ES2245786T3

ES2245786T3 - Tratamiento oftalmologico.

Info

Publication number: ES2245786T3
Application number: ES96943216T
Authority: ES
Inventors: Jonathan Kenneth Embleton; Richard Joseph Malcolmson; Luigi Gerard Anthony Martini
Original assignee: Pfizer Health AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2006-01-16
Anticipated expiration: 2016-12-20
Also published as: DK0873096T3; US20040092548A1; DE69635056D1; GB9526150D0; EP0873096A1; WO1997023177A1; EP1522288A2; EP0873096B1; CA2240322A1; EP1522288A3; ATE301448T1; JP2000505663A; AU1201297A; DE69635056T2

Abstract

SE AUMENTA LA BIODISPONIBILIDAD DE UN COMPUESTO OFTALMICAMENTE ACTIVO MEDIANTE SU SUMINISTRO EN UNA DOSIFICACION DE LIQUIDO DE TRATAMIENTO OFTALMICO QUE TOMA LA FORMA DE UN CHORRO O UNA CORRIENTE DE GOTAS. ESTE CHORRO O CORRIENTE PUEDE DIRIGIRSE O APUNTARSE A UN SITIO CONCRETO EN EL OJO EN EL CUAL EL COMPUESTO PUEDE SER ABSORBIDO MEJOR.

Description

Tratamiento oftalmológico.

Esta invención se refiere al tratamiento oftalmológico, y más particularmente, a las formas de dosificación útiles en tales tratamientos. La invención se ocupa solamente de las sustancias líquidas para el tratamiento.

La medicación oftalmológica se administra más frecuentemente en forma de soluciones de gotas para ojos. Se encontró que el volumen típico de una gota para ojos varía desde 25 mcl hasta 50 mcl. Bajo condiciones normales, en el ojo abierto el volumen de la lágrima humana permanece relativamente constante en aproximadamente 7 mcl, con drenaje continuo de fluido lacrimal (a través del canal nasolacrimal) que es secretado por las glándulas lacrimales. El volumen de la lágrima puede aumentar hasta aproximadamente 30 mcl antes de que se produzca el desborde y el exceso de fluido se pierda a través del conducto nasolacrimal o por el derrame en la mejilla. El parpadeo reduce este volumen máximo a unos 10 mcl. Así, el agregado de grandes volúmenes de líquido, tal como aquellos presentados en gotas oculares comerciales, dará por resultado la rápida eliminación de los agentes activos del ojo con una pérdida característica del 80-90% de la gota instilada en el término de un minuto. El fármaco que drenó a través del conducto nasolacrimal altamente vascularizado puede ser absorbido en la circulación sistémica como una dosis en bolo y por lo tanto evitar el metabolismo hepático.

El uso reciente de agentes betabloqueantes en oftalmología ha resaltado las desventajas asociadas con este procedimiento de drenaje rápido, con serios efectos colaterales que amenazan la vida, tales como bradicardia, broncoespasmos y hasta fallas cardíacas que son inducidas en pacientes susceptibles. Además, las investigaciones han mostrado también que la velocidad con la que se drenan las soluciones instiladas en los ojos varía directamente con el volumen instilado, es decir, a mayor volumen instilado, con mayor rapidez se lo elimina de las regiones precorneales del ojo. Estos hallazgos han llevado a sugerir que una mayor concentración del fármaco en un volumen tan pequeño como sea factible podría ser beneficiosa. En un estudio publicado en el American Journal of Ophthalmology 85, 1978 págs. 225 a 229; Ocular bioavailability and systematic loss of topically applied ophthalmic drugs, por Thomas Patton y Michael Francoeur, se informó que cuando se usó una gota ocular de 5 mcl cargada con 26,1 mcg de nitrato de pilocarpina, la fracción de fármaco absorbida en el ojo fue de 0,41 mcg, dejando 25,7 mcg disponibles para una potencial absorción sistémica. Un cálculo similar usando una gota de 25 mcl cargada con 67,8 mcg de nitrato de pilocarpina, reveló que 0,36 mcg habían penetrado en el ojo, dejando así 67,4 mcg para ser absorbidos sistémicamente. De este tipo de estudio se puede concluir:

1. Que podría formularse un argumento para el uso de volúmenes instilados menores de gotas oftálmicas que las que normalmente administran la mayoría de los goteros oftálmicos comerciales. Se minimizaría la pérdida por drenaje; se aumentaría el tiempo de contacto y por lo tanto existe la posibilidad que la actividad del fármaco mejore.

