ES2265566T3 - Extractos vegetales y su aplicacion. - Google Patents

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Abstract

Uso de Hypericum perforatum (hierba de San Juan) y/o Ginkgo biloba (ginkgo) y/o Crocus sativus (azafrán) y/o Panax ginseng (ginseng) para la producción de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia.

Description

Extractos vegetales y su aplicación.
La presente invención se refiere a un nuevo uso de plantas y partes de plantas para el tratamiento de la esquizofrenia. La presente invención se refiere especialmente al uso de la hierba de San Juan, ginkgo, azafrán y ginseng para el tratamiento de la esquizofrenia y la sintomatología negativa que aparece en este sentido.
Estado de la técnica
El término de la esquizofrenia procede de Bleuler (1911) (G. Huber "Psychiatrie", Schattauer Verlag, 5ª edición, 1994), que ha formado el concepto moderno de la enfermedad y denomina el deterioro de la voluntad, el sentimiento y los actos de un paciente, que padece esta enfermedad. En la fase aguda predominan los denominados síntomas positivos, tales como 1. trastornos de la percepción, por ejemplo alucinaciones acústicas de voces, que pueden tener un carácter imperativo o de comentario, 2. delirio monotemático, por ejemplo manía persecutoria, 3. trastornos del proceso mental, tales como por ejemplo bloqueo mental hasta un pensamiento completamente confuso. Estas alteraciones deben mantenerse durante más de 4 semanas para poder establecer el diagnóstico de la esquizofrenia.
Un restablecimiento completo de la salud sólo puede conseguirse también con la medicación actual en aproximadamente sólo 1/3 de los pacientes. El término de la "Dementia praecox" para este grupo de pacientes, establecido incluso antes de Bleuler por Kraepelin, el padre de la clasificación psiquiátrica moderna, ve el síntoma principal en la degradación establecida "prematuramente" de las capacidades cognitivas. Kraepelin notó en este diagnóstico, a diferencia de Bleuler, que el mal pronóstico era decisivo para estos pacientes. Con ello los denominados síntomas negativos o deficitarios tenían para él el mayor significado. Síntomas negativos o deficitarios son perjuicios cognitivos, apatía, afecto plano, falta de iniciativa, empobrecimiento del habla, pero también capacidades sociales reducidas y descuido de la higiene personal. Esta sintomatología conduce especialmente a costes resultantes considerables. La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica, que afecta aproximadamente al 1% de la población en el transcurso de su vida. El 80% de los afectados tienen la primera manifestación antes de los 40 años de edad. Los costes anuales debido a una pérdida de la productividad y a los costes de tratamiento generados ascendieron en los EE.UU. al comienzo de los años noventa a aproximadamente 30-50 mil millones de dólares anualmente. Para los individuos la enfermedad significa una esperanza de vida menor en un 20%, especialmente el 10% de todos los enfermos se suicidan.
La esquizofrenia se diferencia de la depresión, una indicación, para la que está autorizada por ejemplo la hierba de San Juan como un ejemplo de un extracto vegetal, por su sintomatología, pudiendo ser también posibles formas de transición y estados mixtos. Los criterios generales para el diagnóstico de una esquizofrenia se definen según el esquema de clasificación internacional válido CIE 10 (Clasificación Internacional de Enfermedades Mentales, 10ª edición, publicada por la Organización Mundial de la Salud) bajo las cifras F20.0 a F20.3: según esto es válido que debe establecerse el diagnóstico cuando, puede demostrarse claramente al menos 1 síntoma del grupo de síntomas 1-4, a saber: 1. alucinación acústica, inserción del pensamiento, robo del pensamiento, difusión del pensamiento; 2. delirio de ser controlado, delirio de influencia, delirio de pasividad, percepción delirante; 3. voces dialogantes o que hacen comentarios y 4. delirio irreal y culturalmente inadecuado o cuando pueden demostrarse al menos 2 síntomas del grupo 5-8, a saber 5. alucinaciones permanentes de cada modalidad sensorial; 6. bloqueo mental o interpolación mental con confusión mental consecutiva, parafrasia o neologismos; 7. síntomas catatónicos; y 8. síntomas negativos tales como embotamiento afectivo, empobrecimiento del habla y apatía casi completamente durante un mes o más, puede diagnosticarse una esquizofrenia.
