ES2249321T3 - Compuestos bis-basicos en calidad de inhibidores de triptasa, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamento. - Google Patents
Compuestos bis-basicos en calidad de inhibidores de triptasa, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamento.Info
- Publication number
- ES2249321T3 ES2249321T3 ES00987242T ES00987242T ES2249321T3 ES 2249321 T3 ES2249321 T3 ES 2249321T3 ES 00987242 T ES00987242 T ES 00987242T ES 00987242 T ES00987242 T ES 00987242T ES 2249321 T3 ES2249321 T3 ES 2249321T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- quad
- different
- group
- eventually
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/66—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Compuestos de la **fórmula** en la que B1 y B2, iguales o diferentes, significan -C(=NR1)-NR1''H, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 o -NH-C(=NH)- NH2; R1 y R1'', iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR2 o -COOR2; R2 significa hidrógeno, alquilo C1-C18, arilo o aril-alquilo C1-C6; X2 y X3, iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por - (CH2)n, -(CH2)nO-, -(CH2)n-S-, -(CH2)nNR3- y -(CH2)nN+R3R4- con n=1 ó 2; A significa un radical seleccionado entre el grupo formado por alquileno C2-C16 y alquenileno C2-C16, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R3, OR3 y COOR3, alquinileno C2-C16.
Description
Compuestos bis-básicos en calidad
de inhibidores de triptasa, procedimiento para su preparación, así
como su uso como medicamento.
El presente invento se refiere a compuestos
bis-básicos de la fórmula general (IA)
en la que los radicales B^{1},
B^{2}, X^{3}, X^{3} y A pueden tener los significados
mencionados en la siguiente memoria descriptiva y en las
reivindicaciones, a procedimientos para su preparación y a su
utilización como medicamentos, particularmente como medicamentos
con un efecto inhibidor de
triptasa.
Los inhibidores de triptasa pueden encontrar
utilización en la preparación de medicamentos que sirven para la
prevención y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o
alérgicas. El documento WO 99/24395 da a conocer compuestos que
pueden inhibir la actividad de triptasa. Estos compuestos son
adecuados para el tratamiento y la prevención de enfermedades
inflamatorias, en especial enfermedades que están relacionadas con
la activación de células cebadoras. Burgess et al. (Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 96 (1999) 8348) investigan la hipótesis de
que inhibidores de triptasa simétricos puedan inhibir dos centros
activos en el receptor.
Correspondientemente, es misión del presente
invento poner a disposición nuevos compuestos que presenten un
efecto inhibidor de triptasa y puedan encontrar utilización para la
prevención y el tratamiento de enfermedades en las que los
inhibidores de triptasa puedan desarrollar una utilidad terapéutica.
En el caso de los compuestos conformes al invento se trata de
compuestos bis-básicos de la fórmula general
(IA)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
B^{1} y B^{2}, iguales o
diferentes, significan -C(=NR^{1})-NR^{1'}H,
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o
-NH-C(=NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o
-COOR^{2};
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{18}, arilo o aril-alquilo C_{1}-C_{6};
X^{2} y X^{3}, iguales o
diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo
formado por -(CH_{2})_{n},
-(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n=1 ó 2;
-(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n=1 ó 2;
- A
- significa un radical seleccionado entre el grupo formado por alquileno C_{2}-C_{16} y alquenileno C_{2}-C_{16}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3}, OR^{3} y COOR^{3},
- \quad
- alquinileno C_{2}-C_{16},
- \quad
- o
- A
- significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por alquilo C_{1}-C_{6} y significando
- D
- arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y OR^{3}
- \quad
- y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- o
- D
- -O-, -S- o -NR^{3}-
- \quad
- y l y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4;
- \quad
- o
- A
- significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-, caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también -E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1} o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
- \quad
- significando
- \quad
- r un número 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
- \quad
- G^{1} y G^{2} iguales o diferentes, un enlace simple o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} {}\hskip0,8cm no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
- \quad
- E^{1} y E^{2} iguales o diferentes, aza-cicloalquilo C_{3}-C_{10}, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, estando unido {}\hskip0,8cm por lo menos un átomo de N a X^{2} o X^{3} = (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y
sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente
inocuas.
Son preferidos los compuestos de la fórmula
general (IA), en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o
diferentes, significan -C(=NR^{1})-NR^{1'}H,
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o
-NH-C(=
NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o
-COOR^{2};
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{14}, arilo o aril-alquilo C_{1}-C_{6};
X^{2} y X^{3}, iguales o
diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo
formado por -(CH_{2})_{n},
-(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2;
-(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2;
- A
- significa un radical seleccionado entre el grupo formado por alquileno C_{2}-C_{14} y alquenileno C_{2}-C_{10}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3}, OR^{3} y COOR^{3}, alquinileno C_{2}-C_{16}, o
- A
- significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por alquilo C_{1}-C_{6} y significando
- D
- arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y OR^{3}
- \quad
- y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4, o
- D
- -O-, -S- o -NR^{3}-
- \quad
- y l y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4;
- \quad
- o
- A
- significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
- \quad
- caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
- \quad
- -E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
- \quad
- significando
- \quad
- r un número 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6,
- \quad
- G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
- \quad
- E^{1} y E^{2}, iguales o diferentes, aza-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, estando unido por lo menos un átomo de N a X^{2} o X^{3} = (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y
sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente
inocuas.
Son preferidos especialmente los compuestos de la
fórmula general (I), en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o
diferentes, significan -C(=NR^{1})-NR^{1'}H,
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o
-NH-C(=NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o
-COOR^{2};
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o aril-alquilo C_{1}-C_{4};
X^{2} y X^{3}, iguales o
diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo que
consta de -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}NR^{3}- y
-(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2,
preferiblemente con n =
1;
- A
- significa alquileno C_{2}-C_{12}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, OR^{3} y COOR^{3}, o
- A
- significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, y significando
- D
- un radical seleccionado entre el grupo que consta de fenilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y OR^{3} y
- \quad
- l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4, o
- D
- -O- o -NR^{3}-
- \quad
- y l y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4,
- \quad
- o
- A
- significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
- \quad
- caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
- \quad
- -E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
- \quad
- significando
- \quad
- r un número de 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
- \quad
- E^{1} y E^{2}, iguales o diferentes, un radical seleccionado entre el grupo que consta de pirrolidina, imidazolidina, piperidina y piperazina, estando unido por lo menos un átomo de N a X^{2} o X^{3} = (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus
mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente
inocuas.
Tienen importancia especial conforme al invento
los compuestos de la fórmula general (I), en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o
diferentes, significan -C(= NR^{1})-NR^{1'}H,
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o
-NH-C(=
NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o -COOR^{2},
preferiblemente hidrógeno u
OH;
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;
X^{2} y X^{3}, iguales o
diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo que
consta de -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}-S-,
-(CH_{2})_{n}NR^{3}- y
-(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2,
preferiblemente con n = 1;
o
- A
- significa alquileno C_{2}-C_{12}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, OR^{3} y COOR^{3}, o
- A
- significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- estar reemplazados por un grupo metilo eventualmente uno o dos átomos de hidrógeno, y representando
- D
- un radical seleccionado entre el grupo que consta de fenilo y ciclohexilo, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y OR^{3},
- \quad
- y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2 ó 3,
- \quad
- o
- D
- -O- y l y m, iguales o diferentes, 2 ó 3;
- \quad
- o
- A
- significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
- \quad
- caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
- \quad
- -E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
- \quad
- significando
- \quad
- r un número 0, 1, 2 ó 3,
- \quad
- G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple, ciclopentilo o ciclohexilo, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} {}\hskip0,8cm y G^{2} no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
- \quad
- E^{1} y E^{2}, iguales o diferentes, piperidina y piperazina, estando por lo menos un átomo de N unido a X^{2} o X^{3} = {}\hskip0,8cm (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y
sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente
inocuas.
Son importantes conforme al invento además
compuestos de la fórmula general (I), en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o
diferentes, significan -C(=NR^{1})-NH_{2},
-CH_{2}NH_{2} o
-CH_{2}CH_{2}NH_{2};
- R^{1}
- significa hidrógeno, OH, -COR^{2} o -COOR^{2}, preferiblemente hidrógeno u OH;
- R^{2}
- significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo o bencilo;
X^{2} y X^{3}, iguales o
diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo que
consta de -(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}NH-, -(CH_{2})_{n}NMe-, -(CH_{2})_{n}NEt-, -(CH_{2})_{n}NProp-, -(CH_{2})_{n}NCiclopropil-, -(CH_{2})_{n}NBu- y -(CH_{2})_{n}N^{+}
(Me)_{2} con n = 1;
-(CH_{2})_{n}NH-, -(CH_{2})_{n}NMe-, -(CH_{2})_{n}NEt-, -(CH_{2})_{n}NProp-, -(CH_{2})_{n}NCiclopropil-, -(CH_{2})_{n}NBu- y -(CH_{2})_{n}N^{+}
(Me)_{2} con n = 1;
- A
- significa alquileno C_{2}-C_{12}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado entre el grupo formado por OH, COOH y COOMe, o
- \quad
- -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l} y -(CH_{2})_{m}- estar reemplazados por un grupo metilo eventualmente uno o dos átomos) de hidrógeno, y significando
- D
- fenilo o ciclohexilo, que eventualmente puede estar sustituido por metilo y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2 ó 3,
- \quad
- o
- D
- -O- y l y m, iguales o diferentes, 2 ó 3;
- \quad
- o
- A
- significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
- \quad
- caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
- \quad
- -E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
- \quad
- significando
- \quad
- r un número 0, 1, 2 o 3,
- \quad
- G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple o ciclohexilo, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} no {}\hskip0,8cm pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
- \quad
- E^{1} y E^{2} iguales o diferentes, piperidina y piperazina, estando por lo menos un átomo de N unido a X^{2} o X^{3} = {}\hskip0,8cm (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y
sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente
inocuas.
Se prefieren en particular los compuestos de la
fórmula general (IA1)
en la que B^{1}, B^{2}, A,
X^{2} y X^{3} presentan los significados indicados anterior y
posteriormente, de modo eventual en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así
como eventualmente sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente
inocuas.