2. Debido a la reducción del drenaje, será necesario usar menos volumen total de solución de gotas oftálmicas y por lo tanto será necesario usar menos fármaco, reduciendo de este modo el riesgo de efectos colaterales sistémicos, a la vez que se mejora la eficacia y se reduce el costo por el menor desperdicio.

El trabajo de investigación al que anteriormente se hace referencia está restringido al uso de soluciones oftálmicas administradas por medio de dispositivos de instilación.

La patente US-A-5 152 435 describe una bomba para la administración de solución oftálmica en la superficie del ojo en una cantidad deseada de vaporización.

La patente EP-A-224 352 describe un procedimiento para administrar menos de 20 mcl de una solución de una sustancia oftálmicamente eficaz para el ojo caracterizada en que la formulación tiene una viscosidad y resistencia que la hace adecuada para la vaporización electrodinámica, y la formulación se suministra a una boquilla vaporizadora en la que se aplica un potencial eléctrico suficientemente grande, relativo a la tierra, a la formulación que un gradiente eléctrico suficiente es provisto en la boquilla del vaporizador para atomizar la formulación como un vapor de pequeñas gotas cargadas eléctricamente. Las pequeñas gotas cargadas eléctricamente buscan el objeto más próximo para descargar su carga eléctrica, que puede ser dispuesto para que sea el área objetivo del globo ocular, por ejemplo, la córnea. Sorprendentemente, hemos encontrado que la biodisponibilidad ocular de los compuestos oftalmológicamente activos puede ser además mejorada mediante la administración al ojo en forma de un chorro de pequeñas gotas. Particularmente, hemos hallado que menores cantidades del mismo líquido de tratamiento, cuando se administra de esta manera, puede tener el mismo o aún un mejor efecto farmacológico.

De acuerdo con la presente invención se provee una forma de dosificación útil en tratamientos oftálmicos que comprende un chorro de pequeñas gotas de fluido de tratamiento, en la que cada pequeña gota tiene un compuesto oftalmológicamente activo en suspensión o en solución en la que el chorro o cada pequeña gota es de un tamaño suficiente para mantener impulso a lo largo de un camino horizontal de 5 cm de largo a partir de una velocidad de descarga de hasta 25 m/seg desde el dispositivo de administración.

El chorro puede ser dirigido apuntando a un sitio seleccionado del ojo; por ejemplo, córnea, conjuntiva bulbar anterior, conjuntiva bulbar posterior o la conjuntiva palpebral donde el componente activo pueda ser absorbido más fácilmente.

Mientras que las formas de dosificación de acuerdo con la invención pueden ser administradas verticalmente, bajo la fuerza de gravedad, las formas de preferencia también son adecuadas para su administración horizontal. En tales formas, el chorro o cada pequeña gota son de un tamaño suficiente para mantener su impulso en transmisión desde un dispositivo de administración a un sitio objetivo. Una velocidad de descarga mínima característica es de 5 m/s. Como guía general los diámetros de chorro/pequeñas gotas en el intervalo desde 20 hasta 1000 mcm son adecuados en la práctica de la invención. Un diámetro medio característico para estos propósitos está en el intervalo desde 100 a 800 mcm, de preferencia de 200 a 400 mcm. Este intervalo más angosto es una guía de preferencia y en la práctica puede no ser crítico. La eficacia de esta invención no se ve afectada negativamente si el diámetro medio está fuera de este límite.

La biodisponibilidad aumentada de los compuestos oftalmológicamente activos en formas de dosificación de acuerdo con la invención permite el uso de volúmenes totales aún menores del fluido de tratamiento que los propuestos en el estudio de las gotas oftálmicas que se expuso anteriormente. Típicamente, el volumen total del fluido de tratamiento en una forma de dosificación de acuerdo con la invención no excede los 20 mcl, de preferencia no mayor que 10 mcl, de más preferencia en el intervalo de 3 a 8 mcl.

