ES2245372T3 - Tratamiento de trastornos inflamatorios. - Google Patents
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Abstract
Utilización de (+)-eritro-mefloquina, sustancialmente exenta de (-)-eritro-mefloquina, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad inflamatoria seleccionada de entre artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica, psoriasis, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, COPD y asma.
Description
Tratamiento de trastornos inflamatorios.
La presente invención se refiere al tratamiento
de trastornos inflamatorios.
Las citocinas pertenecen a un gran grupo de
moléculas de señalización de polipéptidos y glucopéptidos que
actúan, en concentraciones sumamente bajas, como reguladoras del
crecimiento celular y mediadoras esenciales de las reacciones de
inflamación e inmunitarias. La producción y las funciones de las
citocinas están íntimamente reguladas por las propias citocinas y
por otros factores varios. La mayoría de las citocinas actúan
localmente y están implicadas en numerosas enfermedades
inflamatorias. Éstas comprenden artritis reumatoide (RA),
osteoartritis (OA), artritis psoriásica, psoriasis, colitis ulcerosa
y enfermedad de Crohn.
Los compuestos antipalúdicos, cloroquina e
hidroxicloroquina son conocidos como inhibidores de citocinas
ampliamente activos y modestamente potentes. Dichos agentes
antipalúdicos han llegado a ser importantes agentes antirreumáticos
modificadores de la enfermedad (DMARD) en el tratamiento en segunda
línea de la artritis reumatoide y de otros trastornos inflamatorios.
Otros agentes de esta clase comprenden oro, penicilamina,
metotrexato y ciclosporinas, todos los cuales presentan potente
actividad. Sin embargo, la utilidad de estos últimos fármacos para
el tratamiento de una enfermedad crónica tal como la artritis
reumatoide está limitada por los graves efectos secundarios. Los
agentes antipalúdicos de la clase DMARD son reconocidos porque
presentan un perfil de efectos secundarios más moderado, aunque
carecen posiblemente de la potencia de algunos de los demás agentes.
Sin embargo, existe aún preocupación acerca de los efectos
secundarios oculares tanto de cloroquina como de hidroxicloroquina.
Por esta razón, puede suponerse que un fármaco para el tratamiento
de la artritis que presenta una eficacia mejor frente al perfil de
efectos secundarios sobre la hidroxicloroquina, el fármaco
antipalúdico más significativo de la clase DMARD, sería de
potencial clínico significativo.
Desde el punto de vista de la potencia
antipalúdica, la mefloquina es uno de los fármacos más eficaces
indicado tanto para la profilaxis como para el tratamiento y
presenta una particular utilidad para su utilización en el paludismo
resistente a la cloroquina. La cloroquina ha sido el principal pilar
del tratamiento y de la profilaxis antipalúdicos, pero la urgencia
de la resistencia a la cloroquina del Plasmodium falciparum,
la cepa más letal, ha empezado a limitar su utilidad. Por esta razón
la mefloquina ha surgido como el compuesto preferido para la
profilaxis y el tratamiento de la malaria maligna.
Se ha evaluado la eficacia de enantiómeros de
mefloquina en modelos animales frente a especies de
Plasmodium. Estos estudios concluyeron que no existía
diferencia en la potencia antipalúdica de los enantiómeros.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la
(+)-mefloquina posee potentes propiedades
antirreumáticas. La utilización del enantiómero sustancialmente puro
puede maximizar la eficacia y reducir los efectos secundarios
indeseables. (+)-Eritro-mefloquina es un inhibidor más
potente de las citocinas involucradas en la respuesta inflamatoria.
(+)-Eritro-mefloquina suprime la proliferación de
linfocitos humanos.
