ES2266478T3 - Sistema de entrega de reactivos. - Google Patents

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ES2266478T3 ES02718360T ES02718360T ES2266478T3 ES 2266478 T3 ES2266478 T3 ES 2266478T3 ES 02718360 T ES02718360 T ES 02718360T ES 02718360 T ES02718360 T ES 02718360T ES 2266478 T3 ES2266478 T3 ES 2266478T3
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David James Squirrell
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Original Assignee
UK Secretary of State for Defence
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Abstract

Un sistema de entrega o adición de reactivos para añadir selectivamente uno o más reactivos líquidos a una cámara de ensayo o reacción, comprendiendo el sistema: una unidad desechable que comprende una cámara de prueba o reacción y una o más cámaras de almacenamiento rellenas previamente con uno o más reactivos líquidos, teniendo la cámara o cámaras de almacenamiento fondos cerrados y bocas selladas que se puedan abrir, las cuales están dispuestas por encima de la cámara de prueba o reacción; y un elemento émbolo dispuesto y que se puede accionar para ser insertado en la boca de una cámara de almacenamiento seleccionada, de tal modo que desplace un reactivo seleccionado desde allí dentro a la cámara de prueba o reacción que está generalmente debajo, mediante derrame del líquido por gravedad por la boca de la cámara de almacenamiento.

Description

Sistema de entrega de reactivos.
La presente invención se refiere a un sistema de entrega o reparto de reactivos, más concretamente a un equipo instrumental para repartir de manera selectiva uno o más reactivos líquidos en una cámara de prueba o reacción de, por ejemplo, un equipo de ensayos. La invención se refiere también a una unidad de reparto de reactivos específica para usar en dicho equipo, así como a un método para entregar o añadir uno o más reactivos líquidos a una cámara de prueba o reacción en un equipo como el dicho.
Muchos procedimientos de reacciones bioquímicas, tal como la extracción y purificación de ADN o la detección de microorganismos, requieren la adición secuencial de uno o más reactivos (típicamente, un gran número de ellos) a una cámara de prueba o reacción, a menudo en cantidades o a tiempos medidos con precisión, y de tal forma que los reactivos deben mantenerse separados antes de ser utilizados. Sin embargo, dado este requisito de almacenar por separado los reactivos antes de su uso, es difícil proporcionar una entrega selectiva de cada reactivo en cantidades o a tiempos medidos con precisión utilizando un equipo o conjunto de aparatos que sea sencillo, compacto y rentable. Estos criterios contrapuestos se hacen más difíciles de realizar de forma práctica y comercial en el contexto de un equipo automatizado de ensayo o prueba, donde es conveniente que se simplifiquen los procedimientos de funcionamiento y puesta en marcha y se minimicen el coste global, el mantenimiento del sistema y la implicación o dedicación del
operario.
Aunque hay muchos ejemplos comerciales de equipos de ensayo o prueba que incorporan diversos tipos de sistemas de reparto de reactivos, la mayoría de ellos, si no todos, resultan deficientes en al menos uno o varios de los criterios mencionados en el párrafo anterior.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un sistema de reparto o entrega de reactivos para añadir de manera selectiva uno más reactivos líquidos en una cámara de prueba o reacción, comprendiendo el sistema:
una unidad desechable que comprende una cámara de prueba o reacción y una o más cámaras de almacenamiento rellenas previamente con uno o más reactivos líquidos, teniendo la cámara o cámaras de almacenamiento fondos cerrados y bocas selladas que se puedan abrir, las cuales están dispuestas por encima de la cámara de prueba o reacción; y
un elemento émbolo dispuesto y que se puede accionar para ser insertado en la boca de una cámara de almacenamiento seleccionada, de tal forma que desplace un reactivo seleccionado desde allí dentro al interior de la cámara de prueba o reacción, que está generalmente debajo, mediante derrame del líquido por gravedad, por la boca de la cámara de almace-
namiento.
Las realizaciones del equipo de la invención proporcionan un sistema de entrega de reactivos que permite el almacenamiento de los reactivos por separado antes de su uso, junto con precisión en las cantidades dosificadas y/o en los tiempos que resultan convenientes, utilizando, sin embargo, un equipo o conjunto de aparatos que puede ser barato, compacto y sencillo de poner en marcha, utilizar y mantener.
Se ha encontrado que el principio subyacente en el equipo que encarna la invención es el uso de un émbolo insertado en una cámara de almacenamiento que contiene un reactivo líquido, para provocar el desplazamiento del reactivo, de tal modo que se derrame por la boca de la cámara de almacenamiento y fluya por la acción de la gravedad a una cámara de ensayo o reacción dispuesta generalmente por debajo de la cámara de almacenamiento.
En las realizaciones prácticas preferidas de este primer aspecto de la invención, el sistema de entrega forma parte de un equipo o conjunto de aparatos de ensayo, prueba o reacción, especialmente de uno automatizado, que comprende dicha cámara de ensayo o reacción, dichas respectivas cámara o cámaras de almacenamiento dispuestas generalmente allí encima y dicho elemento émbolo, junto con medios de control para controlar el movimiento físico del elemento émbolo.
El equipo puede comprender además medios de calentamiento dispuestos para controlar la temperatura de los reactivos dentro de dicha cámara de prueba o reacción y/o la cámara o cámaras de almacenamiento. De manera adecuada, el medio de calentamiento comprende un polímero eléctricamente conductor, según se describe con más detalle más adelante en el texto, el cual se puede calentar haciendo pasar una corriente eléctrica controlada a su través. De este modo, el equipo puede comprender además medios de control tales como medios de control por ordenador para el medio de calentamiento.
