/o el tratamiento
de trastornos del sistema nervioso central; para la profilaxis y/o
el tratamiento de la artritis; para la profilaxis y/o el
tratamiento de la epilepsia; para la profilaxis y/o el tratamiento
de la ansiedad; para la profilaxis y/o el tratamiento de la
depresión; para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
cognitivos, más preferiblemente trastornos de memoria; para la
profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares;
para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor; para la profilaxis
y/o el tratamiento del síndrome hipertensivo; para la profilaxis
y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias; para la profilaxis
y/o el tratamiento de enfermedades inmunes; para la profilaxis y/o
el tratamiento de ataques de pánico; y para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos bipolares.
El medicamento de acuerdo con la presente
invención es particularmente adecuado para la administración a
mamíferos, incluyendo seres humanos. El medicamento puede
administrarse a pacientes de todas las edades, a saber niños,
adolescentes y adultos. La composición del medicamento puede variar
dependiendo de la ruta de administración.
La preparación de las composiciones
farmacéuticas correspondientes así como los medicamentos formulados
puede llevarse a cabo por medio de métodos convencionales conocidos
en la técnica anterior, por ejemplo a partir de los índices de
"Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", Segunda Edición,
Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edinburgh (2002));
"Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Segunda Edición,
Swarbrick, J. y Boylan, J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York
(2002); "Modern Pharmaceutics", Cuarta Edición, Banker G.S. y
Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2002) y "The
Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L.,
Lieberman H. y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia
(1986). Las descripciones de las bibliografías respectivas se
incorporan como una referencia y son parte de esta divulgación.
Las composiciones farmacéuticas, así como los
medicamentos formulados preparados de acuerdo con la presente
invención, pueden comprender, además de al menos un compuesto de
fórmula general (I), opcionalmente en la forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
su racemato, o en la forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier relación de mezcladura, o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo correspondiente o un solvato del mismo
correspondiente, otras substancias auxiliares convencionales
conocidas en la técnica anterior, preferiblemente excipientes,
cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, agentes de
revestimiento, agentes formadores de matriz y/o aglutinantes.
Como también saben los expertos en la técnica,
la elección de las substancias auxiliares y las cantidades de las
mismas dependen de la ruta de administración pretendida, por
ejemplo, rectal, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular,
intranasal, oral, bucal o tópica.
Medicamentos adecuados para la administración
oral son, por ejemplo, tabletas, tabletas revestidas, cápsulas o
multiparticulados, preferiblemente gránulos o pellas, opcionalmente
comprimidos como tabletas, rellenos en cápsulas o suspendidos en
líquidos adecuados. Medicamentos adecuados para la administración
parenteral, tópica o inhalatoria pueden elegirse preferiblemente
del grupo que consiste en soluciones, suspensiones, preparaciones
secas rápidamente reconstituibles y también aerosoles.
Medicamentos adecuados para el uso oral o
percutáneo pueden liberar los compuestos de fórmula general (I) de
una manera sostenida, conociéndose generalmente en la técnica
anterior la preparación de estos medicamentos de liberación
sostenida.
Formas de liberación sostenida adecuadas, así
como los materiales y métodos para la preparación de las mismas, se
conocen en la técnica anterior, por ejemplo de los índices de
"Modified-Release Drug Delivery Technology",
Rathbone, J.JI, Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker,
Inc., Nueva York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled
Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva
York (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol. I, Basic
Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press, Inc., Boca Raton (1983) y
por Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery",
Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.),
John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2,
728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small
intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,
Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York
(1999), Vol. 2, 698-728. Las referencias a la
bibliografía respectiva se incorporan mediante referencia y forman
parte de la descripción.
El medicamento de la presente invención también
puede tener al menos un revestimiento entérico, que se disuelve de
acuerdo con el pH. Como resultado de este revestimiento, el
medicamento puede pasar a través del estómago sin disolverse y los
compuestos de fórmula general (I) solo se liberan en el tracto
intestinal. El revestimiento entérico se disuelve preferiblemente a
un pH de entre 5 y 7,5. Los materiales y los métodos adecuados para
preparar revestimientos entéricos también se conocen en la técnica
anterior.
