ES2271103T3 - Asociacion medicamentosa de una biguania (metformina) y arginina. - Google Patents

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Abstract

Conjunto medicamentoso para el tratamiento de la diabetes, en particular de la diabetes de tipo 2, que combina una biguanina, en particular la N-dimetilbiguanina, en calidad de primer medicamento, y un agente transportador de dicha biguanina, en calidad de segundo medicamento, dicho conjunto contiene: a) una cantidad terapéuticamente activa de biguanina, b) y una cantidad predeterminada del agente transpor- tador, para potenciar la actividad terapéutica de la biguanina del apartado a), preparado químicamente para la liberación controlada por lo menos de la biguanina, caracterizado porque es un compuesto activo de la fórmula general A''---V''---C'', capaz de regenerar por lo menos a la biguanina por rotura "in vivo" del enlace correspondiente entre A'' y V'', en dicha fórmula: - V es un compuesto biogénico de vectorización, de fórmula general X-R-Y, en la que * R significa una cadena hidrocarbonada de 2 a 10 átomos de carbono, alifática, cíclica o alicíclica, saturada o no, eventualmente sustituida por grupos alquilo de C1 a C5 y/o grupos hidroxilo, * X e Y son en cada caso un grupo funcional ácido libre, amina o alcohol, - A es la biguanina y C es la arginina, A contiene un grupo funcional químico complementario del grupo funcional X, capaz de reaccionar con este último para dar lugar a un enlace rompible "in vivo", iónico A''-V'' o covalente A''-V'', y C está unido al compuesto biogénico de vectorización V por una reacción de acilación.

Description

Asociación medicamentosa de una biguanina (metformina) y arginina.
La presente invención se refiere a una asociación medicamentosa de dos principios activos que, en conjunto, tienen una acción complementaria y/o sinergética y esto afecta al tratamiento de la diabetes, en particular de la diabetes de tipo 2.
Se entiende por "acción complementaria" la acción farmacológica de dos compuestos diferentes que permite actuar sobre una misma patología por dos mecanismos farmacológicos por consiguiente diferentes, por ejemplo, la utilización combinada de dos agentes antidiabéticos como son una biguanina y una sulfonilurea.
Se entiende por "acción sinergética" una acción farmacológica de dos compuestos, que consiste en potenciar la acción por lo menos de uno de dichos compuestos, por ejemplo potenciar la acción de una biguanina o biguanida (en lengua inglesa) por acción de un transportador, tal como se describe y propone a continuación en esta invención.
Se sabe que la metformina en forma de clorhidrato es el medicamento de primera opción para el tratamiento de hiperglucémicas y de la diabetes no dependiente de la insulina. Este clorhidrato de metformina se utiliza solo o en combinación ya sea con una sulfonilurea, ya sea con un inhibidor de alfa-amilasa, ya sea con una glitazona.
El clorhidrato de metformina en una dosis de 50 mg/kg es activo en la rata en los modelos clásicos de diabetes no dependiente de insulina, como son el modelo de la estreptozotocina y el modelo de la fructosa.
Su disponibilidad es débil (60%) y su paso por el intestino es preferencial a nivel del yeyuno y del íleon. Esta débil disponibilidad explica el efecto secundario molesto de la metformina, que son las diarreas.
La metformina es una biguanina muy básica y completamente ionizada en los valores de pH del intestino. Su paso implica, pues, un sistema fisiológico de transportador, lo que explicaría que su paso sea preferencial.
La presente invención tiene como objeto la reducción de los efectos secundarios y la mejora de la disponibilidad de la metformina, actuando sobre el sistema fisiológico del transportador.
De modo sorprendente, la presente invención pone de manifiesto que, asociada con la metformina, la arginina, que tiene una estructura similar a la de las biguaninas, y en particular a la de la N-dimetil-biguanina, presenta efectivamente este rol de transportador en lo que respecta a la metformina. Entre los transportadores, la arginina es preferida debido a su similitud de estructura química con la metformina. En efecto, la L-arginina (ver figura 3) activa por sí misma su propia transferencia a nivel intestinal. Además, la arginina es el producto previo de síntesis del radical nitroso, NO, del que se sabe que es uno de los vasodilatadores más potentes, tanto a nivel venoso como arterial, al igual que por sus propiedades hemodinámicas y hemorreológicas. Esta acción propia de la arginina podría ser beneficiosa contra las patologías secundarias de desarrollo de la diabetes, a saber, las macroangiopatías, las microangiopatías, las neuropatías, las nefropatías y las retinitis de los diabéticos.
En el artículo de Marfella, R. y col., Metformin improves hemodynamic and rheological responses to L-arginine in NIDDM patients, publicado en Diabetes care 19(9), 934-9, sept. 1996, se describe un ensayo realizado con humanos, aparte de cualquier protocolo clínico o terapéutico, que consiste en administrar por vía intravenosa (mediante perfusión) una dosis total de 30 g de arginina en 30 min, que se considera enorme y no viable en la terapéutica habitual.
