ES2240839T3 - Sintesis de 4-(piperidil)(2-piridil), metanona-(e)-0-metiloxima y sus sales. - Google Patents
Sintesis de 4-(piperidil)(2-piridil), metanona-(e)-0-metiloxima y sus sales.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula: **(Fórmula)** en la que R1 y R4 se definen después, m es 1 ó 2 y n es un número de 1 a 4, y en el que dicho compuesto está en su forma de isómero E con al menos aproximadamente 90% de pureza estereoquímica, a partir de un compuesto de Fórmula III: **(Fórmula)** y de un compuesto de Fórmula IV: **(Fórmula)** en la que R2 se define después y X es un halógeno, cuyo procedimiento comprende: (a) convertir el compuesto de Fórmula IV en su forma de Grignard de Fórmula IVA: **(Fórmula)** en las que R2 se define después y X es un halógeno; (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con el compuesto de Fórmula IVA para obtener un compuesto de Fórmula V: **(Fórmula)**
Description
Síntesis de
4-(piperidil)(2-piridil)metanona-(E)-O-metiloxima
y sus sales.
Esta solicitud describe específicamente un nuevo
procedimiento para sintetizar
4-(piperidil)(2-piridil)metanona-(E)-O-metiloxima
y sus sales con alta pureza estereoquímica. También describe en
general un procedimiento para preparar compuestos similares a los
anteriores con alta pureza estereoquímica. Esta solicitud reivindica
prioridad de la solicitud provisional de los EE.UU., Nº de Serie
60/329.561, presentada el 15 de Octubre de 2001. La invención
descrita aquí está relacionada con la descrita en la solicitud de
patente provisional, Número de Serie 60/329.562, presentada el 15
de Octubre de 2001 (documento WO 02/3289).
El dihidrocloruro de
4-(piperidil)(2-piridil)metanona-(E)-O-metiloxima
(Fórmula I) es un compuesto intermedio usado en la preparación de
compuestos que son antagonistas de
histamina-H_{3}. Un ejemplo de tales antagonistas
de histamina-H_{3} es
1-[[1-[(2-amino-5-pirimidinil)metil]-4-piperidinil]carbonil]-4-[(E)-(metoxiimino)-2-piridinilmetil]piperidina
mostrado en la fórmula II.
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La conversión del compuesto de Fórmula I en un
compuesto de Fórmula II se describe en la solicitud de patente de
los EE.UU. de pertenencia común, Nº de Serie 09/978.267 (Expediente
del apoderado Nº AL01348K) presentada en igual fecha con ésta. Los
antagonistas del receptor de H_{3} son útiles para el tratamiento
de alergia, asma y otros trastornos respiratorios así.
La preparación de oximas y su isomerización se
conoce por Palani et al., J. Med. Chem. 2001, 44(21),
3339-3342.
A la vista de la importancia de los antagonistas
de histamina-H_{3}, son siempre de interés nuevos
métodos, distintos, para fabricar tales antagonistas y/o sus
compuestos intermedios.
En una realización, la presente solicitud enseña
un nuevo procedimiento simple para fabricar un compuesto de Fórmula
I, su monohidrocloruro y su propia base libre con alta pureza
estereoquímica y, mediante ese procedimiento, un método para
fabricar un compuesto de Fórmula II con altos rendimientos y alta
pureza estereoquímica. La expresión "alta pureza
estereoquímica" se refiere a como mínimo aproximadamente 90% del
isómero deseado, que, en la presente invención, es el isómero E del
compuesto de Fórmula I, su monohidrocloruro y su base libre.
Realmente, la pureza estereoquímica del compuesto de Fórmula I, su
monohidrocloruro y su base libre fabricados por el procedimiento de
la invención supera típicamente el 95% del isómero E. La expresión
"altos rendimientos" se refiere a como mínimo aproximadamente
un rendimiento del 60% del producto deseado.
Así, el presente procedimiento comprende
sintetizar compuestos tales como el compuesto de Fórmula I, su sal
monoácido (por ejemplo, su monohidrocloruro) y su base libre de un
compuesto de Fórmula III:
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en la que R^{1} se define después
y n es un número de 1 a 4, y de un compuesto de Fórmula
IV:
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en la que R^{2} se define
después. El procedimiento para fabricar un compuesto tal como el
compuesto de Fórmula I a partir de un compuesto de Fórmula III y un
compuesto de Fórmula IV
comprende:
(a) convertir el compuesto de Fórmula IV en su
forma de Grignard de Fórmula IVA:
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en la que R^{2} se define después
y X es un
halógeno;
(b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III
con el compuesto de Fórmula IVA para obtener un compuesto de Fórmula
V:
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(c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V
con un cloroformiato de alquilo adecuado de Fórmula VI:
VIR^{3}-OCOCl
en la que R^{3} se define
después, para producir un compuesto de Fórmula
VII:
(d) formar la base libre (Fórmula VIIA) y después
la sal de ácido (sal monoácido o sal diácido) de la base libre
(Fórmula VIII):
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(e) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VIII
con una alcoxamina (NH_{2}OR^{4}) o su hidrocloruro (en la que
R^{4} se define después) para formar una oxima de Fórmula IX:
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y
(f) isomerizar el compuesto de Fórmula IX al
isómero E principalmente por tratamiento con un ácido fuerte y
convertir simultáneamente a la sal de ácido deseada de un compuesto
tal como el compuesto de Fórmula I con un isómero E enriquecido, en
el que el isómero E predomina sobre el isómero Z en al menos una
relación 90:10. La sal de ácido, que puede ser la sal monoácido o la
sal diácido, puede convertirse hacia atrás opcionalmente en su base
libre, si así se desea.
