ES2253672T3 - Utilizacion de ciclopamina en el tratamiento de la soriasis y de otros transtornos de la piel. - Google Patents
Utilizacion de ciclopamina en el tratamiento de la soriasis y de otros transtornos de la piel.Info
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Abstract
Utilización de ciclopamina o de una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma, y un corticoesteroide, para la manufacturación de una composición farmacéutica para el tratamiento de lesiones de la piel asociadas con la alteración de la diferenciación de las células epidérmicas.
Description
Utilización de ciclopamina en el tratamiento de
la soriasis y de otros trastornos de la piel.
La diferenciación celular desempeña un papel
crítico en la generación de los organismos multicelulares. En el ser
humano, no sólo durante el desarrollo sino también durante la vida
postnatal, las células de muchos tejidos experimentan diferenciación
para generar nuevos tipos celulares que resultan necesarios para el
funcionamiento correcto del organismo. Las señales para la
diferenciación de un tipo celular en otro pueden derivarse de otros
componentes celulares y no celulares del tejido en el ambiente
inmediatamente circundante y/o de otros tejidos y órganos distantes
(por ejemplo en la forma de hormonas). La determinación de las
respuestas de una célula a las señales entrantes también es compleja
y depende de la naturaleza de la señal o conjunto de señales, así
como de las características más intrínsecas de la célula en cuestión
(por ejemplo de su estado de diferenciación y de la estructura de la
cromatina). Durante la vida diaria de un ser humano, se pierden
numerosas células por diversos mecanismos (debido a traumas y
lesiones agudos y crónicos, y como resultado de la muerte celular
programada debida a otros motivos). Estas células perdidas en
general se sustituyen mediante la proliferación y diferenciación
reguladas de sus precursores, las células progenitoras y células
madre. La piel humana presenta una susceptibilidad relativamente
mayor a los traumas ambientales (por ejemplo a traumatismos físicos)
que muchos tejidos internos, pero se encuentra bien adaptada a las
circunstancias y muestra una pérdida y sustitución constantes de la
capa más externa. Las células muertas que se desprenden de la capa
más externa de la epidermis normalmente resultan sustituidas por la
proliferación de las células de la capa basal de la epidermis y por
la diferenciación de estas células, produciendo las capas
suprabasales. Las anormalidades en este proceso de diferenciación,
debido a motivos ambientales y/o genéticos, resulta en diversas
enfermedades cuyas manifestaciones en la piel en general se
detectan fácilmente. Las enfermedades de la piel que implican
trastornos de diferenciación de las células de la piel no
epidérmicas también son variadas. Las diferencias en las causas
subyacentes de estas enfermedades resulta en las diferentes
manifestaciones y presentaciones clínicas, pero las anormalidades de
la diferenciación celular son una característica unificadora de
todas ellas. Entre los ejemplos no limitativos de enfermedades de
la piel que es conocido que se manifiestan en anormalidades de la
diferenciación celular se incluyen la ictiosis vulgar, la ictiosis
lamelar, los queratodermas palmoplantares, la pitiriasis rubra
pilaris, la enfermedad de Darier y varios tipos de tumores de la
piel. Las causas de estas enfermedades de la piel en general no se
entienden claramente. Sin embargo, la complejidad de la regulación
de la diferenciación celular y la presencia de múltiples factores
reguladores implica que las anormalidades de diferenciación en
ocasiones pueden ser secundarios a las anormalidades que afectan
principalmente a otros procesos. En ausencia de una comprensión
clara de las causas y mecanismos, en general las estrategias de
tratamiento disponibles para esta enfermedad resultan poco efectivas
(Braun-Falco, O. et al. (2000) Dermatology,
2a. ed. Springer-Verlag, Berlin).
La ciclopamina es un alcaloide esteroideo que se
encuentra naturalmente en las plantas del género Veratrum. La
teratogenicidad de estas plantas sobre animales herbívoros en estado
de gestación llevó a la identificación de la ciclopamina como
compuesto activo (Keeler, R.F. (1969) Phytochemistry
8:223-225). El mecanismo por el cual la ciclopamina
mostraba su teratogenicidad se identificó a partir del
descubrimiento de que es un inhibidor de la ruta de transducción de
señales hedgehog/smoothened (Incardona J.P. et al.
(1988) Development 125:3553-3562; Cooper M.K. et
al. (1998) Science 280:1603-1607). La proteína
sonic hedgehog se ha descubierto que induce la diferenciación
de precursores de las células ventrales en el sistema nervioso
central en desarrollo (Goodrich L.V. et al. (1998) Neuron
21:1243-1257). WO 0041545, WO 9952534 y WO 0074706
se refieren a la ciclopamina como inhibidor de la ruta
hedgehog, y se menciona la soriasis entre las enfermedades
que pueden tratarse mediante inhibidores de este tipo. De este modo,
la inhibición de la ruta hedgehog/smoothened de señalización
por parte de la ciclopamina en el cerebro de pollo en desarrollo se
relacionó con la prevención de la formación de células ventrales y,
por lo tanto, con la holopresencefalia (Incardona J.P. et al.
