ES2251123T3 - Sistemas de aporte local de un agente. - Google Patents

Abstract

Dispositivo endoscópico de administración transluminal (10, 80) para implantar pildoritas (22, 60, 76) en una pared de tejido, que comprende: un cuerpo flexible alargado (12, 82) que tiene un extremo proximal y un extremo distal; una cámara de administración (14, 50) acoplada al extremo distal del cuerpo que tiene un espacio que contiene las pildoritas y un orificio (30, 56) en el extremo distal de la cámara de administración para liberar secuencialmente las pildoritas desde la misma en la que el orificio está formado por la convergencia de una pluralidad de elementos separadores flexibles (36, 54) sesgados para retener las pildoritas dentro de la cámara; y un accionador (30, 52) que incluye un émbolo (33, 52) acoplado a la cámara de administración y capaz de llevar una pildorita desde la cámara de administración a través del orificio, por lo que la pildorita se implanta dentro de la pared de tejido; y en el que cada pildorita comprende un fármaco que rodea un material radioopaco, por lo que la administración del fármaco se facilita mediante la visualización de la posición del material radioopaco en relación con una posición de una zona seleccionada como objetivo para implantar la pildorita.

Description

Sistemas de aporte local de un agente.

Campo de la invención

La invención se refiere a la administración local de fármacos, y más particularmente, a dispositivos que administran pildoritas de fármacos en una masa de tejido para permitir el tratamiento de una variedad de enfermedades, incluidas las enfermedades coronarias y afecciones cardiovasculares.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades, lesiones e intervenciones quirúrgicas pueden dar lugar a morbilidad y daños en tejidos localizados. Por ejemplo, el principal tratamiento para las enfermedades vasculares obliterantes es la angioplastia, un procedimiento en el que se inserta un globo dentro del vaso sanguíneo y después se infla para dilatar la zona de estrechamiento. Durante el inflado, el globo puede dañar la pared del vaso sanguíneo. Al parecer, a consecuencia de este daño en el 30 al 50% de los casos, el aumento inicial de las dimensiones de la luz viene seguido de un reestrechamiento (reestenosis) del vaso sanguíneo en un plazo de tres a seis meses. Por tanto, la reestenosis puede dar lugar al reestrechamiento peligroso y localizado del vaso sanguíneo de un paciente en la zona de la reciente angioplastia. Al igual que muchas otras enfermedades localizadas, la reestenosis es compleja y actualmente no hay ningún tratamiento clínicamente eficaz para esta enfermedad. Gibbons et al., Molecular Therapies for Vascular Diseases, Science vol. 272, páginas 617-780 (mayo de 1996).

La reestenosis, como muchas otras lesiones y enfermedades localizadas, ha respondido mal a los tratamientos farmacológicos. Numerosos fármacos se han sometido a pruebas clínicas y ninguno ha demostrado una reducción clara de la incidencia de la reestenosis. Sin embargo, la ineficacia de estos tratamientos farmacológicos puede derivarse de la intolerancia sistémica de las dosis requeridas para lograr efectos beneficiosos locales o de la dificultad para proporcionar la administración controlada de dosis apropiadas a lo largo del tiempo. Por consiguiente, una posible razón de la ineficacia de estos tratamientos es que se están administrando dosis submáximas de fármacos para evitar los efectos secundarios graves que podrían derivarse de la administración sistémica de la dosis apropiada.

La patente estadounidense Nº 5 180 366 describe un aparato para insertar transluminalmente una pluralidad de pildoritas en una zona de arteria que ha sufrido una angioplastia y para liberar las pildoritas en esa región.

La patente estadounidense Nº 3 991 750 describe una pildorita soluble para la inserción en un paciente para liberar lentamente un medicamento dentro del tejido local.

Con el fin de abordar este problema, varios investigadores han propuesto procedimientos para la administración de tratamientos farmacológicos y moleculares específica para una zona. Entre estos procedimientos se incluyen el depósito directo de los fármacos en la pared arterial mediante un sistema de administración intravascular, la administración sistémica de fármacos que tengan una afinidad específica con el tejido lesionado o afectado y la administración sistémica de sustancias inactivas seguida de la activación local.

Actualmente, existen sistemas que intentan lograr la administración localizada de los fármacos. Entre estos sistemas se incluyen los sistemas de administración de doble globo que tienen globos proximal y distal que se inflan simultáneamente para aislar un espacio de tratamiento dentro de una luz arterial. Entre los dos globos se extiende un catéter que incluye un orificio que puede admitir dentro del espacio de tratamiento entre los globos un medio acuoso, comúnmente uno que contiene un fármaco. Se puede aplicar presión al medio para crear condiciones que favorezcan la infusión intraparietal. Otros sistemas de administración localizada basados en globos son los sistemas de globos porosos, globos revestidos de hidrogel y globos porosos que tienen un tubo expansible metálico interior. Entre otros sistemas se encuentran los tubos expansibles metálicos revestidos cargados de medicamento que se sitúan localmente y los tubos expansibles de polímero rellenos de medicamento. Wilensky et al. Methods and Devices for Local Drug Delivery in Coronary and Peripheral Arteries, Trend Cardiovasc Med, vol. 3 (1993).

Aunque estos sistemas pueden proporcionar dispositivos de trabajo para la administración local de fármacos, la eficacia de estos dispositivos depende de, y está limitada por, una serie de factores incluida la velocidad del flujo del fluido a través de la pared vascular, el tiempo de permanencia del fármaco depositado y las condiciones locales y la vasculatura de la zona de depósito. Esencialmente, la eficacia de estos sistemas está limitada por la cantidad de tiempo que un medicamento administrado permanecerá localmente antes de ser transportado aguas abajo por la sangre circulante. Además, estos sistemas, en la medida en que permiten que el fármaco sea transportado, corren el riesgo de aplicar un fármaco a zonas de la vasculatura del paciente donde dichos fármacos pueden no ser beneficiosos. Por otra parte, estos sistemas existentes están limitados por la cantidad de medicamento que se puede administrar a la zona afectada. Además, los tubos expansibles de polímero rellenos de fármaco tienen problemas estructurales que disuaden de su uso.