Con arreglo a este artículo se ha puesto de manifiesto que la administración conjunta de metformina potencia la acción hemodinámica y hemorreológica de la arginina. Pero al revés ocurre que los efectos terapéuticos propios de la metformina, en particular los antihiperglucémicos, no se modifican con la arginina. En Diabetes care 19, 934-939, sept.
1996, se pone de manifiesto el efecto potenciador de la metformina junto con la L-arginina en los pacientes diabéticos.
En el documento WO 99/29314 se describen sales de metformina con el ácido fumárico o succínico para el tratamiento de la diabetes.
Por lo tanto, los resultados obtenidos según la invención en los modelos experimentales han puesto de manifiesto que los compuestos activos de metformina, que en su estructura tienen un resto arginina, son capaces de aumentar la biodisponibilidad de la metformina, de forma inesperada, potenciando los efectos de esta contra la hiperglucemia, que es la manifestación principal de la diabetes.
Todas las biguaninas, que se emplean actualmente o que están en fase de desarrollo para el tratamiento de la diabetes, presentan efectos secundarios y problemas de biodisponibilidad ya citados antes.
En el documento FR-269740 se describe un derivado de metformina clorhidrato de N-dimetil-N'-diacetiltartroil-biguanida.
La presente invención se refiere a un combinado medicamentoso para el tratamiento de la diabetes, en particular de la diabetes de tipo 2, en el que se asocian una biguanina, en particular una N-dimetilbiguanina, en calidad de primer medicamento, y un agente transportador de dicha biguanina, en calidad de segundo medicamento, dicho combinado se caracteriza porque el compuesto activo de la fórmula general A'\underbar{- - -}V'\underbar{- - -}C', capaz de regenerar por lo menos la biguanina por rotura "in vivo" del enlace correspondiente entre A' y V', del que se especifica que:
- V es un compuesto biogénico de vectorización, de fórmula general X-R-Y, en la que
* R significa una cadena de hidrocarburo de 2 a 10 átomos de carbono, alifática, cíclica o alicíclica, saturada o no, eventualmente sustituida por grupos alquilo en el tramo de C1 a C5 y/o grupos hidroxilo,
* X e Y son en cada caso un grupo funcional ácido libre, amina o alcohol,
- A es la biguanina y C es la arginina; A contiene un grupo funcional químico complementario del grupo funcional X, capaz de reaccionar con este último para dar lugar a un enlace que puede romperse "in vivo", iónica A' - - - V' o covalente A' - V'; C está unido al compuesto biogénico de vectorización V por una reacción de acilación.
La invención se refiere además a un compuesto activo, como el definido antes, caracterizado porque la biguanina A es la metformina.
La invención se refiere además a un compuesto activo, ya definido antes, caracterizado porque V se elige entre el conjunto formado por los diácidos, tales como el ácido oxálico, malónico, succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico, azelaico, sebácico, málico, isatínico y ftálico, con preferencia el ácido succínico.
La invención se refiere además a un compuesto activo de la fórmula III
1
La invención se refiere además al uso de un compuesto como el que se acaba de definir como medicamento.
Se refiere además en particular al uso como medicamento de un compuesto de la fórmula general A'\underbar{- - -}
V'\underbar{- - -}C', ya definido antes.
La invención se refiere además a un procedimiento de obtención de un compuesto activo según la invención, que consta de los pasos siguientes:
a) reacción de condensación y/o salificación del compuesto biogénico de vectorización V con la biguanina A,
b) reacción de condensación del producto de reacción del apartado (a) con la arginina,
o bien:
a') reacción de condensación del compuesto biogénico de vectorización V con la arginina C,
b') reacción de condensación y/o salificación de dicho compuesto biogénico condensado obtenido en la reacción del apartado (a') con la biguanina A.
Otro objeto de la invención es una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de la invención en combinación con uno o varios vehículos, diluyentes, excipientes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables.
Otro objeto según la invención es igualmente una composición farmacéutica como la recién definida, que permita adaptarse a una posología diaria en el paciente humano que se sitúe entre 0,2 g y 1 g de dicho compuesto activo en una o varias tomas.
En la indicación antidiabética o antihiperglucémica, una combinación medicamentosa (o un "kit" de tratamiento terapéutico) según la invención y en particular un compuesto activo de la fórmula A'\underbar{- - -}V'\underbar{- - -}C' como el que se ha definido anteriormente pueden combinarse con otro agente antihiperglucémico, por ejemplo una sulfonilurea.