Las composiciones mencionadas anteriormente
incluyen preferiblemente de 1 a 60% en peso de uno o más del
compuesto de piperidina disubstituido en 1,4 de fórmula general
(I), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, su racemato o en
la forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, en
cualquier relación de mezcladura, o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, y de 40 a 99%
en peso del vehículo o los vehículos farmacéuticos apropia-
dos.
dos.
La dosificación diaria para seres humanos y
animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en
la especie respectiva u otros factores, tales como la edad, el peso
o el grado de enfermedad, etc. La dosificación diaria para
mamíferos, incluyendo seres humanos, varía habitualmente de 1
miligramo a 5000 miligramos, preferiblemente de 1 a 3000 mg, más
preferiblemente de 1 a 2000 mg de substancia que ha de administrarse
durante una o varias
tomas.
tomas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los métodos usados para la preparación de
membranas y la unión son similares a los descritos por Y. Hu, B. T.
Bloomquist y otros, en Y. Hu, B. T. Bloomquist y otros, The Journal
of Biological Chemistry, 1996, 271, 26315-26319,
con modificaciones. Dicha descripción bibliográfica se incorpora con
la presente mediante referencia y forma parte de la divulgación.
Células C6 se transfectaron con el receptor Y5 de rata. Las células
se hicieron crecer bajo condiciones de cultivo estándar en platos
de 150 cm^{2} y se recogieron usando un rascador de caucho y 10
ml de PBS. Las células procedentes de cinco platos se recogieron y
se centrifugaron a 2500 g durante 5 min (4ºC). La pella se lavó
resuspendiendo en 3 ml de tampón (Tris-HCl 10 mM, pH
7,4), se homogeneizó usando un homogeneizador Potter S, 10
recorridos a 600 rpm, y se centrifugó a 48.000 g durante 20 min
(4ºC). La pella se resuspendió en 8 ml de tampón de membrana
(Tris-HCl 25 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM,
KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, 0,15
mg/ml de BSA, 0,5 mg/ml de bacitracina, pH 7,4) y se rehomogeneizó
usando el Potter S, 10 recorridos a 600 rpm. La concentración de
proteína en la incubación era 40 \mug/ml. El radioligando era
[^{125}I]-PYY (100 pM) en un volumen de incubación
total de 200 \mul. Después de la incubación a 25ºC durante 2 h,
la reacción se detuvo mediante la adición de 5 ml de tampón enfriado
con hielo (Tris-HCl 25 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM,
KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, pH
7,4) y filtración rápida en un Harvester Brandell Cell usando
filtros (Schleicher & Schuell GF 3362) pretratados durante dos
horas con polietilenimina al 0,5%. Los filtros se lavaron una vez
con 5 ml de tampón enfriado con hielo. Los filtros se pusieron en
viales de centelleo de plástico y se añadieron 5 ml de cóctel de
centelleo Ecoscint H. La cantidad de radiactividad presente se
determinó en un contador Wallac Winspectral 1414. La unión no
específica se determinó en presencia de 1 \muM de pNPY. Todos los
ensayos de unión se realizaron por
triplicado.
triplicado.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta prueba puede determinarse el efecto de
los compuestos de fórmula general (I) sobre la toma de alimento y
agua en ratas macho.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron 128 ratas Sprague Dawley macho (6
semanas de edad, preferiblemente 190 g; obtenidas de Charles River,
Alemania). Llegaron 32 ratas cada vez. Al llegar se alojaron 3 por
jaula durante una semana y subsiguientemente se transfirieron a
jaulas individuales montadas con alimentadores que contenían pienso
en polvo. Durante el período de alojamiento individual, las ratas
se manejaron diariamente para acostumbrarlas al procedimiento de
inyección. Desde el día de la llegada, las ratas se mantuvieron bajo
un ciclo de iluminación de 12/12 UD a 0,300 y en habitaciones de
temperatura y humedad controladas.
\vskip1.000000\baselineskip
Dos semanas después de la llegada, las ratas se
transfirieron a jaulas MANI Feedwin y se aleatorizaron en 4 grupos
de peso igualado, esto es 8 ratas por grupo. Las ratas tenían acceso
a voluntad a una dieta en polvo (pienso para roedores Atromin, C.
