ES2260259T3 - Sistema terapeutico dermico que contiene antiflogisticos no esteroides con inhibicion selectiva de la cox-2. - Google Patents

Abstract

Sistema terapéutico dérmico que, como sustancia activa farmacéutica para el tratamiento de síntomas en el caso de estados irritativos de enfermedades articulares degenerativas y para el tratamiento de dolores posteriores a una operación quirúrgica y de menstruación, contienen por lo menos un agente inhibidor de la COX-2, caracterizado porque el agente inhibidor de la COX-2 pertenece al grupo de las 3-aril-4-(4-metilsulfonil-fenil)-2(H5)-furanonas o al grupo de las 4-[5-aril-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]- bencenosulfonamidas.

Description

Sistema terapéutico dérmico que contiene antiflogísticos no esteroides con inhibición selectiva de la COX-2.

El invento se refiere a un sistema terapéutico dérmico, que hace posible la entrega de antiflogísticos no esteroides, con inhibición selectiva de la COX-2, a la piel, en particular a la piel humana.

Los sistemas terapéuticos dérmicos se pueden clasificar en sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) y sistemas terapéuticos superficiales (STS).

Los sistemas terapéuticos transdérmicos son unas formas de presentación, que se aplican sobre la piel y que están concebidas para hacer que un medicamento esté disponible por vía sistémica. Los TTS pueden aumentar el valor terapéutico de una administración de un medicamento, al garantizarse una entrega constante del medicamento a lo largo de un período de tiempo más largo al compartimiento sanguíneo. Se pueden evitar con esto problemas tales como una intolerancia gastrointestinal, una baja absorción enteral, una metabolización de "primera pasada" en el hígado y una frecuencia aumentada de aplicación con bajos períodos de tiempo de semidescomposición.

Los sistemas terapéuticos superficiales (STS) son unas formas de presentación que se aplican sobre la piel y que están concebidas para hacer que un medicamento esté disponible por vía tópica para la piel. Los STS pueden aumentar el valor terapéutico de una administración por vía tópica de un medicamento, al garantizarse una entrega constante del medicamento a lo largo de un período de tiempo más largo al compartimiento cutáneo.

Los sistemas terapéuticos dérmicos consisten, de acuerdo con el estado de la técnica, en una capa de soporte impermeable para los medicamentos, en una capa de depósito (reservorio) o de matriz que contiene medicamentos, eventualmente en una membrana de control y regulación, así como en una capa de pegamento adhesivo para la fijación sobre la piel, pudiendo ésta ser idéntica a la capa que contiene medicamentos, y en una capa protectora, asimismo impermeable para los medicamentos, que se ha de retirar antes de la aplicación. La capa que contiene medicamentos consiste en un medicamento y en sustancias coadyuvantes, tales como p. ej. plastificantes, agentes conferidores de pegajosidad, solubilizantes, estabilizadores, materiales de carga y relleno, materiales de soporte y agentes aceleradores de la penetración (permeación). Las sustancias farmacéuticamente inocuas, que entran en consideración para esto, son conocidas para un experto en la especialidad.

Se conocen desde hace mucho tiempo agentes antiflogísticos no esteroides (NSAR), tales como p. ej. diclofenaco. Éstos se administran en muchos casos por vía oral, parenteral o también como pomadas, para el tratamiento de enfermedades tomadas entre el círculo de formas reumáticas, inflamaciones de articulaciones, enfermedades articulares artrósicas y degenerativas, y en el caso de dolores, que están en conexión con estas enfermedades. Como efectos colaterales perjudiciales pueden aparecer sin embargo, en particular en el caso de una administración por vía sistémica, entre otras cosas, hemorragias gastrointestinales y perforaciones en el sistema gastrointestinal. Entretanto se desarrolló una nueva clase de sustancias de compuestos no esteroides, que actúan como antiflogísticos, los cuales inhiben selectivamente a la enzima ciclooxigenasa 2 y muestran menos, o bien más débiles, efectos colaterales que los NSAR antes mencionados. En particular, se disminuye manifiestamente el riesgo de la aparición de complicaciones gastrointestinales. A estos compuestos, denominados inhibidores de la COX-2, pertenecen p.ej. diaril-2(5H)-furanonas y sus compuestos análogos, en particular las 3-aril-4-(4-metilsulfonil-fenil)-2-furanonas (Chan, C.-C., y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 290 (1999), 551-560), y además compuestos de la clase de las 4-[5-aril-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-benceno-sulfonamidas (Scarpignato, C. y colaboradores, Gastroenterol. Int. 12/4 (1999), 186-215; Bjarnason, I., Ital. Gastroenterol. Hepatol. 31, suplemento 1 (1999), 27-36; y el documento de solicitud de patente internacional WO 95/15316).