Se entiende por "biguanina" (o "biguanida") en particular las N-dimetilbiguaninas, sustituidas o no, y por ejemplo la metformina, pero también otros compuestos farmacéuticos, por ejemplo la buformina o la fenformina.
La biguanina es con preferencia la metformina.
Se entiende por "administración simultánea" la administración en una sola toma de dos principios activos, dando por supuesto que la administración simultánea permite la liberación dentro del organismo de los dos principios activos de forma simultánea o sucesiva.
Se entiende por "biogénico" un compuesto químico de origen natural o no, que puede metabolizarse y/o biodegradarse y es atóxico para el hombre o para los animales, cuando se administra en una dosis fisiológica.
Se entiende por "transportador" una molécula o sustancia que permite la transferencia de otra molécula a través de una barrera, ya sea por formación de un enlace, ya sea sin formación de enlace, por activación del sistema de transporte, por ejemplo por inducción proteica, activación de los sistemas ATPásicos dependientes de oxígeno, o por intercambio de sustancias.
Más en concreto, se entiende por transportador cualquier molécula o sustancia que permita potenciar el paso de una biguanina como la metformina y, de este modo, facilitar el transporte dentro de yeyuno.
Para la puesta en práctica de una asociación medicamentosa como la definida anteriormente pueden considerarse diversas soluciones de administración, por ejemplo:
- una formulación o presentación galénica que permita administrar en una sola dosis tanto la biguanina como el transportador,
- o dos presentaciones galénicas diferentes, que permitan en un acondicionamiento apropiado administrar al mismo tiempo una dos de biguanina y una dosis de transportador.
Esta forma de ejecución se efectúa utilizando un compuesto activo de la fórmula general A'\underbar{- - -}V'\underbar{- - -}C', capaz de regenerar por lo menos la biguanina A por rotura "in vivo" del enlace correspondiente entre A' y V', dando por supuesto que
- V es un compuesto biogénico de vectorización de fórmula general X-R-Y, en la que
* R significa una cadena de hidrocarburo de 2 a 10 átomos de carbono, alifática, cíclica o alicíclica, saturada o no, eventualmente sustituida por grupo alquilo de C1 a C5 y/o por grupos hidroxilo,
* X e Y son en cada caso una función ácido libre, amina o alcohol.
A es la biguanina y C es la arginina; A contiene un grupo funcional químico complementario de la función X, capaz de reaccionar con este último para dar lugar a un enlace "in vivo" iónico A'\underbar{- - -}V' o covalente A'\underbar{- - -}V'; C está unido al compuesto biogénico de vectorización V por una reacción de acilación.
Se entiende por "rotura" "in vivo" cualquier forma de hidrólisis química susceptible de producirse "in vivo", por ejemplo la hidrólisis ácida y las hidrólisis enzimáticas, por ejemplo las provocadas por amidasas o esterasas.
Se entiende por "grupo funcional químico complementario" cualquier grupo funcional químico capaz de reaccionar con un grupo funcional libre o terminal del compuesto biogénico. Por ejemplo, V debe conllevar un grupo funcional que reaccione con A (biguanina) y un grupo funcional que reaccione con C (arginina). Por lo tanto, si A y C conllevan en cada caso un grupo funcional ácido, V es una diamina, un dialcohol o una alcoholdiamina, de modo que formen según el caso una amida, un éster o una sal. Por lo tanto, si A y C conllevan en cada caso un grupo funcional amina, V es un diácido que forma una amida o una sal. Si A y C conllevan en cada caso un grupo funcional alcohol, V es un diácido de modo que forme un diéster. Según este principio son posibles todas las composiciones. Por consiguiente, si A contiene un grupo funcional ácido y C un grupo funcional alcohol, V es por ejemplo una alcoholamina, que puede reaccionar con el grupo funcional ácido de A para dar una amida, un éster o una sal y con el grupo funcional alcohol de C para dar un éster.
Se entiende por "enlace covalente" los enlaces químicos capaces de formarse por reacción de grupos dichos funcionales químicos complementarios entre el compuesto biogénico de vectorización V y los principios activos A (biguanina) y C (arginina).
Se entiende por "enlaces iónicos" los enlaces por fuerza electrostática, capaces de formarse por acción de dichos grupos funcionales químicos complementarios, entre el compuesto biogénico de vectorización C y los principios activos A (biguanina) y C (arginina), cuyos enlaces de tipo sal de ácido, sal de amina, alcoholatos y ácido/base; con independencia de la proporción molar existente entre el compuesto V y el principio activo A o C, correspondiente al complejo formado por dichos enlaces iónicos.
Se entiende por "enlace que puede romperse ``in vivo''" cualquier enlace que permita la liberación o la regeneración de los principios activos A (biguanina) y C (arginina) y del compuesto biogénico V de vectorización "in vivo", por rotura de los enlaces iónicos o covalentes entre los grupos funcionales químicos complementarios de A y V.
