ES2255968T3 - Nuevo metodo de dialisis. - Google Patents
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Abstract
El uso de un inhibidor de trombina de bajo peso molecular para la fabricación de un medicamento para el tratamiento mediante diálisis de un paciente que necesite de tal tratamiento, en el que el inhibidor de trombina se proporciona en la disolución de diálisis.
Description
Nuevo método de diálisis.
Esta invención se refiere a un nuevo uso de
inhibidores de trombina, particularmente inhibidores de trombina de
bajo peso molecular.
La hemodiálisis es un procedimiento para eliminar
productos de desecho y toxinas de la sangre de pacientes con
disfunción o insuficiencia renal. La sangre se elimina de, y se
devuelve a, la circulación, bien a través de una fístula
arteriovenosa artificial o bien a través de un catéter interno
permanente, y se hace pasar a través de un "riñón artificial",
o dializador.
Los dializadores varían en diseño y en
rendimiento, pero todos incluyen una membrana de diálisis y una
disolución de diálisis. Esta disolución puede contener sales de
electrolitos esenciales y un tampón o tampones, incluyendo cloruro
sódico, cloruro potásico, cloruro magnésico, cloruro de calcio y
ácido acético. Las concentraciones se seleccionan cuidadosamente
(algunas veces, individualmente para cada paciente) con el objetivo
de restaurar la normalidad a los desequilibrios electrolíticos.
Las disoluciones de diálisis, que también pueden
contener glucosa, bicarbonato sódico, ácido láctico y EDTA, se
pueden preparar mediante dilución cuidadosamente regulada de un lote
concentrado (un concentrado de diálisis) usando agua estéril, libre
de pirógenos, o se puede proporcionar en forma lista para su
uso.
En la diálisis, las toxinas se eliminan mediante
difusión a través de la membrana de diálisis, restaurando de este
modo la sangre a su estado normal. Sin embargo, el proceso se ha de
repetir a intervalos regulares (por ejemplo, dos a tres veces a la
semana, durante cuatro a seis horas por sesión).
En la hemodiálisis de pacientes con insuficiencia
renal crónica, el proceso de coagulación natural de la sangre, que
puede tener lugar en las membranas de diálisis y en las vías
sanguíneas, da lugar a problemas significativos que incluyen una
filtración ineficaz y/o a una terminación prematura de la sesión de
diálisis.
La metodología actualmente disponible más
ampliamente usada para la prevención de este problema implica la
administración previa de una dosis de un bolo parenteral de
anticoagulante. El compuesto anticoagulante puede ser heparina, que
se puede usar en las formas no fraccionada (UH; MW de
aproximadamente 5.000 a 30.000) o de bajo peso molecular (LMWH; MW
de alrededor de 4.000). La administración intravenosa del bolo de
heparina tiene lugar típicamente antes de que se lleve a cabo la
diálisis.
Aunque la dosificación previa con heparina puede
aliviar los problemas tales como los mencionados anteriormente, de
ningún modo es una solución totalmente satisfactoria, y ciertamente
se observan a menudo otras complicaciones. Por ejemplo, la dosis
eficaz de la heparina que se puede usar con pacientes individuales
se ha de predeterminar mediante valoración, para evitar una
sobredosificación o una dosificación insuficiente, lo que puede dar
lugar a hemorragia y a coagulación en las membranas de diálisis y
en las vías sanguíneas, respectivamente. La dosis errónea puede dar
lugar de este modo a una hemorragia grave, o a la terminación
prematura de la sesión de diálisis. Además, el compuesto puede
escapar vía el filtro de diálisis, y su efecto anticoagulante puede
disminuir durante el proceso de diálisis, conduciendo a oclusiones
trombóticas de las fístulas o catéteres de la diálisis.
Adicionalmente, se sabe que se produce trombocitopenia inducida por
heparina en un porcentaje tan elevado como el 3% de pacientes con
insuficiencia renal crónica, y también se puede producir en algunos
pacientes una osteoporosis inducida por heparina. Las heparinas de
bajo peso molecular también son caras (hasta diez veces más cara
que la heparina normal).
De este modo, existe una necesidad de un enfoque
alternativo, que pueda proporcionar un efecto anticoagulante más
seguro, más fiable y más eficaz durante la diálisis, y especialmente
la hemodiálisis.
La Solicitud de Patente Internacional WO 94/29336
describe, genérica y específicamente, compuestos que son útiles
como inhibidores de trombina, y de ese modo como anticoagulantes.
