JP2000505663A - 眼疾患治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 眼疾治療用流体を用量剤形として形成することによってその流体中の眼疾治療学に活性な化合物の生体内利用率が増加する。該流体は噴霧状ならびにストリーム状ドロップレットの形状を取っている。かかる噴霧状ならびにストリーム状ドロップレットは、その化合物が最もよく吸収される眼の特定の部位を目標として向けて投与される。

Description

【発明の詳細な説明】 眼疾患治療 本発明は、眼疾患治療に関するものであり、更に詳細には、かかる治療に有用 な用量剤形に関するものである。本発明は液状の治療用物質だけに関している。 眼の薬剤療法では目薬液が最も頻繁に投与されている。目薬の典型的な量は１ 滴当たり２５μｌないし５０μｌの範囲にある。通常の状態では、目を開けてい る状態における涙の量は比較的一定していて、その量は約７μｌであり、涙の流 体は継続的に鼻涙管を通して排出されていて涙腺によって置き換えられている。 涙の量は溢れ出る前には約３０μｌまで増加することができ、過剰な流体は鼻涙 管を通るか、頬に溢れ出るかによって失われる。瞬きによってこの最大量が１０ μｌまで減少される。したがって、市販されている目薬において付与される多量 の液体を追加しても活性な薬剤が眼から急激に消失して、つまり、１分以内に滴 加した目薬の典型的には８０％〜９０％が失われてしまう結果に終わるだけであ る。高度に血管が分布した鼻涙管腔を通して排出された薬剤は、丸塊用量として 全身の循環中、つまり肝バイパス代謝中に吸収される。 最近、眼疾治療学にベータブロッキング薬剤が使用されているが、これにはこ の急激に排出されるプロセスに関連した不都合が注目を集めている。それらの不 都合には、重大な生命を脅かす副作用があり、その中には感受性の高い患者に引 き起こされる徐脈、気管支痙攣、更には心不全などがある。それに加えて、研究 ではまた、滴加した溶液が眼から排出される割合が、滴加した量に応じて直接変 化すること、つまり、滴加した量が多ければ多いだけ、より急激に眼の前角膜領 域から排除される ことが分かっている。これらの知見が、実用的には少ない量の流体に濃度のより 高い薬剤を入れることが有用であるだろうという示唆になっている。トーマス・ パットン、ミシェル・フランクール(Thomas Patton,Michael Francoeur)によっ て報告された１つの研究(American Journal of Ophthalmology,85,1978,pp.225- 229;Ocular bioavailability aならびにsystematic loss of topically applied ophthalmic drugs)において、２６．１μｇのピロカルピン・ナイトレートを添 加した５μｌの目薬を使用した場合、眼に吸収された薬剤の割合は０．４１μｇ であって、２５．７μｇが潜在的に全身性の吸収に残されることが報告されてい る。６７．８μｇのピロカルピン・ナイトレートを添加した２５μｌの目薬を使 用した研究でも同様の計算がなされており、０．３６μｇが眼に吸収されたのに 対して、６７．４μｇが全身性の吸収に残されたことになる。この種の研究から 下記のことが結論づけられる。つまり、 １．最も繁用されている市販の眼疾患用点眼薬で通常滴加されている量よりも 少ない量の目薬を使用することには異論がある。排出による損失を最小に抑え、 接触時間を増加することによって、薬剤の活性を改善することができる可能性が 存在する。 ２．排出量を少なくし、点眼薬液の全体の量を少なくすることによって、必要 とする薬剤を少なくするすることができ、それによって全身性の副作用の危険を 減少すると共に、薬液の消失を少なくすることによる原価効率を改善することも できる。 上記した研究は点眼することによって投与された眼疾治療用溶液の使用に限定 されている。