ES2249776T3 - Procedimiento para la preparacion de acido tioctico que fluye libremente, granulado de acido tioctico y su utilizacion. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de acido tioctico que fluye libremente, granulado de acido tioctico y su utilizacion.Info
- Publication number
- ES2249776T3 ES2249776T3 ES96103733T ES96103733T ES2249776T3 ES 2249776 T3 ES2249776 T3 ES 2249776T3 ES 96103733 T ES96103733 T ES 96103733T ES 96103733 T ES96103733 T ES 96103733T ES 2249776 T3 ES2249776 T3 ES 2249776T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- thioctic acid
- product
- acid
- fluidized bed
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Cereal-Derived Products (AREA)
Abstract
2. 1 PROCEDIMIENTO CONOCIDO PARA LA OBTENCION DE ACIDOS TIOCTICOS CAPACES DE FLUIR, QUE SE PUEDEN SEGUIR UTILIZANDO GALENICAMENTE POR PRESION PARA DAR FORMAS DE ADMINISTRACION SOLIDAS MUY CONCENTRADAS CON UN CONTENIDO EN PRINCIPIO ACTIVO DE MAS DE 200 MG DE SUSTANCIA PURA, HACEN NECESARIO EL MEZCLAR DOS FORMAS DE ACIDO TIOCTCO DE DIFERENTE ORIGEN Y/O EL ROCIADO DE ADYUVANTES GALENICOS DE SOLUCION ACUOSA Y FINALMENTE UN PROCESO DE MOLIDO, PARA OBTENER UN GRANULADO COMPRIMIDO. 2. 2. POR TANTO, ACIDO TIOCTICO DE UN ORIGEN PREFERIDO SE PONE EN LECHO FLUIDIZADO DE UNA INSTALACION APROPIADA PARA OBTENER UNA CAPA FLUIDIZADA, Y QUE POR ASPERSION DE UNA SOLUCION DE ACIDO TIOCTICO DE ORIGEN PREFERIDO Y RETIRANDO AL MISMO TIEMPO EL DISOLVENTE SE OBTIENE UN GRANULADO DE ACIDO TIOCTICO, SE CONSIGUE OBTENER UNA FORMA DE ACIDO TIOCTICO CON TABLETAS CON 600 MG O MAS DE PRINCIPIO ACTIVO, QUE NO SE QUEDA PEGADO EN LA PRENSA O QUE NO TIENDE A ROMPERSE. EL NUEVO ACIDO R,S-TIOCTICO TIENE UNA SUPERFICIE ESPECIFICA DE > 0,7 M{SUP,2}/G Y POSEE UNA PROPORCION EN MESOSPORAS CON UN DIAMETRO ENTRE 2 Y 30 NM. 2. 3 FABRICACION DE FORMAS DE ADMINISTRACION MUY CONCENTRADAS Y SOLIDAS CON UN ALTO CONTENIDO EN PRINCIPIO ACTIVO DE MAS DE 200 MG DE ACIDO TIOCTICO PURO.
Description
Procedimiento para la preparación de ácido
tióctico que fluye libremente, granulado de ácido tióctico y su
utilización.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un ácido
R,S-tióctico que fluye libremente que puede
experimentar un procedimiento farmacéutico adicional mediante
compresión para proporcionar unas formas de dosificación sólidas de
concentración elevada con contenidos de ingrediente activo de más de
200 mg de sustancia pura. La presente invención permite asimismo de
forma particular producir de manera simple comprimidos de dosis
elevada con 600 mg o superior de contenido de ingrediente activo
puro.
El ácido R,S-tióctico (ácido
D,L-alfalipoico) se utiliza tanto en formulaciones
farmacéuticas en soluciones para infusión como en formulaciones
farmacéuticas sólidas para uso oral. En lo sucesivo la mención de
ácido tióctico se refiere siempre a tanto los compuestos
enantiopuros (ácido R- o S-tióctico) como a la
mezcla racémica (ácido
R,S-tióctico) y a las mezclas con cualquier contenido de enantiómeros.
R,S-tióctico) y a las mezclas con cualquier contenido de enantiómeros.
El ácido D,L-tióctico utilizado
para uso farmacéutico es el que se obtiene habitualmente mediante
síntesis, obtenido por oxidación vía el estado precursor de ácido
dihidrolipoico (ácido 6,8-dimercaptooctanoico). El
procedimiento de síntesis en este caso puede llevarse a cabo
asimismo de tal manera que el ácido enantiopuro R- o
S-tióctico (ácido D- o
L-alfalipoico) se produce a partir de ácido
enantiopuro R- o S-dihidrolipoico (documento DE 41
37 773, documento EP 0 427 247). Los ácidos enantiopuros
R-tióctico o S-tióctico se pueden
obtener asimismo mediante el procedimiento descrito en el documento
DE-A 36 29 116 y se pueden utilizar con una ventaja
particular.
Los procedimientos conocidos de la literatura
para la preparación de formas de ácido tióctico incluyen
procedimientos inter alia (Chem. Der. 1959, 1177), en los
que el ácido dimercaptooctanoico se destila y, después de la
oxidación a ácido tióctico, se purifica otra vez mediante
destilación para obtenerse finalmente como cristales a partir de
acetato de etilo a -70ºC.
Un procedimiento adicional (J. Am. Chem. Soc.
77 (1955), 416) utiliza el aceite viscoso que se obtiene
después de la oxidación del ácido dimercaptooctanoico mediante
concentración de los disolventes orgánicos. Este aceite se extrae
diversas veces con Skellysolve B, dejando una proporción variada de
un material "polimérico". Los extractos combinados se siembran
y se cristalizan a temperatura ambiente o en una nevera durante
varias horas. La recristalización a partir de Skellysolve B resulta
finalmente en un producto analíticamente puro con un punto de
fusión de 61ºC-62ºC.
Un método adicional (J. Am. Chem. Soc. 77
(1955) 5148) recomendaba ciclohexano para la extracción y la
cristalización, resultando otra vez en un ácido
(+)-alfalipoico enantiopuro de una manera análoga
(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 1615).
Se utiliza actualmente de forma industrial un
procedimiento (documento DE 42 35 912) que proporciona disolventes
orgánicos que poseen una constante dieléctrica \varepsilon de 2,5
a 5,5 para la extracción y cristalización.
Sin embargo, el producto que se obtiene hasta la
fecha en el mercado no está en una forma que es muy favorable para
un procedimiento farmacéutico adicional hacia formas de
dosificación sólidas (fluidez deficiente, distribución de tamaño de
partícula desfavorable).