La descarga de un volumen tan pequeño desde un dispositivo de distribución a una velocidad adecuada para crear el chorro normalmente evitará la "respuesta del parpadeo" y dará como resultado un alto porcentaje del compuesto activo en el fluido de tratamiento que está efectuando la función que se intenta cumplir. En otras palabras, el volumen completo puede ser administrado hacia el sitio elegido en el ojo antes de que el paciente parpadee para dispersar el fluido recibido.

El fluido de tratamiento usado en las formas de dosificación de la invención puede contener además excipientes para prolongar el tiempo de residencia en el fondo de saco (el saco conjuntival), y de debido a esto además mejorar la biodisponibilidad. Los excipientes adecuados incluyen moduladores de la viscosidad, polímeros, agentes gelificantes y espesantes.

La invención será ahora descrita con referencia a los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Efedrina

Se les administró a seis conejos blancos de Nueva Zelanda el siguiente régimen de dosificación:

I \rightarrow 25 mcl de solución acuosa de clorhidrato de efedrina al 1% (250 mcg) por medio de una pipeta (instilado)

II \rightarrow 5 mcl de solución acuosa de clorhidrato de efedrina al 5% (250 mcg) por medio de una pipeta (instilado)

III \rightarrow 5 mcl solución acuosa de clorhidrato de efedrina al 5% (250 mcg) en un chorro de pequeñas gotas de diámetros en el intervalo de 200 a 400 mcm.

Se determinaron las medidas del diámetro de las pupilas por fotografías tomadas usando una cámara Pentax ME super 35 mm acondicionada con una lente SMC Pentax de 50 mm y un convertidor 2x. La apertura usada fue 12, la velocidad de diafragma 1/15 con una sensibilidad ISO 400 (Kodak Gold 400). La cámara se dejó inmóvil sobre un trípode y se posicionó aproximadamente a 30-40 cm del ojo del conejo. Antes de cada período de dosificación los animales fueron aclimatados a las condiciones experimentales (intensidad de luz constante, distracciones mínimas) durante 20 minutos. Los conejos se colocaron en cajas de confinamiento y se ubicaron 5 minutos antes de la dosificación para ser fotografiados y así determinar los diámetros basales de pupila.

Los diámetros de las pupilas se determinaron a partir de las fotos reveladas a color (6 x 4) usando un micrómetro electrónico (Digimatic Caliper, Mitutoyo Corp. Japan). Los diámetros absolutos de las pupilas se establecieron comparando el diámetro de las pupilas con una escala de magnitud conocida ubicada al lado y en el mismo plano que la pupila antes de la fotografía. La proporción de respuesta máxima (RR_{máx}) para la dilatación de la pupila fue luego calculada a partir de las fotografías usando las siguientes relaciones:

(RR_{máx}) = (tiempo t de diámetro de pupila - tiempo 0 diámetro promedio de pupila / tiempo 0 diámetro promedio de pupila. El gráfico de la Figura 1 se dibujó a partir de los valores medios de (RR_{máx}) versus tiempo. Las Curvas I, II y III representan los resultados del uso de los regímenes de las respectivas dosificaciones referidas anteriormente.

Resultados

Se puede ver en la Figura 1 que la respuesta midriática obtenida de la forma de dosificación de pequeñas gotas oculares de 5 mcl era más pronunciada y se mantenía durante más tiempo en comparación con las dos instilaciones; en términos de valores RR_{máx} la respuesta puede ser clasificada como sigue:

Chorro de pequeñas gotas oculares de 5 mcl > instilado de 5 mcl > instilado de 25 mcl.

Las instilaciones son normalmente administradas directamente en el saco conjuntival y el parpadeo reflejo distribuye la mayor parte de la solución en la córnea. Aún con instilaciones de pequeños volúmenes, una proporción importante de la solución se vacía directamente en el sistema de drenaje nasolacrimal. Mediante el uso de formas de dosificación de la invención dirigidas directamente a la córnea nuestros resultados mostraron que la solución cubre uniformemente la córnea con una pérdida por salpicadura mínima tras el impacto, con mínimo derrame gradual del líquido hacia el saco conjuntival. El parpadeo en estas condiciones distribuyó además la solución en la superficie de la córnea. Este estudio comparativo muestra claramente que las soluciones oftálmicas de pequeño volumen administradas en un chorro de pequeñas gotas aumenta la biodisponibilidad de la efedrina en comparación con las instilaciones presentadas por muchas gotas oculares comerciales. Un efecto similar se esperaría usando otros fármacos oftálmicos.

