ES2250509T3 - Analogos ciclicos solubles del peptido beta amiloide. - Google Patents
Analogos ciclicos solubles del peptido beta amiloide.Info
- Publication number
- ES2250509T3 ES2250509T3 ES01990584T ES01990584T ES2250509T3 ES 2250509 T3 ES2250509 T3 ES 2250509T3 ES 01990584 T ES01990584 T ES 01990584T ES 01990584 T ES01990584 T ES 01990584T ES 2250509 T3 ES2250509 T3 ES 2250509T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- baselineskip
- peptide
- asp
- peptides
- amino acids
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4711—Alzheimer's disease; Amyloid plaque core protein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Péptido que presenta la actividad biológica de un modulador de la amiloidogénesis con una secuencia de aminoácidos, seleccionado de entre el grupo de las secuencias compuestas de SEQ ID nº 2 a SEQ ID nº 19, donde el péptido presenta por lo menos un puente intramolecular que se forma por enlace covalente entre las cadenas laterales de por lo menos los aminoácidos en las posiciones 17 y 21 del péptido.
Description
Análogos cíclicos solubles del péptido \beta
amiloide.
La presente invención se refiere a péptidos con
la actividad biológica de un modulador de la amiloidogénesis,
procedimientos para localizar péptidos amiloidogenéticos o sus
agregados, preparaciones farmacéuticas para la profilaxis y terapia
de enfermedades que entrañen una amiloidogénesis así como compuestos
diagnósticos para la demostración de tales enfermedades.
Las enfermedades amiloides o amiloidosis son
enfermedades que se producen con una amiloidogénesis, formación de
amiloides o agregación de proteínas amiloides en determinados
tejidos corporales, con lo cual frecuentemente van unidos efectos
citotóxicos. Así la enfermedad de Alzheimer tiene lugar con una
amiloidogénesis del péptido \beta-amiloide
(\beta-AP).
Se supone que la formación de los sedimentos
amiloides de diversos péptidos es la responsable de la formación y
de las complicaciones patológicas de enfermedades amiloides (Lorenzo
et al., Nature 368 (1994), 756-760, Lorenzo
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 (1994),
12243-12247, Lansbury et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 96 (1999), 3342-3344, Koo et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 (1999),
9989-9990, Sipe et al., Critical Reviews in
Clinical Laboratory Sciences 31(4) (1994),
325-354). Igualmente se supone que los inhibidores
de la formación de amiloides representan productos farmacéuticos
adecuados para la profilaxis y para combatir las enfermedades
amiloides.
Por la patente DE-A1 197 25 619
se conocen péptidos lineales de 3 a 15 aminoácidos, que pueden
actuar como agonistas y/o inhibidores de la formación de amiloides.
Estos péptidos se caracterizan porque como secuencia activa
contienen por lo menos los aminoácidos GA.
Por la patente US 5.854.204 se conocen péptidos
que modulan la agregación de \beta-amiloides. Se
trata de péptidos de estructura lineal de diversa longitud, que está
derivada en particular de la proteína precursora
\beta-amiloide 770.
La patente WO 96/39834 describe otros péptidos
lineales que están en condiciones de curar enfermedades con
acumulación anormal de péptidos. Los péptidos descritos presentan 3
a 15 aminoácidos, un tramo hidrófobo de 3 aminoácidos y en este
tramo hidrófobo por lo menos 1 aminoácido que bloquea una estructura
\beta de hoja plegada.
La patente WO 96/07425 describe efectos
neurotóxicos de la proteína \beta-amiloide debidos
a péptidos sintéticos inhibidores de estructura lineal. El
diagnóstico y el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II con
empleo de amilina y derivados de ésta se describe en la EP 0 289 287
y en la EP 0 309 100 A2.
Por la WO 01/34631 A2 se conoce un pentapéptido
ciclizado que representa un fragmento del péptido
\beta-amiloide y que posee la propiedad de frenar
la tendencia a la formación de la estructura \beta de hoja
plegada. Mediante el intercambio de determinados aminoácidos
mediante cisteína resulta posible la ciclización mediante la
formación de puentes de disulfuro.
Por la publicación de Findeis et al.
(Biochemistry 1999, 38:6791-6800) se conocen
péptidos (lineales) que sirven de inhibidores de la polimerización
de la proteína \beta-amiloide. Estos péptidos o
bien son de nueva sintetización o se han derivado mediante una serie
de diversos pasos de modificación de la forma nativa de la proteína
\beta-amiloide. Las modificaciones comprenden
entre otras cosas la supresión selectiva, la modificación con
reactivos orgánicos, el acortamiento para formar un pentadecapéptido
con modificación n-terminal así como modificaciones
de
colilo.
colilo.
En la actualidad todavía no se dispone de
procedimientos de ensayo para la detección precoz de las
enfermedades amiloides, o se encuentran todavía en fase de
desarrollo. Esto se debe a que los problemas
proteino-químicos y
técnico-analíticos causados por la formación de
amiloides no permitían hasta ahora ninguna analítica de la formación
de amiloides. Como consecuencia de ello, está esencialmente sin
aclarar el mecanismo de la formación de amiloides. Otra de las
consecuencias de esto es que en la actualidad no existen
preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de las enfermedades
amiloides a base de moduladores, en particular de inhibidores de la
génesis de amiloides. Tampoco existen procedimientos de diagnóstico
basados en el análisis de la formación de amiloides, por ejemplo
ensayos in vitro para evaluar la cinética, la cantidad y la
calidad de la formación de estructuras amiloides. Ahora igual que
antes es preciso efectuar el diagnóstico, por ejemplo de la
enfermedad de Alzheimer, de forma sintomática.
Igualmente existe una necesidad de sondas
adecuadas que estén en condiciones de demostrar los péptidos que
forman amiloides, con el fin de poder determinar aumentos anormales
en la concentración de péptidos amiloidogenéticos ya en la fase
previa de posibles enfermedades. La puesta a disposición de tales
sondas ha supuesto hasta ahora un fracaso porque las sondas
propiamente dichas no se pueden agregar, si bien debían
interaccionar específicamente con los péptidos amiloidogenéticos, es
decir, debían combinarse. Los requisitos que se plantean para un
inhibidor de la formación de amiloides son similares. También esa
sustancia no deberá fomentar naturalmente la agregación ni debe
agregar por sí mismo y, además, debería poder combinar
específicamente los péptidos amiloidogenéticos, para frenar su
posterior agregación. Hasta la fecha no se ha podido emplear en el
diagnóstico y en la terapia médica una sustancia que pudiera
satisfacer los criterios antes citados. Por este motivo sigue
existiendo una gran demanda en la facilitación de sustancias que
puedan servir tanto como sondas para el diagnóstico, en particular
para la detección precoz, de las enfermedades que se producen con
formación de amiloides, como también para la terapia incluida la
profilaxis de las mismas.
La presente invención está basada en el problema
técnico de preparar sustancias que estén en condiciones de poder
servir como sondas para el diagnóstico de enfermedades que se
produzcan con formación de amiloides, en particular la enfermedad de
Alzheimer, así como para la terapia de la misma.
