ES2266298T3 - Coniosetina y sus derivados, procedimiento de preparacion y su uso. - Google Patents
Coniosetina y sus derivados, procedimiento de preparacion y su uso. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2266298T3 ES2266298T3 ES01989546T ES01989546T ES2266298T3 ES 2266298 T3 ES2266298 T3 ES 2266298T3 ES 01989546 T ES01989546 T ES 01989546T ES 01989546 T ES01989546 T ES 01989546T ES 2266298 T3 ES2266298 T3 ES 2266298T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- quad
- alkyl
- alkenyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Compuesto de la Fórmula general I (Ver fórmula) realizándose que R significa: 1. H, o 2. alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, en que los alquilo, alquenilo y alquinilo son lineales o ramificados, y eventualmente están sustituidos una vez o dos veces con: 2.1 -OH, 2.2 =O, 2.3 -O-alquilo C1-C6, en que el alquilo es lineal o ramificado, 2.4 -O-alquenilo C2-C6, en que el alquenilo es lineal o ramificado, 2.5 -arilo, 2.6 -NH-alquilo C1-C6, en que el alquilo es lineal o ramificado, 2.7 -NH-alquenilo C2-C6, en que el alquenilo es lineal o ramificado, 2.8 -NH2, o 2.9 halógeno, en que los sustituyentes 2.1 hasta 2.9 pueden estar adicionalmente sustituidos con funciones de -CN, amida u oxima. X, X3 y X4, independientemente unos de otros, significan O, NH, N-alquilo C1-C6, N-alquenilo C2-C6, N-alquinilo C2-C6, N-acilo, N-arilo, N-O-R ó S, y/o una forma estereoisómera del compuesto de la Fórmula I y/o mezclas de esta forma en cualquier relación, y/o una sal fisiológicamente compatible delcompuesto de la Fórmula I.
Description
Coniosetina y sus derivados, procedimiento de
preparación y su uso.
El presente invento se refiere a una nueva
sustancia activa (coniosetina) del tipo de un ácido tetrámico, que
es formada durante la fermentación por el microorganismo
Coniochaeta ellipsoidea Udagawa (DSM 13856), a derivados
químicos que se derivan de la coniosetina, a un procedimiento para
su preparación y a la utilización de los nuevos ácidos tetrámicos
como medicamentos.
Ya se han descrito un gran número de
antibióticos con una estructura fundamental de ácidos tetrámicos. El
ácido tetrámico, es decir la
2,4-pirrolidina-diona es el
compuesto original de diferentes sustancias naturales, que son
formadas por algunos microorganismos y por invertebrados marinos. En
1994 se describió
- \bullet
- el ácido harziánico (R. Sawa y colaboradores J. Antibiotics, 47, 731-732, 1994), que es un antibiótico muy poco eficaz.
En un artículo compendiador de B.J.L. Royles se
describen los derivados naturales de ácidos tetrámicos que se
habían divulgado hasta 1994 (Chem. Rev. 95, páginas
1981-2001, 1995). Desde 1995 se describieron otros
ácidos tetrámicos naturales, pero solamente unos pocos de ellos con
propiedades antibacterianas:
- \bullet
- Reutericiclina (A. Höltzel y colaboradores, Angew. Chem. 112, 2886-2888, 2000), que es un compuesto débilmente activo como antibacteriano;
- \bullet
- Rubrósidos A-H, (N. Sata y colaboradores, J. Org. Chem. 64, 2331-2339, 1999)
- \bullet
- Aflastatina (M. Ono y colaboradores, J. Antibiotics, 51, 1019-1028, 1998)
- \bullet
- F-10778, (A. Tanaka y colaboradores, Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 49, 135-141, 1997)
- \bullet
- Ancorinósido A, (S. Ohta y colaboradores, J. Org. Chem. 62, 6452-6453, 1997)
- \bullet
- Acido fisarorrubínico, (A. Nowak y colaboradores, Liebigs Ann./Recl. 1997, 1817-1821)
- \bullet
- Ascosalipirrolidinona A, (C. Osterhage y colaboradores, J. Org. Chem. 65, 6412-6417, 2000)
- \bullet
- Talaroconvolutina, (S. Suzuki y colaboradores, J. Nat. Prod. 63, 768-772, 2000)
- \bullet
- Xantobaccina A, (Y. Hashidoko y colaboradores, Tetrahedron Lett. 40, 2957-2960 1999)
- \bullet
- Equisetina y fomasetina (S. S. Singh y colaboradores, Tetrahedron Lett. 39, 2243-2246, 1998), que son agentes inhibidores isómeros de la integrasa de HIV-1;
- \bullet
- Criptocina (J.Y. Li y colaboradores, Org. Lett. 2, 767-770, 2000), que es un compuesto antimicótico;
- \bullet
- Vancorresmicina (N.V.S. Ramakrishna y colaboradores, publicación de patente internacional Nº WO 0028064), que es un antibiótico.
Para el tratamiento de enfermedades infecciosas
bacterianas se emplean terapéuticamente un gran número de
antibióticos. Sin embargo, los agentes patógenos de enfermedades se
están haciendo crecientemente resistentes contra los medicamentos
utilizados, y amenaza incluso un gran peligro debido a los
denominados gérmenes multirresistentes, que no solamente se han
hecho capaces de resistir contra conjuntos individuales de
antibióticos, tales como p.ej. antibióticos del tipo de
\beta-lactamas, glicopéptidos o macrólidos, sino
que al mismo tiempo son portadores de varias resistencias. Existen
incluso agentes patógenos de enfermedades, que se han hecho
resistentes contra todos los antibióticos obtenibles en el
comercio. Las enfermedades infecciosas, que son provocadas por
tales gérmenes, ya no pueden ser tratadas terapéuticamente. Por lo
tanto, existe una gran necesidad de nuevos agentes, que se puedan
emplear contra gérmenes resistentes. Ciertamente, se han descrito en
la bibliografía muchos millares de antibióticos, que en su mayor
parte son sin embargo demasiado tóxicos, para poder ser empleados
como medicamen-
tos.
tos.
Se ha encontrado de manera sorprendente que la
cepa Coniochaeta ellipsoidea Udagawa (DSM 13856) es capaz de
formar por lo menos un nuevo antibiótico, p.ej. la coniosetina, que
no solamente es muy eficaz como agente antibacteriano sino que
también es perfectamente compatible.
Son objeto del invento, por consiguiente, las
sustancias activas formadas por la cepa Coniochaeta
ellipsoidea Udagawa (DSM 13856), así como sus sales
fisiológicamente compatibles.