(1998) Development 125:3553-3562; Cooper M.K. et
al. (1998) Science 280:1603-1607). Es conocido
que la holopresenceflia es la malformación más común en los corderos
de las ovejas que se alimentan de Veratrum (Binns W. et
al. (1963) Am J. Vet. Res. 24:1164-1175). Se ha
dado a conocer que la ciclopamina también inhibe la diferenciación
celular en otros sistemas, incluyendo la diferenciación de las
células de médula ósea para formar células eritroides (Detmer K.
et al. (2000) Dev. Biol. 222:242) y la diferenciación del
seno urogenital para formar la próstata (Berman D.M. et al.
(2000) J. Urol. 163:204).
De manera imprevista y contrariamente a las
enseñanzas resumidas anteriormente de la técnica anterior de que la
ciclopamina actúa inhibiendo la diferenciación celular (Incardona
J.P. et al. (1988) Development 125:3553-3562;
Cooper M.K. et al. (1998) Science
280:1603-1607; Detmer K. et al. (2000) Dev.
Biol. 222:242; Berman D.M. et al. (2000) J. Urol. 163:204),
los solicitantes han descubierto que la ciclopamina induce la
diferenciación de las células de carcinoma de las células basales
que aparentemente habían detenido su diferenciación (Tas S. et
al. (2001) PCT/TR01/00027, WO 02/078703). De manera similar, la
ciclopamina permite que las células epidérmicas de la epidermis
lesionada por soriaris reinicien su diferenciación normal (Tas S.
et al. (2002) PCT/TR02/00017, WO 02/078704). Nuevamente de
manera inesperada a partir de las informaciones anteriores de que la
ciclopamina no tiene efectos adversos sobre la viabilidad de las
células transformadas (Talpale J. et al. (2000) Nature
406:1005-1009), la diferenciación inducida por la
ciclopamina de las células de carcinoma de las células basales se
vio acompañada de una apoptosis masiva de estas células (Tas S.
et al. (2001) PCT/TR01/00027, WO 02/078703).
La ciclopamina es efectiva en la provocación de
la diferenciación de células tumorales y en la apoptosis no sólo de
los carcinomas de células basales sino también de otros tumores de
la piel. Los tumores que se originan en el folículo piloso/linaje
celular epidérmico (por ejemplo el tricoepitelioma) y en los
melanocitos (por ejemplo los nevus melanocíticos) desaparecieron
rápidamente bajo el tratamiento con ciclopamina. La eliminación
inducida por ciclopamina de lesiones soriáticas de la piel de los
pacientes con soriasis también se asoció con la inducción de la
diferenciación celular en la epidermis lesionada. Los solicitantes
dan a conocer que la efectividad de la ciclopamina en el tratamiento
de la soriasis se incrementa adicionalmente en un grado
significativo mediante la utilización de las composiciones
terapéuticas que comprenden ciclopamina y un corticoesteroide y/o
mediante el pretratamiento de las lesiones con un
corticoesteroide.
La Fig. 1A muestra la apariencia de una lesión
soriática (\sim7x8 mm) en la región antecubital de un hombre
de
29 años de edad previamente al tratamiento.
29 años de edad previamente al tratamiento.
La Fig. 1B muestra la misma lesión de la Fig. 1B
después del tratamiento con la crema de ciclopamina durante
24 horas y del seguimiento sin tratamiento durante 44 horas (hora 68 desde el inicio del tratamiento).
24 horas y del seguimiento sin tratamiento durante 44 horas (hora 68 desde el inicio del tratamiento).
La Fig. 1C muestra una lesión soriática
(\sim9x11 mm) en la región deltoide de un hombre de 29 años de
edad previamente al tratamiento.
La Fig. 1D muestra la misma lesión de la Fig. 1C
en la hora 68 de tratamiento con una crema premezclada conteniendo
volúmenes iguales de crema de ciclopamina y de una preparación de
crema de 17-propionato de clobetasol (0,5 mg/g).
La Fig. 1E muestra una lesión soriática
(\sim11x12 mm) en la región hipocondrial de un hombre de 29 años
de edad tras 48 horas de tratamiento con una preparación de crema de
17-propionato de clobetasol (0,5 mg/g).
La Fig. 1F muestra la misma lesión de la Fig. 1E
en la hora 24 de cambiar el tratamiento de
17-propionato de clobetasol (0,5 mg/g) a la crema de
ciclopamina.
La Fig. 1G muestra el tejido de la piel no
lesionado mediante detección inmunohistoquímica EGFR . Se observa
que las células que muestra el EGFR en la epidermis se encuentran
restringidas a la capa basal. Magnificación original 200X.
La Fig. 1H muestra tejido lesionado de piel
soriática sin tratar mediante detección inmunohistoquímica de EGFR.
Se observa que las células suprabasales en la epidermis lesionada
muestran una expresión notablemente incrementada de EGFR.
Magnificación original 200X.
La Fig. 1I muestra tejido lesionado de piel
soriática que ha sido tratado con crema de ciclopamina durante 24
horas antes de la extirpación y que después se ha teñido
inmunohistoquímicamente para EGFR. Se observa que las células de la
epidermis que muestra el EGFR están restringidas a la capa basal.
Magnificación original 200X.
La Fig. 2A muestra un tricoepitelioma y un nevus
cercano en la mejilla de un hombre de 82 años de edad previamente al
tratamiento.