Petersen Ringsted) y agua corriente. Además, el peso corporal se
verificó diariamente.
Las ratas se sometieron a un máximo de 4
inyecciones, cada una separada al menos 3 días. Si todavía estaban
presentes efectos remanentes en ese momento, las inyecciones se
pospusieron adicionalmente. Todos los compuestos se administraron
en tres dosis: 5, 30 y 60 mg/kg. Todos los compuestos se
administraron por vía oral mediante sonda (volumen de sonda de
5-8 mg/kg, determinado por la solubilidad del
compuesto).
\newpage
Grupo 1 Vehículo
Grupo 2 compuesto de prueba (I) 5 mg/kg
Grupo 3 compuesto de prueba (I) 30 mg/kg
Grupo 4 compuesto de prueba (I) 60 mg/kg
Durante 2 días antes de la transferencia a las
jaulas MANI Feedwin, además del procedimiento de manejo diario, las
ratas se sondaron diariamente con vehículo. Los conteos de toma de
alimento (balanza digital) y lengüetazos de la línea de base se
verificaron desde el día 1 al día 3. El primer día de inyección era
el día 3. Antes de apagar las luces (14,30 PM) a las ratas se les
administró el compuesto de prueba y vehículo mediante sonda. La
toma de alimento (balanza digital) y la toma de agua (registrada
como conteos de lengüetazos) se verificaron en línea cada 5 minutos
durante 48 horas después del momento de la inyección o hasta que el
efecto del fármaco hubiera
desaparecido.
desaparecido.
Los compuestos de prueba (I) con efectos
supresores del apetito significativos, es decir compuestos eficaces,
en cualquiera de los siguientes puntos temporales 1, 4, 6, 12, 18,
24, 48 h después de la inyección, se readminsitraron al mismo grupo
de ratas de una manera aleatorizada de modo que ninguna rata
recibiera la misma dosificación dos
veces.
veces.
Además, los siguientes análisis se llevaron a
cabo para compuestos de prueba eficaces:
- -
- Actividad locomotriz (pasadas por la viga consecutivas) se analizó durante 48 horas después de la administración de los compuestos de prueba al mismo tiempo que se registraba la toma de alimento
- -
- Análisis de la microestructura de la comida basada en los datos de alimento y lengüetazos del experimento en intervalos de 5 minutos. El tamaño de la comida, la duración de la comida, el intervalo entre dos comidas y los números de comidas se analizaron durante las primeras 24 horas después de la administración.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la
presente invención, pero no limitan el alcance de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-amino-9-metil-9H-carbazol
(10 mmol) y trietilamina (2,07 ml, 15 mmol) en 25 ml de
diclorometano secado se enfría hasta 10ºC y se añade a continuación
gota a gota una solución de cloruro de cloroacetilo (10,5 mmol) en
10 ml de diclorometano secado. La mezcla resultante se mantiene
agitándose durante 1 hora a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla se lava con 2 x 30 ml de agua, se seca sobre sulfato
sódico y se evapora para dar 2,5 g de
2-cloro-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida.
Etapa
a)
Una solución de
1-(terc-butiloxicarbonil)-4-piperidinona
(0,01 mol),
3-amino-2-hidroximetilfenol
(0,011 mol) y ácido acético (1,4 ml, 0,022 mol) en tolueno secado
(50 ml) se calentó hasta reflujo, retirando el agua por medio de
destilación azeotrópica con un Dean-Stark, durante
30 horas. A continuación, la mezcla se enfrió y se concentró bajo
vacío hasta la mitad del volumen. Se añaden a una solución
resultante NaBH_{3}CN (2 g, 0,032 mol) y THF secado (30 ml).
Posteriormente, se añadió lentamente ácido
acético (1 ml, 0,017 mol) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró bajo
vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (75 ml), se lavó
con NaHCO_{3} saturado (4 x 25 ml) y una solución saturada de NaCl
(25 ml), se secó y se evaporó hasta sequedad. Esta materia prima se
usó en la siguiente etapa.
