ES2253257T3 - Sistema de administracion transdermica para la transferencia de acido acetilsalicilico y/o acido salicilico. - Google Patents
Sistema de administracion transdermica para la transferencia de acido acetilsalicilico y/o acido salicilico.Info
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Abstract
Sistema de administración transdérmica en forma de apósito que contiene ácido acetilsalicílico y/o ácido salicílico, con una capa superior, un reservorio de principio activo unido a ella, una membrana de control de transferencia de principio activo en ausencia de otros mecanismos de control, un dispositivo adhesivo por contacto para la fijación del sistema a la piel y una capa protectora amovible antes de la aplicación, caracterizado por presentar una estructura laminar con al menos una capa matriz polimérica, en donde la(s) capa(s) matriz polimérica(s) está(n) construida(s) a base de polímeros seleccionados del grupo que comprende los poliésteres del ácido acrílico y sus copolimeros, polímeros a base de (met)acrilato, poliacrilatos, poliisobutilenos, politerpenos, copolimeros de etilenvinilacetato, adhesivos de fusión en caliente y celulosas sustituidas, preferiblemente metilcelulosas y etilcelulosas, y mezclas de dichos polímeros, y por contener el sistema de administración transdérmica un componente del grupo de los derivados del pirrol, concretamente 2-pirrolidona, y limoneno o una mezcla de terpenos naturales cuyo componente principal es limoneno.
Description
Sistema de administración transdérmica para la
transferencia de ácido acetilsalicílico y/o ácido salicílico.
La invención se refiere a un sistema de
administración transdérmica que permite la transferencia de ácido
acetilsalicílico o ácido salicílico, o una combinación de ambos
principios activos, a la piel. Por otra parte, la invención se
refiere a un procedimiento para la fabricación de un sistema de
este tipo.
El principio activo ácido acetilsalicílico
encuentra amplia aplicación como analgésico, antipirético,
antiinflamatorio y como antiagregante plaquetario. El ácido
acetilsalicílico interviene en el metabolismo de la prostaglandina
suprimiendo la formación de sustancias mediadoras, las cuales
juegan un papel principal en los procesos dolorosos e
inflamatorios. El mecanismo de actuación es por inhibición de una
ciclooxigenasa, que es una enzima de la biosíntesis de la
prostaglandina. Por esta razón se incluye el principio activo ácido
acetilsalicílico en el grupo de los denominados inhibidores
COX-2.
El ácido salicílico actúa asimismo como
antiinflamatorio, utilizándose también por sus propiedades
antisépticas y anticoagulantes.
En la administración oral de ácido
acetilsalicílico o ácido salicílico existe el riesgo de efectos
secundarios gastrointestinales, por ejemplo en forma de
microhemorragias, particularmente en tratamientos prolongados. Este
inconveniente puede soslayarse eligiendo una forma de presentación
que permita introducir el principio activo en el organismo evitando
el paso a través del tracto gastrointestinal. La administración
transdérmica parece estar especialmente indicada para tal fin. Sin
embargo, hay que contar con un sistema de aplicación que permita
transferir a la piel flujos suficientemente elevados del principio
activo ácido acetilsalicilico o ácido salicílico durante un tiempo
determinado desde un reservorio.
La capacidad de permeación del ácido
acetilsalicílico a través de la piel humana, y con ella su
idoneidad básica como componente de apósitos dérmicos portadores de
principios activos, es en principio conocida (Journal of
Pharmaceutical Science 176 (1987), Págs. 451-454).
No obstante, el flujo de principio activo conseguido en cuanto a la
penetración respecto al tiempo y el alcance de los efectos
farmacológicos buscados, por ejemplo en relación con una
desactivación lo más rápida posible de la ciclooxigenasa en los
trombocitos, no satisface las expectati-
vas.
vas.
En la técnica se conocen numerosas sustancias
capaces de promover la penetración de principios activos a través
de la piel ("potenciadores"). Los fundamentos teóricos de la
acción de los potenciadores son en gran medida todavía
desconocidos, aunque hay conjeturas que tratan de explicar dicha
acción mediante modelos (Williams A.C. & Barry B.W., "Skin
absorption enhancers", Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. (US)
1992, 9/3-4, 305-353).