La Fig. 2B muestra la misma región de la piel de
la Fig. 2A tras 24 horas de tratamiento con ciclopamina.
La Fig. 2C muestra una sección de la región de
piel extirpada mostrada en la Fig. 2B con células tumorales
residuales. H&E, magnificación original 400X.
La Fig. 2D muestra otra área del mismo tejido de
la Fig. 2C. Además de las numerosas células apoptóticas y la
formación de estructuras quísticas debido a su eliminación, se
observa que el tumor se encuentra infiltrado por células
mononucleares. H&E magnificación original 400X.
La Fig. 3A muestra un BCC pigmentado en el
párpado inferior de un hombre de 59 años de edad previamente al
tratamiento.
La Fig. 3B muestra el mismo BCC de la Fig. 3A en
el tercer día de tratamiento con ciclopamina.
La Fig. 3C muestra una sección de la región
tratada del BCC mostrada en la Fig. 3B. H&E, magnificación
original 400X.
La Fig. 3D muestra una vista ampliada de un área
de células tumorales residuales en una sección de la región tratada
del BCC mostrada en la Fig. 3B. H&E, magnificación original
400X.
La Fig. 3E muestra una sección de un material de
biopsia con aguja obtenido del BCC mostrado en la Fig. 3A
previamente al tratamiento. H&E, magnificación original
400X.
La Fig. 3F muestra una sección que contiene parte
del nódulo del BCC señalado por la flecha en la Fig. 3A. Se extirpó
el tejido tras 3 días de tratamiento y tras 6 días de seguimiento
sin tratamiento. H&E, magnificación original 400X.
Las impresiones fotográficas en color de las
figuras de las páginas 14, 15 (Fig. 1A, Fig. 1B, Fig. 1C, Fig. 1D,
Fig. 1E, Fig. 1F, Fig. 1G, Fig. 1H, Fig. 1I, Fig. 2A, Fig. 2B, Fig.
2C, Fig. 2D, Fig. 3A, Fig. 3B, Fig. 3C, Fig. 3D, Fig. 3E y Fig. 3F)
se añaden como páginas 14a, 15a debido a que los datos y resultados
inmunohistoquímicos, debido a su naturaleza, pueden transmitirse
mejor en color que en escala de grises; respetuosamente solicitamos
la consideración de este hecho a la autoridad de patentes y que se
mantengan las páginas como parte de esta solicitud de patente. Sin
embargo, las páginas 14a, 15a pueden retirarse de la solicitud de
patente si la autoridad de patentes lo considera necesario.
Los solicitantes dan a conocer que la ciclopamina
es efectiva en la inducción de la diferenciación de varios tipos
celulares y que esta inducción de diferenciación puede obtenerse con
suficiente selectividad in vivo (sin efectos adversos
indebidos) bajo las condiciones que se dan a conocer, de modo que
puede conseguirse una buena efectividad terapéutica en varias
enfermedades que tienen la característica unificadora de estar
asociadas con la inhibición de la diferenciación celular. Se da a
conocer que en tumores (tumores tanto malignos como benignos), la
inducción de la diferenciación de células tumorales por la
ciclopamina está asociada comúnmente con la apoptosis (muerte
programada) de las células tumorales, añadiéndose de esta manera a
la efectividad terapéutica antitumoral de la ciclopamina. La
efectividad terapéutica sin precedentes de la ciclopamina en la
soriasis (dada a conocer anteriormente en PCT/TR02/00017, WO
02/078704) se incrementa todavía más mediante la utilización de
composiciones terapéuticas que comprenden ciclopamina y un
corticoesteroide en un portador farmacéutico adecuado.
La ciclopamina puede disolverse en etanol o en
otro disolvente adecuado y puede mezclarse con un portador
farmacéutico adecuado dependiendo del modo de aplicación deseado.
Para las aplicaciones tópicas, la ciclopamina puede disolverse en
etanol o en otro disolvente adecuado y puede ser mezclada con una
crema base, pomada o gel adecuados. La ciclopamina también puede
encapsularse en hidrogeles o en otras formas farmacéuticas que
permitan la liberación controlada y puede adsorberse sobre parches
dérmicos. Los efectos mostrados en las figuras Fig. 1A a Fig. 1I y
Fig. 2A a Fig. 2D y Fig. 3A a Fig. 3F se han obtenido mediante
preparaciones de crema obtenidas mezclando una solución de
ciclopamina en etanol con una crema base de modo que se obtienen las
concentraciones finales indicadas de ciclopamina. La crema base
utilizada se prepara principalmente a partir de aceite pesado de
parafina (10% p/p), vaselina (10% p/p), alcohol estearílico (8%
p/p), polioxilesteareth-40 (3% p/p) y agua (68%
p/p), aunque también resulta posible utilizar otra crema base
adecuadamente formulada. Las similitudes entre las características
de solubilidad en lípidos y en agua y las estructuras moleculares de
la ciclopamina y de los corticoesteroides (siendo ambas moléculas
esteroideas) facilita su mezcla en el mismo portador farmacéutico.