Etapa
b)
Una solución de 3,2 g de la materia prima
obtenida en la etapa a) previa en 40 ml de acetato de etilo secado
se enfrió hasta 0ºC. A continuación, se añadió una solución de
cloruro de hidrógeno 5 M en éter etílico (40 ml) y la mezcla
resultante se mantuvo a 0ºC durante 4 horas. El disolvente se
evaporó y el residuo se suspendió en agua y se alcalinizó con
hidróxido sódico, y se extrajo con cloroformo (3 x 20 ml), los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron
sobre sulfato sódico y se evaporaron. La materia prima se purificó
a través de cromatografía en columna eluyendo con cloroformo:metanol
9:1 (vol/vol). De este modo, se obtuvieron 1,3 g de un sólido
amarillo.
Etapa
c)
Una mezcla de
3-N-(4-aminopiperidin)-2-hidroximetilfenol
(4,70 mmol),
2-cloro-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida
(5 mmol) y K_{2}CO_{3} (1380 mg, 10 mmol) en DMF (40 ml) se
agitó a 10ºC durante 2 horas y a continuación a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se añadió a 50 ml
de agua y 100 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se decantó y
se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se
añadió una solución de cloruro de hidrógeno 2,8 M en etanol
absoluto (1,80 ml), para precipitar el hidrocloruro, que se separó
por filtración y se lavó con acetato de etilo para obtener el
compuesto
2-[4-(3-hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida
con un rendimiento de 70%.
Los compuestos de acuerdo con los siguientes
ejemplos 2-8 se han preparado como se describe
anteriormente para el compuesto de acuerdo con el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Claims (23)
1. Compuestos de piperidina disubstituidos en
1,4 de fórmula general (I),
en la
que
- a representa 0, 1, 2, 3 ó 4,
- b representa 0, 1, 2 ó 3,
- c representa 0, 1, 2, 3 ó 4,
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; -CN; -NO_{2}; -OR^{8}; un radical alifático lineal o ramificado, saturado o instaurado, opcionalmente al menos monosubstituido; un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar unido a través de un grupo alquileno; o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosubstituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno y/o que puede estar condensado con un sistema anular mono- o bi-cíclico saturado o insaturado opcionalmente al menos monosubstituido,
- R^{5} representa hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido, o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido,
- R^{6}, R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un resto de profármaco,
- A representa un grupo -CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-,
opcionalmente en la forma de uno de
sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereoisómeros, su racemato o en la forma de una mezcla de al
menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcladura, o una sal,
preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o
un solvato correspondiente,
respectivamente.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
H; F; Cl; Br; -CN; -NO_{2}; -OR^{8}; un radical alifático
C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o
instaurado, opcionalmente al menos monosubstituido; un radical
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosubstituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
unido a través de un grupo alquileno C_{1-3}; o
un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosubstituido, que puede estar unido a través de un grupo
alquileno C_{1-3} y/o que puede estar condensado
con un sistema anular mono- o bi-cíclico saturado o
insaturado opcionalmente al menos
monosubstituido,
monosubstituido,
R^{5} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosubstituido, o un radical
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosubstitui-
do,
do,
R^{6}, R^{7} y R^{8}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o un resto de
profármaco,
A representa un grupo -CH_{2}- o
-CH_{2}-CH_{2}-.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, caracterizados porque R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste
en H; F; Cl; Br; -CN; -NO_{2}; -OR^{8}; un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, opcionalmente al
menos monosubstituido, un radical cicloalifático C_{5} o C_{6}
saturado, opcionalmente al menos monosubstituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que
puede estar unido a través de un grupo alquileno C_{1} o C_{2}
opcionalmente al menos monosubstituido;
preferiblemente R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que
consiste en H; F; Cl; Br; -CN; -NO_{2}; -CH_{3};
-CH_{2}CH_{3}; -CHF_{2}; -CH_{2}F; -CF_{3};
-CF_{2}CF_{3}; OR^{8}; ciclopentilo y ciclohexilo,
más preferiblemente, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} se seleccionan cada uno independiente del grupo que
consiste en H; F; Cl; Br; CH_{3} y OR^{8}.
4. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R^{5}
representa H o un radical alquilo C_{1-6} lineal
o ramificado, preferiblemente R^{5} representa H o un radical
alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
5. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R^{6},
R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes, representan cada uno H o
un resto de profármaco seleccionado del grupo que consiste en
alquilo C_{1-3} lineal o
ramificado,
un grupo P(=O)(OR^{9})_{2}, en el que
R^{9} representa un radical alquilo C_{1-4}
lineal o ramificado,
un grupo
-(C=O)-O-R^{10}, en el que
R^{10} representa un radical alquilo C_{1-5}
lineal o ramificado,
un grupo
-(C=O)-NH-R^{11}, en el que
R^{11} representa un grupo fenilo, que está monosubstituido con un
radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado,
un grupo -(C=O)-R^{12}, en el
que R^{12} representa un grupo fenilo, que está monosubstituido
con un radical
-O-(C=O)-alquilo(C_{1-3}),
un grupo -CH_{2}-N(alquilo
C_{1-4})_{2} o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
5, caracterizados porque
R^{6}, R^{7} y R^{8}, idénticos o
diferentes, representan cada uno H o un resto de profármaco
seleccionado del grupo que consiste en
alquilo lineal o ramificado seleccionado del
grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e
isopropilo,
un grupo P(=O)(OR^{9})_{2}, en el que
R^{9} representa metilo o etilo,
un grupo
-(C=O)-O-R^{10}, en el que
R^{10} representa un radical alquilo seleccionado del grupo que
consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo,
un grupo
-(C=O)-NH-R^{11}, en el que
R^{11} representa un grupo fenilo, que está monosubstituido con
metilo o etilo,
un grupo -(C=O)-R^{12}, en el
que R^{12} representa un grupo fenilo, que está monosubstituido
con un radical
-O-(C=O)-alquilo(C_{1-3})
en la posición orto o con un
-CH_{2}-N(alquilo
C_{1-4})_{2} en la posición meta o para
o con un grupo
en la posición meta o
para.
7. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, caracterizados
porque R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno
hidrógeno.
8. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque A
representa un grupo -CH_{2}-.
9. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque a
representa 1, 2 ó 3, preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente
1.
10. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque b
representa 0, 1 ó 2, preferiblemente 0 ó 1.
11. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque c
representa 0, 1 ó 2, preferiblemente 0 ó 1.
12. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque al menos
uno de los substituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
representa -OR^{8}.
13. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque uno o dos
de los substituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
representan -OR^{8}.
14. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque uno o dos
de los substituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
representan -OR^{8} y b y c representan cada uno 0,
más preferiblemente uno de los substituyentes
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representa -OR^{8} y b y c
representan cada uno 0.
15. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-14, seleccionados del grupo
que consiste en:
- [1]
- 2-[4-(3-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
- [2]
- 2-[4-(4-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
- [3]
- 2-[4-(5-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
- [4]
- 2-[4-(6-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
- [5]
- 2-[4-(3-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
- [6]
- 2-[4-(4-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
- [7]
- 2-[4-(5-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida y
- [8]
- 2-[4-(6-Hidroxi-2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
opcionalmente en la forma de una
sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, más
preferiblemente en la forma de una sal de adición de ácido
fisiológicamente aceptable, lo más preferiblemente una sal de
hidrocloruro, o un solvato
correspondiente.
16. Procedimiento para la preparación de
compuestos de piperidina disubstituidos en 1,4 de acuerdo con una o
más de las reivindicaciones 1-15,
caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula general
(II),
en la que R^{5}, R^{6} y
R^{7}, b y c tienen el significado de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-15; se hace reaccionar con al
menos un compuesto de fórmula general
(III),
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A tiene el significado de
acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-15,
F representa halógeno, preferiblemente cloro, hidroxi o un grupo
O-acilo y G representa halógeno, preferiblemente
cloro, en un medio de reacción adecuado y preferiblemente en
presencia de al menos una base y/o al menos un agente auxiliar, y
hacer reaccionar el compuesto así obtenido de fórmula general
(IV)
en la que A, G, R^{5}, R^{6} y
R^{7}, b y c tienen el significado definido anteriormente; con al
menos un compuesto de piperidina de fórmula general (V), y/o una
sal, preferiblemente el hidrocloruro, del
mismo,
en donde R^{1} a R^{4} y a
tienen el significado de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1-15, en un medio de reacción
adecuado, opcionalmente en presencia de al menos una base y/o al
menos un agente
auxiliar.