Las formas de ácido tióctico que se han obtenido
hasta la fecha muestran excepcionalmente resultados pobres
especialmente en la producción de comprimidos altamente concentrados
mediante compresión. Hasta la fecha sólo ha sido posible hacer
frente a este problema mezclando formas diversas de ácido tióctico
que están disponibles en el mercado con el objetivo de ajustar una
particular distribución de tamaño de partícula y una granulación
intensiva posterior.
De este modo, el estado de la técnica en la
práctica es preparar una mezcla de aproximadamente 40 partes en
peso de ácido tióctico, que se ha obtenido mediante
recristalización por ejemplo según el documento DE-A
42 35 912, con 60 partes en peso de ácido tióctico, que
presumiblemente se ha purificado mediante una destilación y/o un
procedimiento de fusión y se ha obtenido mediante la molienda del
fundido, y comprimir esta mezcla con la adición de aproximadamente
15% en peso de excipientes basados en el 100% en peso de ácido
tióctico para proporcionar formas de dosificación sólidas
adecuadas. Se conoce asimismo con respecto a esto la introducción de
la mezcla 60:40 en un lecho fluidizado en un aparato adecuado,
pulverizar los excipientes a partir de la solución acuosa en la
mezcla, y moler el producto resultante para proporcionar gránulos
comprimibles.
Este procedimiento actualmente en uso es
particularmente desventajoso en más de una forma. La mezcla de
"diversos" lotes de tióctico obtenido en el mercado lleva al
resultado deseado no en cualquiera sino sólo en combinaciones muy
particulares. Además, incluso una mezcla "ensayada" de ácidos
tiócticos de diferente origen aumenta frecuentemente los problemas
en relación a la imposibilidad de producir formas de dosificación
sólidas de dosis elevada, es decir, por ejemplo comprimidos con un
contenido de ácido tióctico de 600 mg o superior, en la calidad
requerida incluso cumpliendo con los requisitos conocidos. Un
impedimento adicional es el que aunque es perfectamente bien
conocido que el espectro de tamaño de partícula de la mezcla de
ácido tióctico es una variable muy importante para la compresión,
por otro lado no es posible actualmente especificar exactamente los
requisitos en relación al espectro de tamaño de partícula para una
compresión. Un aspecto que influencia positivamente la
compresibilidad del ácido tióctico en los comprimidos es la adición
de sustancias básicas, según se describe en el documento DE 4 317
646.
En vista de la técnica anterior indicada y
establecida, un objetivo de la presente invención fue
consecuentemente indicar un procedimiento del tipo mencionado al
principio, que permite la preparación de una forma pura de ácido
tióctico que se puede utilizar farmacéuticamente, que asegura más
fácilmente un procedimiento farmacéutico adicional para formas de
dosificación sólidas y que en particular es adecuado para la
compresión a formas de dosificación de concentración elevada, sin
mezclar necesariamente con otras formas que se pueden obtener del
ácido tióctico.
Fue asimismo un objetivo de la presente invención
indicar una forma nueva de ácido tióctico que posee propiedades de
procedimiento que exceden los ácidos tiócticos conocidos por lo
menos en términos de conveniencia para formas de dosificación de
dosis elevada. Al mismo tiempo se intentó ser capaz de preparar un
producto con contenidos de disolvente residual bajo
comparativamente (comparado con formas de ácido tióctico que están
disponibles en el mercado).
El objetivo subyacente de la presente invención,
y los problemas adicionales no identificados en detalle, se
consiguen/solucionan mediante un procedimiento del tipo mencionado
al principio que posee las características de la parte
caracterizadora de la reivindicación 1. Las modificaciones
ventajosas del procedimiento se indican en las reivindicaciones que
se refieren a la reivindicación 1. En términos de tecnología de
producto, el asunto-materia de la reivindicación 15
representa un éxito del objetivo de la presente invención, mientras
las formas de realización preferidas se protegen en las
reivindicaciones de producto subordinadas.
Es posible mediante la introducción de ácido
tióctico de cualquier origen en el lecho fluidizado de un aparato
adecuado para generar un lecho fluidizado, y mediante la
pulverización de una solución de ácido tióctico de cualquier origen
sobre el material introducido con eliminación simultánea del
disolvente, que resulten gránulos aglomerados que consisten en
ácido tióctico, preparar una forma de ácido tióctico que:
- 1.
- es que fluye libremente;
- 2.
- se puede procesar con la utilización de menos de 20% en peso de excipientes para un procedimiento farmacéutico adicional;
- 3.
- se puede procesar adicionalmente sin necesidad de una mezcla procesable mezclando dos lotes de ácido tióctico de distinta procedencia; y
- 4.
- además hace posible obtener formas de dosificación sólidas altamente concentradas con contenidos de ingrediente activo de más de 200 mg de sustancia pura, en particular mediante la compresión a comprimidos;
- 5.
- además el producto según la presente invención muestra claramente contenidos de disolvente residual inferiores a las formas descritas anteriormente de ácido tióctico.
Para los objetivos de la presente invención, el
significado con respecto al ácido R,S-tióctico de
cualquier origen o de cualquier procedencia es un producto que, en
términos de su pureza, satisface en principio los requisitos que
resultan de la utilización como producto farmacéutico. Los ácidos
R,S-tiócticos que se pueden utilizar son en
consecuencia productos no en bruto, pero pueden poseer una cierta
cantidad de impurezas que se derivan por ejemplo de un
procedimiento de purificación tal como, por ejemplo, la
recristalización de un disolvente.
De este modo la condición previa para la
idoneidad del ácido tióctico para el procedimiento según la presente
invención es solo la volatilidad de las impurezas presentes donde
sean apropiadas en el ácido tióctico bajo las condiciones de presión
y temperatura que sean adecuadas para llevar a cabo el
procedimiento de preparación según la presente invención.
Los ácidos tiócticos que se utilizan
ventajosamente como material introducido según la presente
invención incluyen por lo tanto inter alia los que se pueden
obtener mediante los procedimientos de los documentos
DE-A 42 35 912, J. Am. Chem. Soc. 77 (1955),
5148, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 1615, J. Am. Chem. Soc.
77 (1955), 426, Chem. Ber. 1959, 1177, DE-A 36 29
116, EP-A 0 427 247, DE-A 41 37
773, y la forma de ácido R,S-tióctico que se obtiene
mediante el procedimiento descrito en la presente memoria.
