ES2243605T3 - Coloides modificados y su uso. - Google Patents
Coloides modificados y su uso.Info
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Abstract
Compuesto la fórmula general I Mn-X-(L-Z)m (I), en la que - X es un compuesto de acción coloidal, - Z es un principio activo medicamentoso, - L es un ligador a través del cual X está unido covalentemente con Z, - M es un marcador fluorescente, - m es un número entero entre 1 y 10.000 y - n es 0 ó 1.
Description
Coloides modificados y su uso.
La invención se refiere a compuestos que se
pueden obtener por unión covalente de principios activos o grupos
que derivan de coloides con una molécula primaria efectiva para
coloides, a la preparación de coloides modificados de este tipo y a
su uso.
La invención se refiere, así, a principios
activos medicamentosos unidos a coloides, a un procedimiento para su
preparación, a su uso para inyección directa, así como a
suspensiones de células que comprenden estos principios activos
medicamentosos unidos a coloides de forma fagocitada, y a su uso
para el transporte dirigido de medicamentos a determinados lugares
del cuerpo humano y animal donde debe producir su efecto. La
invención se refiere también a un kit de partes que comprende los
distintos componentes para la preparación de las composiciones
farmacéuticas acuosas.
Un medicamento que ha sido inyectado en el
sistema circulatorio del cuerpo es distribuido en los órganos con la
sangre circulante. Según la estabilidad química del medicamento, su
solubilidad, el tamaño de su molécula y su eliminación, solamente
una parte del medicamento aplicado inicialmente desarrolla el efecto
deseado en su lugar de destino. Muy frecuentemente una gran parte
del medicamento es metabolizado y/o eliminado antes de permanecer en
el lugar de destino un tiempo suficientemente prolongado para
alcanzar una concentración activa relevante.
Esto se contrapone a la incorporación dirigida de
sustancias medicamentosas en células especiales que se reúnen bajo
la expresión de "active targeting". Es sabido que se pueden
incorporar quimioterapéuticos contra leishmaniosis viscerales (por
ejemplo doxorrubicina) especialmente en macrófagos (el huésped de
leishmanias), a fin de matar los patógenos en sus células huésped.
Esta fagocitosis de los macrófagos se puede lograr por incorporación
del principio activo en liposomas especiales provistos de radicales
manosa externos.
También se sabe que los granulocitos y monocitos
migran de manera puntual a la región de focos de inflamación y allí
forman colonias en cooperación con otros granulocitos, es decir, se
encuentran presentes con mayor densidad. Esta reacción es dirigida
por quimioquinas (como el péptido MCP-1 quimioactivo
de macrófagos) y otros mediadores (como, entre otros, el factor
estimulante de colonias de granulocitos macrófagos
(GM-CSF)).
También se sabe que, contrariamente a otros
glóbulos blancos, los monocitos tienen una vida útil bastante larga
de varios meses. Como sistema celular de fagocitación, la invención
se refiere principalmente a los monocitos que circulan en la sangre.
Los monocitos se obtienen a partir de la serie de células madre de
la médula ósea. Desde allí, las células llegan a la circulación
sanguínea en la cual circulan durante un período de 20 - 30 horas.
En esta fase maduran y desarrollan marcadas capacidades
inmunológicas como:
- fagocitosis de bacterias, hongos, parásitos (y
coloides),
- citotoxicidad para parásitos, células
tumorales, virus,
- capacidades secretorias como
- subproductos del ácido araquidónico,
citoquinas,
- componentes complementarios, más de un total de
100 diferentes productos,
- funciones inmunorreguladoras.
Entre todas estas funciones, a la fagocitosis se
le atribuye un papel significativo. Muchas de las funciones
citotóxicas y secretorias son desencadenadas por fagocitosis y
algunas de ellas se pueden reconocer por la expresión de receptores
en la superficie de las células. Los monocitos tienen funciones
inmunológicas muy complejas en la inmunodefensa celular específica.
En este caso, la interacción con células dendríticas en relación con
el complejo de histocompatibilidad principal (MHC) desempeña un
papel esencial para el procesamiento de antígenos con linfocitos T.
Mediante la incorporación en macrófagos, las sustancias deseadas (en
forma de sustancias de efecto medicamentoso) pueden ser introducidas
directamente en órganos linfáticos y ser presentadas allí, por
ejemplo, como antígeno.
En caso de infecciones, los monocitos que
circulan en la sangre migran más intensamente en la periferia del
RHS hacia el foco infeccioso. Esta migración con destino fijo es
desencadenada y mantenida por los mediadores mencionados más
arriba.
Löbenberg R. et al.: "Body distribution
of azidothymidine bound to hexylcyanoacrylate nanoparticles after
i.v. injection to rats", Journal of Controlled Release, Elsevier
Science Publishers B. V. Amsterdam, PB, Vol. 50, nros.
1-3,
2 de enero de 1998 (02/01/1998), páginas 21 - 30, XP004107634 ISSN: 0168-3659, describe nanopartículas, en las que los componentes activos están absorbidos en hexilcianoacrilato.
2 de enero de 1998 (02/01/1998), páginas 21 - 30, XP004107634 ISSN: 0168-3659, describe nanopartículas, en las que los componentes activos están absorbidos en hexilcianoacrilato.
\newpage
Mocancu G. et al.: "Macromolecular Drug
Conjugates. IV. Nicotinic Acid And Nicotinamide/Dextran
Derivatives" STP Pharma Sciences, París, FR, Vol. 4, Nº 4, 1994,
páginas 287 - 291, XP000909810 ISSN: 1157-1489,
describe la síntesis de conjugados macromoleculares de ácido
nicotínico y nicotinamida por reacción de los componentes con
micropartículas de dextrano reticuladas, cloroacetiladas.
Mocancu G. et al.: "Macromolecular Drug
Conjugates. V. Theophyllinedextran", Journal of Controlled
Release, Elsevier Science Publishers B. V. Amsterdam, PB, Vol. 40,
Nº 1, 1º de junio de 1996 (01/06/1996), páginas 1 - 9, XP004037346
ISSN: 0168-3659, describe la síntesis de conjugados
de teofilina-dextrano, en donde la estructura del
dextrano está presente como micropartícula.