Los compuestos inhibidores de trombina que se mencionan
específicamente incluyen
HOOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-H,
que también es conocido como melagatrán (véase el documento WO
94/29336 y la lista de abreviaturas allí). La hemodiálisis se
menciona como una de las muchas indicaciones, para la cual se
afirma que los compuestos descritos son útiles.
La Solicitud de Patente Francesa FR 2.687.070
describe concentrados de diálisis que comprenden, entre
otros, heparinato sódico. No se menciona el uso de inhibidores
de trombina de bajo peso molecular.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los
problemas mencionados anteriormente se pueden resolver añadiendo un
inhibidor de trombina de bajo peso molecular a la disolución de
diálisis, antes y/o durante la diálisis, tal como la
hemodiálisis.
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un inhibidor de trombina de bajo peso
molecular, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
mediante diálisis, particularmente mediante hemodiálisis, de un
paciente que necesite tal tratamiento, en el que el inhibidor de
trombina se proporciona en la disolución de diálisis.
Por tratamiento de pacientes "que necesiten tal
tratamiento mediante diálisis", se incluye el tratamiento
terapéutico y/o profiláctico de (es decir, que proporciona un efecto
anticoagulante terapéutico y/o profiláctico (que puede ser, al
menos en parte, extracorpóreo) durante la diálisis en) pacientes
con, por ejemplo, complicaciones renales, incluyendo el tratamiento
terapéutico y/o profiláctico de pacientes con enfermedades que
pueden conducir a complicaciones renales e/o insuficiencia renal,
incluyendo insuficiencia renal crónica y/o aguda. La expresión
también incluye el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de
pacientes con intoxicación por compuestos que pueden dar lugar a
daño de órganos, perturbaciones metabólicas graves y/o muerte.
Se ha encontrado, en particular, y
sorprendentemente, que cuando se proporcionan inhibidores de
trombina de bajo peso molecular en la disolución de diálisis, éstos
pasan libremente a través de las membranas de diálisis, y de este
modo pueden proporcionar concentraciones muy predecibles,
reproducible y estables de anticoagulante en el lado de la membrana
correspondiente al paciente, y de ese modo en el paciente, durante
toda la sesión de diálisis.
De este modo, los inhibidores de trombina de bajo
peso molecular se pueden proporcionar como parte de una disolución
de diálisis lista para uso en diálisis (es decir, disolviendo o
dispersando el inhibidor en la disolución de diálisis, lista para
uso en el dializador). Sin embargo, se prefiere que los inhibidores
de trombina de bajo peso molecular se proporcionen como parte de un
concentrado de diálisis, concentrado el cual se ha de diluir,
mediante un medio apropiado, antes de ser usado como parte de una
disolución de diálisis.
Se ha encontrado, ventajosamente, que los
inhibidores de trombina de bajo peso molecular se pueden usar con
concentrados de diálisis, por ejemplo hemodiálisis, estándares. Los
concentrados de diálisis "estándares" que se pueden mencionar
incluyen cualquiera de los concentrados actualmente (por ejemplo,
comercialmente) disponibles, conocidos por los expertos en la
técnica, pero también incluirán cualquier composición farmacéutica
que se pueda usar como un concentrado de diálisis, es decir, que
comprenda componentes que dota de las propiedades necesarias para
permitir tal uso. La persona experta apreciará que las propiedades
que son necesarias para permitir un uso de la formulación como un
concentrado de diálisis incluyen propiedades que permiten la
formación, al diluir con, por ejemplo, agua estéril, libre de
pirógenos, de una disolución de diálisis apropiada, disolución
resultante la cual puede tener una osmolaridad entre 270 y 300,
preferiblemente 280 y 295 mOsm/l, y deben ser capaces de
proporcionar gradientes molares de iones entre esa disolución y la
sangre, de forma que el transporte másico dominante de iones
acumulados endógenamente vaya hacia la disolución de diálisis, y el
transporte másico dominante de iones endógenamente empobrecidos va
en la dirección opuesta. La disolución de diálisis resultante puede
incluir, por lo tanto, entre 135 y 142 mmoles/l de iones Na^{+},
entre 0 y 2 mmoles/l de iones K^{+}, entre 1,25 y 2 mmoles/l de
Ca^{2+}, entre 0,5 y 1 mmoles/l de iones Mg^{2+}, entre 107 y
115 mmoles/l de iones Cl^{-}, y también puede contener entre 2 y
35 mmoles/l de iones acetato, entre 0 y 38 mmoles/l de iones
HCO_{3}^{-}, entre 0 y 6 mmoles/l de glucosa, así como EDTA y
lactato. La persona experta apreciará que los concentrados
adecuados también pueden estar tamponados con ácidos y/o con
álcalis, y pueden comprender otros ingredientes, los cuales se
pueden usar para dotar a la disolución resultante con las
propiedades mencionadas aquí anteriormente, y/o que permiten evitar
problemas que pueden estar asociados con insuficiencia renal,
incluyendo la acumulación de fluido.