驚いたことに、本発明者らの研究では、眼疾治療学的に活性な化合 物を噴霧状（ｊｅｔ）もしくはストリーム（ｓｔｒｅａｍ）状の小滴（ドロップ レット）で眼に投与することによって、その 化合物の眼球の生体内利用率が更に増強されることを見出した。特に、本発明者 らの研究では、より少ない量の同一の治療液をこの方法で投与した場合、同じか もしくは改善された薬理学的効果を有することを見出した。したがって、本発明 は、眼疾患治療に有用な用量剤形を提供するものであり、治療用流体が噴霧状も しくはストリーム状ドロップレットで構成されていて、噴霧状もしくはストリー ム状ドロップレットは眼疾治療学的に活性な化合物を懸濁液もしくは溶液として 、通常は水溶液として含有している。噴霧状もしくはストリーム状ドロップレッ トは、眼の中の選択した部位を目標として向けて投与することができ、かかる部 位としては、例えば、活性化合物が最も容易に吸収されるところの、角膜、前方 球状結膜、後方球状結膜もしくは眼瞼結膜が挙げられる。本発明に係る用量剤形 は上下方向に、重力下で投与することができるけれども、好ましい剤形は水平方 向で投与される。かかる剤形では、噴霧状もしくはストリーム状ドロップレット は、投与装置から目標部位まで到達する運動量を維持するに十分なサイズであれ ばよい。その噴霧状もしくはストリーム状ドロップレットのサイズは、好ましく は、投与装置から毎秒２５ｍまでの吐出速度で距離５ｃｍの実質的な水平軌跡を 維持するための運動量を維持すれば十分である。典型的な最低吐出速度は、毎秒 ５ｍである。本発明の実施に当たって、一般的なガイド用噴霧状もしくはストリ ーム状ドロップレットの直径は２０μｍないし１０００μｍの範囲であればよい 。これらの目的のための典型的な平均直径は、１００μｍないし８００μｍ、好 ましくは２００μｍないし４００μｍの範囲であればよい。このより狭い範囲は 好ましいガイドとなるが、実際においては不可欠ではない。本発明の効果は、そ の平均直径がたとえこの限界外であっても悪影響を受けることはない。 本発明に係る用量剤形での眼疾治療学的に活性な化合物の生体内利用率が増強 されているので、目薬についての上記研究において提案されているよりも少ない 総量の治療用流体を使用することが可能である。本発明に係る用量剤形での治療 用流体の総量は典型的には２０μｌを超えなく、好ましくは１０μｌより多くは なく、最も好ましくは３μｌないし８μｌの範囲である。かかる少量を噴霧状も しくはストリーム状ドロップレットを作成するのに適当な速度で投与装置から吐 出させると、通常は「瞬き反応」を引き起こし、治療用流体中の高いパーセント の活性化合物がその所望の機能を果たす結果となる。換言すれば、患者が瞬きを して投与された流体が拡散してしまう前に、眼の選ばれた部位に総量を投与する ことができる。 本発明に係る用量剤形で使用される治療用流体には、結膜嚢中での滞留時間を 延長するための賦形剤を更に含有していてもよく、それによって更に生体内利用 率を増強することができる。適当な賦形剤としては、粘度調整剤、ポリマー、ゲ ル化剤ならびに増粘剤などが含まれる。 本発明を下記実施例によって説明する。 実施例１：エフェドリン 白色ニュージーランドウサギ６羽に以下の用量形態で投与した。 Ｉ：１％エフェドリン塩酸塩（２５０μｇ）水溶液２５μｌをピペットで点眼し た。 ＩＩ：５％エフェドリン塩酸塩（２５０μｇ）水溶液５μｌをピペットで点眼し た。 ＩＩＩ：５％エフェドリン塩酸塩（２５０μｇ）水溶液２５μｌを２００μｍな いし４００μｍの範囲の直径を持つ小滴をジェット状／ストリ ーム状の小滴（ドロップレット）で投与した。 瞳孔直径の測定は、ＳＭＣペンタックス５０ｍｍレンズと２ｘコンバータを装 着したペンタックスＭＥスーパ３５ｍｍカメラで撮影した写真から決定した。写 真は、焦点設定１２、シャッター速度１／１５、フィルム速度ＩＳＯ４００（コ ダックゴールド４００）で撮影した。カメラは、ウサギの眼からほぼ３０〜４０ ｃｍ離して三脚に固定した。それぞれの用量投与期間の前に、実験条件（一定し た光強度、最小の散乱）に２０分間順応させた。