Las concentraciones óptimas de ciclopamina y de un corticoesteroide
en una forma farmacéutica, así como la dosificación y programas de
aplicación óptimos evidentemente pueden resultar afectados por
factores tales como la forma farmacéutica particular, el
corticoesteroide particular, y la localización y características de
las lesiones a tratar; sin embargo, estos factores pueden
determinarse a partir de procedimientos publicados y bien conocidos
de optimización. El corticoesteroide utilizado para obtener los
efectos mostrados en las figuras Fig. 1C y Fig. 1D era el
17-propionato de clobetasol a una concentración
final
de \sim0,55 mmM en la crema base (la concentración de ciclopamina en la misma crema fue de \sim9 mM). El corticoesteroide utilizado para el pretratamiento de la lesión mostrada en la Fig. 1E fue 17-propionato de clobetasol a una concentración final de \sim1,1 mM en la crema base. Se obtuvieron actividades corticoesteroides similares mediante la sustitución del 17-propionato de clobetasol en esta crema con \sim50 mM de hidrocortisona. También se contempla que otras moléculas de corticoesteroide bien conocidas en la técnica también resulten adecuadas y capaces de sustituir las moléculas de corticoesteroide anteriormente indicadas a concentraciones adecuadas (los intervalos de concentración adecuados para un corticoesteroide dado también son conocidas en la técnica).
de \sim0,55 mmM en la crema base (la concentración de ciclopamina en la misma crema fue de \sim9 mM). El corticoesteroide utilizado para el pretratamiento de la lesión mostrada en la Fig. 1E fue 17-propionato de clobetasol a una concentración final de \sim1,1 mM en la crema base. Se obtuvieron actividades corticoesteroides similares mediante la sustitución del 17-propionato de clobetasol en esta crema con \sim50 mM de hidrocortisona. También se contempla que otras moléculas de corticoesteroide bien conocidas en la técnica también resulten adecuadas y capaces de sustituir las moléculas de corticoesteroide anteriormente indicadas a concentraciones adecuadas (los intervalos de concentración adecuados para un corticoesteroide dado también son conocidas en la técnica).
La Fig. 1A muestra una placa soriática en la
región antecubital de un hombre de 29 años de edad previamente al
tratamiento. Se aplicaron aproximadamente 20 \mul de la crema de
ciclopamina (ciclopamina 18 mM en la crema base indicada
anteriormente) sobre esta lesión cada cuatro horas durante 24 horas.
A continuación se interrumpió el tratamiento y se realizó el
seguimiento de la lesión. La lesión mostró una reducción del eritema
transcurridas ocho horas desde el inicio del tratamiento y
posteriormente una regresión continua, también durante el
seguimiento sin tratamiento, hasta alcanzar el estado mostrado en la
Fig. 1B al tercer día, siendo indetectable al cuarto día.
La Fig. 1C muestra otra placa soriática
localizada en la región deltoide de la piel del mismo paciente
previamente al tratamiento. Se aplicaron aproximadamente 20 \mul
de una preparación de crema que contenía ciclopamina \sim9 mM y
17-propionato de clobetasol \sim0,55 mM (en la
crema base) sobre esta lesión cada cuatro horas. Esta lesión también
mostró una reducción del eritema transcurridas ocho horas, siendo
indetectable al tercer día (la Fig. 1D muestra su apariencia en la
hora 68). En el mismo paciente otras lesiones soriáticas que se
cubrieron con una preparación de crema que contenía
17-propionato de clobetasol \sim1,1 mM (pero nada
de ciclopamina) cada cuatro horas o cada ocho horas no mostraron
cambios detectables durante el mismo periodo (es decir, las lesiones
persistían al tercer día). La respuesta terapéutica mejorada a la
ciclopamina, incluso a la mitad de la concentración utilizada en
otras lesiones del mismo paciente, estimuló una evaluación adicional
de las composiciones terapéuticas que comprenden ciclopamina y un
corticoesteroide. Los solicitantes evaluaron además el
pretratamiento de las lesiones soriáticas con un corticoesteroide
tópico, seguido del tratamiento con la crema de ciclopamina
(ciclopamina 18 mM en la crema base). La Fig. 1E muestra una placa
soriática en la región hipocondrial del mismo paciente previamente a
las aplicaciones de ciclopamina. Esta lesión se trató con la crema
de corticoesteroide sola durante 48 horas, seguidamente se
interrumpió la administración de corticoesteroide y el tratamiento
se sustituyó por aplicaciones de \sim20 \mul de crema de
ciclopamina (ciclopamina 18 mM en la crema base) cada cuatro horas.
La Fig. 1F muestra la lesión a las 24 horas de las aplicaciones de
crema de ciclopamina y muestra la casi completa desaparición de la
lesión llegado
este tiempo.
este tiempo.
La severidad de las lesiones soriáticas puede
evaluarse en una escala semicuantitativa proporcionando puntuaciones
separadas para eritema, elevación y escamación de una lesión, y
después sumando las puntuaciones para obtener un índice denominado
EES de dicha lesión (Bowman P.H. et al. (2002) J. Am. Acad.