El modo de control comprenderá generalmente de forma preferente medios mecánicos para acoplar y mover físicamente el émbolo, tales como los bien conocidos en las máquinas existentes de ensayo o prueba y adecuados soporte físico y programación para efectuar movimientos predeterminados del elemento émbolo según cualquier procedimiento o procedimientos de ensayo, prueba o reacción que se vaya o vayan a efectuar utilizando el equipo. Más adelante en el texto se dirá más acerca de esto.
El sistema de entrega o reparto de este primer aspecto de la invención se puede emplear, por ejemplo, en la etapa final de un equipo de ensayo multietapas, por ejemplo, para llevar a cabo ensayos de amplificación de adenilatoquinasa (AK, por sus siglas en inglés) para detectar contaminación bacteriana en alimentos, en los cuales se necesitan varios reactivos que tienen que ser entregados en forma secuencial a una cámara de prueba que contiene una muestra previamente preparada con el objetivo de un análisis de punto final AK-fago. Se describe un ejemplo de una técnica de ensayo tal en el documento de la patente EP-A-0 680 515. Como otro ejemplo, este equipo de entrega se podría emplear como una etapa específica, separada, en la extracción y purificación de ADN, en la cual se necesita la entrega secuencial de varios reactivos líquidos distintos a un recipiente de reacción único.
En términos prácticos, el uso del sistema de entrega o reparto definido anteriormente en el texto, en cualquiera de los casos citados como ejemplos anteriormente se puede hacer en todos ellos de la forma más conveniente proporcionando la cámara de prueba o reacción y la cámara o cámaras de almacenamiento de reactivos como una unidad específica, separada y unitaria.
De acuerdo con ello, en un segundo aspecto, la invención proporciona una unidad de prueba o reacción desechable para ser usada en un sistema de entrega de reactivos como el descrito anteriormente en el texto, comprendiendo la unidad una cámara de prueba o reacción y una o más cámaras de almacenamiento previamente llenadas con uno o más reactivos líquidos, en el cual la cámara o cámaras de almacenamiento tienen fondos cerrados y bocas selladas de manera que se puedan abrir, las cuales están dispuestas por encima de la cámara de reacción o ensayo.
Si así se desea, la cámara de ensayo y/o la cámara de almacenamiento se pueden suministrar con medios de enfriamiento y/o calentamiento. Cuando la cámara de ensayo se suministra con tales medios, es posible llevar a cabo fácilmente reacciones dentro de la cámara de ensayo que necesiten calentamiento, enfriamiento o ciclos térmicos, tal como reacciones de amplificación, por ejemplo la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés). Cuando las cámaras de almacenamiento se proporcionan con medios de calentamiento y/o enfriamiento, se pueden emplear para poder entregar los reactivos a la cámara de ensayo a una temperatura concreta.
En especial, el medio de calentamiento comprende un polímero eléctricamente conductor, por ejemplo según se describe en el documento de la patente WO 98/24548. El polímero se calienta cuando pasa a su través una corriente eléctrica. Sin embargo, la baja masa térmica del polímero supone que también se puede asegurar un rápido enfriamiento cuando se desactiva el paso de la corriente.
Estos polímeros son flexibles y convenientes, puesto que se pueden doblar o moldear de forma que establezcan un contacto estrecho con cualquier recipiente de reacción, incluyendo las cámaras de prueba y/o de almacenamiento de la presente invención. Así, por ejemplo, el polímero puede formar una funda alrededor de las cámaras de prueba y/o de almacenamiento o puede ser parte esencial de ellas.
Cuando la cámara de prueba y/o las cámaras de almacenamiento incluyen polímeros eléctricamente conductores como una parte esencial de ellas, se pueden obtener a partir del polímero mediante extrusión, moldeo por inyección o técnicas similares. De manera alternativa, la cámara de prueba o la cámara de almacenamiento se pueden fabricar utilizando una construcción compuesta en la cual se interpone una capa del polímero conductor entre capas del material del que esté hecho el recipiente o en la cual se recubren las superficies externa o interna del recipiente de reacción con el polímero, o, de nuevo, en la cual el recipiente está hecho básicamente del polímero revestido con un laminado delgado de un material compatible PCR. Tales recipientes se pueden producir utilizando laminación y/o deposición, tal como técnicas de deposición química o electroquímica, según es lo convencional en la técnica conocida.
Sin embargo, en una realización concreta, el polímero eléctricamente conductor forma parte integrante de las cámaras de prueba y/o almacenamiento solamente en una zona concreta de ellas y, más en particular, en una zona inferior en la cual se almacenan o contienen los reactivos. Esto proporciona un calentamiento eficaz solo de los reactivos y no de otras regiones o zonas de las cámaras. Tales cámaras se pueden fabricar utilizando técnicas convencionales de "sobremoldeo".
Las cámaras de prueba o almacenamiento que comprende el polímero como una parte integrante suya pueden proporcionar estructuras particularmente compactas.