La presente invención resuelve el problema
técnico en el que se basa, mediante la preparación de péptidos que
tengan la actividad biológica de un modulador de la amiloidogénesis,
en particular de un inhibidor de la amiloidogénesis, donde el
péptido presenta una secuencia de aminoácidos, seleccionada de entre
el grupo de las secuencias de aminoácidos compuestas por SEQ ID nº 1
a SEQ ID nº 19 de acuerdo con el protocolo de secuencias adjunto, y
donde por lo menos los aminoácidos del péptido de la posición 17 y
21 forman por medio de sus cadenas laterales un puente
intramolecular mediante enlace covalente. Para esto puede estar
previsto que el puente tenga lugar mediante enlace directo entre
grupos funcionales, por ejemplo grupos amino y grupos carboxilo, de
las cadenas laterales. Pero también puede estar previsto que las
cadenas laterales de los aminoácidos de péptido que participan en la
formación del puente estén unidos entre sí de forma covalente por
medio de un distanciador o enlace, es decir una molécula de unión,
por ejemplo un compuesto aminocarboxi, de amino o dicarboxi.
La agregación y la formación de amiloides
causantes de la enfermedad tiene lugar por medio de una formación
intermolecular \beta de hoja plegada entre las secuencias de
péptidos amiloidógenos, para lo cual se precisa la formación de
puentes de hidrógeno intermoleculares y de interacciones hidrófobas
entre las cadenas laterales de determinados restos de aminoácido.
Esta estructura \beta de hoja plegada da lugar a un enlace
no-covalente, primeramente entre dos cadenas de
péptidos amiloidógenos y a continuación de varias de éstas, es decir
moléculas \beta-AP, que a continuación forman unos
agregados insolubles o estructuras amiloides.
El puente intramolecular previsto según la
invención en \beta-AP, que presenta la actividad
biológica de un modulador de la amiloidogénesis, impide, sin estar
ligado a la teoría, la transición entre una conformación
\alpha-helicoidal desordenada o un estado no
amiloidógeno en una estructura \beta de hoja plegada agregada o
apta para la agregación. De acuerdo con la invención, mediante la
introducción del puente intramolecular se consigue una restricción
de conformación, es decir una estabilización de un determinado
estado de conformación no amiloidógeno, por ejemplo
\beta-Turn o \alpha-Helix. Los
péptidos cíclicos conforme a la invención son, por lo tanto, en lo
que se refiere a su estructura primaria, muy semejantes a las
moléculas de tipo salvaje, como tipo salvaje
\beta-AP, pero existen sin embargo fuertes
diferencias en cuanto a la estructura secundaria entre estos
péptidos y los péptidos nativos. La restricción de conformación de
\beta-AP lograda de acuerdo con la invención en
una conformación no apta para la agregación suministra por lo tanto
moléculas no amiloidógenas, que actúan como inhibidores de
agregación o inhibidores de la formación de amiloides, y que por lo
tanto pueden actuar como agonistas solubles y sondas, por ejemplo de
péptidos amiloides. Los péptidos cíclicos objeto de la invención se
caracterizan porque por una parte enlazan específicamente no
covalentes con la forma nativa, es decir la forma tipo salvaje, del
péptido amiloide que constituye la base de su estructura, o bien se
pueden asociar con ella estando así en condiciones de detectarla.
Los péptidos objeto de la invención se caracterizan además porque
ellos mismos no son amiloidógenos y al mismo tiempo, al enlazarse
con la forma nativa del péptido, inhiben su asociación con otros
péptidos nativos. En particular tiene lugar un enlace de los
péptidos cíclicos objeto de la invención a formas solubles todavía
no agregadas del péptido nativo o a monómeros y oligómeros no
solubles del péptido nativo.
Los péptidos cíclicos objeto de la invención
actúan por lo tanto como agonistas, sondas, e inhibidores de la
formación de amiloides, que se pueden emplear para el diagnóstico y
la terapia de enfermedades que entrañen la formación de amiloides.
Además de esto, se pueden emplear como herramienta molecular para el
análisis y la investigación de la amiloidogénesis así como para la
investigación, desarrollo y preparación de productos de diagnóstico
y terapéuticos referidos a la enfermedad de Alzheimer así como para
la prevención de la enfermedad de Alzheimer también en forma de
inyectables. Mediante la inhibición de la amiloidogénesis de los
péptidos causantes de la enfermedad lograda por medio de la
invención, se inhibe al mismo tiempo el efecto citotóxico de los
agregados amiloides sobre las células de tejido, y se elimina otro
importante agente causante de la enfermedad. Los péptidos cíclicos
conforme a la invención se pueden preparar mediante una
quimiosíntesis con gran pureza siguiendo los métodos usuales de la
síntesis de los péptidos de fase sólida. Presentan una alta
estabilidad biológica, en particular proteolítica, que se puede
conseguir o incrementar aún más mediante la incorporación de
aminoácidos no naturales y estructuras anulares. Los péptidos
cíclicos objeto de la invención son fáciles de manejar, lo cual está
basado entre otras cosas en su alto grado de solubilidad. Esto lo
diferencia de la manejabilidad problemática de las moléculas
nativas, es decir del \beta-AP nativo. Los
péptidos cíclicos objeto de la invención presentan además, si es que
lo presentan, sólo escasos efectos secundarios y antigenicidad al
ser empleados como productos terapéuticos, ya que los inhibidores de
la formación de amiloides objeto de la invención presentan una
estructura primaria muy semejante a la de los péptidos nativos que
aparecen en el cuerpo.
Con relación a la presente invención se entiende
por péptido una molécula que presenta por lo menos dos aminoácidos
unidos entre sí por un enlace de amida, por ejemplo un oligopéptido,
un polipéptido o una proteína. El péptido puede ser un péptido que
aparece de forma natural, una variante del mismo modificada
químicamente o un péptido sintetizado de novo. El péptido
puede presentar modificaciones, como por ejemplo glicosilizaciones u
otras derivatizaciones tales como alquilizaciones,
hidroxilizaciones, aminaciones o similares. El péptido puede estar
modificado con respecto a la forma en que aparece en la naturaleza,
es decir la forma nativa, es decir representar por ejemplo un
equivalente estructural y/o funcional tal como un análogo de péptido
o un domimético de péptido, donde estas modificaciones pueden
consistir en inserciones de aminoácidos, sustitución de aminoácidos,
inversión de aminoácidos, adición de aminoácidos y/o supresión de
aminoácidos. El péptido puede contener también aminoácidos
desacostumbrados y/o no naturales. Igualmente, los aminoácidos del
péptido pueden estar presentes en configuración D o L.