\newpage
Son objeto del presente invento, de modo
correspondiente, compuestos de la Fórmula I
en la
que
- R
- significa:
- \quad
- 1. H, o
- \quad
- 2. alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, en que los alquilo, alquenilo y alquinilo son lineales o ramificados, y eventualmente están sustituidos una vez o dos veces con:
- \quad
- 2.1 -OH,
- \quad
- 2.2 =O,
- \quad
- 2.3 -O-alquilo C_{1}-C_{6}, en que el alquilo es lineal o ramificado,
- \quad
- 2.4 -O-alquenilo C_{2}-C_{6}, en que el alquenilo es lineal o ramificado,
- \quad
- 2.5 -arilo,
- \quad
- 2.6 -NH-alquilo C_{1}-C_{6}, en que el alquilo es lineal o ramificado,
- \quad
- 2.7 -NH-alquenilo C_{2}-C_{6}, en que el alquenilo es lineal o ramificado,
- \quad
- 2.8 -NH_{2}, o
- \quad
- 2.9 halógeno,
- \quad
- en que los sustituyentes 2.1 hasta 2.9 pueden estar adicionalmente sustituidos con funciones de -CN, amida u oxima.
X, X_{3} y X_{4}, independientemente unos de
otros, significan O, NH, N-alquilo
C_{1}-C_{6}, N-alquenilo
C_{2}-C_{6}, N-alquinilo
C_{2}-C_{6}, N-acilo,
N-arilo, N-O-R ó
S.
Son objeto del invento, además, formas
estereoisómeras del compuesto de la Fórmula I y/o mezclas de estas
formas en cualquier relación, y/o sales fisiológicamente compatibles
del compuesto de la Fórmula I.
En la Fórmula
I
un alquilo C_{1}-C_{6}
significa un alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de C, de
manera preferida con 1 a 4 átomos de C, tal como p.ej. metilo,
etilo, i-propilo, terc.-butilo y hexilo,
un alquenilo C_{2}-C_{6}
significa un alquenilo lineal o ramificado con 2 a 6 átomos de C,
que está insaturado una vez, dos veces o tres veces, tal como p.ej.
alilo, crotilo, 1-propenilo,
penta-1,3-dienilo y pentenilo, y
un alquinilo C_{2}-C_{6}
significa un alquinilo lineal o ramificado con 2 a 6 átomos de C,
que está insaturado una vez o dos veces, tal como p.ej. propinilo,
butinilo y pentinilo.
Un arilo puede representar p.ej. fenilo, bencilo
o 1- ó 2-naftilo, que también puede estar todavía
sustituido, por ejemplo con halógeno, tal como cloro, bromo,
fluoro, con alquilo con 1-4 átomos de C,
preferiblemente metilo, con hidroxi, con alcoxi con
1-4 átomos de C, en particular metoxi, y/o con
trifluorometilo.
Un acilo puede representar radicales acilo
alifáticos o aromáticos. Un acilo alifático tiene
1-7, preferiblemente 1-4 átomos de
C, tal como p.ej. formilo, acetilo, propionilo, butirilo, hexanoílo,
acriloílo, crotonoílo, propioloílo, que puede estar sustituido
todavía adicionalmente, por ejemplo con halógeno, tal como cloro,
bromo, fluoro, con amino y/o con alquilamino con 1-4
átomos de C, preferiblemente con grupos metil- o
etil-amino. Un acilo aromático puede ser p.ej.
benzoílo o naftoílo, que adicionalmente puede estar sustituido, por
ejemplo con halógeno, tal como cloro, bromo, fluoro, con alquilo
con 1-4 átomos de C, preferiblemente metilo, con
grupos hidroxi, con grupos amino, tal como p.ej. grupos etilamino o
con grupos alcoxi con 1-7, preferiblemente
1-4 átomos de C, en particular metoxi.
El invento se refiere además a un compuesto de
la Fórmula II
(Coniosetina: Fórmula empírica:
C_{25}H_{35}NO_{4}; PM 413,56), así como sus sales
fisiológicamente
compatibles.
Los centros de quiralidad en los compuestos de
la Fórmula I ó II pueden presentarse, cuando no se indique otra
cosa distinta, en la configuración R o en la S. El invento se
refiere tanto a los compuestos ópticamente puros como también a las
mezclas de estereoisómeros, tales como mezclas de enantiómeros y
mezclas de diastereoisómeros, en cualquier relación.
Además, el invento se refiere a un compuesto de
la fórmula empírica: C_{25}H_{35}NO_{4} (coniosetina)
obtenible por fermentación de Coniochaeta ellipsoidea Udagawa
(DSM 13856), hasta que el compuesto coniosetina se acumule en el
caldo de cultivo, y por subsiguiente aislamiento del compuesto, así
como a sus sales farmacológicamente compatibles.
El invento se refiere por añadidura a derivados
químicos, que se derivan de un compuesto de la fórmula empírica:
C_{25}H_{35}NO_{4} (coniosetina) obtenible por fermentación de
Coniochaeta ellipsoidea Udagawa (DSM 13856), hasta que el
compuesto coniosetina se acumule en el caldo de cultivo, por
aislamiento del compuesto y por subsiguiente transformación en
derivados químicos, así como a sus sales farmacológicamente
compatibles.
Por las fórmulas estructurales indicadas, el
antibiótico coniosetina se diferencia de sustancias conocidas en la
bibliografía. Se han descrito ciertamente derivados de ácidos
tetrámicos afines estructuralmente (véase arriba una selección de
citas bibliográficas), todos éstos se diferencian, no obstante, de
los compuestos conformes al invento o bien por la polaridad, por la
estructura química, por la actividad antibacteriana o por otras
propiedades físicas.
Además, el invento se refiere a un procedimiento
para la preparación del compuesto de la Fórmula I, caracterizado
porque el microorganismo Coniochaeta ellipsoidea Udagawa (DSM
13856) se cultiva en un medio nutritivo acuoso, un compuesto de la
Fórmula I se aísla y purifica, y eventualmente se transforma en sus
sales farmacológicamente compatibles.
La cepa Coniochaeta ellipsoidea Udagawa
(DSM 13856) forma, en soluciones nutritivas que contienen glucosa,
almidón, copos de avena o glicerol, la coniosetina, así como
productos secundarios.