De este modo, los concentrados de diálisis que
incluyen inhibidores de trombina de bajo peso molecular se pueden
preparar mezclando un inhibidor de trombina, o una formulación que
incluye tal inhibidor, con otros componentes de un concentrado de
diálisis, según técnicas que son conocidas por la persona experta.
El concentrado resultante se puede emplear en dializadores
estándares, según técnicas conocidas.
El concentrado de diálisis que incluye el
inhibidor de trombina de bajo peso molecular se puede proporcionar
para uso en diálisis en una forma que contiene inhibidor de
trombina, o, como alternativa, se puede proporcionar como un kit de
partes para uso en diálisis, que comprende (a) una formulación que
incluye un inhibidor de trombina de bajo peso molecular, y (b) un
concentrado de diálisis.
Los inhibidores de trombina de bajo peso
molecular se pueden proporcionar para uso en tal kit de partes en
una formulación que ya puede estar mezclada con un concentrado de
diálisis, por ejemplo como el propio inhibidor (por ejemplo en
forma sólida), o disuelta o dispersa previamente en un vehículo
farmacéuticamente aceptable que puede estar mezclado con el
concentrado a fin de obtener un concentrado en el que el inhibidor
se disuelve o se dispersa de forma uniforme.
Los concentrados de diálisis adecuados para uso
en el kit de partes incluyen preferiblemente los mencionados aquí
anteriormente, pero también pueden incluir una cantidad del mismo
inhibidor de trombina, o de uno diferente, que el usado en el otro
componente del kit de partes.
La expresión "inhibidor de trombina de bajo
peso molecular" será comprensible por los expertos en la técnica.
La expresión también incluye cualquier composición de materia (por
ejemplo, compuesto químico) que inhiba la trombina hasta un grado
experimentalmente determinable en ensayos in vivo y/o in
vitro, y que posea un peso molecular por debajo de 2.000,
preferiblemente por debajo de 1.000, o, en el contexto de esta
invención, un profármaco de tal composición/compuesto.
Los inhibidores de trombina de bajo peso
molecular preferidos incluyen inhibidores de trombina a base de
péptidos, aminoácidos y/o análogos peptídicos, de bajo peso
molecular.
La expresión "inhibidores de trombina a base de
péptidos, aminoácidos, y/o análogos peptídicos, de bajo peso
molecular" será comprensible perfectamente por la persona experta
en la técnica para incluir inhibidores de trombina, y, en el
contexto de esta invención, profármacos de inhibidores de trombina,
con uno a cuatro enlaces peptídicos, y/o con un peso molecular por
debajo de 1000, e incluye aquellos compuestos (inhibidores de
trombina activos, y profármacos de inhibidores de trombina activos,
según sea apropiado) descritos en el artículo de Claesson en Blood
Coagul. Fibrin. (1994) 5, 411, así como los descritos en la
patente US nº 4.346.078; en las Solicitudes de Patentes
Internacionales WO 93/11152, WO 95/23609, WO 93/05069, WO 97/46577,
WO 98/01422, WO 95/35309, WO 96/25426, WO 94/29336, WO 93/18060, WO
95/01168, WO 97/23499, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 96/32110, WO
98/06740, WO 97/49404, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 96/31504, WO
97/11693, WO 97/24135 y WO 97/47299; y en las Solicitudes de
Patentes Europeas 648.780, 468.231, 559.046, 641.779, 185.390,
526.877, 542.525, 195.212, 362.002, 364.344, 530.167, 293.881,
686.642, 669.317, 601.459, 623.596, 796.271 y 809.651, cuyas
descripciones de estos documentos se incorporan aquí como
referencia.
Los inhibidores de trombina a base de péptidos,
de bajo peso molecular preferidos, incluyen aquellos conocidos
colectivamente como "gatranos". Los gatranos particulares que
se pueden mencionar incluyen
HOOC-CH_{2}-(R)Cha-Pic-Nag-H
(conocido como inogatrán; véase la Solicitud de Patente
Internacional WO 93/11152, y la lista de abreviaturas allí), y
HOOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(conocido como melagatrán; véase la Solicitud de Patente
Internacional WO 94/29336, y la lista de abreviaturas allí), y, en
el contexto de esta invención, profármacos de melagatrán (por
ejemplo, véase el documento WO 97/23499). Los inhibidores de
trombina particularmente preferidos incluyen melagatrán.