Kreuter J.: "Nanoparticle-based
Drug Delivery Systems", Journal of Controlled Release, Elsevier
Science Publishers B. V. Amsterdam, PB, Vol. 16, Nº 1 / 2, 1º de
junio de 1991 (01/06/1991), páginas 169 - 176, XP000219660 ISSN:
0168-3659, describe la formación de nanopartículas
que contienen principio activo por polimerización en presencia del
principio activo o por sorción del principio activo en el polímero
recién formado. Debe evitarse una unión covalente del principio
activo con el polímero.
Por lo tanto, era objeto de la invención poner a
disposición un compuesto que contiene un principio activo
medicamentoso y que puede hacer actuar a este principio activo por
medio de macrófagos en órganos específicos del cuerpo humano o
animal.
Según el primer aspecto, la presente invención es
útil para aumentar la cantidad de sustancias farmacéuticamente
activas en macrófagos y, con ello, en células y órganos del sistema
reticuloendotelial. Inyectando estos macrófagos también es posible
alcanzar zonas que son objeto de la migración de macrófagos
circulantes y glóbulos blancos.
Gracias a la incorporación de los compuestos I
según la invención en macrófagos se hacen actuar sustancias
medicamentosas en órganos específicos de un paciente. Este proceso
se denomina "drug targeting to macrophages". Esto supone que el
componente o la sustancia farmacéuticamente efectiva conserva su
efecto medicamentoso durante el proceso de "drug targeting". De
allí que, idealmente, la sustancia medicamentosa debería separarse
nuevamente del coloide después de la fagocitosis, es decir, después
de la incorporación en vesículas específicas del macrófago, aunque
debería permanecer en las vesículas hasta que las células hayan
alcanzado el objetivo deseado. Por lo tanto, por regla general, las
uniones irreversibles de la sustancia medicamentosa Z y el coloide
X no son convenientes.
Para aplicar procedimientos clínicamente
satisfactorios de "drug targeting" con células propias del
paciente, deben cumplirse algunas condiciones:
- 1.
- El procedimiento debe poderse llevar a cabo de manera sencilla y rápida en el paciente, sin pérdida de vitalidad de las células (por ejemplo, por el envío a los respectivos centros).
- 2.
- Todos los procedimientos deben llevarse a cabo en condiciones estériles, sin impurezas, especialmente pirógenos.
- 3.
- Después de la incubación de la sangre extraída al paciente con la sustancia medicamentosa deseada deberá producirse una absorción o fagocitosis satisfactoria de la sustancia medicamentosa efectiva en los macrófagos.
- 4.
- Después de la fagocitosis deberá llevarse a cabo una separación de las respectivas células y la eliminación de los sustratos no absorbidos.
- 5.
- La fagocitosis del sustrato debería ser fácil de cuantificar y de comprobar.
- 6.
- Deberá permitir la preparación una suspensión de células que se pueda reinfundir inmediatamente.
- 7.
- La trayectoria de una suspensión celular reinfundida deberá poderse seguir tanto en la sangre periférica como en muestras de tejidos y en la orina (tiempos de eliminación).
- 8.
- La preparación del principio activo para fagocitosis no deberá traer aparejada una merma del efecto deseado.
En el caso ideal, la sustancia farmacéuticamente
efectiva se separa otra vez del coloide después de la fagocitosis
por el macrófago.
Por medio de ensayos de incubación se pudo
comprobar en la sangre que la capacidad de fagocitosis para coloides
tiene grandes variaciones. Por esa razón se debe solicitar la
medición de la absorción de sustancias de efecto terapéutico fijadas
en coloides para optimizar individualmente el procedimiento.
Por otra parte, se pudo observar que numerosos
sustratos son absorbidos por fagocitosis. Aperturas de fracciones de
células y cúmulo por sedimentación en gradiente con otros coloides
produjeron una fagocitación de los medios de sedimentación difícil
de estimar e indeseable. Además, la mezcladura, separación,
centrifugación y diálisis de las células con diferentes disoluciones
y medios dificultan considerablemente la preparación de muestras
estériles y libres de pirógenos.
La invención se basa particularmente en
observaciones de macrófagos que han absorbido coloides. Los
macrófagos producen, entre otros, antígenos de forma enzimática para
la presentación en células inmunocompetentes específicas, es decir,
las actividades enzimáticas, los mecanismos de la presentación de
antígenos y de los procesos de transporte de macrófagos están
adaptados entre sí. Para la invención es relevante en este caso que,
por una parte, el inventario de enzimas de los macrófagos presente
una actividad muy elevada, por ejemplo esterasas y, por otra, que
existan efectos coloidosmósticos en aquellas organelas celulares
macrocíticas que han absorbido coloide.
Según la invención, por ello las células se
incuban con compuestos de medicamento coloidal de la fórmula
\hbox{general I}
\vskip1.000000\baselineskip
(I)M_{n}-X-(L-Z)
_{m}
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- X es un compuesto de eficacia coloide,
- Z es un principio activo medicamentoso,
- L es un ligador por medio del cual X está unido
de manera covalente con Z,
- M es un marcador fluorescente,
- m es un número entero entre 1 y 1.000.000,
preferentemente entre 10 y 100.000, con particular preferencia entre
100 y 10.000 y
- n es 0 ó 1.
Contrariamente a lo que ocurre con la sustancia
medicamentosa aislada Z, estos compuestos según la invención
reforzados por medio de fagocitosis fueron mejor absorbidos por
macrófagos.
En el compuesto de medicamento coloidal
M_{n}-X-(L-Z)_{m}, la
sustancia medicamentosa Z está unida de manera covalente y por medio
de un grupo ligador (L) con el compuesto de eficacia coloidal X.