ウサギを次いで拘束箱に入れて 、写真の前に静置し、用量投与の５分前に基線瞳孔直径を決定した。 瞳孔直径は、電子マイクロメータ（デジマチック・キャリパー、三豊製、日本 ）を用いて現像したカラープリント（６ｘ４）から決定した。絶対瞳孔直径は、 その決定した瞳孔直径と、写真撮影前に瞳孔に隣接させかつ同じ平面に配置した 公知の大きさの度合いとを比較して確定した。次いで、瞳孔拡張の最大反応率（ ＲＲｍａｘ）を下記関係を用いて写真から計算した： （ＲＲｍａｘ）＝（瞳孔直径時間ｔ−平均瞳孔直径時間０）／ 平均瞳孔直径時間０ 次に、図１のグラフは、時間に対してＲＲｍａｘの平均値をプロットして作成 した。曲線Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩは、上記したそれぞれの用量形態の投与から得 られた結果を表している。結果 図１から、５μｌの眼球ドロップレット用量剤形から得られた散瞳反応は、使 用した２つの点眼剤と比較して、より長い期間より顕著に現れかつ継続した。Ｒ Ｒｍａｘ値の点で、その反応は次の通りに評価できる：５μｌ眼球ドロップレッ ト・ストリーム＞５μｌ点眼＞２５μｌ点 眼。 点眼薬は通常直接結膜嚢に投与され、反射による瞬きでその溶液の大部分が角 膜上に拡散される。たとえ少量の点眼薬であっても、その溶液の実質的な割合が 鼻涙管の排出システムによって直接空にされる。本発明者らの研究では、本発明 に係る用量剤形を直接角膜を目標にして投与する場合には、その溶液は、その液 が眼に当たった際のはねが最小になって、次いで徐々に液体が結膜嚢に溜まって きて角膜を均一に覆うことが示された。これらの瞬間に瞬きをすると、その溶液 が更に角膜表面上に分散された。この比較研究では、ドロップレット・ストリー ム（小滴のストリーム状の剤形）で投与された少量の眼用溶液は、多くの市販さ れている点眼薬からの点眼に比べて、エフェドリンの生体内利用率が増強された ことが示されている。同様の効果がその他の眼疾患治療用薬剤を用いても期待で きるであろう。 実施例２：ピロカルピン塩酸塩 白色ニュージーランドウサギ１０羽に以下の用量形態で投与して、無作為抽出 によるクロスオーバー研究に供した。 １％ピロカルピン塩酸塩（３００μｇ）水溶液３０μｌをピペットを使って結 膜嚢に点眼した。また、１％ピロカルピン塩酸塩（５０μｇ）水溶液５μｌを、 ２００μｍないし４００μｍの範囲の直径を持つ小滴のジェット状ならびに／も しくはストリーム状の小滴（ドロップレット）で角膜表面に投与した。 瞳孔直径を決定するために、研究中を通して、公知直径を持つ円形穴を設けた 金属製定規を、マクロレンズ（ＳｏｎｙＶ８Ｐｒｏ−ＣＤＤ−Ｖ１００Ｅ）を装 着したビデオカメラに垂直にかつ適切に設定した距離 を離して一定の方向に向けて配置した。縮瞳測定の間、ウサギを、左目が定規と 平行となり、ビデオカメラから等距離になるように配置した。ビデオカメラを基 準穴と左目との画像をモニター画面上に投影しかつ増幅するために起動した。次 いで、基準穴と瞳孔の両方の直径を、約１３５〜３０５度の角度で投影された画 像上に配置したルーラーを用いて画面上で測定した。更に、瞳孔直径の値は、投 影した画面上の瞳孔直径を、実際の基準直径（８ｍｍ）と投影した画面上の基準 直径（１８ｍｍ）との比で掛けて算出した。 瞳孔は、治療薬剤を投与する前にほぼ６０分、４５分、３０分ならびに１５分 間の間隔で次いで、用量投与後の１時間に１５分間間隔で測定して、その基線値 を求めた。その後、瞳孔直径を、用量投与後４時間の最小期間の間は３０分間隔 で測定した。 治療間の変数の統計学的分析のために、以下のパラメータを決定した：ＲＲｍ ａｘ＝（時間ｔでの瞳孔直径−時間０での瞳孔直径）／時間０での瞳孔直径；Ｔ ｍａｘ＝最小瞳孔直径が観測された最初の時点；ＡＵＣ（０−４時間）＝瞳孔直 径下の領域対治療後の０−４時間の間の時間曲線。 全ての有意差試験は、両側検定をし、５％の有意差レベルで実施した。統計ソ フトＳＡＳ Ｖ６０７とＰＲＯＣ ＧＬＭ手法が分析に使用された。