El inhibidor de trombina, o el concentrado de
diálisis que comprende el inhibidor de trombina, se puede
proporcionar a la disolución de diálisis (en el caso de
concentrado, tras la dilución con una cantidad apropiada de agua
(por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos)) en una cantidad
apropiada, que permitirá el suministro del fármaco al paciente a
una velocidad controlada a través de la membrana de diálisis durante
toda la sesión de diálisis. Esto puede implicar la infusión
constante, a la vía de entrada, de la disolución de diálisis.
Las concentraciones adecuadas de inhibidores de
trombina de bajo peso molecular en el concentrado de diálisis y/o
en la disolución de diálisis dependerán del inhibidor de trombina
(y/o del profármaco de ese inhibidor) que se use, de la gravedad
del trastorno a tratar, y de la naturaleza del paciente a tratar,
pero se puede determinar de forma no inventiva. Las concentraciones
adecuadas de inhibidores de trombina de bajo peso molecular, y de
profármacos, que se pueden usar, incluyen aquellas que dan una
concentración media en plasma de inhibidor de trombina que está en
el intervalo de 0,001 a 100 \mumoles/l, preferiblemente 0,005 a 20
\mumoles/l, y particularmente 0,009 a 15 \mumoles/l, una vez se
ha alcanzado el equilibrio, durante el período para el cual se
requiera el tratamiento. Las dosis adecuadas para inogatrán y sus
profármacos son aquellas que dan una concentración plasmática media
en el intervalo de 0,1 a 10 \mumoles/l, y preferiblemente 0,5 a 2
\mumoles/l; las dosis adecuadas para melagatrán y sus profármacos
son aquellas que dan una concentración plasmática media en el
intervalo de 0,01 a 5 \mumoles/l, y preferiblemente 0,1 a 1
\mumoles/l.
Las concentraciones plasmáticas máximas de
inhibidores de trombina de bajo peso molecular se pueden determinar
fácilmente mediante la concentración de fármaco en la disolución de
diálisis, y/o el concentrado de diálisis, que se emplee. El tiempo
necesario para alcanzar el equilibrio de estado estacionario (punto
en el cual las concentraciones en la sangre y en la disolución de
diálisis son las mismas, y en cuyo momento el paso a través de la
membrana de diálisis se produce a velocidades iguales en ambas
direcciones) dependerá de factores que incluyen las propiedades de
la membrana de diálisis que se use, de los niveles de caudal en el
dializador, y de las propiedades físicas y químicas del inhibidor
de trombina que se emplee.
Dependiendo de la gravedad del trastorno en el
paciente que se va a tratar mediante diálisis, puede ser preferible
administrar una dosis en forma de bolo de inhibidor de trombina
inicialmente (mediante lo cual se incluye hasta 60 minutos antes
del comienzo de la sesión de diálisis), con el objeto de mitigar
oclusiones trombóticas de los filtros de diálisis o de las vías
sanguíneas que se puedan producir en una etapa temprana durante la
sesión de diálisis. Sin embargo, tal tratamiento no es esencial para
la realización del uso según la invención.
La invención descrita aquí puede tener la ventaja
de que se reduce la coagulación en pacientes que necesiten
diálisis, por ejemplo hemodiálisis, de manera que sea segura, más
fiable, más reproducible, más económica y más eficaz que las
técnicas de anticoagulación actualmente disponibles para uso en la
diálisis, y de este modo puede resolver problemas asociados con
estas técnicas. La presente invención también puede proporcionar
estas ventajas no sólo durante sino entre, las diálisis.
La invención se ilustra, pero en ningún modo se
limita, mediante los siguientes ejemplos, en los que:
La Figura 1 es una representación esquemática de
un experimento de simulación de hemodiálisis (sistema de paso único
abierto), en el que A, B y C son puntos de muestreo.
La Figura 2 muestra una gráfica de las
concentraciones del inhibidor de trombina de bajo peso molecular, el
melagatrán, en la entrada C (cuadrados, línea continua), salida B
en el lado del donante (círculos en negrita, línea discontinua), y
salida A en el lado del receptor (círculos en blanco, línea
punteada), frente al tiempo. Las líneas son funciones exponenciales
ajustadas.
La Figura 3 es una representación esquemática de
un experimento de simulación de hemodiálisis (sistema cerrado de
recirculación), en el que A, B y C son puntos de muestreo.
La Figura 4 muestra una gráfica de las
concentraciones del inhibidor de trombina de bajo peso molecular, el
melagatrán, en la entrada C (cuadrados, línea continua), salida B
en el lado del donante (círculos en negrita, línea discontinua), y
entrada A en el lado del receptor (círculos en blanco, línea
punteada), frente al tiempo. Las líneas son funciones exponenciales
ajustadas.