En realizaciones prácticas preferidas de este segundo aspecto de la invención, la cámara de prueba o de reacción y la cámara o cámaras de almacenamiento están fabricadas y preferentemente contenidas dentro de una caja o cubierta integrante hecha de un material plástico moldeable adecuado, como por ejemplo, polipropileno. La caja o contenedor puede incluir preferentemente una pared periférica superior que rodea colectivamente y se extiende por la parte superior por encima de las bocas de las cámaras de almacenamiento, con el fin de actuar como un deflector o pantalla para dirigir los reactivos líquidos que rebosan de las cámaras hacia la cámara de prueba o reacción que se encuentra debajo de ella.
Cuando las cámaras de prueba o almacenamiento incluyen polímeros eléctricamente conductores, el contenedor se puede suministrar con contactos eléctricos, dispuestos para poner en contacto el medio de calentamiento del polímero eléctricamente conductor cuando las cámaras de prueba o de almacenamiento están en su posición en el contenedor. Estos contactos se conectan de forma adecuada a una fuente de alimentación eléctrica, preferentemente por medio de un controlador automático tal como un ordenador, de tal forma que se puedan controlar de forma automática las temperaturas de los reactivos dentro de las cámaras de prueba o almacenamiento. Si es necesario, también se puede incluir un dispositivo de control de la temperatura, tal como un termopar, y los resultados se pueden retroalimentar al medio de control de tal modo que se asegure que se alcanzan y/o se mantienen con precisión las temperaturas deseadas.
La unidad se suministra con una o más cámaras de almacenamiento previamente llenas con reactivos seleccionados en cantidades predeterminadas y las bocas de la cámara o cámaras se cierran de forma adecuada con un medio de cierre que se pueda pinchar, tal como las hojas de papel de aluminio convencionales. La cámara de prueba o reacción de la unidad contiene una cantidad predosificada de un reactivo líquido o sólido (por ejemplo liofilizado), estando asimismo cerrada la cámara con su propio cierre protector correspondiente.
Además, si se desea, se puede suministrar debajo de la cámara de prueba o reacción una cámara de reactivo auxiliar cuya boca esté en si misma cerrada con un cierre protector correspondiente que define la parte del fondo de la cámara de prueba o reacción, la cual contiene una cantidad predosificada de un reactivo líquido o sólido auxiliaren el cual se puede entregar el contenido de la cámara de prueba o reacción en una etapa o fase que se desee dentro del procedimiento global. En algunos casos, la cámara de reactivo auxiliar se puede suspender por encima del fondo de la cámara de prueba o reacción. Esto permite incluso que en el fondo de la cámara de prueba estén contenidos reactivos adicionales, los cuales se incluirán en la reacción solamente cuando se perforen ambas superficies, superior e inferior, de la cámara de reactivos.
Preferentemente, el medio de sellado que cierra cada una de las cámaras de la unidad previamente mencionadas en el texto se perforará o romperá fácilmente mediante la punta del elemento émbolo a medida que éste se mueva en la boca de la cámara respectiva. Por lo tanto, preferentemente, la punta del elemento émbolo se hace con una forma apropiada para conseguir este objetivo. Puede ser, por ejemplo, cónica, con una punta afilada y/o podría, por ejemplo, tener "costillas" o contrafuertes en su superficie exterior. En ciertas realizaciones la parte de la punta del émbolo incluso puede tener una o más formaciones acanaladas en su superficie exterior, como una vía para que el reactivo líquido escurra del mismo cuando el émbolo se retira desde una cualquiera de las cámaras.
Se puede suministrar cualquier número de cámaras de almacenamiento de reactivos, en combinación con la cámara de prueba o reacción, dependiendo del número de reactivos que se vayan a entregar. Típicamente, habrá varios reactivos, por ejemplo, 2, 3 o 4, pero posiblemente más, cada uno de ellos a entregar a partir de su propia respectiva cámara de almacenamiento, las cuales se disponen preferentemente de manera simétrica alrededor y generalmente por encima de la periferia de la cámara de prueba o reacción. El volumen de la cámara o cámaras de almacenamiento se puede escoger de manera independiente, de acuerdo con el volumen de reactivo que se necesite dispensar a partir de ella.
La naturaleza de los reactivos que se incluyan será ampliamente variable, dependiendo de la naturaleza de la reacción que se lleve a cabo. Además de los reactivos necesarios para llevar a cabo la reacción deseada, se pueden incluir cámaras que contengan agentes de calibración o de enfriamiento ("quenching"), para que estos puedan también añadirse en un punto apropiado durante la reacción.
Según se emplea en el contexto de esta invención, el término "generalmente por encima", cuando se refiere a la ubicación de la cámara o cámaras de almacenamiento de los reactivos con respecto a la cámara de prueba o de reacción, quiere decir que la mayor parte del volumen de la cámara o de cada cámara de almacenamiento está por encima del nivel de la boca de la cámara de prueba o reacción; en otras palabras, de tal forma que el reactivo líquido puede fluir por efecto de la gravedad a la cámara de prueba o reacción desde la boca de una cámara de almacenamiento según se derrama o rebosa desde aquélla cuando es desplazado por el émbolo que se inserta allí dentro. Generalmente, será preferible el caso en que el volumen total de cada cámara de almacenamiento esté colocado por encima del nivel de la boca de la cámara de prueba o reacción.
Con el fin de conseguir una dosificación precisa de los reactivos utilizando la presente invención, normalmente se predeterminarán la forma y dimensiones del elemento émbolo en combinación con la forma y dimensiones de las respectivas cámaras de almacenamiento y se controlará el recorrido del elemento émbolo en cada cámara con el medio de control del émbolo. Habitualmente, esto tendrá en cuenta las cantidades típicas de reactivo residuales que se queden en las diversas cámaras o adheridas a las superficies exteriores de las cámaras o del elemento que hace de émbolo.