Los enlaces covalentes susceptibles de rotura se rompen por acción de las enzimas presentes "in vivo" en el medio del sitio de liberación. Estos enlaces covalentes son enlaces amida o enlaces éster, las enzimas implicadas en la rotura son amidasas, esterasas o hidrolasas. Estas enzimas están presentes en particular en el tubo digestivo (administración oral), de modo predominante en el hígado, en la sangre y están potencialmente presentes en los órganos diana.
Las amidasas que rompen el enlace -CO-NH- y que se encuentra en el hígado son poco activas; de ello se desprende el efecto prolongado que se espera del compuesto según la invención que lleva un enlace de este tipo. Entre las amidasas se conocen algunas que pertenecen a las endopeptidasas, que hidrolizan los enlaces gamma-aminados o gamma-ácidos. V puede ser, en efecto, según la invención un ácido gamma-aminado, con un segundo grupo funcional ácido o amina en posición gamma (por ejemplo el ácido glutámico o la lisina).
Las esterasas que hidrolizan el enlace -CO-O- son muy abundantes en el organismo vivo. Sin embargo son omnipresentes y poco específicas del sustrato, por ello dan lugar a una gran velocidad de reacción, con una liberación rápida de los constituyentes A (biguanina), V, C (arginina) del compuesto activo según la presente invención. Las más específicas de un sustrato llevan el nombre de dicho sustrato, pudiendo citarse a título de ejemplo las colinoesterasas y las procaína-esterasas.
Las hidrolasas hidrolizan también a los ésteres y a todas las moléculas de tamaño grande que se aportan al organismo en forma de alimentos.
Estas hidrolasas son numerosas y además omnipresentes. Sin embargo son específicas del compuesto biogénico de vectorización V, que se utilice.
Como enzimas de rotura útiles para la puesta en práctica de la presente invención cabe mencionar las enzimas proteolíticas, como son la pepsina, la tripsina, las catalasas, las endo- y las exo-peptidasas. Para la destrucción de los lípidos son también útiles las amilasas y las oxidasas y, finalmente, las lipasas y las beta-oxigenasas.
Estas enzimas solamente intervienen cuando la estructura del compuesto biogénico de vectorización contiene uno o varios enlaces, que dichas enzimas sean capaces de romper. Por ejemplo, la lipasa actúa si el compuesto biogénico de vectorización es un diácido de cadena larga (de 8 a 10 átomos de carbono, al que comparan con un ácido graso) y cuando el enlace A-V o V-C se obtiene por condensación con un grupo funcional alcohol secundarios de A o de C.
Los enlaces iónicos destruibles se rompen en función de su lugar de liberación, por ejemplo el intestino, el hígado, el plasma, o un órgano diana, dando por supuesto que las sales de ácido, de amina o los alcoholes por lo general están ionizados en los pH de los medios de los organismos vivos. Por lo general, el pH se sitúa entre 2 y 8, siendo por ejemplo 2 en el estómago y 6 por ejemplo en el intestino.
Se produce, pues, una ionización del compuesto activo de la invención en función del tipo de sal utilizada y una disociación de dicho compuesto activo, cuando este último tiene por lo menos un enlace iónico. Se elige la sal en función de su constante de disociación y del pH del sitio de la liberación "in vivo". Por ejemplo, para una disociación en el estómago se elige una sal de ácido débil y una base fuerte.
La elección del compuesto biogénico de vectorización y sobre todo la elección de los grupos funcionales libres X e Y se realiza con arreglo a la naturaleza de los grupos funcionales químicos, libres y complementarios, presentes en los principios activos (biguanida y arginina) destinados a ser vectorizados, es decir, unidos mediante un enlace covalente o iónico a este compuesto biogénico de vectorización, pero también según los sitios de rotura y liberación elegidos. Este compuesto biogénico de vectorización es un producto de origen natural o no, metabolizable y/o biodegradable, y/o atóxico para con el hombre o los animales, en una dosis fisiológica. Este compuesto biogénico de vectorización se elige entre los compuestos biológicamente probados y descritos, por ejemplo los gamma-aminoácidos que intervienen en la síntesis de las proteínas, los diácidos que intervienen en el ciclo de Krebs, las etanolaminas constitutivas de membranas celulares, metabolizables y atóxicas y susceptibles de integrarse, ellas mismas o sus metabolitos, en los grandes ciclos biológicos de la vida. Cabe citar, por ejemplo, como compuesto biogénico de vectorización al ácido succínico, que se encuentra en el ciclo de Krebs, o el ácido metil-succínico que se biodegrada en ácido succínico.
Los enlaces retenidos entre el compuesto biogénico de vectorización y los principios activos asociados según la presente invención, a saber, la biguanida y el transportador, dependen de los metabolismos posibles a nivel gastrointestinal y hepático.