Ejemplo 2 Pilocarpina HCl

Se trataron diez conejos blancos de Nueva Zelanda con el siguiente régimen de dosificación en un estudio cruzado aleatorizado:

Se instilaron 30 mcl de una solución acuosa de clorhidrato de pilocarpina (300 mcg) mediante el uso de una pipeta en el saco conjuntival se aplicaron 5 mcl de solución acuosa de clorhidrato de pilocarpina (50 mcg) como un chorro de pequeñas gotas (con un diámetro en el intervalo de 200 mcm a 400 mcm) a la superficie de la córnea.

Con el objeto de determinar los diámetros de las pupilas, una regla metálica con una apertura circular de diámetro conocido se orientó perpendicularmente a una cámara de vídeo con una lente macro (Sony V8 Pro-CDD-V100E) y a una distancia fija adecuada a lo largo de todo el estudio. Durante las mediciones mióticas, los animales fueron posicionados de tal manera que el ojo izquierdo estuviera paralelo a la regla y equidistante de la cámara de vídeo. La cámara de vídeo se actuó, se accionó para proyectar y amplificar imágenes tanto de la apertura de referencia como del ojo izquierdo en la pantalla. Se midieron luego los diámetros de la apertura de referencia y la pupila sobre la pantalla usando una regla ubicada sobre la imagen proyectada a un ángulo de aproximadamente 135-305 grados. Entonces se calculó el valor del diámetro de la pupila multiplicando el diámetro de pupila proyectada en la pantalla por la relación entre el diámetro de referencia real (8 mm) y el diámetro de referencia proyectado en la pantalla (18 mm).

Se tomaron las mediciones de la pupila a intervalos de aproximadamente 60, 45, 30 y 15 minutos antes de la administración del tratamiento para obtener un valor basal, y luego, a intervalos de 15 minutos durante la primera hora después de la dosificación. De ahí en adelante, se midió el diámetro de la pupila a intervalos de 30 minutos durante una duración mínima de 4 horas tras la administración de la dosis.

Para los fines del análisis estadístico de las variantes entre tratamientos, se determinaron los siguientes parámetros: RR máx = (diámetro de la pupila en tiempo t - diámetro de la pupila en tiempo 0) / diámetro de la pupila en tiempo 0; T máx = el primer punto en tiempo en el que se observó el menor diámetro pupilar; y AUC (0-4 horas) = el área bajo el diámetro pupilar versus la curva de tiempo entre 0 y 4 horas después del tratamiento.

Todas las pruebas de significación eran pruebas bilaterales y se efectuaron a un nivel de significación del 5%. En el análisis se usaron los programas estadísticos SAS V607 y el procedimiento PROC GLM.

Resultados

Se tomaron mediciones del diámetro pupilar durante el transcurso del tiempo de los experimentos. Se pudieron ver algunas variaciones en el diámetro de las pupilas en los datos anteriores a la dosificación, con una disminución de la significación (P=0,0001) en el pequeño diámetro que se observó en ambos tratamientos en función del tiempo. La prueba de Shapiro-Wilk para la normalidad reveló que los errores asociados con las lecturas de los diámetros de las pupilas eran distribuidos independiente y normalmente. Las mediciones del diámetro de las pupilas se tomaron también tras la administración de la pilocarpina. Se evidenció una reducción en el diámetro de la pupila en ambas formas de dosificación tras 15 minutos. Sin embargo, este efecto empezó a desaparecer a aproximadamente 60-90 minutos tras el tratamiento y tras 120 minutos las medidas habían recuperado completamente sus niveles anteriores a las dosis.

Pilocarpina	AUC (0-4 horas)	T máx	RR máx
Tratamiento	mmMin	Min	%
1% gota ocular grande	3871 \pm 340*	25,5 \pm 12,5*	15,2 \pm 4,0*
30 mcl (300 mcg)

1% chorro de gotas pequeñas	3827 \pm 312*	24,0 \pm 23,7*	12,3 \pm 5,2*
5 mcl (50 mcg)

* desviación estándar de la media

La tabla compara los dos tratamientos en términos de sus efectos en RR máx, T máx y AUC. No hubo una diferencia estadística significativa en los valores calculados de RR máx, T máx o AUC entre ninguno de los tratamientos. De este modo, este trabajo demuestra que una forma de dosificación oftálmica que comprende un chorro de gotas pequeñas puede producir un efecto farmacodinámico equivalente a una gota ocular estándar con solo 1/6 del fármaco.