En ejecuciones prácticas de esta invención, el elemento émbolo se dispone y controla preferentemente para ser insertado en cada cámara de almacenamiento que contiene un reactivo a repartir y retirado desde la misma de manera secuencial. El elemento émbolo típicamente puede tener forma de varilla cilíndrica llena (sólida) o hueca y las cámaras de almacenamiento de reactivos típicamente pueden tener forma de tubos soportados cilíndricos. Por lo tanto, en general, el elemento émbolo se puede mover: (a) a lo largo de un eje recto (preferentemente, sustancialmente vertical) con el objetivo de desplazar los reactivos líquidos de sus respectivas cámaras de almacenamiento y también para agujerear inicialmente los cierres que las cierran y, preferentemente, también, (b) en un plano perpendicular (preferentemente, sustancialmente horizontal), para permitir que se mueva de una cámara de almacenamiento a otra, y de este modo se pueda usar (opcionalmente también con o como una alternativa al movimiento vertical previamente dicho) como una varilla agitadora para mezclar los reactivos en la cámara de prueba o reacción (o incluso, si está presente, en la cámara de reactivos auxiliar que está por debajo). Todos estos movimientos del elemento émbolo serán controlables de manera predeterminada mediante el medio de control mencionado previamente en el texto.
En versiones del equipo en las cuales el émbolo es una varilla hueca (preferentemente, un cilindro hueco), esto puede ser útil para poder insertar dentro del émbolo un imán retráctil con el objetivo de recoger bolitas magnéticas cargadas de muestra de una etapa previa de un equipo de ensayo del cual el aparato de entrega de la invención forma parte. Justamente esto es un ejemplo de una técnica de ensayo conocida con la cual se puede usar la invención.
En una forma posible de la unidad de prueba o reacción separada según el segundo aspecto de la invención, el propio elemento émbolo se puede suministrar como un componente de la unidad, por ejemplo, como una varilla que se extiende hacia abajo unida a una tapa de cierre superior que cierra la unidad completa antes de su uso. En este caso la parte de la tapa se suministrará preferentemente con un medio mediante el cual se pueda acoplar físicamente al medio de control del émbolo una vez que se desacopla de la unidad. Asimismo, para que este caso se pueda realizar en la práctica, la distancia entre la punta inferior del elemento émbolo y la parte de la tapa a la cual está unido será preferentemente mayor que la profundidad de las diversas cámaras de almacenamiento de reactivos (y además mayor que las profundidades sumadas de las cámaras de almacenamiento de reactivos y la propia cámara de prueba o reacción, en el caso en el que hay por debajo una cámara de reactivos auxiliar). En realizaciones en las que el elemento émbolo se lleva en una tapa según se define anteriormente en el texto, puede, por ejemplo ser conveniente que el émbolo se monte fuera del centro y que la tapa forme un componente de tipo carrusel para engranarla con el medio de control del émbolo, por lo cual se puede efectuar el movimiento horizontal del émbolo entre cámaras de reactivo dispuestas simétricamente simplemente mediante rotación del elemento de la tapa.
También está incluido en la presente invención, según un tercer aspecto de la misma, un método para llevar a cabo un ensayo o reacción químicos o bioquímicos, que comprende entregar o repartir selectivamente uno o más reactivos líquidos necesarios para dichos ensayo o reacción químicos o bioquímicos en una cámara de prueba o reacción en un equipo de prueba o ensayo, comprendiendo el método:
proporcionar el reactivo o reactivos líquidos en una o más cámaras de almacenamiento respectivas, dispuestas generalmente por encima de la cámara de prueba o reacción, teniendo la cámara o cámaras de almacenamiento fondos cerrados y bocas abiertas o que se puedan abrir; e
insertar un elemento émbolo en la boca de una cámara de almacenamiento seleccionada, de tal forma que se desplace un reactivo seleccionado desde su interior a la cámara de prueba o reacción que está generalmente por debajo mediante rebose del líquido por acción de la gravedad desde la boca de la cámara y permitiendo que el reactivo o los reactivos repartidos reaccionen con el contenido de la cámara de prueba o reacción, de modo que se lleve a cabo dichos ensayo o reacción químicos o bioquímicos.
El método definido previamente en el texto puede, en concreto, practicarse en el uso de un equipo de reparto o entrega, o en un equipo de reacción, prueba o ensayo, o en una unidad de prueba o reacción separada, según cualquiera de las realizaciones de los aspectos primero y segundo de la invención que se han tratado previamente en el texto.
Ahora se describirán con detalle realizaciones preferidas de la presente invención en sus diversos aspectos, tomando como referencia los dibujos que acompañan esta memoria, en los cuales:
La figura 1 es una vista en perspectiva esquemática de una realización preferida que ejemplifica el equipo para entrega o reparto de reactivos de la
invención.
La figura 2 es una vista en perspectiva esquemática de los elementos principales de un equipo de ensayo de ejemplo en el cual se incorpora el equipo de la figura 1.
Las figuras 3(a) y 3(b) son vistas de planos esquemáticos de otra realización del equipo, muy similar a la de la figura 1, pero que incluye cuatro cámaras de almacenamiento de reactivos separadas, mostrando la unidad esquemáticamente, respectivamente antes, (a), y después, (b), de la etapa de dosificación de un primer reactivo en la cámara de reacción del equipo.