La posibilidad de producir formas de dosificación
sólidas altamente concentradas a partir del producto que se puede
obtener mediante el procedimiento según la presente invención es
particularmente ventajosa. En la presente invención, la expresión
"altamente concentrada" se refiere a una forma de dosificación
cuya proporción de ingrediente activo es >80% en peso. Esto
significa que las formas de dosificación de dosis elevada, por
ejemplo comprimidos, se puede administrar mejor a través de la
posibilidad de mantener la proporción de excipientes farmacéuticos
a <20% en peso.
Los excipientes convencionales son familiares al
técnico farmacéutico.
Para obtener un producto según la presente
invención, se introduce el ácido tióctico en el lecho fluidizado de
un aparato adecuado para generar un lecho fluidizado, siendo
manifiesto que el ácido tióctico que se introduce como material en
sí mismo forma el lecho fluidizado en la forma de realización de la
presente invención. La expresión "lecho fluidizado" significa
con respecto a la presente invención que los gases fluyen desde
abajo a través del material introducido por ejemplo como un lecho
de partícula fina esparcido en placas perforadas, y, bajo ciertas
condiciones de flujo, un estado parecido al que se establece en un
líquido hirviendo. Los aparatos adecuados para generar un lecho
fluidizado son conocidos por el experto en la materia y se
describen por ejemplo en Winnacker-Küchler (3.)
7:31-63, Mathur et al. (Adr. Chem. Engineer.
9 (1974)), Baerns (Chem. Ing. Techn. 40 (1968)
737-39) o Simon (Chemie-Techn. 5
(1976) 277-80).
Una solución de ácido tióctico de cualquier
origen se pulveriza a continuación según la presente invención
sobre el ácido tióctico introducido en el lecho fluidizado, que
está en última instancia sobre el lecho fluidizado del ácido
tióctico. La pulverización o atomización de la solución de ácido
tióctico tiene lugar en este caso en forma de un secado por
pulverización, esto es con la eliminación simultánea del disolvente
y la aplicación del ácido tióctico al material introducido de una
forma similar a la granulación aglomerante o a un procedimiento de
recubrimiento de lecho fluidizado.
La fase estacionaria, es decir el producto
introducido en el lecho fluidizado, que se utiliza en el
procedimiento de la presente invención puede en principio ser ácido
tióctico seco u opcionalmente asimismo húmedo de disolvente. Con
respecto a esto, la utilización de ácido tióctico húmedo de
disolvente es particularmente ventajosa porque de esta manera se
puede ahorrar un procedimiento de secado adicional.
La cantidad de fase estacionaria en relación a la
cantidad de fase de ácido tióctico pulverizada no es
particularmente crítica según la presente invención. Sin embargo,
la cantidad de fase estacionaria se debería basar en la cantidad
total del producto obtenido, sin descender por debajo de una
proporción de aproximadamente 10% en peso porque, de otra manera,
el éxito del procedimiento según la presente invención se podría
poner en duda. Además no es particularmente prudente introducir
cantidades mayores del 50% en peso de la fase estacionaria en el
lecho fluidizado porque, excepto en el caso en que un producto que
resulte de un procedimiento según la presente invención se utilice
como fase estacionaria, la proporción del recubrimiento del producto
puede ser insuficiente en algunas circunstancias para asegurar las
propiedades ventajosas del producto según la presente invención
sobre la gama completa de propiedades. Desde el punto de vista
práctico, ha demostrado ser particularmente ventajoso introducir
aproximadamente 25% en peso de la fase estacionaria de un ácido
tióctico de cualquier origen, en la que el restante 75% en peso se
pulveriza desde la fase disolvente. Con respecto a esto los datos en
% en peso relacionados con el ácido tióctico se basan siempre en el
100% en peso de ácido tióctico seco, significando este ácido
tióctico seco el producto que comprende el total de fase
introducida y el ácido tióctico pulverizado al final de la
granulación aglomerante según la presente invención.
Como ya se ha indicado anteriormente, el ácido
tióctico introducido como material introducido o como lecho
fluidizado en el lecho fluidizado puede tener cualquier origen. Sin
embargo, en una variante particularmente preferida del procedimiento
ha demostrado ser extremadamente beneficiosa según la presente
invención la utilización del ácido tióctico húmedo de disolvente
que se deriva de un procedimiento de preparación en el que una
parte del ácido tióctico se disuelve en 5 a 20 partes de disolvente
o de una mezcla de disolvente de 10ºC a 60ºC, y se enfría durante
el curso de 2 a 10 horas de 0ºC a -20ºC, teniendo el disolvente o
mezcla de disolventes una constante dieléctrica \varepsilon de
entre 2,5 y 5,5. Esta variante de la preparación corresponde al
procedimiento descrito en el documento DE-A 42 35
912 y utilizar el producto de ácido tióctico obtenido mediante este
procedimiento en el procedimiento según la presente invención
proporciona un producto que se puede comprimir bastante bien a
formas de dosificación altamente concentradas en forma de
comprimidos. Además, se ha demostrado que es ventajoso, según se ha
indicado anteriormente, si el producto de ácido tióctico que resulta
del procedimiento de la presente invención se puede utilizar como
material de introducción otra vez. En este caso, por lo tanto, está
involucrada una granulación aglomerante típica.
El ajuste objetivo de un número de parámetros
puede influir sobre el resultado de la pulverización de la solución
de ácido tióctico sobre ácido tióctico seco u opcionalmente húmedo
de disolvente que se ha introducido sobre el lecho fluidizado de un
secador de lecho fluidizado adecuado. De este modo, los parámetros
que pueden jugar un papel en la presente invención son, por
ejemplo, la temperatura del producto en el lecho fluidizado, la
presión de pulverización y la velocidad de pulverización,
concentración de la solución para ser pulverizada, y la naturaleza
y propiedad del disolvente utilizado.
En una modificación preferida particularmente del
procedimiento según la presente invención, una solución altamente
concentrada de ácido tióctico se pulveriza sobre el material
introducido, con ajuste objetivo de la temperatura del producto,
presión de pulverización y velocidad de pulverización, de forma que
el disolvente se evapora y el ácido tióctico cristaliza.
Es posible para el lecho fluidizado, es decir el
producto en el lecho fluidizado, en principio mantenerse a una
temperatura tolerada por el ácido tióctico. En una forma de
realización preferida del procedimiento según la presente invención,
por lo tanto, la solución pulverizadora se pulveriza sobre un lecho
fluidizado de producto de 0 a 60ºC. Un intervalo de temperatura
particularmente preferido para el lecho fluidizado de producto es
de 20 a 40ºC.
