CN101642458A - 包含皮质类固醇和Hedgehog/平滑信号传导抑制剂的药物组合物 - Google Patents

包含皮质类固醇和Hedgehog/平滑信号传导抑制剂的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101642458A
CN101642458A CN200910146214A CN200910146214A CN101642458A CN 101642458 A CN101642458 A CN 101642458A CN 200910146214 A CN200910146214 A CN 200910146214A CN 200910146214 A CN200910146214 A CN 200910146214A CN 101642458 A CN101642458 A CN 101642458A
Authority
CN
China
Prior art keywords
deoxojervine
treatment
cell
psoriasis
infringement
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200910146214A
Other languages
English (en)
Inventor
辛南·塔斯
奥克泰·阿夫西
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29247069&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101642458(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/TR2002/000017 external-priority patent/WO2002078704A1/en
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CN101642458A publication Critical patent/CN101642458A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明涉及包含皮质类固醇和Hedgehog/平滑信号传导抑制剂的药物组合物。含有环杷明的药物组合物能够使表现出细胞分化抑制的皮肤细胞克服这种抑制。这类组合物有效地治疗与细胞分化受损相关的疾病。在肿瘤中，环杷明诱导肿瘤细胞分化通常伴随有肿瘤细胞的编程性细胞死亡，由此增添了治疗有效性。通过使用由环杷明和皮质类固醇组成的组合物可以显著提高环杷明在治疗牛皮癣中的有效性，而牛皮癣为一种与细胞分化受损相关的常见疾病。

Description

包含皮质类固醇和Hedgehog/平滑信号传导抑制剂的药物组合物
本申请是申请日为2003年03月17日、申请号为03808784.7(国际申请号为PCT/TR03/00017)、发明名称为“环杷明在治疗牛皮癣和其它皮肤病中的用途”的发明申请的分案申请。
发明背景
细胞分化在产生多细胞生物体中起关键作用。在人体中，许多组织中的细胞不仅在发育过程中、而且在出生后的生命中进行分化以产生生物体发挥正常功能所需的新细胞类型。从一种细胞类型分化成另一种细胞类型的信号可以来源于直接环境中的其它细胞和非细胞组织成分和/或来源于更远离的组织和器官(例如激素形式)。细胞对新信号的反应的确定也是复杂的且取决于信号的性质或信号组以及所述细胞更多的内在特征(例如其分化状态和染色质结构)。在人每天的生活过程中，许多细胞通过不同机制损耗(由于急性和慢性损害和因其它原因导致的程序性细胞死亡)。这些损耗的细胞一般被其前体、先祖细胞和干细胞受到调节的增殖和分化所取代。人皮肤对环境损害(例如物理性创伤)比对许多内部组织具有相对更大的敏感性，但充分适应于这些情况且表现出其最外层的恒定损耗和取代。从表皮最外层脱落的死亡细胞一般被表皮的基底层细胞增生所取代且通过这些细胞的分化产生上基层。因环境和/或遗传原因导致的这种分化过程异常产生不同的疾病，其皮肤表现一般易于检测到。涉及非表皮细胞分化障碍的皮肤病也是可变的。这些疾病主要原因中的差异导致其有不同的表现和临床表现，而细胞分化异常是它们中的一致特征。已知表现出细胞分化异常的皮肤病的非限制性实例包括寻常鳞癣、片层状鱼鳞癣、掌跖角化病、毛发红糠疹、毛囊角化病和几种类型的皮肤肿瘤。这些皮肤病的原因一般难以理解。然而，细胞分化调节的复杂性和多种调节因素的存在意味着分化异常有时可能是主要影响其它过程的异常所继发的。在不清楚地了解原因和机理的情况下，可用的这些疾病的治疗策略一般难以有效(Braun-Falco O.等(2000)Dermatology，2nd ed.，Springer-Verlag，Berlin)。