Tienen importancia especial los compuestos
conformes al invento de las fórmulas generales (IA) o (IA1), en las
que -X^{2}-A-X^{3}- significa un
grupo de la fórmula
Los compuestos de la fórmula general (I) en los
que B^{1} y B^{2}, iguales o diferentes, significan
-C(=NR^{1})-NR^{1'}H, son, en el caso de que ni
R^{1} ni R^{1'} signifiquen hidrógeno, los denominados
profármacos. Éstos, a causa de una funcionalidad separable in
vivo, después de su ingestión por el paciente pueden ser
transformados por el organismo en los compuestos terapéuticamente
activos de la fórmula general (I), en los que B^{1} y B^{2},
iguales o diferentes, significan -C(= NH)NH_{2}.
Como grupos alquilo (también si son parte
constituyente de otros radicales) se consideran, siempre y cuando
que no se definan de otra manera distinta, grupos alquilo
ramificados y sin ramificar con 1 a 18 átomos de carbono,
preferiblemente 1 - 14 átomos de carbono, de modo especialmente
preferido 1 - 10 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan:
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
etc. Siempre y cuando que no se mencione otra cosa distinta, por
las designaciones propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo,
octilo, etc., precedentemente mencionadas, están abarcadas todas las
formas isómeras posibles. Por ejemplo, la designación propilo
abarca los dos radicales isómeros n-propilo e
iso-propilo, la designación butilo abarca
n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo y
terc.-butilo, la designación pentilo abarca
iso-pentilo, neopentilo, etc. Eventualmente, para
la designación de los radicales alquilo precedentemente mencionados
se utilizan también abreviaturas corrientes tales como Me para
metilo, Et para etilo, etc.
Como grupos alquileno se consideran puentes de
alquileno ramificados y sin ramificar con 1 a 18 átomos de carbono,
preferiblemente 1 - 14 átomos de carbono, de modo especialmente
preferido 1 - 10 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan:
metileno, etileno, propileno, butileno, etc. Siempre y cuando que
no se mencione otra cosa distinta, por las designaciones propileno,
butileno, etc., precedentemente mencionadas, se abarcan todas las
formas isómeras posibles. Por ejemplo, la designación propileno
abarca los dos puentes isómeros n-propileno y
dimetil-metileno, la designación butileno abarca
n-butileno,
1-metil-propileno,
2-metil-propileno,
1,1-dimetil-etileno,
1,2-dimetil-etileno, etc.
\newpage
Como grupos alquenilo (también si son parte
constituyente de otros radicales) se mencionan grupos alquenilo
ramificados y sin ramificar con 2 a 16 átomos de carbono,
preferiblemente 2 a 10 átomos de carbono, de modo especialmente
preferido 2 a 6 átomos de carbono, siempre y cuando que tengan por
lo menos un doble enlace, por ejemplo se designan también los grupos
alquilo antes mencionados, siempre y cuando que tengan por lo menos
un doble enlace, tales como por ejemplo vinilo (siempre y cuando
que no se formen enaminas ni enol-éteres inestables), propenilo,
iso-propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
Como grupos alquinilo (también si son parte
constituyente de otros radicales) se mencionan grupos alquinilo
ramificados y sin ramificar con 2 a 16 átomos de carbono,
preferiblemente 2 a 10 átomos de carbono, de modo especialmente
preferido 2 a 6 átomos de carbono, siempre y cuando que tengan por
lo menos un enlace triple, por ejemplo etinilo, propargilo,
butinilo, pentinilo y hexinilo.
En los grupos alquilo, grupos alquileno y grupos
alquenilo precedentemente mencionados, eventualmente uno o varios
átomo(s) de hidrógeno pueden estar sustituidos con los
radicales indicados en las definiciones. Por "varios átomos de
hidrógeno sustituidos" ha de entenderse la sustitución de por lo
menos 2 átomos de hidrógeno. En el caso del sustituyente fluoro,
pueden estar reemplazados eventualmente también todos los átomos de
hidrógeno de los grupos alquilo, alquileno y alquenilo.
Como radicales cicloalquilo con 3 - 10 átomos de
carbono se designan por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y
ciclodecilo, que también pueden estar sustituidos con alquilo
ramificado o sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi y/o
halógeno, o como se ha definido precedentemente.
En los radicales cicloalquilo precedentemente
mencionados, eventualmente uno o varios átomo(s) de
hidrógeno puede(n) estar sustituido(s) con los
radicales indicados en las definiciones. Por "varios átomos de
hidrógeno sustituidos" ha de entenderse la sustitución de por lo
menos 2 átomos de hidrógeno. En el caso del sustituyente fluoro,
pueden estar reemplazados eventualmente también todos los átomos de
hidrógeno de los radicales cicloalquilo.
Como halógeno se designa por lo general fluoro,
cloro, bromo o yodo.
Como radicales aza-cicloalquilo
C_{3}-C_{10} se designan radicales cicloalquilo
de 3 a 10 miembros, en los que están contenidos uno o dos átomos de
nitrógeno. Por ejemplo se mencionan pirrolidina, imidazolidina,
piperidina, piperazina, azepano, diazepanos, etc., los cuales, caso
de que no se definan de otra manera distinta, también pueden estar
sustituidos con alquilo ramificado o sin ramificar con 1 a 4 átomos
de carbono, hidroxi y/o halógeno, o como se ha definido con
anterioridad.
Como anillos de heteroarilo mono- o
bi-cíclicos de 5 - 10 miembros, en los cuales hasta
tres átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios
heteroátomo(s) seleccionado(s) entre el grupo formado
por oxígeno, nitrógeno o azufre, se mencionan por ejemplo furano,
tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, piridina, piridazina,
pirimidina, pirazina, triazina, oxazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol,
oxadiazol, pudiendo cada uno de los heterociclos precedentemente
mencionados estar eventualmente condensado además con un anillo de
benceno, y pudiendo estos heterociclos estar sustituidos como se
indica en las definiciones.
El concepto de arilo
C_{6}-C_{10} representa a un sistema anular
aromático con 6 a 10 átomos de carbono, el cual, siempre y cuando
que no se describa de otra manera distinta, puede llevar por
ejemplo uno o varios de los sustituyentes seguidamente mencionados:
alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, mercapto,
amino, alquil-amino, dialquil-amino,
CF_{3}, ciano, nitro, -CHO, -COOH, -COO-alquilo
C_{1}-C_{6} o -S-alquilo
C_{1}-C_{6}. El radical arilo preferido es
fenilo.
"=O" significa un átomo de oxígeno unido a
través de un doble enlace.
En las definiciones precedentemente mencionadas,
siempre y cuando que no se definan de otra manera distinta, todas
las definiciones indicadas para los radicales -Ar^{1}-,
-Ar^{2}-, -Ar^{3}- y -Ar^{4}- han de considerarse como grupos
con dos enlaces, que en los tres cuadros de sustitución imaginables
(orto, meta y para) pueden estar unidos con las dos funciones
contiguas. Se prefieren las sustituciones en meta y para.
En las definiciones precedentemente mencionadas,
siempre y cuando que no se definan de otra manera distinta, todas
las definiciones que se indican para los radicales -X^{1}-,
-X^{2}-, -A-, -X^{3}- y -X^{4}- han de considerarse como
grupos con dos enlaces, que en ambas orientaciones imaginables
pueden estar enlazados con las dos funciones contiguas.
Preferiblemente:
- -X^{1}- significa -O-(CH_{2})_{n}-, -S-(CH_{2})_{n}- o -NR^{3}-(CH_{2})_{n}-, particularmente -O-CH_{2}-; y
- -X^{4}- significa -(CH_{2})_{n}-O-, -(CH_{2})_{n}-S- o -(CH_{2})_{n}-NR^{3}, particularmente -CH_{2}-O-.
Otro aspecto del presente invento se refiere a la
utilización como medicamentos de los compuestos precedentemente
definidos de la fórmula general (I). Particularmente, el presente
invento se refiere a la utilización de los compuestos de la fórmula
general (I) para la preparación de un medicamento destinado a la
prevención y/o al tratamiento de enfermedades, en las que los
inhibidores de triptasa pueden desarrollar una actividad
terapéutica.
Se prefiere conforme al invento la utilización
precedentemente mencionada de compuestos de la fórmula general (I)
para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o
al tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas.
Se prefiere especialmente la utilización
precedentemente mencionada de los compuestos de la fórmula general
(I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención
y/o al tratamiento de asma bronquial, rinitis alérgica,
conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, urticaria, otitis
alérgica, enfermedades gastrointestinales alérgicas, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, choque anafiláctico, choque séptico,
pulmón conmocionado (ARDS) y artritis.
Además, presenta interés la utilización
precedentemente mencionada de los compuestos de la fórmula general
(I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención
y/o al tratamiento de fibrosis tales como fibrosis pulmonar,
alveolitis fibrosante y formación de cicatrices, de colagenosis
tales como lupus eritematoso y esclerodermia, así como de
arterioesclerosis, psoriasis y neoplasias.
Un acceso por síntesis a los compuestos conformes
al invento de la fórmula general (IA) se puede efectuar mediando
aplicación de diferentes métodos, eventualmente con ayuda o
mediando utilización de métodos de síntesis químicos
convencionales, tal como se describen seguidamente de manera más
detallada. En lo que sigue Ar^{1}, Ar^{2}, Ar^{3} y Ar^{4}
significan en cada caso fenilo, X^{1}- significa
-O-CH_{2}- y -X^{4}- significa
-CH_{2}-O-.
Método
A
Para la preparación de compuestos de la fórmula
general (IA)
en los que B^{1} y B^{2}
significan -C(=NH)-NH_{2}, se hacen reaccionar con
amoníaco imido-ésteres de la fórmula general
(II)
(II)RO-C(=NH)-Ar^{1}-X^{1}-Ar^{2}-X^{2}-A-X^{3}-Ar^{3}-X^{4}-Ar^{4}-C(=NH)-OR
en los que R representa alquilo
C_{1}-C_{6}.
La reacción se efectúa convenientemente en el
seno de un disolvente orgánico, a temperaturas comprendidas entre
aproximadamente 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de
reacción, preferiblemente entre la temperatura ambiente y
aproximadamente 100ºC o bien la temperatura de ebullición del
disolvente utilizado, siempre y cuando que ésta sea más baja.