En relación a la presión de pulverización, el
procedimiento no es per se particularmente crítico. El
procedimiento según la presente invención se puede llevar a cabo
tanto bajo presión atmosférica como bajo presión ligeramente elevada
y al vacío. El procedimiento de la presente invención se
caracteriza por lo tanto en que la atomización se lleva a cabo de
100 a 1200 mbar. Los intervalos de presión particularmente
preferidos están por debajo de la presión atmosférica con un vacío
ligero de aproximadamente 600 a 800 mbar. Será particularmente
ventajoso en cada caso para la presente invención llevar a cabo la
atomización de tal forma que la cristalización por pulverización
suceda en el lecho fluidizado. Mediante esto se quiere significar
que el producto en el lecho fluidizado se convierte en una forma
que tiende a ser cristalina durante el procedimiento según la
presente invención.
La velocidad de pulverización en sí misma, es
decir, el peso de la solución en gramos que se pulveriza sobre el
material introducido en el lecho fluidizado en el tiempo unidad,
medido en minutos, se dirige mediante diversos criterios. De este
modo, se debe tener en cuenta lo siguiente, inter alia: el
tamaño o volumen del aparato que comprende el lecho fluidizado; el
progreso de la formación del producto, ya que una cantidad
incrementada del producto en el lecho fluidizado permite un
incremento en la velocidad de pulverización; finalmente, los
controles de velocidad de pulverización e influencias del tamaño de
partícula en sí misma y la distribución del tamaño de partícula;
una velocidad de pulverización mayor conlleva generalmente una
partícula mayor.
Es adecuado un amplio intervalo de compuestos
como disolventes para la solución de ácido tióctico que se va a
pulverizar. De este modo, la condición que se va a satisfacer para
el disolvente es que las cantidades residuales de disolvente en el
producto del procedimiento deberían ser fisiológicamente tolerables
y, en particular, debe ser posible reducir la cantidad residual de
disolvente al límite reglamentario o por debajo mediante medios
simples. El disolvente debería poseer además la propiedad de extraer
y disolver una cantidad máxima de ácido tióctico. Finalmente, el
disolvente debería ser inerte hacia el producto, poseer una
entalpía de vaporización que sea tan baja como sea posible, y poseer
estas propiedades en particular en el intervalo de temperatura
tolerado por el ácido tióctico. Ejemplos de disolventes que se
pueden utilizar para la presente invención son hidrocarburos
alifáticos que poseen una longitud de cadena de átomos de carbono de
entre 3 a 10 átomos de carbono, hidrocarburos cicloalifáticos tales
como ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, hidrocarburos
aromáticos que son alcoholes líquidos, alifáticos o cicloalifáticos
que poseen de 2 a 6 átomos de carbono, ésteres de ácidos
carboxílicos alifáticos que poseen de 2 a 6 átomos de carbono o
ácidos carboxílicos cicloalifáticos que poseen de 3 a 6 átomos de
carbono y alcoholes alifáticos que poseen de 2 a 6 átomos de
carbono o alcoholes cicloalifáticos que poseen de 3 a 6 átomos de
carbono, cetonas alifáticas o cicloalifáticas que poseen de 3 a 10
átomos de carbono, éteres y glicoléteres o mezclas homogéneas de
los disolventes mencionados. Los disolventes particularmente
preferidos que en particular satisfacen extraordinariamente todos
los requisitos indicados anteriormente son, inter alia,
acetona y/o acetato de etilo.
La concentración de la solución de pulverización
puede variar según la presente invención sobre un amplio intervalo.
De este modo, la concentración de la solución de pulverización en
una variante del procedimiento de la presente invención está entre
aproximadamente 10 y 80%. Son deseables según la presente invención
intervalos que sean tan amplios como sea posible, porque el costo y
la cantidad requerida de disolvente para la solución de
pulverización se puedan reducir notablemente de forma ventajosa de
ese modo.
Una forma de realización preferida del
procedimiento de la presente invención resulta en un producto que
fluye libremente con una densidad aparente entre 500 y 900 g/l, que
es extraordinariamente adecuada para el procedimiento farmacéutico
adicional para formas de dosificación sólidas y en particular para
la compresión a formas de dosificación sólidas altamente
concentradas, en particular una distribución del tamaño de
partícula y características de partícula adecuadas. Además, el
contenido de disolvente residual en el producto según la presente
invención es claramente inferior comparado con el ácido tióctico,
por ejemplo según el procedimiento conocido en la técnica anterior
en el formulario del documento DE-A 42 35 912. El
procedimiento según la presente invención se distingue por lo tanto
en una variante preferida resultando un producto que posee un
contenido de disolvente residual de disolventes orgánicos que
totalizan <1000 ppm.
La presente invención se refiere asimismo a un
nuevo ácido R,S-tióctico sólido, seco en forma de
gránulos aglomerados, que se caracteriza por un área de superficie
específica >0,7 m^{2}/g y una proporción de mesoporos con un
diámetro entre 2 y 30 nm.
El área de superficie específica del ácido
R,S-tióctico según la presente invención se puede
determinar mediante procedimientos de investigación dinámica
conocidos por el experto en la materia. Comparado con los ácidos
R,S-tiócticos conocidos, el producto según la
presente invención posee un área de superficie específica claramente
mayor. El área de superficie específica del ácido
R,S-tióctico según la presente invención está
preferentemente en el intervalo 0,8-1,2 m^{2}/g,
está particularmente entre 0,84 y 1,05 m^{2}/g.
Además, el ácido R,S-tióctico
según la presente invención posee una proporción de los denominados
mesoporos. Estos son poros con un diámetro entre 2 y 30 nm, que no
se detectan en los ácidos tiócticos convencionales. Los microporos
con un diámetro de <2 nm no se detectan en el ácido
R,S-tióctico según la presente inven-
ción.
ción.
En una forma de realización preferida, el ácido
R,S-tióctico de la presente invención se
caracteriza porque el volumen de los mesoporos que poseen un
diámetro entre 2 y 30 nm por gramo de ácido
R,S-tióctico está comprendido entre 0,001 y
0,005 ml/g.
Los volúmenes de poro se determinaron en este
caso según se especifica en la norma DIN 66 133 (corregida en
01.10.92).
Además de los mesoporos, los ácidos tiócticos de
la presente invención poseen asimismo los denominados macroporos.
Estos son poros que poseen un diámetro de >30 nm.
El volumen de poro del mismo por g de la
sustancia es ordinariamente mucho mayor que el de los
mesoporos.
Es particularmente beneficioso para la proporción
de volumen de mesoporos que poseen un diámetro entre 2 y 30 nm por
gramo de ácido R,S-tióctico al volumen de
macroporos que poseen un diámetro de >30 por gramo de ácido
R,S-tióctico que esté comprendido entre 1:1000 y
1:10, preferentemente entre 1:200 y 1:50.