Sería ventajoso desarrollar otros métodos de tratamiento para pacientes que tienen afecciones cardiovasculares localizadas y, en particular, desarrollar métodos de tratamiento que reduzcan los efectos secundarios y tengan más eficacia.

Un objetivo de la invención es proporcionar dispositivos para el tratamiento de una arteria coronaria o afección cardíaca que proporcionarán una mayor duración de la permanencia del medicamento en la zona de una enfermedad localizada.

Otro objetivo de la invención es proporcionar sistemas que incorporan el dispositivo que reducen o eliminan el flujo aguas abajo de un fármaco administrado localmente.

Resumen de la invención

Según la presente invención, se proporciona un dispositivo endoscópico de administración transluminal para implantar pildoritas en una pared de tejido, que comprende un cuerpo flexible alargado que tiene un extremo proximal y un extremo distal; una cámara de administración acoplada al extremo distal del cuerpo que tiene un espacio que transporta las pildoritas y un orificio en el extremo distal de la cámara de administración para liberar secuencialmente las pildoritas desde la misma en la que el orificio está formado por la convergencia de una pluralidad de elementos separadores flexibles sesgados para retener a las pildoritas dentro de la cámara de administración; y un accionador que incluye un émbolo acoplado a la cámara de administración y capaz de llevar una pildorita desde la cámara de administración a través del orificio, por lo que la pildorita se implanta dentro de la pared de tejido, y en el que cada pildorita comprende un fármaco que rodea un material radioopaco en relación con una posición de una zona seleccionada como objetivo para implantar la pildorita.

La descripción proporciona sistemas y procedimientos para implantar un medicamento de liberación lenta en una pared de tejido a fin de administrar de esta forma un fármaco seleccionado para la enfermedad que se está tratando. En una realización, la invención proporciona sistemas y procedimientos para administrar un fármaco en la pared del tejido miocárdico a fin de tratar diversas enfermedades vasculares incluida la reestenosis, el tejido isquémico o el infarto de miocardio. Otras aplicaciones de los sistemas y procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva incluyen la administración de compuestos estimuladores de la angiogénesis que se pueden implantar en el tejido isquémico y/o o antiarrítmicos que se pueden implantar en las zonas de anomalías en la conducción. Por consiguiente, el fármaco que se administra localmente puede depender de la aplicación en cuestión, y por el término medicamento, o fármaco, tal y como se emplea en la presente memoria descriptiva se entenderá que comprende cualquier fármaco capaz de ser administrado localmente incluidas, sin limitación alguna, las composiciones o formulaciones farmacéuticas, los vectores víricos o no víricos (por ejemplo, vectores adenovíricos, vectores retrovíricos y otros), células implantables (modificadas mediante ingeniería genética), complejos plásmido-liposoma u otros complejos para la administración de ADN, oligonucleótidos o cualquier otra composición compatible con el sujeto que se está tratando.

En una realización, la invención se entiende como un aparato para administrar fármacos, que comprende un cuerpo flexible alargado que tiene un extremo proximal y un extremo distal, una cámara de administración acoplada al extremo distal del cuerpo y que tiene un espacio para transportar el fármaco y un orificio para liberar secuencialmente el fármaco desde el mismo. El aparato incluye además un accionador acoplado a la cámara de administración distal y capaz de llevar el fármaco a través del orificio.

Se entenderá que los extremos proximal y distal tal y como se utilizan en la presente memoria descriptiva describen extremos opuestos de un dispositivo o elemento, y generalmente se emplearán de forma que se entiende que el extremo proximal está "lejos del corazón" y que el extremo distal está "hacia el corazón" o "hacia el médico" y "lejos del médico" respectivamente.

En una realización, el aparato incluye además un mecanismo de mando que se acopla al accionador y al extremo proximal del cuerpo para proporcionar el control del accionador. De este modo, un usuario puede manejar el mecanismo de mando para la administración seleccionable del medicamento. Opcionalmente, el aparato también puede incluir un mecanismo "director" para plegar el extremo distal del cuerpo a fin de permitir de esta forma que la cámara de administración sea dirigida selectivamente dentro de las cavidades cardíacas. El extremo distal del cuerpo flexible se puede adaptar dimensionalmente para permitir la administración transluminal y la entrada en el interior del corazón de un paciente. Esto permite al extremo distal del aparato, que contiene la cámara de administración, desplazarse por la vasculatura del paciente, entrar en el corazón del paciente y batir contra o atravesar el tejido endocárdico y entrar en el miocardio. Con este fin, el extremo distal de la cámara de administración puede estar provisto además de un extremo distal puntiagudo que se adapta para penetrar en la pared del tejido para administrar el fármaco dentro de la pared del tejido.

En otra realización, el aparato puede incluir además un émbolo para llevar un fármaco desde la cámara de administración. El émbolo puede incluir un montaje de trinquete para permitir la administración de volúmenes distintos del fármaco o un número distinto de miniesferas que contienen un fármaco. Alternativamente, el émbolo puede estar provisto de un montaje roscado y un engranaje de tornillo sinfín para hacer avanzar giratoriamente el émbolo dentro de la cámara de administración en respuesta a una acción giratoria. Por consiguiente, un accionador como un émbolo dispuesto dentro de la cámara de administración puede actuar sobre las pildoritas de fármacos almacenadas dentro de la cámara de administración para impulsar las pildoritas desde la cámara de administración e implantarlas dentro de la pared del tejido. Opcionalmente, una cámara de administración puede estar dimensionada para recibir una pildorita o una pluralidad de pildoritas que contienen un fármaco. La activación del émbolo o accionador puede ser mediante la manipulación de una manivela con mecanismo de palanca montada en el extremo proximal del cuerpo flexible y acoplada al mecanismo de mando. Alternativamente, se puede proporcionar un mecanismo giratorio, opcionalmente motorizado para hacer girar un émbolo roscado a fin de hacer avanzar el émbolo dentro de la cámara de administración, por lo que se impulsan las pildoritas de fármaco desde la cámara.