Dermatol. 46:907-913). La Tabla I muestra las
comparaciones entre las respuestas terapéuticas obtenidas con
diversas formas de tratamiento, evaluadas mediante el índice EES. Se
observa que la utilización de una composición farmacéutica que
comprende ciclopamina y un corticoesteroide en el tratamiento de
lesiones soriáticas mejora la efectividad terapéutica
significativamente en comparación con la utilización de una
composición que únicamente contiene ciclopamina como ingrediente
activo. El pretratamiento de las lesiones con corticoesteroide
durante un día, seguido del tratamiento con la crema de ciclopamina
(ciclopamina 18 mM en la crema base) mejora la efectividad
terapéutica de manera similar. La Tabla I muestra que las lesiones
soriáticas tratadas durante un día con una composición que contiene
ciclopamina y de la que después se realizó un seguimiento sin ningún
tratamiento, también retrocedieron, aunque en general a un ritmo
relativamente más lento. Aunque esta última propiedad podría
resultar de alguna utilidad en la práctica clínica, es previsible
que la mayoría de pacientes prefieran la eliminación más rápida de
sus lesiones.
La crema de ciclopamina sola provocó la regresión
y eliminación de las lesiones soriáticas a ritmos mucho más rápidos
que los obtenidos mediante los tratamientos convencionales, tal como
se ha descrito anteriormente (PCT/TR 02/00017, WO 02/078704) y en
la presente memoria. Sin embargo, resulta posible una mejora
adicional de la respuesta terapéutica cuando se utiliza la
ciclopamina conjuntamente con corticoesteroides, o tras un breve
pretratamiento con los mismos. Esta propiedad incrementa la utilidad
clínica del tratamiento con ciclopamina y puede relacionarse en
parte con los efectos antiinflamatorios de los corticoesteroides. Se
ha establecido en numerosos estudios la contribución de las células
inflamatorias y citoquinas al desarrollo de las lesiones soriáticas
(Krueger J.G. et al. (1990) J. Invest. Dermatol.
94:135S-140S). Las expresiones de tanto el receptor
del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) como de uno o más de sus
ligandos (por ejemplo el factor de crecimiento transformante alfa)
es conocido que se encuentran a niveles notablemente incrementados
en la epidermis soriática lesionada. Éstos podrían establecer un
bucle de estimulación autocrina, a la que contribuiría
adicionalmente la inducción de un incremento del EGFR epidérmico por
la inflamación (Krueger J.G. et al. (1990) J. Invest.
Dermatol. 94:135S-140S). Sin embargo, la
inesperadamente rápida respuesta terapéutica a la crema de
ciclopamina sola (pero no al corticoesteroide solo) y, en efecto, la
regresión continua de las lesiones soriáticas tras la interrupción
de las aplicaciones de ciclopamina, son consistentes con la
intervención efectiva con ciclopamina (pero no con
corticoesteroides) en los sucesos patogénicos proximales/clave.
Debido a que la sobreexpresión del EGFR en las capas suprabasales de
la epidermis soriática lesionada podría establecer un bucle de
estimulación autocrina y debido a que el retorno de la expresión del
EGFR a la capa basal de la epidermis se considera uno de los
primeros indicios de la efectividad del tratamiento de la soriasis
según diversas modalidades (King L.E. Jr et al. (1990) J.
Invest. Dermatol. 95:10S-12S), se evaluó la
respuesta del patrón de expresión del EGFR al tratamiento con
ciclopamina. Con este fin, se utilizó el anticuerpo monoclonal de
ratón EGFR.113 (Novocastra Labs. Ltd. Reino Unido) contra el EGFR
humano como anticuerpo primario y se llevó a cabo el ensayo
inmunohistoquímico según recomendación del fabricante. La Fig. 1I
muestra que la aplicación de crema de ciclopamina sobre lesiones
soriáticas provoca la rápida normalización del patrón de expresión
del EGFR y que el EGFR detectado inmunohistoquímicamente nuevamente
queda restringido en su mayor parte a la capa basal de la epidermis
transcurridas
24 horas de tratamiento (Fig. 1I). El patrón de expresión del EGFR tras el tratamiento con ciclopamina de la lesión (Fig. 1I) era indistinguible del observado en la piel no lesionada (Fig. 1G). Por otra parte, la piel con lesiones soriáticas tratada con la crema de placebo (es decir, la crema base sin ciclopamina), continuó mostrando en marcado contraste el patrón patológico y la sobreexpresión del EGFR en las capas suprabasales de la epidermis (Fig. 1H). De este modo, el tratamiento con ciclopamina tuvo un efecto terapéutico rápido sobre las lesiones soriáticas, también según el criterio de la expresión del EGFR (King L.E. Jr et al. (1990) J. Invest. Dermatol. 95:10S-12S).
24 horas de tratamiento (Fig. 1I). El patrón de expresión del EGFR tras el tratamiento con ciclopamina de la lesión (Fig. 1I) era indistinguible del observado en la piel no lesionada (Fig. 1G). Por otra parte, la piel con lesiones soriáticas tratada con la crema de placebo (es decir, la crema base sin ciclopamina), continuó mostrando en marcado contraste el patrón patológico y la sobreexpresión del EGFR en las capas suprabasales de la epidermis (Fig. 1H). De este modo, el tratamiento con ciclopamina tuvo un efecto terapéutico rápido sobre las lesiones soriáticas, también según el criterio de la expresión del EGFR (King L.E. Jr et al. (1990) J. Invest. Dermatol. 95:10S-12S).