Según se indica, se pueden influenciar en la
distribución del tamaño de partícula del producto según la presente
invención de una forma objetiva mediante el ajuste de parámetros
tales como la temperatura de producto, la presión de pulverización,
la velocidad de pulverización, las características de la boquilla
pulverizadora y por la variación de la posición de la boquilla
pulverizadora. En un procedimiento adicional del producto según la
presente invención a comprimidos, no se observan las propiedades que
se observan con formas de ácido tióctico obtenidas anteriormente,
tales como la adhesión al dispositivo de compresión o la tendencia
a fisurar del comprimido. Por lo tanto es posible dispensar con un
procedimiento de granulación de elaboración particularmente en un
procedimiento farmacéutico adicional.
La presente invención se explica adicionalmente a
continuación por medio de ejemplos.
| Producto introducido: | 250 g de ácido tióctico (tamizado <1250 \mu) |
| Solución de pulverización: | 750 g de ácido tióctico, 1125 g de acetato de etilo |
El producto introducido se calienta a 30ºC con la
ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 40ºC y, a esta
temperatura de producto, se inicia la pulverización de la
solución.
Velocidad de pulverización: 25 g/min, siendo la
dosificación incrementada gradualmente hasta 58 g/min. La
temperatura de entrada de aire se mantiene constante a 40ºC.
La temperatura de producto se fija entre 28 y
32ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se
continúa el secado igualmente a una temperatura de producto de 30ºC
durante 10 min.
| Rendimiento: | 890 g de producto que fluye libremente |
| Análisis granulométrico: | 94% <500 \mu |
| Densidad aparente: | 616 g/l |
| Producto introducido: | 250 g de ácido tióctico (tamizado <1250 \mu) |
| Solución de pulverización: | 750 g de ácido tióctico, 1125 g de acetona |
El producto introducido se calienta a 20ºC con la
ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 30ºC y, a esta
temperatura de producto, se inicia la pulverización de la
solución.
Velocidad de pulverización: 38 g/min, siendo la
dosificación incrementada gradualmente hasta 61 g/min. La
temperatura de entrada de aire se mantiene constante a 30ºC.
La temperatura de producto se fija entre 19 y
22ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se
continúa el secado igualmente a una temperatura de producto 20 de
30ºC durante 10 min.
| Rendimiento: | 910 g de producto que fluye libremente |
| Análisis granulométrico: | 99% <500 \mu |
| Densidad aparente: | 680 g/l |
| Producto introducido: | 250 g de ácido tióctico (tamizado <1250 \mu) |
| Solución de pulverización: | 750 g de ácido tióctico, 1125 g de acetona |
El producto introducido se calienta a 30ºC con la
ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 40ºC y, a esta
temperatura de producto, se inicia la pulverización de la
solución.
Velocidad de pulverización: 25 g/min, siendo la
dosificación incrementada gradualmente hasta 59 g/min. La
temperatura de entrada de aire se mantiene constante a 40ºC.
La temperatura de producto se fija a
28-32ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se
continúa el secado igualmente a una temperatura de producto de 30ºC
durante 10 min.
| Rendimiento: | 970 g de producto que fluye libremente |
| Análisis granulométrico: | 99% <500 \mu |
| Densidad aparente: | 690 g/l |
| Producto introducido: | 250 g de ácido tióctico (tamizado <1250 \mu) |
| Solución de pulverización: | 750 g de ácido tióctico, 1125 g de acetato de etilo |
El producto introducido se calienta a 20ºC con la
ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 30ºC y, a esta
temperatura de producto, se inicia la pulverización de la
solución.
Velocidad de pulverización: 40 g/min, siendo la
dosificación incrementada gradualmente a 65 g/min. La temperatura
de entrada de aire se mantiene constante a 30ºC.
La temperatura de producto se fija entre 19 y
23ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se
continúa el secado igualmente a una temperatura de producto 20 de
30ºC durante 10 min.
| Rendimiento: | 920 g de producto que fluye libremente |
| Análisis granulométrico: | 99% <500 \mu |
| Densidad aparente: | 686 g/l |
| Producto introducido: | 250 g de ácido tióctico (tamizado <1250 \mu) |
| Solución de pulverización: | 750 g de ácido tióctico, 1125 g de etanol |
El producto introducido se calienta a 20ºC con la
ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 30ºC y, a esta
temperatura de producto, se inicia la pulverización de la
solución.
Velocidad de pulverización: 43 g/min, siendo la
dosificación incrementada gradualmente a 64 g/min. La temperatura
de entrada de aire se mantiene constante a 30ºC.
La temperatura de producto se fija entre 20 y
23ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se
continúa el secado igualmente a una temperatura de producto de 30ºC
durante 10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
| Rendimiento: | 912 g de producto que fluye libremente |
| Análisis granulométrico: | 98% <500 \mu |
| Densidad aparente: | 680 g/l |
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido tióctico seco con los contenidos de
disolvente residual siguientes se utilizó para los ejemplos 6 y
7:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ciclohexano: | 3200 ppm |
| Acetato de etilo: | 1900 ppm |
\vskip1.000000\baselineskip
| Producto introducido: | 4 kg de ácido tióctico (producto granulado) |
| Solución de pulverización: | 16,8 kg de ácido tióctico, 25 kg de acetona |
Velocidad de flujo de aire (lecho fluidizado):
400 a 550 m^{3}/h
El producto introducido se calienta a 20ºC con la
ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 30ºC y se inicia la
pulverización de la solución a esta temperatura de producto.
Velocidad de pulverización: 330 g/min, siendo la
dosificación incrementada gradualmente a 620 g/min. La temperatura
de entrada de aire se mantiene constante a 30ºC.
La temperatura de producto se fija entre 16 y
18ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se
continúa el secado igualmente a una temperatura de producto de 30ºC
durante 10 min.
| Rendimiento: | 19,9 kg de producto que fluye libremente | |
| Contenido: | 98,3% en peso | |
| Contenido de polímero: | <2% en peso | |
| Análisis granulométrico: | 1% | >1000 \mu |
| 11% | >710 \mu | |
| 70% | >500 \mu | |
| 9% | >355 \mu | |
| 8% | >250 \mu | |
| 1% | >100 \mu | |
| Densidad aparente: | 770 g/l | |
| Contenido de disolvente residual: | ciclohexano: | 104 ppm |
| acetato de etilo: | 22 ppm | |
| acetona: | 345 ppm |
\vskip1.000000\baselineskip
| Producto introducido: | 4 kg de ácido tióctico (producto tamizado) |
| Solución de pulverización: | 16,8 kg de ácido tióctico, 25 kg de acetona |
\vskip1.000000\baselineskip
Velocidad de flujo de aire (lecho fluidizado):
390-600 m^{3}/h
El producto introducido se calienta a 20ºC con la
ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 30ºC y se inicia la
pulverización de la solución a esta temperatura de producto.