En relación con la presente invención se entiende
por un péptido que tenga la actividad biológica de un modulador de
la amiloidogénesis, un péptido que esté en condiciones de influir en
péptidos que formen estructuras amiloides o semejantes a amiloides,
en lo relativo a su capacidad de agregación para formar amiloides,
en particular para fomentar la amiloidogénesis, iniciarla o
inhibirla, por ejemplo reducirla o bloquearla. El fomento de la
capacidad de agregación puede ser deseable para trabajos de
investigación o para la localización selectiva, específica del
tejido de amiloides en tejidos en los que no sean dañinos. Un
péptido que tenga la actividad biológica de un modulador de la
amiloidogénesis se caracteriza especialmente porque este péptido
está en condiciones de interaccionar con péptidos amiloidógenos de
tal manera que se modifique su capacidad de agregación, en
particular en lo referente a la tasa de agregación, es decir la
velocidad de agregación y la magnitud o cantidad de agregados
formados, en particular que ésta se inhiba. Esta variación de la
capacidad de agregación de los péptidos amiloidógenos tiene lugar
preferentemente mediante asociación o fijación, preferentemente
mediante enlace no covalente, a la forma preferentemente soluble del
péptido amiloidógeno o de un oligómero soluble del péptido
amiloidógeno. En una forma de realización especialmente preferida,
un efecto inhibidor de la presente invención es un efecto según el
cual la fase lag de la agregación se prolonga por lo menos 1,5; 1,8;
2; 2,5; 3; 4; 5; 8; 10; 20; 40; 50 ó 100 veces con respecto a la
fase lag presente en péptidos amiloidógenos que sólo aparezcan de
forma natural. En otra forma de realización de la invención, existe
un efecto inhibidor cuando el grado de agregación está disminuido en
un 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ó 100% con respecto al grado
de agregación existente en los péptidos amiloidógenos que aparecen
de forma natural o en los agregados formados a partir de ellos.
En relación con la presente invención se entiende
bajo el concepto de \beta-AP un péptido que tenga
la actividad biológica de un modulador de la amiloidogénesis, para
lo cual éste presenta un puente intermolecular, y que respecto a la
secuencia del tipo salvaje puede presentar una estructura primaria
diferente, es decir una secuencia de aminoácido. Para determinar la
modulación de la amiloidogénesis, de la tasa de agregación, del
grado de agregación (cantidad total de agregación) y de la velocidad
y capacidad de agregación, se pueden emplear procedimientos de
ensayo generalmente conocidos tal como se describen por ejemplo en
la patente US 5.854.204, que en relación con los procedimientos de
ensayo allí descritos se incorporan en el contenido descriptivo de
la presente doctrina.
Con relación a la presente invención se entienden
bajo el concepto de "aminoácidos que participan en la formación de
puentes" aquellos aminoácidos del péptido cuyas cadenas laterales
presentan los grupos funcionales que están enlazados entre sí de
forma directa o indirecta que da lugar a un enlace covalente que
conduce al puente intramolecular. Los aminoácidos que participan en
la formación del puente presentan por lo tanto cadenas laterales que
comprenden grupos funcionales, que están enlazados respectivamente
bien sea de forma directa con otros grupos funcionales de otra
cadena lateral de otro aminoácido del péptido, o cuyo grupo
funcional está enlazado por lo menos con una molécula distanciadora,
que a su vez está enlazada con el grupo funcional de una cadena
lateral de otro aminoácido del péptido que interviene en la
formación del puente. Esta clase de grupos funcionales pueden ser,
por ejemplo, grupos hidroxi, amino, carboxilo y/o tiol. Los
aminoácidos que participan en la formación del puente pueden ser
aminoácidos presentes de forma natural en esta posición en la
secuencia nativa. De acuerdo con la invención cabe también la
posibilidad de introducir en este punto, mediante sustituciones
adecuadas de los aminoácidos de presencia nativa, aminoácidos que
sustituyan a aminoácidos que no aparezcan de forma natural en este
punto o que sean antinaturales o desacostumbrados, que se emplean
para la formación del puente o participan en ésta. Naturalmente cabe
también la posibilidad de que los aminoácidos que participan en la
formación del puente se hayan intercalado adicionalmente en la
secuencia de aminoácidos del \beta-AP, sin que se
suprima un aminoácido de aparición natural. La introducción de
aminoácidos que no aparezcan de forma natural en esta posición puede
ofrecer la ventaja de que se introduzcan en esta posición de forma
selectiva unos grupos funcionales específicos que permitan o
faciliten la formación del puente. De acuerdo con la invención está
previsto introducir en la secuencia de aminoácidos, concretamente
como sustitución, como aminoácidos que participan en la formación
del puente, Dab (Dab es 2,4-ácido diaminobutírico), Dap (Dap es 2,3
ácido diaminopropiónico), Ser, Asp, Glu, Cys, Lys y/o Orn.
En una realización ventajosa se prevé en la
invención que los aminoácidos del péptido que participan en la
formación del puente estén dispuestos en el péptido con una
separación entre sí de i+3, i+4, i+5, i+6 o i+7.
En una forma de realización preferida de la
presente invención se prevé enlazar entre sí las cadenas laterales
de los aminoácidos del péptido que participan en la formación del
puente, por medio de un distanciador, donde el distanciador está
seleccionado de entre el grupo compuesto por X-
(CH_{2})_{n}-Y siendo n = 1 a 6; y X/Y:
NH_{2}/COOH o COOH/NH_{2} o NH_{2}/NH_{2} o COOH/COOH u
OH/OH o SH/SH; o bien X es uno de NH_{2} o COOH u OH o SH e Y es
uno entre COOH o NH_{2} o SH u OH. Naturalmente existe la
posibilidad de emplear también otros distanciadores. Lo importante
de acuerdo con la invención es que la naturaleza de X e Y, es decir
de los grupos funcionales de las posiciones extremas del
distanciador o del enlace esté adaptada de tal manera a los grupos
funcionales de las cadenas laterales que se trata de enlazar que se
pueda llegar a producir un enlace químico covalente, por ejemplo
mediante el enlace de un grupo amino con un grupo carboxi o un grupo
carboxi con un grupo hidroxilo o dos grupos hidroxilo o dos grupos
SH.
En otra forma de realización preferida, los
péptidos cíclicos de la presente invención pueden presentar otros
grupos funcionales que no estén relacionados con la formación del
puente, sino que sirvan por ejemplo para la inmovilización en
vehículos, la interacción con otras moléculas, la detección o algo
similar. Esta clase de grupos pueden ser grupos alquilo
funcionalizados, grupos aromáticos, grupos glico, grupos lípidos,
grupos cíclicos, heterocíclicos o policíclicos, grupos que contengan
biotina, grupos que contengan avidina, grupos que contengan
streptavidina o similares. Naturalmente se puede prever también
fusionar el péptido de la presente invención con otros péptidos,
polipéptidos o proteínas o fragmentos de éstos, por ejemplo con
\beta-AP de tipo salvaje, derivados o fragmentos
de éste.
Los péptidos objeto de la invención pueden
presentar marcadores, por ejemplo enzimas, grupos prostéticos,
materiales fluorescentes, materiales radioactivos o materiales
luminiscentes.
Como enzima se puede emplear por ejemplo la
peroxidasa de rábano rusticano, la fosfatasa alcalina, la
\beta-galactosidasa o la acetilcolinesterasa. Como
grupos prostéticos se pueden emplear, por ejemplo,
estreptavidina/biotina, avidina, biotina y como materiales
fluorescentes umbelliferona, fluoresceína, isotiocianato de
floresceína, rodamina, diclorotriacinilaminfluoresceína,
dansilcloruro o ficoeritrina. Como materiales radioactivos se pueden
emplear por ejemplo ^{14}C, ^{123}I, ^{124}I, ^{125}I,
^{131}I, ^{99m}Tc, ^{35}S o ^{3}H.