La patente DE 197 01 059 describe un sistema de
administración transdérmica en forma de apósito que contiene ácido
acetilsalicílico, constituido por una capa superior, un reservorio
de principio activo unido a ella, una membrana de control de
transferencia de principio activo en ausencia de otros mecanismos
de control, un dispositivo adhesivo por contacto para la fijación
del sistema a la piel y una capa protectora amovible antes de la
aplicación, caracterizado por contener limoneno.
La patente EP-A-0
356 382 describe un sistema de administración transdérmica en forma
de apósito conteniendo ácido acetilsalicílico, caracterizado por
contener 2-pirrolidona.
Por todo ello, el objetivo de la presente
invención era la puesta punto de una forma de presentación
transdérmica para los principios activos ácido acetilsalicílico y
ácido salicílico que permitiera un flujo in vivo
suficientemente elevado de principio activo y que pudiera
producirse a un coste favorable mediante procedimientos de
fabricación habituales.
El objetivo se consigue sorprendentemente
mediante un sistema de administración transdérmica (SAT) en forma
de apósito según la reivindicación 1. El SAT según la invención se
caracteriza por contener al menos un componente del grupo de los
derivados del pirrol y al menos un componente del grupo de los
terpenos. La presencia conjunta de componentes de ambos grupos
produce un aumento inesperado de la transferencia de principio
activo in vivo a través de la piel (ver tab. 1 y Fig.
1).
La 2-pirrolidona se ha revelado
como un representante del grupo de los derivados del pirrol
particularmente eficaz.
El limoneno es adecuado como representante del
grupo de los terpenos, aunque también pueden utilizarse
ventajosamente mezclas de terpenos naturales cuyo componente
principal es limoneno, p. ej., citronelol (oleum citri).
Con objeto de conseguir un flujo óptimo de
principio activo se ha revelado particularmente ventajoso que los
componentes del grupo de los derivados del pirrol se utilicen en un
intervalo de concentración de 0,1-15%,
preferiblemente de 2 a 10% y los componentes del grupo de los
terpenos en un intervalo de concentración de 1-30%,
preferiblemente de 10-20%, siempre referida a la
masa total de matriz.
Los SAT según la invención presentan
preferiblemente una estructura laminar que tiene al menos una capa
matriz polimérica. Esta puede ejercer también la función de
reservorio de principio activo. En determinados casos puede ser
asimismo ventajoso que el SAT según la invención presente dos o más
capas matriz. Estas pueden tener principios activos distintos o
concentraciones diferentes de principios activos. Además, las
distintas capas matrices pueden diferenciarse en relación con su
contenido de potenciadores o de otras sustancias aditivas.
Por otra parte, la capa matriz también puede
conformarse para que sea adhesiva por contacto con objeto de
facilitar la fijación del apósito a la piel. En el caso de que el
reservorio de principio activo no sea adhesivo o tenga una
adhesividad insuficiente se le puede dotar de un dispositivo
adhesivo por contacto especial que garantiza un contacto permanente
del sistema con la piel. A tal fin pueden utilizarse en principio
los mismos materiales que se utilizan para la matriz polimérica del
reservorio de principio activo.
Para poder controlar la liberación de principio
activo, cuando no se hace mediante otros mecanismos, puede
equiparse el reservorio con una membrana de control que regula la
transferencia del principio activo a la piel.
Las capas de matriz polimérica del SAT según la
invención se construyen preferiblemente a partir de polímeros
seleccionados del grupo que comprende los poliésteres de ácido
acrílico y sus copolímeros, poliisobutileno, politerpenos,
derivados celulósicos, cauchos, cauchos sintéticos y adhesivos de
fusión en caliente. Como polímeros a base de acrilato se prefieren
los copolímeros de acrilato de 2-etilhexilo,
acetato de vinilo y ácido acrílico con o sin reticulante. Como
polimetacrilatos se prefieren en primer lugar copolímeros a base de
dimetilaminometacrilato y ésteres neutros de ácido metacrílico.
Como cauchos sintéticos se prefieren copolimeros de bloque a base
de estireno y 1,3-dienos, p. ej., polímeros de
bloque lineales estirenoisopreno. También pueden utilizarse mezclas
de polímeros.