Preferentemente, la unión química covalente de X con Z por medio del
ligador L es reversible, es decir que se puede volver a separar
fácilmente, por ejemplo por medio de enzimas, lo que produce la
liberación de la sustancia medicamentosa Z. Ligadores reversibles
apropiados son, sobre todo, uniones de ésteres, que se pueden volver
a separar gracias a la actividad de la esterasa de los macrófagos
después de la fagocitosis. Como alternativa también actúan como
ligadores grupos uretano o amidas de ácido carboxílico. Para formar
el ligador, la sustancia medicamentosa Z y el coloide X presentan
grupos funcionales complementarios, apropiados para la reacción
entre sí.
Seleccionando adecuadamente el peso molecular
medio del coloide, es posible mejorar claramente las condiciones
necesarias para una sedimentación en gradiente. Al mismo tiempo, el
compuesto de medicamento coloidal
M_{n}-X-(L-Z)_{m} también
puede servir como soporte de marcadores M, tales como, por ejemplo,
isotiocianato de fluoresceína (FITC), ficoeritrina, rodamida. Con
preferencia se usa isotiocianato de fluoresceína.
Otro aspecto de la invención es una
hidrofilización de principios activos medicamentosos que en sí
mismos son hidrófobas (Z) por unión con un coloide hidrófilo, con
formación del compuesto según la invención
M_{n}-X-(L-Z)_{m} de
acuerdo con las mencionadas definiciones. La preparación se puede
llevar a cabo como se describe más abajo. Una unión este tipo, de
principio activo con un coloide, permite la inyección directa e
indolora de principios activos lipófilos, como por ejemplo propofol,
en soluciones acuosas sin fagocitosis previa (ex vivo).
Según la invención, los pesos y tamaños
moleculares se seleccionan de manera tal que puedan atravesar las
membranas de diálisis que se usan para purificar las suspensiones
celulares separadas. En los ensayos se pudo comprobar que, con este
procedimiento, es posible lograr una separación rápida y
satisfactoria de las células por centrifugación y que, al mismo
tiempo, se produce la absorción de la macromolécula coloidal
M_{n}-X-(L-Z)_{m} por los
monocitos y macrófagos.
Un medicamento coloidal apropiado presenta
preferentemente un peso molecular medio de 20.000 a 1.200.000
Dalton, preferentemente 85.000 a 750.000 Dalton, con particular
preferencia 100.000 a 500.000 Dalton y se encuentra disuelto con una
concentración de 0,1 a 20% en peso, con preferencia de 1 a 15% en
peso, con particular preferencia de 3 a 10% en peso. Los
electrólitos pueden ser sodio y cloruro, cada uno con una
concentración de 100 a 154 mmol/l. Para optimizar las condiciones de
pH se puede preparar la disolución de manera deseada con un tampón,
convenientemente sobre la base de hidrocloruro de histidina.
Adicionalmente, se puede sustituir una parte de los iones con
glucosa y/o lactato en carácter de nutriente.
El principio en el que se basa la invención
aprovecha la capacidad de los macrófagos de absorber y transportar
coloides. Mediante una unión química L se une una sustancia de
eficacia medicamentosa Z con un coloide X. En una ejecución
ventajosa de la invención, las sustancias medicamentosas Z se unen
con el coloide X por medio de uniones de ésteres L. Como coloide X
se tienen en cuenta, en primer lugar, hidratos de carbono,
preferentemente polisacáridos tales como almidón o sus derivados
marcados, particularmente con marca fluorescente, con preferencia
almidón marcado con FITC, hidroxietilalmidón, hidroxietilalmidón
marcado con FITC, dextrano, dextrano marcado con FITC,
carboximetilalmidón (carboximetilalmidón marcado con FITC) y
amilopectina. En una ejecución, el grupo X se puede seleccionar del
grupo de los hidroxietilalmidones ("HES",
"polihidroxietil-almidones") con un peso
molecular medio de Mw > 100.000, con preferencia >150.000 a
500.000, con preferencia hasta 450.000. El grado de sustitución DS
es, en este caso, de <0,6 y con preferencia de <0,4.
Sin embargo, como alternativa también se pueden
usar otros coloides que comprenden péptidos, por ejemplo proteínas,
gelatinas, oxipoligelatinas, oligopéptidos y polipéptidos y
combinaciones de los coloides mencionados. Los coloides y/o mezclas
de coloides apropiados presentan un peso molecular de 20.000 a
800.000 Dalton, con preferencia 80.000 a 600.000 Dalton, con
particular preferencia 100.000 a 500.000 Dalton.
Ventajosamente se pueden se pueden introducir en
los coloides otros radicales especiales que permiten la
incorporación química de la sustancia de eficacia medicamentosa, por
ejemplo radicales portadores de biotina, aminoácidos o grupos
sulfuro tal como cisteína.
Como sustancias medicamentosas Z se tienen en
cuenta todas las sustancias que se pueden unir covalentemente a
través de un ligador L con los coloides precedentemente mencionados,
es decir, que presentan un grupo funcional que puede reaccionar, al
formarse el ligador L, con un grupo funcional complementario del
coloide. En este caso se prefieren en especial principios activos
medicamentosos que están seleccionados del grupo compuesto por
antibióticos, quimioterapéuticos, citostáticos, antígenos,
oligonucleótidos, mediadores, falsos sustratos metabólicos y
sustancias citotóxicas. Estos principios activos medicamentosos se
unen covalentemente con el coloide y son absorbidos por
macrocitos.
En este caso, la unión del éster que actúa
preferentemente como ligador L resulta, en función de la estructura
química y la polaridad de los radicales medicamentosos, con
diferente estabilidad. Son de singular importancia para la
estabilidad de las uniones del éster las propiedades o bien el
potencial enzimático de las células o las organelas celulares en
las que se absorben los compuestos de medicamento coloidal
M_{n}-X-(L-Z)_{m}. La
estabilidad de la distribución lograda por fagocitosis puede ser
incrementada con la introducción de otros sustituyentes, asimismo
diferentes. Este efecto se puede atribuir a dos mecanismos que
actúan esencialmente en el mismo sentido:
- I.