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo
constituido por H, halógeno, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi,
aralquilo (siendo el alquilo el enlazador), alquilarilo (siendo el
arilo el enlazador), heteroalquilo, heteroarilo,
alquil-heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y
cicloalquilalquilo, en los que dichos alquilo, arilo, alcoxi,
ariloxi, arilalquilo, alquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo,
alquil-heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y
cicloalquilalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o
más sustituyentes adecuados químicamente seleccionados
independientemente del grupo constituido por alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico y
halógeno. El propio R^{1} puede ser F, Cl, Br o I. El término
"halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I. La isomerización
catalizada por ácido de la etapa (f) anterior se cree que es nueva
y ofrece la sal deseada del compuesto deseado con el isómero E
enriquecido como se ha indicado antes. Cuando R^{1} es H, n = 1,
R^{4} = metilo y el ácido usado en la etapa (f) para isomerizar
es HCl en la secuencia anterior, el producto final es el compuesto
de Fórmula I.
El procedimiento de la invención para fabricar el
compuesto de Fórmulas IX y I tiene varias ventajas: es económico,
puede aumentarse de escala fácilmente y produce el isómero E
deseado con altos rendimientos y con alta pureza estereoquímia.
En una realización, la presente invención
describe un nuevo procedimiento, fácil de usar, para preparar un
compuesto tal como el compuesto de Fórmula I con altos rendimientos
y alta pureza estereoquímica. Adicionalmente, enseña nuevos
procedimientos para preparar compuestos intermedios tales como los
compuestos de Fórmulas V, VII, VIII y IX con altos rendimientos. El
procedimiento de la invención para preparar tales compuestos se
describe esquemáticamente a continuación en el Esquema 1:
\newpage
Esquema
1
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en el que los diversos términos se
han definido
antes.
Salvo definición en contrario, todos los términos
técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado como
se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la que
pertenece esta invención. Así, por ejemplo, el término alquilo
(incluyendo las porciones alquilo de alcoxi) se refiere a un grupo
monovalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o
ramificada por separación de un átomo simple que tiene de 1 a 8
átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6;
arilo representa un grupo carbocíclico que tiene
de 6 a 14 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo
bencenoide, estando pensados todos los átomos de carbono aromáticos
sustituibles disponibles del grupo carbocíclico como puntos
posibles de incorporación. Los grupos arilo preferidos incluyen
fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e
indanilo, y especialmente fenilo y fenilo sustituido;
aralquilo representa un resto que contiene un
grupo arilo enlazado mediante un alquilo inferior;
alquilarilo representa un resto que contiene un
alquilo inferior enlazado mediante un grupo arilo;
cicloalquilo representa un anillo carbocíclico
saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente 5 ó
6, opcionalmente sustituido;
halógeno representa flúor, cloro, bromo e yodo;
los halógenos preferidos son Cl y Br;
heteroarilo representa un grupo orgánico cíclico
que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe una
estructura de anillo carbocíclico y que tiene un número suficiente
de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter
aromático, teniendo el grupo heterocíclico aromático de 2 a 14,
preferiblemente 4 ó 5 átomos de carbono, por ejemplo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2- o 3-furilo, 2- o
3-tienilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-
o 4-imidazolilo, 2-, 4- o
5-pirimidinilo, 2-pirazinilo o 3- o
4-piridazinilo, etc. Son grupos heteroarilo
preferidos 2-, 3- y 4-piridilo; tales grupos
heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
heteroalquilo representa un grupo alquilo que
contiene uno o más heteroátomos.
La síntesis del compuesto específico de Fórmula
I, según el procedimiento antedicho, se ejemplifica en el Esquema
2:
Esquema
2
Los compuestos de Fórmulas XII, XIII, XIIIA, XIV
y XV y sus isómeros (cuando sea aplicable) se cree que son
compuestos nuevos. Como se ha indicado antes, la nueva conversión
de la invención del compuesto de Fórmula XV en I produce
sorprendentemente el isómero E principalmente del compuesto de
Fórmula I con alta pureza estereoquímica y altos rendimientos. La
isomerización de una mezcla de compuestos de fenilo por catálisis
ácida se discute por T. Zsuzsanna et al., Hung. Magy. Km.