Las numeraciones de aminoácidos utilizados en la
presente doctrina y las posiciones se refieren a la secuencia del
\beta-AP de tipo salvaje, tal como se describe en
la tabla 1 de Hilbich et al. (J. Mol. Biol. 228 (1992),
460-473). El contenido descriptivo de esta
publicación se incluye en el contenido descriptivo de la presente
doctrina en lo referente a la secuencia de los aminoácidos de
\beta-AP y su preparación, en todo su contenido,
dejando claro que dentro del contexto objeto de la invención se
solicita protección para ello. La numeración conforme a la presente
doctrina se efectúa siempre desde el término N al término C.
En otra forma de realización especialmente
preferida de la presente invención, según la cual el péptido
original, es decir el péptido de la cepa es
\beta-AP, los aminoácidos que de acuerdo con la
invención participan en la formación del puente se encuentran dentro
de la gama de las posiciones 15 a 24 del \beta-AP.
Según otra configuración preferida de esta forma de realización que
se basa en el péptido original \beta-AP, el
\beta-AP presenta 1 a 28
(\beta-AP 1-28 o
\beta-AP128), 1 a 40 (\beta-AP
1-40 o \beta-AP140), 1 a 42
(\beta-AP 1-42 o
\beta-AP142) o 1 a 43 (\beta-AP
1-43 o \beta-AP143) aminoácidos.
En otra forma de realización preferida de la presente invención los
aminoácidos del \beta-AP que participan en la
formación del puente son los aminoácidos introducidos de forma
natural o introducidos allí, por ejemplo, como sustitución, por
ejemplo lisina o ácido asparagínico, por ejemplo en las posiciones
17 y 21.
En una forma de realización especialmente
preferida de la presente invención, la invención se refiere al
péptido cíclico ciclo^{17,21}[Lys^{17}, Asp^{21}],
\beta-AP (1 a 28) (abreviado como:
c\beta-AP 128 o c\beta-AP (1 a
28)). La secuencia de aminoácidos está representada en SEQ ID nº
2.
En otra forma de realización preferida, el
péptido cíclico es ciclo^{17,21}[Lys^{17}, Asp^{21}],
\beta-AP (1 a 40) (abreviado como:
c\beta-AP 140). La secuencia de aminoácidos está
representada en SEQ ID nº 3.
En otra forma de realización preferida, el
péptido cíclico es ciclo^{17,21}[Lys^{17}, Asp^{21}],
\beta-AP (1 a 42) (abreviado como:
c\beta-AP 142). La secuencia de aminoácidos está
representada en SEQ ID nº 4.
En una forma de realización especialmente
preferida de la presente invención, la invención se refiere al
péptido cíclico ciclo^{17,21}[Asp^{17}, Lys^{21}],
\beta-AP (1 a 28). La secuencia de aminoácidos
está representada en SEQ ID nº 5.
En otra forma de realización preferida, el
péptido cíclico es ciclo^{17,21}[Asp^{17}, Lys^{21}],
\beta-AP (1 a 40). La secuencia de aminoácidos
está representada en SEQ ID nº 6.
En otra forma de realización preferida, el
péptido cíclico es ciclo^{17,21}[Asp^{17}, Lys^{21}],
\beta-AP (1 a 42). La secuencia de aminoácidos
está representada en SEQ ID nº 7.
En una forma de realización especialmente
preferida de la presente invención, la invención se refiere al
péptido cíclico ciclo^{17,21}[Asp^{17}, Orn^{21}],
\beta-AP (1 a 28) (Orn: Ornitina). La secuencia de
aminoácidos está representada en SEQ ID nº 8.
En otra forma de realización preferida, el
péptido cíclico es ciclo^{17,21}[Asp^{17}, Orn^{21}],
\beta-AP (1 a 40). La secuencia de aminoácidos
está representada en SEQ ID nº 9.
En otra forma de realización preferida, el
péptido cíclico es ciclo^{17,21}[Asp^{17}, Orn^{21}],
\beta-AP (1 a 42). La secuencia de aminoácidos
está representada en SEQ ID nº 10.
En una forma de realización especialmente
preferida de la presente invención, la invención se refiere al
péptido cíclico ciclo^{17,21}[Asp^{17}, Dab^{21}],
\beta-AP (1 a 28) (Dab: ácido
2,4-diaminobutírico). La secuencia de aminoácidos
está representada en SEQ ID nº 11.
En otra forma de realización preferida, el
péptido cíclico es ciclo^{17,21}[Asp^{17}, Dab^{21}],
\beta-AP (1 a 40). La secuencia de aminoácidos
está representada en SEQ ID nº 12.
En otra forma de realización preferida, el
péptido cíclico es ciclo^{17,21}[Asp^{17}, Dab^{21}],
\beta-AP (1 a 42). La secuencia de aminoácidos
está representada en SEQ ID nº 13.
En una forma de realización especialmente
preferida de la presente invención, la invención se refiere al
péptido cíclico ciclo^{17,21}[Orn^{17}, Asp^{21}],
\beta-AP (1 a 28). La secuencia de aminoácidos
está representada en SEQ ID nº 14.
En otra forma de realización preferida, el
péptido cíclico es ciclo^{17,21}[Orn^{17}, Asp^{21}],
\beta-AP (1 a 40). La secuencia de aminoácidos
está representada en SEQ ID nº 15.
En otra forma de realización preferida, el
péptido cíclico es ciclo^{17,21}[Orn^{17}, Asp^{21}],
\beta-AP (1 a 42). La secuencia de aminoácidos
está representada en SEQ ID nº 16.
En una forma de realización especialmente
preferida de la presente invención, la invención se refiere al
péptido cíclico ciclo^{17,21}[Dab^{17}, Asp^{21}],
\beta-AP (1 a 28). La secuencia de aminoácidos
está representada en SEQ ID nº 17.
En otra forma de realización preferida, el
péptido cíclico es ciclo^{17,21}[Dab^{17}, Asp^{21}],
\beta-AP (1 a 40). La secuencia de aminoácidos
está representada en SEQ ID nº 18.
En otra forma de realización preferida, el
péptido cíclico es ciclo^{17,21}[Dab^{17}, Asp^{21}],
\beta-AP (1 a 42). La secuencia de aminoácidos
está representada en SEQ ID nº 19.
La invención se refiere también a anticuerpos, en
particular anticuerpos monoclonales o policlonales, que reconocen
específicamente los péptidos cíclicos de la invención y se pueden
enlazar con éstos. Los anticuerpos pueden estar modificados en la
forma usual, por ejemplo marcados. También pueden estar presentes
fijados de forma inmovilizada sobre un vehículo o en bolitas.