- La unión del éster entre sustancia medicamentosa y coloidal se estabiliza químicamente.
- II.
- Por medio de los coloides absorbidos en las organelas celulares y en las células se estructura un gradiente de presión coloidosmóstica, que retiene la sustancia medicamentosa libre después de la saponificación en el correspondiente compartimiento. Con un aumento de la sustitución, se conserva esencialmente la degradación enzimática, por ejemplo de una molécula de almidón, y así se preserva un mayor efecto coloidosmóstico.
Ambos mecanismos deben ser correspondientemente
potenciados por medio de una mayor sustitución con sustituyentes
estables a la esterasa.
En caso de usar grupos carboximetilo, se ofrecen
otras ventajas, porque el grupo carboxilo que se une con el éster se
coloca del lado del coloide y porque la sustancia medicamentosa debe
poner a disposición únicamente un grupo hidroxilo. Para modificar
las propiedades de fagocitosis e hidratación, se puede realizar una
sustitución adicional con grupos hidroxietilo.
Además de los ésteres, las amidas de ácido
carboxílico y los uretanos representan una ejecución alternativa del
ligador L para la unión del principio activo medicamentoso Z con el
coloide X.
Si el coloide X presenta varios grupos
funcionales (caracterizados por m > 1), de esta manera se pueden
unir varias moléculas de principio activo Z con el coloide. En este
caso no es necesario que se trate de moléculas de principios activos
idénticas.
En una ejecución especial de la invención, se
unen diversas moléculas de principio activo
Z_{1}-Z_{n} a través de diferentes ligadores
L_{1}-L_{p} con un coloide X. Debido a las
diferentes velocidades de hidrólisis k_{1}-k_{p}
de cada uno de los ligadores L_{1}-L_{p} se
puede producir una liberación retardada de los distintos principios
activos Z_{1}-Z_{p}.
La formación del ligador L se puede llevar a cabo
con ayuda de los métodos descritos en el estado de la técnica para
la formación de ésteres de ácido carboxílico, amidas de ácido
carboxílico y uretanos.
Partiendo de un coloide X de base que lleva
grupos hidroxilo (OH-), la formación del ligador L se puede efectuar
con principios activos medicamentosos Z que poseen funcionalidades
seleccionadas de los grupos
- isocianato (-NCO)
- carboxilo (-COOH),
- halogenuro de ácido carboxílico
(-CO-X, con X = Cl, Br, I),
- carboxilalquileno
(-(CH_{2})_{q}-COOH, con q =
1-10)
- o éster (-COOR).
Por el contrario, principios activos
medicamentosos Z de base que llevan grupos hidroxilo (OH-)pueden
formar el ligador L con coloides X, que poseen funcionalidades que
están seleccionadas de los grupos
- isocianato (-NCO),
- carboxilo (-COOH),
- halogenuro de ácido carboxílico
(-CO-A, con X = Cl, Br, I),
- carboxilalquileno
(-(CH_{2})_{q}-COOH, con q =
1-10)
- o éster (-COOR).
Partiendo de un coloide X de base que lleva
grupos amino (-NH_{2}), la formación del ligador L se puede llevar
a cabo con principios activos medicamentosos Z que poseen
funcionalidades seleccionadas de los grupos
- carboxilo (-COOH),
- halogenuro de ácido carboxílico
(-CO-A, con A = Cl, Br, I),
- carboxilalquileno
(-(CH_{2})_{q}-COOH, con q =
1-10)
- o éster (-COOR).
Por el contrario, principios activos
medicamentosos Z de base que llevan grupos amino (-NH_{2}) pueden
formar el ligador L con coloides X que poseen funcionalidades
seleccionadas de los grupos
- carboxilo (-COOH),
- halogenuro de ácido carboxílico
(-CO-A, con A = Cl, Br, I),
- carboxilalquileno
(-(CH_{2})_{q}-COOH, con q =
1-10)
- o éster (-COOR).
El grupo R que aparece en cada uno de los grupos
éster es un grupo hidrocarbonado con 1 a 12 átomos de carbono.
De modo alternativo, el compuesto según la
invención también se puede obtener por reacción de al menos un grupo
libre
- hidroxilo (-OH) o
- amino (-NH_{2})
del coloide X tomado como base, con
un grupo
libre
- carboxilo (-COOH),
- carboxilalquileno
(-(CH_{2})_{q}-COOH, con q =
1-10),
- halogenuro de ácido carboxílico
(-CO-A, con A = Cl, Br o I)
- o éster (-COOR)
del principio activo medicamentoso
Z de base, con la formación del ligador
L.
En otra forma de ejecución de la invención se
pueden emplear moléculas adicionales, bi-, tri- o polifuncionales
para la formación de los ligadores. En este caso se trata de
compuestos de la fórmula general
R^{1}-Y_{s}
en la que s es un número entero de
1 a
20,
R^{1} está seleccionado de
- un enlace simple;
- radicales hidrocarbonados alifáticos o
alicíclicos lineales o ramificados, saturados o insaturados con 1 a
22, con preferencia 2 a 15, con preferencia especial 3 a 8 átomos de
carbono;
- grupos arilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} y aril-alquenilo
C_{2}-C_{6} con 5 a 12, preferentemente 6 a 12,
con preferencia especial 6 átomos de carbono en el radical arilo,
que opcionalmente pueden estar sustituidos con grupos alquilo
C_{1}-C_{6} y/o grupos alcoxi
C_{2}-C_{6}; o
- grupos heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4} y
heteroaril-alquenilo C_{2}-C_{6}
con 3 a 8 átomos de carbono en el radical heteroarilo y uno o dos
heteroátomos seleccionados de N, O y S que pueden estar sustituidos
con grupos alquilo C_{1}-C_{6} y/o grupos alcoxi
C_{2}-C_{6},
y los radicales Y_{1} a Y_{s} son grupos
funcionales que están seleccionados, de modo independiente entre sí,
de grupos
- hidroxilo (-OH),
- amino (-NH_{2}),
- carboxilo (-COOH),
- isocianato (-NCO),
- halogenuro de ácido carboxílico
(-CO-A, con A = Cl, Br o I),
- carboxilalquileno
(-(CH_{2})_{q}-COOH, con q =
1-10)
- o éster (-COOR).