En otra realización de la invención, se proporciona un mecanismo para recibir por lo menos una pildorita que contiene el fármaco y que tiene una forma puntiaguda para facilitar la implantación de la pildorita en la masa de tejido. Como se comentó previamente, se puede proporcionar un émbolo para impulsar la pildorita puntiaguda desde la cámara de administración e implantar la pildorita dentro de una pared de tejido del paciente como, por ejemplo, el miocardio.

En cada dispositivo está incorporada por lo menos una pildorita adaptada para transportar un fármaco dentro de la pared de tejido de un paciente. En una realización, las pildoritas incluyen un indicador radioopaco localizado comúnmente en el centro de la pildorita, que facilita la visualización fluoroscópica de la administración de las pildorita.

También se describen procedimientos para proporcionar la administración local de un fármaco que incluyen la fase de implantación del fármaco en una parte del tejido miocárdico. En una práctica, los procedimientos incluyen la fase de proporcionar un catéter que tiene un extremo distal adaptado para administrar el fármaco, guiar el catéter hacia el interior del corazón de un paciente y disponer el extremo distal del catéter contra una pared endocárdica del corazón para implantar el fármaco dentro del tejido miocárdico. La fase de proporcionar un catéter puede incluir la fase de proporcionar un catéter orientable que, opcionalmente, puede incluir un elemento de perforación para penetrar una pared del tejido como, por ejemplo, el endocardio. En una práctica, una pluralidad de pildoritas que contienen un fármaco, o una pluralidad de fármacos, se administran secuencialmente dentro del tejido miocárdico. Opcionalmente, cada pildorita puede contener un fármaco y un indicador radioopaco.

La administración local del fármaco se logra mediante la administración transluminal en la que el catéter es orientado a través del acceso en la vena o arteria femoral y dirigido hacia dentro del corazón. Opcionalmente, se puede posicionar un indicador en una parte seleccionada de una arteria coronaria a fin de identificar una ubicación para recibir el fármaco. En esta práctica, el indicador se puede observar fluoroscópicamente durante el procedimiento y el médico que aplica el tratamiento puede usar el indicador posicionado para seleccionar como objetivo la ubicación del miocardio, en el que se ha de implantar el fármaco.

Otro procedimiento incluye una fase de administrar endoscópicamente el fármaco a través del epicardio. En otra práctica, el fármaco se implanta en el tejido miocárdico durante la toracotomía.

Los dispositivos de la presente invención también pueden ser adecuados para administrar un fármaco a una arteria septal. En una práctica, el método comprende las fases de proporcionar un catéter que tiene un extremo distal que está adaptado para administrar el fármaco, orientar el catéter hacia el interior del corazón de un paciente y disponer el extremo distal del catéter contra una pared septal del corazón para implantar el fármaco dentro del tejido septal.

Breve descripción de las figuras

Los objetivos y ventajas anteriores y otros objetivos y ventajas de la invención se apreciarán más ampliamente a partir de la siguiente descripción de los mismos, en relación con los dibujos adjuntos.

La Figura 1 ilustra una realización de un catéter que tiene una cámara de administración contenida en el extremo distal;

Las Figuras 2A y 2B ilustran más detalladamente la cámara de administración del catéter que se ilustra en la Figura 1,

Las Figuras 3A y 3B ilustran una cámara de administración alternativa para su uso con el catéter de la Figura 1;

Las Figuras 4A y 4B ilustran dos realizaciones de pildoritas adecuadas para la implantación mediante el catéter de la Figura 1;

La Figura 5 ilustra un procedimiento para administrar un fármaco al miocardio,

La Figura 6 proporciona una perspectiva transversal de una arteria coronaria que se extiende por el miocardio y que tiene pildoritas de fármaco dispuestas en torno a la arteria, y

La Figura 7 ilustra un dispositivo de administración local de medicamento que tiene un mango de pistola y que es adecuado para el uso durante un procedimiento endoscópico.

Descripción detallada de las realizaciones ilustradas

Para proporcionar una comprensión global de la invención, los métodos y dispositivos ilustrados en la presente memoria descriptiva se describen en relación con la aplicación del tratamiento de afecciones cardíacas mediante la implantación de pildoritas de administración de medicamento en el tejido miocárdico para el tratamiento de la reestenosis de las arterias coronarias, de la cardiopatía isquémica, trastornos en la conducción cardíaca y otras afecciones. Sin embargo, se entenderá que los sistemas y procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva son aplicables a cualquier afección que pueda beneficiarse de la implantación de un medicamento de liberación lenta y que la invención no se limita a la aplicación que se ilustra en la presente memoria descriptiva. Por ejemplo, las técnicas previstas en la presente memoria descriptiva son directamente aplicables para implantar fármacos para estimular la angiogénesis.

Los sistemas de implantación de medicamentos de liberación lenta ilustrados en la presente memoria descriptiva incluyen sistemas de catéter para la administración mediante las cavidades cardíacas, sistemas endoscópicos para el acceso transtorácico al perocardio y sistemas para el uso durante el acceso pericárdico intraoperatorio en la toracotomía. En una práctica, los dispositivos administran una pluralidad de pildoritas que rodean, o rodean parcialmente, una arteria que se está tratando. Se entiende que con esto se logra el efecto de implantar un aro relleno de fármaco alrededor de la arteria. Las pildoritas permanecen en el tejido miocárdico y pueden emitir el fármaco o fármacos durante un período de tiempo seleccionado y después ser absorbidas por el organismo. Los sistemas descritos en la presente memoria descriptiva pueden implantar pildoritas que contienen indicadores radioopacos para facilitar la visualización de las pildoritas mediante fluoroscopia durante la administración por catéter.

La Figura 1 ilustra una realización de un sistema para proporcionar la administración local de un fármaco. El dispositivo de administración 10 incluye un catéter 12, una cámara de administración 14, conmutadores de dirección 16a y 16b, una manivela 18 y un conmutador de control de administración 20.