Foly., 74(3) (1968), 116-119.
Aunque los reactivos y las condiciones de reacción preferidos para
las diversas etapas del procedimiento de la invención se describen
con detalle en la sección Ejemplos, lo siguiente resume los
detalles para la síntesis genérica según el Esquema 1.
El procedimiento descrito actualmente parte del
compuesto de Fórmula IV. En la etapa 1, una piperidina sustituida
con 4-halo-1-R^{2}
se convierte en su análogo de Grignard (IV) por reacción con
magnesio. La reacción se efectúa generalmente a temperaturas de
aproximadamente -10ºC a reflujo. Generalmente, es adecuado para
esta reacción un disolvente hidrocarbonado tal como, por ejemplo,
tolueno, xileno, clorobenceno y similares, un éter tal como, por
ejemplo, un éter de alquilo C_{5}-C_{12},
1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano,
diglima, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano,
metiltetrahidrofurano y similares, o una mezcla de tales
disolventes. La solución se enfría a alrededor de -10ºC a
aproximadamente 10ºC y se hace reaccionar después con una
2-cianopiridina (III) adecuada, durante
aproximadamente 10-120 minutos. Son ejemplos de
2-cianopiridina adecuada
2-cianopiridina,
4-metil-2-cianopiridina,
4-etil-2-cianopiridina,
4-fenil-2-cianopiridina
y similares. Se prefieren 2-cianopiridina y
4-metil-2-cianopiridina.
Pueden usarse como iniciadores en esta reacción compuestos tales
como, por ejemplo, Red-Al® (de Aldrich Chemical
Company, Milwaukee, Wisconsin), yodo y similares. El compuesto de
Grignard se usa generalmente en aproximadamente 1-4
equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula III,
preferiblemente en aproximadamente 1-3 equivalentes
molares y típicamente en aproximadamente 1,5-2,5
equivalentes molares. El producto de fórmula V puede aislarse por
procedimientos de elaboración acostumbrados tales como, por
ejemplo, tratamiento con un ácido (por ejemplo, HCl)
preferiblemente en un disolvente adecuado (por ejemplo,
tetrahidrofurano o acetato de etilo).
El producto de Fórmula V puede hacerse reaccionar
después con un cloroformiato de alquilo en la siguiente etapa. Son
cloroformiatos de alquilo adecuados, por ejemplo, cloroformiato de
metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de propilo,
cloroformiato de bencilo y similares, siendo los preferidos
cloroformiato de metilo o cloroformiato de etilo. Generalmente, es
adecuado para esta reacción un disolvente tal como, por ejemplo,
tolueno, xileno, clorobenceno, cloruro de metileno, cloruro de
etileno, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de
n-butilo, un éter de alquilo
C_{5}-C_{12},
1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano,
diglima, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano,
metiltetrahidrofurano y similares. La reacción se efectúa
generalmente a aproximadamente 25-100ºC,
preferiblemente aproximadamente 40-90ºC y
típicamente aproximadamente 50-80ºC, durante
aproximadamente 1-5 horas. Después de la reacción,
se separa generalmente por lavado el ácido generado y el producto de
Fórmula VII puede aislarse por extracción
\hbox{con disolvente
orgánico.}
El compuesto de Fórmula VII puede hidrolizarse
después a su base libre (Fórmula VIIA) por hidrólisis con ácido (o
base), que puede convertirse después en su sal de ácido (Fórmula
VIII) por tratamiento con un ácido tal como, por ejemplo, ácido
sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y similares,
generalmente en un disolvente a temperaturas entre la ambiente y la
de reflujo del disolvente. Un disolvente adecuado es agua que
contiene el ácido cuya sal se desea. La sal puede recristalizarse.
Los disolventes de recristalización adecuados incluyen agua,
disolventes miscibles con agua tales como, por ejemplo,
acetonitrilo, THF, etanol, metanol, acetona y similares, y mezclas
de ellos; se prefiere acetonitrilo o una mezcla de
acetonitrilo-agua. Habiendo dos átomos de nitrógeno
en el compuesto de Fórmula VIIA, la sal VIII puede tener 1 ó 2 moles
de ácido.