环杷明是天然存在于藜芦属植物中的甾类生物碱。这些植物对食草妊娠动物的致畸性使得将环杷明鉴定为活性化合物(Keeler R.F.(1969)Phytochemistry 8：223-225)。环杷明如何可以表现出致畸性通过它是hedgehog/平滑信号传导的抑制剂这一发现而得到揭示(Incardona J.P.等(1998)Development 125：3553-3562；Cooper M.K.等(1998)Science 280：1603-1607)。已经发现声hedgehog蛋白诱导发育中的中枢神经系统中腹细胞前体的分化(Goodrich L.V.等(1998)Neuron 21：1243-1257)。因此，用环杷明在发育中的小鸡大脑中抑制hedgehog/平滑信号传导途经与防止腹细胞形成有关且由此与前脑无裂畸形有关(Incardona J.P.等(1998)Development 125：3553-3562；Cooper M.K.等(1998)Science 280：1603-1607)。已知前脑无裂畸形为以藜芦属为食的绵羊羊羔的常见畸形(Binns W.等(1963)Am J.Vet.Res.24：1164-1175)。据报导环杷明还抑制其它系统中的细胞分化，包括骨髓细胞分化成红细胞(DetmerK.等(2000)Dev.Biol.222：242)和尿殖窦分化成前列腺(Berman D.M.等(2000)J.Urol.163：204)。
从上述现有技术概括的教导中令人意外和相反的发现环杷明起抑制细胞分化的作用(Incardona J.P.等(1998)Development 125：3553-3562；Cooper M.K.等(1998)Science 280：1603-1607；Detmer K.等(2000)Dev.Biol.222-242；Berman D.M.等(2000)J.Urol.163：204)，我们发现环杷明显著诱导表现出细胞分化抑制的基底细胞癌细胞分化(TasS.等(2001)PCT/TR01/00027，WO02/078703).。类似地，环杷明能够使牛皮癣损害表皮的表皮细胞恢复正常分化(Tas S.等(2002)PCT/TR02/00017，WO 02/078704)。此外，从上述报导中令人意外地发现环杷明对转化细胞的存活力没有不良影响(Taipale J.等(2000)Nature 406：1005-1009)，环杷明-诱导的基底细胞癌细胞分化伴随有大量这些细胞的编程性细胞死亡(Tas S.等(2001)PCT/TR01/00027、WO 02/078703)。
发明概述
环杷明可有效地引起肿瘤细胞分化和编程性细胞死亡，这种情况不仅发生在基底细胞癌中，而且发生在其它皮肤肿瘤中。在用环杷明治疗时，来源于毛囊/表皮细胞系的肿瘤(例如毛发上皮瘤)和来源于黑素细胞的肿瘤(例如黑素细胞痣)迅速消失。环杷明-诱导的对来自患有牛皮癣的患者的皮肤的牛皮癣损害的清除也与使受损表皮细胞分化有关。我们公开了通过使用由环杷明和皮质类固醇组成的治疗组合物和/或通过用皮质类固醇预治疗损害进一步显著地提高了环杷明在治疗牛皮癣中的有效性。
本发明还涉及：
1.环杷明或环杷明的药物上可接受的盐在制备用于对患有与细胞分化受损相关的疾病的患者进行治疗的药物中的用途。
2.环杷明或环杷明的药物上可接受的盐在制备用于对患有与皮肤细胞分化受损相关的疾病的患者进行治疗的药物中的用途。
3.环杷明或环杷明的药物上可接受的盐在制备用于对患有牛皮癣的患者进行治疗的药物中的用途。
4.环杷明或环杷明的药物上可接受的盐在制备用于对患有与程序性细胞死亡受损相关的疾病的患者进行治疗的药物中的用途。
5.环杷明或环杷明的药物上可接受的盐在制备用于对患有与皮肤细胞或来源于它们的肿瘤细胞程序性死亡受损相关的疾病的患者进行治疗的药物中的用途。
6.用于对患有牛皮癣的患者进行治疗施用的药物组合物，由在药物上可接受的载体中的环杷明和皮质类固醇组成。
7.项6的药物组合物，其特征在于环杷明的浓度为10mM-20mM且皮质类固醇是浓度为0.5mg/g-1.0mg/g的17-丙酸氯倍他索或浓度为10mM-50mM的氢化可的松。
8.环杷明或如本说明书中所述的环杷明衍生物在制备用于对患有与细胞分化受损相关的疾病的患者进行治疗的药物中的用途。
9.环杷明或如本说明书中所述的环杷明衍生物在制备用于对患有与皮肤细胞分化受损相关的疾病的患者进行治疗施用的药物中的用途。
10.环杷明或如本说明书中所述的环杷明衍生物在制备用于对患有牛皮癣的患者进行治疗的药物中的用途。
11.环杷明或如本说明书中所述的环杷明衍生物在制备用于对患有与程序性细胞死亡受损相关的疾病的患者进行治疗施用的药物中的用途。
12.环杷明或如本说明书中所述的环杷明衍生物在制备用于对患有与皮肤细胞或来源于它们的肿瘤细胞程序性死亡受损相关的疾病的患者进行治疗施用的药物中的用途。
13.环杷明或环杷明的药物上可接受的盐在制备用于对患有与色素沉着增加相关的痣或皮肤病的患者进行治疗施用的药物中的用途。
附图简述
图1A表示1位29岁男性治疗前肘前区牛皮癣损害(～7×8mm)的外观。
图1B表示用环杷明霜治疗24小时后与图1B相同的损害和不进行治疗44小时的随访(从治疗开始第68小时)。
图1C表示1位29岁男性治疗前三角肌区上的牛皮癣损害(～9×11mm)。
图1D表示在用含有等体积环杷明和17-丙酸氯倍他索霜剂(0.5 mg/g)的预混合霜治疗第68小时时与图1C相同的损害。
图1E表示1位29岁男性在用17-丙酸氯倍他索霜剂(0.5mg/g)治疗48小时后索下区上的牛皮癣损害(～11×12mm)。