En el caso de estos compuestos se trata
preferentemente de moléculas trifuncionales con Y_{1} = Y_{2} =
Y_{3}, pero con preferencia especial de moléculas bifuncionales,
en las cuales Y_{1} e Y_{2} son idénticos.
Compuestos de este tipo son, por ejemplo,
- ácidos dicarboxílicos, tales como ácido
oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido
adípico, ácido pimélico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido ftálico, ácido
teraftálico, ácido isoftálico, ácido agarícico, ácido cítrico, así
como sus ésteres de alquilo C_{1}-C_{10},
halogenuros y anhídridos,
- diisocianatos, tales como, por ejemplo,
toluilendiisocianato, bitoluilendiisocianato,
dianisidindiisocianato, tetrametilendiisocianato,
hexametilendiisocianato, m-fenilendiisocianato,
m-xililendiisocianato, alquil
C_{1}-C_{6}-bencendiisocianato,
1-clorobencen-2,4-diisocianato,
ciclohexilmetandiisocianato,
3,3'-dimetoxidifenilmetan-4,4'-diisocianato,
1-nitrobencen-2,4-diisocianato,
1-alcoxibencen-2,4-diisocianato,
etilendiisocianato, propilendiisocianato,
ciclohexilen-1,2-diisocianato,
3,3'-dicloro-4,4'-bifenilendiisocianato,
difenilendiisocianato,
2-clorotrimetilendiisocianato,
butilen-1,2-diisocianato,
etilidendiisocianato,
difenilmetan-4,4'-diisocianato,
difeniletandiisocianato, 1,5-naftalendiisocianato,
ciclohexandiisocianato e isoforondiisocianato,
- dioles, tales como, por ejemplo, etilenglicol,
propilenglicol, butilenglicol y neopentilglicol,
pentanodiol-1,5,3-metilpentanodiol-1,5,
bisfenol A, 1,2- o 1,4-ciclohexanodiol,
caprolactonadiol (producto de reacción de caprolactona y
etilenglicol), bisfenoles hidroxialquilados, trimetilolpropano,
trimetiloletano, pentaeritritol, hexanodiol-1,6,
heptanodiol-1,7, octanodiol-1,8,
butanodiol-1,4,
2-metiloctanodiol-1,8,
nonanodiol-1,9, decanodiol-1,10,
ciclohexanodimetilol, di-, tri- y tetraetilenglicol, di-, tri- y
tetrapropilenglicol, polietilen- y polipropilenglicoles con un peso
molecular medio de 150 a 15.000, trimetiloletano, trimetilolpropano
y pentaeritrito,
- diaminas, tales como, por ejemplo,
1,2-diaminoetano, 1,2- o
1,3-diaminopropano, 1,2-, 1,3- o
1,4-diaminobutano,
1,5-diaminopentano,
2,2-dimetil-1,3-diaminopropano,
hexametilendiamina, 1,7-diaminoheptano,
1,8-diaminooctano,
trimetil-1,6-diaminohexano,
1,9-diaminononano,
1,10-diaminodecano,
1,12-diaminododecano,
1,2-diaminociclohexano,
1,4-diaminociclohexano,
1,3-ciclohexan-bis(metilamina),
1,2-fenilendiamina,
1,3-fenilendiamina,
1,4-fenilendiamina,
4,4'-etilendianilina,
4,4'-metilendianilina,
4,4'-diaminoestilbeno,
4,4'-tiodianilina,
4-aminofenildisulfuro,
2,6-diaminopiridina,
2,3-diaminopiridina,
3,4-diaminopiridina,
2,4-diaminopirimidina,
4,5-diaminopirimidina,
4,6-diaminopirimidina.
El uso de moléculas de ligadores de este tipo
permite la combinación de coloides X con principios activos Z que
llevan idénticos grupos funcionales, por ejemplo de dos alcoholes, y
por consiguiente no pueden reaccionar directamente entre sí,
formándose un ligador L.
Para llevar a cabo el procedimiento, se mezcla
sangre humana o animal después de la extracción con una composición
acuosa que comprende el compuesto
M_{n}-X-(L-Z)_{m}. Una
composición de este tipo contiene el compuesto
M_{n}-X-(L-Z)_{m} en una
concentración de 0,0001 a 50% en peso, con preferencia de 0,0005 a
10% en peso, con preferencia especial de 0,001 a 1% en peso,
referido a la composición total. Se puede inyectar la composición
farmacéutica directamente.
Debido a la propiedad de los macrófagos de
fagocitar macromoléculas, en especial coloides, los complejos de
medicamento coloidal
M_{n}-X-(L-Z)_{m} son
absorbidos por éstos. Al mismo tiempo o con posterioridad, las
fracciones de glóbulos sanguíneos en la disolución de complejo de
medicamento coloidal son separadas por centrifugación y retiradas.
Luego, por medio de un procedimiento de diálisis se lavan los
complejos de medicamento coloidal no fagocitados de la suspensión
celular. Dado que en la parte del coloide del complejo de
medicamento coloidal pueden estar incorporados marcadores
fluorescentes, la medida de absorción de los complejos de
medicamento coloidal puede cuantificarse por medio de citometría de
flujo. Finalmente, se puede infundir la suspensión celular. Las
células de la sangre están seleccionadas del grupo de macrófagos,
fagocitos, monocitos, histiocitos, osteoclastos, células de cobre,
granulocitos y células microgliales.
En un ejemplo de aplicación, a un paciente se le
debe introducir una sustancia de eficacia medicamentosa para el
tratamiento de una enfermedad en el área de los órganos linfáticos.