Un material aislado de Coniochaeta
ellipsoidea Udagawa se depositó el 17.11.2000 bajo el número DSM
13856 en la Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen
GmbH (Colección alemana de microorganismos y cultivos celulares)
(DSM), Mascheroder Weg 1 B, 38124 Braunschweig, Alemania, de acuerdo
con las reglas del convenio de Budapest.
El hongo Coniochaeta posee un micelio de
substrato de color blanco y muy poca cantidad de micelio aéreo. El
cultivo no forma ningún cuerpo fructífero característico de
Coniochaeta.
El mencionado procedimiento comprende la
cultivación de Coniochaeta ellipsoidea Udagawa (DSM 13856),
en condiciones aerobias en un medio de cultivo que contiene unas
fuentes de carbono y nitrógeno, sales inorgánicas y eventualmente
oligoelementos.
Preferiblemente, la cultivación se lleva a cabo
a una temperatura comprendida entre 20 y 35ºC y a un pH comprendido
entre 3 y 10.
Además, el invento se refiere a un procedimiento
para la preparación de un compuesto de la fórmula I, caracterizado
porque el compuesto coniosetina se hace reaccionar con un
reactivo.
Por ejemplo, un ácido activado se puede hacer
reaccionar con grupos hidroxi o con el nitrógeno de la coniosetina.
Ácidos activados son, por ejemplo, cloruros de ácidos u otros
derivados de ácidos, tal como han sido descritos por ejemplo por
Jerry March en la monografía de Advanced Organic Chemistry, John
Wiley & Sons, 4ª edición, de 1992. Con el fin de llevar a cabo
selectivamente conversiones químicas, puede ser ventajoso introducir
antes de la reacción grupos protectores apropiados, de una manera de
por sí conocida. Los grupos protectores son separados después de la
reacción, y a continuación el producto de la reacción es
purificado.
Como fuentes preferidas de carbono para la
fermentación son apropiados hidratos de carbono asimilables y
alcoholes de azúcares, tales como glucosa, lactosa, sacarosa o
D-manita, así como productos naturales que contienen
hidratos de carbono, tales como p.ej. un extracto de malta o un
extracto de levadura. Como sustancias nutritivas que contienen
nitrógeno, entran en consideración: aminoácidos, péptidos y
proteínas, así como sus productos de descomposición, tales como
caseína, peptonas o triptonas, además extractos de carne, extractos
de levadura, semillas molidas, por ejemplo de maíz, trigo, judías,
soja o de la planta de algodón, residuos de destilación de la
producción de alcohol, harinas de carne o extractos de levadura, así
como también sales de amonio y nitratos, pero en particular también
péptidos obtenidos por vía sintética o respectivamente biosintética.
En cuanto a sales inorgánicas, la solución nutritiva puede contener
por ejemplo cloruros, carbonatos, sulfatos o fosfatos de los metales
alcalinos o alcalino-térreos, hierro, zinc, cobalto
y manganeso.
La formación de las coniosetinas conformes al
invento se desarrolla especialmente bien, p.ej. en una solución
nutritiva, que contiene aproximadamente de 0,05 a 5%, de manera
preferida de 1 a 2% de un extracto de malta, aproximadamente de
0,05 a 3%, de manera preferida de 0,05 a 1% de un extracto de
levadura, y de 0,2 a 5 %, manera preferida de 0,5 a 2% de glucosa,
así como de 0,5 a 3%, de manera preferida de 1,5 a 3% de copos de
avena. Los datos en tantos por ciento se refieren en cada caso al
peso de la solución nutritiva total.
En esta solución nutritiva, el Coniochaeta
ellipsoidea Udagawa (DSM 13856) forma una mezcla de
coniosetinas. Dependiendo de la composición de la solución
nutritiva, puede variar la proporción cuantitativa de una o varias
de las coniosetinas conformes al invento. Además, mediante la
composición de los medios se puede regular la síntesis de
coniosetinas individuales, de manera tal que una coniosetina no se
prepare nada en absoluto o bien se prepare por el microorganismo en
una cantidad situada por debajo del límite de detección.
La cultivación del microorganismo se efectúa de
un modo aerobio, es decir por ejemplo sumergido, mediando
sacudimiento o agitación en un matraz de sacudimiento o en
fermentadores o sobre un medio sólido, eventualmente mediando
introducción de aire o de oxígeno. Ésta se puede llevar a cabo en un
intervalo de temperaturas de aproximadamente 15 a 35ºC, de manera
preferida a aproximadamente 20 hasta 30ºC, en particular a 25 hasta
30ºC. El intervalo de pH debería estar situado entre 4 y 10, de
manera preferida entre 6,5 y 7,5. Se cultiva el microorganismo en
estas condiciones por lo general a lo largo de un período de tiempo
de 48 a 720 horas, de manera preferida de 72 a 720 horas.
Ventajosamente, se cultiva en varias etapas, es decir se preparan en
primer lugar, en un medio nutritivo líquido, uno o varios cultivos
preliminares, que luego se sobreinoculan en el medio de producción
propiamente dicho, es decir el cultivo principal, por ejemplo en la
relación en volumen de 1:10 a 1:100. El cultivo preliminar se
obtiene p.ej. sobreinoculando el micelio en una solución nutritiva
y dejándolo crecer durante aproximadamente 20 a 120 horas, de manera
preferida durante 48 a 72 horas. El micelio se puede obtener por
ejemplo dejando crecer la cepa durante aproximadamente 1 a 40 días,
de manera preferida durante 21 a 35 días, en un medio nutritivo
sólido o líquido, por ejemplo un agar de malta y levadura, un agar
de copos de avena o un agar de dextrosa de
patata.
patata.
La evolución de la fermentación y la formación
de los antibióticos conformes al invento se pueden vigilar de un
modo correspondiente a métodos conocidos para un experto en la
especialidad, tal como p.ej. mediante determinación de la actividad
biológica en bioanálisis, o mediante métodos de cromatografía tales
como los de cromatografía de capa fina (DC) o los de cromatografía
en fase líquida de alto rendimiento (HPLC).
El hongo Coniochaeta ellipsoidea Udagawa
(DSM 13856) puede formar el compuesto coniosetina mediante un
cultivo superficial o estacionario sobre medios nutritivos sólidos.