图1F表示在用环杷明霜取代17-丙酸氯倍他索(0.5mg/g)治疗到第24小时时与图1E相同的损害。
图1G表示具有免疫组织化学方法检测的EGFR的无损害皮肤组织。观察到表皮中显示出EGFR的细胞限于基底层。200X原始放大倍数。
图1H表示具有免疫组织化学方法检测的EGFR的未治疗的牛皮癣损害皮肤组织。观察到损害表皮中的上基细胞表现出显著增加的EGFR表达。200X原始放大倍数。
图1I表示切下前用环杷明霜治疗24小时且然后通过免疫组织化学方法对EGFR染色的牛皮癣损害皮肤组织。观察到表皮中显示出EGFR的细胞限于基底层。200X原始放大倍数、
图2A表示1位82岁的男性在治疗前面颊上的毛发上皮瘤和附近的痣。
图2B表示用环杷明治疗24小时后与图2A中相同的皮肤区域。
图2C表示来自图2B中所示带有残留的肿瘤细胞的切下的皮肤区域的切片。H&E，400X原始放大倍数。
图2D表示来自与图2C中相同的组织的另一个区域。除大量编程性细胞死亡的细胞和通过除去它们形成的胞囊结构外，还观察到肿瘤被单核细胞浸润。H&E，400X原始放大倍数。
图3A表示1位59岁男性在治疗前下眼睑上色素沉着的BCC。
图3B表示在用环杷明治疗第3天时与图3A中相同的BCC。
图3C表示来自图3B中所示BCC的治疗区的切片。H&E，400X原始放大倍数。
图3D表示来自图3B中所示BCC的治疗区切片上残留肿瘤细胞面积的封闭视野。H&E，400X原始放大倍数。
图3E表示从治疗前图3A中所示BCC得到的钻取活组织检查材料的切片。H&E，400X原始放大倍数。
图3F表示含有图3A中箭头标记的BCC结节部分的切片。治疗3天后切下组织且不治疗的6天随访。H&E，400X原始放大倍数。
彩色印刷
将与说明书附图1-2页(图1A、图1B、图1C、图1D、图1E、图1F、图1G、图1H、图11、图2A、图2B、图2C、图2D、图3A、图3B、图3C、图3D、图3E、图3F)相同图的彩色印刷以附图1a-2a页加入，因为可以将因性质导致的免疫组织化学数据和发现以最佳彩色方式而非灰色等级传送；我们需要慎重考虑专利管理机构的这一实际要求并保持页面作为本专利申请的组成部分。不过，如果专利管理机构认为必要，那么可以将该附图1a-2a页从本专利申请中除去。
发明详述
我们公开了环杷明可有效地诱导几种细胞类型分化且可以在我们公开的条件下获得在体内具有充分选择性的这种诱导的分化(没有不适当的不良作用)，从而可获得对许多具有与细胞分化抑制相关的一致特征的疾病的良好治疗有效性。公开了在肿瘤(包括恶性肿瘤和良性肿瘤)中环杷明诱导肿瘤细胞分化通常与肿瘤细胞的编程性细胞死亡(程序性死亡)有关，由此增添了环杷明的抗肿瘤的治疗有效性。通过使用由在适宜药物载体中的环杷明和皮质类固醇组成的治疗组合物甚至可以进一步增加环杷明在牛皮癣中尚无先例的治疗有效性(公开在上述PCT/TR02/00017、WO 02/078704中)。
可以将环杷明溶于乙醇或另一种适宜的溶剂且可以将其与适宜的药物载体混合，这取决于所需的施用方式。就局部施用而言，可以将环杷明溶于乙醇或另一种适宜的溶剂且可以将其与适宜的基质霜、软膏或凝胶混合。还可以将环杷明混入水凝胶或其它能够控释的药物剂型中且可以使其吸附在皮肤贴剂上。使用通过将环杷明在乙醇中的溶液与基质霜混合至得到所示环杷明终浓度得到的霜剂获得了本文图1A-图1I和图2A-图2D以及图3A-图3F中所示的作用。所用的基质霜主要由重石蜡油(10％w/w)、凡士林(10％w/w)、十八烷醇(8％w/w)、polyoxylsteareth-40(3％w/w)和水(68％w/w)制成，而还能够配制另一种适宜的基质霜。环杷明与皮质类固醇(均为甾类分子)的脂与水溶解性和分子结构的相似性有利于它们在相同的药物载体中混合。环杷明和皮质类固醇在药物剂型中的最佳浓度和最佳给药剂量和施用方案显然可以受到如特定药物剂型、特定皮质类固醇和所治疗损害的确定位置和特性这类因素的影响；不过，可以通过下列众所周知的公开最优化方法测定这些因素。获得图1C和图1D中所示作用中所用的皮质类固醇为在基质霜终浓度～0.55mM的17-丙酸氯倍他索(环杷明在相同霜中的浓度为9mM)。用于预治疗图1E中所示损害的皮质类固醇为在基质霜中终浓度～1.1mM的17-丙酸氯倍他索。通过用～50mM氢化可的松取代该霜中的17-丙酸氯倍他索获得相似的皮质类固醇作用。注意到本领域中众所周知的其它皮质类固醇分子也是合适的且能够以适宜的浓度取代上述皮质类固醇分子(对指定的皮质类固醇而言，适宜浓度也是本领域中公知的)。
图1A表示1位29岁男性治疗前肘前区牛皮癣斑片。每4小时将约20μl环杷明霜(在上述基质霜中的18mM环杷明)施用在该损害上，持续24小时。然后停止治疗并随访损害。在治疗的第8小时损害显示红斑减少且然后在未治疗的随访期中也持续消退至第3天时图1B中所示的状态并在第4天时变得无法检测到。