Las figuras 4, (a), (b) y (c), son vistas laterales de una versión simplificada del equipo de la figura 1 que muestra sólo dos cámaras de almacenamiento de reactivos, respectivamente: (a) al principio del procedimiento de entrega del reactivo; (b) a mitad del mismo, con el primero de los reactivos en el proceso de ser entregado en la cámara de reacción y (c) una vez acabada la entrega del primer reactivo y estando listo el elemento émbolo para moverse a la siguiente cámara de reactivo.
La figura 5 ilustra un montaje del elemento émbolo que se puede usar en el equipo de la invención, en el cual (a) es una vista en perspectiva que muestra un émbolo con un imán instalado; (b) es una vista lateral del imán; (c) y (d) son, respectivamente, vistas frontales y laterales del émbolo y (e) es una vista superior del montaje.
Y la figura 6 es una vista diagramática de un equipo para llevar a cabo ensayos de adenilatoquinasa que incorpora el equipo de entrega de la invención.
En referencia, en primer lugar, a la figura 1, la caja 1 está formada a partir de polipropileno moldeado por inyección (el cual es el material preferido debido a que es fácilmente esterilizable en autoclave y debido a que los líquidos acuosos no se adhieren fácilmente a él, comparado con el nailon o el polietileno, por ejemplo). La caja 1 contiene un pozo central inferior o cámara de reacción 2, la cual se puede suministrar vacía o puede contener un reactivo líquido o sólido 3 predosificado antes de su uso. Se puede añadir a esta cámara 2 una muestra para reacción o análisis. Un émbolo 4, en forma de varilla sólida o hueca con una punta cónica afilada 4a se puede mover horizontal y verticalmente bajo el control de un sistema de programa y soporte físico (no mostrado en la figura).
En esta realización ilustrada la parte superior del émbolo 4 está formada como una tapa 9 que se puede usar para cerrar la unidad antes de usarla y/o para almacenamiento (como se ha descrito de manera general previamente en esta especificación) y también para engranaje (por ejemplo mediante rendijas (no mostradas) o cualquier otro medio de unión adecuado conocido en este tipo de soporte físico) con el mecanismo que controla el movimiento del émbolo. Asimismo, en esta realización, se muestra el émbolo 4 como una varilla cilíndrica hueca que tiene una boca abierta 9a en la parte superior para recibir un imán magnético (30) (también bajo el control global del medio de control del equipo).
Situadas por encima del pozo de reacción 2, de manera simétrica, hay dos cámaras de almacenamiento 5, 6, conteniendo cada una de ellas, respectivamente, un líquido reactivo para entrega en el pozo de reacción 2 en un punto predeterminado del procedimiento y cada una cerrada con una hoja de aluminio convencional 18. En el caso de cada reactivo, cuando se necesita añadir el mismo, se coloca el émbolo frente a la respectiva cámara 5 o 6, se hace descender el mismo, de tal forma que rompa el cierre respectivo 18 y luego se le hace descender de tal modo que desplace el reactivo líquido contenido allí dentro, el cual simplemente rebosa de la cámara y cae, por la acción de la gravedad en el pozo de reacción 2 que se encuentra allí debajo.
Para efectuar mezclas de los reactivos dosificados con la muestra se pueden usar movimientos adicionales verticales y/o posiblemente horizontales del émbolo o varilla 4 en el pozo de reacción 2.
Por debajo de la cámara de reacción 2 se suministra una cámara auxiliar 7 separada, cerrada con hoja de aluminio, con el fin de proporcionar uno o más reactivos auxiliares secos 8, que se pueden mezclar con los reactivos en el pozo de reacción utilizando la varilla 4 para perforar su propio cierre protector 18.
En la práctica, el flujo de reactivos desde las diversas cámaras de almacenamiento hacia el pozo de reacción se puede ayudar haciendo que disminuya la tensión superficial de los diversos líquidos. Esta es una técnica conocida en ciertos procedimientos analíticos conocidos y se puede conseguir, por ejemplo, incluyendo, bien directamente en los reactivos líquidos o, posiblemente de forma directa en las cámaras apropiadas del equipo, una cantidad adecuada de un tensoactivo tal como Triton X-100 (marca registrada).
La figura 2 ilustra un ejemplo de un equipo de ensayo en el cual se incorpora el dispositivo de reparto de la figura 1. A modo de ejemplo, se muestra aquí la unidad de la figura 1 como la cámara final de una serie de tres que forman una unidad desechable para llevar a cabo ensayos AK-fago para detectar contaminaciones bacterianas en los alimentos. El pozo de la primera etapa 10 contendrá bolitas magnéticas predosificadas, revestidas con anticuerpos, para la captura específica de organismos blanco u objetivo. Utilizando un émbolo hueco que pueda moverse de pozo a pozo y que pueda aceptar un imán retractable en el interior de su parte central, se pueden transferir las bolitas más las células bacterianas capturadas al pozo de la segunda etapa 11 que contiene una disolución de lavado predosificada y luego a la cámara final 12 de la unidad de la invención para el ensayo AK. Solo como un ejemplo, esta primera parte del ensayo puede utilizar un sistema de ensayo disponible comercialmente denominado Kingfisher (marca registrada), de Labsystems. Para la detección de punto final del AK-fago, las disoluciones de reactivo en la unidad final de la invención podrían ser un caldo de cultivo 12 en la principal cámara o pozo de reacción, fago 13 en una de las cámaras de almacenamiento, ADP 14 en la otra cámara de almacenamiento y reactivo de bioluminiscencia 15 en la cámara auxiliar que está por debajo del pozo principal de reacción.