Para la sustancia de eficacia medicamentosa se debe lograr, en este
caso, una mayor concentración en el área de los ganglios linfáticos
periféricos. Para ello, se debe extraer sangre total del paciente e
incubarla con el compuesto de medicamento coloidal en un tubito de
centrífuga. A fin de impedir interacciones específicas entre las
células inmunocompetentes (después de la incubación) en la muestra
de sangre, puede ser necesario separar determinados cúmulos de estas
células. Esto se puede realizar por adhesión a superficies
apropiadas. Otro procedimiento apropiado es la sedimentación en
gradiente. En una ejecución preferida del procedimiento, la sangre
del paciente se incuba con el compuesto de medicamento coloidal y,
con una elección apropiada del peso molecular y la estructura
química del coloide (por ejemplo, dextrano/almidón), se centrifuga
en este medio. En este caso, la disolución de medicamento coloidal
sirve tanto como medio para la sedimentación en gradiente, como
también como sustrato para fagocitosis de suspensión celular.
Se pudo comprobar que, mediante este
procedimiento, se puede llevar a cabo una rápida y satisfactoria
separación de las células por centrifugación y al mismo tiempo se
produce la absorción de las macromoléculas coloidales en los
macrófagos.
Según se desee o no una influencia sobre los
sitios de unión de la heparina celular para las quimioquinas, la
suspensión de sangre total medicamentosa puede no hacerse coagulable
con heparina y/o por medio de otros procedimientos, por ejemplo con
la adición de citrato de sodio. Luego se purifica la sangre con la
correspondiente diálisis y/o un procedimiento de filtración de las
macromoléculas coloides medicamentosas no absorbidas de modo
celular por fagocitosis.
Conforme a ello, después de la incubación se
centrifuga la suspensión compuesta por sangre y la disolución de
medicamento coloidal. De esta manera se separan los glóbulos rojos
de los blancos y los trombocitos restantes. Los leucocitos se hallan
después de la centrifugación en una capa específica del medio de
gradiente y, en el caso más sencillo, pueden ser retirados por
ejemplo con una pipeta. En otra ejecución, esta capa celular se
puede vaciar y recoger a través de aberturas previamente preparadas
en la pared del tubito de incubación y de centrífuga. Luego se
libera la fracción de leucocitos separada así por diálisis de las
moléculas de medicamentos coloidales no fagocitadas. En este caso,
la suspensión de sangre/solución de medicamento coloidal es
circulada por una disolución de diálisis que pasa por una membrana
de diálisis. En este caso, todos los componentes disueltos pasan por
la membrana de diálisis, pero los leucocitos quedan retenidos en la
membrana y quedan en un resto de la disolución de diálisis que
luego, debido a su correspondiente composición, sirve como
disolución nutritiva y tampón.
En una ejecución ventajosa del procedimiento, la
fagocitosis deseada de los complejos de medicamento coloidal se
puede observar y cuantificar. Una marcación del coloide por medio de
un marcador fluorescente M, por ejemplo por isotiocianato de
fluoresceína, permite calcular la fagocitosis del complejo de
medicamento coloidal marcado por medio de procedimientos de
microscopia de fluorescencia. Esto puede suceder después de la
extracción de una cámara de control cerrada. Estas mediciones
deberían tener lugar después de purificar los complejos de
medicamento coloidal no fagocitados en cámaras de medición
apropiadas. A continuación se puede infundir al paciente el producto
suspendido preparado.
Sin embargo, la determinación y la cuantificación
de la fagocitosis también se pueden llevar a cabo por medio de
citometría de flujo en las muestras preparadas de modo
correspondiente. En caso de necesidad, la citometría de flujo
también se puede operar con clasificadores celulares y las células
se pueden separar con el complejo de medicamento coloidal
fluorescente absorbido. Mediante el procedimiento de clasificación
se puede aumentar la especificidad de las suspensiones celulares
inyectables; sin embargo, este procedimiento lleva mucho tiempo y,
así, conlleva un menor rendimiento de células inyectables.
\global\parskip0.980000\baselineskip
En otra forma de ejecución, la invención se
refiere a un kit de partes, que comprende las soluciones listas para
usar que contienen el compuesto I según la invención en disolución
acuosa, eventualmente en sistemas de múltiples cámaras, que
comprenden cámaras de separación y de diálisis y medios apropiados
para regular los flujos entre las cámaras.
En una ejecución especial, un kit de partes de
este tipo está compuesto
- al menos por una disolución de medicamento
coloidal;
- al menos un recipiente apropiado para la
centrifugación;
- una pipeta o un dispositivo de descarga para la
fracción celular separada;
- una sustancia inhibidora de la coagulación;
- un recipiente para la disolución tampón de
dializado;
- una cámara de diálisis que está dividida por
una membrana que es permeable para los líquidos utilizados, pero que
retiene las células.
En otra ejecución especial, todas las
disoluciones y medios están integrados en un sistema de múltiples
cámaras, en el cual los medios están unidos entre sí a través de
canales y/o tubos flexibles cuya accesibilidad está manejada y
controlada desde fuera. En la pared del recipiente previsto para la
fagocitosis y la sedimentación en gradiente se hallan aberturas de
evacuación y canales que están cerrados con tapas. Moviendo la tapa,
se puede abrir una parte de una abertura de evacuación. En una
ejecución alternativa, las salidas se hallan en un recipiente
interior que es cerrado por las tapas de un recipiente exterior. Con
el desplazamiento relativo de ambos recipientes entre sí, se puede
lograr una abertura al menos parcial de una de las salidas.
Dado que la centrifugación es un mecanismo
esencial de separación celular, el kit de partes completo es
preferentemente apropiado para ser introducido después de la
extracción de sangre y la separación del paciente en un rotor de
centrífuga especial. Con esta disposición se asegura que el sistema
de múltiples cámaras se ponga en contacto con el mundo exterior
únicamente durante la incubación con la sangre del paciente, así
como en la retransfusión (después de la fagocitosis, separación y
diálisis en un sistema cerrado).