Mediante estos criterios se establecen las formas de esquizofrenia aguda esquizofrenia paranoide (F 20.0), esquizofrenia hebefrénica (F 20.1), esquizofrenia catatónica (F 20.2) y esquizofrenia indiferenciada (F 20.3). La diferenciación exacta de estas formas es irrelevante en este contexto.
A este respecto los pacientes padecen miedos exagerados. Con frecuencia predomina en ellos la sensación, de estar controlados a distancia y no tener ya ninguna influencia sobre la propia voluntad y el sentimiento. Para la persona que lo ve desde fuera es llamativa la reacción de los afectados a sus alucinaciones acústicas, especialmente a las voces, a las cuales contestan en parte los pacientes, pero que también pueden conducir a actos no predecibles de los pacientes. A este respecto son de especial relevancia los actos, que pueden conducir a la muerte del paciente, por ejemplo cuando saltan desde una ventana, porque han recibido la orden para ello de una voz. La esquizofrenia aguda con la denominada sintomatología positiva que aparece a este respecto es la enfermedad mental clásica y con ello debe diferenciarse de la depresión, la enfermedad afectiva clásica.
Los síntomas negativos o deficitarios ya se han tratado anteriormente y son por ejemplo perjuicios cognitivos, apatía, afecto plano, falta de iniciativa, empobrecimiento del habla, pero también capacidades sociales reducidas y descuido de la higiene personal. Estos síntomas aparecen especialmente en la esquizofrenia residual (CIE 10: F 20.5) o en la esquizofrenia simple (CIE 10, F 20.6), que se diferencian de las formas de esquizofrenia 20.0-20.3 mencionadas anteriormente.
Un estado de una esquizofrenia aguda con la sintomatología positiva que predomina a este respecto debe haber pasado previamente para poder diagnosticar una esquizofrenia residual (CIE 10 F 20.5), por el contrario se excluye explícitamente esta sintomatología para el diagnóstico de una esquizofrenia simple. En el caso de una depresión, que de manera clásica transcurre por episodios, pero que también puede volverse crónica, tampoco existe una anamnesis de una esquizofrenia aguda con los criterios indicados anteriormente.
Como características adicionales de la esquizofrenia residual se definen:
aparición de al menos 4 de los "síntomas negativos" siguientes durante los últimos doce meses:
1.
desaceleración psicomotora o actividad reducida,
2.
embotamiento afectivo evidente,
3.
pasividad y falta de iniciativa,
4.
empobrecimiento con respecto a la cantidad y al contenido de lo hablado,
5.
comunicación no verbal escasa, evidente en la mímica, el contacto visual, en la modulación de la voz y la actitud corporal,
6.
capacidad social reducida y descuido de la higiene personal.
Estos pacientes sufren con mucha frecuencia un descenso social y por tanto no es raro encontrarlos entre las personas sin techo.
Lo mismo es válido para los pacientes con esquizofrenia simple. Según la CIE 10 los criterios diagnósticos son:
empeoramiento lento de las tres características siguientes a lo largo de un periodo de tiempo de al menos un año:
1.
cambios evidentes y permanentes de algunas características de la personalidad anteriores, lo que se exterioriza en una pérdida de iniciativa y de interés, así como en un comportamiento inútil y sin objetivo, en un ensimismamiento y un retraimiento social.
2.
aparición y refuerzo graduales de síntomas "negativos" tales como apatía, empobrecimiento del habla, actividad reducida, embotamiento afectivo evidente, pasividad, falta de iniciativa y comunicación no verbal reducida (mímica, contacto visual, modulación de la voz o actitud corporal)
3.
decaimiento evidente de la capacidad escolar y profesional.
La sintomatología de ambos trastornos de la esquizofrenia simple y de la esquizofrenia residual es igual en partes considerables. Esta sintomatología puede diferenciarse de la depresión especialmente por la falta de un estado de ánimo afligido que se encuentra en primer plano a diferencia de un empobrecimiento afectivo en este caso así como el diferente transcurso temporal de los trastornos.