El equipo se puede calibrar adecuadamente entregando una cantidad conocida de ATP a partir de un pozo de almacenamiento, en lugar de bien el fago 13 o bien el ADP 14.
Se pueden incluir reactivos adicionales en pozos o cámaras de almacenamiento adicionales. Por ejemplo, en el contexto del ensayo AK-fago, puede ser conveniente incluir además un pozo que contiene un agente de "enfriamiento" o "apagado" ("quenching"), tal como un decolorante o una tinta, que sea capaz de parar la reacción o apagar la bioluminiscencia de la misma. Este se dispone adecuadamente para que sea añadido al final de la reacción.
Esto puede ser especialmente útil cuando el equipo contiene más de una cámara de prueba y puede controlar de este modo múltiples reacciones de forma secuencial. El apagado de una reacción luminosa en una cámara evitará las fugas de luz al luminómetro que lee la señal de la reacción posterior.
Las figuras 3(a) y 3(b) muestran otra realización de la unidad de la invención que es casi la misma que la de la figura 1, pero que a diferencia de ésta tiene cuatro cámaras de almacenamiento de reactivos: 25, 26, 27 y 28. La figura 3(a) ilustra la unidad antes de que se haya añadido el primer reactivo de la cámara 25 al pozo de reacción 2 y la figura 3(b) muestra lo mismo después, cuando se ha añadido al pozo de reacción 2 la dosis predeterminada del primer reactivo 25'' y dejando una cantidad residual 25' del mismo en la cámara. Las figuras 4(a), (b) y (c) ilustran además la operación del equipo de la figura 1, de forma esquemática simplificada (pero autoexplicativa para las personas conocedoras teniendo en cuenta las descripciones precedentes y las anotaciones de la figura); en ellas, los numerales de referencia corresponden a los mismos componentes y a las mismas características de los referidos ya en las figuras anteriores, descritas previamente en el texto.
La figura 4(a) muestra al equipo el comienzo del procedimiento de entrega o adición del reactivo. La figura 4(b) muestra la situación en la que el émbolo 4 está a punto de retirarse desde la cámara de reactivo 6 (en la cual se deja una cantidad residual precalculada 6' del reactivo), tras haber añadido una cantidad predeterminada 6'' del reactivo de la cámara 6 al pozo de reacción 2. La figura 4(c) muestra la situación que sigue después a la de la figura 4(b), en la que el émbolo 4 se ha retirado de la cámara de almacenamiento 6 y se ha recolocado en el pozo de reacción central 2 y opcionalmente se ha movido vertical y/o horizontalmente para efectuar el agitado o removido del contenido del pozo de reacción 2.
La figura 5 ilustra una forma concreta, particular, del émbolo 4. En esta realización, la tapa 9 tiene forma rectangular para ajustar en un equipo concreto (véase la figura 6) en una relación de cierre en ciertas configuraciones según se describe más adelante en el texto. En este caso, se suministra además con agujeros adicionales de agarre (31), para permitir mover el montaje del émbolo de una cámara a otra utilizando una máquina.
La figura 6 ilustra un aparato específico para llevar a cabo un ensayo de adenilatoquinasa para la detección de células bacterianas. En esta caso, el equipo de entrega o reparto se incorpora en una unidad soporte (32), que se suministra con una serie de pozos adicionales. Un primer pozo opcional (33) contiene caldo de reactivo (34), el cual puede ser necesario para diluir muestras viscosas. Se cierra mediante una tapa (35). Junto a éste hay un pozo (36) que proporciona un almacén para bolitas magnéticas que pueden estar recubiertas con un medio de recogida, tal como anticuerpos para células o microorganismos y que si se necesita son específicos para células u organismos blanco concretos. Un líquido o caldo de lavado (37) se suministra en un pozo adyacente (38).
El aparato de entrega del reactivo según la invención se incluye dentro de la unidad. En esta realización, comprende una cámara para mantener el fago (13) y una cámara para ADP (14). Se suministra caldo de cultivo con nutrientes (12) al pozo de reacción principal (39) y se almacena reactivo luciferina/luciferasa liofilizado (40) en una cámara auxiliar cerrada con hoja de aluminio (7), por debajo del pozo de reacción principal (39). Esta unidad se suspende por encima de un pozo (41) que contiene un tampón (42).
El émbolo (4), según se ilustra en la figura 5, se acomoda dentro de un pozo adicional (43). Se proporciona un pozo adicional (44) intermedio entre el pozo (37) y el pozo de reacción (39), que es capaz también de acomodar el émbolo (4) y se dispone de tal modo que cuando el émbolo está colocado en este pozo, la tapa alargada del émbolo, (9), cubre el pozo de reacción (39).
Los pozos 36, 38, 39, 43 y 44 se sellan mediante una hoja laminada metálica. (45).
Cuando se utiliza, se coloca en el pozo de muestras (33) una muestra líquida o licuada. Por ejemplo, las muestras se pueden preparar echando una muestra tomada con torunda en caldo de cultivo (34) presente en el pozo (33).