17. Procedimiento para la preparación de una sal
fisiológicamente aceptable de los compuestos de piperidina
disubstituidos en 1,4 de acuerdo con las reivindicaciones
1-15, caracterizado porque al menos un
compuesto de fórmula general (I) se hace reaccionar con al menos un
ácido, preferiblemente un ácido inorgánico u orgánico,
preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado.
18. Procedimiento para la preparación de una sal
fisiológicamente aceptable de los compuestos de piperidina
disubstituidos en 1,4 de acuerdo con las reivindicaciones
1-15, caracterizado porque al menos un
compuesto de fórmula general (I) que tiene al menos un grupo ácido
se hace reaccionar con al menos una base, preferiblemente en
presencia de un medio de reacción adecuado.
19. Medicamento que comprende al menos un
compuesto de piperidina disubstituido en 1,4 de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y
opcionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
20. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
19, para la regulación del apetito, para la regulación del peso
corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente
seleccionados del grupo que consiste en obesidad, anorexia,
caquexia, bulimia y/o diabetes (particularmente diabetes tipo
II).
21. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
19, para la mejora de la cognición (potenciación cognitiva); para
la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
periférico; para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central; para la profilaxis y/o el tratamiento de
la artritis; para la profilaxis y/o el tratamiento de la epilepsia;
para la profilaxis y/o el tratamiento de la ansiedad; para la
profilaxis y/o el tratamiento de la depresión; para la profilaxis
y/o el tratamiento de trastornos cognitivos, preferiblemente
trastornos de memoria; para la profilaxis y/o el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares; para la profilaxis y/o el
tratamiento del dolor; para la profilaxis y/o el tratamiento del
síndrome hipertensivo; para la profilaxis y/o el tratamiento de
enfermedades inflamatorias; para la profilaxis y/o el tratamiento
de enfermedades inmunes; para la profilaxis y/o el tratamiento de
ataques de pánico y/o para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos bipolares.
22. Uso de al menos un compuesto de piperidina
disubstituido en 1,4 de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15, para la fabricación de un
medicamento para la regulación del apetito, para la regulación del
peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente
seleccionados del grupo que consiste en obesidad, anorexia,
caquexia, bulimia y/o diabetes (particularmente diabetes tipo
II).
23. Uso de al menos un compuesto de piperidina
disubstituido en 1,4 de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15, para la fabricación de un
medicamento para la mejora de la cognición (potenciación cognitiva);
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso periférico; para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central; para la profilaxis y/o el
tratamiento de la artritis; para la profilaxis y/o el tratamiento
de la epilepsia; para la profilaxis y/o el tratamiento de la
ansiedad; para la profilaxis y/o el tratamiento de la depresión;
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos cognitivos,
preferiblemente trastornos de memoria; para la profilaxis y/o el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares; para la profilaxis
y/o el tratamiento del dolor; para la profilaxis y/o el tratamiento
del síndrome hipertensivo; para la profilaxis y/o el tratamiento de
enfermedades inflamatorias; para la profilaxis y/o el tratamiento
de enfermedades inmunes; para la profilaxis y/o el tratamiento de
ataques de pánico y para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos bipolares.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200301813 | 2003-07-30 | ||
ES200301813A ES2222833B1 (es) | 2003-07-30 | 2003-07-30 | Compuestos piperidinicos 1,4-disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2279400T3 true ES2279400T3 (es) | 2007-08-16 |
Family
ID=34130546
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200301813A Expired - Fee Related ES2222833B1 (es) | 2003-07-30 | 2003-07-30 | Compuestos piperidinicos 1,4-disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. |