Por ejemplo, las sales son disociables dentro del tubo digestivo, pudiendo retrasarse la hidrólisis mediante formas galénicas gastrorresistentes. Los ésteres se hidrolizan en medio ácido, o se hidrolizan por acción de las esterasas de los jugos gástricos, pudiendo retrasarse igualmente la hidrólisis mediante formas galénicas gastrorresistentes. Los ésteres se hidrolizan en medio ácido, o se hidrolizan por acción de las esterasas de los jugos gástricos, la hidrólisis puede retrasarse igualmente mediante formas galénicas gastrorresistentes. Las amidas se hidrolizan por acción de las amidasas hepáticas, la cinética de estas hidrólisis es por lo general lenta.
Pueden realizarse diferentes ensayos para evaluar la aptitud de rotura "in vivo" de los enlaces A'\underbar{- - -}V' y V'\underbar{- - -}C' y de liberación consiguiente de los principios activos A (biguanina) y C (arginina). Estos ensayos consisten por ejemplo en observar la liberación de los principios activos en el jugo intestinal o en estudiar el metabolismo hepático con el cultivo primario de hepatocitos de rata. Ambos ensayos se describen a continuación.
Ensayo de rotura "in vivo" en jugo intestinal
Se utiliza un preparado de jugo intestinal que contiene la tripsina, las peptidasas, la lipasa, la amilasa y todas las demás enzimas del páncreas exocrino. Previamente se realiza este ensayo con compuestos patrón. Se pone en contacto una cantidad conocida del compuesto A'V'C' (del orden de microgramos) con una cantidad conocida de jugo intestinal (cuyas concentraciones de tripsina y lipasa están controladas). Se mantiene la mezcla reaccionante a 37ºC durante una hora. Este período de tiempo es compatible con el tránsito intestinal. Se sacan muestras cada 15 min, se detectan los productos A y C y se determina su concentración por cromatografía HPLC combinada con un detector UV, o con un espectrómetro de masas si no es posible utilizar el UV. Las columnas utilizadas dependerán de la naturaleza de A y de C, pero en general son columnas de intercambio iónico, debido a la presencia de las formas de ácido, de amina o de alcohol, que se liberan. Después del calibrado con los patrones se determina la cantidad total de A (biguanina) o de C (arginina) liberada durante 1 hora, y los puntos intermedios permiten calcular las constantes de disociación Km y la velocidad Vmax de las enzimas para el compuesto A'V'C' empleado. Este ensayo puede combinarse con una determinación de la liberación de A (biguanina), C (arginina) y V en el jugo gástrico, aplicando exactamente el mismo principio, pero sustituyendo el jugo intestinal por el jugo gástrico.
Ensayo "in vitro" con un cultivo primario de hepatocitos de rata
Se utiliza un cultivo primario de hepatocitos de rata, que son muy parecidos a los humanos, para estudiar el metabolismo en un medio HEPES, al que se añade una cantidad conocida del compuesto A'V'C', del orden de microgramos. Se mantienen los productos en contacto durante 6 horas y se sacan muestras al cabo de 1 hora, 2 horas y 4 horas, de ellas se aisla el líquido sobrenadante y se lisan los hepatocitos del culote. En estos medios se determinan las concentraciones de los principios activos liberados A (biguanina) y C (arginina). Igual que antes, se puede realizar el cálculo de la Vmax y de Km de las enzimas implicadas en el metabolismo.
Cuando los compuestos de la invención no atraviesan las membranas celulares, puede realizarse el mismo estudio con un material homogeneizado de hígado de rata.
Se compara la eventual toxicidad del compuesto biogénico de vectorización con la del compuesto activo (A'V'C') según la invención. Dado que este compuesto activo se metaboliza en A (biguanina), C (arginina) y V y que V es una sustancia por definición biológica, la toxicidad del compuesto según la invención tiene que compararse con la suma de toxicidades debidas a la administración de la biguanina A y de la arginina C. Además, cuando el compuesto activo contiene dos principios activos que, en estas condiciones, por lo menos uno de dichos principios activos tiene una eficacia superior a la del mismo principio activo solo, se puede considerar una toxicidad inferior para dicho compuesto. Con todo, a continuación se propone un método para predecir la toxicidad, alternativo a los métodos estándar "in vivo", para comparar la toxicidad de A y de C con la de A'\underbar{- - -}V'\underbar{- - -}C' en concentraciones idénticas expresadas en A o en C (véase Toxicologic Emergencies, sexta edición, 1997, Goldfranck y col., Appleton and Lange, Connecticut, EE.UU.).
Ensayo de toxicidad "in vitro"
Se aplica un método de cultivo primario de hepatocitos durante 96 horas (véase Biochemical Pharmacology, vol. 50, 1995, pp. 775-780). Se aislan los hepatocitos "in situ" mediante perfusión de colagenasa.