El compuesto de Fórmula VIII puede convertirse
después en una alquiloxima de Fórmula IX haciéndolo reaccionar con
una alcoxiamina (o su hidrocloruro), usualmente en un disolvente
prótico; se prefiere agua. Son alcoxiaminas adecuadas, por ejemplo,
metoxiamina, etoxiamina y similares. Se prefiere metoxiamina. La
alcoxiamina (o su hidrocloruro) se emplea generalmente en alrededor
de 1 a aproximadamente 4 equivalentes molares, preferiblemente en
alrededor de 1 a aproximadamente 3 equivalentes molares y
típicamente en alrededor de 1 a aproximadamente 2 equivalentes
molares, con respecto al compuesto de Fórmula VIII. Generalmente,
la reacción se cataliza por un ácido débil tal como, por ejemplo,
ácido acético, ácido fórmico y similares, o mezclas de ellos. El pH
puede ajustarse para que sea aproximadamente 3-6 si
así se desea. Puede añadirse si se desea así un codisolvente tal
como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol,
n-butanol y similares, o mezclas de ellos. El
producto de Fórmula IX, después de elaborar, es una mezcla de los
isómeros Z y E, cuya relación puede analizarse por su disposición
estereoquímica, usando métodos muy conocidos en la técnica tales
como, por ejemplo, HPLC.
Puesto que el isómero deseado es el isómero E,
sería ventajoso enriquecer el compuesto de Fórmula IX en el isómero
E deseado. Los solicitantes encontraron que el tratamiento del
compuesto de Fórmula IX con un ácido fuerte bajo ciertas
condiciones de reacción isomeriza sorprendentemente la mezcla de los
isómeros Z y E a principalmente el isómero E. Generalmente, el
compuesto de Fórmula IX puede disolverse en un disolvente tal como,
por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol, n-butanol
y similares, un éter tal como metilter-butiléter,
tetrahidrofurano y similares, un hidrocarburo tal como, por
ejemplo, heptano, hexano, tolueno y similares, un nitrilo tal como,
por ejemplo, acetonitrilo y similares, o mezclas de tales
disolventes. Se trata después con un ácido fuerte tal como, por
ejemplo, HCl, HBr, H_{2}SO_{4} y similares, a temperaturas en
el intervalo de 20 a 100ºC durante aproximadamente
1-20 horas. El ácido se emplea generalmente en
alrededor de 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares,
preferiblemente en alrededor de 1 a aproximadamente 8 equivalentes
molares y típicamente en alrededor de 1 a aproximadamente 6
equivalentes molares. La elaboración forma típicamente
principalmente la sal de ácido del isómero E del compuesto de
Fórmula IX. Dependiendo de las condiciones de reacción, puede haber
uno (por ejemplo, 1 HCl) o dos (por ejemplo, 2 HCl) equivalentes
molares del ácido en el isómero E aislado, puesto que el compuesto
contiene dos átomos de nitrógeno. Como un experto en la técnica
sabe, el producto final puede convertirse opcionalmente en su base
libre predominando aún el isómero E, haciéndolo reaccionar con
procedimientos estándares tales como, por ejemplo, tratamiento con
una base adecuada.
Cuando R^{2} = R^{3} = R^{4} = metilo, n =
1 y R^{1} = H, y la sal de ácido es 2 HCl en el compuesto del
isómero E aislado, es de hecho el compuesto de Fórmula I. El
análisis de HPLC (cuando R^{2} = R^{3} = R^{4} = metilo, n =
1 y R^{1} = H, y la sal de ácido es 2 HCl) después de una
secuencia de reacción típica como se indica en la sección de
Ejemplos mostró la presencia del isómero E generalmente en una
pureza estereoquímica de aproximadamente el 90% o superior, y
típicamente en una pureza estereoquímica de aproximadamente el 95%
o superior en el producto aislado. Adicionalmente, los rendimientos
del compuesto deseado en tal pureza estereoquímica eran bastante
altos, demostrando que tal reacción de isomerización usando un ácido
fuerte puede ser aplicable para preparar isómeros E de tales oximas
con altos rendimientos y alta pureza estereoquímica.
Los productos de las diversas etapas en los
esquemas de reacción descritos aquí pueden aislarse y purificarse
por técnicas convencionales tales como, por ejemplo, filtración,
recristalización, extracción con disolventes, destilación,
precipitación, sublimación, cromatografía de columna y similares,
como es bien sabido por los expertos en la técnica. Los productos
pueden analizarse y/o comprobarse su pureza por métodos
convencionales tales como, por ejemplo, cromatografía de capa fina,
NMR, HPLC, punto de fusión, análisis de espectro de masas, análisis
elemental y similares, muy conocidos por los expertos en la
técnica.
Los siguientes Ejemplos no limitativos se
proporcionan con el fin de ilustrar adicionalmente la presente
invención. Aunque los Ejemplos se describen aquí como la
preparación del compuesto de Fórmula I a partir del compuesto de
Fórmula X como se muestra en el Esquema 2, será evidente para los
expertos en la técnica que pueden practicarse muchas
modificaciones, variaciones y alteraciones de la presente
descripción, de materiales, métodos y condiciones de reacción. Todas
las modificaciones, variaciones y alteraciones tales se pretende
que estén dentro del espíritu y alcance de la presente
invención.