Disolventes apropiados son los disolventes orgánicos polares,
preferiblemente alcoholes, de modo especialmente preferido metanol,
etanol o propanoles. En el caso de sustancias de partida
suficientemente estables frente a los ácidos, la reacción, en lugar
de a través de los imido-ésteres, se puede efectuar también pasando
por los correspondientes imido-cloruros de
ácidos.
Método
B1
Para la preparación de compuestos de la fórmula
general (IA)
en los que B^{1} y B^{2}
significan -C(=NOH)-NH_{2}, compuestos de la
fórmula general
(III)
(III)NC-Ar^{1}-X^{1}-Ar^{2}-X^{2}-A-X^{3}-Ar^{3}-X^{4}-Ar^{4}-CN
se tratan con
hidroxil-amina en presencia de carbonatos o
alcoholatos de los metales alcalinos o
alcalino-térreos en el seno de disolventes tales
como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol,
eventualmente en mezcla con dioxano o tetrahidrofurano. Los
alcoholatos se pueden preparar a partir de los respectivos metales
alcalinos o hidruros de metales alcalinos y del correspondiente
alcohol. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a 20 - 100ºC,
de modo especialmente preferido a la temperatura de ebullición del
disolvente
utilizado.
Método
B2
Para la preparación de compuestos de la fórmula
general (I)
en los que B^{1} y B^{2}
significan -C(=NH)-NH_{2}, se reducen amidoximas
de la fórmula general (IA) en la que B^{1} y B^{2} son
-C(=NOH)-NH_{2}.
Para la etapa de reducción se adecua la
hidrogenación catalítica, particularmente con níquel Raney, paladio
o platino en el seno de un alcohol inferior, p.ej. metanol, etanol
o propanoles. Convenientemente, la amidoxima se disuelve en un
disolvente polar, p.ej. metanol, etanol, propanoles,
tetrahidrofurano o dimetil-formamida, mediando
adición de la cantidad calculada del ácido cuya sal es deseada como
producto final, y se hidrogena a temperatura ambiente bajo ligera
presión a partir de 1 bar, p. ej. hasta de 5 bar, hasta que se
termine la absorción de hidrógeno.
Método
C
Para la preparación de compuestos de la fórmula
general (IA)
en los que B^{1} y B^{2}
significan -C(=NH)-NH_{2}, se hacen reaccionar
compuestos de la fórmula general
(III)
(III)NC-Ar^{1}-X^{1}-Ar^{2}-X^{2}-A-X^{3}-Ar^{3}-X^{4}-Ar^{4}-CN
con
Li-hexametil-disilazano. Para la
reacción se adecuan disolventes apróticos apolares y polares tales
como por ejemplo tolueno, éteres o tetrahidrofurano, a temperaturas
de -80 hasta 120ºC. Para la separación de los grupos sililo se
utilizan ácidos inorgánicos y orgánicos tales como HCl, HBr,
H_{2}SO_{4}, ácidos sulfónicos tales como ácido
p-tolueno-sulfónico, ácido
benceno-sulfónico o ácido
metano-sulfónico, ácidos carboxílicos tales como
ácido fórmico, ácido acético o ácido trifluoroacético, a
temperaturas de 0ºC a
100ºC.
\newpage
Método
D
Para la preparación de compuestos de la fórmula
general (IA)
en los que B^{1} y B^{2} pueden
tener los significados mencionados al comienzo, se hacen reaccionar
compuestos de las fórmulas generales (IV) y
(V)
(IV)PG-B^{1}-Ar^{1}-X^{1}-Ar^{2}-CHO
(V)OHC-Ar^{3}-X^{4}-Ar^{4}-B^{2}-PG
en los que PG puede representar un
grupo protector apropiado para la protección de aminas, que también
puede estar presente dos veces, con una diamina mediando
subsiguiente reducción de los dobles enlaces C = N formados con
ello. Como apropiados grupos protectores PG de amino se mencionarán
en este lugar por ejemplo alcoxi-carbonilo,
particularmente terc.-butiloxi-carbonilo,
benciloxi-carbonilo,
2-trimetil-silil-etiloxi-carbonilo,
2,2,2-tricloro-etiloxi-carbonilo,
etc.
Para la reacción, se hacen reaccionar aldehídos
de las fórmulas (IV) y (V) con diaminas en el seno de disolventes
apróticos tales como tolueno, diclorometano, éster etílico de ácido
acético, éteres, tetrahidrofurano, etc., a temperaturas de -80ºC a
120ºC. La subsiguiente reducción se puede efectuar con hidruros
complejos, tales como por ejemplo LiAlH_{4},
Li-alcoxi-hidruros, NaBH_{4},
NaBHCN_{3}, NaBH(OAc)_{3}, etc.
Para la reacción con aminas primarias se utiliza
preferiblemente NaBH_{4}, y para las aminas secundarias
NaBH(OAc)_{3}. Como disolventes pueden encontrar utilización disolventes polares tales como DMF, alcoholes tales como metanol, etanol, propanoles, etc., y agua. La temperatura se mantiene en tal caso dentro de un margen de -30ºC hasta 100ºC. Para el desdoblamiento de los complejos con hidruros se utilizan ácidos orgánicos e inorgánicos tales como HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, ácido fórmico, ácido acético, ácidos sulfónicos tales como ácido p-tolueno-sulfónico, ácido benceno-sulfónico o ácido metano-sulfónico en el seno de disolventes polares, tales como éster etílico de ácido acético, metanol, etanol, propanoles, agua, DMF y acetonitrilo.
NaBH(OAc)_{3}. Como disolventes pueden encontrar utilización disolventes polares tales como DMF, alcoholes tales como metanol, etanol, propanoles, etc., y agua. La temperatura se mantiene en tal caso dentro de un margen de -30ºC hasta 100ºC. Para el desdoblamiento de los complejos con hidruros se utilizan ácidos orgánicos e inorgánicos tales como HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, ácido fórmico, ácido acético, ácidos sulfónicos tales como ácido p-tolueno-sulfónico, ácido benceno-sulfónico o ácido metano-sulfónico en el seno de disolventes polares, tales como éster etílico de ácido acético, metanol, etanol, propanoles, agua, DMF y acetonitrilo.
Finalmente, se efectúa la separación de los
grupos protectores particularmente con ácidos inorgánicos u
orgánicos o por la vía de la hidrogenolisis o con otros
procedimientos conocidos por el estado de la técnica, que se
utilizan usualmente para la separación de grupos protectores
específicos.
Para la preparación de compuestos de la fórmula
general (IA)
en los que B^{1} y B^{2} pueden
tener los significados mencionados al comienzo, compuestos de las
fórmulas generales (VI) y
(VII)
(VI)PG-B^{1}-Ar^{1}-X^{1}-Ar^{2}-CH_{2}Y
(VII)YCH_{2}-Ar^{3}-X^{4}-Ar^{4}-B^{2}-PG
en los que PG puede representar un
grupo protector apropiado para la protección de aminas, que también
puede estar presente dos veces,
e
- Y
- significa fluoro, cloro, bromo o yodo o un radical (alquil C_{1}-C_{4})- o aril-sulfonato,
se hacen reaccionar con una diamina
o con un dialcohol. Como apropiados grupos protectores PG de amino
se mencionarán en este lugar por ejemplo
alcoxi-carbonilo, particularmente
terc.-butiloxi-carbonilo,
benciloxi-carbonilo,
2-trimetil-silil-etiloxi-carbonilo,
2,2,2-tricloro-etiloxi-carbonilo,
etc.
La reacción se efectúa con agentes auxiliares de
carácter alcalino, tales como por ejemplo hidróxidos de metales
alcalinos o alcalino-térreos, carbonatos de metales
alcalinos o alcalino-térreos, alcoholatos
(C_{1}-C_{4}) de metales alcalinos, en
disolventes que son inertes en las condiciones de reacción
seleccionadas, tales como formamidas -preferiblemente
dimetil-formamida (DMF)-, ésteres de alquilo
C_{1}-C_{4} de ácidos carboxflicos
-preferiblemente el éster etílico de ácido acético o el éster
etílico de ácido fórmico-, hidrocarburos aromáticos o alifáticos
-preferiblemente tolueno- o en el seno de alcoholes
C_{1}-C_{4} ramificados o sin ramificar.
En la etapa de reacción final, la separación de
los grupos protectores se efectúa especialmente con ácidos
inorgánicos u orgánicos o por la vía de la hidrogenolisis o con
otros procedimientos conocidos por el estado de la técnica, que
usualmente se utilizan para la separación de grupos protectores
específicos.
Método
F
Para la preparación de compuestos de la fórmula
general (IA)
en los que B^{1} y B^{2}
significan -C(=NR^{1})-NH_{2} con R^{1} \neq
H, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general (I), en los
que B^{1} y B^{2} significan -C(=NH)-NH_{2},
con ésteres de ácido clorofórmico o halogenuros de acilo o con los
correspondientes anhídridos. Para ello, las
bis-benzamidinas se reúnen con halogenuros de acilo
o anhídridos de ácido en el seno de disolventes tales como tolueno,
éteres, diclorometano, DMF, éster etílico de ácido acético o agua, a
temperaturas de 0ºC hasta 120ºC, mediando adición de una sustancia
de carácter alcalino tal como trietil-amina, aminas
cíclicas tales como DBU, o piridina. Las aminas se pueden utilizar
también como disolventes. También son apropiadas para la reacción
mezclas bifásicas tales como p.ej. las de agua y tolueno o de agua
y
diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (I) en los que
B^{1} y B^{2} significan -C(= NR^{1})-NH^{2}
(con R^{1} \neq H) se pueden preparar también a partir de las
amidinas (IV) y (V) aciladas, en el sentido de los métodos D y E. En
este caso, como grupo protector PG actúa el radical R^{1}. Aquí,
no se necesita ninguna separación del grupo protector PG señalado
en los métodos D y E.
Método
G
Para la preparación de compuestos de la fórmula
general (IA)
en los que B^{1} y B^{2}
significan -CH_{2}-NH_{2} se reducen los
correspondientes compuestos de nitrito de la fórmula
(III)
(III)NC-Ar^{1}-X^{1}-Ar^{2}-X^{2}-A-X^{3}-Ar^{3}-X^{4}-Ar^{4}-CN
o bien por hidrogenación catalítica
en el seno de disolventes, tales como metanol, etanol, alcoholes
inferiores, DMF o agua, con catalizadores tales como níquel Raney,
Pd/C, platino, o con reactivos del tipo de hidruros tales como
NaBH_{4}, Ca(BH_{4})_{2}, LiAlH_{4} y otros
hidruros de Al o B a temperaturas de 0 - 100ºC y a presiones de 760
Torr o
más.