Ejemplo 3 Propranolol HCl (Estudio de distribución ocular)

Se administraron 40 mcl de una solución acuosa de clorhidrato de propranolol tritiado al 0,5% (200 mcl) mediante pipeta en el saco conjuntival de los ojos de doce conejos blancos de Nueva Zelanda. En forma separada, se aplicaron 5 mcl de clorhidrato de propranolol tritiado al 4% (200 mcg) en forma de un chorro de gotas pequeñas (con un diámetro en el intervalo de 200 mcm a 400 mcm) en la superficie (córnea y/o conjuntiva) de doce ojos de conejos blancos de Nueva Zelanda diferentes.

Después de cada tratamiento, se enuclearon cuatro ojos tras 15 minutos, cuatro tras 30 minutos y los cuatro restantes tras 60 minutos. En cada caso, los animales fueron sacrificados humanamente mediante una sobredosis de pentobarbital sódico inyectado en una vena marginal de la oreja antes del procedimiento de enucleación ocular. Luego, cada ojo fue irrigado instilándoles 100 mcl de solución salina normal dentro del saco conjuntival usando una pipeta automática e inmediatamente secando todo exceso de solución salina con papel tissue para eliminar cualquier radioactividad en la película de lágrima. Luego de la enucleación y remoción del tejido anexo, se lavó la córnea con un segundo volumen de 100 mcl de solución salina normal. Luego se retiró rápidamente el humor acuoso por paracentesis con una jeringa de 1 ml y una aguja 26G. A esto se le agregó a continuación un volumen igual de solución de ácido tricloroacético (TCA) (10% p/v) para llegar a la concentración final de TCA de 5% p/v. Luego se disecaron los dos ojos desde el polo posterior para permitir la remoción del humor vítreo y la lente, mientras el cuerpo ciliar del iris se transfirió a un tubo de ensayo tarado. Luego se retiró la córnea usando un trepano de 12 mm, se separaron la córnea limbal y la conjuntiva (con la esclera subyacente) en tiras de aproximadamente 5 mm de ancho usando un escalpelo y tijeras. Cada muestra se pesó luego en un tubo de muestras tarado y se le agregó por lo menos 5 volúmenes de TCA (6% p/v). Todas las muestras de tejidos se sometieron a sonicación durante 5 minutos, luego centrifugadas a 10.000 g.min para obtener un sobrenadante. Se hicieron 3 extracciones con 3 volúmenes de éter a cada sobrenadante y, tras la evaporación del solvente residual, el residuo acuoso se muestreó y se le agregó 5 ml de fluido de centelleo FluoronSafe XE "Scintron" (BDH Chemicals, UK). Luego se determinó la radiactividad mediante conteo en un contador de centelleo beta Packard 1600 DR. Los datos reunidos como conteos por minuto se convirtieron en desintegraciones por minuto (dpm), usando una estandarización externa, y expresados como dpm por g de tejido tras hacer el ajuste para la radiactividad total en cada dosis. Debido al reducido número de muestras por punto de tiempo por tratamiento, no se consideró apropiado hacer el análisis estadístico para este estudio.

Resultados

Los resultados de este estudio están resumidos para los diferentes tejidos oculares en las Tablas 1 a 4 siguientes, donde los valores mostrados representan dpm (desintegraciones por minuto) por mg de tejido.