图1C表示同一患者治疗前在三角肌区皮肤上的另一个牛皮癣斑片。在每4小时将约20μl含有～9mM环杷明和～0.55mM17-丙酸氯倍他索(在基质霜中)的霜剂施用在该损害上。该损害在第8小时也表现出红斑减少且在第3天时变得无法检测到(图1D表示其在第68小时的外观)。在同一患者中，用含有～1.1mM17-丙酸氯倍他索(但不含环杷明)的霜剂在每4小时或8小时覆盖的其它牛皮癣损害在相同期限中没有显示出可检测到的改变(即这些损害在第3天时仍然保持)。甚至在一半浓度下，我们使用同一患者的其它损害也观察到了对环杷明的增强的治疗反应，促使我们对由环杷明和皮质类固醇组成的治疗组合物进一步评价。我们还评价了使用局部用皮质类固醇治疗牛皮癣损害、随后用环杷明霜(在基质霜中的18mM环杷明)治疗的方案。图1E表示同一患者在施用环杷明前索下区上的牛皮癣斑片。单独用皮质类固醇霜将该损害治疗48小时，然后停止施用皮质类固醇并每4小时使用～20μl环杷明霜(在基质霜中的18mM环杷明)治疗。图1F表示施用环杷明霜的第24小时的损害且到该时间时损害接近完全消失。
使用半定量标准评价牛皮癣损害的严重程度通过下列方式进行：对损害的红斑、突起和鳞片进行分别评分且然后计算总评分而得到所谓的该损害的EES评分的评分(Bowman P.H.等(2002)J.Am.Acad.Dermatol.46：907-913)。表I表示通过EES评分评价对不同治疗形式的治疗反应的比较。观察到在治疗牛皮癣损害中使用由环杷明和皮质类固醇组成的治疗组合物比使用仅含环杷明作为活性组分的组合物显著提高了治疗有效性。用皮质类固醇将损害预治疗1天、随后用环杷明霜(在基质霜中的18mM环杷明)治疗的方案类似地提高了治疗有效性。表I表示用含有环杷明的组合物治疗1天且然后在不进行任何治疗的情况下随访的牛皮癣损害也发生消退，但消退速度一般相对较缓慢。尽管后一种特性可能具有某些临床实践应用的价值，但是预计大部分患者优选更快速地清除其损害。
单独的环杷明霜以远快于使用如上所述的常规治疗方法(PCT/TR02/00017、WO 02/078704)和本文获得的速度使牛皮癣损害消退和清除。然而，当将环杷明与皮质类固醇联用或在用皮质类固醇预治疗后使用环杷明时，治疗反应能够进一步得到提高。这一特性增加了环杷明疗法的临床应用且可能部分与皮质类固醇的抗炎作用有关。已经充分认识到了炎症细胞和细胞因子对牛皮癣损害发展的作用(Krueger J.G.等(1990)J.Invest.Dermatol.94：135S-140S)。已知表皮生长因子受体(EGFR)及其一种或多种配体(例如转化生长因子α)的表达在牛皮癣损害表皮中显著增加。它们可以建立进一步通过由炎症使表皮EGFR增加而产生自分泌刺激环(Krueger J.G.等(1990)J.Invest.Dermatol.94：135S-140S)。然而，对单独的环杷明霜(而不是对单独的皮质类固醇)非常规的快速治疗反应和实际上停止施用环杷明后牛皮癣损害持续消退这一事实与环杷明(而非皮质类固醇)对关键/接近的致病过程的有效干预一致。因为EGFR在牛皮癣损害表皮上基层中的超表达可以建立自分泌刺激环且由于EGFR表达返回至表皮的基底层被视为有效治疗各种形式牛皮癣的第一种迹象(King L.E.Jr等(1990)J.Invest.Dermatol.95：10S-12S)，所以评价EGFR表达模式对环杷明治疗的反应。为了该目的，将抗人EGFR的小鼠单克隆抗体EGFR.113(Novocastra Labs.Ltd.，U.K.)用作初级抗体并如制造商推荐的进行免疫组织化学测定。图1I表示在牛皮癣损害上施用环杷明霜使EGFR表达模型迅速正常化且免疫组织化学检测的EGFR在治疗的第24小时再次大部分局限于表皮的基底层(图1I)。环杷明治疗损害后的EGFR表达模型(图1I)与未损害皮肤中观察到的无区别(图1G)。另一方面，用安慰剂霜(即不含环杷明的基质霜)治疗的牛皮癣损害皮肤持续表现出显著相反的病理模型和EGFR在表皮上基层中的超表达(图1H)。因此，根据EGFR表达的标准可以判断环杷明治疗对牛皮癣损害还具有快速治疗作用(King L.E.Jr等(1990)，J.Invest.Dermatol.95：10S-12S)。
已经发现环杷明使基底细胞癌细胞分化与其编程性细胞死亡(程序性死亡)有关(PCT/TR02/00017、WO 02/078704)。图2A-图2D表示环杷明的这类作用并非局限于基底细胞癌。毛发上皮瘤是与导致hedgehog-平滑信号传导增加的遗传改变有关的肿瘤(Vorechovsky I等(1997)Cancer Res.57：4677-4681；Nilsson M.等(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：3438-3443)。图2A表示82岁男性在治疗前面颊上的毛发上皮瘤且图2B表示仅接触环杷明霜24小时后的相同皮肤区域(在基质霜中的18mM环杷明；在每3小时将～25μl霜直接施用在肿瘤上)。由于快速消退，所以在第24小时停止治疗并切下相当于原始肿瘤的整个皮肤区域用于研究。图2C和图2D表示在第24小时含有残留的肿瘤细胞的组织区且显示在这些残留的肿瘤细胞中显著的编程性细胞死亡活性。观察到因肿瘤细胞以编程性细胞死亡方式去除而产生的胞囊空间(图2C、图2D)和肿瘤的单核细胞浸润(图2D)。在本专利中另一个值得关注的发现为在治疗的第24小时接近位于治疗肿瘤的痣的尺寸减小且色素沉着(图2B与图2A)。当环杷明能够从施用的相邻区域扩散时，所述的痣(良性黑素瘤)看起来对相对低浓度的环杷明敏感。实际上，在另一位志愿者中使用环杷明霜(在基质霜中的18mM环杷明)治疗黑素痣也类似地产生快速除色素作用和痣消失(数据未显示)。