Los medios nutritivos sólidos se producen mediante adición, por
ejemplo, de un agar o una gelatina a medios nutritivos acuosos. Sin
embargo, también es posible obtener la coniosetina por fermentación
del hongo Coniochaeta ellipsoidea Udagawa según el
procedimiento sumergido, es decir en una suspensión acuosa. El
antibiótico coniosetina se puede presentar tanto en el micelio como
también en el material filtrado de cultivo, habitualmente la
cantidad principal se encuentra en la masa celular. Por lo tanto,
es conveniente separar la solución de fermentación mediante
filtración o centrifugación. El material filtrado es extraído como
una fase sólida con una resina adsorbente. El micelio, así como
también el cultivo superficial, se extraen de una manera conveniente
con metanol o 2-propanol, pero también se pueden
utilizar otros disolventes.
\newpage
Las extracciones se pueden llevar a cabo en un
amplio intervalo de pH, pero es conveniente trabajar en un medio
neutro o débilmente ácido, de manera preferida entre pH 3 y pH 7.
Los extractos se pueden concentrar y secar p.ej. en vacío.
Un método del aislamiento del antibiótico
conforme al invento consiste en el reparto en soluciones de un modo
de por sí conocido.
Otro método de la purificación consiste en la
cromatografía en presencia de resinas adsorbentes, tal como p.ej.
en presencia de Diaion® HP-20 (Mitsubishi Casei
Corp., Tokio, de Amberlite® XAD 7 (Rohm and Haas, EE.UU.), de
Amberchrom® GC, (Toso Haas, Filadelfia, EE.UU.) o de resinas
similares. Son apropiados además de ello numerosos soportes en fase
inversa, p.ej. RP_{8} y RP_{18}, tal como se han conocido p.ej.
de un modo general en el marco de la cromatografía en fase líquida
de alta presión (HPLC).
Otra posibilidad de purificación para el
antibiótico conforme al invento consiste en la utilización de los
denominados soportes para cromatografía en fase normal, tales como
p.ej. los de gel de sílice o Al_{2}O_{3} u otros, de una manera
de por sí conocida.
Un procedimiento alternativo de aislamiento
consiste en la utilización de tamices moleculares, tales como p.ej.
Fractogel® TSK-HW-40, Sephadex®
G-25 y otros, de una manera de por sí conocida.
Además de esto, también es posible obtener la coniosetina por
cristalización a partir de un material enriquecido. Para esto son
apropiados p.ej. disolventes orgánicos y sus mezclas, en estado
anhidro o con adición de agua. Un procedimiento adicional para el
aislamiento y la purificación de los antibióticos conformes al
invento consiste en la utilización de intercambiadores de aniones,
de manera preferida en el intervalo de pH de 4 a 10 y de
intercambiadores de cationes, de manera preferida en el intervalo
de pH de 2 a 5. Para esto es especialmente apropiada la utilización
de soluciones tamponadoras, a las que se han añadido ciertas
proporciones de disolventes orgánicos.
La coniosetina, y los derivados químicos
mencionados de la misma, se pueden transformar en las
correspondientes sales farmacológicamente compatibles de acuerdo con
métodos conocidos por un experto en la especialidad.
Como sales farmacológicamente compatibles de los
compuestos conformes al invento se entienden sales tanto
inorgánicas como también orgánicas, tal como se describen en la obra
Remingtons Pharmaceutical Sciences (17ª edición, página 1418, 1985).
Como sales entran en cuestión, en particular, sales de metales
alcalinos, amonio, metales alcalino-térreos, sales
con aminas farmacológicamente compatibles, y sales con ácidos
inorgánicos u orgánicos, tales como p.ej. HCl, HBr,
H_{2}SO_{4}, ácido maleico y ácido fumárico.
Se encontró, de manera sorprendente, que los
compuestos conformes al invento presentan fuertes efectos
antibacterianos, y por lo tanto se adecuan para la terapia de
enfermedades que son causadas por infecciones bacterianas. La Tabla
1 recopila a modo de ejemplo las concentraciones inhibidoras mínimas
(MHK) de coniosetina.
Resistencia contra | Después de 18 h | 24 h | 38 h | |
Staphylococcus aureus | ery S | 0,3 | 0,3 | 0,6 |
S. aureus | oxa S ery R | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
S. aureus | oxa R ery R | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
S. aureus | oxa S ery R | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
S. epidermidis | oxa S ery R | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
S. aureus | oxa R ery R tet R | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
S. aureus | ofl R oxa R ery R tet R | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
S. epidermidis | oxa R ery R | 0,6 | 1,2 | 1,2 |
S. pyogenes | ery S | 0,6 | 1,2 | 1,2 |
Enterococcus faecalis | ery S | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
Enterococcus faecalis | ery R | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
Enterococcus faecium | tei R van R ery R tet R | 1,2 | 1,2 | 2,5 |
Streptococcus gr. G | ery S | 1,2 | 1,2 | 1,2 |
S. mitis | ery S | 1,2 | 2,5 | 2,5 |
S. pyogenes | ery R | 1,2 | 1,2 | 1,2 |
S. agalactiae | ery R | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
Streptococcus gr. G | ery R | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
Resistencia contra | Después de 18 h | 24 h | 38 h | |
S. sanguis | ery R | 1,2 | 1,2 | 2,5 |
S. mitis | ery R | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
S. pneumoniae | ery S | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
S. pneumoniae | ery S pen R | 0,6 | 1,2 | 1,2 |
S. pneumoniae | ery R | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
S. pneumoniae | ery R pen R | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
S. pneumoniae | ery R pen R | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
S. pneumoniae | ery R | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
S. pneumoniae | ery R | 0,6 | 0,6 | 1,2 |
Escherichia coli | > 40 | |||
\begin{minipage}[t]{155mm}S = sensible, R = resistente, ery = eritromicina, ofl = ofloxacina, oxa = oxacilina, pen = penicilina, tei = teicoplanina, van = vancomicina, tet = tetraciclina.\end{minipage} |
Es especialmente digno de mencionarse el hecho
de que el compuesto conforme al invento no presenta ningún tipo de
resistencia cruzada con antibióticos habituales, tales como por
ejemplo las \beta-lactamas (penicilinas,
cefalosporinas), aminoglicósidos (estreptomicina), macrólidos
(eritromicina), quinolonas (ciprofloxacina), sulfonamidas o
glicopéptidos (vancomicina) y otros.
Ha de resaltarse, además de esto, un efecto
inhibidor - si bien más débil - sobre levaduras, tales como por
ejemplo Candida albicans y contra hongos, tales como
Aspergillus niger, que pueden provocar enfermedades
infecciosas muy tenaces, e incluso amenazadoras de la vida (Ejemplo
8). Para la terapia de tales enfermedades, la coniosetina es por lo
tanto asimismo apropiada.