En este caso, la fagocitosis se realiza en un
tubito que se puede aplicar en la centrífuga. El tubito ya se puede
centrifugar durante el proceso de fagocitosis con velocidades y
temperaturas seleccionables y modificables. Únicamente al final de
la separación en gradiente deberían aparecer los leucocitos, en
especial los monocitos, en una capa celular específica. Esta capa
celular puede ser retirada, por un lado, con un kit de partes por
medio de un dispositivo de pipeteo preinstalado. Por otro lado, es
ventajoso dejar salir estas células después (durante) la
centrifugación a través de al menos un pequeño canal a una cámara de
diálisis. Aquí se llevan todos los componentes disueltos a través de
una membrana de diálisis, cuyo tamaño de salida está constituido de
forma tal que únicamente se retengan células. La suspensión celular
puede quedar luego en un resto de la disolución de diálisis que,
debido a su correspondiente composición, también sirve como
disolución nutriente y tampón para las células. Con la incorporación
de una cámara de medición y conteo apropiada para la microscopia de
fluorescencia se pueden investigar las células.
Se ajustaron 1 mol de almidón degradado y 15
moles de digoxina por adición de NaOH a un valor pH entre 8 y 9.
Agitando con intensidad, se añadieron lentamente gota a gota 25
moles de dicloruro de ácido malónico. Después de una elaboración
acuosa, los productos de reacción se liberaron por ultrafiltración
(membrana 50.000 Dalton) de componentes de bajo peso molecular y
luego se liofilizaron.
Se ajustaron a un valor pH entre 8 y 9 1 mol de
un hidroxietilalmidón con un grado de sustitución medio DS de 0,3 y
un peso molecular de 300.000 y 23 moles de un hidroxietilalmidón
con un grado de sustitución medio DS de 0,6 y un peso molecular de
20.000 con la adición de NaOH. Agitando con intensidad, se añadieron
lentamente gota a gota 25 moles de dicloruro de ácido malónico.
Después de una elaboración acuosa, los productos de reacción se
liberaron por ultrafiltración (membrana 50.000 Dalton) de
componentes de bajo peso molecular y luego se liofilizaron.
Se ajustaron a un valor pH entre 8 y 9 15 moles
de un hidroxietilalmidón con un grado de sustitución medio DS de 0,6
y un peso molecular de 15.000 con la adición de NaOH. Agitando con
intensidad, se añadieron lentamente gota a gota 25 moles de
dicloruro de ácido malónico. Después de una elaboración acuosa, los
productos de reacción se liberaron por ultrafiltración (membrana
75.000 Dalton) de componentes de bajo peso molecular y luego se
liofilizaron.
Claims (15)
1. Compuesto la fórmula general I
(I),M_{n}-X-(L-Z)_{m}
en la
que
- X es un compuesto de acción coloidal,
- Z es un principio activo medicamentoso,
- L es un ligador a través del cual X está unido
covalentemente con Z,
- M es un marcador fluorescente,
- m es un número entero entre 1 y 10.000 y
- n es 0 ó 1.
2. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el ligador L es
un grupo funcional seleccionado de ésteres de ácido carboxílico,
amidas de ácido carboxílico y uretanos.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
que se puede obtener por reacción de una diamina de la fórmula
general II
(II),R^{1}
(-NH_{2})_{2}
en la que R^{1} está seleccionado
de
- un enlace simple
- radicales hidrocarbonados alifáticos o
alicíclicos lineales o ramificados, saturados o insaturados, con 1
a 22 átomos de carbono;
- grupos arilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} y aril-alquenilo
C_{2}-C_{6} con 5 a 12 átomos de carbono en el
radical arilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos con
grupos alquilo C_{1}-C_{6} y/o grupos alcoxi
C_{2}-C_{6}; o
- grupos heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4} y
heteroaril-alquenilo
C_{2}-C_{6} con 3 a 8 átomos de carbono en el
radical heteroarilo y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y
S que pueden estar sustituidos con grupos alquilo
C_{1}-C_{6} y/o grupos alcoxi
C_{2}-C_{6},
con un grupo funcional libre del
principio activo medicamentoso Z de base y al menos un grupo
funcional libre del coloide X de base que en cada caso están
seleccionados, de modo independiente entre sí, de
grupos
- carboxilo (-COOH),
- halogenuro de ácido carboxílico
(-CO-A, con A = Cl, Br o I),
- carboxilalquileno
(-(CH_{2})_{q}-COOH, con q =
1-10)
- o éster (-COOR),
con la formación del ligador
L.
4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
que se puede obtener por reacción de un diol de la fórmula general
III
(III),R^{1}
(-OH)
_{2}
en la que R^{1} está seleccionado
de
- radicales hidrocarbonados alifáticos o
alicíclicos lineales o ramificados, saturados o insaturados, con 2
a 22 átomos de carbono;
- grupos arilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} y aril-alquenilo
C_{2}-C_{6} con 5 a 12 átomos de carbono en el
radical arilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos con
grupos alquilo C_{1}-C_{6} y/o grupos alcoxi
C_{2}-C_{6}; o
- grupos heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4} y
heteroaril-alquenilo
C_{2}-C_{6} con 3 a 8 átomos de carbono en el
radical heteroarilo y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y
S que pueden estar sustituidos con grupos alquilo
C_{1}-C_{6} y/o grupos alcoxi
C_{2}-C_{6},
con un grupo funcional libre del
principio activo medicamentoso Z de base y al menos un grupo
funcional libre del coloide X de base que en cada caso están
seleccionados, de modo independiente entre sí, de
grupos
- carboxilo (-COOH),
- halogenuro de ácido carboxílico
(-CO-A, con A = Cl, Br o I),
- carboxilalquileno
(-(CH_{2})_{q}-COOH, con q =
1-10),
- isocianato (-NCO)
- o éster (-COOR),
con la formación del ligador
L.