Luego se elimina la lámina metálica (45) y se coloca dentro del émbolo (4) un imán cilíndrico (30) (figura 5), el cual se emplea entonces para recoger las bolitas magnéticas del pozo (36). Después, se sumerge el émbolo (4) con las bolitas sujetas magnéticamente en la superficie en un líquido con la muestra. Se quita el imán (30), soltando las bolitas, y se deja que las mismas se mezclen bien con la muestra, por ejemplo utilizando el émbolo (4) como removedor o mezclador. Durante este tiempo, las células se pegarán a las bolitas.
Luego, se sustituye el imán (30) en el émbolo (4) y así las bolitas se vuelven a unir al émbolo (4) el cual se quita de la muestra. Entonces, se depositan las bolitas en el caldo de cultivo (12), en el pozo de reacción (39), colocando el émbolo (4) en el pozo y quitando el imán (30). Se añade el fago (13), que es específico para las células objetivo, a la mezcla de reacción, empujando el émbolo (4) dentro de la cámara que lo contiene, agujereando la tapa y provocando que el fago (13) se derrame en el pozo de reacción principal (39). El émbolo (4) se coloca luego en el pozo (44) de tal forma que la tapa (9) actúe como una cubierta para el pozo (39).
A continuación, se incuba la mezcla de reacción durante un período de tiempo suficiente como para permitir que el fago produzca la lisis de cualquier célula objetivo. En esta etapa, opcionalmente, las bolitas magnéticas se pueden eliminar del pozo de reactivo (39), utilizando el émbolo (4) con el imán (30) insertado dentro de él.
Luego se añade ADP (14) al pozo de reacción insertando el émbolo (4) en la cámara de reacción de tal forma que el ADP se derrame dentro del pozo de reacción (39). De nuevo, se puede dejar incubar la reacción, si es necesario, con el émbolo (4) en posición en el pozo (44), de tal forma que la tapa (9) cierre el pozo (39), para permitir que la adenilatoquinasa liberada convierta el ADP en ATP.
En una etapa final, se detecta el ATP en el pozo de reacción (39), empujando el émbolo (4) a través de la cámara cerrada con la hoja metálica (7), liberando las luciferasa y luciferina secas (40) y dejando que éstas y la mezcla de reacción fluyan hacia la disolución tampón (42). Los reactivos se mezclarán juntos y producirán una señal bioluminiscente, dependiendo de la cantidad de ATP presente. Esta se podría detectar, por ejemplo, usando un luminómetro. Cualquier señal será indicio de que estaban presentes células blanco en la muestra.
Entre cada uno de estos pasos, el émbolo (4) se puede lavar mediante inmersión en el caldo de cultivo (37) en el pozo (38). De manera adecuada, el movimiento del émbolo (4) se realiza de manera automática, por ejemplo utilizando una unidad controlada por ordenador.
De este modo, el equipo de la invención proporciona un medio conveniente de llevar a cabo ensayos complejos.

Claims (26)

1. Un sistema de entrega o adición de reactivos para añadir selectivamente uno o más reactivos líquidos a una cámara de ensayo o reacción, comprendiendo el sistema:
una unidad desechable que comprende una cámara de prueba o reacción y una o más cámaras de almacenamiento rellenas previamente con uno o más reactivos líquidos, teniendo la cámara o cámaras de almacenamiento fondos cerrados y bocas selladas que se puedan abrir, las cuales están dispuestas por encima de la cámara de prueba o reacción; y
un elemento émbolo dispuesto y que se puede accionar para ser insertado en la boca de una cámara de almacenamiento seleccionada, de tal modo que desplace un reactivo seleccionado desde allí dentro a la cámara de prueba o reacción que está generalmente debajo, mediante derrame del líquido por gravedad por la boca de la cámara de almacenamiento.
2. Un sistema de entrega de reactivos según la reivindicación 1, en el que una o más cámaras de almacenamiento se rellenan previamente con uno o más reactivos preseleccionados en cantidades predeterminadas y la boca de la cámara o cámaras de almacenamiento se cierra con un medio de sellado respectivo.
3. Un sistema de entrega de reactivos según la reivindicación 2, en el que el medio de cierre que sella cada una de dichas cámaras se puede romper o perforar con la punta del elemento émbolo, cuando éste se mueve hacia la boca de la cámara respectiva.
4. Un equipo de ensayo, prueba o reacción que comprende un sistema de reparto de reactivos según una de las reivindicaciones 1 a 3, junto con los medios de control para controlar el movimiento físico del elemento émbolo.
5. Un equipo de ensayo, prueba o reacción según la reivindicación 4, el cual es un equipo para detectar o ensayar contaminación bacteriana en los alimentos, o un equipo para extraer y purificar ADN.
6. Un equipo de ensayo, prueba o reacción según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, el cual comprende además medios de calentamiento para la cámara de prueba o de reacción y/o para la cámara o cámaras de almacenamiento.
7. Un equipo de ensayo, prueba o reacción según la reivindicación 6, en el que el medio de calentamiento comprende un polímero eléctricamente conductor, el cual se puede calentar por medio de una corriente eléctrica controlada.
8. Un equipo según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el que el elemento émbolo se dispone y se puede controlar para ser insertado y retirado de cada cámara de almacenamiento que contiene un reactivo que se va a añadir o repartir, de una manera secuencial.
9. Un equipo según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en el que el elemento émbolo tiene forma de una varilla o barra cilíndrica, hueca o sólida, y en el que la cámara o cámaras de almacenamiento de reactivos tienen forma de tubos cilíndricos
soportados.