La Figura 5 muestra un dibujo esquemático de una
instalación de hemodiálisis en seres humanos, del que deriva el
estudio con cerdo del Ejemplo 3.
La Figura 6 muestra una gráfica de la depuración
de iohexol en plasma (panel superior), y en la disolución de
diálisis (panel inferior), frente al tiempo, durante la sesión de
diálisis (estudio con cerdos).
La Figura 7 muestra una gráfica de la
concentración de melagatrán en sangre arterial eferente de cerdo y
en la salida del fluido de diálisis durante la sesión de diálisis
(estudio con cerdos).
La Figura 8 muestra una gráfica de los tiempos de
TAS-ECT durante la sesión de diálisis (estudio con
cerdos), que muestra el grado de inhibición de trombina inducida
por melagatrán.
La Figura 9 muestra una gráfica de los tiempos de
APTT durante la sesión de diálisis (estudio con cerdos), que
muestra el grado de inhibición de trombina inducida por
melagatrán.
Ejemplo
1
Se conectó un filtro de diálisis LunDia Pro 600
(Gambro, Lund, Suecia) a un equipo de diálisis Gambro
AK-100 (Gambro), y se cebó durante 15 minutos con
fluido de diálisis preparado a partir de concentrado (dilución
1:35) de glucosa Biosol A201.5 (Pharmalink, Solna, Suecia). En la
Figura 1 se muestra el montaje. El fluido de diálisis se hizo pasar
en un lado de la membrana (denominado aquí como el lado del
donante), a un caudal de 500 ml/min. Simultáneamente, se bombeó una
disolución con 0,15 mol/l de cloruro de sodio a través del lado del
paciente (denominado aquí como el lado del receptor) de la membrana,
a 250 ml/min, y se desechó sin recirculación. Los caudales en ambos
lados de la membrana fueron antiparalelos.
Después, las bombas se detuvieron, y el
concentrado de diálisis se sustituyó por una nueva bolsa de
concentrado que contiene 3 mg/l (7 \muM) de melagatrán, para
proporcionar una concentración final de alrededor de 0,2 \muM
después de una dilución de 1:35. Las bombas se pusieron en
funcionamiento nuevamente, a las mismas velocidades, excepto que el
fluido de diálisis se desvió vía un circuito colateral que se
encuentra más allá de la unidad del filtro. La perfusión del filtro
se continuó a tiempo cero, y se recogieron muestras de las vías en
la posición A (salida en el lado del receptor), en la posición B
(salida en el lado del donante) y en la posición C (entrada en el
lado del donante), a puntos de tiempo predeterminados, durante 5
minutos.
Las muestras (\approx 5 ml) se analizaron para
determinar la presencia de melagatrán usando un método de
cromatografía de líquidos/espectrometría de masas (método
bioanalítico BA-216). Los valores por debajo del
límite de cuantificación (10 nM) se ajustaron a cero.
Se alcanzó un estado estacionario experimental
después de alrededor de 5 minutos, cuando se logró una concentración
de melagatrán de alrededor de 180 nM en la entrada C en el lado del
donante (véase la Figura 2). Simultáneamente, la concentración de
melagatrán en la salida B, en el lado del donante, se niveló a
alrededor de 50 nM. Esto sugirió que la concentración de melagatrán
cayó aproximadamente 130 nM en el lado del donante.
En el lado del receptor, la concentración de
melagatrán aumentó hasta la meseta a alrededor de 130 nM después de
5 minutos, y esto fue comparable a la disminución en el lado del
donante. Estos hallazgos fueron compatibles con caudales
antiparalelos en los dos lados de la membrana; agua fresca, que
entra constantemente en el lado del receptor de la membrana durante
este experimento, se expuso primero a la baja concentración de
melagatrán en el extremo de salida en el lado del donante, y
después a concentraciones crecientes hacia la entrada. En
consecuencia, el gradiente de difusión a través de la membrana fue
alrededor de 50 nM, y, en ambos lados, el gradiente a lo largo de
la longitud de la membrana fue 130 nM; cayó de 180 a 50 nM en el
lado del donante, y aumentó de 130 a 0 nM en el lado del receptor,
debido a los caudales antiparalelos.