La invención también prevé procedimientos
mediante los cuales se pueden utilizar los péptidos conforme a la
invención como antígenos para la inmunización de organismos humanos
o animales, y obtener los anticuerpos formados. La invención se
refiere por lo tanto también a procedimientos para la obtención de
anticuerpos monoclonales y policlonales, donde los péptidos conforme
a la invención se emplean como antígenos, en particular se
administran a organismos humanos o animales, y donde las células
obtenidas que forman anticuerpos después de la inmunización o las
células que forman anticuerpos, por ejemplo las células del bazo, se
obtienen para la preparación de células hibridomas que forman
anticuerpos monoclonales. La invención se refiere por lo tanto
también al empleo de los péptidos conforme a la invención para la
obtención de anticuerpos monoclonales o policlonales mediante
procedimientos de por sí conocidos, pudiendo tratarse también de
procesos recombinantes, a saber, por ejemplo, de la preparación de
anticuerpos en E. coli. Los anticuerpos obtenidos, que pueden
ser por lo tanto también anticuerpos humanizados o humanos, se
pueden emplear con fines de investigación, por ejemplo como
herramientas de investigación, con fines terapéuticos o
diagnósticos, en particular para el diagnóstico y la terapia de la
enfermedad de Alzheimer. Los anticuerpos policlonales o monoclonales
conforme a la invención pueden servir, por ejemplo, para el análisis
de la evolución de la enfermedad de pacientes tratados por ejemplo
con los péptidos conforme a la invención, o para el aislamiento y la
identificación de otros péptidos con actividad terapéutica. Los
péptidos conforme a la invención resultan especialmente ventajosos
en comparación con los análogos difícilmente solubles que aparecen
nativos, dentro del marco de su empleo como inmunógeno para la
preparación de anticuerpos para fines diagnósticos y terapéuticos,
debido a su manejabilidad considerablemente mejorada. Los
anticuerpos preparados de este modo pueden reconocer en una forma de
realización específicamente los péptidos conforme a la invención, y
en otra forma de realización también el tipo salvaje
\beta-AP que existe nativo, eventualmente en forma
agregada, de manera que los anticuerpos conforme a la invención se
pueden emplear por ejemplo para el diagnóstico de la enfermedad de
Alzheimer. La invención se refiere también a procedimientos para la
inmunización de organismos humanos o animales, en cuyo caso los
péptidos conforme a la invención se aplican a organismos humanos o
animales y se obtiene una inmunización frente a
\beta-AP o sus derivados.
Los péptidos conforme a la invención se pueden
sintetizar químicamente y/o modificar en la forma usual. También se
pueden preparar mediante técnicas de ADN recombinantes o se pueden
aislar y modificar a partir de fuentes naturales.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que contengan un péptido cíclico antes citado en una
cantidad farmacéuticamente activa y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. En una forma de realización de la presente invención, la
composición farmacéutica contiene por lo menos un péptido cíclico de
la presente invención en una cantidad profiláctica o
terapéuticamente activa, que sea suficiente para inhibir la
agregación, en particular la tasa de agregación y/o la cantidad de
agregados formados de péptidos amiloides nativos. En otra forma de
realización de la presente invención, la composición farmacéutica de
la presente invención presenta por lo menos un péptido cíclico de la
presente invención en una cantidad profiláctica o terapéuticamente
activa, que sea suficiente para modificar el efecto neurotóxico de
los péptidos amiloides que aparecen de forma natural, o de sus
agregados, en particular de inhibirlos. La cantidad
farmacéuticamente activa depende de diversos factores, tales como el
estado de la enfermedad, la estatura del paciente, el peso del
paciente, la cantidad de péptido amiloide endógeno presente,
etc.
Son vehículos farmacéuticamente compatibles por
ejemplo, los disolventes, dispersantes, recubrimientos, productos de
relleno, agentes antibacterianos y antifungales, agentes isotónicos,
etc. Eventualmente se pueden añadir otros aditivos tales como
colorantes, sustancias para el sabor, emulgentes, aglutinantes,
agentes separadores, etc.
En otra forma de realización de la presente
invención puede estar previsto administrar la composición
farmacéutica por vía intravenosa, oral, intraperitoneal,
intraespinal, intracerebral o intramuscular. Se puede prever
administrar la composición en forma de una solución acuosa estéril o
de dispersión o de un polvo.
Eventualmente se puede prever también emplear en
la composición farmacéutica otras sustancias médicamente activas
junto con el péptido cíclico de la presente invención. Puede estar
previsto emplear otras sustancias en la composición farmacéutica que
sirvan por ejemplo para el transporte en el organismo de destino,
por ejemplo a través de la barrera
sangre-cerebro.
En otra forma de realización preferida de la
presente invención, ésta se refiere a composiciones de diagnóstico
que contengan por lo menos un péptido cíclico de la presente
invención, que esté provisto preferentemente de un marcador de
detección. Un marcador de detección de esta clase puede ser un
marcador radioactivo, como por ejemplo yodo o tecnecio radioactivo.
El marcador de detección sin embargo también puede ser un marcador
fluorescente, luminiscente o el marcador de enzima o, o un
Spin-Label.
En otra forma de realización preferida, la
invención se refiere a un procedimiento para la demostración, en
particular para la separación, búsqueda o detección de péptidos
amiloidógenos, en particular \beta-AP o derivados
de éste, de oligómeros de péptidos amiloidógenos o agregados de
péptidos amiloidógenos así como de anticuerpos contra los llamados
materiales en una muestra biológica en un organismo animal o humano,
donde se pone en contacto por lo menos un péptido cíclico de la
presente invención, provisto preferentemente de un marcador de
detección o un anticuerpo de la presente invención provisto de un
marcador de detección como sonda con una muestra que se trata de
investigar, preferentemente en un líquido, y se demuestra una
asociación del péptido con péptidos amiloidógenos, oligómeros de
éstos, agregados de éstos o anticuerpos contrarios de forma
cualitativa y/o cuantitativa. En una forma de realización de la
presente invención, este procedimiento puede realizarse in
vitro y en otra forma de realización, in vivo. El
concepto de "poner en contacto" abarca por lo tanto la
incubación del péptido cíclico con una muestra in vitro o la
introducción de péptido cíclico en un lugar in vivo, donde
esté presente por ejemplo un péptido amiloide natural o sus
agregados. Naturalmente está también previsto realizar este
procedimiento en presencia de por lo menos otra sustancia de ensayo,
por ejemplo de \beta-AP nativo, de otras variantes
de péptido, de productos farmacéuticos potenciales, productos de
diagnóstico potenciales o sustancias marcadoras en forma de, por
ejemplo, procedimientos de ensayo competitivos, donde se demuestra
el efecto de esta otra sustancia de ensayo sobre el comportamiento
de agregación de \beta-AP natural y/o de los
péptidos conforme a la invención.
De acuerdo con la invención puede estar previsto
emplear los péptidos cíclicos en forma inmovilizada. Así se puede
prever de modo preferente el dotar al péptido cíclico de otros
grupos funcionales que permitan la inmovilización en vehículos
fijos. La inmovilización puede efectuarse, por ejemplo, en la
aplicación del péptido según la invención en procedimientos de
ensayo, de separación y de análisis basados en anticuerpos, por
ejemplo para la identificación de \beta-AP o de
anticuerpos específicos de derivados de \beta-AP.
La inmovilización puede emplearse también en procedimientos
preparativos de investigación y terapia tal como para matrices de
afinidad para la combinación, aislamiento y desenriquecimiento de
amiloides de diversos líquidos.
La invención también se refiere al empleo de por
lo menos un péptido cíclico de la presente invención para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
caracterizadas por la formación de amiloides, es decir amiloidosis,
en particular amiloidosis primarias, secundarias, hereditarias y/o
aisladas, tales como la enfermedad de Alzheimer, en particular una
enfermedad de Alzheimer esporádica o ligada a la familia.