Hasta el momento para la terapia de la esquizofrenia se han desarrollado y utilizado los siguientes conceptos.
Tras la introducción de los neurolépticos sintéticos en los años 50 del siglo XX los síntomas positivos tenían un interés prioritario, ya que éstos podían tratarse bien mediante las sustancias nuevas. El primer neuroléptico sintetizado, clorpromazina, es un derivado de la fenotiazina y un precursor de todo un grupo de sustancias similares. Además para esta indicación se desarrolló otra clase de sustancias, la de las butirofenonas tales como por ejemplo el haloperidol. Es común para todas estas sustancias una propiedad de bloqueo de determinadotes receptores de dopamina. Se agrupan como "neurolépticos clásicos".
El primer antidepresivo sintético, imipramina, se desarrolló algunos años más tarde. A este respecto se trata de un denominado antidepresivo tricíclico, cuyo mecanismo de acción radica en la inhibición de la reabsorción de determinados neurotransmisores, a saber noradrenalina y serotonina. La mayor parte de los antidepresivos sintéticos utilizados actualmente se basa en esta propiedad de las sustancias. A diferencia de los neurolépticos, los antidepresivos son ineficaces en el tratamiento de la esquizofrenia aguda.
Sólo con la introducción del primer denominado neuroléptico atípico, clozapina, a finales de los años 70 los síntomas deficitarios volvieron a ser el centro de atención, ya que la clozapina también tiene una influencia clara sobre éstos. Por tanto esto es especialmente el caso, porque además de la clozapina, que durante mucho tiempo fue el único neuroléptico atípico disponible, entretanto existe toda una paleta de ellos, tal como se expone en un trabajo de resumen de Möller (Möller H-J, (2000): Nervenarzt 71: 345-353). En este trabajo de resumen se explica con respecto a la cuestión de la sintomatología negativa: "una pregunta muy significativa clínicamente, porque la sintomatología negativa crónica determina esencialmente el transcurso de las enfermedades esquizofrénicas". Las declaraciones publicitarias centrales de las nuevas sustancias también apuntan a la eficacia en la sintomatología negativa. Sin embargo existen algunas diferencias entre estas sustancias nuevas tanto en vistas a su perfil de actuación como a su perfil de efectos secundarios. La toma de clozapina está unida al riesgo de una agranulocitosis, es decir la desaparición de determinados leucocitos, y por tanto está provista por parte de la empresa distribuidora de condiciones claras. Tanto la clozapina como la olanzapina conducen a un aumento de peso pronunciado, en menor medida esto también es válido para la risperidona. Möller escribe a este respecto: "Este aumento de peso en parte considerable con sus consecuencias entre otras médicas tendrá probablemente en el futuro una posición central en la problemática de los efectos secundarios de los neurolépticos".
Por consiguiente es objetivo de la presente invención proporcionar un medicamento, que no presente los inconvenientes mencionados anteriormente y que trate la esquizofrenia, especialmente la sintomatología negativa de la esquizofrenia.
Breve sumario de la invención
La presente invención se refiere al uso de plantas y extractos vegetales para el tratamiento de la esquizofrenia. La presente invención se refiere especialmente al uso de la hierba de San Juan, ginkgo, azafrán y ginseng para el tratamiento de la esquizofrenia. Para ello son especialmente adecuados los extractos vegetales de las plantas frescas o secas mencionadas anteriormente.
En el caso de estos extractos vegetales se trata preferiblemente de extractos alcohólicos o alcohólico-acuosos.
El uso según la invención de las sustancias tiene lugar en las formas de administración farmacéuticas habituales, tales como formas líquidas, semisólidas y sólidas.
Además la invención se refiere al uso combinado de las sustancias mencionadas anteriormente con los fármacos convencionales en el tratamiento de la esquizofrenia. Es decir las sustancias pueden utilizarse como medicamento compuesto con los medicamentos habituales para el tratamiento de la esquizofrenia para la aplicación simultánea, individual o escalonada temporalmente en el caso de la esquizofrenia.
Finalmente la presente invención se basa en procedimientos para el tratamiento de individuos, que padecen esquizofrenia.