Velocidad de pulverización: 386 g/min, siendo la
dosificación incrementada gradualmente a 470 g/min. La temperatura
de entrada de aire se mantiene constante a 30ºC.
La temperatura de producto se fija a
19-20ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se
continúa el secado igualmente a una temperatura de producto de 30ºC
durante 10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
| Rendimiento: | 19,3 kg de producto que fluye libremente | |
| Contenido: | 98,5% en peso | |
| Contenido de polímero: | <2% en peso | |
| Análisis granulométrico: | 3% | >1000 \mu |
| 5,1% | >710 \mu | |
| 53% | >500 \mu | |
| 37,5% | >250 \mu | |
| 0,5% | >100 \mu | |
| Densidad aparente: | 728 g/l | |
| Contenido de disolvente residual: | ciclohexano: | 576 ppm |
| acetato de etilo: | 151 ppm | |
| acetona: | 257 ppm |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Producto introducido: | 4 kg de ácido tióctico (producto húmedo) |
| Solución de pulverización: | 10 kg de ácido tióctico, 18 kg de acetato de etilo |
\vskip1.000000\baselineskip
Velocidad de flujo de aire (lecho fluidizado):
500 m^{3}/h
El producto introducido se calienta a 26ºC con la
ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 30ºC y se seca
previamente a esta temperatura de producto durante 10 min. Se
inicia a continuación la pulverización de la solución. Velocidad de
pulverización: 240 g/min, siendo la dosificación incrementada
gradualmente a 500 g/min. La temperatura de entrada de aire se
mantiene constante a 30ºC.
La temperatura de producto se fija entre 19 y
24ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se
continua el secado probablemente a una temperatura de producto de
35ºC durante 10 min.
| Rendimiento: | 11,5 kg de producto que fluye libremente | |
| Contenido: | 99,6% en peso | |
| Contenido de polímero: | <1% en peso | |
| Análisis granulométrico: | 0,10% | >2000 \mu |
| 0,40% | >1400 \mu | |
| 0,90% | >1000 \mu | |
| 2,19% | >710 \mu | |
| 4,78% | >500 \mu | |
| 6,39% | >355 \mu | |
| 33,3% | >250 \mu | |
| 45,56% | >180 \mu | |
| 6,18% | >125 \mu | |
| 0,20% | >90 \mu | |
| 0,00% | >63 \mu |
\vskip1.000000\baselineskip
Para la especificación adicional y la descripción
del producto según la presente invención, se llevaron a cabo
investigaciones para determinar el área de superficie específica y
la distribución de poro.
Se investigaron los productos de ácido tióctico
siguientes:
- Muestra 1 (muestra mercado - que se puede comprar)
- Muestra 2 (muestra mercado - que se puede comprar)
- Muestra 3 (producto utilizado para los ejemplos 6-8)
- Muestra 4 (producto según la presente invención resultante del ejemplo 6)
- Muestra 5 (producto según la presente invención resultante del ejemplo 7)
- Muestra 6 (producto según la presente invención resultante del ejemplo 8)
Se llevaron a cabo las determinaciones
siguientes:
- 1.
- La determinación del área de superficie específica mediante el procedimiento de gas portador (procedimiento de punto único): se describe el procedimiento en principio (sin detalles de parámetros de procedimiento) en la norma DIN 66131, subsección 4.3.4.
- Este procedimiento se describe en detalle en la norma ASTM D 4567-86 ("Procedimiento de ensayo estándar para la determinación de punto único del área de superficie específica de catalizadores utilizando adsorción de nitrógeno mediante el procedimiento de flujo continuo"). Una diferencia de este procedimiento fue que la desgasificación se llevó a cabo en una corriente de nitrógeno a temperatura ambien- te.
- 2.
- La determinación del volumen y la distribución del mesoporo se llevó a cabo mediante el programa informático del aparato ASAP 2400 (de Micromeritics) a partir de la medición volumétrica estadística de las isotermas de sorción de nitrógeno a T = 77 K (cf. norma DIN 66131): el volumen de mesoporo se obtiene mediante conversión del volumen de gas adsorbido a p/p_{o} = 0,931 (equivalente a un diámetro de poro de aproximadamente 30 nm) al volumen de condensado, en el que se tiene en cuenta el volumen de microporo. La distribución de mesoporo se calcula a partir de las isotermas de sorción mediante el procedimiento de Barett, Joyner y Halenda (norma ASTM D 4641-88). Este procedimiento se describe en la norma DIN 66134 (estándar propuesto 8). El tratamiento previo de la muestra tuvo lugar a temperatura ambiente al vacío.
| Determinación | Muestra 1 | Muestra 2 | Muestra 3 |
| Área de superficie espec. | 0,60/0,61 | 0,22/0,25 | 0,59/0,68 |
| [m^{2}/g] | |||
| Microporos: | Ninguno pres. | Ninguno pres. | Ninguno pres. |
| D <2 nm | |||
| Mesoporos: | Ninguno pres. | Ninguno pres. | Ninguno pres. |
| D [ml/g] = 2-30 nm | |||
| Macroporos | 1,06 | 0,79 | 0,96 |
| D >30 nm | |||
| [ml/g] |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Determinación | Muestra 4 | Muestra 5 | Muestra 6 |
| Área de superficie espec. | 0,97/1,01 | 0,87/0,87 | 0,84/0,89 |
| [m^{2}/g] | |||
| Microporos; | Ninguno pres. | Ninguno pres. | Ninguno pres. |
| D <2 nm | |||
| Mesoporos; | 0,004 | 0,003 | 0,003 |
| D = 2-30 nm | |||
| [ml/g] | |||
| Macroporos: | 0,42 | 0,36 | 0,52 |
| D >30 nm | |||
| [ml/g] |
En este caso, principalmente los intersticios de
la partícula se midieron en el intervalo del macroporo.