A continuación se colocan en un medio de Williams suplementado con suero fetal bovino, en cortisol y en glutamina, a razón de 1 millón de células por hoyo. Se añaden a cada hoyo concentraciones crecientes y tóxicas de A (biguanina) y C (arginina) y de A'\underbar{- - -}V'\underbar{- - -}C'. Se sacan muestras después de 6 h, 12 h, 24 h, 48 h y 96 h y se determina la viabilidad de las células con un ensayo de azul de metileno, por expresión de albúmina, por apóptosis de los hepatocitos y por medición de la actividad de los citocromos P450.
La viabilidad de las células en el ensayo del azul de metileno da resultados similares a los obtenidos con una DL 50.
Los resultados obtenidos por expresión de la albúmina permiten conocer los límites de tolerancia del hepatocito a cualquier sustancia tóxica (toxicidad diferida). En efecto, una de las principales funciones del hepatocito es sintetizar proteínas. Cuando sufre un efecto tóxico, se altera esta expresión de la síntesis y de la liberación de albúmina.
Los resultados obtenidos por apóptosis de los hepatocitos permiten confirmar la toxicidad diferida, porque en el momento del contacto con una sustancia tóxica, las células programarán su destrucción, lo que equivale al fenómeno de la apóptosis, que se mide por el ADN anormal.
La medición de la actividad de los citocromos P 450 documenta los fenómenos de inducción y de inhibición de estas enzimas, que a menudo forman parte de productos farmacológicamente activos. Una serie de ensayos permite determinar la actividad de las isoformas de los citocromos P 450.
La presente invención se refiere a:
- A es la metformina de la fórmula general precipitada, la metformina está unida al compuesto biogénico de vectorización V, por salificación del grupo funcional amina primaria termina de la metformina,
- C es la arginina de la fórmula general precipitada, la arginina está unida al compuesto biogénico de vectorización V mediante una reacción de acilación,
- V, de la fórmula general precipitada, se elige entre el conjunto de diácidos formados por los ácidos oxálico, malónico, succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico, azelaico, sebácico, málico, isatínico y ftálico, con preferencia el ácido succínico.
La invención se refiere además, en forma de medicamento, a un compuesto de la fórmula III.
La invención se refiere además a cualquier composición farmacéutica que contenga un compuesto activo como el definido anteriormente, combinado con uno o varios vehículos, diluyentes, excipientes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables. Dicha composición farmacéutica permite con preferencia adaptar una posología diaria para el hombre, comprendida entre 0,2 g y 1 g de cada principio activo (biguanina y transportador), en una o en varias tomas. Por ejemplo, las formas galénicas gastrorresistentes pueden realizarse para evitar la hidrólisis durante el paso por el estómago.
Un compuesto activo como el definido anteriormente puede realizarse con preferencia al término de los pasos siguientes:
* reacción de condensación y/o de salificación del compuesto biogénico de vectorización (V) con la biguanina A,
* reacción de condensación de dicho compuesto biogénico condensado, obtenido con la arginina C,
o * reacción de condensación del compuesto biogénico de vectorización V con la arginina C,
* reacción de condensación y/o salificación de dicho compuesto biogénico condensado, obtenido con la biguanina A.
Como ya es sabido, las reacciones de condensación a efectuar son reacciones de acilación de aminas y de esterificación de los alcoholes.
Cuando por lo menos uno (A o C) de los principios activos (biguanina o arginina) está unido a un compuesto biogénico de vectorización V por una reacción de salificación, la sucesión de realización de las reacciones contendrá con preferencia una reacción de condensación y después una reacción de salificación, por razones de estabilidad de las sales en función del pH, que los expertos en la materia ya conocen.
Cuando A es la metformina, C es la arginina y V es el ácido succínico, el procedimiento de preparación consta de los pasos siguientes:
- reacción del monocloruro del monoéster del ácido succínico en solución en éter o en benceno con la arginina en solución acuosa en carbonato sódico;
- liberación de la metformina base a partir del clorhidrato en medio sódico concentrado y extracción con alcohol absoluto;
- formación de la sal de hemisuccinimida de arginina con la metformina.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se adaptan con preferencia a una forma apropiada para la administración por vía oral, parenteral o intravenosa.
La invención tiene por objeto de forma más concreta la utilización por lo menos de un compuesto como el descrito anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la diabetes en cualquiera de sus formas y/o al tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio, tanto si estas enfermedades están relacionadas con la diabetes como si no.
La presente invención se describe a continuación a título de ejemplo con referencia a la asociación de la metformina (biguanina) y con la arginina (arginina) en un mismo compuesto activo A'V'C', en el que V es el ácido succínico que reacciona por un lado de forma covalente con un grupo funcional amina de la arginina y por otro lado de forma iónica (reacción de salificación) con un grupo funcional amina de la metformina.