La coniosetina es bien compatible en la
concentración eficaz y en concentraciones más altas.
El presente invento concierne, por consiguiente,
también a la administración de los compuestos conformes al invento
como medicamentos, así como a la utilización de los correspondientes
compuestos para la preparación de medicamentos destinados al
tratamiento y/o a la profilaxis de infecciones y micosis
bacterianas.
Además, el presente invento se refiere a
medicamentos con un cierto contenido del compuesto conforme al
invento.
El mencionado medicamento se prepara por
mezcladura de por lo menos un compuesto de la Fórmula I con una
sustancia fisiológica coadyuvante y/o de vehículo y/o se lleva a una
forma apropiada de administración.
Los medicamentos conformes al invento se pueden
administrar por vía enteral (oral), parenteral (intramuscular o
intravenosa), rectal o local (tópica). Se pueden administrar en
forma de soluciones, polvos, tabletas, cápsulas (inclusive
microcápsulas), pomadas (cremas o geles), o supositorios. Como
sustancias coadyuvantes para tales formulaciones entran en cuestión
los materiales de carga líquidos o sólidos, y agentes extendedores,
disolventes, emulsionantes, sustancias lubricantes, correctoras del
sabor, colorantes y/o sustancias tamponadoras. Como una
dosificación conveniente se administran de
0,1-1.000, de manera preferida de
0,2-100 mg/kg de peso corporal. Éstas se
administran convenientemente en unas unidades de dosificación que
contienen por lo menos la cantidad diaria eficaz de los compuestos
conformes al invento, p.ej. de 30-3.000, de manera
preferida 50-1.000 mg.
Los siguientes Ejemplos deben servir para la
explicación adicional del invento, sin querer limitar de ninguna
manera la amplitud del invento.
30 ml de una solución nutritiva (un extracto de
malta 2,0%, un extracto de levadura 0,2%, glucosa 1,0%,
(NH_{4})_{2}
HPO_{4} 0,05%, de pH 6,0) en un matraz Erlenmeyer estéril, con una capacidad de 100 ml, se inoculan con la cepa Coniochaeta ellipsoidea Udagawa (DSM 13856) y se incuban durante 6 días a 25ºC y 140 rpm (revoluciones por minuto) en una máquina sacudidora rotatoria. A continuación, 1,5 ml de este cultivo se diluyen con 2,5 ml de glicerol al 80% y se almacenan a -135ºC.
HPO_{4} 0,05%, de pH 6,0) en un matraz Erlenmeyer estéril, con una capacidad de 100 ml, se inoculan con la cepa Coniochaeta ellipsoidea Udagawa (DSM 13856) y se incuban durante 6 días a 25ºC y 140 rpm (revoluciones por minuto) en una máquina sacudidora rotatoria. A continuación, 1,5 ml de este cultivo se diluyen con 2,5 ml de glicerol al 80% y se almacenan a -135ºC.
100 ml de una solución nutritiva (un extracto de
malta 2,0%, un extracto de levadura 0,2%, glucosa 1,0%
(NH_{4})_{2}
HPO_{4} 0,05%, de pH 6,0) en un matraz Erlenmeyer estéril, con una capacidad de 300 ml, se inoculan con la cepa Coniochaeta ellipsoidea Udagawa (DSM 13856) y se incuban durante 4 días a 25ºC y 140 rpm en una máquina sacudidora rotatoria. 2 ml de este cultivo preliminar se inoculan a continuación para la preparación de los cultivos principales.
HPO_{4} 0,05%, de pH 6,0) en un matraz Erlenmeyer estéril, con una capacidad de 300 ml, se inoculan con la cepa Coniochaeta ellipsoidea Udagawa (DSM 13856) y se incuban durante 4 días a 25ºC y 140 rpm en una máquina sacudidora rotatoria. 2 ml de este cultivo preliminar se inoculan a continuación para la preparación de los cultivos principales.
Sobre 30 placas estériles de 25 x 25 ml se
vierten 200 ml de una solución nutritiva que contiene 20 g/l de un
extracto de malta, 20 g/l de copos de avena, 2% de un agar y con un
valor del pH de 7,0. Estas placas se inoculan con 2 ml de un cultivo
preliminar y se incuban a 25ºC. La producción máxima de uno o varios
compuestos de la coniosetina conforme al invento, se alcanza
después de aproximadamente 676 horas.
30 placas de agar, con un tamaño cada una de 25
x 25 cm, obtenidas de acuerdo con el Ejemplo 3, se liofilizan y se
extraen con 2,5 litros de metanol. La fase líquida transparente se
concentra por evaporación en vacío hasta 100 ml, se diluyen con
agua y se aplican sobre una columna con una capacidad de 580 ml,
llenada con la resina adsorbente. Dimensiones de la columna:
anchura x altura 5 cm x 30 cm. Se eluye con un gradiente de
disolventes de desde 5% de acetonitrilo en agua hasta 90% de
acetonitrilo y la corriente saliente de la columna (40 ml/minuto)
se recoge en fracciones cada una de 120 ml. Las fracciones que
contienen coniosetina, las cuales se comprueban mediante análisis
por HPLC, se reúnen y se concentran en vacío así como se liofilizan
(0,3 g).
Columna:Superspher 100 RP-18e®,
250-4, con columna preliminar
Fase móvil: 75% de acetonitrilo en ácido
fosfórico en 0,1%
Velocidad de flujo: 1 ml por minuto
Detección por adsorción de UV a 210 nm.
El período de tiempo de retención de la
coniosetina es de 13,6 minutos.
El antibiótico coniosetina enriquecido (0,3 g),
obtenido de acuerdo con el Ejemplo 4, es separado en una columna de
HPLC LiChrospher® 100 RP-18e (anchura x altura = 2,5
cm x 25 cm) según el procedimiento de gradientes con 75% hasta 100%
de acetonitrilo en ácido acético al 0,05%. Velocidad de flujo: 30
ml/min, tamaño de las fracciones: 60 ml. Las fracciones
investigadas mediante HPLC analítica (véase el Ejemplo 5) se reúnen
de un modo correspondiente a su contenido de coniosetina, se
concentran por evaporación en vacío y se liofilizan. Ellas
proporcionan 170 mg de coniosetina en una pureza de 98%.
Determinación del máximo (del inglés peak)
molecular.
- A la molécula buscada se le asigna la masa de 413 basándose en los siguientes hallazgos: El espectro de ESI^{+} así como los espectros de FAB^{+} muestran unos máximos a 414 amu (M+H)^{+}. El espectro de ESI^{-} muestra, entre otros, un máximo a 412 amu (M-H)^{-}.