結果 瞳孔直径の測定は、実験の時間経過を通して行った。瞳孔直径のいくつかの変 化は投与前のデータ中に見られ、平均直径の減少が有意差（Ｐ＝０．０００１） で時間の関数として両方の治療において観察された。正常化のためのシャピロー ウイルク試験では、瞳孔直径の読み取り値に 関連した誤差は独立してかつ普通に分布されることが示されている。瞳孔直径の 測定は、ピロカルピン投与後にも行った。瞳孔直径の減少は１５分後の両用量剤 形についても明白であった。しかしながら、この効果は治療後約６０〜９０分に 消滅し始め、１２０分後にその測定値はそれらの投与前のレベルに完全に回復し た。 ピロカルピン処理 ＡＵＣ（０−４時間） Ｔｍａｘ ＲＲｍａｘ ｍｍＭｉｎ Ｍｉｎ ％ １％ ３０μｌ 大きな点眼 ３８７１±３４０＊ ２５．５± １５．２± （３００μｇ） １２．５＊ ４．０＊ １％ ５μｌドロップ レット・ジェット ３８２７±３１２＊ ２４．０± １２．３± および／または ２３．７＊ ５．２＊ ストリーム （５０μｇ） ＊）平均値の標準偏差値 上記表は、２つの治療をそれらのＲＲｍａｘ、ＴｍａｘならびにＡＵＣに対す る効果の点で比較している。いずれかの治療間のＲＲｍａｘ、Ｔｍａｘならびに ＡＵＣの計算値においては統計学的な有意差のある違いはなかった。したがって 、この研究は、噴霧状もしくはストリーム状ドロップレットから構成される眼疾 患治療用用量剤形が、薬剤を１／６だけしか有しない標準的な点眼薬と均等な薬 理動態学的効果を生じ得る ことを示している。 実施例３：プロプラノロール塩酸塩（眼球分布試験） ０．５％トリチウム化プロプラノロール塩酸塩（２００μｇ）水溶液４０μｌ を、ピペットを使用して白色ニュージーランドウサギ１２羽の眼の結膜嚢中に投 与した。これとは別に、４％プロプラノロール塩酸塩（２００μｇ）水溶液５μ ｌを、噴霧状もしくはストリーム状ドロップレット（２００μｍないし４００μ ｍの範囲の直径を有する）として異なる白色ウサギ１２羽の眼の表面（角膜なら びに／もしくは結膜）に投与した。 各治療をした後、４つの眼を１５分後、別の４つの眼を３０分後そして残りの ４つの眼を６０分後に凝集させた。各場合において、ウサギを眼球凝集処置の前 に辺縁耳静脈中に過剰用量のナトリウムペントバルビトールを注射して無痛屠殺 をした。次いで、各眼を通常の生理食塩水１００μｌを自動ピペットを用いて結 膜嚢中に点眼して洗浄した後、直ちに過剰の生理食塩水をテイッシュペーパで吸 い取って、テイアフィルム（tear film）中の放射能を一切除去した。付属器組 織の凝集ならびに除去に続いて、角膜を通常の生理食塩水１００μｌで洗浄した 。次に、１ｍｌ注射器で穿刺することによって水性液を急速に除去した。これに 等量のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）溶液（１０％ｗ／ｖ）を添加して、最終濃度を ５％ｗ／ｖＴＣＡにした。次に、両眼を眼球後極から剥離し、硝子体液と水晶体 を除去できるようにすると共に、虹彩−毛様体を風袋を計った試験管に移した。 その後、角膜を１２ｍｍトレパンで除去し、そしてその輪部角膜と結膜（その下 部にある強膜と一緒に）とをナイフとはさみを用いて切開して、幅５ｍｍの細長 い一片にした。次に、各試料 は風袋を計った試験管に入れて秤量され、少なくとも５倍容量のＴＣＡ（６％ｗ ／ｃ）を添加した。全ての組織試料は１５分間超音波処理を施した後、１０００ ０ｇ・ｍｉｎで遠心分離をして上澄液を得た。次に、各上澄液を３倍量のエーテ ルで３回抽出をし、残留溶媒を蒸発させた後に水溶性残査をサンプリングして、 ＦｌｕｏｒｏｎＳａｆｅ ＸＥ「Ｓｃｉｎｔｒｏｎ」シンチレーション流体（Ｂ ＤＨ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、英国）に添加した。次に、放射能をパッカード１ ６００ＤＲベータシンチレーション・カウンターで計数して決定した。