El rofecoxib (3-fenil-4-[4-metilsulfonil-fenil]-2(5H)-furanona) es el primer agente antiflogístico no esteroide, con inhibición selectiva de la COX-2, que se encuentra en el mercado. El rofecoxib se investigó en varios estudios clínicos acerca del tratamiento sintomático de estados irritativos artrósicos. En los estudios clínicos, las perforaciones, úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal superior eran significativamente menores en el caso de pacientes sometidos a una terapia con rofecoxib que en el caso de pacientes sometidos a una terapia con otros agentes antirreumáticos no esteroides, que servían como sustancia comparativa. En dos estudios por endoscopia a lo largo de 24 semanas con pacientes, era comparable el porcentaje de los pacientes con úlceras gastroduodenales detectables por endoscopia después de un período de tiempo de tratamiento de 12 semanas con un placebo y con 25 o bien 50 mg/día de rofecoxib. En ambos estudios, la incidencia acumulada de úlceras gastroduodenales a lo largo del período de tiempo de 12 y respectivamente 24 semanas de tratamiento con rofecoxib, era significativamente menor que en el caso de un tratamiento con 2.400 mg/día de ibuprofeno.

El rofecoxib es indicado en particular para el tratamiento de síntomas de estados irritativos de enfermedades articulares degenerativas (artrosis). En los EE.UU. la sustancia es admitida también como agente antiflogístico.

El documento de solicitud de patente internacional WO-A-96/38418 divulga composiciones (p. ej. para una administración por vía parenteral o transdérmica), que contienen agentes inhibidores de la COX-2.

Sin embargo, la administración por vía sistémica de rofecoxib y de otros agentes inhibidores de la COX-2 está asimismo vinculada con efectos colaterales indeseados (si bien en una medida más débil). Como ejemplos se han de mencionar edemas, inclusiones de líquidos, dolores de vientre, modorra, hipertonía, ardores de estómago, náuseas, vómitos, diarreas, trastornos del sistema nervioso central (SNC) tales como cefaleas (dolores de cabeza), mareos, vómitos, tinitus, trastornos de la visión o somnolencia. No se pueden excluir efectos colaterales graves, tales como nefrotoxicidad, hepatotoxicidad y toxicidad gastrointestinal en el caso de un tratamiento prolongado con agentes inhibidores de la COX-2.

Es misión del presente invento, por lo tanto, poner a disposición una forma de presentación para el agente inhibidor de la COX-2, en particular el rofecoxib, que suministre la sustancia activa del modo más selectivo que sea posible al órgano diana que ha de ser sometido a terapia, afectado por artrosis, inflamaciones u otras enfermedades reumáticas.

El problema planteado por esta misión se resuelve, conforme al invento, mediante un sistema terapéutico dérmico, que está concebido de tal manera que se garantiza una entrega constante de la sustancia activa (agente inhibidor de la COX-2) durante un prolongado período de tiempo a la piel y a las estructuras articulares circundantes, y caracterizado porque el agente inhibidor de la COX-2 pertenece al grupo de las 3-aril-4-(4-metilsulfonil-fenil)-2(H5)-furanonas o al grupo de las 4-[5-aril-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-benceno-sulfonamidas.

Los sistemas conformes al invento se pueden emplear tanto en forma de sistemas de matriz, como también en forma de sistemas de membrana o de depósito. Carece de importancia establecer cuáles han de ser los polímeros, las resinas y otras eventuales sustancias aditivas que se empleen, siempre y cuando que la formulación sea apropiada para entregar la sustancia activa del agente inhibidor de la COX-2 a la piel.