- Alta resolución del ion quasi-molecular.
- En condiciones FAB con una matriz de alcohol nitro-bencílico se observa, entre otros, un máximo a 414,2645 amu. La exactitud de las masas, que se presenta al realizar la medición, es de aproximadamente 5 ppm. El valor medido coincide bien con la composición elemental calculada para C_{25}H_{36}NO_{4} = 414,2644 amu. En el caso de esta composición elemental se presentan 9 equivalentes de dobles enlaces.
Experimentos por EM/EM (espectros de masas) con
un espectrómetro de masas con trampa de iones conducen a las
siguientes fragmentaciones en la modalidad ESI^{+}:
- de 414 amu a 396 amu (-H_{2}O), 386 amu (-CO), 370 amu (-C_{2}H_{4}O), 346 amu (-C_{5}H_{8}), 278 amu, 271 amu, 245 amu, 215 amu, 196 amu y otros fragmentos de menor intensidad.
- de 396 amu a 378 amu (-H_{2}O), 352 amu (-C_{2}H_{4}O), 253 amu, 241 amu, 227 amu, de 386 amu a 368 amu (-H_{2}O), 243 amu.
Las propiedades físicas y químicas así como
espectroscópicas del antibiótico conforme al invento, se pueden
recopilar de la siguiente manera:
Coniosetina:
Aspecto:
Sustancia desde incolora hasta de color amarillo
claro, soluble en disolventes orgánicos medianamente polares y
polares, poco soluble en agua. Estable en un medio neutro y en un
medio débilmente ácido, pero inestable en una solución fuertemente
ácida y una fuertemente alcalina.
Fórmula empírica: C_{5}H_{35}NO_{4}
Peso molecular: 413,56
^{1}H- y ^{13}C-RMN: véanse
las Tablas 2 y 3
Máximos en UV: 233 nm, 288 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
DMSO-d_{6} | Metanol-d_{4} | |||
Posición | ^{13}C | ^{1}H | ^{13}C | ^{1}H |
\delta (ppm) | \delta (ppm) | \delta (ppm) | \delta (ppm) | |
1 | 48,94 | - | 51,18 | - |
1-Me | 13,34 | 1,33 s | 14,31 | 1,42 s, br |
2 | 48,45 | 3,19 | 50,59 | 3,28 br |
3 | 130,99 | - | 133,15 | - |
3-Me | 22,04 | 1,53 t | 22,67 | 1,58 t |
4 | 125,88 | 5,19 s, br | 127,31 | 5,20 s |
5 | 38,61 | 1,80 | 40,68 | 1,86 m |
6 | 42,06 | 1,78, 0,82 | 44,10 | 1,83 d, br, 0,87 m |
7 | 32,90 | 1,49 | 35,00 | 1,52 m, br |
7-Me | 22,40 | 0,89 d | 23,07 | 0,94 d |
8 | 35,44 | 1,72, 1,01 | 37,20 | 1,77 d, br, 1,10 m |
DMSO-d_{6} | Metanol-d_{4} | |||
Posición | ^{13}C | ^{1}H | ^{13}C | ^{1}H |
\delta (ppm) | \delta (ppm) | \delta (ppm) | \delta (ppm) | |
9 | 27,59 | 1,94 d, 1,00 | 29,47 | 2,01 d, br, 1,06 m |
10 | 39,28 | 1,57 | 41,39 | 1,66 m |
11 | 130,42 | 5,18 m | 132,05 | 5,19 |
12 | 131,96 | 5,72 t | 134,03 | 5,78 t |
13 | 131,31 | 5,91 t | 132,71 | 5,90 t |
13a | 127,83 | 5,52 m | 129,12 | 5,51 m |
13b | 17,73 | 1,65 d | 18,23 | 1,67 d |
14 | 198,23 | - | 201,30 | - |
14-OH | - | 17,49 s, br | - | - |
15 | 99,46 | - | 101,50 | - |
16 | 179,52 | - | 181,53 | - |
17 | - | 9,22 s, br | - | - |
18 | 66,57 | 3,62 | 68,19 | 3,62 br |
19 | 191,09 | - | 193,51 | - |
20 | 65,66 | 3,91 | 68,11 | 4,06 br |
20-OH | - | 4,76 d | - | - |
21 | 20,67 | 1,17 d | 20,65 | 1,29 d, br |
\vskip1.000000\baselineskip
Posición | ^{13}C \delta (ppm) | ^{1}H \delta (ppm) |
1 | 49,84 | - |
1-Me | 13,76 | 1,44 |
2 | 49,25 | 3,22 |
3 | 131,50 | - |
3-Me | 22,23 | 1,61 |
4 | 126,01 | 5,20 |
5 | 39,13 | 1,85 |
6 | 42,54 | 1,82, 0,90 |
Posición | ^{13}C \delta (ppm) | ^{1}H \delta (ppm) |
7 | 33,54 | 1,54 |
7-Me | 22,46 | 0,94 |
8 | 35,78 | 1,79, 1,13 |
9 | 28,30 | 1,99, 1,08 |
10 | 39,73 | 1,68 |
11 | 130,19 | 5,23 |
12 | 132,62 | 5,83 |
13 | 131,39 | 5,89 |
13a | 128,19 | 5,52 |
13b | 18,02 | 1,70 |
14 | 200,23 | - |
14-OH | - | - |
15 | 100,28 | - |
16 | 179,33 | - |
17 | - | 6,19 |
18 | 65,43 | 3,71 |
19 | 190,95 | - |
20 | 67,80 | 4,05 |
20-OH | - | - |
21 | 19,56 | 1,34 |
Se preparan placas de agar con 2 ml de una
siembra de Staphylococcus aureus en 200 ml de una solución de
agar, 2 ml de una siembra de Escherichia coli en 200 ml de un
agar, 2 ml de una siembra de Candida albicans en 200 ml de
una solución de agar; 1 ml de una siembra de Aspergillus
niger en 200 ml de una solución de agar y 3 ml de una siembra
de Streptomyces murinus en 200 ml de una solución de agar. La
coniosetina se aplica en una solución 10 mM sobre hojitas con un
diámetro de 6 mm y se coloca sobre la placa de agar. Las placas
inoculadas de Staphylococcus, E. coli y Candida se
incuban durante 16 horas a 37ºC, las placas de A. niger se
incuban durante 40 horas a 28ºC, y la placas de Streptomyces
se incuban durante 16 horas a 28ºC. Luego se observan unos halos de
inhibición con los siguientes diámetros (mm).