ES04763608T Active ES2279419T3 (es) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Derivados de 2-4'(fenilamino)-piperidin-1-il-n-fenil-acetamida y compuestos relacionados como ligandos del neuropeptido y5 (npy5) para el tratamiento de la obesidad. |
ES04741322T Active ES2279400T3 (es) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Derivados de 2-(4-(2-hidroximetilfenilamino)-piperidin-1-il)-n-(9h-carbazol-3-il)acetamida y compuestos relacionados como ligandos de neuropeptido y5 (npy5) para el tratamiento de la obesidad. |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200301813A Expired - Fee Related ES2222833B1 (es) | 2003-07-30 | 2003-07-30 | Compuestos piperidinicos 1,4-disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. |
ES04763608T Active ES2279419T3 (es) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Derivados de 2-4'(fenilamino)-piperidin-1-il-n-fenil-acetamida y compuestos relacionados como ligandos del neuropeptido y5 (npy5) para el tratamiento de la obesidad. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7888510B2 (es) |
EP (2) | EP1648458B1 (es) |
JP (2) | JP2007500169A (es) |
CN (2) | CN1832745A (es) |
AR (1) | AR045154A1 (es) |
AT (2) | ATE348615T1 (es) |
AU (2) | AU2004262482A1 (es) |
BR (2) | BRPI0413091A (es) |
CA (2) | CA2534096A1 (es) |
DE (2) | DE602004003831T2 (es) |
ES (3) | ES2222833B1 (es) |
MX (2) | MXPA06001226A (es) |
MY (1) | MY136965A (es) |
NO (2) | NO20060553L (es) |
PE (1) | PE20050332A1 (es) |
PT (2) | PT1648458E (es) |
RU (2) | RU2006105792A (es) |
TW (1) | TW200510379A (es) |
WO (2) | WO2005013988A1 (es) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9560804B1 (en) | 2010-12-15 | 2017-02-07 | Marion Calmer | Stalk roll with flutes defining a recess |
ES2222833B1 (es) * | 2003-07-30 | 2006-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos piperidinicos 1,4-disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. |
EP1918281A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-07 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Phenylamino-substituted piperidine compounds, their preparation and use as medicaments |
WO2008103310A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses |
JP2012508238A (ja) * | 2008-11-07 | 2012-04-05 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 生物活性を有するアミド |
US20230295116A1 (en) * | 2020-08-11 | 2023-09-21 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Proteasome enhancers and uses thereof |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU7692996A (en) | 1995-12-01 | 1997-06-27 | Ciba-Geigy Ag | Receptor antagonists |
WO1997019682A1 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-05 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof |
EP0955293B1 (en) | 1996-12-03 | 2003-03-19 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives |
US6048900A (en) * | 1998-02-13 | 2000-04-11 | Bayer Corporation | Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists |
JP2000510164A (ja) * | 1997-02-14 | 2000-08-08 | バイエル・コーポレーシヨン | 選択的神経ペプチドy受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 |
WO1998040356A1 (fr) | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments contenant des derives d'aminopyridine comme ingredient actif |
US7534857B2 (en) * | 1997-12-19 | 2009-05-19 | Centegen, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of staphylococcal infections |
US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
PT1119543E (pt) | 1998-10-07 | 2005-03-31 | Ortho Mcneil Pharm Inc | N-aralquilaminotetralinas como ligandos para o receptor y5 do neuropeptido y |
WO2001007409A1 (en) | 1999-07-23 | 2001-02-01 | Astrazeneca Uk Limited | Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands |
US6399631B1 (en) * | 1999-07-23 | 2002-06-04 | Pfizer Inc. | Carbazole neuropeptide Y5 antagonists |
JP2003506367A (ja) * | 1999-07-28 | 2003-02-18 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 肥満症および他の障害の処置に有用な神経ペプチドyy5レセプターのリガンドとしてのアミンおよびアミド誘導体 |
JP2003507424A (ja) | 1999-08-26 | 2003-02-25 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Npyアンタゴニスト:スピロイソキノリノン誘導体 |
CZ2004233A3 (cs) * | 2001-07-24 | 2004-12-15 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Nové amidové sloučeniny karboxylové kyseliny |
US7067549B2 (en) * | 2001-12-31 | 2006-06-27 | Actelion Pharmaceuticals Ag | Pyrrolidone carboxamides |
ES2193875B2 (es) * | 2002-04-09 | 2005-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Derivados de benzoxazinona, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