Salvo indicación en contrario, las siguientes
abreviaturas tienen los significados indicados en los Ejemplos
siguientes:
HPLC = cromatografía líquida de alta eficacia
P.f. = punto de fusión
NMR = espectroscopía de resonancia magnética
nuclear
DMSO = sulfóxido de dimetilo
ml =mililitros
g = gramos
ta = temperatura ambiente
Esquema
2
A una suspensión de virutas de magnesio (110 g)
en THF (2.800 ml) se añadió Red-Al® (9 ml, solución
al 65% de hidruro de hidruro de sodio
bis(2-metoxietoxi)aluminio en
tolueno). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y se enfrió
después a temperatura ambiente, se añadió
4-cloro-1-metilpiperidina
(71 ml) y se calentó la mezcla a reflujo suave durante 30 min o
hasta que se inició la reacción de Grignard. Se añadió después la
porción principal de
4-cloro-1-metilpiperidina
(633 ml) durante 60 min mientras se mantenía la mezcla de reacción
a reflujo suave. Después de completarse la adición, se calentó la
mezcla a reflujo durante 5 h y se enfrió después a -5 a 0ºC. Se
añadió durante 1 h entre -5 y 5ºC una solución de
2-cianopiridina (281 g, de Aldrich Chemical
Company) en THF (560 ml). La mezcla se agitó entre -5 y 5ºC durante
30 min y se vertió en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado
(600 ml) y hielo (3.000 g). Se separaron las fases. Se añadió a la
capa acuosa cloruro sódico (600 g) y la solución resultante se
extrajo con THF (2.200 ml) tres veces. Las capas orgánicas se
combinaron y concentraron bajo vacío para dar un aceite marrón (501
g). Se encontró que el aceite era 86,1% puro por análisis de HPLC
frente a un patrón puro. El material crudo podía usarse
directamente en la siguiente etapa o purificarse si así se deseaba.
El producto crudo se purificó por destilación bajo vacío para dar
un aceite amarillo que solidificó por enfriamiento (p.e.:
120-125ºC/0,5 mm Hg, sólido de bajo punto de
fusión). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,42 (dd,
J_{1} = 3,3 Hz, J_{2} = 0,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,58 (dt, J_{1} = 7,7 Hz, J_{2} =1,7 Hz, 1H), 7,21 (ddd,
J_{1} = 7,5 Hz, J_{2} = 4,8 Hz, J_{3} = 1,2 Hz, 1H), 3,56 (tt,
J_{1} = 11,5 Hz, J_{2} = 3,8 Hz, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,03 (s,
3H), 1,85 (dt, J_{1} = 11,7 Hz, J_{2} =2,5 Hz, 2H), 1,67 (d
ancho, J = 12,4 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H).
Una muestra de compuesto crudo de Fórmula XII
(del Ejemplo 1) (249 g, 60,4% de pureza) se secó azeotrópicamente
en tolueno. Se añadió a la solución secada en tolueno (2.000 ml)
cloroformiato de etilo (169 ml) durante 30 min a
70-75ºC. La mezcla de reacción se calentó a
70-80ºC durante 2 h y se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió durante 30 min entre 20 y 30ºC una solución
acuosa de bicarbonato potásico (300 ml, 25%). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 15 min, se sedimentó la mezcla y se
separaron las fases. La capa orgánica se lavó con ácido acético
acuoso del 10% (1.000 ml) seguido por agua (1.000 ml). Se encontró
que la capa orgánica obtenida así (2.720 ml) contenía 170 g del
compuesto de Fórmula XIII por análisis de HPLC frente a un patrón
puro. La solución en tolueno puede usarse directamente para preparar
el compuesto de Fórmula XIV.
Una muestra analíticamente pura del compuesto de
Fórmula XIII se obtuvo por cromatografía de columna rápida (sólido
amarillo pálido, p.f. 54,4ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,70 (dd, J_{1} = 5,3 Hz, J_{2} = 0,9 Hz, 1H), 8,05
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (dt, J_{1} = 7,7 Hz, J_{2} =1,7 Hz,
1H), 7,50 (m, 1H), 4,23 (s ancho, 2H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
4,05 (tt, J_{1} = 11,5 Hz, J_{2} = 3,9 Hz, 1H), 2,99 (t ancho,
J = 11,6 Hz, 2H), 1,91 (s ancho, 2H), 1,65 (dq, J_{1} = 12,2 Hz,
J_{2} = 3,6 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
La solución en tolueno anterior (del Ejemplo 2)
se extrajo en ácido sulfúrico del 50% v/v (330 ml) y la capa ácida
se calentó a 90-100ºC durante 20 h. La mezcla se
enfrió a 50-60ºC, se diluyó con acetonitrilo (2.000
ml) y se seminó. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se
filtró. El producto húmedo se lavó con acetonitrilo y se secó a
55-65ºC bajo vacío (248 g, sólido marrón).