Los métodos A-G precedentemente
expuestos son apropiados para la síntesis tanto de compuestos
simétricos como también de compuestos asimétricos de la fórmula
general (I).
En lo que sigue, se describen de manera más
detallada modos de proceder ejemplificadores para la preparación de
los compuestos conformes al invento de la fórmula general (I). Los
siguientes Ejemplos sirven exclusivamente para la explicación
detallada, sin limitar el objeto del invento.
(Método
B1)
A 2,3 g del correspondiente dinitrilo en 80 ml de
etanol se añadieron gota a gota 1,4 g de carbonato de sodio y 1,83
g de hidroxil-amina x HCl en 10 ml de H_{2}O y se
calentaron a reflujo durante 3 h. La suspensión resultante se filtró
con succión y se lavó con etanol. Los cristales se cromatografiaron
sobre gel de sílice 60 con una mezcla de acetonitrilo,
diclorometano, ácido fórmico y H_{2}O 70:20:15:10. Después de
transformar en la base con NaOH 2 N y extraer con el éster etílico
de ácido acético, la sustancia se suspendió en metanol y se mezcló
con ácido metano-sulfónico diluido. La solución se
concentró y se cristalizó lentamente con éter. Se obtuvieron 0,7 g
en forma del tri-metanosulfonato. P.f.
210-212ºC.
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta =9,66 (2H, s, OH);
7,84-7,07 (20H, m, aril-H); 5,75
(4H, s, NH_{2}), 5,12 (4H, 8, OCH_{2}-); 3,57; 3,55 (8H, 2, s,
N-CH_{2}-); 2,36 (6H, s,
N-CH_{3}); 2,11 (9H, s, CH_{3}-C
= O).
(Método
C)
1,74 g del correspondiente dinitrilo se disuelven
en 75 ml de THF y se añaden gota a gota bajo nitrógeno 20 ml de
litio-hexametil-disilazano (1 M) en
THF. Después de haber añadido 25 ml más de THF y de haber calentado
a 45ºC, la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 12
h. Mediando enfriamiento, se añadieron gota a gota lentamente a 0ºC
18 ml de ácido clorhídrico 4 N. El THF se separó por destilación,
se añadió agua y los cristales se filtraron con succión y se
lavaron con agua. El dihidrocloruro se transformó en la base con
NaOH 2 N en DMF. Esta base se cromatografió sobre 160 g de gel de
sílice 60 (en una mezcla de acetonitrilo, cloroformo, ácido acético
glacial y agua: 75:20:10:7,5).
Rendimiento: 0,73 g en forma del diacetato. P.f.:
221ºC.
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,92 (8H, ancho, -C(=
NH_{2}^{+})NH_{2}); 8,03-7,25 (20H, m,
aril-H); 5,33 (4H, s, OCH_{2}-); 4,64; 4,63 (8H,
2s, -CH_{2}-O-CH_{2}); 1,74 (6H,
s, CH_{3}-C = O).
(Método
D)
Se dispusieron previamente 0,49 g de diaminoetano
en 2 ml de diclorometano, y luego se añadieron 0,8 g de
3-(4-(N-Boc-aminometil)-feniloximetil]-benzaldehído
(al 70%). Después de haber calentado a 80ºC y enfriado, se
añadieron 10 ml de etanol y la solución se mezcló a
0-5ºC con 100 mg de NaBH_{4}. Después de 12 h a
la temperatura ambiente, se acidificó a 0-5ºC con 1
ml de HCl 2 N y después de 2 h se filtraron con succión los
cristales precipitados. Después de haber disuelto en una mezcla de
HCl y éster etílico de ácido acético, DMF y metanol, se calentó y
se concentró después de 12 h. El residuo se recogió en metanol y
los cristales se filtraron con succión.
Rendimiento: 0,33 g.
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,75-7,10 (16H, m,
aril-H); 5,19 (4H, s, OCH_{2}-), 4,32 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 4,09 (4H, s,
CH_{2}NH_{2}); 3,47 (4H, s,
N-CH_{2}CH_{2}-N).
(Método
E)
\vskip1.000000\baselineskip
3,75 g de
N-Boc-2-[4-(3-clorometil-benciloxi)-fenil]-etil-amina,
0,72 g de
2,5-diamino-2,5-dimetil-hexano,
1,4 g de carbonato de potasio y 0,1 g de yoduro de potasio en 15 ml
de DMF se agitaron durante 6 h a una temperatura interna de 75ºC y
durante otras 7 h a 140ºC. La suspensión se concentró por
evaporación, el residuo se recogió en agua y se extrajo con el
éster etílico de ácido acético. La fase orgánica secada sobre
Na_{2}SO_{4} se concentró por evaporación y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice 60 con una mezcla de
diclorometano, metanol y amoníaco concentrado 65:35:5. El compuesto
protegido por Boc se disolvió en 10 ml del éster etílico de ácido
acético y se mezcló con 10 ml de HCl 3 M en éster etílico de ácido
acético y se agitó durante 24 h. Los cristales precipitados se
recristalizaron en 50 ml de etanol.
Rendimiento: 0,22 g como tetrahidrocloruro. P.
f.: 270ºC (con descomposición).
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,85-6,98 (16H, m,
aril-H); 5,16 (4H, s, OCH_{2}-); 4,30 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 3,15; 2,90 (8H,
2m,
N-CH_{2}-CH_{2}-fenilo);
1,95 (4H, s, C-CH_{2}CH_{2}-); 1,52 (12H, s,
CH_{3}-C-CH_{3}).
(Método
F)
0,3 g de la correspondiente
bis-benzamidina se disolvieron en forma de base en
un poco de etanol absoluto. A esto se añadieron 50 ml de
diclorometano y 0,115 g del éster etílico de ácido clorofórmico y
se añadió a la temperatura ambiente 1 ml de
trietil-amina. Después de 2 h, se extrajo dos veces,
cada vez con 50 ml de agua. Las fases orgánicas se concentraron y
cromatografiaron sobre Kieselgel 60 (en una mezcla de acetonitrilo,
diclorometano, ácido fórmico y H_{2}O 70:20:15:10). El producto se
recogió en agua, se mezcló con una solución de hidróxido de sodio,
se extrajo con 100 ml del éster etílico de ácido acético, se secó y
se concentró.
Rendimiento: 85 mg como un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,50 (4H, s, NH_{2});
8,02-6,96 (16H, m, aril-H); 5,18
(4H, s, OCH_{2}-); 4,25 (4H, qu, J = 7,0 HZ,
OCH_{2}-CH_{3}); 4,10 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo);
2,80-1,07 (12H, m,
N-CH_{2}(CH_{2})_{4}-CH_{2}-N);
2,55 (6H, s, N-CH_{3}); 1,28 (6H, t, J =7,0 HZ,
OCH_{2}-CH_{3}).
(Método
G)
1,16 g del correspondiente dinitrilo en 60 ml de
DMF se hidrogenaron durante 6 h a 5 bar y a 60ºC mediando adición
de una solución metanólica de amoníaco y níquel Raney. El
catalizador se filtró con succión y el disolvente se eliminó. El
residuo se disolvió en caliente en 100 ml de DMF y se filtró con
succión después del enfriamiento. El material filtrado se disolvió
en 50 ml de DMF, se añadió la cantidad calculada de ácido
clorhídrico etéreo, el disolvente se separó por destilación y se
mezcló agitando con etanol. El residuo se transformó en la base con
amoníaco concentrado y se cromatografió sobre 70 g de gel de sílice
60 (en una mezcla de acetonitrilo, cloroformo, ácido acético glacial
y agua 75:20:10:7,5).
Rendimiento: 0,24 g como diacetato. P.f.:
148ºC.
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,44-6,86
(20H, m, aril-H); 5,08
(4H-OCH_{2}-); 4,60 (6H, s, CH_{3}); 4,52; 4,51
(8H, 2s, -CH_{2}-O-CH_{2}-);
3,69 (4H, s, CH_{2}-NH_{2}); 1,81 (6H, s,
CH_{3}-C = O).
Por analogía a los ejemplos de síntesis
precedentemente descritos y según los métodos de síntesis
A-G se obtuvieron, entre otros, los siguientes
compuestos:
(Método
G)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,72-7,07 (16H, m,
aril-H); 5,20 (4H, s, OCH_{2}); 4,25 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 4,10 (4H, s,
CH_{2}-NH_{2}); 3,09 (4H, m,
N-CH_{2}(CH_{2})_{3}-CH_{2}-N);
1,89-1,40 (6H, m,
N-CH_{2}(CH_{2})-).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,62-7,02 (16H, m,
aril-H); 5,14 (4H, s, OCH_{2}-); 4,20 (4H, s,
H-CH_{2}-fenilo); 4,06 (4H, s,
CH_{2}-NH_{2}); 2,99 (4H, m,
N-CH_{2}-(CH_{2})_{10}-CH_{2}-N);
1,82-1,17 (20H, m, N-(CH_{2})_{10}-).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,93-7,19 (16H, m,
aril-H); 5,28 (4H, s, OCH_{2}-); 4,33 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 4,13 (4H, s,
CH_{2}-NH_{2}); 2,03-1,38 (8H,
m, C-(CH_{2})_{4}-C); 1,48 (12H, s,
C-(CH_{3})_{2}).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,63-6,85 (20H, m,
aril-H); 5,10; 5,04 (4H, 2s, OCH_{2}); 4,40;
4,18; 4,01 (8H, 3s, N-CH_{2}); 3,20; 2,95 (4H, 2m,
H-CH_{2}CH_{2}-N).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,70-7,03 (16H, m,
aril-H); 5,15 (4H, s, OCH_{2}-); 4,20 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 4,05 (4H, s,
CH_{2}-NH_{2}); 2,82 (4H, d, J=5,8 Hz,
CH_{2}-CH); 2,00-0,95 (10H, m,
ciclohexil-H).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,76-7,07 (16H, m,
aril-H); 5,19 (4H, s, OCH_{2}); 4,37 (1H, m,
CH-OH); 4,29 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 4,09 (4H, s,
CH_{2}-NH_{2}); 3,16 (4H, m,
-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,70-7,05 (16H, m,
aril-H); 5,15 (4H, s, OCH_{2}); 4,23 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 4,07 (4H, s,
CH_{2}-NH_{2}); 3,02 (4H, S,
-CH_{2}-C-CH_{2}-); 1,11 (6H, s,
CH_{3}-C-CH_{3}).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,88-7,17 (16H, m,
aril-H); 5,27 (4H, s, OCH_{2}); 4,31 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 4,13 (4H, s,
CH_{2}-NH_{2}); 1,93 (4H, s,
C-CH_{2}CH_{2}-C); 1,51 (12H, s,
CH_{3}-C-CH_{3}).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,79-7,13 (20H, m,
aril-H); 5,22 (4H, s, OCH_{2}); 4,28 (8H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 4,11 (4H, s,
CH_{2}-NH_{2}).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,60-7,00 (20H, m,
aril-H); 5,14 (4H, s, OCH_{2}); 4,15 (8H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 4,04 (4H, s,
NH_{2}-CH_{2}).