Ejemplo
2
Se llevó a cabo un experimento de manera similar
al descrito en el Ejemplo 1, excepto que el sistema se cerró en el
lado del receptor, para permitir la recirculación del fluido vía un
tanque que contiene 15 l de disolución salina y un agitador
magnético (véase la Figura 3). El experimento duró 120 minutos, y
las muestras se recogieron en puntos de tiempo predeterminados. Las
posiciones B y C de muestreo fueron las mismas que en el experimento
previo. Sin embargo, en este caso, la posición A de muestreo estuvo
en la entrada del filtro, en el lado del receptor, aguas abajo del
tanque.
Al igual que en el Ejemplo 1, la concentración de
melagatrán en la entrada C de fluido de diálisis, en el lado del
donante, alcanzó una meseta a alrededor de 180 nM en 5 minutos, y
permaneció constante durante todo el experimento (véase la Figura
4).
El gradiente entre la entrada C y la salida B, en
el lado del donante, fue alrededor de 130 nM, cuando las
concentraciones en el lado del receptor fueron pequeñas. A medida
que se acumuló melagatrán en el tanque, este gradiente disminuyó
exponencialmente. Después de alrededor de 2 horas, el sistema se
había equilibrado, y este gradiente desapareció; las entradas y las
salidas en el lado del donante mostraron concentraciones similares
de melagatrán, de alrededor de 180 nM. De forma simultánea, la
concentración de melagatrán en el tanque aumentó y se niveló a
alrededor de 180 nM, con cierto retraso en comparación con el lado
del donante. Esto indica que el melagatrán pasa a través de las
membranas de diálisis.
Ejemplo
3
El objeto de este estudio es ensayar si el
melagatrán, administrado vía la disolución de diálisis, durante la
diálisis, podría evitar la coagulación y podría permitir una función
constante del filtro durante la sesión, en experimentos agudos con
cerdos anestesiados sin función renal.
Para evitar una oclusión trombótica muy temprana
de las vías sanguíneas y de los filtros, que, si se observa, habría
evitado sacar conclusiones significativas con respecto a la utilidad
del método, se administró una dosis de bolo i.v. de melagatrán
inmediatamente antes del comienzo de la circulación sanguínea
extracorpórea en estos experimentos.
Se usaron dos cerdos de raza Swedish Land, que
pesan 59 y 57 kg, respectivamente. La anestesia se indujo usando
Ketaminol® (10 mg/kg, i.m. Veterinaria AG, Suiza) y Dormicum® (1 a 2
mg/kg, i.m. Roche, Basel, Suiza), seguido de, tras 20 minutos,
Diprivan® (80 a 160 mg/kg i.v. Zeneca Limited, Macclesfield,
Cheshire, Reino Unido), intubada y ventilada a 15 ciclos/minuto con
aire que contiene 2 a 3% de Forene® (Abbott Scandinavia AB, Kista,
Suecia) usando un servoventilador 900C (Siemens Elema, Solna,
Suecia).
Se monitorizaron la gasometría y el pH de la
sangre (ABL^{TM} system 625, Radiometer, Copenhague, Dinamarca),
y se ajustaron a intervalos normales (pH 7,38 a 7,48; pCO_{2} 10 a
12 kPa; pO_{2} 4,5 a 5,8 kPa) mediante cambios en el volumen
corriente. Se infundió una disolución de Ringer (Pharmacia &
Upjohn AB, Estocolmo, Suecia) en la vena de la oreja, a 20 ml/kg/h
o más, para compensar pérdidas de fluido. La temperatura se mantuvo
a 39ºC mediante calentamiento externo. El ECG se monitorizó usando
electrodos de aguja que corresponden a las posiciones V3 y V5.
Los cerdos anestesiados se sometieron a ligación
bilateral de las arterias y venas renales, usando enfoques de
flanco lateral. Las heridas se cerraron entonces, y los animales se
colocaron sobre sus espaldas. Se insertaron dos catéteres (Kimal,
K41/3B/LL, Uxbridge, Inglaterra) en la arteria y en la vena femoral
derecha, para la conexión al equipo de diálisis. Se usó el catéter
de la arteria para proporcionar sangre a (vía de sangre eferente),
y el catéter de la vena para recibir sangre de (vía de sangre
aferente), el filtro de diálisis. Se insertó un catéter de
polietileno (Intramedic PE-200, Clay Adams,
Parsippany, NJ, USA) en una arteria (safena derecha en el cerdo A y
arteria humeral en el cerdo B) para determinar el registro de la
tensión arterial (MAP) (transductor Peter von Berg Medizintechnik
GmbH, Kirchseeon/Eglharting, Alemania), y para las medidas de
muestras de sangre, pH y gasometría.