Cantidad | S. aureus | E. coli | C. albicans | A. niger | S. murinus |
10 \mul | 13 | 0 | 9 | 0 | 0 |
20 \mul | 14,5 | 0 | 10 | 0 | 9 |
40 \mul | 15,5 | 0 | 10,5 | 8 | 10 |
Claims (16)
1. Compuesto de la Fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
realizándose
que
- R
- significa:
- \quad
- 1. H, o
- \quad
- 2. alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, en que los alquilo, alquenilo y alquinilo son lineales o {}\hskip0,3cm ramificados, y eventualmente están sustituidos una vez o dos veces con:
- \quad
- 2.1 -OH,
- \quad
- 2.2 =O,
- \quad
- 2.3 -O-alquilo C_{1}-C_{6}, en que el alquilo es lineal o ramificado,
- \quad
- 2.4 -O-alquenilo C_{2}-C_{6}, en que el alquenilo es lineal o ramificado,
- \quad
- 2.5 -arilo,
- \quad
- 2.6 -NH-alquilo C_{1}-C_{6}, en que el alquilo es lineal o ramificado,
- \quad
- 2.7 -NH-alquenilo C_{2}-C_{6}, en que el alquenilo es lineal o ramificado,
- \quad
- 2.8 -NH_{2}, o
- \quad
- 2.9 halógeno,
- \quad
- en que los sustituyentes 2.1 hasta 2.9 pueden estar adicionalmente sustituidos con funciones de -CN, amida u oxima.
X, X_{3} y X_{4}, independientemente unos de
otros, significan O, NH, N-alquilo
C_{1}-C_{6}, N-alquenilo
C_{2}-C_{6}, N-alquinilo
C_{2}-C_{6}, N-acilo,
N-arilo, N-O-R ó
S,
y/o una forma estereoisómera del compuesto de la
Fórmula I y/o mezclas de esta forma en cualquier relación, y/o una
sal fisiológicamente compatible del compuesto de la Fórmula I.
\newpage
2. Compuesto de la Fórmula II de acuerdo con la
reivindicación 1
y/o una forma estereoisómera del
compuesto de la Fórmula II y/o mezclas de esta forma en cualquier
relación, y/o una sal fisiológicamente compatible del compuesto de
la Fórmula
II.
3. Compuesto de la fórmula empírica:
C_{25}H_{35}NO_{4} (coniosetina) obtenible por fermentación
de Coniochaeta ellipsoidea Udagawa (DSM 13856), hasta que el
compuesto coniosetina se acumule en el caldo de cultivo y por
subsiguiente aislamiento del compuesto así como de sus sales
farmacológicamente compatibles.
4. Derivados químicos, que se derivan de un
compuesto de la fórmula empírica C_{25}H_{35}NO_{4}
(coniosetina), obtenibles por fermentación de Coniochaeta
ellipsoidea Udagawa (DSM 13856) hasta que el compuesto
coniosetina se acumule en el caldo de cultivo, aislamiento del
compuesto y subsiguiente transformación en derivados químicos, así
como de sus sales farmacológicamente compatibles.
5. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado
porque la coniosetina se hace reaccionar con un derivado de un ácido
carboxílico y eventualmente se transforma en una sal
farmacológicamente compatible.
6. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque el microorganismo Coniochaeta
ellipsoidea Udagawa (DSM 13856) se fermenta en un cultivo, un
compuesto de la Fórmula I se aísla y eventualmente se transforma en
sus sales farmacológicamente compatibles.
7. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, caracterizado porque se fermenta
Coniochaeta ellipsoidea Udagawa (DSM 13856) en medios de
cultivo que contienen unas fuentes de carbono y nitrógeno así como
las usuales sales inorgánicas y los usuales oligoelementos, en
condiciones aerobias.
8. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque la
fermentación se lleva a cabo en un medio nutritivo, que como fuente
de carbono contiene de 0,5 a 5% de un extracto de malta y de 0,5 a
5% de copos de avena.
9. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque la
fermentación se lleva a cabo en condiciones aerobias a una
temperatura comprendida entre 20 y 35ºC y a un pH comprendido entre
4 y 10.
10. Compuesto de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4 para su utilización como medicamento.
11. Utilización de un compuesto de acuerdo con
una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento y a la profilaxis de
enfermedades infecciosas bacterianas.
12. Utilización de un compuesto de acuerdo con
una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento y a la profilaxis de
micosis.
13. Medicamento con un cierto contenido de por
lo menos un compuesto de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4 y de uno o varios vehículos fisiológicamente
aceptables así como eventualmente apropiadas sustancias
coadyuvantes.
14. Procedimiento para la preparación de un
medicamento de acuerdo con la reivindicación 13,
caracterizado porque por lo menos un compuesto de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 se lleva a una forma
apropiada de administración con una sustancia fisiológica
coadyuvante y/o de vehículo.
15. Utilización de Coniochaeta
ellipsoidea Udagawa (DSM 13856) para la obtención de
antibióticos.