En una forma de realización particularmente
preferida de la invención al menos una capa matriz contiene
componentes poliméricos seleccionados del grupo de las celulosas
sustituidas, preferiblemente de las metilcelulosas o las
etilcelulosas. En otra forma de realización preferida está previsto
que al menos una capa matriz contenga éster de colofonia
hidrogenada, preferiblemente su éster metílico o su éster
glicérico. Mediante la elección de los polímeros de la matriz y los
demás componentes de la matriz puede influirse sobre las
propiedades mecánicas de los SAT, como la cohesión y la
pegajosidad/tack.
Según el concepto principal de la reivindicación
principal la estructura laminar de los SAT según la invención
comprende además una capa superior impermeable y una capa
protectora amovible. Como capa superior son particularmente
adecuados los poliésteres, que se caracterizan sobre todo por la
resistencia y la resistencia a la difusión, así como casi cualquier
otro material plástico compatible con la piel, p. ej. cloruro de
polivinilo, etilenvinilacetato, vinilacetato, polietileno,
polipropileno, derivados de celulosa y muchos otros. En algunos
casos puede equiparse la capa superior con un revestimiento
adicional, por ejemplo, mediante vaporización con metales u otros
aditivos selladores de la difusión como dióxido de silicio, óxido
de aluminio o sustancias similares conocidas por el experto. Para
la capa amovible pueden utilizarse los mismos materiales que para
la capa superior, siempre y cuando se les confiera el carácter
amovible mediante un tratamiento adecuado de la superficie como, p.
ej., el siliconado. No obstante, también pueden utilizarse otras
capas protectoras amovibles como el papel tratado con
politetrafluoroetileno, celofán, cloruro de polivinilo o
similares.
Para mejorar la eficacia de los SAT según la
invención, o para adaptarlos a exigencias variables, pueden
añadirse otras sustancia auxiliares o aditivos. Entre estos
destacan sobre todo los plastificantes y los acelerantes de
permeación. También pueden añadirse aglutinantes, estabilizantes,
sustancias de relleno y vehículos. Los aditivos inocuos desde el
punto de vista farmacéutico que entran en consideración son
conocidos por el experto.
Como plastificantes se prefiere utilizar
compuestos del grupo de los hidrocarburos,. alcoholes, ácidos
carboxílicos y sus derivados, éteres, ésteres o aminas, aunque
también pueden utilizarse compuestos plastificantes individuales
combinados entre sí. Una forma de realización preferida de la
invención prevé un contenido de plastificante de
0-30%, preferiblemente de 5-20%,
siempre referido a la masa total de la matriz.
Se puede aumentar también la transferencia de
principio activo mediante la variante de realización descrita en
la subreivindicación 13, la cual prevé que los SAT contengan
acelerantes de permeación del grupo de los derivados de
poli(oxietileno) y los tensioactivos no ionógenos,
preferiblemente de los ésteres grasos de sorbitan. La concentración
de los acelerantes de permeación está en un intervalo de
0-5%, preferiblemente de 1-3%,
referida a la masa total de la matriz.
El principio activo ácido acetilsalicílico o
ácido salicílico se encuentra habitualmente disperso o disuelto de
un modo lo más homogéneo posible en una o varias de las capas de
matriz polimérica del SAT según la invención. Según una forma de
realización particular el principio activo también puede
encontrarse dentro de un reservorio con forma de bolsa, el cual
está lleno con una matriz líquida, de elevada viscosidad,
semisólida o tixotrópica, que contiene el principio activo. Resulta
particularmente ventajoso que el reservorio semisólido o
tixotrópico de principio activo contenga un gelificante. En esta
forma de realización la capa superior de la bolsa alejada de la
piel tiene que ser impermeable al principio activo, mientras que la
capa orientada hacia la piel tiene que ser permeable al principio
activo. El control de la liberación de principio activo puede
realizarse opcionalmente mediante una membrana permeable al
principio activo.
Para posibilitar una velocidad de liberación
óptima se procura que la concentración de principio activo en las
capas que lo contienen sea la máxima posible, pero hay que tener en
cuenta que a concentraciones excesivas puede peligrar la
estabilidad del sistema. Por esta razón en los SAT según la
invención se prefieren concentraciones de principio activo en el
intervalo de 5-75%, en particular de
15-45%, referidas a la masa total de las capas que
contienen principio activo.