Claims (18)
1. Procedimiento para la preparación de ácido
tióctico que fluye libremente que puede además procesarse
farmacéuticamente mediante compresión a formas de dosificación
sólidas que poseen una proporción de >80% de ingrediente activo y
un contenido de ingrediente activo de más de 200 mg de sustancia
pura, caracterizado porque más del 10% en peso y menos del
50% en peso de ácido tióctico de cualquier origen, basado en la
cantidad total de producto obtenido, se introduce en el lecho
fluidizado de un aparato adecuado para generar un lecho fluidizado,
y porque los gránulos aglomerados que consisten en ácido tióctico
se obtienen mediante pulverización de una solución de ácido
tióctico de cualquier origen sobre el material introducido con
eliminación simultánea del disolvente.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el ácido tioóctivo húmedo de disolvente
se utiliza como fase estacionaria en el lecho fluidizado.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque más del 10% en peso y menos del 50% en
peso de ácido tióctico se introducen como producto introducido en
el lecho fluidizado, basado en el 100% en peso del ácido tióctico
seco que comprende el total del ácido tióctico introducido y
pulverizado.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque se introduce aproximadamente el 25% en
peso del ácido tióctico, basado en el 100% en peso del ácido
tióctico seco que comprende el total del ácido tióctico introducido
y pulverizado.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque el ácido
tióctico húmedo de disolvente se deriva de un procedimiento de
preparación en el que una parte del ácido tióctico se disuelve en 5
a 20 partes del disolvente o de la mezcla de disolvente de 10ºC a
60ºC, y se enfría durante el curso de 2 a 10 horas de 0ºC a -20ºC,
teniendo el disolvente o mezcla de disolvente una constante
dieléctrica \varepsilon de entre 2,5 y 5,5.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3 y 4, caracterizado porque el ácido
tioóctivo introducido en el lecho fluidizado se deriva del
procedimiento según la reivindicación 1.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque una
solución de ácido tióctico con una concentración de entre 10 y 80%
se pulveriza sobre el material introducido, con un ajuste objetivo
de la temperatura de producto, presión de pulverización y velocidad
de pulverización, de forma que el disolvente se evapora y el ácido
tióctico cristaliza.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque la solución de pulverización se
pulveriza en un lecho fluidizado de producto con una temperatura en
el intervalo de 0 a 60ºC.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque la solución de pulverización se
pulveriza en un lecho fluidizado de producto con una temperatura en
el intervalo de 20 a 40ºC.
10. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8,
caracterizado porque la pulverización se lleva a cabo a de
100 a 1200 mbar.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque la pulverización se lleva a cabo a de
600 a 800 mbar.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se
utilizan disolventes orgánicos aromáticos, alifáticos o
cicloalifáticos se utilizan para preparar la solución de
pulverización, preferentemente acetona y/o acetato de etilo.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque un
producto que fluye libremente con una densidad aparente de entre 500
y 900 g/l se obtiene con, mediante un secado por pulverización, la
eliminación simultánea del disolvente y la aplicación del ácido
tióctico al material introducido similar a una granulación
aglomerante o a un procedimiento de recubrimiento de lecho
fluidizado, que posee una distribución de tamaño de partícula y
unas características de partícula adecuadas para un procedimiento
farmacéutico adicional para formas de dosificación sólidas y en
particular para la compresión a formas de dosificación sólidas
altamente concen-
tradas.
tradas.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque un
producto que posee un contenido de disolvente residual de
disolventes orgánicos que totalizan <1000 ppm se obtiene con,
mediante un secado por pulverización, la eliminación simultánea del
disolvente y la aplicación del ácido tióctico al material
introducido similar a una granulación aglomerante o a un
procedimiento de recubrimiento de lecho fluidizado.
15. Ácido R,S-tióctico seco,
sólido, en forma de gránulos aglomerados, caracterizado por
un área de superficie específica >0,7 m^{2}/g y una proporción
de mesoporos que poseen un diámetro de entre 2 y 30 nm.
16. Ácido R,S-tióctico sólido,
seco, en forma de gránulos aglomerados según la reivindicación 15,
caracterizado porque el volumen de mesoporos que poseen un
diámetro de entre 2 y 30 nm por gramo de ácido
R,S-tióctico está comprendido entre 0,001 y 0,005
mg/l.
17. Ácido R,S-tióctico sólido,
seco en forma de gránulos aglomerados según la reivindicación 15 ó
16, caracterizado porque la proporción del volumen de
mesoporos que posee un diámetro de entre 2 y 30 nm por gramo de
ácido R,S-tióctico al volumen de macroporos que
poseen un diámetro >30 nm por gramo de ácido
R,S-tióctico está comprendido entre 1:1.000 y 1:10,
preferentemente comprendido entre 1:200 y 1:50.
18. Utilización de ácido tióctico según una o más
de las reivindicaciones anteriores para producir medicamentos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19510130 | 1995-03-21 | ||
| DE19510130A DE19510130C1 (de) | 1995-03-21 | 1995-03-21 | Verfahren zur Herstellung rieselfähiger R,S-Thioctsäure, R,S-Thioctsäure sowie deren Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2249776T3 true ES2249776T3 (es) | 2006-04-01 |
Family
ID=7757213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96103733T Expired - Lifetime ES2249776T3 (es) | 1995-03-21 | 1996-03-09 | Procedimiento para la preparacion de acido tioctico que fluye libremente, granulado de acido tioctico y su utilizacion. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5705192A (es) |
| EP (1) | EP0733363B1 (es) |
| JP (1) | JPH08269046A (es) |
| AT (1) | ATE305780T1 (es) |
| DE (2) | DE19510130C1 (es) |
| DK (1) | DK0733363T3 (es) |
| ES (1) | ES2249776T3 (es) |
| RU (1) | RU2159240C2 (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI225402B (en) | 1996-03-13 | 2004-12-21 | Biochemie Gmbh | Auxiliary-free agglomerates |
| DE19705555A1 (de) * | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Ulrich Dr Posanski | Pharmazeutische Präparate der Thioctsäure zur oralen Anwendung |