\newpage
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,54 (4H, s,
NH_{2}^{+}); 9,23; 9,09 (8H, 2s,
-C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,90-7,15 (16H,
m, aril-H); 5,22 (4H, s, OCH_{2}); 4,11 (4H,
N-CH_{2}-fenilo); 2,83 (4H, m,
N-CH_{2}(CH_{2})_{3}-CH_{2}-N);
1,54-0,90 (6H, m, N-(CH_{2})_{3}-).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,89-7,20 (16H, m,
aril-H); 5,28 (4H, s, OCH_{2}); 4,39; 4,33 (4H,
2s, N-CH_{2}-fenilo); 4,15 (4H, s,
CH_{2}-NH_{2}); 2,43-1,30 (9H,
m, ciclohexilo); 1,56 (3H, s, C-CH_{3}); 1,50 (6H,
s, CH_{3}-C-CH_{3}).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,68-6,93 (16H, m,
aril-H); 5,08 (4H, s, OCH_{2}); 4,19 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 4,02 (4H, s,
CH_{2}-NH_{2}); 3,08 (2H, m,
N-CH-ciclohexilo);
2,30-0,88 (20H,
ciclohexil-CH_{2}-ciclohexil-H).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,85-7,13 (16H, m,
aril-H); 5,23 (4H, s, OCH_{2}); 4,31 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 4,11 (4H, s,
CH_{2}-NH_{2}); 3,12 (4H, m,
N-CH_{2}-ciclohexilo);
2,33-0,73 (10H, m,
ciclohexil-H).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,93-7,15 (16H, m,
aril-H); 5,28 (4H, s, OCH_{2}); 4,35 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 4,14 (4H, m,
CH_{2}-NH_{2}); 3,76-3,46 (12H,
m, NCH_{2}CH_{2}- pip.)
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,54 (4H, s, NH_{2});
9,23; 9,09 (8H, 2s, C(=NH_{2}^{+})NH_{2});
7,90-7,15 (16H, m, aril-H); 5,22
(4H, s, OCH_{2}); 4,11 (4H,
N-CH_{2}-fenilo); 2,83 (4H, m,
N-CH_{2}(CH_{2})_{3}-CH_{2}-N);
1,54-0,90 (6H, m,
N-CH_{2}-(CH_{2})_{3}-).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,88-7,16 (16H, m,
aril-H); 5,27 (4H, s, OCH_{2}); 4,24 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 3,05 (4H, m,
N-CH_{2}-(CH_{2})_{5}-CH_{2}-N-);
1,89-1,27 (10H, m,
N-CH_{2}(CH_{2})_{5}-);
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,85-7,15 (16H, m,
aril-H); 5,27 (4H, s, OCH_{2}); 4,51; 4,29 (4H,
m, N-CH_{2}-fenilo); 3,20 (4H, m,
N-CH_{2}-(CH_{2})_{4}CH_{2}-N);
2,81 (6H, s, N-CH_{3}); 2,03-1,35
(8H, m,
N-CH_{2}(CH_{2})_{4}-).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,98-7,26 (16H, m,
aril-H); 5,32 (4H, s, OCH_{2}-); 4,28 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 3,08 (4H, m,
N-CH_{2}-(CH_{2})_{4}-CH_{2}-N);
1,89-1,32 (8H, m,
N-CH_{2}-(CH_{2})_{4}-).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,80-7,13 (16H, m,
aril-H); 5,22 (4H, s, OCH_{2}); 4,22 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 2,90 (4H, d,
J=7,4 Hz, N-CH_{2}-ciclohexilo);
2,13-0,93 (10H, m,
ciclohexil-H).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,15; 9,20; 8,37 (12H,
3s, NH_{2}); 7,99-7,11 (16H, m,
aril-H); 5,22 (4H, s, OCH_{2}-); 4,00 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo);
1,91-1,12 (4H, m,
-C-CH_{2}CH_{2}-C); 1,30 (12H,
s,
-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 8,03-7,23 (20H, m,
aril-H); 5,33 (4H, s, OCH_{2}); 4,31 (8H, s,
N-CH_{2}-fenilo).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 8,03-7,29 (20H, m,
aril-H); 5,37 (4H, s, OCH_{2}-); 4,40 (8H, s,
N-CH_{2}-fenilo).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,96-7,19 (16H, m,
aril-H); 5,32 (4H, s, OCH_{2}); 4,43; 4,41 (4H, m,
N-CH_{2}-fenilo); 3,15 (8H, m,
N-CH_{2}-(CH_{2}-)_{4}-CH_{2}-N;
N-CH_{2}-CH_{2}CH_{2}CH_{3});
2,03-1,22 (16H, m,
N-CH_{2}-(CH_{2})_{4};
N-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 0,95 (6H, m,
N-(CH_{2})_{3}-CH_{3}).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,74-7,00 (16H, m,
aril-H); 5,17 (4H, s, OCH_{2}-); 4,40 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 4,05 (4H, s,
CH_{2}-NH_{2}); 3.18 (4H, m,
N-CH_{2}(CH_{2})_{4}-CH_{2}-N);
2,77 (6H, s, N-CH_{3}); 1,95-1,36
(8H, m,
N-CH_{2}(CH_{2})_{4}).
(Método
D)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,91-7,10 (16H, m,
aril-H); 5,23 (4H, s, OCH_{2}-); 4,24 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 2,86 (3H, m,
NH-CH-;
N-CH_{2}-CH_{2}CH_{2});
2,05-1,24 (6H, m,
N-CH_{2}-CH_{2}CH_{2});
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,61; 9,56; 9,38 (12H, 3,
s, NH_{2}; C(=NH_{2}^{+})NH_{2});
8,22-7,43 (16H, m, aril-H); 5,34
(4H, s, OCH_{2}-); 4,28 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo);
2,05-1,27 (8H, m,
C-CH_{2}CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-C);
1,49 (12H, s, CH_{3})C)CH_{3}).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,80-7,06 (16H, m,
aril-H); 5,18 (4H, s, OCH_{2}-); 3,48 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo);
2,97-0,92 (18H, m, pip-H).
(Método
E)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,88-7,02 (20H, m,
aril-H); 5,21 (4H, s, OCH_{2}-); 4,55; 4,43 (8H,
2s, N-CH_{2}-fenilo); 3,16; 2,93
(8H, 2m, N-CH_{2}CH_{2}-fenil);
2,75 (6H, s, N-CH_{3}).
\newpage
(Método
B1)
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,16 (2H, s, C
=N-OH); 11,33 (4H, s, NH_{2}); 10,26 (4H, s,
NH_{2}); 7,86-7,22 (20H, m,
aril-H); 5,31 (4H, s, OCH_{2}-); 4,21 (8H, s,
N-CH_{2}-fenilo).
(Método
F)
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,14 (8H, s, NH_{2});
8,11-7,04 (16H, m, aril-H); 5,19
(4H, s, OCH_{2}-); 4,11 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 3,59 (6H, s,
OCH_{3}); 1,60-1,15 (8H, m,
C-(CH_{2})_{4}; 1,31 (18H, s,
CH_{2}-C-CH_{3});
(Método
G)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,76-7,06 (20H, m,
aril-H); 5,19 (4H, s, OCH_{2}-); 4,51; 4,38 (8H,
2s, N-CH_{2}-fenilo); 4,05 (4H, s,
CH_{2}-NH_{2}); 2,72 (6H, s,
N-CH_{3}).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,80; 9,42; 9,19 (12H, 3s,
NH_{2}^{+}, C(=NH_{2}^{+})NH);
7,97-7,13 (16H, m, aril-H); 5,22
(4H, s, OCH_{2}-); 4,20 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo); 3,75; 3,06 (8H,
2m,
N-CH_{2}-CH_{2}-O).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,31; 9,11; 9,09 (12H, 3s,
NH_{2}^{+}, C(=NH_{2}^{+})NH_{2});
8,00-7,15 (16H, m, aril-H); 5,23
(4H, s, OCH_{2}); 4,11 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo);
2,37-0,83 (9H, m, pip-H); 1,38 (6H,
s, C(CH_{3})_{2}); 1,29 (3H, s,
C-CH_{3}).
(Método
D)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,80-7,06 (16H, m,
aril-H); 5,18 (4H, s, OCH_{2}-); 3,48 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo);
2,97-0,02 (18H, m, pip-H).
(Método
E)
^{1}H-NMR (250 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,43-6,85 (16H, m,
aril-H); 5,15 (4H, s, OCH_{2}); 3,49 (4H, s,
N-CH_{2}-fenilo);
2,88-0,93 (26H, m,
CH_{2}-CH_{2}-NH_{2};
pip.-H).
\newpage
(Método
D)
(Método
D)
(Método
D)
(Método
E)
(Método
D)
\newpage
(Método
D)
\vskip1.000000\baselineskip
(Método
D)
\vskip1.000000\baselineskip
(Método
D)
\vskip1.000000\baselineskip
(Método
D)
\vskip1.000000\baselineskip
(Método
D)
\newpage
(Método
B1)
\vskip1.000000\baselineskip
(Método
G)
\vskip1.000000\baselineskip
(Método
F)
\vskip1.000000\baselineskip
(Método
B1/B2)
\newpage
(Método
F)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Método
F)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Método
F)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Método
F)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Método
F)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Método
D)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Método
D)
(Método
D)
(Método
D)
(Método
B1)
(Método
B1)
(Método
G)
Los compuestos conformes al invento se distinguen
por su actividad inhibidora de triptasa. La mencionada capacidad,
de inhibir la triptasa, se investigó según la siguiente descripción
del ensayo.