毎分当た りの計数として集められたデータは次いで外部標準化を用いて毎分当たりの壊変 数（ｄｐｍ）に変換され、各用量における全放射能のための調整をした後組織１ ｇ当たりのｄｐｍとして表される。なお、各処置当たりの時点ごとの試料の数が 少ないために、統計学的な分析は本研究では適切ではないとして考慮しなかった 。結果 異なる眼球細胞についての本研究の結果を下記表１ないし４に要約する。なお 、表中において示した値は組織１ｍｇ当たりのｄｐｍ（毎分当たりの壊変数）を 表している。 表１：角膜 プロプラノロール処理 １５分 ３０分 ６０分 ０．５％ ４０μｌ 大きな点眼 ５５７９ ３４６７ ２９４５ （２００μｇ） ４％ ５μｌドロップ レット・ジェット ５２４１ ３７６６ １８６１ および／またはストリーム （２００μｇ） 表２：結膜／強膜 プロプラノロール処理 １５分 ３０分 ６０分 ０．５％ ４０μｌ 大きな点眼 ２５６９ ２８３８ １３８０ （２００μｇ） ４％ ５μｌドロップ レット・ジェット ５２８６ ２２５９ １６７３ および／またはストリーム （２００μｇ） 表３：水溶性液 プロプラノロール処理 １５分 ３０分 ６０分 ０．５％ ４０μｌ 大きな点眼 １３１０ ９６０ ７０５ （２００μｇ） ４％ ５μｌドロップ レット・ジェット １８４５ １１７６ ６０７ および／またはストリーム （２００μｇ） 表４：虹彩−毛様体 プロプラノロール処理 １５分 ３０分 ６０分 ０．５％ ４０μｌ 大きな点眼 ９４２ １０３３ ７９９ （２００μｇ） ４％ ５μｌドロップ レット・ジェット ２２５６ １４８２ ５８６ および／またはストリーム （２００μｇ） 有意差のある放射能が両処置のための時点全てにおいて眼球組織全てにおいて 検出された。 用量投与後、薬剤は角膜か結膜かのいずれかによって吸収されると考えられる 。次いで、その薬剤は水溶性液に分配され、最終的には、眼の ベータブロッカーの作用部位である虹彩−毛様体に到達することが期待される。 したがって、この組織での薬剤濃度は、臨床効果の点で、つまり、眼内圧（ＩＯ Ｐ）減少の点で極めて重要である。その上、最も広範に使用されているベータブ ロッカーであるチモロールマレエートについての最近の文献（S.A.Sadiq ＆ S.A .Vemon;British Journal of Ophthalmology,1996,Vol.80,pp,532-535）による報 告では、薬剤が虹彩−毛様体中のベータアドレノセプターを飽和する割合もまた 臨床効果の点で非常に重要であることが示唆されている。ここで合理的にいえる ことは、レセプター部位の急激で確実な阻止が水溶性液の分泌を最大に阻害し、 それによってＩＯＰ減少を最大にしているということである。 この事実は本研究の結果を解釈するときに非常に重要である。したがって、噴 霧状および／またはストリーム状ドロップレットから初期に（つまり、１５分の 時点で）虹彩−毛様体に到達するプロプラノロールのレベルは点眼薬から得られ たものの倍以上であった。その目標部位でのベータブロッカーの急激でかつ実質 的なかかる蓄積は、ベータアドレノセプター阻害、つまり、ＩＯＰ減少という点 で著しい有用性を生じるものと期待される。虹彩−毛様体における６０分後の点 眼からの比較的高い放射能は局所脈管構造からの再吸収をおそらく反映したもの である。 その他の組織のプロプラノロールの濃度は、虹彩−毛様体が水溶性液が形成さ れる眼における唯一の部位であるので、療法的観点からすれば直接には関係がな い。したがって、いくつかのその他の組織のプロプラノロールの濃度は、その他 の用量剤形に比べて、点眼からのある時点でより高くなっているけれども、この ことは、ベータアドレノセプター阻害、したがって、水溶性液の形成抑制には直 接関係していないようである。 本発明において使用することができる眼疾治療用流体は、水溶性もしくは非水 溶性の液体であって、それには所望によりその他の治療用薬剤が含まれていてよ い。かかる薬剤としては次のようなものが挙げられる。 