La invención se refiere por lo tanto también a
procedimientos para diagnóstico y/o terapia, por ejemplo profilaxis
de amiloidosis, de acuerdo con la cual se aplica por lo menos un
péptido cíclico de la presente invención a un cuerpo humano o animal
o a un elemento aislado del mismo, en una cantidad efectiva a nivel
farmacéutico o de diagnóstico, y en el caso de empleo en
diagnóstico, que se demuestra un enlace con estructuras
amiloides.
La invención se refiere también a procedimientos
para modificar la agregación de péptidos amiloidógenos, o números o
agregados de éstos o para la inhibición de la fototoxicidad de
péptidos amiloidógenos, oligómeros o agregados de los mismos, donde
los péptidos de la presente invención se ponen en contacto in
vivo o in vitro con los péptidos amiloidógenos,
oligómeros o agregados de los mismos, y se modifica el
comportamiento de agregación de los péptidos amiloidógenos,
oligómeros o agregados de éstos, en particular se reduce o se inhibe
la agregación. Una amiloidosos en el sentido de la presente
invención es en particular la enfermedad de Alzheimer.
La invención se refiere en particular a un
procedimiento para la modificación, preferentemente impedimento de
la formación de agregados de \beta-AP amiloide
contenido en un líquido, donde se pone en contacto con el líquido y
se incuba un péptido de la presente invención. Este procedimiento
puede servir también para el desenriquecimiento o eliminación de
amiloides de líquidos, por ejemplo de fluidos corporales.
La presente invención también se refiere a kits
que comprenden los péptidos cíclicos objeto de la invención y/o los
anticuerpos monoclonales o policlonales dirigidos contra ellos,
donde estos agentes eventualmente pueden estar marcados.
Otras realizaciones ventajosas de la invención se
deducen de las subreivindicaciones.
\newpage
La invención se describe a continuación con mayor
detalle sirviéndose de los ejemplos, del protocolo de secuencia y de
las figuras correspondientes.
Las figuras 1 y 2 muestran tomas con microscopía
electrónica del comportamiento de fibrilación de
c\beta-AP128 (1A), \beta-AP
(1-28) (1B), [Lys^{17}, Asp^{21}]
\beta-AP (1-28) (péptido de
control lineal) (1C) así como \beta-AP
(1-28) (2A) y una mezcla 1:1 de
\beta-AP (1-28) y
c\beta-AP128 (2B).
La figura 3 muestra esquemáticamente la
estructura de un péptido conforme a la invención que presenta un
puente intramolecular, así como de los péptidos de control lineales.
El protocolo de secuencias que forma parte de la siguiente doctrina
muestra:
SEQ ID Nº 1, la secuencia de aminoácidos de tipo
salvaje de \beta-AP (1-43),
SEQ ID Nº 2-19, las secuencias de
aminoácidos conforme a la invención, donde existe una formación de
puente intramolecular respectivamente entre las cadenas laterales de
los aminoácidos 17 y 21.
Los péptidos se prepararon siguiendo los métodos
usuales de la síntesis de péptido de fase sólida empleando la
estrategia de síntesis Boc/Bzl en resina PAM (Barany, G.,
Kneib-Cordonier, N. & Mullen, D.G. (1987) J.
Pept. Res. 30, 705-739), se separaron de la resina
mediante HF/anisol (10:1) y se depuraron a través de una columna C18
mediante HPLC preparativo (Kapurniotu & Taylor, (1995) J. Med.
Chem. 38, 836-847). Para la síntesis de
c\beta-AP128 se protegieron las cadenas laterales
de Lys^{17} y Asp^{21} mediante los grupos protectores Fmoc o
fluorenilmetilester (OFm), que a continuación se separaron
selectivamente mediante 20% de piperidina/DMF antes de formar el
puente de lactamo (Kapurniotu & Taylor, J. Med. Chem. 38,
836-847 (1995)). La formación cíclica de cadena
lateral a cadena lateral se realizó mediante
benzotriazol-1-iloxi-tris-
(dimetilamino) fosfonio-hexafluorofosfato (BOP) y se
comprobó su integridad mediante el ensayo cesáreo (Kapurniotu &
Taylor (1995) J. Med. Chem. 38, 836-847). Para
obtener una relación de ciclización total se realizó la reacción de
ciclización con mezclas de DMF, NMP y DMSO 4 veces (la duración de
una ciclización fue de unas 20 horas). Las masas de los productos
depurados mediante HPLC se determinaron mediante
MALDI-MS y se verificó su pureza mediante HPLC
analítica.
Las propiedades físico-químicas
de c\beta-AP se investigaron mediante
FT-IR (espectroscopia infrarroja transformada de
Fourier) y CD (espectropolarimetría de dicroismo circular). Se
emplearon EM (microscopía electrónica) y AFM (microscopía reticular
potente), para ensayar las propiedades de los fibrilos de
c\beta-AP128. Para los estudios con EM se
incubaron primeramente 450 \mum de soluciones de
c\beta-AP128 o \beta-AP
(1-28) o [Lys^{17}, Asp^{21}] en 19 mM de tampón
de fosfato, 150 mM de NaCl y 30% de acetonitrilo, pH 5,5, durante
varios días y se investigó la formación de fibrilos. Estos estudios
mostraron que las soluciones altamente concentradas de
c\beta-AP128 no forman fibrilos durante muchos
días (más de 30) (Figura 1A); esto está en contraposición con los
péptidos de control \beta-AP
(1-28) (secuencia de aparición nativa) y
[Lys^{17}, Asp^{21}] \beta-AP
(1-28) (péptido de control lineal), que después de
tres días de incubación están totalmente fibrilados (Fig. 1B,
1C).
La FT-IR de las
soluciones/suspensiones anteriores mostró que la formación de
puentes introducida en c\beta-AP128 inhibe la
conformación de hoja plegada \beta que adoptan el \betaAP nativo
y el péptido de control [Lys^{17}, Asp^{21}]
\beta-AP (1-28) después del
envejecimiento, y por lo tanto inhibe la agregación y formación de
fibrilos.
La figura 3 muestra en A) la secuencia nativa de
aminoácidos del fragmento de \beta-AP,
\beta-AP (1-28). Están destacadas
las posiciones 17 a 20 para mostrar su importante papel durante la
asociación y formación de fibrilos. En la parte superior de la
figura 3B se representa esquemáticamente la estructura del derivado
de \beta-AP (1-28) conforme a la
invención, ciclo^{17, 21} [Lys^{17}, Asp^{21}]
\beta-AP (1-28), abreviado como
ciclo-\beta-AP
(1-28) o designado como
c\beta-AP128, con el puente intramolecular entre
las cadenas laterales de Lys^{17} y Asp^{21}, en particular del
grupo \varepsilon-amino de Lys y del grupo
\beta-carboxilo de Asp. En este ejemplo se trata
por lo tanto de un puente intramolecular, donde las cadenas
laterales de los aminoácidos se enlazan covalentes en las posiciones
17 y 21 mediante un enlace de lactamo, sin intercalar un enlace o
distanciador. En la parte inferior de la figura 3B está representado
el péptido de control,
control-\beta-AP
(1-28), es decir [Lys^{17}, Asp^{21}]
\beta-AP (1-28). La figura muestra
claramente y mediante la sustitución de la leucina en la posición 17
por lisina y de la alanina en la posición 21 por ácido asparagino,
que se obtienen análogos que se diferencian del péptido nativo
\beta-AP (1-28), y que mediante el
enlace covalente de las cadenas laterales de estos sustituyentes, es
decir por los puentes de lactamo introducidos entre el grupo
\varepsilon-amino y el grupo
\beta-carboxi, dan lugar a la estructura conforme
a la invención.