10. Un equipo según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en el que el elemento émbolo se puede mover tanto en un eje sustancialmente vertical como en un plano sustancialmente horizontal.
11. Un equipo según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en el que el elemento émbolo tiene forma de varilla hueca, para acomodar dentro un imán retráctil.
12. Un equipo según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, en el que el elemento émbolo está formado por una varilla que se extiende hacia abajo unida a una tapa de cierre superior que sella el equipo antes de su uso, incorporando la tapa medios mediante los cuales se pueda engranar físicamente al medio de control del émbolo una vez que se desengrana del equipo.
13. Un equipo según la reivindicación 12, en el que el émbolo se monta descentrado en la tapa y en el que la tapa forma un componente de tipo carrusel para engranar con el medio de control del émbolo, por lo cual el movimiento horizontal del émbolo entre cámaras de reactivos dispuestas simétricamente se efectúa mediante la rotación de la tapa.
14. Una unidad de prueba o reacción desechable para usar en un sistema de entrega de reactivos según la reivindicación 1, comprendiendo la unidad una cámara de prueba o reacción y una o más cámaras de almacenamiento, rellenas previamente con el reactivo o reactivos líquidos, en el que la cámara o cámaras de almacenamiento tienen fondos cerrados y bocas selladas que se pueden abrir, estando dichas bocas dispuestas por encima de la cámara de prueba o reacción.
15. Una unidad de prueba o reacción según la reivindicación 14, en la que la cámara de prueba o reacción y la cámara o cámaras de almacenamiento están contenidas dentro de una caja de plástico moldeado.
16. Una unidad de prueba o reacción según la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en la que la cámara de prueba o reacción y la cámara o cámaras de almacenamiento son de polipropileno moldeado.
17. Una unidad de prueba o reacción según la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en la que la caja incluye una pared periférica superior que la rodea colectivamente y se extiende hacia arriba por encima de las bocas de la cámara o cámaras de almacenamiento, con el fin de actuar como una pantalla o deflector para dirigir el reactivo o reactivos líquidos que se derraman desde la cámara o cámaras a la cámara de prueba o reacción que está allí debajo.
18. Una unidad de prueba o reacción según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, que comprende además, por debajo de la cámara de prueba o reacción una cámara de reactivos auxiliar que contiene una cantidad predosificada de un reactivo sólido o líquido auxiliar, sobre el cual se puede añadir el contenido de la cámara de prueba o reacción en una etapa conveniente del procedimiento de prueba o reacción, estando sellada la boca de la cámara de reactivos auxiliar con su propio medio de sellado protector, que define el fondo de la cámara de prueba o reacción, antes de su uso.
19. Una unidad de prueba o reacción según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, que comprende varias cámaras de almacenamiento de reactivos de diversos reactivos, respectivamente, en la que las cámaras de almacenamiento de reactivos están dispuestas de manera simétrica alrededor y generalmente por encima de la periferia de la cámara de prueba o reacción.
20. Una unidad de prueba o reacción según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, en la que la cámara de prueba y/o la cámara o cámaras de almacenamiento comprenden además medios de
calentamiento.
21. Una unidad de prueba o reacción según la reivindicación 20, en la que el medio de calentamiento comprende un polímero eléctricamente conductor.
22. Una unidad de prueba o reacción según la reivindicación 21, en la que el polímero eléctricamente conductor está en contacto íntimo con la cámara de prueba y/o la cámara o cámaras de almacenamiento.
23. Una unidad de prueba o reacción según la reivindicación 21, en la que el polímero eléctricamente conductor es parte integrante de la cámara de prueba y/o la cámara o cámaras de almacenamiento.
24. Una unidad de prueba o reacción según la reivindicación 23, en la que el polímero eléctricamente conductor se moldea sobre una parte de la cámara de prueba y/o la cámara o cámaras de almacenamiento.
25. Un método para llevar a cabo un ensayo o una reacción química o bioquímica, que comprende la entrega de manera selectiva de uno o más reactivos líquidos que se necesitan para dicho ensayo o reacción químicos o bioquímicos en una cámara de prueba o reacción en un equipo de ensayo o prueba, comprendiendo el método:
suministrar el reactivo o reactivos líquidos en una o más cámaras de almacenamiento respectivas dispuestas generalmente por encima de la cámara de prueba o reacción; teniendo la cámara o cámaras de almacenamiento fondos cerrados y bocas abiertas o que se puedan abrir; e
insertar un elemento émbolo en la boca de una cámara de almacenamiento seleccionada de tal forma que se desplace un reactivo seleccionado desde dentro de la misma a una cámara de prueba o reacción que está generalmente debajo de ella, por derrame del líquido por acción de la gravedad desde la boca de la cámara y dejar que el reactivo o reactivos añadidos reaccionen con el contenido de la cámara de prueba o reacción, de tal modo que se realice dicho ensayo o reacción químicos o bioquímicos.
26. Uso, en un equipo de ensayo, prueba o reacción, de un émbolo insertado en una cámara de almacenamiento que contiene un reactivo líquido de una unidad desechable para provocar el desplazamiento del reactivo, de tal modo que se derrame por la boca de la cámara de almacenamiento y fluya por acción de la gravedad a una cámara de prueba o reacción del equipo dispuesta generalmente por debajo de la cámara de almacenamiento donde toma parte en la reacción, teniendo la cámara de almacenamiento un fondo cerrado y una boca abierta o que se pueda abrir.
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