Una muestra de compuesto crudo de Fórmula XII
(240 g, 86,1% de pureza) se secó azeotrópicamente en tolueno. Se
añadió a la solución secada en tolueno (2.000 ml) cloroformiato de
etilo (169 ml) durante 30 min a 70-75ºC. La mezcla
de reacción se calentó a 70-80ºC durante 5 h,
durante cuyo tiempo se añadieron trietilamina (21 ml) y más
cloroformiato de etilo (22 ml). Se añadió durante 30 min entre 20 y
30ºC una solución acuosa de bicarbonato potásico (300 ml, 25%).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, se
sedimentó la mezcla y se separaron las fases. La capa orgánica se
lavó con ácido acético acuoso del 10% (1.000 ml) seguido por agua
(1.000 ml). La capa orgánica se extrajo en ácido sulfúrico del 50%
v/v (450 ml) y la capa ácida se calentó a 90-100ºC
durante 16 h. La mezcla se enfrió a 50-60ºC, se
diluyó con acetonitrilo (2.000 ml) y se seminó. Se enfrió la mezcla
a temperatura ambiente y se filtró. El producto húmedo se lavó con
acetonitrilo y se secó a 55-65ºC bajo vacío (360 g,
sólido blanquecino, p.f.: 247ºC, desc.). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 10,68 (s ancho, 3H), 8,76 (m, 1H),
8,63 (s ancho, 1H), 8,33 (s ancho, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,72 (ddd,
J_{1} = 7,4 Hz, J_{2} = 4,8 Hz, J_{3} = 1,4 Hz, 1H), 4,09 (tt,
J_{1} = 11,4 Hz, J_{2} = 3,5 Hz, 1H), 3,34 (d ancho, J = 12,6
Hz, 2H), 3,08 (q ancho, J = 11,8 Hz, 2H), 2,02 (d ancho, J = 12,6
Hz, 2H), 1,74 (m, 2H).
A una solución del compuesto de Fórmula XIV (150
g) en agua (300 ml) se añadió hidróxido sódico del 25% (270 ml)
mientras se mantenía la temperatura por debajo de 60ºC. Se añadió
ácido acético (34 ml) seguido por solución acuosa del
25-30% de hidrocloruro de metoxiamina (180 ml). Se
ajustó el pH de la mezcla en 3-6. Se calentó la
mezcla a 50-60ºC durante aproximadamente 3 h.
Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió
hidróxido sódico del 25% (150 ml) y se extrajo la mezcla con
tolueno (376 ml) dos veces. Las capas orgánicas se combinaron y
concentraron bajo vacío para dar la base libre (mezcla de sómeros E
Z en aproximadamente la relación 53:47 por análisis de HPLC).
Después de secarse azeotrópicamente, la base
libre del Ejemplo 5 se disolvió en tolueno (375 ml) y se añadió a
ácido clorhídrico 5-6 N en isopropanol (300 ml). La
mezcla se calentó a 60-70ºC durante 3 h, durante
cuyo tiempo el producto se separó por cristalización. Se enfrió la
mezcla a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con isopropanol
(300 ml). Se secó a 50-60ºC para dar un sólido
blanco (106,8 g, p.f.: 197ºC, desc., relación E/Z: 97:3 por
análisis de HPLC). ^{1}H NMR (400 MHz, D_{2}O, isómero E):
\delta 8,61 (dd, J_{1} = 6,1 Hz, J_{2} = 1,2 Hz, 1H), 8,48
(dt, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,90 (ddd, J_{1} = 7,7 Hz, J_{2} = 5,9 Hz, J_{3} = 1,0
Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (tt, J_{1} = 3,5 Hz,
J_{2} = 12,4 Hz, 1H), 2,94 (dt, J_{1} = 2,6 Hz, J_{2} = 13,2
Hz, 2H), 2,37 (dq, J_{1} = 3,9 Hz, J_{2} = 13,5 Hz, 2H), 1,93
(d ancho, J = 14,2 Hz, 2H).
Claims (39)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
Fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{4} se
definen después, m es 1 ó 2 y n es un número de 1 a 4, y en el que
dicho compuesto está en su forma de isómero E con al menos
aproximadamente 90% de pureza estereoquímica, a partir de un
compuesto de Fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
y de un compuesto de Fórmula
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} se define después
y X es un halógeno, cuyo procedimiento
comprende:
(a) convertir el compuesto de Fórmula IV en su
forma de Grignard de Fórmula IVA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{2} se define
después y X es un
halógeno;
(b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III
con el compuesto de Fórmula IVA para obtener un compuesto de
Fórmula V:
(c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V
con un cloroformiato de alquilo adecuado de Fórmula VI:
VIR^{3}-OCOCl
en la que R^{3} se define
después, para producir un compuesto de Fórmula
VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) convertir el compuesto de Fórmula VII en su
base libre de Fórmula VIIA):
(e) formar la sal de ácido (Fórmula VIII) del
compuesto de Fórmula VIIA:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(f) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VIII
con una alcoxiamina (NH_{2}OR^{4}) o su hidrocloruro para
formar una oxima de Fórmula IX:
en la que R^{4} se define
después,
y
(g) isomerizar el compuesto de Fórmula IX por
tratamiento con un ácido fuerte y convertir simultáneamente en la
sal de ácido deseada de Fórmula IX con un isómero E enriquecido, en
el que el isómero E predomina sobre el isómero Z en al menos una
relación 90:10,
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente
del grupo constituido por H, halógeno, alquilo, arilo, alcoxi,
ariloxi, arilalquilo (siendo el alquilo el enlazador), alquilarilo
(siendo el arilo el enlazador), heteroalquilo, heteroarilo,
alquil-heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y
cicloalquilalquilo, en los que dichos alquilo, arilo, alcoxi,
ariloxi, arilalquilo, alquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo,
alquil-heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y
cicloalquilalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o
más sustituyentes adecuados químicamente seleccionados
independientemente del grupo constituido por alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico y
halógeno, y en las que además halógeno se refiere a F, Cl, Br o
I.