El sistema ilustrado 10 es un sistema de catéter que se puede guiar mediante acceso vascular en la vena o arteria femoral de un paciente hasta que la cámara de administración 14 entra en las cavidades interiores cardíacas del paciente para implantar un medicamento de liberación lenta en el miocardio. Con ese fin, el catéter 12 que se extiende entre la cámara de administración 14 y la manivela 18 puede tener entre 175 cm y 200 cm de longitud aproximadamente y puede incluir un cuerpo alargado giratoriamente rígido y longitudinalmente flexible hecho opcionalmente de fibras de poliéster tejidas, hilos metálicos de acero inoxidable, polímeros termoestables o termoplásticos o cualquier otro material adecuado para el uso como cuerpo de catéter. El catéter puede tener un diámetro sustancialmente uniforme de aproximadamente 0,025 a 0,100 pulgadas (0,62 a 2,5 mm).

En la realización ilustrada en la Figura 1, el catéter 12 es un catéter orientable que permite o facilita la conducción del catéter a través de la vasculatura del paciente dentro de la cavidad cardíaca del paciente. Además, el catéter orientable 12 permite al médico plegar el catéter una vez que el catéter se ha introducido en el interior del corazón, para posicionar de esta forma la cámara de administración 34 adyacentemente a la zona de la pared endocárdica que la cámara de administración ha de atravesar. La capacidad de directabilidad del catéter 12 es ilustrada por el pliegue ubicado en el extremo distal del catéter 12. Los catéteres de dirección adecuados para el uso con la presente invención son conocidos en el sector e incluyen catéteres de dirección utilizados en procedimientos electrofisiológicos. Los catéteres electrofisiológicos comúnmente proporcionan dirección mediante una combinación de rotación y pliegue en el extremo.

En la Patente Estadounidense Nº 5.656.029 se describe un catéter orientable adecuado. Este catéter proporciona un cuerpo flexible alargado que contiene un mecanismo de pliegue en el extremo distal. El mecanismo de pliegue consta de un elemento con memoria de forma comúnmente formado de Nitinol que está provisto de una memoria que le hace asumir una condición rectilínea cuando se calienta, como, por ejemplo, mediante la aplicación de una corriente eléctrica. El elemento con memoria de forma se extiende por la parte distal del catéter y se adapta para permanecer recto en toda su longitud en respuesta a una corriente que pasa por el elemento. Para controlar la ubicación del pliegue, se monta una derivación eléctrica en forma desplazable sobre el elemento de pliegue. El elemento de derivación puede ser un manguito cilíndrico alargado formado de un material conductor y por el cual se puede extender el elemento de pliegue. El elemento de derivación puede actuar como un cortocircuito que desvía la corriente del elemento de pliegue. Por consiguiente, el elemento de derivación impide que la corriente caliente el elemento de pliegue en la ubicación de la derivación. Por tanto, el elemento de pliegue se plegará en la ubicación de la derivación. Al permitir que la derivación se deslice a lo largo del elemento de pliegue, el médico puede seleccionar la ubicación de la derivación, seleccionando de esta forma la ubicación del pliegue. Dado que la cámara de administración 14 está contenida en el extremo distal del catéter 12, esto permite al médico posicionar de forma selectiva la cámara de administración 14 en el interior del corazón del paciente.

Los elementos de pliegue y los elementos de derivación descritos previamente están contenidos en el catéter 12 y no se muestran en la Figura 1, pero, no obstante, se describen detalladamente en la referencia previamente identificada. Además, hay que hace notar que aunque el catéter 12 se ha descrito en relación con un tipo de catéter orientable, para un experto en la materia será evidente que se podrán emplear otros mecanismos directores adecuados con la presente invención incluidos mecanismos directores que incluyen polos o hilos metálicos actuadores que se extienden longitudinalmente por el cuerpo del catéter. Además, se entenderá que aunque el catéter ilustrado 12 es opcionalmente un catéter orientable, los dispositivos de la invención no se limitan a los dispositivos orientables, y se entenderá que comprenden también sistemas de catéter convencionales.

El control del catéter ilustrado 12 y de la cámara de administración 4 se proporciona mediante el mecanismo de mando integrado de mano y la manivela 18 montada en el extremo proximal del catéter 12. El mecanismo de mando/manivela puede ser de varios tipos, y la manivela ilustrada 18 está adaptada para accionar un catéter orientable en el que el pliegue del catéter puede ser controlado de forma selectiva por el médico. Con estos fines, el mecanismo de mando de mano/manivela 18 está adaptado dimensionalmente para proporcionar al médico que aplica el tratamiento un dispositivo que es fácil de manipular y cómodo de agarrar. Además, el mecanismo de mando de mano/manivela 18 incluye un conjunto de conmutadores de mando 16a, 16b y 20 que permiten al médico controlar la dirección del catéter 12 y la implantación del medicamento de liberación lenta. Los conmutadores 16a y16b pueden proporcionar control de la dirección para el catéter 12. El conmutador 16a puede ser un conmutador desplazable que permita al médico controlar la posición longitudinal del pliegue en el extremo distal del catéter. El conmutador 16a puede activar el mecanismo de pliegue para hacer que el extremo del catéter se pliegue según sea necesario. El conmutador de mando 20 puede activar la cámara de administración 14 para hacer que una pildorita que contenga un fármaco sea administrada dentro de una pared de tejido.

Para un experto en la materia será evidente que se pueden usar otros mecanismos de mando/manivelas con los sistemas de la invención sin desviarse del alcance de la misma. Específicamente, otros sistemas pueden incluir controles por palanca universal para accionar los catéteres orientables y pueden incluir controles para hacer girar el ángulo en el que se pliega el extremo distal del catéter. Además, otros mecanismos de mando pueden incluir mangos de pistola para proporcionar la activación manual de la cámara de administración 14. Se pueden hacer otras modificaciones y adiciones a los mecanismos de mando/manivela sin desviarse del alcance de la invención.