| DE19726519A1 (de) * | 1997-06-23 | 1998-12-24 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung trockener Thioctsäure |
| US20040259895A1 (en) * | 1998-05-28 | 2004-12-23 | Medical Research Institute | Oral formulation of lipid soluble thiamine and lipoic acid |
| US20050085498A1 (en) * | 1998-05-28 | 2005-04-21 | Byrd Edward A. | Oral formulation of lipid soluble thiamine, lipoic acid, creatine derivative, and L-arginine alpha-ketoglutarate |
| US6197340B1 (en) * | 1998-05-28 | 2001-03-06 | Medical Research Institute | Controlled release lipoic acid |
| US6191162B1 (en) | 1998-05-28 | 2001-02-20 | Medical Research Institute | Method of reducing serum glucose levels |
| US6905707B2 (en) | 1998-05-28 | 2005-06-14 | Medical Research Institute | Controlled release arginine alpha ketoglutarate |
| US6664287B2 (en) * | 2000-03-15 | 2003-12-16 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidants |
| EP1172110A3 (de) * | 2000-07-07 | 2003-09-17 | Basf Aktiengesellschaft | Verwendung von Liponsäure zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Mineralsalzen |
| IT1319196B1 (it) * | 2000-10-10 | 2003-09-26 | Laboratorio Chimico Int Spa | Sintesi dell'acido r(+)alfa-lipoico. |
| JP4951226B2 (ja) * | 2005-09-08 | 2012-06-13 | 立山化成株式会社 | α−リポ酸アルカリ塩の製法 |
| BRPI0916476A2 (pt) * | 2008-12-01 | 2016-02-16 | Invasc Therapeutics Inc | composição, método de tratamento para um distúrbio relacionado ao sistema renina-angiotensina-aldosterona, método para reduzir a resistência à insulina, método para tratar um distúrbio relacionado à síndrome metabólica |
| RU2448699C1 (ru) * | 2011-04-13 | 2012-04-27 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Состав и способ получения твердой лекарственной формы тиоктовой кислоты |
| CN105687142B (zh) * | 2016-03-15 | 2019-03-22 | 重庆康刻尔制药有限公司 | 一种硫辛酸胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0427247T3 (da) * | 1989-11-09 | 1998-09-28 | Asta Medica Ag | Lægemiddel indeholdende R-alpha- lipoinsyre eller S-alphalipoinsyre som aktiv bestanddel |
| ATE160696T1 (de) * | 1992-03-11 | 1997-12-15 | Asta Medica Ag | Tabletten, granulate und pellets mit hohem gehalt an wirkstoffen für hochkonzentrierte, feste darreichungsformen |
| DE4235912C2 (de) * | 1992-10-23 | 2002-12-05 | Viatris Gmbh | Verfahren zur Herstellung kristalliner Thioctsäure und deren Verwendung |
| DE4235915A1 (de) * | 1992-10-23 | 1994-04-28 | Becker Autoradio | Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung eines Mehrwege-Empfangsstörungen simulierenden Testsignals |
| DE4317646A1 (de) * | 1993-05-27 | 1994-12-01 | Asta Medica Ag | Tabletten mit Thioctsäure und mindestens einer basischen Komponente |
| DE4338508A1 (de) * | 1993-11-11 | 1995-05-18 | Asta Medica Ag | Arzneimittelzubereitungen enthaltend Thioctsäure oder Dihydroliponsäure in Form von Einschlußverbindungen mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrinderivaten und in Form von Granulaten, Kau- oder Brausetabletten |
| DE4400269C2 (de) * | 1994-01-10 | 1998-10-01 | Asta Medica Ag | Tabletten mit Thioctsäure bestimmter Korngröße |
-
1995
- 1995-03-21 DE DE19510130A patent/DE19510130C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-09 AT AT96103733T patent/ATE305780T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-09 EP EP96103733A patent/EP0733363B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-09 DE DE59611277T patent/DE59611277D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-09 DK DK96103733T patent/DK0733363T3/da active
- 1996-03-09 ES ES96103733T patent/ES2249776T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-19 JP JP8063186A patent/JPH08269046A/ja active Pending
- 1996-03-20 RU RU96105410/04A patent/RU2159240C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-20 US US08/618,790 patent/US5705192A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08269046A (ja) | 1996-10-15 |
| EP0733363B1 (de) | 2005-10-05 |
| DE19510130C1 (de) | 1996-11-21 |
| EP0733363A1 (de) | 1996-09-25 |
| US5705192A (en) | 1998-01-06 |
| DE59611277D1 (de) | 2006-02-16 |
| ATE305780T1 (de) | 2005-10-15 |
| DK0733363T3 (da) | 2006-02-13 |
| RU2159240C2 (ru) | 2000-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2249776T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de acido tioctico que fluye libremente, granulado de acido tioctico y su utilizacion. | |
| Shetty et al. | Influence of excipients on physical and aerosolization stability of spray dried high-dose powder formulations for inhalation | |
| KR100207802B1 (ko) | N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법 | |
| AU2010297357B2 (en) | (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluormethylphenyl)-amide tablet formulations with improved stability | |
| EP1259513B1 (en) | A NOVEL CRYSTALLINE FORM OF N- 4- 2-(2-AMINO-4,7-DIHYDRO-4-OXO-3H-PYRROLO 2,3-d]PYRIMIDIN-5-YL)ETHYL]BENZOYL]-L-GLUTAMIC ACID AND PROCESS THEREFOR | |
| US20080090892A1 (en) | Amorphous asenapine and processes for preparing same | |
| CA2337015C (en) | Excipient | |
| Kwok et al. | Inhalable spray-dried formulation of D-LAK antimicrobial peptides targeting tuberculosis | |
| EA024945B1 (ru) | Композиции на основе налбуфина и их применение | |
| KR20190038619A (ko) | Akt 단백질 키나아제 저해제를 포함하는 약학 조성물 | |
| CA2693179A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| CN104119323A (zh) | 一种卡格列净无定型及其制备方法 | |
| RU96105410A (ru) | Способ получения сыпучей r,s-тиоктовой кислоты, r,s-тиоктовая кислота и ее применение | |
| CA3031652C (en) | Methods of producing anamorelin hydrochloride having controlled chloride content | |
| KR20040079936A (ko) | 염기성 아미노산 ｉｉ를 함유하는 ｏ-아세틸살리실산의안정한 염 | |
| WO2001092268A1 (en) | Process for drying amoxicillin | |
| EP1264821B1 (en) | Novel crystal of stilbene derivative and process for producing the same | |
| KR20040089646A (ko) | Ｃｇｒｐ-길항제 ｂｉｂｎ4096을 함유하는 분말 흡입제 및이의 제조방법 | |
| WO2003094892A1 (en) | Conversion of amorphous material to a corresponding crystalline material by spray drying and utilization of the crystalline spray dried material in drug formulations | |
| WO2024031152A1 (en) | Process for improving powder flow characteristics of a crystalline compound | |
| WO2004076403A1 (en) | Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods | |
| AU2009312582B2 (en) | Tiotropium bromide having a low degree of crystallinity | |
| FI106021B (fi) | Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi | |
| RU2195286C1 (ru) | Твердая лекарственная форма, содержащая глицирам | |
| KR19990000993A (ko) | 분무건조법을 이용한 염산온단세트론.이수화물의 입도 감소방법 |