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Síntesis de la hemisuccinimida de arginina-hemisuccinato de metformina
a) Primer paso
Obtención de la hemisuccinimida de la arginina
Se disuelve la arginina base (6 g) en 120 ml de una solución acuosa de carbonato sódico (N = 10,6 g/100 ml). Por otro lado se disuelve el monocloruro de monoéster succínico en 50 ml de éter sulfúrico, en un ligero exceso del monocloruro de monoéster succínico por reacción mol a mol con respecto a la arginina. Con agitación vigorosa a temperatura ambiente, se añade la solución etérea a la solución acuosa en 10 minutos. Se mantiene el líquido reaccionante en agitación vigorosa durante una hora, se calienta lentamente hasta destilar completamente el éter. Se evapora a sequedad, se recoge el residuo en la cantidad menor posible de agua destilada (20 ml) y se acidifica con ácido clorhídrico diluido. Por concentración (calentamiento ligero con vacío parcial) se obtienen cristales blancos de la hemisuccinimida de arginina.
Se realiza la verificación del espectro de RMN, del análisis elemental y de la pureza del producto por cromatografía de capa fina. Se verifica en particular la presencia del resto aminoácido de la arginina por reacción con la ninhidrina y la presencia del grupo carboxilo libre del ácido succínico por valoración.
El rendimiento es cuantitativo.
b) Segundo paso
Liberación de la metformina base
Se añaden 10 gramos de clorhidrato de metformina a 40 ml de una solución 5 N de hidróxido sódico. Se calienta la mezcla reaccionante a 40ºC durante dos horas. Después de su concentración con vacío a 40ºC se recoge el residuo viscoso en 100 ml de etanol absoluto. La filtración permite eliminar las impurezas y se obtiene un residuo no soluble de cloruro sódico. La metformina base está en solución alcohólica y se aisla por concentración en forma de un polvo viscoso.
El espectro RMN confirma la estructura de la metformina. La ausencia de cloruro se verifica con nitrato de plata.
Conviene recordar que la metformina, es decir, la diamida del ácido N,N-dimetil-imidodicarbónico, se identifica en el MERCK Index con el número 5792 y se caracteriza en Chemical Abstracts con el número 657-249.
c) Tercer paso
A una solución acuosa de hemisuccinimida de arginina se añade mol a mol la metformina base. Se obtiene la disolución inmediata.
Se evapora el agua por completo a 60ºC con vacío. Se disuelve el residuo de nuevo en agua destilada y se cristaliza con una concentración en vacío.
Se obtienen cristales traslúcidos, solubles en agua e insolubles en disolventes orgánicos. El punto de fusión es de 188-189ºC.
El espectro RMN, el análisis elemental y la presencia de una sola mancha en la cromatografía de capa fina confirman la estructura y la pureza del producto. El rendimiento total es cuantitativo.
Teniendo en cuenta las reacciones precedentes, el rendimiento se aproxima al 90%. Las pérdidas se producen durante las purificaciones y filtraciones.
Las fórmulas desarrolladas de la arginina, de la metformina y de la sal de la hemisuccinimida de la arginina con la metformina se representan en las figuras de 1 a 3, respectivamente.
Ensayo de descomposición
Se realiza este ensayo por el método "in vitro" en jugo intestinal descrito previamente en el ensayo de toxicidad "in vitro". Se observa la liberación inmediata de la metformina, sin modificar la parte hemisuccinimida de la arginina. Se realiza un segundo ensayo en un cultivo de hepatocitos de rata, con arreglo al método descrito anteriormente. Se observa una liberación lenta de la arginina durante 24 horas.
Toxicidad
Se realiza este ensayo con arreglo al método de determinación de la toxicidad "in vitro" descrito anteriormente. Se observa la dosis tóxica de la metformina en 10^{-2} M, que es idéntica a la del compuesto activo A'-V'-B', es decir, la sal de hemisuccinimida de la arginina con la metformina.
Verificación de la actividad farmacológica del compuesto activo obtenido
Seguidamente se describe el interés cinético y farmacológico del compuesto activo según la presente invención, tomando como ejemplo ilustrativo, la hemisuccinimida de arginina-hemisuccinato de metformina y una combinación de clorhidrato de metformina/clorhidrato de arginina:
a) Un estudio farmacocinético realizado en dos grupos de 20 ratas cada uno, que reciben por vía oral 50 mg/kg de clorhidrato de metformina y 50 mg/kg de hemisuccinimida de arginina-hemisuccinato de metformina, respectivamente, ha permitido calcular los distintos parámetros cinéticos. La hemisuccinimida de arginina-hemisuccinato de metformina libera metformina y se determinan los niveles plasmáticos de metformina en ambos grupos.