图3A表示1位59岁男性在治疗前下眼睑上的色素沉着的基底细胞癌(BCC)。将环杷明霜(在基质霜中的18mM环杷明)施用在该患者的所有结节上，但不包括箭头标记的一个。仅接受从相邻治疗区扩散的环杷明的这个结节可以接触相对低浓度的环杷明。当这一肿瘤色素沉着的性质有利于临床随访时，在第3天停止治疗(在每4小时施用～20μl环杷明)，此时治疗区上的肿瘤显著消退，但仍然含有可见的部分(图3B)。然后在不进行治疗的情况下探察肿瘤用于可能的后期作用研究。在不进行治疗的情况下没有观察到临床明显的进一步消退且在随访的第6天(从治疗开始的第9天)切下相当于原始肿瘤的皮肤面积。从肿瘤肿瘤区得到的苏木精-伊红染色的切片显示了缺乏肿瘤细胞的许多胞囊空间(图3C)。被覆这些胞囊的上皮不存在(图3C)与预先由肿瘤细胞占据的组织区域中的这些胞囊的表现一致。此时(未治疗随访的第6天)，组织切片显示相对少量的编程性细胞死亡的细胞(图3C)与已知从活组织中快速清除的编程性细胞死亡细胞一致。另一方面，特别是接近胞囊边缘的残留肿瘤细胞表现出显示棘状的分化特征的细胞的非寻常高的频率(例如该区域趋于图3C的下左侧；用更清晰的较高放大倍数观察到来自图3D中的另一个区域作为典型)。分化的相似区域或胞囊在获自开始治疗前相同肿瘤的钻取活组织检查材料中不存在(图3E)。接受相对低浓度环杷明的肿瘤结节(图3A中由箭头标记)在随访的第6天具有大胞囊中心(图3F)。然而，该结节的残余周边持续使细胞具有典型的BCC形态，不过，细胞具有分化特征(例如具有扩大和更具嗜酸性的细胞质)的频率再次增加且在周围存在较小的胞囊(图3F)。因此，尽管肿瘤对最佳浓度环杷明的反应相对迅速，但是接触最适度以下浓度遗留了在随访期中持续生长的肿瘤细胞。
这些实施例进一步解释了所述治疗方法在使肿瘤细胞分化和编程性细胞死亡以及在使表现出hedgehog-平滑信号传导增加的肿瘤临床迅速消退中的有效性。对具有不同基因型的不相关患者的几种独立的肿瘤的有效性与所述治疗方法的一般应用一致。根据我们在以前公开的组织学/免疫组织化学标准(PCTITR01/00027、WO 02/078704)，在所述条件下用环杷明治疗没有显示出对正常组织成分(包括公认的干细胞)的过度的有害影响。此外，在撰写本文时已经随访2年以上的施用环杷明的以前皮肤部位持续表现出健康样的皮肤和毛发，从而提示对干细胞具有功能性保护作用且长期使用安全。
本文和以前公开的环杷明的大部分生物和治疗作用(WO02/078703、WO02/078704)具有一致的特征，即它们与细胞分化起因有关。由此特别关注其它分子可以由环杷明衍生或按照它们发挥与环杷明相似的受体结合特性和生物和治疗作用的方式合成这些分子。这类分子在本文中称作″环杷明衍生物″。将本文所用的术语″环杷明衍生物″定义如下：
含有涉及环杷明与其生物靶结合的环杷明分子部分且还含有环杷明母体分子修饰部分的分子，按照这类方式使得新衍生的分子能够持续与相同的生物靶(即平滑蛋白)特异性结合以发挥本发明和WO 02/078703和WO02/078704中公开的环杷明的生物作用。环杷明的这类修饰可以包括一种或多种对环杷明分子允许的取代或缺失环杷明分子上的分子基团或其它的分子基团(特别是小分子基团，诸如甲基)，条件是所得分子稳定且具有特异性结合与发挥本发明和WO 02/078703和WO 02/078704中公开的环杷明生物作用的环杷明相同的生物靶的能力。本领域技术人员易于从环杷明衍生这类新分子且本领域技术人员也易于例如通过测试本申请以及WO02/078703和WO 02/078704中公开的生物作用来确定在新衍生的分子中环杷明具有的生物作用继续或消除。
表I.牛皮癣损害对不同类型治疗的反应的半定量评价
Figure G2009101462149D00101
*红斑、突起和鳞片评分的总和(每个按0-4的等级，具有0.5的增加，如Bowman P.H.等所述(2002)J.Am.Acad.Dermatol.46：907-913)。在″仅1天″治疗中，用环杷明持续治疗仅1天。然后在不进行治疗的情况下随访损害并测定EES评分。显示了在每一治疗类型中评分的损害数量。在第4天前切下用于组织病理学/免疫组织化学分析的损害进行的评分不包括在本评价和计算中。(环杷明+CS)霜治疗指的是用含有～9mM环杷明和～0.55mM 17-丙酸氯倍他索的霜剂治疗或在用含有～1.1mM17-丙酸氯倍他索的霜剂预治疗1天后用含有～18mM环杷明的霜剂治疗。这两种类型治疗的结果相似且由此以单组计算。

Claims (6)

1.一种药物组合物，其包含
(1)环杷明或其它抑制Hedgehog/平滑信号传导的分子，和
(ii)皮质类固醇。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述其它分子结合平滑蛋白从而抑制Hedgehog/平滑信号传导。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述皮质类固醇是17-丙酸氯倍他索或氢化可的松。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中所述组合物是能够控释的药物剂型。