En el caso más sencillo, la sustancia activa puede estar dispersada en forma gruesa, coloidal o molecular en una solución de polímeros de base, la mezcla puede ser aplicada como revestimiento sobre un substrato apropiado - por regla general una lámina termoplástica siliconizada - y, después de haberse evaporado las porciones de disolventes, se puede cubrir con una lámina adicional, que constituye la posterior cara trasera del TTS/STS. Mediante un troquelado de estructuras planas en la forma geométrica deseada se obtienen los TTS/STS a partir de un estratificado de este tipo.

Sustancias de base apropiadas para el sistema conforme al invento son polímeros constituidos sobre la base de ácido acrílico o ácido metacrílico y sus ésteres, de isobutileno, o de etileno y acetato de vinilo, cauchos, copolímeros de estireno y compuestos diénicos, cauchos sintéticos o pegamentos termofusibles. Esta enumeración no es ni con mucho completa, pero permite reconocer la amplia capacidad para utilización del principio conforme al invento.

Los TTS/STS conformes al invento pueden tener además dos o más capas de matriz, pudiendo las capas individuales de matriz contener diferentes concentraciones de una sustancia activa. Además, las capas individuales de matriz pueden tener diferentes pegamentos adhesivos por contacto. Con el fin de hacer posible una regulación de la liberación, siempre que esto no sea producido mediante otros mecanismos, el depósito puede ser provisto también de una membrana de regulación, que regula la entrega de la sustancia activa a la piel.

La estructura del TTS/STS conforme al invento comprende además una capa trasera impermeable para la sustancia activa así como una lámina protectora o respectivamente lámina retirable, asimismo impermeable para la sustancia activa. Como capa trasera son adecuados sobre todo poliésteres, que se distinguen por una resistencia mecánica especial, y además de ello, sin embargo, casi cualesquiera otras sustancias sintéticas compatibles con la piel, tales como p. ej. polímeros de poli(cloruro de vinilo), de etileno y acetato de vinilo, de acetato de vinilo, polietilenos, polipropilenos, derivados de celulosa y muchos otros más. En algún caso individual, la capa trasera puede ser provista de un soporte de apoyo adicional, p. ej. por vaporización con metales u otras sustancias aditivas que bloquean la difusión, tales como dióxido de silicio, óxido de aluminio o sustancias similares, que son conocidas para un experto en la especialidad. Para la capa protectora desprendible se pueden utilizar los mismos materiales que para la capa trasera, con la condición de que han de ser desprendibles mediante un tratamiento superficial apropiado, tal como p. ej. una siliconización. Sin embargo, se pueden utilizar también otras capas protectoras desprendibles, tales como un papel tratado con un poli(tetrafluoroetileno), un celofán, un poli(cloruro de vinilo) o similares.

De acuerdo con una forma especial de realización, la sustancia activa, sin embargo, puede presentarse también dentro de un depósito (reservorio) en forma de bolsa, que está lleno con una matriz líquida, muy viscosa, semisólida o tixotrópica, que contiene la sustancia activa. Es especialmente ventajoso que el depósito de sustancia activa, semisólido o tixotrópico, contenga un agente formador de geles. La cara trasera de la bolsa, apartada de la piel, debe ser en este caso impermeable para la sustancia activa. Opcionalmente, una membrana permeable para la sustancia activa debe tomar a su cargo el control y la regulación de la liberación de la sustancia activa.

Como sustancias coadyuvantes, que se presentan en una o varias capas de matriz, entran en consideración p. ej. plastificantes. Dependiendo del polímero utilizado, éstos pueden ser: alcoholes superiores tales como dodecanol, undecanol, octanol, ésteres de ácidos carboxílicos tales como adipato de n-butilo, triglicéridos, o alcoholes plurivalentes.