La determinación se lleva a cabo en un tampón
Tris HCl (100 mM) que adicionalmente contiene calcio (5 mM) y
heparina (100 mg/ml) a un pH de 7,4. Como patrón se emplea rh beta
triptasa, que puede adquirirse comercialmente por ejemplo de
Promega. Como substrato sirve
N-p-tosil-Gly-Pro-Lys-para-nitroanilina
en una concentración de 0,6 mM. El substrato es digerido mediante
triptasa, formándose
p-nitro-anilina, que se puede medir
a 405 nm. Usualmente se escoge un tiempo de incubación de 5 minutos
y una temperatura de incubación de 37ºC. Como actividad enzimática
se emplean 0,91 U/ml. La determinación se efectúa en un
autoanalizador (Cobas Bio) de la entidad Hofmann LaRoche. Las
sustancias inhibidoras potenciales se emplean en concentraciones de
10 \muM en el escrutinio, indicándose la inhibición de la
triptasa en tanto por ciento. Con una inhibición de más de 70% se
determina la CI_{50} (concentración con la que se inhibe el 50% de
la actividad enzimática). Después de incubación previa durante 5
minutos de las sustancias inhibidoras potenciales, el substrato se
añade para iniciar la reacción, tomándose como medida de la
actividad enzimática la formación de
p-nitro-anilina después de 5
minutos, tras haber ensayado la linealidad.
Los valores de CI_{50} que resultan para los
compuestos conformes al invento pueden tomarse de la Tabla 1.
Ejemplo | Forma de sal | Valor de CI_{50} [nM] |
2 | Diacetato | 19 |
7 | Tetracloruro | 4,3 |
10 | Tetracloruro | 35 |
11 | Tetracloruro | 4 |
Ejemplo | Forma de sal | Valor de CI_{50} [nM] |
14 | Tetracloruro | 13 |
15 | Tetracloruro | 23 |
16 | Tetracloruro | 12 |
17 | Tetracloruro | 1,4 |
18 | Tetracloruro | 10,7 |
19 | Tetracloruro | 10 |
20 | Tetracloruro | 7,1 |
22 | Tetracloruro | 27,4 |
23 | Tetracloruro | 1,1 |
24 | Tetracloruro | 3,1 |
25 | Tetracloruro | 1,2 |
26 | Tetracloruro | 0,8 |
27 | Tetracloruro | 1,7 |
28 | Tetracloruro | 5,3 |
29 | Tetracloruro | 1,7 |
30 | Tetracloruro | 6,8 |
31 | Tetracloruro | 13 |
32 | Tetracloruro | 32,4 |
33 | Tetracloruro | 2,5 |
34 | Tetracloruro | 0,8 |
35 | Tetracloruro | 31,6 |
39 | Tetracloruro | 12 |
40 | Tetracloruro | 5 |
41 | Tetracloruro | 4,6 |
42 | Tetracloruro | 30,9 |
56 | Diacetato | 19 |
62 | Tetracloruro | 41 |
63 | Tetracloruro | 0,74 |
64 | Tetracloruro | 1,1 |
65 | Tetracloruro | 0,59 |
68 | Tetracloruro | 2,5 |
Los inhibidores de triptasa conformes al invento
se pueden administrar por las vías oral, transdérmica, por
inhalación o parenteral. Los compuestos conformes al invento se
presentan en este contexto como constituyentes activos en formas
usuales de presentación, por ejemplo en composiciones, que constan
en lo esencial de un vehículo farmacéutico inerte y de una dosis
eficaz de la sustancia activa, tales como por ejemplo tabletas,
grageas, cápsulas, obleas, polvos, soluciones, suspensiones,
emulsiones, jarabes, supositorios, sistemas transdérmicos, etc. Una
dosis eficaz de los compuestos conformes al invento está situada en
el caso de una administración por vía oral entre 1 y 100,
preferiblemente entre 1 y 50, de modo especialmente preferido entre
5-30 mg/dosis, en el caso de administración por vía
intravenosa o intramuscular entre 0,001 y 50, preferiblemente entre
0,1 y 10 mg/dosis. Para la inhalación se adecuan soluciones
conformes al invento que contienen de 0,01 a 1,0, preferiblemente
de 0,1 a 0,5% de sustancia activa. Para la aplicación por
inhalación se prefiere la utilización de polvos. Igualmente, es
posible emplear los compuestos conformes al invento como una
solución para infusión, preferiblemente en una solución fisiológica
de cloruro de sodio o en una solución de sales nutrientes.
Los compuestos conformes al invento pueden pasar
a aplicación a solas o en combinación con otras sustancias activas
conformes al invento, eventualmente también en combinación con
otras sustancias activas eficaces farmacológicamente. Formas
apropiadas de aplicación son por ejemplo tabletas, cápsulas,
supositorios, soluciones, zumos, emulsiones o polvos dispersables.
Las correspondientes tabletas se pueden obtener por ejemplo por
mezcladura de la o las sustancias activas con sustancias auxiliares
conocidas, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como
carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes
disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes
aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes,
tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para
conseguir el efecto de liberación retardada (de depósito), tales
como carboximetil-celulosa,
acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato
de vinilo). Las tabletas pueden constar también de varias
capas.
Correspondientemente, se pueden preparar grageas
por revestimiento de núcleos producidos de una manera análoga a las
tabletas con agentes usualmente utilizados en revestimientos para
grageas, por ejemplo Kollidon o goma laca, goma arábiga, talco,
dióxido de titanio o un azúcar. Para conseguir un efecto de
depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede constar
también de varias capas. De igual manera, también la envoltura de
las grageas puede constar de varias capas para conseguir un efecto
de depósito, pudiendo utilizarse las sustancias auxiliares antes
mencionadas con ocasión de las tabletas.
Los zumos de las sustancias activas conformes al
invento o combinaciones de sustancias activas pueden contener
adicionalmente también un agente edulcorante, tal como sacarina,
ciclamato, glicerol o un azúcar así como un agente mejorador del
sabor, p.ej. sustancias aromáticas, tales como vainillina o
extracto de naranja. Estos pueden contener además sustancias
auxiliares de suspensión o agentes espesantes, tales como
sodio-carboximetil-celulosa,
agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de
alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras
tales como p-hidroxi-benzoatos.
Las soluciones para inyección se preparan de un
modo usual, p.ej. mediando adición de agentes de conservación,
tales como p-hidroxi-benzoatos, o
estabilizadores, tales como sales de metales alcalinos con ácido
etilendiamina-tetraacético y se envasan en frascos
para inyectables o ampollas.
Las cápsulas que contienen una o varias
sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden
preparar por ejemplo mezclando las sustancias activas con vehículos
inertes, tales como lactosa o sorbita, y encapsulándolas en
cápsulas de gelatina.
Supositorios apropiados se pueden preparar por
ejemplo por mezclamiento con agentes de vehículo previstos para
ello, tales como grasas neutras o un
polietilen-glicol o sus derivados.
Una dosis diaria terapéuticamente eficaz esta
situada entre 1 y 800 mg, preferiblemente 10-300 mg
por adulto.
Los siguientes Ejemplos ilustran el presente
invento, pero sin limitarlo en cuanto a su extensión:
A) | Tabletas | Por tableta |
Sustancia activa | 100 mg | |
Lactosa | 140 mg | |
Almidón de maíz | 240 mg | |
Poli(vinil-pirrolidona) | 15 mg | |
Estearato de magnesio | 5 mg | |
\overline{500 \ mg} |
La sustancia activa finamente molida, la lactosa
y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se
tamiza, después de lo cual se humedece con una solución de
poli(vinil-pirrolidona) en agua, se amasa, se
granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de
maíz y el estearato de magnesio se tamizan y mezclan entre sí. La
mezcla se prensa para dar tabletas con forma y tamaño
apropiados.
\newpage
B) | Tabletas | Por tableta |
Sustancia activa | 80 mg | |
Almidón de maíz | 190 mg | |
Lactosa | 55 mg | |
Celulosa microcristalina | 35 mg | |
Poli(vinil-pirrolidona) | 15 mg | |
Sodio-carboximetil-almidón | 23 mg | |
Estearato de magnesio | 2 mg | |
\overline{400 \ mg} |
La sustancia activa finamente molida, una parte
del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la
poli(vinil-pirrolidona) se mezclan entre sí,
la mezcla se tamiza y se transforma junto con el resto del almidón
de maíz y el agua, en un granulado, que se seca y tamiza. A ello se
le añaden el
sodio-carboximetil-almidón y el
estearato de magnesio, se mezcla y se comprime la mezcla para dar
tabletas de tamaño apropiado.
C) | Grageas | Por gragea |
Sustancia activa | 5,0 mg | |
Almidón de maíz | 41,5 mg | |
Lactosa | 30,0 mg | |
Poli(vinil-pirrolidona) | 3,0 mg | |
Estearato de magnesio | 0,5 mg | |
\overline{80,0 \ mg} |
La sustancia activa, el almidón de maíz, la
lactosa y la poli(vinil-pirrolidona) se
mezclan bien y se humedecen con agua. La masa húmeda se comprime a
través de un tamiz con una anchura de mallas de 1 mm, se seca a
aproximadamente 45ºC y a continuación el granulado se tritura y se
hace pasar a través del mismo tamiz. Después de haber añadido a la
mezcla estearato de magnesio, se prensan núcleos de grageas
abombados con un diámetro de 6 mm con una máquina para formar
tabletas. Los núcleos para grageas así producidos se revisten de un
modo conocido con una capa que consta en lo esencial de azúcar y
talco. Las grageas acabadas se pulen con cera.
D) | Cápsulas | Por cápsula |
Sustancia activa | 50,0 mg | |
Almidón de maíz | 268,5 mg | |
Estearato de magnesio | 1,5 mg | |
\overline{320,0 \ mg} |
La sustancia y el almidón de maíz se mezclan y
humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y seca. El granulado
seco se tamiza y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla
final se envasa en cápsulas de gelatina del tamaño 1.