5.根据权利要求1的药物组合物，其中所述组合物是霜剂或软膏或凝胶或水凝胶的形式。
6.根据权利要求1-5中任一项的药物组合物，用于治疗牛皮癣。
CN200910146214A 2002-04-19 2003-03-17 包含皮质类固醇和Hedgehog/平滑信号传导抑制剂的药物组合物 Pending CN101642458A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TRPCT/TR02/00017 2002-04-19
PCT/TR2002/000017 WO2002078704A1 (en) 2001-07-02 2002-04-19 Use of cyclopamine in the treatment of psoriasis

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038087847A Division CN1835748A (zh) 2002-04-19 2003-03-17 环杷明在治疗牛皮癣和其它皮肤病中的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101642458A true CN101642458A (zh) 2010-02-10

Family

ID=29247069

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038087847A Pending CN1835748A (zh) 2002-04-19 2003-03-17 环杷明在治疗牛皮癣和其它皮肤病中的用途
CN200910146214A Pending CN101642458A (zh) 2002-04-19 2003-03-17 包含皮质类固醇和Hedgehog/平滑信号传导抑制剂的药物组合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038087847A Pending CN1835748A (zh) 2002-04-19 2003-03-17 环杷明在治疗牛皮癣和其它皮肤病中的用途

Country Status (15)

Country Link
US (6) US7605167B2 (zh)
EP (2) EP1411938B1 (zh)
JP (1) JP2006512281A (zh)
KR (4) KR20070108287A (zh)
CN (2) CN1835748A (zh)
AT (1) ATE309802T1 (zh)
AU (1) AU2003230541B2 (zh)
BR (1) BR0309396A (zh)
CA (3) CA2452152A1 (zh)
DE (1) DE60302348T2 (zh)
DK (1) DK1496895T3 (zh)
EA (1) EA200401355A1 (zh)
ES (1) ES2253672T3 (zh)
MX (1) MXPA04010294A (zh)
WO (1) WO2003088964A1 (zh)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7291626B1 (en) 1998-04-09 2007-11-06 John Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
IL149069A0 (en) 1999-10-13 2002-11-10 Univ Johns Hopkins Med Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
US6984522B2 (en) 2000-08-03 2006-01-10 Regents Of The University Of Michigan Isolation and use of solid tumor stem cells
US8044259B2 (en) 2000-08-03 2011-10-25 The Regents Of The University Of Michigan Determining the capability of a test compound to affect solid tumor stem cells
US20170326118A1 (en) * 2001-07-02 2017-11-16 Sinan Tas Drug treatment of tumors wherein hedgehog/smoothened signaling is utilized for inhibition of apoptosis of tumor cells
ES2250434T3 (es) * 2001-07-02 2006-04-16 Tas, Sinan Utilizacion de ciclopamina en el tratamiento del carcinoma de celulas basales y de otros tumores.