La Figura 2A ilustra más detalladamente una cámara de administración 14 que es adecuada para estar incluida en el extremo distal del catéter 12 ilustrado en la Figura 1. La cámara de administración 14 está dimensionada para tener cabida para la pluralidad de pildoritas 22, cada una de las cuales contiene un fármaco. La pildoritas 22 están contenidas en una cámara interior 24 que está unida en el extremo proximal por un émbolo 33 y unida en el extremo distal por una pared formada de una pluralidad de elementos separadores flexibles 36 que definen un orificio 30. En la realización ilustrada en la Figura 2A, un retén opcional 34 está conectado a una pared lateral de la cámara 24 para proporcionar una parada mecánica que impide que las pildoritas 22 salgan libremente por el orificio 30. Con la aplicación de fuerza mecánica mediante el émbolo 33, las pildoritas 22 pueden ser empujadas sobre el retén 34, para permitir que una pildorita 22 sea expulsada por el orificio 30.

Más específicamente, el émbolo 33 ilustrado en la Figura 2A incluye una chapa 38 y una varilla de mando 40. La chapa 38 está dimensionada para cubrir sustancialmente el diámetro de la cámara interior 38 a fin de proporcionar de esta forma una superficie que se adapta para impulsar las pildoritas 22 por la cámara 24 y hacerlas salir por el orificio 30. La varilla de mando 40 está conectada a la chapa 38 y proporciona una fuerza mecánica a la chapa 38 para hacer avanzar, o conducir la chapa 38 distalmente hacia dentro de la cámara 24. En una realización, la varilla de mando 40 se extiende por el catéter 12 y se acopla al mecanismo de mando/manivela 18 en el extremo proximal del dispositivo 10. En esta realización, el mecanismo de mando/manivela 18 incluye un mecanismo que conduce la varilla de mando 40 distalmente haciendo que las pildoritas 22 sean administradas por el orificio 30. Opcionalmente, esta realización puede incluir un mecanismo de mando/manivela 18 que incorpora un montaje de trinquete que conduce la varilla de mando 40 distalmente en fases distintas en las que un número predeterminado de fases se corresponde sustancialmente con el diámetro de una de las pildoritas 22. Por ejemplo, el conmutador de mando ilustrado 20 puede ser un conmutador giratorio que permite el accionamiento manual de un montaje de trinquete contenido en el mecanismo de mando/manivela 18. El montaje de trinquete permite al médico conducir el émbolo 33 distalmente hacia dentro de la cámara 24 y conducir de esta forma la pildorita 22 hacia fuera del orificio 30. De este modo, el dispositivo 10 puede permitir la administración diferenciada y secuencial de las pildoritas 22 desde la cámara de administración 14.

En una realización alternativa de la invención, el émbolo 33 está roscado para acoplarse a parte interior roscada de la cámara 24. La rotación manual o motorizada de la varilla de mando 40 hará avanzar o retraerse al émbolo con un grado de control superior al proporcionado mediante el accionamiento lineal estrictamente. Dicho control sobre la distancia de recorrido del émbolo 33 dentro y fuera de la cámara interior 24 proporciona control sobre el número de pildoritas 22 administradas a través del
orificio 30.

La Figura 2B ofrece una perspectiva frontal de la cámara de administración 14, que muestra la parte más distal de la cámara de administración 14 vista desde una posición a lo largo del eje longitudinal de la cámara de administración 14. En conjunto, las Figuras 2A y 2B muestran que el extremo distal de la cámara de administración 14 incluye un orificio 30 que se forma a partir de la convergencia de una pluralidad de elementos separadores en arco flexibles 36, cada uno de los cuales está formado de un material elástico y cada uno de los cuales está orientado para retener a las pildoritas 22 en la cámara interior 24. Con la acción del émbolo 33 para desplazar las pildoritas 22 distalmente, los elementos separadores 36 cederán a la presión axial y liberarán una pildorita 22. Además, en la realización ilustrada en la Figura 2A, el retén opcional 34 proporciona resistencia adicional que impide a las pildoritas 22 salir de la cámara 24 por el orificio 30 y proporciona una sensación táctil que indica cuándo una pildorita 22 ha sido liberada, o ha llegado a estar disponible para ser liberada, a través del orificio 30.

La cámara de administración 14 está adaptada para facilitar la implantación de un medicamento de liberación lenta en una pared de tejido. Por ejemplo, la cámara de administración 14 puede estar dimensionada y hecha de un material lo suficientemente rígido para facilitar la penetración de la cámara de administración en una pared de tejido. Por consiguiente, la cámara de administración 14 ilustrada puede tener aproximadamente entre 0,010 y 0,050 pulgadas (0,254 y 1,27 mm) de diámetro y aproximadamente entre 0,05 y 0,075 pulgadas (1,27 y 1,91 mm) de longitud, para tener un perfil apiciforme que sea adecuado para penetrar el tejido. Además, la cámara de administración 14 ilustrada puede estar formada de acero inoxidable o de material plástico que sea lo suficientemente rígido para permitir que la cámara de administración 14 atraviese una pared de tejido.

Las Figuras 3A y 3B ilustran una realización alternativa de una cámara de administración adecuada para el uso con el sistema de catéter 10 que se muestra en la Figura 1. La cámara de administración 50 ilustrada incluye una pared lateral cilíndrica 58 que define un espacio interior que contiene un émbolo 52. El émbolo 52 incluye una chapa ranurada 62 que puede ser conducida giratoriamente por las roscas 64 que se extienden por una parte de la pared lateral 58. Por consiguiente, en esta realización, el émbolo 52 avanza dentro de la cámara de administración 50 cuando la chapa 62 gira, y se desplaza, por las roscas 64. El extremo distal del émbolo 52 bate contra un grupo de pildoritas de fármaco en serie 60 e impulsa las pildoritas 60 contra los elementos separadores flexibles alargados 54 que, como se muestra en la Figura 3B, definen el orificio 56.