Antes de comenzar la diálisis, el filtro de
diálisis LunDia Pro 600 (Gambro, Lund, Suecia) se cebó en ambos
lados durante 15 minutos con concentrado de diálisis, diluido 1:35,
de glucosa Biosol A201.5 (Pharmalink, Solna, Suecia), usando un
equipo de hemodiálisis Gambro AK-100 (Gambro, Lund,
Suecia) (véase la Figura 5). El concentrado de diálisis se
suplementó con melagatrán (35 \muM; proporcionando de este modo 1
\muM tras la dilución). El caudal se ajustó a 500 ml/min en el
lado de la disolución de diálisis, y a 250 ml/min en el lado de la
sangre de la membrana, mediante bombas separadas. La presión se
midió (transductor Peter von Berg Medizintechnik) en ambos lados de
la membrana de diálisis.
Antes de la conexión de las vías de sangre
eferente y aferente, se administraron 20 ml (300 mg/ml) de iohexol
(Omnipaque®, Nycomed AB, Lidingö, Suecia) en la vena de la oreja,
para monitorizar la depuración del filtro. Dos minutos antes del
comienzo de la diálisis, se administraron 0,15 \mumoles/kg de
melagatrán vía la vena femoral derecha, como un bolo.
Después de la conexión de las vías de la sangre,
y de los dos minutos tras la administración de la dosis del bolo de
melagatrán, la diálisis se comenzó y se llevó a cabo durante 3
horas. Después, el procedimiento se interrumpió, se desconectaron
las vías de la sangre, y el filtro y las vías de sangre se lavaron
bombeando disolución salina en lugar de sangre, para comprobar la
presencia de coágulos de sangre macroscópicos.
Las variables hemodinámicas se monitorizaron en
un polígrafo 7 D Grass (Grass Instruments, Quincy, MA, USA), y se
muestrearon en un sistema personalizado Pharm-Lab
5.0 (AstraZeneca R&D, Mölndal, Suecia).
Para la determinación del tiempo de
tromboplastina parcial activada (APTT), del tiempo de coagulación de
ecarina (ECT), y de la cantidad de melagatrán en plasma, se
extrajeron doce partes alícuotas de sangre, en puntos de tiempo
específicos, en tubos de plástico que contienen un volumen de
citrato sódico 0,13 M. El plasma se recuperó después de la
centrifugación inmediata (10.000 g durante 5 minutos), y se
almacenó a -20ºC antes del análisis. Para la determinación de la
cantidad de iohexol en plasma, se extrajo sangre en tubos
heparinizados, se centrifugó (10.000 g durante 5 minutos), y se
almacenó a -20ºC antes del análisis.
La cantidad de melagatrán en plasma se cuantificó
usando métodos de cromatografía de líquidos y de espectrometría de
masas (BA-285, AstraZeneca R&D, Mölndal,
Suecia).
El ECT se determinó en 30 \mul de plasma con
citrato, usando un dispositivo TAS (Sistema de Evaluación
Trombolítica, Cardiovascular Diagnostics Inc., Raleigh, NC) y
tarjetas de ensayo de reactivos sólidos apropiadas, según se
recomienda.
El APTT se determinó usando un microcoagulómetro
KC10 A (Amelung, Lemago, Alemania). Se incubaron 25 \mul de
plasma con citrato con 25 \mul de reactivo automático de PTT
(Diagnostica Stago, Asnières, Francia), durante 3 minutos. La
coagulación se comenzó usando 25 \mul de CaCl_{2} 0,025 M
(Diagnostica Stago, Asnières, Francia), y se midió el tiempo que se
tarda hasta el comienzo de la coagulación.
Las cantidades de iohexol en plasma y en
disolución de diálisis se determinaron en el Laboratorio de la
División de Nefrología (Sahlgren's University Hospital, Gothenberg,
Suecia), usando un Reanalyzer PRX 90 (Provalid AB Lund,
Suecia).
En ambos cerdos, el procedimiento de diálisis de
3 horas se llevó a cabo con éxito. En un cerdo, la presión en la
vía de sangre eferente fue estable a alrededor de 275 mm Hg, y, en
el otro, se observó un pequeño incremento desde alrededor de 250
hasta 375 mm Hg. Tras la diálisis, los filtros y los tubos se
lavaron para dejarlos limpios de sangre con disolución salina
durante 15 minutos, indicando que durante el procedimiento no se
habían formado trombos macroscópicos.
La depuración de iohexol se midió repetidamente
cada media hora durante la sesión de diálisis, para monitorizar
cualquier cambio en la filtración (véase la Figura 6). La depuración
de iohexol fue alrededor de 150 ml/min en los dos experimentos. La
cantidad de iohexol en la disolución de diálisis fue proporcional a
la concentración en plasma al comienzo de cada período de media
hora durante la sesión de diálisis (r^{2} = 0,925, p < 0,001 y
r^{2} = 0,952, p < 0,003, respectivamente). Esto indica que la
función del filtro se mantuvo durante las 3 horas de diálisis.