La inducción de la diferenciación de las células
del carcinoma de las células basales por la ciclopamina se ha
descubierto que se encuentra asociada con su apoptosis (muerte
programada) (PCT/TR01/00027, WO 02/078703). Las figuras Fig. 2A a
Fig. 2D muestran que estos efectos de la ciclopamina no se
encuentran restringidos a los carcinomas de las células basales. El
tricoepitelioma es un tumor asociado con cambios genéticos que
provocan una señalización incrementada de la ruta
hedgehog-smoothened (Vorechovsky I et
al. (1997) Cancer Res. 57:4677-4681; Nilsson M.
et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
97:3438-3443). La Fig. 2A muestra un tricoepitelioma
en la mejilla de un hombre de 82 años de dad previamente al
tratamiento, y la Fig. 2B muestra la misma área de piel tras sólo 24
horas de exposición a la crema de ciclopamina (ciclopamina 18 mM en
la crema base; se aplicaron \sim25 \mul de crema cada tres horas
directamente sobre el tumor). Debido a la rápida regresión, se
interrumpió el tratamiento a las 24 horas y el área entera de piel
correspondiente al tumor original se extirpó para su investigación.
Las Fig. 2C y Fig. 2D muestran la región de tejido que contenía
células tumorales residuales transcurridas 24 horas y revelan una
notable actividad apoptótica entre estas células tumorales
residuales. Se observa el espacio quístico resultante de la
eliminación apoptótica de las células tumorales (Fig. 2C y Fig. 2D),
así como la infiltración de células mononucleares en el tumor (Fig.
2D). Otro resultado que cabe mencionar en este paciente es el tamaño
y pigmentación reducidos de un lunar situado cerca del tumor tratado
transcurridas 24 horas de tratamiento (Fig. 2B en comparación con
Fig. 2A). Debido a que la ciclopamina podría haberse difundido desde
el área contigua de aplicación, el lunar (un tumor melanocítico
benigno) aparentemente es sensible a concentraciones relativamente
bajas de ciclopamina. En efecto, el tratamiento de los nevus
melanocíticos con la crema de ciclopamina (ciclopamina 18 mM en la
crema base) en otro voluntario también provocó una despigmentación
similarmente rápida y la desaparición de los nevus (datos
no mostrados).
no mostrados).
La Fig. 3A muestra un carcinoma pigmentado de
células basales (BCC) en el párpado inferior de un hombre de
59 años de edad previamente al tratamiento. La crema de ciclopamina (ciclopamina 18 mM en la crema base) se aplicó en este paciente sobre todos los nódulos excepto sobre uno, señalado con una flecha. Este nódulo, que podría haber recibido ciclopamina únicamente por difusión desde una región contigua tratada, estaría expuesto a una concentración relativamente más baja de ciclopamina. Debido a que la naturaleza pigmentada de este tumor facilitaba el seguimiento clínico, se interrumpió el tratamiento (la aplicación de \sim20 \mul de crema de ciclopamina cada cuatro horas) al tercer día, cuando el tumor en la región tratada había revertido en gran parte pero todavía contenía partes visibles (Fig. 3B). A continuación, se realizó un seguimiento del tumor sin tratamiento para el estudio de los posibles efectos tardíos. No se observó ninguna regresión clínica adicional clara en ausencia de tratamiento y el área de piel correspondiente al tumor original se extirpó al sexto día de seguimiento (el noveno día desde el inicio del tratamiento). Las secciones teñidas con hematoxilina-eosina de la región tratada del tumor revelaron muchos espacios quísticos que carecían de células tumorales (Fig. 3C). La ausencia de un epitelio que recubriese estos quistes (Fig. 3C) es consistente con que estos quistes representan las áreas de tejido que anteriormente se encontraban ocupadas por las células tumorales. En este punto del tiempo (el sexto día de seguimiento sin tratamiento), las secciones de tejido mostraban una relativa escasez de células apoptóticas (Fig. 3C), consistente con la conocida rapidez de la desaparición de las células en apoptosis en los tejidos vivos. Por otra parte, las células tumorales residuales, particularmente cerca de los bordes de los quistes, mostraban frecuencias notablemente elevadas de células con características de diferenciación en células espinosas (por ejemplo el área hacia el extremo inferior izquierdo de la Fig. 3C; que se observa más claramente a magnificación más alta, tal como se ejemplifica mediante otra área en la Fig. 3D). No se observaron áreas similares de diferenciación o de quistes en el material de biopsia con aguja obtenido del mismo tumor previamente al inicio del tratamiento (Fig. 3E). El nódulo tumoral que recibió una concentración relativamente más baja de ciclopamina (señalado con la flecha en la
Fig. 3A) tenía un gran centro quístico al sexto día de seguimiento (Fig. 3F). La periferia residual del nódulo, sin embargo, continuaba teniendo células con típica morfología de BCC, aunque la frecuencia de las células con características de diferenciación (por ejemplo con un citoplasma agrandado y más eosinofílico) nuevamente se encontraba incrementado y se detectaron quistes más pequeños dentro de esta periferia (Fig. 3F). De este modo, aunque la respuesta del tumor a concentraciones óptimas de ciclopamina era relativamente rápida, la exposición a concentraciones subóptimas permitía que persistiesen células tumorales durante el periodo de seguimiento.