Después de la administración de 50 mg/kg de clorhidrato de metformina, se observa el pico concentración al cabo de 90 minutos, que tiene un valor de 3,9 \mug/ml. La fracción biodisponible es del 60% y la vida media es igual, en promedio, a 2,5 horas.
La administración de 50 mg/kg de hemisuccinimida de arginina-hemisuccinato de metformina corresponde aproximadamente a 25 mg/kg de clorhidrato de metformina, es decir a la mitad de una dosis. Se observa el pico de concentración a los 60 minutos, que presenta un valor de 2,9 \mug/ml de metformina.
La fracción biodisponible es del 75% y la vida media es de 2,6 horas.
Estos resultados demuestran que se mejora la metformina (cantidad total y velocidad de transferencia) en el caso de la hemisuccinimida de arginina-hemisuccinato de metformina.
Desde el punto de vista farmacológico se ha estudiado la actividad antidiabética en dos modelos de ratas convertidas en diabéticas.
El primer modelo consiste en tratar las ratas con estreptozotocina (50 mg/kg, vía i.p.), compuesto que induce un aumento de la glucemia, que pasa de 5,5 mM a 12-14 mM en 21 días. La administración de metformina (30 mg/kg) disminuye significativamente esta hiperglucemia, que pasa de 12,11 a 9,85 mM, en promedio. Con la misma posología de 30 mg/kg (una dos veces menos de metformina base), la hemisuccinimida de arginina-hemisuccinato de metformina disminuye de modo más importante la hiperglucemia, que pasa de 12,66 a 7,56 mM. La diferencia entre los dos tratamientos es significativa, a pesar de la dosis más baja de metformina.
El segundo modelo se realiza con la administración de fructosa al 10% en el agua de bebida de las ratas durante tres semanas. Se desarrolla una insulino-resistencia, seguida de una diabetes de tipo insulino-resistente. La hemisuccinimida de arginina-hemisuccinato de metformina demuestra ser significativamente más activa que la metformina sola en una dosis equivalente de metformina base y la acción es más rápida, como puede verse en la siguiente tabla 1.
TABLA 1
2
Se verifica también la actividad antidiabética en hámsters convertidos en diabéticos con la administración de fructosa durante tres meses. En este modelo, la hemisuccinimida de arginina-hemisuccinato de metformina demuestra ser significativamente más activa que la metformina sola en una dosis igual a 10 mg/kg/día de los dos productos. Después de dos semanas de tratamiento se obtienen los resultados que se ilustran en la siguiente tabla 2.
TABLA 2
3
Un estudio de la bolsa yugal realizado en el hámster pone de manifiesto que la hemisuccinimida de arginina-hemisuccinato de metformina reproduce por lo menos los efectos de los dos principios activos en la microcirculación, a saber la acción vasodilatadora de la arginina y la acción sobre la vasomoción de la metformina.

Claims (4)

1. Conjunto medicamentoso para el tratamiento de la diabetes, en particular de la diabetes de tipo 2, que combina una biguanina, en particular la N-dimetilbiguanina, en calidad de primer medicamento, y un agente transportador de dicha biguanina, en calidad de segundo medicamento,
dicho conjunto contiene:
a) una cantidad terapéuticamente activa de biguanina,
b) y una cantidad predeterminada del agente transportador, para potenciar la actividad terapéutica de la biguanina del apartado a),
preparado químicamente para la liberación controlada por lo menos de la biguanina, caracterizado porque es un compuesto activo de la fórmula general A'\underbar{- - -}V'\underbar{- - -}C', capaz de regenerar por lo menos a la biguanina por rotura "in vivo" del enlace correspondiente entre A' y V', en dicha fórmula:
- V es un compuesto biogénico de vectorización, de fórmula general X-R-Y, en la que
*
R significa una cadena hidrocarbonada de 2 a 10 átomos de carbono, alifática, cíclica o alicíclica, saturada o no, eventualmente sustituida por grupos alquilo de C1 a C5 y/o grupos hidroxilo,
*
X e Y son en cada caso un grupo funcional ácido libre, amina o alcohol,
- A es la biguanina y C es la arginina, A contiene un grupo funcional químico complementario del grupo funcional X, capaz de reaccionar con este último para dar lugar a un enlace rompible "in vivo", iónico A'-V' o covalente A'-V', y C está unido al compuesto biogénico de vectorización V por una reacción de acilación.
2. Compuesto activo según la reivindicación 1, caracterizado porque V se elige entre el conjunto de diácidos formado por los ácidos oxálico, malónico, succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico, azelaico, sebácico, málico, isatínico y ftálico; y con preferencia el ácido succínico.
3. Compuesto de la fórmula III
4
4. Utilización como medicamento de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3.
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