Al comienzo del procedimiento de diálisis, 2
minutos después de que se administró una dosis de bolo i.v. de
melagatrán de 0,15 M/kg, la concentración de melagatrán en plasma de
los cerdos (sangre eferente) fue alrededor de 0,9 a 1 \muM en
ambos cerdos (véase la Figura 7). Esta disminuyó rápidamente, y se
niveló a alrededor de 0,25 \muM durante los primeros 30 minutos
de diálisis. Después de esto, las concentraciones plasmáticas
fueron bastante constantes. En la salida de diálisis, las
concentraciones de melagatrán fueron alrededor de 0,2 \muM
mayores que en el lado de la sangre, excepto para la primera muestra
tomada al comienzo de la diálisis, inmediatamente después de la
dosis del bolo i.v. Las concentraciones de melagatrán en el
concentrado de diálisis antes de la dilución fueron 33,7 y 34,9
\muM, respectivamente. Por tanto, la concentración en la salida
de diálisis fue claramente menor que el 1 \muM esperado en la
entrada de diálisis. Esto indica que se produjo un equilibrio
dentro de un período de una hora en el cerdo gravemente anúrico, en
estas condiciones experimentales.
Al igual que en estudios previos (llevados a cabo
en seres humanos normales a los que se les administra melagatrán
s.c.), los tiempos de coagulación de ecarina clínicos (ECT), usando
el equipo TAS (véase la Figura 8), dieron una medida
farmacodinámica de la inhibición de trombina inducida por
melagatrán, que refleja estrechamente las concentraciones de
fármaco en plasma.
En contraste con la relación lineal entre los
tiempos de ECT y las concentraciones de melagatrán, los tiempos de
APTT fueron proporcionales al logaritmo de la concentración de
melagatrán. Esto se reflejó en una diferencia relativa más grande
en valores de APTT entre los dos cerdos (véase la Figura 9).
El melagatrán es útil para prevenir la formación
de coágulos extracorpóreos durante la hemodiálisis. Se pueden
obtener niveles antitrombóticos estables de melagatrán durante toda
la sesión de diálisis proporcionando el fármaco en concentraciones
adecuadas en la disolución de diálisis. Esto demuestra la utilidad
de este nuevo enfoque. Claramente, la administración de un
inhibidor de trombina de bajo peso molecular, tal como melagatrán,
vía la disolución de diálisis, proporciona concentraciones
plasmáticas útiles durante toda la sesión de diálisis, evita la
formación de coágulos extracorpóreos y mantiene una función óptima
del filtro durante la sesión.
Ejemplo
4
Se llevó a cabo un estudio cruzado abierto de
tres concentraciones diferentes de melagatrán en el concentrado de
diálisis. Los tratamientos se proporcionan en orden aleatorio a seis
pacientes que sufren tratamiento de hemodiálisis crónico, debido a
insuficiencia renal. Se administra LMWH subcutáneo, en la dosis
normal para cada paciente, durante una sesión, para comparación.
Las concentraciones de melagatrán en el concentrado de diálisis se
seleccionan de forma que las concentraciones plasmáticas del
paciente en estado estacionario sean alrededor de 0,2, 0,3 y 0,4
\mumoles/l. Los resultados del estudio con cerdos del Ejemplo 3 se
usan en la decisión final sobre concentraciones útiles.
El estudio proporciona datos preliminares sobre
la factibilidad de administrar melagatrán a pacientes en
hemodiálisis mediante filtración del fluido de diálisis, y en la
prevención de la coagulación de los filtros de diálisis. También
puede proporcionar datos preliminares sobre concentraciones útiles
de melagatrán, y una comparación con la terapia con LMWH
arraigada.
Claims (4)
1. El uso de un inhibidor de trombina de bajo
peso molecular para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento mediante diálisis de un paciente que necesite de tal
tratamiento, en el que el inhibidor de trombina se proporciona en
la disolución de diálisis.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que la
diálisis es hemodiálisis.
3. Un uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que el inhibidor de trombina es un
inhibidor de trombina a base de péptido de bajo peso molecular, un
inhibidor de trombina a base de aminoácido de bajo peso molecular,
y/o un inhibidor de trombina a base de un análogo de péptido de bajo
peso molecular, o un profármaco de cualquiera de estos.
4. Un uso según la reivindicación 3, en el que el
inhibidor de trombina es inogatrán o melagatrán, o un profármaco de
los mismos.
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