CA2452152A1 (en) * 2001-07-02 2002-10-10 Sinan Tas Use of cyclopamine in the treatment of psoriasis
BRPI0514444A (pt) 2004-08-27 2008-06-10 Infinity Pharmaceuticals Inc análogos de ciclopamina e métodos de uso destes
WO2006039569A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 The University Of Chicago Combination therapy of hedgehog inhibitors, radiation and chemotherapeutic agents
WO2007053577A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for diagnosing and treating cancer
US7723477B2 (en) 2005-10-31 2010-05-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting Wnt-dependent solid tumor cell growth
US20090156611A1 (en) * 2005-11-11 2009-06-18 Licentia Ltd. Mammalian hedgehog signaling modulators
US20080019961A1 (en) * 2006-02-21 2008-01-24 Regents Of The University Of Michigan Hedgehog signaling pathway antagonist cancer treatment
US20110034498A1 (en) * 2006-03-24 2011-02-10 Mcgovern Karen J Dosing regimens for the treatment of cancer
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
WO2008092002A2 (en) 2007-01-24 2008-07-31 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing pancreatic cancer
CN101687877B (zh) 2007-03-07 2014-07-23 无限发现股份有限公司 杂环环杷明类似物及其使用方法
EP2134719B1 (en) 2007-03-07 2013-07-17 Infinity Discovery, Inc. Cyclopamine lactam analogs and methods of use thereof
JP2011522773A (ja) * 2007-12-27 2011-08-04 インフィニティ ファーマスーティカルズ、インク． 治療剤での癌の処置方法
US20100297118A1 (en) * 2007-12-27 2010-11-25 Macdougall John Therapeutic Cancer Treatments
EP3190121B1 (en) 2007-12-27 2019-02-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods for stereoselective reduction of cyclopamine 4-en-3-one derivative
WO2009099625A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Cyclopamine tartrate salt and uses thereof
GB0813740D0 (en) * 2008-07-28 2008-09-03 Angeletti P Ist Richerche Biologica Therapeutic compounds
RU2579897C2 (ru) 2008-09-26 2016-04-10 Онкомед Фармасьютикалс, Инк. Агенты, связывающие рецептор "frizzled", и их применение
WO2010080817A2 (en) * 2009-01-06 2010-07-15 Utah State University Carbohydrate-cyclopamine conjugates as anticancer agents
GB0900484D0 (en) 2009-01-13 2009-02-11 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agent
CN102574791A (zh) 2009-08-05 2012-07-11 无限药品股份有限公司 环杷明类似物的酶促转氨基反应
GB0916608D0 (en) 2009-09-22 2009-11-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2011057222A1 (en) * 2009-11-06 2011-05-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Oral formulations of a hedgehog pathway inhibitor
TWI535445B (zh) 2010-01-12 2016-06-01 安可美德藥物股份有限公司 Ｗｎｔ拮抗劑及治療和篩選方法
WO2011088404A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 Infinity Pharmaceuticals , Inc Treatment of fibrotic conditions using hedgehog inhibitors
KR20130043102A (ko) 2010-04-01 2013-04-29 온코메드 파마슈티칼스, 인크. 프리즐드-결합 작용제 및 그의 용도
WO2012037217A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
AU2013334790A1 (en) 2012-10-23 2015-04-30 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating neuroendocrine tumors using Wnt pathway-binding agents
CN105073195A (zh) 2013-02-04 2015-11-18 昂科梅德制药有限公司 使用Wnt途径抑制剂进行治疗的方法及对该治疗的监测
US9168300B2 (en) 2013-03-14 2015-10-27 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. MET-binding agents and uses thereof
BR112017026103B1 (pt) 2015-06-04 2023-10-03 Sol-Gel Technologies Ltd Composições tópicas com composto inibidor de hedgehog, sistema de entrega tópica e seus usos
JP2021530463A (ja) 2018-07-02 2021-11-11 パルヴェラ セラピューティクス、インク． ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物および使用方法
US11424772B2 (en) 2018-12-06 2022-08-23 Berex, Inc. Receiver architectures with parametric circuits
WO2022271702A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Palvella Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating gorlin syndrome
IL311367A (en) 2021-09-13 2024-05-01 Sinan Ta? Effective interventions in aging and controversies related to human aging and their outcomes

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT73772B (en) * 1980-10-06 1983-10-14 Glaxo Group Ltd Topically administrable pharmaceutical compositions containing anti-inflammatory steroids
US5891465A (en) * 1996-05-14 1999-04-06 Biozone Laboratories, Inc. Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth
ATE449836T1 (de) 1997-02-10 2009-12-15 Harvard College Verfahren zur modulation von hämatopoese und vaskulärem wachstum
US20050130922A1 (en) * 1997-06-20 2005-06-16 Altaba Ariel R.I. Method and compositions for inhibiting tumorigenesis
US7741298B2 (en) * 1997-06-20 2010-06-22 New York University Method and compositions for inhibiting tumorigenesis
US6238876B1 (en) * 1997-06-20 2001-05-29 New York University Methods and materials for the diagnosis and treatment of sporadic basal cell carcinoma
US6432970B2 (en) * 1998-04-09 2002-08-13 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
EP1067939B1 (en) * 1998-04-09 2015-09-16 The Johns Hopkins University Use of steroidal alkaloid derivatives as inhibitors of hedgehog protein signaling pathways
US6867216B1 (en) * 1998-04-09 2005-03-15 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signal pathways, compositions and uses related thereto
US7291626B1 (en) * 1998-04-09 2007-11-06 John Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6291516B1 (en) * 1999-01-13 2001-09-18 Curis, Inc. Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
DE60016402T2 (de) * 1999-06-08 2005-10-27 Lorantis Ltd. Therapeutische verwendung eines inhibitors des hedgehog signalübertragungsweges
US20050080138A1 (en) * 1999-09-16 2005-04-14 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
IL149069A0 (en) * 1999-10-13 2002-11-10 Univ Johns Hopkins Med Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
US6552016B1 (en) * 1999-10-14 2003-04-22 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
EP1646395B8 (en) * 1999-11-30 2014-12-17 Curis, Inc. Methods and compositions for regulating lymphocyte activity
US6951839B1 (en) * 1999-11-30 2005-10-04 Curis, Inc. Methods and compositions for regulating lymphocyte activity
US7115653B2 (en) * 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6683108B1 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Curis, Inc. Agonists of hedgehog signaling pathways and uses related thereto
US7498304B2 (en) * 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
JP4954426B2 (ja) 2000-06-16 2012-06-13 キュリス，インコーポレイテッド 血管形成調節組成物及び利用
CU23175A1 (es) * 2000-07-17 2006-09-22 Ct De Investigacion Y Desarrol Formulacion liposomica de propionato de clobetasol
US20020165221A1 (en) * 2000-10-13 2002-11-07 Baxter Anthony David Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
DK1387674T3 (en) 2000-10-13 2017-04-10 Curis Inc Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto
US7708998B2 (en) * 2000-10-13 2010-05-04 Curis, Inc. Methods of inhibiting unwanted cell proliferation using hedgehog antagonists
EP1401469A2 (en) 2001-04-09 2004-03-31 Lorantis Limited Therapeutic use and identification of modulators of a hedgehog signalling pathway or one of its target pathways
CA2452152A1 (en) 2001-07-02 2002-10-10 Sinan Tas Use of cyclopamine in the treatment of psoriasis
ES2250434T3 (es) * 2001-07-02 2006-04-16 Tas, Sinan Utilizacion de ciclopamina en el tratamiento del carcinoma de celulas basales y de otros tumores.