A continuación se complementa la invención con
algunos ejemplos. El incremento de liberación de ácido
acetilsalicílico y/o ácido salicílico en los SAT según la invención
viene ilustrado por los valores de medida de la tabla 1 y su
representación gráfica en la Fig. 1. Como puede apreciarse, en los
SAT que contienen una combinación de 2-pirrolidona
y una mezcla terpénica según la invención siempre se registra un
aumento considerable de la permeación a través de piel humana,
tanto al utilizar un único principio activo (ácido acetilsalicílico
o ácido salicílico) como al utilizar una combinación de ambos
principios activos. Los SAT utilizados en la determinación de la
permeación a través de piel humana se fabricaron del modo
siguiente:
1) En primer lugar se dispersó
2-pirrolidona y ácido acetilsalicilico en un
adhesivo de poliacrilato. Se formó una suspensión, que se aplicó
sobre una hoja de PET de 100 \mum (release liner/capa
protectora). Después del secado se cubrió este laminado con una
hoja de PET de alta densidad (intermediate liner), se enrolló y se
almacenó protegido de la humedad. Este laminado seco se designa
como revestimiento laminar 1.
2) Se mezcló oleum citri con un
polimetacrilato (Plastoid® B) hasta obtener una solución viscosa
homogénea y se aplicó sobre una hoja de PET de 19 \mum (backing
layer/capa superior), resultando el revestimiento laminar 2
(húmedo).
3) El revestimiento laminar 1 se laminó con el
revestimiento laminar 2 todavía húmedo. El laminado de dos capas
resultante se enrolló formando un rollo ancho, que se cortó a
continuación para obtener rollos estrechos, de los cuales se
obtuvieron a su vez SAT de ácido acetilsalicílico individuales.
Como ejemplo de referencia (n° 8271508) se
utilizó una formulación correspondiente sin
2-pirrolidona.
La determinación de las velocidades de permeación
a través de piel humana se realizó con ayuda de celdas de difusión
de Franz.
Los resultados de los ensayos de permeación están
recogidos en la tabla 1. En ella se refieren las filas definidas
por "SS", "ASS" o bien "Suma ASS" a valores de
liberación obtenidos con SAT que contenían ácido salicílico, ácido
acetilsalicílico o bien ácido acetilsalicílico en combinación con
ácido salicílico.
Los valores en las casillas de la tabla
representan la cantidad de principio activo liberada (en \mug) por
unidad de superficie (cm^{2}).
La figura 1 muestra una representación gráfica de
los datos de la tabla 1.
| Prueba | Liberación de ASS, SS y suma (ASS+SS) | Composición | ||||||
| [\mug/cm^{2}] | ||||||||
| 0 | 4h | 8h | 24h | 48h | Componente | % | ||
| 5189/1 | Suma ASS | 0 | 22 | 97 | 405 | 686 | ASS 63 \mum | 19,05 |
| Durotak 381-2052 | 56,35 | |||||||
| ASS | 0 | 13 | 50 | 156 | 233 | Plastoid B | 8,25 | |
| Oleum citri | 12,38 | |||||||
| SS | 0 | 7 | 36 | 190 | 347 | 2-pirrolidona | 3,97 | |
| 8271508 | Suma ASS | 0 | 2 | 21 | 194 | 430 | ASS 63 \mum | 19,05 |
| Durotak 381-2052 | 60,32 | |||||||
| ASS | 0 | 1 | 7 | 52,2 | 102 | Oleum citri | 12,38 | |
| Plastoid B | 8,25 | |||||||
| SS | 0 | 1 | 10 | 109 | 252 |
Claims (11)
1. Sistema de administración transdérmica en
forma de apósito que contiene ácido acetilsalicílico y/o ácido
salicílico, con una capa superior, un reservorio de principio
activo unido a ella, una membrana de control de transferencia de
principio activo en ausencia de otros mecanismos de control, un
dispositivo adhesivo por contacto para la fijación del sistema a la
piel y una capa protectora amovible antes de la aplicación,
caracterizado por presentar una estructura laminar con al
menos una capa matriz polimérica, en donde la(s)
capa(s) matriz polimérica(s) está(n)
construida(s) a base de polímeros seleccionados del grupo
que comprende los poliésteres del ácido acrílico y sus copolimeros,
polímeros a base de (met)acrilato, poliacrilatos,
poliisobutilenos, politerpenos, copolimeros de etilenvinilacetato,
adhesivos de fusión en caliente y celulosas sustituidas,
preferiblemente metilcelulosas y etilcelulosas, y mezclas de dichos
polímeros, y por contener el sistema de administración transdérmica
un componente del grupo de los derivados del pirrol, concretamente
2-pirrolidona, y limoneno o una mezcla de terpenos
naturales cuyo componente principal es limoneno.