59 años de edad previamente al tratamiento. La crema de ciclopamina (ciclopamina 18 mM en la crema base) se aplicó en este paciente sobre todos los nódulos excepto sobre uno, señalado con una flecha. Este nódulo, que podría haber recibido ciclopamina únicamente por difusión desde una región contigua tratada, estaría expuesto a una concentración relativamente más baja de ciclopamina. Debido a que la naturaleza pigmentada de este tumor facilitaba el seguimiento clínico, se interrumpió el tratamiento (la aplicación de \sim20 \mul de crema de ciclopamina cada cuatro horas) al tercer día, cuando el tumor en la región tratada había revertido en gran parte pero todavía contenía partes visibles (Fig. 3B). A continuación, se realizó un seguimiento del tumor sin tratamiento para el estudio de los posibles efectos tardíos. No se observó ninguna regresión clínica adicional clara en ausencia de tratamiento y el área de piel correspondiente al tumor original se extirpó al sexto día de seguimiento (el noveno día desde el inicio del tratamiento). Las secciones teñidas con hematoxilina-eosina de la región tratada del tumor revelaron muchos espacios quísticos que carecían de células tumorales (Fig. 3C). La ausencia de un epitelio que recubriese estos quistes (Fig. 3C) es consistente con que estos quistes representan las áreas de tejido que anteriormente se encontraban ocupadas por las células tumorales. En este punto del tiempo (el sexto día de seguimiento sin tratamiento), las secciones de tejido mostraban una relativa escasez de células apoptóticas (Fig. 3C), consistente con la conocida rapidez de la desaparición de las células en apoptosis en los tejidos vivos. Por otra parte, las células tumorales residuales, particularmente cerca de los bordes de los quistes, mostraban frecuencias notablemente elevadas de células con características de diferenciación en células espinosas (por ejemplo el área hacia el extremo inferior izquierdo de la Fig. 3C; que se observa más claramente a magnificación más alta, tal como se ejemplifica mediante otra área en la Fig. 3D). No se observaron áreas similares de diferenciación o de quistes en el material de biopsia con aguja obtenido del mismo tumor previamente al inicio del tratamiento (Fig. 3E). El nódulo tumoral que recibió una concentración relativamente más baja de ciclopamina (señalado con la flecha en la
Fig. 3A) tenía un gran centro quístico al sexto día de seguimiento (Fig. 3F). La periferia residual del nódulo, sin embargo, continuaba teniendo células con típica morfología de BCC, aunque la frecuencia de las células con características de diferenciación (por ejemplo con un citoplasma agrandado y más eosinofílico) nuevamente se encontraba incrementado y se detectaron quistes más pequeños dentro de esta periferia (Fig. 3F). De este modo, aunque la respuesta del tumor a concentraciones óptimas de ciclopamina era relativamente rápida, la exposición a concentraciones subóptimas permitía que persistiesen células tumorales durante el periodo de seguimiento.
Dichos ejemplos ilustran adicionalmente la
efectividad del tratamiento descrito en la inducción de la
diferenciación y la apoptosis de las células tumorales y en la
obtención de una rápida regresión clínica de los tumores que
muestran señalización incrementada de la ruta
hedgehog-smoothened. La efectividad sobre
varios tumores independientes en pacientes no relacionados con
diferentes genotipos es consistente con la utilidad general del
tratamiento descrito. El tratamiento con ciclopamina bajo las
condiciones descritas no ha revelado la existencia de efectos
adversos indebidos en los componentes del tejido normal (incluyendo
las células madre putativas) según los criterios
histológicos/inmunohistoquímicos, tal como los solicitantes asimismo
han dado a conocer anteriormente (PCT/TR01/00027, WO 02/078704).
Además, los sitios de la piel anteriormente indicados en los que se
había aplicado ciclopamina y que habían sido sometidos a seguimiento
durante más de 2 años en el momento de la presente solicitud
continuaban mostrando una apariencia normal de la piel y el pelo,
sugiriendo que las células madre se habían conservado funcionalmente
y que el tratamiento es seguro a largo plazo.
La mayoría de los efectos biológicos y
terapéuticos de la ciclopamina que se han dado a conocer en la
presente memoria y en la técnica anterior (WO 02/078703, WO
02/078704) tienen una característica unificadora en el aspecto de
que están relacionadas con las causas de la diferenciación celular.
Por lo tanto, se contempla específicamente que puedan derivarse
otras moléculas a partir de la ciclopamina o sintetizarse de tal
modo que ejerzan propiedades similares de unión a receptores y
efectos biológicos y terapéuticos iguales a los de la ciclopamina.