1)抗緑内障／IOP(眼内圧力)低下化合物 a）ベーターアドレノセプター拮抗剤(β-adrenoceptor antagonists)、例えば 、カルテオロール(carteolol)、セタモロール(cetamolol)、ベタクソロール(bet axolol)、レボブノロール(levobunolol)、メチプラノロール(metipranolol)、チ モロール（timolol）等 b）縮瞳薬、例えば、ピロカルピン(pilocarpine)、カルバコール(carbachol) 、フイソスチグミン（physostigmine）等 c）交感神経興奮剤、例えば、アドレナリン、ジピベフリン（dipivefrine）等 d）炭酸アンヒドラーゼ抑制剤(carbonic anhydrase inhibitors)、例えば、ア セタゾラミド(acetazolamide)、ドルゾラミド（dorzolamide）等 e）プロスタグランジン類、例えば、PGF-2アルファならびにラタノプロスト(l atanoprost)などのその誘導体等 2）抗微生物化合物(抗菌剤、抗カビ剤を含む)、例えば、クロラムフェニコール 、クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシン、フラミセチン(framycetin)、 フシジン酸、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシ ン、ポリミキシン、プロパミジン(propamidine)、テトラサイクリン、トブラマ イシン、キノリン等 3）抗ウイルス化合物、例えば、アシクロビル(acyclovir)、シドフオビル(cidof ovir)、イドクスリジン(idoxuridine)、インターフェロン等 4）アルドースレダクターゼ抑制剤、例えば、トルレスタツト（tolrestat）等 5）抗炎ならびに／または抗アレルギー化合物、例えば、ベタメタゾン（betamet hasone）、クロベタゾン(clobetasone)、デキサメタゾン(dexamethasone)、フル オロメトロン(fluorometholone)、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロンなどの ステロイド化合物およびアンタゾリン(antazoline)、ブロムフェナツク(bromfen ac)、ジクロフェナツク(diclofenac)、インドメタシン、ロドキサミド(lodoxami de)、サプロフェン(saprofen)、ナトリウムクロモグリケート（sodium cromogly cate）等 6）人工涙／ドライアイ治療薬、例えば、疲れ目用点眼薬、生理食塩水、水また は油類などの洗浄液等;これらのすべてには必要に応じてアセチルシステイン、 ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメロース、ヒアルロン酸、ボリビニル アルコール、ポリアクリル酸誘導体などの高分子性化合物が含まれていてもよい 。 7）診断薬、例えば、フルオレツセイン、ローズベンガル等 8）局所麻酔薬、例えば、アメトカイン(amethocaine)、リグノカイン(lignocain e)、オキシブプロカイン(oxbuprocaine)、プロキシメタカイン（proxymetacaine ）等 9）角膜表面の治療補助化合物、例えば、シクロスポリン(cyclosporine)、ジク ロフェナツク(diclofenac)、ウロガストロン（urogastrone）ならびに表皮成長 因子などの成長因子等 10）散瞳薬ならびに毛様体筋麻庫薬、例えば、アトロピン、シクロペントレート 、ホマトロピン、ヒソシン(hysocine)、トロピカミド（tropicamide）等 11）翼状片治療用化合物、例えば、マイトマイシンＣ、コラゲナーゼインヒビタ ー（例えば、バチマスタツト）等 12）黄斑縮退ならびに・もしくは糖尿病性網膜症および／または白内障 予防用化合物 13）眼球投与後の血流中への吸収による全身性効果用化合物、例えば、インスリ ン等 上記化合物は、遊離の酸もしくは塩基またはこれらの塩の形であってもよい。 これらの化合物の組み合わせ、例えば、抗炎化合物と抗バクテリア化合物との組 み合わせは、ある場合においては、治療の最適化にとって望ましいことがある。 これらの化合物は、水溶性もしくは非水落性（例えば、油）溶液もしくは懸濁液 として配合することができる。配合物には、必要に応じて、例えば、ゲルなどの 増粘剤、粘液接着剤や、ポリマー、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、pH／強壮調整 剤などのその他の配合賦形剤などが含まれていてもよい。 本発明に係る用量剤形を投与するのに適した装置は、国際特許番号ＧＢ９５／ ０１４８２（国際公開番号ＷＯ９６／０００５０）ならびにＧＢ９５／０２０４ ０（国際公開番号ＷＯ９６／０６５８１）に記載されているので、本発明はこれ らの公報の記載も参照して解釈されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マルチニ・ルイージ・ジェラルド・アンソ ニー イギリス国、ハーツ エーエル７ ３ジェ イダブリュ、ウェルウィン ガーデン シ ティ、ダンスターズ ミード７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 治療用流体が噴霧状ならびにストリーム状ドロップレットの形状であっ て、各ドロップレットの各ドロップレットが眼疾治療的に活性な化合物を懸濁液 ならびに溶液状で含有している眼疾治療に有用な用量剤形。 ２． 前記噴霧状ならびにストリーム状ドロップレットの各ドロップレットが 眼疾治療的に活性な化合物を懸濁液ならびに溶液状で含有している請求の範囲第 １項に記載の用量剤形。 ３． 前記噴霧状ならびにストリーム状ドロップレットの各ドロップレットが 投与装置から目標部位まで到達するための運動量を維持するのに十分な大きさで ある請求の範囲第１項または第２項に記載の用量剤形。 ４． 前記噴霧状ならびにストリーム状ドロップレットの各ドロップレットが 投与装置から毎秒２５ｍまでの吐出速度で長さが５ｃｍの実質的に水平な軌跡を 維持するための運動量を維持するのに十分な大きさである請求の範囲第３項に記 載の用量剤形。 ５． 前記噴霧状ならびにストリーム状ドロップレットの各ドロップレットが １００ｐｍないし８００ｐｍの範囲の直径である請求の範囲第１項〜第４項のい ずれか一項に記載の用量剤形。 ６． 前記噴霧状ならびにストリーム状ドロップレットの各ドロップレットが ２００μｍないし４００μｍの範囲の直径である請求の範囲第５項に記載の用量 剤形。 ７． 前記治療流体の総量が１０μｌを超えない請求の範囲第１項〜第６項の いずれか一項に記載の用量剤形。 ８． 前記治療流体の総量が３〜８μｌの範囲である請求の範囲第７項に記載 の用量剤形。 ９． 請求の範囲第１項〜第８項のいずれか一項に記載の用量剤形を眼に投与 することからなる眼疾治療方法。 １０． 前記眼がヒトの眼である請求の範囲第９項に記載の眼疾治療方法。 １１． 前記用量剤形が眼の特定の部位に向けられて投与される請求の範囲第９ 項または第１０項に記載の眼疾治療方法。 １２． 眼疾治療学に活性な化合物の生体内利用率を増加する方法であって、前 記化合物が懸濁液もしくは溶液の状態で用量剤形の眼疾治療用流体の本体中に含 有されている方法において、前記流体が噴霧状ならびにストリーム状ドロップレ ットから構成されていて、前記噴霧状ならびにストリーム状ドロップレットが２ ０μｍないし１０００μｍの範囲の平均直径を有している方法。 １３． 前記噴霧状ならびにストリーム状ドロップレットの平均直径が１００ μｍないし８００μｍ、好ましくは２００μｍないし４００μｍの範囲である請 求の範囲第１２項に記載の方法。 １４． 前記用量剤形の治療用流体の総量が１０μｌを超えないこと請求の範囲 第１２項または第１３項に記載の方法。 １５． 前記用量剤形の治療用流体の総量が３μｌないし８μｌの範囲であるこ と請求の範囲第１４項に記載の方法。