2. Sistema de administración transdérmica según
la reivindicación 1, caracterizado por utilizarse el
componente del grupo de los derivados del pirrol en un intervalo de
concentración de 0,1-15%, preferiblemente de 2 a
10%, y el limoneno o la mezcla de terpenos naturales en un
intervalo de concentración de 1-30%,
preferiblemente de 10-20%, siempre referida a la
masa total de matriz.
3. Sistema de administración transdérmica según
las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque al menos
una capa matriz contiene éster de colofonia hidratada,
preferiblemente éster metílico o éster glicérico.
4. Sistema de administración transdérmica según
alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado
por contener uno o más plastificantes seleccionado del grupo que
contiene hidrocarburos, alcoholes, ácidos carboxílicos y sus
derivados, éteres, ésteres o aminas.
5. Sistema de administración transdérmica según
la reivindicación 4, caracterizado por contener
plastificante en una concentración de 0-30%,
preferiblemente de 5-20%, siempre referida a la
masa total de matriz.
6. Sistema de administración transdérmica según
alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado
por contener un triglicérido natural o parcialmente sintético o una
mezcla de dichos triglicéridos en un intervalo de concentración de
0-30%, preferiblemente en el intervalo de
5-20%, referida a la masa total de matriz.
7. Sistema de administración transdérmica según
alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado
por contener al menos un acelerante de permeación seleccionado del
grupo que comprende derivados de poli(oxietileno) y
tensioactivos no ionógenos, preferiblemente éster graso de
sorbitan, en donde la concentración del acelerante o acelerantes de
permeación está en un intervalo de 0-5%,
preferiblemente de 1-3%, referida a la masa total
de matriz.
8. Sistema de administración transdérmica según
alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado
por ser la concentración de ácido acetilsalicílico y/o ácido
salicílico de 5-75% en total, preferiblemente
15-45%, referida a la masa total de las capas que
contienen principio activo.
9. Sistema de administración transdérmica en
forma de apósito que contiene ácido acetilsalicílico y/o ácido
salicílico, con una capa superior, un reservorio de principio
activo unido a ella, una membrana de control de transferencia de
principio activo en ausencia de otros mecanismos de control, un
dispositivo adhesivo por contacto para la fijación del sistema a la
piel y una capa protectora amovible antes de la aplicación,
caracterizado por tener un reservorio de principio activo en
forma de bolsa lleno con una matriz líquida, de elevada viscosidad,
semisólida o tixotrópica y un componente del grupo de los derivados
del pirrol, concretamente 2-pirrolidona, y limoneno
o una mezcla de terpenos naturales cuyo componente principal es
limoneno.
10. Sistema de administración transdérmica según
la reivindicación 9, caracterizado porque el reservorio de
principio activo en forma de bolsa contiene un gelificante.
11. Procedimiento para la fabricación de un
sistema de administración transdérmica según alguna de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por los siguientes
pasos:
- a)
- Fabricación de una primera capa matriz polimérica, que contiene 2-pirrolidona y el mencionado principio activo, mediante aplicación de una suspensión que contiene adhesivo de poliacrilato, 2-pirrolidona y ácido acetilsalicílico y/o ácido salicílico sobre una hoja plástica y posterior secado;
- b)
- Fabricación de una segunda capa de matriz polimérica, que contiene limoneno, mediante aplicación de una solución que contiene limoneno o una mezcla de terpenos naturales cuyo componente principal es limoneno, así como polimetacrilato sobre una hoja plástica;
- c)
- Formación de un laminado de al menos dos capas mediante laminación de la primera capa matriz polimérica seca sobre la segunda capa matriz polimérica todavía húmeda.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19949202A DE19949202A1 (de) | 1999-10-13 | 1999-10-13 | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Acetylsalicylsäure und/oder Salicylsäure |
| DE19949202 | 1999-10-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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