La influencia de c\beta-AP128
sobre la formación y agregación de fibrilos de
\beta-AP (1-28) se ensayó mediante
CD y EM. Una solución de 450 \mum \beta-AP
(1-28) y c\beta-AP128 en 10 mM de
tampón de fosfato, 150 mM de NaCl y 30% de acetonitrilo, pH 5,5, se
incubó durante varios días, y se ensayó la formación de fibrilos
mediante EM (Fig. 2A y 2B): CD no mostró ninguna alteración de los
espectros CD a lo largo de un mes en estas mezclas, a pesar de que
\beta-AP por sí solo o [Lys^{17}, Asp^{21}]
\beta-AP (1-28) habían formado
hojas plegadas \beta en menos de 10 horas, y precipitaron a
continuación como amiloide insoluble.
<110> Fraunhofer Ges. zur Förd. der
angewandten...
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Análogos cíclicos solubles ...
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 16069
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip0.400000\baselineskip
<160>
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala
Thr}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Lys Val Phe Phe Asp Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Lys Val Phe Phe Asp Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Lys Val Phe Phe Asp Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile
Ala}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Asp Val Phe Phe Lys Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Asp Val Phe Phe Lys Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Asp Val Phe Phe Lys Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile
Ala}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Orn
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Asp Val Phe Phe Xaa Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Orn
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Asp Val Phe Phe Xaa Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Orn
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Asp Val Phe Phe Xaa Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile
Ala}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Dab
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Asp Val Phe Phe Xaa Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Dab
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Asp Val Phe Phe Xaa Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Dab
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Asp Val Phe Phe Xaa Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile
Ala}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Orn
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Xaa Val Phe Phe Asp Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Orn
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Xaa Val Phe Phe Asp Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Orn
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Xaa Val Phe Phe Asp Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile
Ala}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Dab
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Xaa Val Phe Phe Asp Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Dab
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Xaa Val Phe Phe Asp Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Dab
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17) ... (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Las cadenas laterales de los
aminoácidos en las posiciones 17 y 21 están unidas entre sí a través
de un puente intramolecular.
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
Val His His Gln Lys}
\sac{Xaa Val Phe Phe Asp Glu Asp Val Gly Ser Asn
Lys Gly Ala Ile Ile}
\sac{Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile
Ala}
Claims (16)
1. Péptido que presenta la actividad biológica de
un modulador de la amiloidogénesis con una secuencia de aminoácidos,
seleccionado de entre el grupo de las secuencias compuestas de SEQ
ID nº 2 a SEQ ID nº 19, donde el péptido presenta por lo menos un
puente intramolecular que se forma por enlace covalente entre las
cadenas laterales de por lo menos los aminoácidos en las posiciones
17 y 21 del péptido.
2. Péptido según la reivindicación 1, donde el
modulador es un inhibidor.
3. Péptido según una de las reivindicaciones
anteriores, donde las cadenas laterales de los aminoácidos del
péptido que participan en la formación del puente están unidas entre
sí de modo covalente bien de forma directa o a través de una
molécula de unión.
4. Péptido según una de las reivindicaciones
anteriores, donde la molécula de unión es un compuesto aminocarboxi,
diamino o dicarboxi.
5. Péptido según una de las reivindicaciones
anteriores, donde el péptido presenta por lo menos un grupo
funcional adicional seleccionado de entre el grupo compuesto por
grupo alquilo, grupo alquilo funcionalizado, grupo aromático,
oligopéptidos, polipéptidos, grupo glico y grupo lípido.
6. Péptido según una de las reivindicaciones
anteriores, donde el péptido está inmovilizado en un vehículo.
7. Anticuerpo que reconoce específicamente un
péptido según una de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Anticuerpo según la reivindicación 7 que es un
anticuerpo monoclonal o policlonal.
9. Composición farmacéutica que contiene un
péptido según una de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo
farmacéuticamente compatible.
10. Composición de diagnóstico que contiene un
péptido dotado de un marcador de detección según una de las
reivindicaciones 1 a 6 o un anticuerpo según las reivindicaciones 7
ú 8.
11. Composición de diagnóstico según la
reivindicación 10, donde el marcador de detección es un marcador
radioactivo, un marcador fluorescente, un marcador de enzima, un
marcador luminiscente o una spin-label.
12. Procedimiento para la demostración
cualitativa y/o cuantitativa de \beta-AP
amiloidógeno o sus agregados, donde un péptido dotado de un marcador
de detección según una de las reivindicaciones 1 a 6 o un anticuerpo
dotado de un marcador de detección según una de las reivindicaciones
7 u 8 se pone en contacto como sonda con una muestra que se trata de
investigar, y se demuestra un enlace del péptido con péptidos
\beta-AP amiloidógenos eventualmente presentes, o
sus agregados.
13. Procedimiento in vitro para la
modificación, en particular para impedir la formación de agregados
de \beta-AP amiloidógeno contenido en un fluido,
donde un péptido según una de las reivindicaciones 1 a 6 se pone en
contacto con el fluido y se incuba.
14. Utilización de un péptido según una de las
reivindicaciones 1 a 6 y/o de un anticuerpo según una de las
reivindicaciones 7 u 8 para la preparación de un medicamento para la
profilaxis y/o tratamiento de amiloidosis, en particular de la
enfermedad de Alzheimer.
15. Utilización de un péptido según una de las
reivindicaciones 1 a 6 como inmunógeno mejorado manipulable para la
preparación de anticuerpos con fines de diagnóstico, terapéuticos o
de investigación.