Estas moléculas se denominan en la presente memoria "derivados de
ciclopamina". El término "derivados de ciclopamina", tal
como se utiliza en la presente memoria, se define de la manera
siguiente:
Una molécula que contiene la región de la
molécula de ciclopamina implicada en la unión de la ciclopamina a su
objetivo biológico pero que además contiene modificaciones de la
molécula parental de la ciclopamina de modo que la nueva molécula
derivada continúa siendo capaz de unirse específicamente al mismo
objetivo biológico (es decir, la proteína smoothened),
ejerciendo los efectos biológicos de la ciclopamina dados a conocer
en esta invención y en WO 02/078703 y WO 02/078704. Estas
modificaciones de la ciclopamina pueden incluir una o más
sustituciones o deleciones permisibles de un grupo molecular en la
molécula de ciclopamina o con adición de un grupo molecular
(particularmente un grupo molecular pequeño, tal como el grupo
metilo) a la molécula de ciclopamina, con la condición de que la
molécula resultante sea estable y posea la capacidad de unión
específica al mismo objetivo biológico que la ciclopamina,
ejerciendo los efectos biológicos de la ciclopamina dados a conocer
en la presente invención y en WO 02/078703 y WO 02/078704. Los
expertos en la materia pueden conseguir fácilmente la derivación de
dichas nuevas moléculas a partir de la ciclopamina y también pueden
determinar fácilmente la persistencia o anulación de los efectos
biológicos de la ciclopamina en la molécula nuevamente derivada, por
ejemplo mediante el análisis de los efectos biológicos dados a
conocer en la presente solicitud y en WO 02/078703 y
WO 02/078704.
WO 02/078704.
| Valores EES* de lesiones soriáticas antes y | |||
| en el día 4 de tratamiento (media \pm S.D.) | |||
| Número de lesiones | |||
| Tratamiento | puntuadas | Pre-tratamiento | Día 4 |
| Crema base | 5 | 6,6 \pm 1,0 | 6,0 \pm 0,6 |
| Crema de ciclopamina | 4 | 6,5 \pm 0,4 | 0,4 \pm 0,2 |
| Crema (Ciclopamina + CS) | 5 | 6,7 \pm 0,9 | 0 \pm 0 |
| Crema de ciclopamina, sólo 1 día | 6 | 6,8 \pm 1,7 | 0,9 \pm 0,3 |
| Crema (Ciclopamina + CS), sólo 1 día | 7 | 6,7 \pm 1,3 | 0,4 \pm 0,3 |
| * \begin{minipage}[t]{155mm}Suma de las puntuaciones de eritema, elevación y escamación (cada una en una escala de 0 a 4 con incrementos de 0,5, tal como describen Bowman P.H. et al. (2002) J. Am. Acad. Dermatol. 46:907-913). En los tratamientos de "sólo 1 día", el tratamiento con ciclopamina se continuó durante únicamente 1 día. A continuación, se realizó un seguimiento de las lesiones sin tratamiento y se determinaron los valores EES. Se muestra el número de lesiones registrado en cada categoría de tratamiento. Las puntuaciones de las lesiones extirpadas antes del día 4 para los análisis histopatológicos/inmunohistoquímicos no se incluyen en esta evaluación ni en los cálculos. La crema (ciclopamina + CS) se refiere al tratamiento con una preparación de crema que contiene ciclopamina \sim9 mM y 17-propionato de clobetasol \sim0,55 mM o al tratamiento con una preparación de crema que contiene ciclopamina \sim18 mM tras un día de pretratamiento con una preparación de crema que contiene 17-propionato de clobetasol \sim1,1 mM. Los resultados de estos dos tipos de tratamiento fueron similares y por lo tanto se calcularon como un único grupo. \end{minipage} |
Claims (10)
1. Utilización de ciclopamina o de una sal
farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma, y un
corticoesteroide, para la manufacturación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de lesiones de la piel asociadas
con la alteración de la diferenciación de las células
epidérmicas.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el corticoesteroide es 17-propionato de
clobetasol o hidrocor-
tisona.
tisona.
3. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que las lesiones de la piel son
soriáticas.
4. Composición farmacéutica que comprende
ciclopamina o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la
misma, y un corticoesteroide.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, en la que el corticoesteroide es
17-propionato de clobetasol o hidrocortisona.
6. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 4 ó 5, en la que la composición se encuentra
en la forma de una crema, pomada, gel, hidrogel o forma farmacéutica
que permite la liberación controlada, o en solución en etanol o en
otro disolvente adecuado, o se encuentra adsorbida sobre un parche
dérmico.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, que comprende ciclopamina o una sal
farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma, a una
concentración comprendida entre 10 mM y 20 mM, y
17-propionato de clobetasol a una concentración
comprendida entre 0,5 mg/g y 1,0 mg/g, o hidrocortisona a una
concentración comprendida entre 10 mM y 50 mM.
8. Utilización de ciclopamina o de una sal
farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma, para la
manufacturación de una composición farmacéutica para el tratamiento
de trastornos de la piel, estando asociados con la alteración de la
diferenciación celular, seleccionados de entre el grupo que consiste
en tumores melanocíticos, ictiosis vulgar, ictiosis lamelar,
queratodermas palmoplantares, pitiriasis rubra pilaris y enfermedad
de Darier.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la
que el tumor melanocítico es un nevus.
10. Utilización de ciclopamina o de una sal
farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma, para la
manufacturación de una composición farmacéutica para la aplicación
en pacientes que tienen trastornos de la piel asociados con la
pigmentación incrementada.
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|---|---|---|---|
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