E) | Solución para ampollas | |
Sustancia activa | 50 mg | |
Cloruro de sodio | 50 mg | |
Agua para inyecciones | 5 ml |
La sustancia activa se disuelve en agua al pH
propio o eventualmente a un pH de 5,5 a 6,5 y se mezcla con cloruro
de sodio como agente isotónico, la solución obtenida se filtra
hasta quedar exenta de pirógenos y el material filtrado se envasa
en ampollas en condiciones asépticas, que a continuación se
esterilizan y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg,
25 mg y 50 mg de la sustancia activa.
F) | Supositorios | |
Sustancia activa | 50 mg | |
Adeps solidus | 1.650 mg | |
\overline{1\text{.}700 \ mg} |
La grasa dura se funde. A 40ºC, la sustancia
activa molida se dispersa homogéneamente. Se envasa a 38ºC y se
vierte en moldes para supositorios débilmente enfriados de modo
previo.
Claims (17)
1. Compuestos de la fórmula general (IA)
en la
que
B^{1} y B^{2}, iguales o
diferentes, significan -C(=NR^{1})-NR^{1'}H,
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o
-NH-C(=NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o
-COOR^{2};
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{18}, arilo o aril-alquilo C_{1}-C_{6};
X^{2} y X^{3}, iguales o
diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo
formado por -(CH_{2})_{n},
-(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2;
-(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2;
- A
- significa un radical seleccionado entre el grupo formado por alquileno C_{2}-C_{16} y alquenileno C_{2}-C_{16}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3}, OR^{3} y COOR^{3},
- \quad
- alquinileno C_{2}-C_{16}, o
- A
- significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por alquilo C_{1}-C_{6} y significando
- D
- arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, en el que eventualmente uno o varios átomos) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y OR^{3}
- \quad
- y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4, o
- D
- -O-, -S- o -NR^{3}-
- \quad
- y l y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4;
- \quad
- o
- A
- significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-, caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}-
- \quad
- también -E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
- \quad
- significando
- \quad
- r un número 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
- \quad
- G^{1} y G^{2} iguales o diferentes, un enlace simple o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} {}\hskip0,8cm no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
- \quad
- E^{1} y E^{2} iguales o diferentes, aza-cicloalquilo C_{3}-C_{10}, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, estando unido {}\hskip0,8cm por lo menos un átomo de N a X^{2} o X^{3} = (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y
sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente
inocuas.
2. Compuestos de la fórmula general (IA) según la
reivindicación 1, en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o
diferentes, significan -C(=NR^{1})-NR^{1'}H,
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o
-NH-C(=NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o
-COOR^{2};
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{14}, arilo o aril-alquilo C_{1}-C_{8};
X^{2} y X^{3}, iguales o
diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo
formado por -(CH_{2})_{n},
-(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2;
-(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2;
- A
- significa un radical seleccionado entre el grupo formado por alquileno C_{2}-C_{14} y alquenileno C_{2}-C_{10}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3}, OR^{3} y COOR^{3}, alquinileno C_{2}-C_{16}, o
- A
- significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por alquilo C_{1}-C_{6} y significando
- D
- arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y OR^{3}
- \quad
- y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4, o
- D
- -O-, -S- o -NR^{3}-
- \quad
- y l y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4;
- \quad
- o
- A
- significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
- \quad
- caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
- \quad
- -E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
- \quad
- significando
- \quad
- r un número 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
- \quad
- G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
- \quad
- E^{1} y E^{2}, iguales o diferentes, aza-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, estando unido por lo menos un átomo de N a X^{2} o X^{3} = (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y
sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente
inocuas.
3. Compuestos de la fórmula general (IA) según
una de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o
diferentes, significan -C(=NR^{1})-NR^{1'}H,
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o
-NH-C(=NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o
-COOR^{2};
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o aril-alquilo C_{1}-C_{4};
X^{2} y X^{3}, iguales o
diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo que
consta de -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}-S-,
-(CH_{2})_{n}NR^{3}- y
-(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2,
preferiblemente con n =
1;
- A
- significa alquileno C_{2}-C_{12}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, OR^{3} y COOR^{3}, o
- A
- significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, y significando
- D
- un radical seleccionado entre el grupo que consta de fenilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y OR^{3} y
- \quad
- l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4, o
\newpage
- D
- -O- o -NR^{3}-
- \quad
- y l y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4,
- \quad
- o
- A
- significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
- \quad
- caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
- \quad
- -E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
- \quad
- significando
- \quad
- r un número de 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
- \quad
- E^{1} y E^{2}, iguales o diferentes, un radical seleccionado entre el grupo que consta de pirrolidina, imidazolidina, piperidina y piperazina, estando unido por lo menos un átomo de N a X^{2} o X^{3} = (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus
mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente
inocuas.
4. Compuestos de la fórmula general (IA) según
una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o
diferentes, significan -C(=NR^{1})-NR^{1'}H,
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o
-NH-C(=NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o
diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o
-COOR^{2};
- R^{2}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;
X^{2} y X^{3}, iguales o
diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo que
consta de -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}-S-,
-(CH_{2})_{n}NR^{3}- y
-(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2;
o
- A
- significa alquileno C_{2}-C_{12}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, OR^{3} y COOR^{3}, o
- A
- significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- estar reemplazados por un grupo metilo eventualmente uno o dos átomos de hidrógeno, y representando
- D
- un radical seleccionado entre el grupo que consta de fenilo y ciclohexilo, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y O R^{3},
- \quad
- y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2 ó 3,
- \quad
- o
- D
- -O- y l y m, iguales o diferentes, 2 ó 3;
- \quad
- o
- A
- significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
- \quad
- caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
- \quad
- -E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
- \quad
- significando
- \quad
- r un número 0, 1, 2 ó 3,
- \quad
- G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple, ciclopentilo o ciclohexilo, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} {}\hskip0,8cm y G^{2} no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
- \quad
- E^{1} y E^{2}, iguales o diferentes, piperidina y piperazina, estando por lo menos un átomo de N unido a X^{2} o X^{3} = {}\hskip0,8cm (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y
sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente
inocuas.
5. Compuestos de la fórmula general (IA) según
una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o
diferentes, significan -C(=NR^{1})-NH_{2},
-CH_{2}NH_{2} o
-CH_{2}CH_{2}NH_{2};
- R^{1}
- significa hidrógeno, OH, -COR^{2} o -COOR^{2};
- R^{2}
- significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo o bencilo;
X^{2} y X^{3}, iguales o
diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo que
consta de -(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}NH-, -(CH_{2})_{n}NMe-, -(CH_{2})_{n}NEt-, -(CH_{2})_{n}NProp-, -(CH_{2})_{n}NCiclopropil-, -(CH_{2})_{n}NBu- y -(CH_{2})_{n}N^{+}
(Me)_{2}- con n = 1;
-(CH_{2})_{n}NH-, -(CH_{2})_{n}NMe-, -(CH_{2})_{n}NEt-, -(CH_{2})_{n}NProp-, -(CH_{2})_{n}NCiclopropil-, -(CH_{2})_{n}NBu- y -(CH_{2})_{n}N^{+}
(Me)_{2}- con n = 1;
- A
- significa alquileno C_{2}-C_{12}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado entre el grupo formado por OH, COOH y COOMe, o
- \quad
- -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y - CH_{2})_{m}- estar reemplazados por un grupo metilo eventualmente uno o dos átomo(s) de hidrógeno, y significando
- D
- fenilo o ciclohexilo, que eventualmente puede estar sustituido por metilo y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2 ó 3,
- \quad
- o
- D
- -O- y l y m, iguales o diferentes, 2 ó 3;
- \quad
- o
- A
- significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
- \quad
- caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
- \quad
- -E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
- \quad
- significando
- \quad
- r un número 0, 1, 2 ó 3,
- \quad
- G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple o ciclohexilo, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} no {}\hskip0,8cm pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
- \quad
- E^{1} y E^{2} iguales o diferentes, piperidina y piperazina, estando por lo menos un átomo de N unido a X^{2} o X^{3} = {}\hskip0,8cm (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y
sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente
inocuas.
6. Compuestos de la fórmula general (IA) según
una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que
la agrupación
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
representa un radical seleccionado
entre el grupo que consta
de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
la
agrupación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
representa un radical seleccionado
entre el grupo que consta
de
representando
B^{1} y B^{2} iguales o
diferentes,
-C(=NR^{1})-NR^{1'}-H,
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o
-NH-C(=NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, hidrógeno u
OH;
- A
- representa un radical puenteador, que se selecciona entre el grupo que consta de
- \quad
- (viii) alquileno C_{4}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido con COOH,
o
significando
- A
- además
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- cuando la agrupación
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- representa el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y la agrupación
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- representa el radical
- \quad
- o pudiendo
- A
- ser además
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- cuando la agrupación de los dos radicales
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y
\vskip1.000000\baselineskip
representa el radical (i) o (i'),
respectivamente, que está unido directamente al nitrógeno de
piperazina del grupo
A,
eventualmente en forma de sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y
sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácido
farmacológicamente
inocuas.
7. Compuestos de la fórmula general (IA) según
una de las reivindicaciones 1 a 6,
en la
que
la agrupación
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
representa un radical seleccionado
entre el grupo que consta
de
la
agrupación
representa un radical seleccionado
entre el grupo que consta
de
representando
B^{1} y B^{2} iguales o
diferentes, -C(=NR^{1})-NR^{1'}H o
-CH_{2}NH_{2},
R^{1} y R^{1'} iguales o
diferentes, hidrógeno u
OH;
- A
- un radical puenteador, que se selecciona entre el grupo que consta de
- \quad
- (viii) alquileno C_{4}-C_{10},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o significando
- A
- además
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- cuando la agrupación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representa el grupo
(i)
\newpage
- \quad
- y la agrupación
representa el radical
(i'),
eventualmente en forma de sus
racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y
sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente
inocuas.
8. Compuestos de la fórmula general (IA1)
en la que B^{1}, B^{2}, A,
X^{2} y X^{3} presentan los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a 7, eventualmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así
como eventualmente sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente
inocuas.