2. El procedimiento de la reivindicación 1ª, en
el que X es Cl o Br, m es 2, (R^{1})_{n} es H y R^{2}
= R^{3} = R^{4} = metilo o etilo.
3. El procedimiento de la reivindicación 2ª, en
el que dicha conversión en la etapa (a) comprende hacer reaccionar
dicho compuesto de Fórmula IV con magnesio en presencia de un
iniciador en un disolvente, en el que dicho disolvente se
selecciona del grupo constituido por tolueno, xileno,
tetrahidrofurano y mezclas de ellos.
4. El procedimiento de la reivindicación 3ª, en
el que dicho disolvente es tetrahidrofurano.
5. El procedimiento de la reivindicación 1ª, en
el que dicho iniciador es hidruro de sodio
bis(2-metoxietoxi)aluminio o yodo.
6. El procedimiento de la reivindicación 1ª, en
el que, en la etapa (c), dicho cloroformiato de alquilo se
selecciona del grupo constituido por cloroformiato de metilo,
cloroformiato de etilo, cloroformiato de propilo y cloroformiato de
bencilo.
7. El procedimiento de la reivindicación 6ª, en
el que dicho cloroformiato de alquilo es cloroformiato de etilo, y
dicha reacción en la etapa (c) se realiza en un disolvente
seleccionado del grupo constituido por tolueno, xileno,
clorobenceno, cloruro de metileno, cloruro de etileno, acetato de
etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo,
tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano y mezclas de ellos.
8. El procedimiento de la reivindicación 7ª, en
el que dicho disolvente es tolueno.
9. El procedimiento de la reivindicación 1ª, en
el que dicha reacción en la etapa (d) se realiza usando hidrólisis
con ácido o hidrólisis con base.
10. El procedimiento de la reivindicación 1ª, en
el que dicha sal de ácido en la etapa (e) es un sulfato,
hidrocloruro o trifluoroacetato.
11. El procedimiento de la reivindicación 10ª, en
el que dicha sal es sulfato.
12. El procedimiento de la reivindicación 11ª, en
el que dicho sulfato VIII se forma en agua, seguido por
recristalización en un disolvente, en el que dicho disolvente para
recristalización se selecciona del grupo constituido por agua,
acetonitrilo, THF, etanol, metanol, acetona y mezclas de ellos.
13. El procedimiento de la reivindicación 12ª, en
el que dicho disolvente es una mezcla de
acetonitrilo-agua.
14. El procedimiento de la reivindicación 1ª, en
el que dicha alcoxiamina en la etapa (f) es metoxiamina o
hidrocloruro de metoxiamina, dicha etapa (f) se realiza en
presencia de un ácido débil, y dicho ácido es ácido acético.
15. El procedimiento de la reivindicación 1ª, en
el que dicho ácido fuerte en la etapa (g) se selecciona del grupo
constituido por HCl, HBr y H_{2}SO_{4}, y dicho tratamiento del
compuesto de Fórmula IX comprende hacer reaccionar con dicho ácido
fuerte en un disolvente a aproximadamente 20 a 100ºC durante
aproximadamente 1-20 horas.
16. El procedimiento de la reivindicación 15ª, en
el que dicho ácido es HCl.
17. El procedimiento de la reivindicación 16ª, en
el que dicho HCl está presente en aproximadamente
1-10 equivalentes molares, con respecto al compuesto
de Fórmula IX, y dicho disolvente se selecciona del grupo
constituido por etanol, metanol, isopropanol,
n-butanol, metilter-butiléter,
tetrahidrofurano heptano, hexano, tolueno, acetonitrilo, acetato de
etilo y mezclas de ellos.
18. El procedimiento de la reivindicación 17ª, en
el que dicho disolvente es una mezcla de alcohol isopropílico y
tolueno.