Descripción detallada de la invención
La nueva indicación para la hierba de San Juan, el ginkgo, el azafrán y el ginseng es el tratamiento de la esquizofrenia y especialmente el tratamiento de la sintomatología negativa especialmente en pacientes con esquizofrenia crónica. A este respecto la medicación puede preverse como terapia de complemento a una terapia con un psicofármaco habitual para el tratamiento de la esquizofrenia, tal como un neuroléptico, es decir entre otros como medicamento compuesto con los neurolépticos habituales u otros psicofármacos utilizados para el tratamiento de la esquizofrenia.
A este respecto es ventajosa según una forma de realización la administración adicional de por ejemplo extracto de hierba de San Juan a una medicación de base de un neuroléptico clásico, especialmente en pacientes que ya se han ajustado a ella durante un largo período de tiempo y en general, son psicopatológicamente estables.
Como neurolépticos clásicos pueden mencionarse especialmente sustancias como haloperidol, benperidol, clorprotixeno, flupentixol, flufenazina, perazina, perfenazina, tioridazina. Sin embargo también es posible la terapia de complemento con una terapia de base con neurolépticos atípicos, como por ejemplo clozapina, olanzapina, seroquel, sertindol, así como todos los demás psicofármacos adecuados para el tratamiento de la esquizofrenia.
Es decir, según la invención se proporciona según una forma de realización un medicamento compuesto, que contiene hierba de San Juan, ginkgo, azafrán y/o ginseng así como, como componente adicional, un psicofármaco habitual contra la esquizofrenia para su aplicación simultánea, individual o escalonada temporalmente en el tratamiento de la esquizofrenia.
Este medicamento compuesto o una combinación sencilla de las preparaciones vegetales reivindicadas con psicofármacos para el tratamiento de la esquizofrenia, como por ejemplo neurolépticos, especialmente del grupo de los neurolépticos clásicos tales como haloperidol, benperidol, clorprotixeno, flupentixol, flufenazina, perazina, perfenazina, tioridazina pueden encontrar uso en la terapia de complemento. Sin embargo también es posible la terapia de complemento con una terapia de base con neurolépticos atípicos, como por ejemplo clozapina, olanzapina, seroquel, sertindol, así como todas las demás sustancias adecuadas para el tratamiento de la esquizofrenia.
No debería llevarse a cabo la administración de por ejemplo extracto de hierba de San Juan en el caso de síntomas psicóticos florecientes existentes tales como trastornos de la percepción o delirio.
La hierba de San Juan (Hypericum perforatum) puede presentarse en forma fresca o seca. Para la aplicación directa así como para la obtención del extracto pueden utilizarse todas las partes de la planta dependiendo del estadio de crecimiento, preferiblemente las partes de superficie tales como por ejemplo las flores, hojas, el tallo y los lugares donde se encuentran las semillas. Sustancias contenidas típicas son la hipericina, hiperforina, los flavonoides y las bioflavonas.
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El ginkgo (Ginkgo biloba) puede presentarse en forma fresca, preferiblemente seca. Para la aplicación directa así como para la obtención del extracto se utilizan preferiblemente las hojas. Sustancias contenidas típicas son los flavonglucósidos y las lactonas terpénicas, por ejemplo bilobalida, ginkgólidos.
El azafrán (Crocus sativus) puede presentarse en forma fresca o seca. Para la aplicación directa así como para la obtención del extracto pueden utilizarse todas las partes de la planta dependiendo del estadio de crecimiento, preferiblemente las partes de superficie, de forma especialmente preferible los estigmas de la flor. Sustancias contenidas típicas son \alpha, \beta-pineno, 1,8-cineol, el carotinoide crocina, picrocrocina así como su producto de degradación safranal.
El ginseng (Panax ginseng) puede presentarse en forma fresca o seca. Para la aplicación directa así como para la obtención del extracto pueden utilizarse todas las partes de la planta dependiendo del estadio de crecimiento, preferiblemente las raíces. Sustancias contenidas típicas son las saponinas triterpénicas (ginsenósidos), sesquiterpenos y poliacetilenos.