16. Coniochaeta ellipsoidea Udagawa (DSM
13856).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10060810A DE10060810A1 (de) | 2000-12-07 | 2000-12-07 | Coniosetin und Derivate davon, Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben |
DE10060810 | 2000-12-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2266298T3 true ES2266298T3 (es) | 2007-03-01 |
Family
ID=7666132
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01989546T Expired - Lifetime ES2266298T3 (es) | 2000-12-07 | 2001-11-30 | Coniosetina y sus derivados, procedimiento de preparacion y su uso. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6599930B2 (es) |
EP (1) | EP1341758B1 (es) |
JP (1) | JP4057910B2 (es) |
AR (1) | AR033685A1 (es) |
AT (1) | ATE331706T1 (es) |
AU (2) | AU2002227966B2 (es) |
CA (1) | CA2430827C (es) |
CY (1) | CY1105292T1 (es) |
DE (2) | DE10060810A1 (es) |
DK (1) | DK1341758T3 (es) |
ES (1) | ES2266298T3 (es) |
IL (2) | IL156162A0 (es) |
MX (1) | MXPA03004849A (es) |
PT (1) | PT1341758E (es) |
WO (1) | WO2002046152A2 (es) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10146737A1 (de) | 2001-09-22 | 2003-04-10 | Aventis Pharma Gmbh | Coniosulfide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DE10156906A1 (de) * | 2001-11-21 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Gmbh | Gabusectin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
US6962943B2 (en) | 2001-11-21 | 2005-11-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Gabusectin derivatives, processes for preparing them and their use |
BRPI0410886A (pt) * | 2003-06-03 | 2006-07-04 | Isis Pharmaceuticals Inc | composto de filamento duplo, composição farmacêutica, sal farmaceuticamente aceitável, métodos de modificação do ácido nucleico que codifica a survivina humana, de inibição da expressão da suvivina em células ou tecidos, e de tratamento de uma condição associada com a expressão ou superexpressão da suvivina, e, oligonucleotìdeo de rnai de filamento único |
WO2009035553A2 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | University Of Tennessee Research Foundation | Analogs of tetramic acid |
CN105331668B (zh) * | 2015-10-27 | 2018-08-31 | 昆明理工大学 | 一种生物转化三七总皂苷制备人参皂苷Rd的方法 |
CN113755347B (zh) * | 2021-10-20 | 2023-07-28 | 王晓艳 | 一种促进油茶氮素吸收的内生真菌am1 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3959468A (en) * | 1974-05-06 | 1976-05-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Antibiotic equisetin and method of production |
GB2306476A (en) * | 1995-10-27 | 1997-05-07 | Merck & Co Inc | Hiv integrase inhibitors |
US5759842A (en) * | 1996-10-24 | 1998-06-02 | Merck & Co., Inc. | In vitro HIV integrase inhibitors |
WO2000028064A1 (en) | 1998-11-09 | 2000-05-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Vancoresmycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
-
2000
- 2000-12-07 DE DE10060810A patent/DE10060810A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-30 DE DE50110363T patent/DE50110363D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-30 EP EP01989546A patent/EP1341758B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-30 DK DK01989546T patent/DK1341758T3/da active
- 2001-11-30 WO PCT/EP2001/014013 patent/WO2002046152A2/de active IP Right Grant
- 2001-11-30 MX MXPA03004849A patent/MXPA03004849A/es active IP Right Grant
- 2001-11-30 PT PT01989546T patent/PT1341758E/pt unknown
- 2001-11-30 ES ES01989546T patent/ES2266298T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-30 AU AU2002227966A patent/AU2002227966B2/en not_active Ceased
- 2001-11-30 CA CA2430827A patent/CA2430827C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 JP JP2002547891A patent/JP4057910B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 IL IL15616201A patent/IL156162A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-30 AU AU2796602A patent/AU2796602A/xx active Pending
- 2001-11-30 AT AT01989546T patent/ATE331706T1/de active
- 2001-12-05 AR ARP010105666A patent/AR033685A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 US US10/003,413 patent/US6599930B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-27 IL IL156162A patent/IL156162A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-07 CY CY20061101279T patent/CY1105292T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CY1105292T1 (el) | 2010-03-03 |
AU2002227966B2 (en) | 2006-08-03 |
US20020137788A1 (en) | 2002-09-26 |
DE10060810A1 (de) | 2002-06-20 |
CA2430827C (en) | 2010-02-09 |
JP2004515490A (ja) | 2004-05-27 |
AR033685A1 (es) | 2004-01-07 |
MXPA03004849A (es) | 2003-08-19 |
DK1341758T3 (da) | 2006-10-30 |
US6599930B2 (en) | 2003-07-29 |
WO2002046152A2 (de) | 2002-06-13 |
DE50110363D1 (de) | 2006-08-10 |
EP1341758B1 (de) | 2006-06-28 |
IL156162A0 (en) | 2003-12-23 |
CA2430827A1 (en) | 2002-06-13 |
IL156162A (en) | 2008-08-07 |
EP1341758A2 (de) | 2003-09-10 |
WO2002046152A3 (de) | 2002-11-21 |
JP4057910B2 (ja) | 2008-03-05 |
ATE331706T1 (de) | 2006-07-15 |
PT1341758E (pt) | 2006-09-29 |
AU2796602A (en) | 2002-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2266298T3 (es) | Coniosetina y sus derivados, procedimiento de preparacion y su uso. | |
JP5204779B2 (ja) | アクチノマデュラ・ナミビエンシス由来の抗菌性・抗ウイルス性ペプチド | |
ES2213862T3 (es) | Lantibiotico relacionado con actagardina, procedimiento para su preparacion y empleo del mismo. | |
US20150175659A1 (en) | Peptide Derivatives as Antibiotics | |
US20190127313A1 (en) | Antimicrobial agents | |
JP4132665B2 (ja) | 抗生物質tkr2999、製造方法及び微生物 | |
KR20120079455A (ko) | 폴리사이클릭 펩타이드 화합물을 포함하는 항균용 조성물 및 이의 생산방법 | |
KR20060110873A (ko) | 2-페닐벤조푸란 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
ES2320894T3 (es) | Derivados de bengamida y su uso para el tratamiento de enfermedades cancerosas. | |
KR100862546B1 (ko) | 칼로포로사이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 의약 | |
EP2321322B1 (en) | Streptospirole derivatives | |
ES2243332T3 (es) | Amicomicina, un procedimiento para su produccion y su uso como producto farmaceutico. | |
KR101498671B1 (ko) | 신규한 항균성 화합물 | |
RU2795449C1 (ru) | Новые депсипептидные соединения, обладающие антибактериальной активностью | |
KR20120072931A (ko) | 에노일 리덕테이즈 저해 및 항균 활성을 갖는 신규한 히스피딘계 화합물 | |
AU2002339519B2 (en) | Coniosulphides and their derivatives, method for their production and use as medicaments | |
US6962943B2 (en) | Gabusectin derivatives, processes for preparing them and their use | |
KR20020029769A (ko) | 신규 화합물 에프-15078 | |
WO2002099113A1 (fr) | Composes de macrolide, agents antifongiques les utilisant, bacterie produisant un compose macrolide appartenant au genre sorangium et procede de production des composes macrolides l'utilisant | |
HUT57273A (en) | Process for producing decaplanin antibioticum and pharmaceutical compositions containing decaplanin as active component | |
CA2467251A1 (en) | Gabusectin derivatives, method for the production thereof and use of the same | |
US20040082662A1 (en) | Polyisoprenylbenzophenone derivatives, processes for their preparation and use thereof | |
JPH0383980A (ja) | 新規抗生物質10’―デメトキシストレプトニグリン | |
JP2000316592A (ja) | 新規抗生物質tkr2993およびその製造方法 | |
MXPA05000610A (es) | Derivados de poliisoprenilbenzofenona, metodo para su produccion y su uso. |