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TABLA 1 Córnea

Tratamiento con propranolol	15 min	30 min	60 min
0,5% gota ocular grande 40 mcl (200 mcg)	5579	3467	2945
4,0% chorro y/o corriente de gotas pequeñas	5241	3766	1861
5 mcl (200 mcg)

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TABLA 2 Conjuntiva/esclera

Tratamiento con propranolol	15 min	30 min	60 min
0,5% gota ocular grande 40 mcl (200 mcg)	2569	2838	1380
4,0% chorro y/o corriente de gotas pequeñas	5286	2259	1673
5 mcl (200 mcg)

TABLA 3 Humor acuoso

Tratamiento con propranolol	15 min	30 min	60 min
0,5% gota ocular grande 40 mcl (200 mcg)	1310	960	705
4,0% chorro y/o corriente de gotas pequeñas	1845	1176	607
5 mcl (200 mcg)

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TABLA 4 Cuerpo ciliar del iris

Tratamiento con propranolol	15 min	30 min	60 min
0,5% gota ocular grande 40 mcl (200 mcg)	942	1033	799
4,0% chorro y/o corriente de gotas pequeñas	2256	1482	586
5 mcl (200 mcg)

Se detectó una radiactividad significativa en todos los tejidos oculares en todos los puntos de tiempo de ambos tratamientos.

A continuación de la administración de la dosificación la droga se absorberá inicialmente ya sea en la córnea o en la conjuntiva. Luego, se esperaría su distribución en el humor acuoso y finalmente que alcance el cuerpo ciliar del iris, el que es el lugar de acción para un beta bloqueante oftálmico. La concentración del fármaco en este tejido es, por lo tanto, de importancia primordial en términos de eficacia clínica, es decir, la reducción de la presión intraocular (IOP). Además, publicaciones recientes (ref: S.A. Sadiq and S.A. Vernon, British Journal of Ophthalmology. 1996, Vol. 80, pág. 532-535) con el betabloquente oftálmico más comúnmente usado, maleato de timolol, sugieren que la velocidad con que el fármaco satura los beta-adrenoceptores oculares en el cuerpo ciliar del iris es también de considerable importancia en términos de eficacia clínica. El fundamento aquí es que el bloqueo rápido y fuerte del los receptores maximiza la inhibición del la secreción de humor acuoso y por lo tanto, la reducción del IOP.

Este hecho es de importancia considerable cuando se interpretan los resultados del presente estudio. Así, el nivel de propranolol que llega al cuerpo ciliar del iris tempranamente (es decir en el punto de tiempo de 15 minutos) del chorro de gotas pequeñas fue de más del doble que el que se obtuvo con las gotas oculares. Se espera que tal acumulación rápida y sustancial del betabloquente en el sitio blanco produzca un marcado beneficio en términos de inhibición del beta adrenoceptor y, por lo tanto, la reducción del IOP. El nivel comparativamente mayor de radiactividad en el cuerpo ciliar del iris producido por las gotas oftálmicas después de 60 minutos probablemente reflejó la reabsorción desde la vascularización local.

Las concentraciones de propranolol en los otros tejidos no son directamente relevantes desde un punto de vista terapéutico, ya que el cuerpo ciliar del iris es el único lugar de formación de humor acuoso en el ojo. Por lo tanto, aunque las concentraciones de propranolol en algunos de estos otros tejidos son más altas en ciertos puntos de tiempo desde la gota ocular comparadas con la otra forma de dosificación, es poco probable que esto sea de relevancia directa para los niveles de inhibición de los beta adrenoceptores y, por lo tanto, la supresión de la formación de humor acuoso.

Los líquidos para tratamiento oftálmico que pueden ser usados con la invención pueden ser líquidos acuosos o no acuosos, que contienen opcionalmente un compuesto o compuestos terapéuticos como:

1): Compuestos antiglaucoma/compuestos para bajar la IOP (presión intra ocular)

a): Antagonistas de \beta-adrenoceptores, por ejemplo carteolol, cetamolol, betaxolol, levobunolol, metipranolol, timolol, etc.

b): Mióticos, por ejemplo pilocarpina, carbacol, fisostigmina, etc.

c): Simpatomiméticos, por ejemplo adrenalina, dipivefrina, etc.

d): Inhibidores de la anhidrasa carbónica, por ejemplo acetazolamida, dorzolamida, etc.

e): Prostaglandinas, por ejemplo PGF-2 alfa y derivados de la misma tal como latanoprost.

2): Compuestos antimicrobianos (incluyendo antibacterianos y antifúngicos), por ejemplo cloranfenicol, clortetraciclina, ciprifloxacina, framicetina, ácido fusídico, gentamicina, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, polimixina, propamidina, tetraciclina, tobramicina, quinolinas, etc.