El agente de extracción en el procedimiento de una o varias etapas según la invención es preferiblemente un agente de extracción no acuoso, tal como un agente disolvente orgánico o un agente de extracción acuoso-alcohólico. A modo de ejemplo deben mencionarse en este caso alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, compuestos aromáticos, compuestos halogenados, alcanos, alquenos, etc., en forma pura o como mezcla con agua. Especialmente son adecuados los alcoholes alifáticos, cetonas y ésteres del ácido carboxílico. Estos disolventes pueden utilizarse solos o como mezcla de los compuestos anteriores. Los gases supercríticos y subcríticos como por ejemplo el dióxido de carbono (CO_{2}) y el etano también son agentes de extracción que pueden utilizarse, también en mezcla con los compuestos mencionados anteriormente. A modo de ejemplo debe mencionarse el dióxido de carbono supercrítico puro o mezclado con disolventes adicionales como por ejemplo metanol.
El extracto utilizado puede ser un extracto alcohólico, alcohólico-acuoso con alcoholes primarios, secundarios y terciarios de la serie C1-C5, preferiblemente metanol y etanol, en la composición de alcohol/agua de entre 100/0 a 30/70, preferiblemente de 80/20 a 50/50.
En una forma de realización especialmente preferida se utiliza como agente de extracción para la hierba de San Juan el 80% de metanol (20% de agua), para el ginkgo el 60% de acetona (40% de agua) también en combinación con etapas de reprecipitación y etapas de extracción sucesivas por ejemplo con cetonas, butanol y tolueno, para el azafrán > 90% de etanol (< 10% de agua), y para el ginseng el 30% de etanol (70% de agua).
Los extractos se obtienen a partir del material de partida fresco o seco con ayuda de procedimientos de extracción no móviles por ejemplo la maceración y procedimientos de extracción móviles por ejemplo la percolación, extracciones por ultraturrax, por ultrasonidos (procedimientos líquido-líquido). Se presentan directamente como extractos líquidos o extractos consistentes concentrados (Spissum) o en forma de sus extractos secos. En el caso de la hierba de San Juan, ginkgo, ginseng se prefieren los extractos secos, en el caso del azafrán los extractos líquidos o consistentes. Los extractos de la hierba de San Juan contienen preferiblemente hipericina, hiperforina y flavonoides, de forma especialmente preferible en las concentraciones siguientes: el 0,01-2% de hipericina, el 0,01-30% de hiperforina, el 2-35% de flavonoides, preferiblemente el 0,10-0,40% de hipericina y el 1-6% de hiperforina.
Los extractos de las hojas de Ginkgo biloba contienen flavonglucósidos y lactonas terpénicas, de forma especialmente preferible en las siguientes concentraciones: el 20-30% en peso de flavonglucósidos, junto con el 2-8% en peso de ginkgólidos, de manera especialmente preferible el 23-27% de flavonglucósidos y el 5-7% en peso de ginkgólidos.
Los extractos de azafrán contienen entre otros \alpha, \beta-pineno, 1,8-cineol, crocina, picrocrocina así como dado el caso su producto de degradación safranal, de manera especialmente preferible en las concentraciones siguientes: el 5-10% de pinenos y cineol, el 4-10% de picrocrocina y/o el 2-6% de safranal. Los extractos de raíces de ginseng contienen entre otros saponinas triterpénicas (ginsenósidos/ginsenoides), sesquiterpenos y poliacetilenos, de manera especialmente preferible en las concentraciones siguientes: el 3-9% de ginsenoides.
Las sustancias descritas de las plantas mencionadas anteriormente pueden tratarse y aplicarse en las formas de administración farmacéutica líquidas, semisólidas y sólidas y restantes, tales como por ejemplo en polvos, disoluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos recubiertos con película, grageas, cápsulas, comprimidos efervescentes, granulado efervescente, comprimidos masticables, comprimidos para chupar, supositorios, cremas, pomadas, geles. A este respecto pueden utilizarse para cada una de las formas de administración los excipientes habituales, tales como por ejemplo celulosas, dióxidos de silicio, lactosa, polímeros naturales y sintéticos, sales, colorantes, sustancias aromáticas, grasas, aceites, tensioactivos, agua y alcoholes.