La presente invención se basa, por lo menos en
parte, en el descubrimiento de que la mefloquina presenta un amplio
perfil de inhibición de citocinas, coherente con la terapia
antipalúdica de la RA. Además, se ha demostrado que los isómeros de
mefloquina presentan buena actividad contra la
Interleucina-8 (IL-8). Tanto la
cloroquina como la hidroxicloroquina son inactivas frente a la
IL-8, y esta citocina está involucrada en la
evolución de la inflamación y en la destrucción del tejido inherente
en la evolución de RA y de OA. Este es un aspecto significativo del
aumento del perfil de los isómeros de mefloquina en el tratamiento
de las enfermedades inflamatorias. Además, tal como se presenta en
la Tabla 1, los isómeros de mefloquina presentan actividad superior
que la cloroquina e hidroxicloroquina contra IL-2,
una citocina involucrada en la destrucción del tejido conectivo en
RA y OA.
| TNF | IL-1 | IL-6 | IL-8 | IL-2 | Proliferación de | IFN gamma | |
| linfocitos T | |||||||
| Hidroxicloroquina | 32,2 | 21 | 90 | inactiva | 94 | 16 | 94 |
| Cloroquina | 21 | 6,3 | 81 | inactiva | 66 | 13 | 63 |
| (-)Mefloquina | 18 | 79 | 43 | 63 | 17 | 10 | 18 |
| (+)Mefloquina | 24 | 68 | 53 | 41 | 17 | 11 | 17 |
Este perfil de inhibición ha presentado actividad
significativa en un ensayo preclínico ex vivo de destrucción
del tejido en el modelo bovino de cartílago nasal. Los resultados se
presentan en la Tabla 2.
| 1 \muM | 10 \muM | 100 \muM | |
| Hidroxicloroquina | 4 | 3 | 36 |
| Cloroquina | 3 | 6 | 35 |
| (+/-)Mefloquina | 20 | ||
| (-)Mefloquina | 37 | 45 | 82 |
| (+)Mefloquina | 32 | 44 | 71 |
Para su utilización en la invención, el agente
activo puede formularse, p. ej., junto con un vehículo, excipiente o
diluyente, y administrarse, por procedimientos que son conocidos en
la técnica, incluyendo los ya propuestos para el racemato. Las
composiciones adecuadas dependerán de la vía de administración
pretendida, que puede ser, por ejemplo, oral, tópica, nasal, rectal,
sublingual, bucal o transdérmica. Pueden utilizarse composiciones de
liberación lenta, retardada, sincronizada o inmediata.
La cantidad de agente que debería administrarse
puede ser determinada fácilmente por un experto, teniendo en cuenta
los factores habituales tales como el tipo de paciente, la
naturaleza de la enfermedad en tratamiento y la vía de
administración. La cantidad de enantiómero puede ser mayor o la
misma que para el racemato, o puede modificarse dependiendo de la
administración conjunta de otros fármacos.
Las enfermedades que pueden ser tratadas incluyen
las enfermedades que implican la destrucción del cartílago, las
enfermedades inflamatorias y las mediadas por IL-2 e
IL-6, p. ej., artritis reumatoide, asma, psoriasis,
artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino
irritable y lupus eritematoso generalizado. Otras enfermedades
relevantes son la colitis ulcerosa, COPD y el asma. El paciente
puede estar predispuesto a efectos secundarios en el SNC y/o puede
experimentar terapia simultánea con otro fármaco.
Dependiendo de las actividades relativas de los
enantiómeros individuales, puede preferirse o administrarse una
mezcla, p. ej., racemato o sustancialmente un enantiómero. El
enantiómero deseado puede estar por lo menos un 50%, 70%, 90%, 95% o
98% en exceso, con respecto a cualquier otro. El agente activo puede
utilizarse en cualquier forma activa, p. ej., sal o distinta de
sal.
Se prefiere la utilización de
(+)-eritro-mefloquina. Parece que
este compuesto es particularmente útil para proporcionar el efecto
deseado, sin destrucción del tejido y puede administrarse
satisfactoriamente a una dosis relativamente alta.
Claims (3)
1. Utilización de (+)-eritro-mefloquina,
sustancialmente exenta de (-)-eritro-mefloquina, para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una
enfermedad inflamatoria seleccionada de entre artritis reumatoide,
osteoartritis, artritis psoriásica, psoriasis, enfermedad de Crohn,
lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, COPD y asma.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la enfermedad inflamatoria es la artritis reumatoide.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la enfermedad inflamatoria es la osteoartritis.
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