ES2228267B1 (es) * | 2003-07-30 | 2006-07-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6. |
ES2222833B1 (es) * | 2003-07-30 | 2006-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos piperidinicos 1,4-disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. |
-
2003
- 2003-07-30 ES ES200301813A patent/ES2222833B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-29 AR ARP040102696A patent/AR045154A1/es unknown
- 2004-07-29 BR BRPI0413091-0A patent/BRPI0413091A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-07-29 DE DE602004003831T patent/DE602004003831T2/de active Active
- 2004-07-29 PT PT04763608T patent/PT1648458E/pt unknown
- 2004-07-29 MY MYPI20043075A patent/MY136965A/en unknown
- 2004-07-29 PT PT04741322T patent/PT1651220E/pt unknown
- 2004-07-29 RU RU2006105792/04A patent/RU2006105792A/ru unknown
- 2004-07-29 ES ES04763608T patent/ES2279419T3/es active Active
- 2004-07-29 AU AU2004262482A patent/AU2004262482A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-29 US US10/565,979 patent/US7888510B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 EP EP04763608A patent/EP1648458B1/en active Active
- 2004-07-29 DE DE602004003829T patent/DE602004003829T2/de active Active
- 2004-07-29 TW TW093122665A patent/TW200510379A/zh unknown
- 2004-07-29 RU RU2006105711/04A patent/RU2006105711A/ru unknown
- 2004-07-29 AU AU2004262491A patent/AU2004262491A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-29 EP EP04741322A patent/EP1651220B1/en active Active
- 2004-07-29 JP JP2006521533A patent/JP2007500169A/ja active Pending
- 2004-07-29 WO PCT/EP2004/008508 patent/WO2005013988A1/en active Application Filing
- 2004-07-29 JP JP2006521526A patent/JP2007500162A/ja active Pending
- 2004-07-29 ES ES04741322T patent/ES2279400T3/es active Active
- 2004-07-29 CA CA002534096A patent/CA2534096A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-29 MX MXPA06001226A patent/MXPA06001226A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-29 CN CNA2004800222637A patent/CN1832745A/zh active Pending
- 2004-07-29 AT AT04741322T patent/ATE348615T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 CN CNA2004800219418A patent/CN1829516A/zh active Pending
- 2004-07-29 US US10/566,399 patent/US20070105853A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-29 AT AT04763608T patent/ATE348614T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 CA CA002534101A patent/CA2534101A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-29 BR BRPI0412860-5A patent/BRPI0412860A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 WO PCT/EP2004/008517 patent/WO2005013990A1/en active IP Right Grant
- 2004-07-29 MX MXPA06001140A patent/MXPA06001140A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-02 PE PE2004000734A patent/PE20050332A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-02 NO NO20060553A patent/NO20060553L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-02-07 NO NO20060605A patent/NO20060605L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-07-12 US US12/834,211 patent/US20100280072A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-01-06 US US12/985,646 patent/US20110172270A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8143404B2 (en) | Nitrogenous heterocylic derivative and medicine containing the same as an active ingredient | |
ES2258219T3 (es) | Derivados de benzoxazinona, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
ES2700574T3 (es) | Inhibidores de MGAT2 dihidropiridinona para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos | |
ES2682043T3 (es) | Ibrutinib deuterado | |
ES2719713T3 (es) | Inhibidores de MGAT2 de dihidropiridinona sustituidos con tetrazolona | |
CN105960237B (zh) | Ccr6化合物 | |
ES2648226T3 (es) | Compuestos de pirimidina sustituidos con alquilamida útiles en la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFN | |
JP6417405B2 (ja) | ジヒドロピリジノンmgat2阻害剤 | |
ES2635262T3 (es) | Quinazolinas sustituidas con sulfoximina para composiciones farmacéuticas | |
US20100280072A1 (en) | 2-'4-(hydroxymethyl-phenylamino) -piperidine-1-yl!-n- (9h-carbazol-3yl) - acetamine derivatives and related compounds as neuropeptide y5 (npy5) ligands for the treatment of obesity | |
US20070043079A1 (en) | Heterocyclic compound containing nitrogen atom and use thereof | |
ES2254962T3 (es) | Derivados de aciloxipirrolidina y su utilizacion como ligandos de los receptores v1b o v1b y v1a de avp. | |
CN101056855B (zh) | 含氮杂环衍生物及含有其作为活性成分的药物 |