A este respecto la dosis diaria para el extracto de hierba de San Juan debe encontrarse en un intervalo de 300 mg de extracto hasta 2.700 mg de extracto, preferiblemente en 1.500 mg de extracto dividido en dos dosis unitarias.
Para el extracto de ginkgo, el extracto de azafrán y el extracto de ginseng debe preferirse un intervalo de dosis de 50 mg de extracto hasta 1.000 mg de extracto. Naturalmente para la determinación de la dosificación el estado del individuo desempeña un papel, como la edad, peso, etc.
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Además según la invención se proporciona un procedimiento de tratamiento de la esquizofrenia. Este procedimiento comprende la administración de Hypericum perforatum (hierba de San Juan) y/o Ginkgo biloba (ginkgo) y/o Crocus sativus (azafrán) y/o Panax ginseng (ginseng) en individuos que padecen esquizofrenia.
A este respecto se utilizan especialmente la planta, las partes de la planta, la planta o las partes de la planta secas, extractos, fracciones de extractos, sustancias puras y sus derivados y sales de la planta para la administración a individuos para el tratamiento de la esquizofrenia.
A este respecto de forma especialmente ventajosa se trata de los extractos mencionados anteriormente de cada una de las plantas. Estas pueden administrarse solas o en combinación en el procedimiento de tratamiento.
El procedimiento según la invención para el tratamiento también incluye la administración simultánea, independiente o escalonada temporalmente de los principios activos mencionados anteriormente con un psicofármaco habitual contra la esquizofrenia para el tratamiento de la esquizofrenia.
De forma especialmente ventajosa se trata en el caso del procedimiento de tratamiento de una terapia de complemento de los principios activos mencionados anteriormente en combinación con psicofármacos para el tratamiento de la esquizofrenia, especialmente neurolépticos, especialmente del grupo de los neurolépticos clásicos tales como haloperidol, benperidol, clorprotixeno, flupentixol, flufenazina, perazina, perfenazina, tioridazina, neurolépticos atípicos, especialmente clozapina, olanzapina, seroquel, sertindol, así como todos los psicofármacos adecuados para el tratamiento de la esquizofrenia.
Ejemplo
Un modelo bien establecido de los trastornos cognitivos en pacientes con esquizofrenia crónica es la inducción de trastornos del pensamiento mediante la administración del anestésico cetamina {Duncan G. et al (2000) J Pharmacol Exp Ther 293 : 8-14, Krystal JH, et al (2000): Biol Psychiatry 47 : 137-143}, que se diminuyen con los neurolépticos atípicos tales como la olanzapina y clozapina {Duncan, ibid}. En una investigación experimental con animales el extracto de la hierba de San Juan ha mostrado un antagonismo del efecto de la cetamina en la inducción del sueño (Butterweck V, et al (1997): Pharmacopsychiatry 30 Suppl 2 : 117-124).
A continuación se investigó el efecto antagonista de la cetamina del extracto del Hypericum como un parámetro, que muestra una posible actividad de la hierba de San Juan sobre la sintomatología negativa de pacientes con esquizofrenia crónica. Además se investigó, si la administración de 2 x 750 mg de extracto de hierba de San Juan (Jarsin® 750 mg, Lichtwer Pharma AG, Berlin, Alemania) tras una toma por vía oral durante 7 días de 1 comprimido por la mañana y otro por la noche influye en las modificaciones causadas por la cetamina. Este estudio se aplicó en forma de diseño aleatorio de doble ciego y se realizó en 16 personas sanas sometidas a ensayo. A este respecto se utilizó un denominado "diseño cruzado": la mitad de las personas sometidas a ensayo recibió placebo durante una semana, siguió una semana sin medicación, después una semana de administración de extracto de hierba de San Juan. La otra mitad recibió en la primera semana extracto de hierba de San Juan y en la última, placebo. Las personas sometidas a ensayo se asignaron a los grupos de forma casual.
Como parámetro se seleccionó la alteración electrofisiológica con respecto a determinados valores de medición mediante la administración de cetamina, además se investigó la alteración de las capacidades cognitivas en un ensayo especial.