16. Procedimiento in vitro según la
reivindicación 13 para el desenriquecimiento preparativo de
amiloides de fluidos, particular de fluidos corporales.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10101430 | 2001-01-13 | ||
| DE10101430A DE10101430B4 (de) | 2001-01-13 | 2001-01-13 | Lösliche cyclische Analoga zur Modulation der Amyloidogenese |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2250509T3 true ES2250509T3 (es) | 2006-04-16 |
Family
ID=7670511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01990584T Expired - Lifetime ES2250509T3 (es) | 2001-01-13 | 2001-12-21 | Analogos ciclicos solubles del peptido beta amiloide. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7342091B2 (es) |
| EP (1) | EP1353948B1 (es) |
| JP (1) | JP4079775B2 (es) |
| AT (1) | ATE307143T1 (es) |
| AU (1) | AU2002229677A1 (es) |
| CA (1) | CA2433687A1 (es) |
| DE (2) | DE10101430B4 (es) |
| DK (1) | DK1353948T3 (es) |
| ES (1) | ES2250509T3 (es) |
| WO (1) | WO2002055552A2 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| EP1676859A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-05 | Pevion Biotech Ltd. | Immunogenic compositions of cyclic peptides derived from the beta-amyloid peptide |
| RS53270B2 (sr) | 2005-11-30 | 2018-05-31 | Abbvie Deutschland | Monoklonalna antitela protiv amiloidnog beta proteina i njihova upotreba |
| CN101432302A (zh) | 2005-11-30 | 2009-05-13 | 艾博特公司 | 抗－Aβ球聚体抗体，其抗原结合部分，相应的杂交瘤、核酸、载体、宿主细胞，生产所述抗体的方法，包含所述抗体的组合物，所述抗体的应用以及使用所述抗体的方法 |
| US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
| WO2008104386A2 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for the treatment of amyloidoses |
| CN102112488A (zh) | 2008-07-01 | 2011-06-29 | 由卫生福利和体育大臣代表的荷兰王国 | 抗淀粉样折叠中间体的疫苗 |
| MX2011000975A (es) * | 2008-07-25 | 2011-05-25 | Abbott Lab | Analogos de peptido b amiloide, oligomeros de los mismos, procedimientos para preparar y composiciones que comprenden dichos analogos u oligomeros, y sus usos. |
| MX360403B (es) | 2010-04-15 | 2018-10-31 | Abbvie Inc | Proteinas de union a amiloide beta. |
| CN103298833B (zh) | 2010-08-14 | 2015-12-16 | Abbvie公司 | β淀粉样蛋白结合蛋白 |
| JP7452829B2 (ja) * | 2015-11-09 | 2024-03-19 | ザ・ユニバーシティ・オブ・ブリティッシュ・コロンビア | アミロイドベータのエピトープおよびそれに対する抗体 |
| US10774120B2 (en) * | 2015-11-09 | 2020-09-15 | The University Of British Columbia | Anti-amyloid beta antibodies binding to a cyclic amyloid beta peptide |
| US20180125920A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-10 | The University Of British Columbia | Methods for preventing and treating A-beta oligomer-associated and/or -induced diseases and conditions |
| WO2022248650A2 (en) | 2021-05-26 | 2022-12-01 | Regain Therapeutics Sweden Ab | Compositions and methods for treatment and/or prophylaxis of proteinopathies |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5262332A (en) * | 1989-04-05 | 1993-11-16 | Brigham And Women's Hospital | Diagnostic method for Alzheimer's disease: examination of non-neural tissue |
| EP0815134B1 (en) * | 1995-03-14 | 2002-06-05 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of amyloid aggregation |
| DE19725619A1 (de) | 1997-06-17 | 1998-12-24 | Fraunhofer Ges Forschung | Peptide als Agonisten und/oder Inhibitoren der Amyloidbildung und Zytotoxizität sowie der Verwendung bei Alzheimer'schen Krankheit, beim Typ II Diabetes mellitus und bei spongiformen Encephalopathien |
| EP1313426A2 (en) * | 1998-12-24 | 2003-05-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a-beta protein production |
| CA2389041A1 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-17 | Axonyx, Inc. | Peptide analogs and mimetics suitable for in vivo use in the treatment of diseases associated with abnormal protein folding into amyloid, amyloid-like deposits or .beta.-sheet rich pathological precursor thereof |
-
2001
- 2001-01-13 DE DE10101430A patent/DE10101430B4/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 US US10/250,581 patent/US7342091B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 JP JP2002556620A patent/JP4079775B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 EP EP01990584A patent/EP1353948B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 AT AT01990584T patent/ATE307143T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 DE DE50107777T patent/DE50107777D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 WO PCT/EP2001/015181 patent/WO2002055552A2/de active IP Right Grant
- 2001-12-21 ES ES01990584T patent/ES2250509T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 CA CA002433687A patent/CA2433687A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-21 AU AU2002229677A patent/AU2002229677A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-21 DK DK01990584T patent/DK1353948T3/da active
-
2008
- 2008-01-09 US US11/971,695 patent/US20080146508A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1353948A2 (de) | 2003-10-22 |
| DE50107777D1 (de) | 2005-11-24 |
| US20040116337A1 (en) | 2004-06-17 |
| AU2002229677A1 (en) | 2002-07-24 |
| EP1353948B1 (de) | 2005-10-19 |
| US7342091B2 (en) | 2008-03-11 |
| JP4079775B2 (ja) | 2008-04-23 |
| DK1353948T3 (da) | 2006-02-27 |
| WO2002055552A2 (de) | 2002-07-18 |
| CA2433687A1 (en) | 2002-07-18 |
| ATE307143T1 (de) | 2005-11-15 |
| DE10101430B4 (de) | 2008-10-02 |
| WO2002055552A3 (de) | 2003-04-24 |
| US20080146508A1 (en) | 2008-06-19 |
| DE10101430A1 (de) | 2002-08-01 |
| JP2004526693A (ja) | 2004-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080146508A1 (en) | Soluble cyclic analogues of beta amyloid peptide | |
| ES2346771T3 (es) | Peptidos con multiples dominios a-helicoidales anfipaticos y procedimientos para su uso. | |
| BRPI0707920A2 (pt) | peptìdeo monomérico, peptìdeo multimérico o compreendendo, seu uso, peptìdeo dimérico, fusão e composição farmacêutica compreendendo o mesmo, bem como métodos de detecção de fcrn in vitro, sinterização de um dìmero de peptìdeo e para purificação de fcrn | |
| JP4913895B2 (ja) | Ｍｎｔｆペプチドおよび組成物ならびに使用の方法 | |
| EP2917244B1 (en) | Aprotinin-derived polypeptide-antibody conjugates | |
| JP2011057685A (ja) | ニューロンの成長を調節する化合物およびそれらの使用 | |
| KR20080000554A (ko) | 화학적으로 변형된 펩티드 유사체 | |
| WO2018170324A1 (en) | Structure-based peptide inhibitors that target the tau vqiink fibrillization segment | |
| BR112014022435B1 (pt) | Inibidores de tfpi e métodos de uso | |
| ES2282125T3 (es) | Peptidos que contienen d-aminoacidos n-sustituidos para prevenir la asociacion de cadenas beta. | |
| EP2970417A2 (en) | Bh4 stabilized peptides and uses thereof | |
| US7479480B2 (en) | Peptides that promote lipid efflux | |
| US7408028B2 (en) | Peptides, antibodies thereto, and their use in treatment of central nervous system, damage | |
| US20080206142A1 (en) | Novel Peptides That Promote Lipid Efflux | |
| JP2017526644A5 (es) | ||
| WO2021100041A1 (en) | Treating alzheimer's disease | |
| WO2014014819A2 (en) | Methods of treating glucose metabolism disorders | |
| WO2013184614A2 (en) | Peptide conjugates for treating pain | |
| WO2015062803A1 (en) | Modified segments of islet amyloid polypeptide | |
| EP3578565A1 (en) | Amyloid inhibitory peptides | |
| CN116744956A (zh) | 合成的dna结合结构域及其应用 | |
| AU2012213070A1 (en) | A novel high affinity bivalent helically constrained peptide against cancer | |
| BR112021003812A2 (pt) | terapias peptídicas para o tratamento de câncer e usos das mesmas | |
| MXPA06002557A (es) | Compuestos que modulan el crecimiento neuronal y sus usos |