US7253155B2 (en) * 2001-10-05 2007-08-07 Combinatorx, Inc. Combinations for the treatment of immunoinflammatory disorders
US6927205B2 (en) * 2003-04-28 2005-08-09 Procyte Corporation Compositions and methods for treatment of psoriasis
KR20050037103A (ko) 2003-10-17 2005-04-21 주식회사 엘지생활건강 피부 미백용 화장료 조성물
BRPI0514444A (pt) * 2004-08-27 2008-06-10 Infinity Pharmaceuticals Inc análogos de ciclopamina e métodos de uso destes
AU2006283040B2 (en) * 2005-08-22 2011-08-25 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists to treat disease

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04010294A (es) 2005-05-17
JP2006512281A (ja) 2006-04-13
EP1411938A1 (en) 2004-04-28
US20040072914A1 (en) 2004-04-15
EA200401355A1 (ru) 2005-06-30
US8025893B2 (en) 2011-09-27
ATE309802T1 (de) 2005-12-15
CA2481499A1 (en) 2003-10-30
US20040072913A1 (en) 2004-04-15
CA2452152A1 (en) 2002-10-10
CA2636960C (en) 2013-12-31
US20080090790A1 (en) 2008-04-17
CN1835748A (zh) 2006-09-20
EP1496895B1 (en) 2005-11-16
BR0309396A (pt) 2005-02-09
AU2003230541B2 (en) 2006-06-29
KR20080094739A (ko) 2008-10-23
US20110104254A1 (en) 2011-05-05
US9757361B2 (en) 2017-09-12
US7629352B2 (en) 2009-12-08
EP1411938B1 (en) 2005-07-06
US20090286822A1 (en) 2009-11-19
DK1496895T3 (da) 2006-03-27
KR20080096605A (ko) 2008-10-30
KR20040102117A (ko) 2004-12-03
CA2481499C (en) 2013-05-21
US7893078B2 (en) 2011-02-22
ES2253672T3 (es) 2006-06-01
DE60302348T2 (de) 2006-07-27
CA2636960A1 (en) 2003-10-30
EP1496895A1 (en) 2005-01-19
AU2003230541A1 (en) 2003-11-03
KR20070108287A (ko) 2007-11-08
DE60302348D1 (de) 2005-12-22
WO2003088964A1 (en) 2003-10-30
US20080089915A1 (en) 2008-04-17
US20100048725A2 (en) 2010-02-25
US7605167B2 (en) 2009-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101642458A (zh) 包含皮质类固醇和Hedgehog/平滑信号传导抑制剂的药物组合物
KR20090125833A (ko) 건선 및 다른 피부 질환의 치료를 위한 Ｈｈ/Ｓｍｏ 신호의 선택적 억제제의 용도
Arbiser et al. Tuberous sclerosis-associated lesions of the kidney, brain, and skin are angiogenic neoplasms
JP2009137984A (ja) 天然成分を含有する局所用組成物及び使用方法
JP2002510618A (ja) 皮膚科症状の治療へのポリアミンの使用
US20160095815A1 (en) Substance for restoring normal co-expression and interaction between the lox and nrage proteins
JP2002534454A (ja) 加齢皮膚の徴候を処置するための組成物におけるロスマリヌス属の植物抽出物の使用
WO2007082974A1 (es) Uso de la mimosina o un derivado de la misma, en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta y una composición cosmética o farmacéutica que la comprende
JP2009143963A (ja) 腫瘍細胞のアポトーシスを阻害するためにヘッジホッグ／スムーズンド信号を使用する腫瘍を治療するための製薬組成物
Matheis et al. Treatment of gefitinib-associated folliculitis
RU2308948C2 (ru) Применение циклопамина для лечения базально-клеточной эпителиомы (карциномы) и других опухолей
Roenigk et al. Noninvasive Intraepidermal Neoplasia (Premalignant Lesions)/Jeffry A. Goldes, Wynn H. Kao, and Grace F. Kao
Bergstresser Sunlight and skin cancer

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20100210