De forma individual se introdujo la modificación de la diferencia de los picos N1 - P2 del potencial evocado auditivo (PEA) como primer parámetro objetivo. A este respecto se pasó un estimulo de 100 ms de duración con una frecuencia de 1 kHz de manera casual a un oído a través de un auricular. La potencia acústica del tono fue constante a 90 dBA, los intervalos entre los tonos variaron entre los 4 y 8 s. Como los PEA no están sometidos a ninguna habituación, son bien adecuados para una investigación en el diseño cruzado.
Como parámetro objetivo secundario se seleccionó la alteración electrofisiológica adicional con respecto a determinados parámetros, es decir los de la latencia, los de la velocidad angular, los del tiempo hasta la fijación, los del tiempo de reacción hasta conseguir una selección y los del número de las reacciones correctas con el ensayo oculodinámico (EOD). El EOD suministra parámetros de la capacidad de rendimiento nerviosa central, que no se influyen por modificaciones de la motivación o el aprendizaje. Por tanto también son bien adecuados para un diseño cruzado. En el EOD se presentan señales de luz en posiciones horizontales definidas del eje visual en una secuencia casual. A este respecto se utilizan en total 900 señales en el intervalo de 15 min. Mediante un electrooculagrama (EOG) pueden medirse los movimientos de los ojos y obtenerse los parámetros siguientes:
1. latencia media entre la aparición de la señal de luz y el comienzo del movimiento de los ojos.
2. velocidad angular media del movimiento de los ojos
3. tiempo hasta la fijación
\newpage
Adicionalmente la tarea de la identificación de la señal, que representa una reacción de selección compleja y simultáneamente es una medida para la capacidad de rendimiento cognitiva, suministra parámetros adicionales, especialmente el número de las reacciones correctas y el tiempo de reacción medio.
Se determinaron otros parámetros objetivos secundarios con un ensayo cognitivo especial, más concretamente el ensayo SKT (Lehfeld y Erzigheit, Int. Psychogeriatr. 1997; 9 suppl. 1: 115-21).
La modificación en las investigaciones electrofisiológicas así como el ensayo cognitivo mediante cetamina se realizó en cada caso al final de los períodos de tratamiento de una semana. En primer lugar tuvo lugar un examen en condiciones de referencia. Después tuvo lugar durante una hora la infusión de 4 mg de cetamina durante un período de tiem-
po de una hora. 30 minutos tras comenzar la infusión volvieron a medirse los PEA, el EOD y se realizó el ensayo SKT.
Los PEA mostraron una reducción clara de la amplitud de los picos N1-P2 en la condición de placebo. Esta disminución se eliminó completamente mediante el extracto de la hierba de San Juan, de manera que se obtuvo un efecto muy significativo para la eficacia del extracto de la hierba de San Juan (p = 0,004) (tabla 1).
TABLA 1 Análisis cruzado 2 x 2
Parámetro: modificación (diferencia antes/después de la cetamina) con respecto al parámetro PEA (variable objetivo primaria)
Parámetro (\muV) Medicación Valor Error estándar
Modificación de la amplitud N1/P2 pico-pico placebo -8,3946 3,8947
verum 10,3174 3,8947
Modificación de la amplitud en N1 placebo -4,9315 1,8671
verum 3,6559 1,8671
Modificación de la amplitud P2 placebo -3,4631 2,2432
verum 6,6615 2,2432
Diferencia entre placebo y verum
Parámetro (\muV) Valor Error estándar p
Modificación de la amplitud N1/P2 pico-pico -18,7121 5,5080 0,0040
Modificación de la amplitud en N1 -8,5874 2,6405 0,0054
Modificación de la amplitud P2 -10,1246 3,1724 0,0061
Lo correspondiente también es válido para cada uno de los componentes N1 y P2. En condiciones de referencia, es decir antes de la administración de cetamina, no se mostró ninguna diferencia significativa entre el placebo y el verum. Esto demuestra, que el efecto descrito debe valorarse como antagonismo de la cetamina.
En el EOD el número de las respuestas correctas no mostró ninguna diferencia entre el grupo placebo y el grupo verum. Todos los demás parámetros, es decir el tiempo de reacción de selección, la velocidad angular y la latencia mostraron una tendencia a una influencia mediante cetamina y una disminución marcada de la influencia mediante el extracto de la hierba de San Juan.