La cámara de administración 50 implanta pildoritas de fármaco que tienen una forma cónica y hueca que facilita la penetración de los implantes 60 en la pared del tejido. Como se muestra, el émbolo 52 puede conducir las pildoritas 60 por el orificio 56 y hacia dentro de la pared de tejido. Como se comentó previamente, los elementos separadores flexibles 54 están sesgados para retener las pildoritas dentro de la cámara 50, sin embargo, la fuerza mecánica aplicada por el émbolo 52 será suficiente para superar la fuerza oblicua de los elementos separadores 54. Además, como se comentó previamente, se puede utilizar un montaje de trinquete, un accionador giratorio y/ u opcionalmente un retén para ayudar al médico a controlar el número de pildoritas que se administran dentro de la pared de tejido. Específicamente, el montaje de trinquete o el accionador giratorio controla la distancia a la que el émbolo es conducido hacia dentro de la cámara 50 y el retén proporciona una sensación táctil cada vez que una pildorita 60 se desplaza una distancia predeterminada.

La cámara de administración 50 proporciona una realización alternativa que permite la implantación de pildoritas de fármacos más grandes en caso de que el tamaño de la pildorita requiera una cámara de administración que sea demasiado grande para atravesar fácilmente la pared de tejido. Por consiguiente, las cámaras de administración se pueden desarrollar selectivamente para los sistemas de implantación descritos en la presente memoria descriptiva basándose en las aplicaciones de interés y el tamaño de la pildorita que se va administrar. Por ejemplo, en los sistemas que implantan pildoritas de fármacos que tienen diámetros de aproximadamente 5-15 \mum, la cámara de administración se puede adaptar para retener a las pildoritas en un medio de fluido y se puede utilizar un montaje de émbolo, u otro sistema adecuado, para hacer salir las pildoritas desde la cámara de administración e introducirlas en la pared de tejido. En este caso, la cámara de administración puede ser simplemente una aguja hipodérmica, y una jeringuilla conectada al extremo proximal del sistema puede inyectar el medio de fluido a través de un lumen del catéter 12. Se pueden utilizar otras cámaras de administración con los sistemas descritos en la presente memoria descriptiva sin desviarse del alcance de la misma.

Los sistemas descritos previamente son capaces de implantar pildoritas que contienen un fármaco. El fármaco puede ser cualquier compuesto que sea biológicamente activo y adecuado para la administración a largo plazo a un tejido u órgano. Las pildoritas descritas previamente puede tener forma de miniesferas que tienen aproximadamente entre 0,005 pulgadas (0,127 mm) y 0,040 pulgadas (1,016 mm) de diámetro. Las partículas de este tamaño son capaces de proporcionar una dosis de fármaco terapéuticamente eficaz y pueden permanecer donde se implantaron, resistiendo el flujo de fluido a través de la pared de tejido.

Las técnicas y materiales para formar pildoritas capaces de actuar como implantes de administración de fármacos son bien conocidos en el sector. En una práctica, se forma una pildorita sólida a partir de un polímero biodegradable en el que se ha introducido o "sembrado" el fármaco deseado. Comúnmente, el polímero es un polímero sintético, como el poliácido láctico o poliortoésteres, y está formado por evaporación de disolventes, secado por pulverización o separación de fases. Dicha pildorita 70 se ilustra en la Figura 4A. El polímero se puede descomponer con el tiempo, lo que permite que el medicamento sea liberado dentro del tejido adyacente. Para ayudar a visualizar el implante mediante fluoroscopia o rayos x, se puede cubrir una esfera de un metal precioso, como el oro el platino, con el polímero relleno de fármaco en un grosor que proporciona el perfil deseado de volumen, dosis y/o liberación prolongada. Otros implantes aceptables de administración de fármacos incluyen el implante "recipiente" que se llena de un medicamento líquido. Una pared del recipiente está hecha, al menos parcialmente, de un polímero biodegradable que permite el paso de las moléculas del medicamento a una velocidad determinada. Este diseño es común para las microesferas inyectables. Una ventaja es que puede funcionar para los fármacos que no son adecuados para introducirse en polímeros debido a los procesos de calor u otras incompatibilidades. Se podría incorporar un metal radioopaco dentro de esta pildorita tipo "recipiente" para facilitar la visualización.

Además, las pildoritas administradas dentro o contra la pared de tejido pueden estar revestidas con o incluir materiales adhesivos que se adhieren al tejido. Por otra parte, se pueden proporcionar revestimientos que facilitan la absorción de la pildorita dentro de la pared de tejido. Dichos revestimientos pueden incluir ácido fumárico, ácido sebácico y otros materiales similares.

La Figura 4B ilustra más detalladamente una pildorita 76 adecuada para la administración mediante la cámara de administración 50 ilustrada en las Figuras 3Ay 3B. La pildorita 76 es un cuerpo cónico hueco que proporciona un extremo puntiagudo que facilita la administración de la pildorita 76 dentro de una pared de tejido. Opcionalmente, la pildorita 76 puede contener un indicador radioopaco (no se muestra) y, en una realización el indicador radioopaco comprende granos de un metal noble que se incorporan dentro del material de que está formada la pildorita 76.

Para los expertos en la materia será evidente que se podrán emplear otros implantes de administración de fármacos con los sistemas descritos en la presente memoria descriptiva, incluidos los comprimidos en forma de disco o los implantes cilíndricos que incorporan un núcleo de polímero sólido relleno de fármaco con la pared de polímero biodegradable tipo recipiente. Uno de dichos implantes se describe en la Patente Estadounidense Nº 5.629.008.

Las Figuras 5 y 6 ilustran más explícitamente un procedimiento según la invención para implantar un fármaco en una pared de tejido. El procedimiento ilustrado es un tratamiento cardiovascular para la reestenosis que se puede producir en una arteria coronaria. El procedimiento incluye las fases de utilizar un instrumento quirúrgico alargado flexible (por ejemplo, un catéter) que tiene un extremo distal que contiene una cámara de administración 14. El extremo distal se inserta en un sistema vascular de un paciente, como, por ejemplo, mediante la inserción por una arteria o vena femoral. La cámara de administración 14 es conducida a través del sistema vascular del paciente hasta que la cámara de administración 14 se dispone dentro del corazón, por ejemplo, dentro del ventrículo izquierdo. Una vez dentro del corazón, la cámara de administración se utiliza para implantar una fármaco en el tejido del corazón.