3): Compuestos antivirales, por ejemplo aciclovir, cidofovir, idoxuridina, interferones, etc.

4): Inhibidores de la aldosa reductasa, por ejemplo, tolrestat, etc.

5): Compuestos antiinflamatorios y/o antialérgicos, por ejemplo: compuestos esteroidales tales como betametasona, clobetasona, dexametasona, fluorometolon, hidrocortisona, prednisolona, etc. y compuestos no esteroidales tales como antazolina, bromfenac, diclofenac, indometacina, lodoxamida, saprofeno, cremoglicato de sodio, etc.

6): Lágrima artificial/terapias de ojo secos, gotas de confort, fluidos de irrigación, etc., por ejemplo solución salina fisiológica, agua o aceites; todos ellos conteniendo opcionalmente compuestos poliméricos tales como acetilcisteína, hidroxietilcelulosa, hidroximelosa, ácido hialurónico, alcohol polivinílico, derivados del ácido poliacrílico, etc.

7): Diagnósticos, por ejemplo, fluoresceína, rosa de bengala, etc.

8): Anestésicos locales, por ejemplo: ametocaína, lignocaína, oxbuprocaína, proximetacaína, etc.

9): Compuestos que ayudan a sanar los defectos de la superficie de la córnea, por ejemplo: ciclosporina, diclofenac, urogastrona y factores de crecimiento tales como factores de crecimiento epidérmico, etc.

10): Midriáticos y cicloplégicos, por ejemplo: atropina, ciclopentolato, homatropina, hisocina, tropicamida, etc.

11): Compuestos para el tratamiento de pterygium, tales como mitomicina C, inhibidores de colagenasa (por ejemplo: batimastat), etc.

12): Compuestos para el tratamiento de la degeneración macular y/o retinopatía diabética y/o prevención de cataratas.

13): Compuestos para efectos sistémicos después de la absorción en la corriente sanguínea tras la administración ocular, por ejemplo, insulina.

Los anteriores compuestos pueden presentarse en la forma de ácidos o bases libres o alternativamente sus sales. Las combinaciones de los compuestos por ejemplo: un antibacteriano combinado con un antiinflamatorio pueden ser deseables en algunos casos para la optimización de la terapia. Los compuestos pueden ser formulados como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas (por ejemplo, aceite). Las formulaciones pueden contener opcionalmente otros excipientes de formulación, por ejemplo, agentes espesantes tales como geles, mucoadhesivos y polímeros, estabilizadores, antioxidantes, conservantes, ajustadores de pH/tonicidad, etc. Un dispositivo adecuado para administrar las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención está descrito en nuestra publicación de Patente Internacional Nº WO96/06581, a la que se dirige la referencia y que es el estado actual de la técnica de acuerdo con EL artículo 54(3) de la CPE.

Claims

1. Una forma de dosificación útil en tratamiento oftálmico que comprende un chorro o corriente de gotas pequeñas de fluido de tratamiento, en la que cada pequeña gota tiene un compuesto oftalmológicamente activo en suspensión o en solución en la que el chorro o cada pequeña gota es de un tamaño suficiente para mantener el impulso a lo largo de un camino horizontal de 5 cm de largo a partir de una velocidad de descarga de hasta 25 m/seg desde el dispositivo de administración.

2. Una forma de dosificación de acuerdo con la Reivindicación 1 en la que el chorro o cada pequeña gota tiene el componente activo en suspensión o en solución acuosa.

3. Una forma de dosificación de acuerdo con la Reivindicación 1 o Reivindicación 2 en la que el chorro o cada pequeña gota tiene un diámetro en el intervalo de 100 a 800 mcm.

4. Una forma de dosificación de acuerdo con la Reivindicación 3 en la que el chorro o cada pequeña gota tiene un diámetro en el intervalo de 200 a 400 mcm.

5. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones precedentes en la que el volumen total del fluido de tratamiento no excede 10 mcl.

6. Una forma de dosificación de acuerdo con la Reivindicación 5 en la que el volumen total del fluido de tratamiento está en el intervalo de 3 a 8 mcl.

7. Un procedimiento para aumentar la biodisponibilidad ocular del compuesto oftalmológicamente activo, en el que el compuesto se provee en suspensión o en solución en un cuerpo de líquido de tratamiento oftálmico en una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.