19. Un procedimiento para preparar un compuesto
de Fórmula:
en el que dicho compuesto está en
su forma de isómero E con al menos aproximadamente 90% de pureza
estereoquímica, a partir de un compuesto de Fórmula
X:
y de un compuesto de Fórmula
XIA:
cuyo procedimiento
comprende:
(a) convertir el compuesto de Fórmula XIA en su
forma de Grignard de Fórmula XI:
(b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula X
con el compuesto de Fórmula XI para obtener un compuesto de Fórmula
XII:
(c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula XII
con cloroformiato de etilo para producir un compuesto de Fórmula
XIII:
(d) convertir el compuesto de Fórmula XIII en su
base libre de Fórmula XIIIA:
(e) formar la sal sulfato (Fórmula XIV) del
compuesto de Fórmula XIIIA:
(f) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula XIV
con una alcoxiamina (NH_{2}OR^{2}) o su hidrocloruro para
formar una alquiloxima de Fórmula XV:
y
(g) isomerizar el compuesto de Fórmula XV por
tratamiento con un ácido fuerte y convertir simultáneamente en la
sal de ácido deseada de Fórmula I con un isómero E enriquecido, en
condiciones adecuadas para que predomine el sómero E sobre el
isómero Z en al menos una relación 90:10.
20. El procedimiento de la reivindicación 19ª, en
el que dicha conversión en la etapa (a) comprende hacer reaccionar
dicho compuesto de Fórmula XIA con magnesio en presencia de hidruro
de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio en
un disolvente seleccionado del grupo constituido por tolueno,
xileno, dietiléter, tetrahidrofurano y mezclas de ellos.
21. El procedimiento de la reivindicación 20ª, en
el que dicho disolvente es tetrahidrofurano.
22. El procedimiento de la reivindicación 19ª, en
el que dicha reacción en la etapa (c) se realiza en un disolvente
seleccionado del grupo constituido por tolueno, xileno,
clorobenceno, cloruro de metileno, cloruro de etileno, acetato de
etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo,
tetrahidrofurano y mezclas de ellos, a aproximadamente
25-100ºC.
23. El procedimiento de la reivindicación 22ª, en
el que dicho disolvente es tolueno.
24. El procedimiento de la reivindicación 19ª, en
el que dicha reacción en la etapa (d) se realiza usando hidrólisis
con ácido o hidrólisis con base.
25. El procedimiento de la reivindicación 19ª, en
el que dicho sulfato VIII en la etapa (e) se forma en agua, seguido
por recristalización en un disolvente seleccionado del grupo
constituido por agua, acetonitrilo, THF, etanol, metanol, acetona y
mezclas de ellos.
26. El procedimiento de la reivindicación 25ª, en
el que dicho disolvente es una mezcla de
acetonitrilo-agua.
27. El procedimiento de la reivindicación 19ª, en
el que dicha alcoxiamina en la etapa (f) es metoxiamina o
hidrocloruro de metoxiamina.
28. El procedimiento de la reivindicación 19ª, en
el que dicho ácido fuerte en la etapa (g) se selecciona del grupo
constituido por HCl, HBr y H_{2}SO_{4}, y dicho tratamiento del
compuesto de Fórmula XV comprende hacer reaccionar con dicho ácido
fuerte en un disolvente a aproximadamente 20 a 100ºC durante
aproximadamente 1-20 horas, en el que dicho
disolvente se selecciona del grupo constituido por etanol, metanol,
isopropanol, n-butanol,
metilter-butiléter, tetrahidrofurano heptano,
hexano, tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo y mezclas de
ellos.
29. El procedimiento de la reivindicación 28ª, en
el que dicho ácido es HCl.
30. El procedimiento de la reivindicación 28ª, en
el que dicho disolvente es una mezcla de alcohol isopropílico y
tolueno.
31. El procedimiento de la reivindicación 19ª, en
el que dicha sal deseada en la etapa (g) es una sal de
monoácido.
32. El procedimiento de la reivindicación 19ª, en
el que dicha sal deseada en la etapa (g) es una sal de diácido.
33. El procedimiento de las reivindicaciones 31ª
o 32ª, en el que dicha sal deseada se convierte adicionalmente en su
base libre.
34. Un compuesto de Fórmula:
35. Un compuesto de Fórmula:
36. Un compuesto de fórmula:
en la que m es 0, 1 ó
2.
37. Un compuesto de fórmula:
en la que m es 0, 1 ó
2.
38. Un procedimiento para isomerizar un compuesto
de fórmula:
a principalmente su isómero E, en
el que dicho isómero E está en al menos aproximadamente el 90% de
pureza estereoquímica, cuyo procedimiento comprende tratar dicho
compuesto con un ácido fuerte en un disolvente a aproximadamente
20-100ºC durante aproximadamente
1-20
horas.
39. El procedimiento de la reivindicación 38ª, en
el que dicho ácido es HCl y dicho disolvente es una mezcla de
alcohol isopropílico y tolueno.
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