5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
que se puede obtener por reacción de un ácido dicarboxílico de la
fórmula general IV
(IV),R^{1}
(-COOH)
_{2}
en la que R^{1} está seleccionado
de
- un enlace simple,
- radicales hidrocarbonados alifáticos o
alicíclicos lineales o ramificados, saturados o insaturados, con 1
a 22 átomos de carbono;
- grupos arilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} y aril-alquenilo
C_{2}-C_{6} con 5 a 12 átomos de carbono en el
radical arilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos con
grupos alquilo C_{1}-C_{6} y/o grupos alcoxi
C_{2}-C_{6}; o
- grupos heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4} y
heteroaril-alquenilo
C_{2}-C_{6} con 3 a 8 átomos de carbono en el
radical heteroarilo y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y
S que pueden estar sustituidos con grupos alquilo
C_{1}-C_{6} y/o grupos alcoxi
C_{2}-C_{6},
con un grupo funcional libre del
principio activo medicamentoso Z de base y al menos un grupo
funcional libre del coloide X de base que en cada caso están
seleccionados, de modo independiente entre sí, de
grupos
- amino (-NH_{2})
- o hidroxilo (-OH),
con la formación del ligador
L.
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
que se puede obtener por reacción de un halogenuro de ácido
dicarboxílico de la fórmula general V
(V),R^{1}
(-CO-A)
_{2}
en la que A = Cl, Br o I y R^{1}
está seleccionado
de
- un enlace simple,
- radicales hidrocarbonados alifáticos o
alicíclicos lineales o ramificados, saturados o insaturados, con 1
a 22 átomos de carbono;
- grupos arilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} y aril-alquenilo
C_{2}-C_{6} con 5 a 12 átomos de carbono en el
radical arilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos con
grupos alquilo C_{1}-C_{6} y/o grupos alcoxi
C_{2}-C_{6}; o
\newpage
- grupos heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4} y
heteroaril-alquenilo
C_{2}-C_{6} con 3 a 8 átomos de carbono en el
radical heteroarilo y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y
S que pueden estar sustituidos con grupos alquilo
C_{1}-C_{6} y/o grupos alcoxi
C_{2}-C_{6},
con un grupo funcional libre del
principio activo medicamentoso Z de base y al menos un grupo
funcional libre del coloide X de base que en cada caso están
seleccionados, de modo independiente entre sí, de
grupos
- amino (-NH_{2}),
- o hidroxilo (-OH),
con la formación del ligador
L.
7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
que se puede obtener por reacción de un diéster de la fórmula
general VI
(VI),R^{1}
(-COOR')
_{2}
en la que R' es un grupo alquilo
C_{1-10} y R^{1} está seleccionado
de
- un enlace simple;
- radicales hidrocarbonados alifáticos o
alicíclicos lineales o ramificados, saturados o insaturados, con 1
a 22 átomos de carbono;
- grupos arilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} y aril-alquenilo
C_{2}-C_{6} con 5 a 12 átomos de carbono en el
radical arilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos con
grupos alquilo C_{1}-C_{6} y/o grupos alcoxi
C_{2}-C_{6}; o
- grupos heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4} y
heteroaril-alquenilo
C_{2}-C_{6} con 3 a 8 átomos de carbono en el
radical heteroarilo y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y
S que pueden estar sustituidos con grupos alquilo
C_{1}-C_{6} y/o alcoxi
C_{2}-C_{6},
con un grupo funcional libre del
principio activo medicamentoso Z de base y al menos un grupo
funcional libre del coloide X de base que en cada caso están
seleccionados, de modo independiente entre sí, de
grupos
- amino (-NH_{2})
- o hidroxilo (-OH),
con la formación del ligador
L.
8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
que se puede obtener por reacción de un diisocianato de la fórmula
general VII
(VII),R^{1}
(-NCO)
_{2}
en la que R^{1} está seleccionado
de
- radicales hidrocarbonados alifáticos o
alicíclicos lineales o ramificados, saturados o insaturados, con 1
a 22 átomos de carbono;
- grupos arilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} y aril-alquenilo
C_{2}-C_{6} con 5 a 12 átomos de carbono en el
radical arilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos con
grupos alquilo C_{1}-C_{6} y/o grupos alcoxi
C_{2}-C_{6}; o
- grupos heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4} y
heteroaril-alquenilo
C_{2}-C_{6} con 3 a 8 átomos de carbono en el
radical heteroarilo y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y
S que pueden estar sustituidos con grupos alquilo
C_{1}-C_{6} y/o grupos alcoxi
C_{2}-C_{6},
con un grupo hidroxilo libre (-OH)
del principio activo medicamentoso Z de base y al menos un grupo
funcional libre del coloide X de base, con la formación del ligador
L.
9. Composición acuosa farmacéutica que comprende
el compuesto
M_{n}-X-(L-Z)_{m} de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Kit de partes que comprenden, separadas
espacialmente entre sí, la composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 9, así como un recipiente apropiado para
centrifugación.
11. Suspensión celular que comprende células de
la sangre, que contiene el compuesto
M_{n}-X-(L-Z)_{m}, de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
12. Procedimiento para la preparación de la
suspensión celular tal como se definió en la reivindicación 11 por
medio de
- a.
- incubación (ex vivo) de sangre humana o animal con un compuesto M_{n}-X-(L-Z)_{m}, por mezcladura de la composición acuosa, tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 19 a 20, con la sangre,
- b.
- separación de las células sanguíneas incubadas de la composición acuosa, de acuerdo con las reivindicaciones 19 a 20, por centrifugación,
- c.
- liberación de las células sanguíneas incubadas por separado del compuesto no absorbido M_{n}-X-(L-Z)_{m} por diálisis,
- d.
- aislamiento de la suspensión celular, que comprende las células sanguíneas incubadas.
13. Procedimiento acuerdo con la reivindicación
12, caracterizado porque las células sanguíneas incubadas
son leucocitos.
14. Procedimiento para la preparación de la
suspensión celular tal como se definió en la reivindicación 11,
caracterizado porque se produce una cuantificación y/o una
selección del compuesto fagocitado
M_{n}-X-(L-Z)_{m} para n
= 1 por medio de microscopia de fluorescencia o citometría de
flujo.
15. Uso de la suspensión celular de acuerdo con
la reivindicación 11 para la preparación de un medicamento para la
absorción dirigida de un principio activo Z en órganos específicos
del cuerpo humano o animal.
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