En una primera fase, el médico puede determinar el fármaco, o fármacos, que se van a implantar y la forma de liberación lenta para los medicamentos seleccionados. La forma de liberación lenta se puede seleccionar teniendo en cuenta, entre otras cosas, el tiempo deseado de permanencia del fármaco dentro del tejido y la dosis deseada a ser eluida durante el tiempo de permanencia. Opcionalmente, las pildoritas pueden contener una pluralidad de fármacos, ya sea solidificando una pluralidad de fármacos en el revestimiento de polímero de cada pildorita o proporcionado pildoritas que contienen diferentes fármacos. Esta última práctica permite al médico cargar fármacos activos y sustancias activas capaces de activar los fármacos con el contacto, o capaces de degradar la pared de polímero de una pildorita implantada. Esto puede permitir una mayor demora antes de la activación de un fármaco y una mayor selección en el vehículo de administración y los medicamentos y fármacos que se administran. Una vez que se seleccionan los fármacos, el médico puede seleccionar la cámara de administración que se va a usar y puede precargar la cámara de administración con una pluralidad de pildoritas, cada una de las cuales puede ser una miniesfera, una pildorita helicoidal, cónica, un recipiente cilíndrico u otro dispositivo capaz de ser implantado dentro del miocardio. El médico puede precargar la cámara de administración 14 con el grupo de pildoritas que han sido seleccionadas para administrar el fármaco de liberación lenta adecuado en el tejido en torno a una arteria que padece o puede padecer de reestenosis. Alternativamente, las pildoritas que contienen un fármaco deseado se pueden precargar dentro del sistema de administración, que se proporciona al médico como un artículo estéril y
desechable.

Antes de introducir la cámara de administración precargada 14 en el corazón, el médico que aplica el tratamiento lleva a cabo opcionalmente la fase preliminar de posicionar un indicador radioopaco en la zona de reestenosis. Esto permite al médico que aplica el tratamiento visualizar el indicador durante la administración de las pildoritas. El indicador puede ser un tubo expansible, o cualquier indicador visible que seguirá estando presente en la zona de la enfermedad localizada durante la implantación de las pildoritas de administración de fármacos.

En una práctica, el indicador puede ser el indicador radioopaco de un globo que se utiliza durante un procedimiento PTCA (Angioplastia Coronaria Transluminal Percutánea). Específicamente, dado que la reestenosis puede derivarse de la zona de la angioplastia, una práctica de la invención realiza la administración del fármaco al mismo tiempo que la angioplastia. En este procedimiento, el médico que aplica el tratamiento posiciona el catéter de PTCA, mientras el sistema de implantes de administración es conducido a la zona seleccionada como objetivo. Un indicador radioopaco en el globo proporciona orientación fluoroscópica durante el procedimiento de implante.

En este momento, el médico puede conducir el sistema de implante por la vía de administración adecuada hasta que el catéter entra en el interior del corazón del paciente. La cámara de administración puede aproximarse a las zonas seleccionadas como objetivo desde dentro de cualquier cavidad del corazón. En particular, las prácticas descritas en la presente memoria descriptiva permiten que incluso se puedan tratar arterias septales para las enfermedades cardíacas o estimular la angiogénesis. En la Figura 5, la cámara de administración se muestra aproximándose a la zona seleccionada como objetivo desde le interior del corazón y posicionándose contra el tejido endocárdico sobre el miocardio. Tras posicionar la cámara de administración adyacentemente a la pared de tejido interior del corazón, el médico conduce la cámara de administración hacia dentro del tejido y hacia la zona seleccionada como objetivo. El médico acciona el mecanismo de mando y expulsa una pildorita desde la cámara de administración, implantando la pildorita dentro de la zona del miocardio seleccionada como objetivo.

En la presente invención se ha observado que las prácticas descritas en la presente memoria descriptiva a menudo son adecuadas para las arterias que normalmente se consideran epicárdicas, con poco tejido miocárdico o grasa subepicárdica circundante en donde implantar las pildoritas de administración de fármaco. Específicamente, los investigadores han observado que las arterias coronarias epicárdicas parietales pueden representar una variante normal que se reconoce en hasta el 86% de los vasos sanguíneos. Waller, Anatomy, Histology, and Pathology of the Major Epicardial Coronary Arteries Relevant to Echocardiographic Imaging Techniques, Journal of American Society of Echocardiographic Imaging, vol. 2 (1989).

La Figura 6 ilustra otra observación derivada de la presente invención. La Figura 6 muestra que es aconsejable implantar las pildoritas lo más cerca posible de la arteria que se está tratando y que al administrar una serie de pildoritas implantadas en torno a la periferia de la arteria se puede proporcionar suficiente elución del fármaco para prevenir la reestenosis. En una práctica, las pildoritas se implantan a través de un único punto de entrada por el miocardio. El médico manipula el extremo distal del catéter para disponer el orificio de la cámara de administración en las ubicaciones ilustradas. En cada ubicación, se expulsa una pildorita desde la cámara de administración y se implanta en el miocardio.

La Figura 7 ilustra otra realización alternativa de la invención. El sistema ilustrado 80 incluye un catéter corto 82 que contiene una cámara de administración 84 en el extremo distal y que se conecta en su extremo proximal con un mecanismo de mando de mango de pistola 88.