En el ensayo SKT las influencias por cetamina fueron pequeñas y no homogéneas, de manera que no pudo observarse ninguna diferencia entre el placebo y el verum.
Los resultados descritos muestran, que la toma de 2 x 750 mg de extracto de Hypericum tiene un efecto antagonista de la cetamina. De este modo se hace comprensible, que esta medicación puede tener un efecto terapéutico sobre la sintomatología negativa de la esquizofrenia.
Pueden observarse también los mismos efectos con la utilización de ginkgo, azafrán y ginseng.

Claims (13)

1. Uso de Hypericum perforatum (hierba de San Juan) y/o Ginkgo biloba (ginkgo) y/o Crocus sativus (azafrán) y/o Panax ginseng (ginseng) para la producción de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que se utilizan la planta, las partes de la planta, la planta o las partes de la planta secas, extractos, fracciones de extractos, sustancias puras y sus derivados y sales de la planta.
3. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, siendo el extracto utilizado un extracto alcohólico, alcohólico-acuoso con alcoholes primarios, secundarios y terciarios de la serie C1-C5, preferiblemente metanol y etanol, en la composición de alcohol/agua de entre 100/0 a 30/70, preferiblemente de 80/20 a 50/50.
4. Uso según la reivindicación 3, produciéndose éstos en un procedimiento de producción de una o varias etapas.
5. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4, presentando el extracto de hierba de San Juan utilizado los contenidos siguientes de sustancias contenidas: el 0,01-2% de hipericina, el 0,01-30% de hiperforina, el 2-35% de flavonoides, preferiblemente el 0,10-0,40% de hipericina y el 1-6% de hiperforina.
6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4, presentando el extracto de ginkgo los contenidos siguientes de sustancias contenidas: el 20-30% en peso de flavonglucósidos, junto con el 2-8% en peso de los ginkgólidos, de manera especialmente preferible el 23-27% de flavonglucósidos y el 5-7% en peso de ginkgólidos.
7. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4, presentando el extracto de azafrán las sustancias contenidas \alpha, \beta-pineno, 1,8-cineol, crocina, picrocrocina así como dado el caso su producto de degradación safranal, de manera especialmente preferible en las concentraciones siguientes: el 5-10% de pinenos y cineol, el 4-10% de picrocrocina y/o el 2-6% de safranal.
8. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4, presentando el extracto de raíz de ginseng entre otras las sustancias contenidas saponinas triterpénicas (ginsenósidos/ginsenoides), sesquiterpenos y poliacetilenos, de manera especialmente preferible en las concentraciones siguientes: el 3-9% de ginsenoides.
9. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, teniendo lugar el uso en forma de formas de presentación farmacéutica líquidas, semisólidas y sólidas, especialmente disoluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos recubiertos con película, grajeas, cápsulas, comprimidos efervescentes, granulado efervescente, comprimidos masticables, supositorios.
10. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, siendo la dosis diaria de los extractos 300-2.700 mg en hasta tres dosificaciones unitarias al día, preferiblemente 750-1.500 mg en 1-2 dosificaciones unitarias al día, en el caso del extracto de la hierba de San Juan.
11. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, siendo la dosis diaria de los extractos 50 mg-1.000 mg de extracto en el caso de Ginkgo biloba, Crocus sativus y Panax ginseng.
12. Preparado de combinación que contiene hierba de San Juan, ginkgo, azafrán y/o ginseng así como, como componente adicional un psicofármaco contra la esquizofrenia para la aplicación simultánea, individual o escalonada temporalmente en el tratamiento de la esquizofrenia.
13. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 11 en la terapia de complemento en combinación con psicofármacos para el tratamiento de la esquizofrenia, especialmente neurolépticos, especialmente del grupo de los neurolépticos clásicos tales como haloperidol, benperidol, clorprotixeno, flupentixol, flufenazina, perazina, perfenazina, tioridazina, neurolépticos atípicos, especialmente clozapina, olanzapina, seroquel, sertindol, así como otros psicofármacos adecuados para el tratamiento de la esquizofrenia.
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