En el caso de que un sistema terapéutico transdérmico (TTS) se utilice para la administración de agentes inhibidores de la COX-2, en muchos casos es conveniente la presencia de un agente acelerador de la penetración (permeación), tal como p. ej. alcoholes grasos tales como decanol, dodecanol, ácidos grasos tales como ácido oleico, ácido mirístico y poli(oxietilen)-éteres de alcoholes grasos. De éstos, se emplea preferiblemente un polioxi-lauril-éter (Brij®). También entran en consideración poli-(oxietilen)-ésteres de ácidos grasos así como ésteres de ácidos grasos tales como monolaurato de sorbitán o ésteres de ácidos grasos de cadena larga con alcohol metílico, etílico o isopropílico, o ésteres de alcoholes grasos con ácido acético o ácido láctico, así como sustancias tales como (ácido oleico)-dietanol-amina.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de un TTS

Los TTS conformes al invento se pueden preparar p. ej. de la siguiente manera:

Se disuelven 50 g de rofecoxib así como 20 g de una apropiada sustancia fomentadora de la penetración (p. ej. Brij®30) en 200 g de 1,2-propanodiol. Esta solución se vierte mediante un apropiado equipo agitador en el pegamento de silicona 4301 de la entidad Dow Corning (EE.UU.) y se dispersa, de manera tal que resulta en lo posible una dispersión líquida-líquida homogénea. Esta dispersión se aplica de manera homogénea como revestimiento con un apropiado dispositivo sobre una lámina de soporte, p. ej. a base de un poli(tereftalato de etileno). A continuación, mediante una desecación controlada, se eliminan el disolvente del pegamento de silicona así como eventuales porciones del propanodiol. El estratificado así obtenido se forra a continuación con una lámina adicional a base de un poli(tereftalato de etileno). Finalmente, se troquelan TTS con una determinada área de superficie y se envasan en un medio de envasado apropiado.

Ejemplo 2 Preparación de un STS

Los STS conformes al invento se pueden preparar p. ej. de la siguiente manera:

Se disuelven 50 g de rofecoxib en 200 g de 1,2-propanodiol. Esta solución se vierte mediante un apropiado equipo agitador en el pegamento de silicona 4301 de la entidad Dow Corning (EE.UU.), y se dispersa, de manera tal que resulta en lo posible una dispersión líquida-líquida homogénea. Esta dispersión se aplica de manera homogénea como revestimiento con un apropiado dispositivo sobre un tejido elástico de soporte, p. ej. a base de un poli(tereftalato de etileno). A continuación, mediante una desecación controlada, se eliminan el disolvente del pegamento de silicona así como eventuales porciones del propanodiol. El estratificado así obtenido se forra a continuación con una lámina adicional a base de un poli(tereftalato de etileno). Finalmente, se troquelan STS con una determinada área de superficie y se envasan en un medio de envasado apropiado.

Claims (7)

1. Sistema terapéutico dérmico que, como sustancia activa farmacéutica para el tratamiento de síntomas en el caso de estados irritativos de enfermedades articulares degenerativas y para el tratamiento de dolores posteriores a una operación quirúrgica y de menstruación, contienen por lo menos un agente inhibidor de la COX-2, caracterizado porque el agente inhibidor de la COX-2 pertenece al grupo de las 3-aril-4-(4-metilsulfonil-fenil)-2(H5)-furanonas o al grupo de las 4-[5-aril-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-bencenosulfonamidas.

2. Sistema terapéutico dérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente inhibidor de la COX-2 es la 3-fenil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-2(H5)-furanona (rofecoxib).

3. Sistema terapéutico dérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente inhibidor de la COX-2 es la 4-[5-(5-metil-fenil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-benceno-sulfonamida (celecoxib).

4. Sistema terapéutico dérmico de acuerdo con una o varias de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque es un sistema terapéutico transdérmico (TTS).

5. Sistema terapéutico dérmico de acuerdo con una o varias de las precedentes reivindicaciones 1-4, caracterizado porque es un sistema terapéutico superficial (STS).

6. Sistema terapéutico dérmico de acuerdo con una o varias de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque la concentración del agente inhibidor de la COX-2 en el sistema se encuentra situada en el intervalo de 0,1 a 50% en peso.

7. Sistema terapéutico dérmico de acuerdo la reivindicación 6, caracterizado porque la concentración del agente inhibidor de la COX-2 es de 1 a 10% en peso.