El sistema 80 está adaptado para el uso durante un procedimiento endoscópico y con ese fin, el catéter ilustrado 84 es un catéter corto adaptado para desplazarse dentro de un orificio endoscópico que se ha colocado a través del pecho y se ha posicionado contiguo al pericardio. La cámara de administración 84 puede ser una cámara de administración como la comentada previamente y se puede adaptar dimensionalmente para atravesar y extenderse por el pericardio. La cámara de administración puede penetrar en el miocardio y, de esa forma, permitir al médico la implantación de las pildoritas en el miocardio. Opcionalmente, el catéter 82 puede ser un catéter orientable que permite al médico plegar el extremo distal del catéter 82 para colocar la cámara de administración 84 donde sea necesario. Alternativamente, el catéter puede incluir un extremo plegable, como se conoce en el sector, que el médico puede dirigir a la zona seleccionada como objetivo. Se pueden hacer otras modificaciones al sistema 80, entre las que se incluye dotar al catéter de un dispositivo visualizador de fibra óptica para permitir al médico visualizar el interior del pericardio, sin desviarse del alcance de la invención.

El mango de pistola 88 proporciona al médico un accionador manual que le permite controlar la implantación de las pildoritas en el miocardio. El mango de pistola 88 puede ser un montaje de plástico moldeado del tipo que es bien conocido en el sector para accionar un montaje mecánico, como el montaje de émbolo de la cámara de administración 14 que se describió previamente.

En otra práctica, se pueden emplear las técnicas de la invención durante una intervención quirúrgica a pecho abierto. Específicamente, el cirujano que realiza la torocotomía puede emplear un dispositivo de administración que incluye una cámara de administración como la descrita previamente para implantar pildoritas en el miocardio. Además, en esta práctica, el médico puede utilizar una aguja hipodérmica para inyectar una solución que contiene microesferas de un fármaco. Se pueden llevar a cabo otras prácticas de la invención sin desviarse del alcance de la misma.

Por otra parte, los sistemas y procedimientos para implantar fármacos de liberación lenta se pueden aplicar a afecciones distintas a las relacionadas con la insuficiencia cardíaca. Por ejemplo, los sistemas descritos en la presente memoria descriptiva se pueden aplicar al tratamiento del tejido muscular afectado por circulación insuficiente. En una práctica, los sistemas descritos en la presente memoria descriptiva se emplean para administrar un factor de crecimiento angiogénico humano, como el VGEF (factor de crecimiento vascular endotelial), que se entiende que estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos. Por tanto, los sistemas descritos en la presente memoria descriptiva pueden promover la supervivencia del tejido muscular que está moribundo a consecuencia de la mala circulación debida a la deficiencia u oclusión de los vasos sanguíneos.

Los expertos en la materia conocerán o podrán determinar simplemente con la experimentación sistemática, muchos equivalentes a las realizaciones y prácticas descritas en la presente memoria descriptiva. Por ejemplo, los dispositivos descritos en la presente memoria se pueden usar en cooperación con elementos de perforación o instrumentos de láser capaces de formar un orificio en una pared de tejido, como el miocardio. La cámara de administración se puede insertar en los orificios preformados para administrar un fármaco en los mismos. Además, las pildoritas conforme a la invención pueden incluir superficies exteriores roscadas que facilitan la implantación de la pildorita en la pared del tejido. Por consiguiente, se entenderá que la invención no se limita a las realizaciones descritas en la presente memoria, sino que está definida por las siguientes reivindicaciones.

Claims (11)

1. Dispositivo endoscópico de administración transluminal (10, 80) para implantar pildoritas (22, 60, 76) en una pared de tejido, que comprende:

un cuerpo flexible alargado (12, 82) que tiene un extremo proximal y un extremo distal;

una cámara de administración (14, 50) acoplada al extremo distal del cuerpo que tiene un espacio que contiene las pildoritas y un orificio (30, 56) en el extremo distal de la cámara de administración para liberar secuencialmente las pildoritas desde la misma en la que el orificio está formado por la convergencia de una pluralidad de elementos separadores flexibles (36, 54) sesgados para retener las pildoritas dentro de la cámara; y

un accionador (30, 52) que incluye un émbolo (33, 52) acoplado a la cámara de administración y capaz de llevar una pildorita desde la cámara de administración a través del orificio, por lo que la pildorita se implanta dentro de la pared de tejido; y

en el que cada pildorita comprende un fármaco que rodea un material radioopaco, por lo que la administración del fármaco se facilita mediante la visualización de la posición del material radioopaco en relación con una posición de una zona seleccionada como objetivo para implantar la pildorita.

2. El dispositivo según la Reivindicación 1, que incluye además un mecanismo de mando (18, 88) acoplado al accionador y al extremo proximal del cuerpo para proporcionar el control del accionador, por lo que un usuario puede manejar el mecanismo de mando para controlar la administración de las pildoritas.

3. El dispositivo según la Reivindicación 1 o 2, que incluye además un un mecanismo director para plegar el extremo distal del cuerpo a fin de permitir de esta forma que la cámara de administración sea dirigida selectivamente a través de un lumen del cuerpo.

4. El dispositivo según la Reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la cámara de administración (14) y el extremo distal del cuerpo flexible se adaptan dimensionalmente para permitir la administración transluminal y la entrada en el interior del corazón de un paciente.

5. El dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la cámara de administración incluye una caja interior sustancialmente cilíndrica adaptada para almacenar en alineación axial una pluralidad de miniesferas.

6. El dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que incluye además un extremo distal puntiagudo (54) adaptado para penetrar en una pared de tejido para administrar las pildoritas dentro del tejido.

7. El dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que incluye además un montaje de trinquete para permitir la administración de números diferenciados de pildoritas.

8. El dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el émbolo incluye una chapa roscada (62) para hacer avanzar el émbolo (52) dentro de la cámara de administración en respuesta a una acción giratoria.

9. El dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que incluye además una manivela con mecanismo de palanca (88) montada en el extremo proximal del cuerpo flexible y acoplada al mecanismo de mando.

10. El dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las pildoritas tienen una forma curva para facilitar la implantación dentro de un masa de tejido.

11. El dispositivo según las Reivindicaciones 1 a 4 ó 6 a 9, en el que las pildoritas (60, 76) tienen una forma cónica para facilitar la implantación dentro de una masa de tejido.