9. Compuestos de la fórmula general (IA) o (IA1)
según una de las reivindicaciones 1 a 8, en la que
-X^{2}-A-X^{3}-
significa un grupo seleccionado entre las
fórmulas
en las que R^{a} representa
hidrógeno o metilo y n es 3, 4, 5 ó
6.
10. Compuestos de la fórmula general (IA) o (IA1)
según una de las reivindicaciones 1 a 9, seleccionados entre el
grupo que consta de:
11. Utilización de compuestos de la fórmula
general (IA) o (IA1) según una de las reivindicaciones
1-10 para la preparación de un medicamento
destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades en las
que los inhibidores de triptasa pueden desarrollar una utilidad
terapéutica.
\newpage
12. Composición farmacéutica
caracterizada por un cierto contenido de uno o varios
compuestos según una de las reivindicaciones
1-10.
13. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general (IA)
en los que B^{1} y B^{2}
significan -C(= NH)-NH_{2} y los grupos X^{2},
A, X^{3} pueden presentar los significados mencionados en las
reivindicaciones 1-10,
caracterizado
(a) porque se hacen reaccionar con amoníaco
imido-ésteres de la fórmula general (IIA)
en los que R representa alquilo
C_{1}-C_{6} y los grupos X^{2}, A, X^{3}
pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones
1-10;
o
(b) porque se reducen compuestos de la fórmula
general (IA) en los que B^{1} y B^{2} significan
-C(=NOH)-NH_{2} y los grupos X^{2}, A, X^{3}
pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones
1-10.
14. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general (IA)
\newpage
en los que B^{1} y B^{2}
significan -C(=NOH)-NH_{2} y los grupos X^{2},
A, X^{3} pueden tener los significados mencionados en las
reivindicaciones 1-10, caracterizado porque
se tratan con hidroxil-amina compuestos de la
fórmula general
(IIIA)
en los que los grupos X^{2}, A,
X^{3} pueden tener los significados mencionados en las
reivindicaciones
1-10.
15. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general (IA)
(a) en los que B^{1} y B^{2} y los grupos
X^{2}, A, X^{3} pueden tener los significados mencionados en las
reivindicaciones 1-10,
caracterizado porque se hacen reaccionar
compuestos de las fórmulas generales (IVA) y (VA)
en los que PG puede representar un
grupo protector apropiado para la protección de aminas, con una
diamina mediando reducción subsiguiente de los dobles enlaces C = N
formados de esta manera, y finalmente los grupos protectores PG se
separan por una vía usual;
o
(b) porque se hacen reaccionar compuestos de las
fórmulas generales (VIA) y (VIIA)
en los que los PG en cada caso
independientemente uno de otro, pueden representar un grupo
protector apropiado para la protección de aminas, e Y en cada caso
independientemente uno de otro, representan un radical seleccionado
entre el grupo que consta de fluoro, cloro, bromo, yodo, (alquil
C_{1}-C_{4})- y aril-sulfonato,
con una diamina o un dialcohol, y finalmente se separan los grupos
protectores PG por una vía
usual.
16. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general (IA)
en los que B^{1} y B^{2}
significan -C(=NR_{1})-NH_{2} con R^{1} \neq
H y los grupos X^{2}, A, X^{3} pueden tener los significados
mencionados en las reivindicaciones 1-10,
caracterizado
porque se hacen reaccionar
compuestos de la fórmula general (IA), en los que B^{1} y B^{2}
significan -C(=NH)-NH_{2}, con ésteres de ácido
clorofórmico o halogenuros de acilo o los correspondientes
anhídridos.
\newpage
17. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general (IA)
en los que B^{1} y B^{2}
significan -CH_{2}-NH_{2} y los grupos X^{2},
A, X^{3} pueden tener los significados mencionados en las
reivindicaciones 1-10,
caracterizado
porque se reducen los
correspondientes compuestos de nitrilo de la fórmula general
(III)
(III)NC-Ar^{1}-X^{1}-Ar^{2}-X^{2}-A-X^{3}-Ar^{3}-X^{4}-Ar^{4}-CN
en la
que
Ar^{1}, Ar^{2}, Ar^{3} y
Ar^{4} significan
fenilo;
- -X^{1}-
- significa -O-CH_{2}-;
- -X^{4}-
- significa -CH_{2}-O-.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19955476 | 1999-11-18 | ||
DE19955476A DE19955476A1 (de) | 1999-11-18 | 1999-11-18 | Bis-basische Verbindungen als Tryptase-Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2249321T3 true ES2249321T3 (es) | 2006-04-01 |
Family
ID=7929470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00987242T Expired - Lifetime ES2249321T3 (es) | 1999-11-18 | 2000-11-14 | Compuestos bis-basicos en calidad de inhibidores de triptasa, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamento. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1250317B1 (es) |
JP (1) | JP2003514792A (es) |
AT (1) | ATE304527T1 (es) |
AU (1) | AU2356501A (es) |
CA (1) | CA2391085C (es) |
CO (1) | CO5261508A1 (es) |
DE (2) | DE19955476A1 (es) |
ES (1) | ES2249321T3 (es) |
MX (1) | MXPA02004990A (es) |
UY (1) | UY26435A1 (es) |
WO (1) | WO2001036374A2 (es) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001266838A1 (en) * | 2000-06-21 | 2002-01-02 | Georgetown University | Inhibitors of matriptase for the treatment of cancer |
GB0112834D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
US20050227974A9 (en) * | 2002-08-01 | 2005-10-13 | Euro-Celtique S.A. | Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers |
MX2019007522A (es) * | 2016-12-22 | 2019-11-08 | Verlyx Pharma Inc | Análogos de amidina sustituidos y usos de los mismos. |
CN110128277B (zh) * | 2019-06-06 | 2021-09-07 | 中国林业科学研究院林业新技术研究所 | cis-对䓝烷-1,8-二仲胺类化合物及其制备方法与除草应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0003267A3 (en) * | 1996-07-30 | 2002-02-28 | Arris Pharmaceutical Corp San | Heteroaryl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
US6221914B1 (en) * | 1997-11-10 | 2001-04-24 | Array Biopharma Inc. | Sulfonamide bridging compounds that inhibit tryptase activity |
WO1999040083A2 (de) * | 1998-02-06 | 1999-08-12 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Bifunktionelle tryptase-inhibitoren |
US6613769B1 (en) * | 1998-02-06 | 2003-09-02 | Max-Planck-Gesellschaft zur Föderung der Wissenschaften. e.V. | Tryptase inhibitors |
DE19939463A1 (de) * | 1999-08-20 | 2001-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1999
- 1999-11-18 DE DE19955476A patent/DE19955476A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-14 MX MXPA02004990A patent/MXPA02004990A/es active IP Right Grant
- 2000-11-14 WO PCT/EP2000/011216 patent/WO2001036374A2/de active IP Right Grant
- 2000-11-14 AU AU23565/01A patent/AU2356501A/en not_active Abandoned
- 2000-11-14 AT AT00987242T patent/ATE304527T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-14 DE DE50011185T patent/DE50011185D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-14 CA CA002391085A patent/CA2391085C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-14 ES ES00987242T patent/ES2249321T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-14 JP JP2001538866A patent/JP2003514792A/ja active Pending
- 2000-11-14 EP EP00987242A patent/EP1250317B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 UY UY26435A patent/UY26435A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-17 CO CO00087796A patent/CO5261508A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CO5261508A1 (es) | 2003-03-31 |
DE50011185D1 (de) | 2005-10-20 |
CA2391085C (en) | 2009-09-29 |
UY26435A1 (es) | 2001-06-29 |
EP1250317A2 (de) | 2002-10-23 |
WO2001036374A3 (de) | 2002-04-11 |
JP2003514792A (ja) | 2003-04-22 |
DE19955476A1 (de) | 2001-05-23 |
WO2001036374A2 (de) | 2001-05-25 |
EP1250317B1 (de) | 2005-09-14 |
ATE304527T1 (de) | 2005-09-15 |
AU2356501A (en) | 2001-05-30 |
MXPA02004990A (es) | 2003-01-28 |
CA2391085A1 (en) | 2001-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU667107B2 (en) | Thiazolylvinylphenyl derivatives | |
CA2602328C (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications | |
EP1339717B1 (de) | Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
JP2001505585A (ja) | 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途 | |
SK5462003A3 (en) | Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
EA002907B1 (ru) | Производные 6-фенилпиридил-2-амина, полезные в качестве ингибиторов nos | |
ES2367267T3 (es) | Ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido 7-(4-(2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi)fenil)-3,9-diazabiciclo(3.3.1)non-6-eno-6-carboxílico como inhibidor de renina para el tratamiento de la hipertensión. | |
JP2008521843A (ja) | 糖尿病を処置するdpp−iv阻害剤としての置換ベンゾキノリジン | |
JP2007532601A (ja) | 選択されたcgrp−拮抗薬、その調製方法および薬剤としてのその使用 | |
JPS6339866A (ja) | N‐N‐二置換‐ω‐[2‐アミノ‐3‐(カルボニルメチル)‐3,4‐ジヒドロキナゾリニル]オキシアルキルアミドおよび関連化合物 | |
US4575508A (en) | 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents | |
JPH0873439A (ja) | 1−ベンジル−1,3−ジヒドロ−2h−ベンズイミダゾール−2−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
PT77855B (en) | Pyridine derivatives | |
PT94070A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperazina | |
ES2249321T3 (es) | Compuestos bis-basicos en calidad de inhibidores de triptasa, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamento. | |
WO1991001979A1 (en) | New aminopiperazine derivatives | |
JPH093066A (ja) | クロモン誘導体 | |
JPH01230580A (ja) | 縮合したジアゼピノン類、それらの製造法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
JP2574348B2 (ja) | 新規縮合ジアゼピノン、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 | |
JPS58121274A (ja) | 1−フェニル−シクロペンタンカルボン酸のn−ピリジル−アミド、その製造法ならびにそれを有効成分とする消炎および鎮咳剤 | |
KR101496094B1 (ko) | 화합물 및 염증성 질환 치료용 약학적 조성물 | |
US6407256B1 (en) | Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors | |
DE19618999A1 (de) | Neue Benzothiazolinone | |
AU691468B2 (en) | Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions | |
US3900563A (en) | Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines |