ES2239855T3 - Implantes intramusculares. - Google Patents

Abstract

Aparato para promover la angiogénesis, comprendiendo: un cuerpo formado de un material biocompatible y siendo adaptado dimensionalmente para la implantación dentro del tejido de un músculo, en donde dicho cuerpo proporciona, al menos, una superficie, la cual causa la formación de un pool sanguíneo adyacente a dicho cuerpo para, de esta forma, estimular la angiogénesis; en donde dicho cuerpo comprende una estructura tubular; y en donde dicha estructura tubular se encuentra configurada como un fuelle (92) con paredes laterales flexibles (94), hecho de un material sólido que responde a la fuerza aplicada a lo largo del eje longitudinal (98) al comprimirse y extenderse en sentido longitudinal, cuyo fuelle define un lumen (100).

Description

Implantes intramusculares.

Esta invención está relacionada con sistemas para el tratamiento de la isquemia muscular.

EP-A-876803 y US-A-5810836 describen stents para revascularización miocárdica (TMR). US-A-5980548 y WO99/38459 describen también dispositivos para TMR, pero no se encontraban publicados aún en la fecha prioritaria de la presente solicitud.

Para funcionar con normalidad el tejido muscular necesita una perfusión circulatoria adecuada. Con incrementos en el trabajo muscular se crea una mayor demanda de flujo sanguíneo. Cuando el flujo de entrada arterial se ve comprometido debido a enfermedad vascular periférica esta demanda no puede ser satisfecha. La isquemia muscular resultante lleva a un síndrome de dolor muscular denominado claudicación. Las extremidades inferiores se ven afectadas más comúnmente por la enfermedad vascular periférica y la claudicación concomitante. Los síntomas pueden disminuir con un descanso suficiente, pero pueden volver a aparecer más tarde al hacer un esfuerzo adicional. De esta forma, la claudicación puede ser debilitante. Si existe suficiente isquemia muscular en curso, los síntomas de dolor no disminuyen cuando deja de hacerse el esfuerzo; el paciente experimenta entonces dolor en las extremidades cuando están en descanso. Conforme avanza la enfermedad vascular, con una disminución progresiva del flujo de entrada arterial, la circulación se vuelve inadecuada para soportar el metabolismo tisular aún cuando se encuentra en reposo. En este punto sobreviene la franca muerte tisular, incluyendo la necrosis muscular. El tratamiento farmacológico ofrece solo un paliativo mínimo de este proceso inexorable. Se precisa la intervención quirúrgica por medio de una revascularización arterial con éxito antes del inicio de la muerte tisular si se quiere evitar la amputación de la extremidad inferior.

El compromiso vascular agudo puede terminar en necrosis tisular. El fenómeno embólico o la herida traumática pueden ocluir las arterias grandes, causando isquemia aguda. Se precisa de intervención quirúrgica emergente para evitar una pérdida tisular catastrófica distal a la oclusión. La isquemia muscular aguda tiene lugar también después de un trauma no vascular. El caso más común de este tipo de insulto isquémico se encuentra en los síndromes compartimentales de las extremidades. El síndrome compartimental tiene lugar cuando un músculo herido comienza a inflamarse, pero su expansión se ve restringida debido a algún tipo de compresión local o circunferencial. La compresión puede ser aplicada externamente, por ejemplo, por medio de un enyesado cilíndrico o un apósito que sea aplicado con fuerza, o la compresión puede ser aplicada internamente, por la fascia que cubre los músculos dentro de un compartimiento de extremidad. El resultado de un síndrome compartimental es algún grado de daño isquémico al músculo, culminando en una franca necrosis muscular si la isquemia persiste el tiempo suficiente. El tratamiento de los síndromes compartimentales precisa del alivio de la compresión circunferencial externa y la liberación de la compresión anatómica por medio de cirugía. La liberación de las estructuras anatómicas confinadoras puede requerir de incisiones longitudinales tanto en la piel como en la fascia muscular. Aún después de una liberación compartimental adecuada, la isquemia local y sus secuelas deben resolverse con el paso del tiempo, conforme las presiones compartimentales y las presiones de la perfusión intravascular alcanzan un equilibrio más fisiológico. Durante este período puede tener lugar un daño adicional en el tejido, con los efectos funcionales subsiguientes. No existen intervenciones terapéuticas específicas que disminuyan el alcance del daño isquémico al tejido muscular después de que tiene lugar la restauración de la circulación efectiva. Un ejemplo del resultado de la necrosis muscular extensiva es la contractura isquémica de Volkmann, una enfermedad que surge como resultado de la muerte de los músculos wad del flexor del antebrazo, que sigue a un síndrome compartimental del antebrazo: un paciente afectado por la contractura isquémica de Volkmann posiciona la muñeca y los dedos en una posición flexionada de forma permanente, debido a la contractura de la masa muscular dañada, y el paciente pierde la habilidad tanto de flexionar como de extender la muñeca o los dedos.

La isquemia muscular, cuando tiene lugar en el músculo del miocardio, conduce a síntomas similares de dolor muscular y muerte muscular local y disfunción. Es bien sabido que la isquemia miocárdica conduce a la angina pectoral y al infarto de miocardio, desórdenes que pueden ser debilitadores y peligrosos para la vida. La American Heart Association estima que estos desórdenes afectan a más de seis millones de personas (American Heart Association, Heart and Stroke Facts, 1994 Statistical Supplement (Dallas: American Heart Association, 1994)). Todas estas enfermedades conllevan un desajuste entre el flujo de entrada sanguíneo coronario y la demanda miocárdica de oxígeno. Han sido desarrolladas terapias médicas con el fin de alterar la parte de demanda en esta ecuación, reduciendo la precarga, la poscarga, el ritmo y la contractilidad cardiacas. Adicionalmente, las terapias trombolíticas se encuentran disponibles a la hora de curar un infarto agudo de miocardio, con el fin de producir la restauración del flujo sanguíneo local interrumpido. Sin embargo, a pesar de las intervenciones médicas que han evolucionado para tratar o paliar las consecuencias de la enfermedad coronaria isquémica, la morbilidad y mortandad siguen siendo substanciales.

En casos de isquemia con peligro de muerte, o en casos que se hayan mostrado refractarios al tratamiento médico, se precisa de una intervención más invasiva. Las modalidades disponibles incluyen la cirugía y la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), ambas diseñadas para mejorar la parte del suministro en la ecuación flujo de entrada/demanda. El procedimiento quirúrgico predominante, desde su introducción por Favaloro en 1967, (R. Favaloro, "Saphenous vein autograft replacement of severe segmental coronary artery occlusion: Operative technique", Ann. Thor. Surg. 5:334, 1968) es la operación de injerto de bypass de arteria coronaria (CABG). Los injertos de bypass de arteria coronaria -utilizando las venas o arterias del propio paciente- son conductos que llevan la sangre desde los vasos proximales a una obstrucción vascular coronaria hasta la arteria coronaria distal. Este procedimiento es largo y técnicamente complicado, con una convalecencia prolongada y una extensa lista de complicaciones potenciales (S. Mehta and W. Pae, "Complications of cardiac surgery", pp. 369-402 en Cardiac Surgery in the Adult, ed. LE Edmunds (New York: McGraw-
Hill, 1997)). La operación precisa usualmente de bypass cardiopulmonar, con su propio grupo de riesgos. El acceso quirúrgico se realiza a través de una toracotomía o, más comúnmente, una esternotomía media; ambas rutas de acceso se encuentran asociadas a dolor postoperatorio, atelectasis y problemas curativos de la herida.

Hoy en día son realizados anualmente cientos de miles de procedimientos CABG. Ha sido descrita la ventaja de supervivencia en pacientes con una enfermedad de mayor riesgo, y el alivio de los síntomas tiene lugar entre un 80 y un 90% de los pacientes para los que el tratamiento médico ha demostrado ser inadecuado (Yusef et al., "Effect of coronary artery bypass graft surgery on survival: Overview of ten-year results from randomized trials by the Coronary Artery Bypass Graft Surgery Trialist Collaboration", Lancet 344:1449, 1994). Sin embargo, estos efectos no son permanentes. La recurrencia de angina, después de cirugía de CABG, tiene lugar entre un 3 y un 20% de los pacientes, y un 31% precisarán de la repetición de la revascularización cardiológica intervencional o quirúrgica a los doce años (Weintraub et al., "Frecuency of repeat coronary bypass or coronary angioplasty after coronary bypass surgery using saphenous vein grafts", Am. J. Cardiol. 73:103, 1994).

Antes de que la operación de CABG fuera aceptada, fueron intentados algunos otros métodos con el fin de mejorar el flujo de entrada arterial. Fueron utilizados injertos pediculados de músculo y de epiplón en los años 30 por Beck y O'Shaughnessy (C. Beck, "The development of a new blood supply to the heart by operation", Ann. Surg. 102:801, 1935; L. O'Shaughnessy, "An experimental method of providing a collateral circulation to the heart", Br. J. Surg. 23:665, 1935). A principios de los años 40, Vineberg desarrolló la técnica para la implantación de una arteria mamaria interna ligada distalmente, con sus ramas laterales no ligadas, a un túnel embotado en el miocardio (A. Vineberg, "Coronary anastomosis by internal mammary implantation", Can. Med. Assoc. J. 78:871, 1958), comenzando la aplicación clínica en 1950. Murray et al. utilizó la arteria mamaria interna experimentalmente como un bypass pediculado en 1954 (Murray et al., "Anastomosis of a systemic artery to the coronary", Can. Med. Assoc. J. 71:594, 1954). En los años 60, los experimentadores estaban trabajando en las técnicas que han madurado hoy en día, el bypass aortocoronario y el bypass de arteria coronaria segmental (Johnson et al., "Extended treatment of severe coronary artery disease", Ann. Surg. 170:460, 1969).

La técnica para angioplastia transluminal percutánea fue introducida a principio de los años 70 por Gruentzig, inicialmente para el trabajo en la vasculatura periférica. En 1978 había aplicado esta técnica a las arterias coronarias (A. Gruentzig, "Transluminal dilatation of coronary artery stenosis", Lancet 1:263, 1978). Aunque este procedimiento evita los inconvenientes de la cirugía arterial coronaria, se ve limitado por sus propios intrínsecos de cierre abrupto de vaso sanguíneo, revascularización incompleta en el momento del procedimiento, y restenosis. Un porcentaje de restenosis del 30% es el promedio informado en la literatura existente (M. Bevans y E. Mclimore, "Intracoronary stents: a new approach to coronary artery dilatation", J. Cardiovascular Nursing 7:34, 1992). Los estudios muestran que todas las arterias que experimentan cualquier tipo de intervención -angioplastia por balón, aterectomía, colocación de stent o angioplastia con láser y balón- muestran porcentajes de restenosis similares a los 6 meses (Kuntz et al., "Novel approach to the analysis of restenosis after the use of three new coronary devices", J. Am. Coll. Cardiol 19:1493, 1992). Otras tecnologías nuevas se encuentran en fase de evaluación para el tratamiento de la enfermedad arterial coronaria, incluyendo varios tipos de stents con distintas características, rotadores de baja velocidad, catéteres de extracción transluminal, angioplastia de láser y terapias adjuntivas. Hasta el momento continúan sin resolverse los problemas de complicaciones agudas y restenosis.

Además de las dificultades técnicas que rodean a las intervenciones quirúrgicas y cardiológicas se encuentran sus limitaciones anatómicas: todas estas tecnologías están limitadas a las lesiones macroscópicas en las arterias coronarias grandes. Aunque estas intervenciones aumentan el flujo de entrada arterial proximal cuando tienen éxito, esto puede no beneficiar al tejido miocárdico si existe enfermedad vascular distal extensiva o de los vasos pequeños. Además, ninguna de estas técnicas toma en cuenta el problema de la isquemia a nivel tisular, la cual puede resultar como consecuencia de macro enfermedad multivascular no corregida, de enfermedad en los vasos pequeños no corregida, o de una progresión de la enfermedad después de una revascularización exitosa.

Para evitar estas limitaciones anatómicas, han sido descritas técnicas que permiten la entrada de la sangre al miocardio transmuralmente, directamente desde la cavidad ventricular. Las técnicas primitivas se han centrado en la colocación de conductos desde el ventrículo a la pared miocárdica (Goldman et al., "Experimental method of producing a collateral circulation to the heart directly from the left ventricle", J. Thor. Surg. 31:364, 1956; Massimo et al., "Myocardial revascularization by a new method of carrying blood directly from the left ventricular cavity into the coronary circulation", J. Thor. Surg. 34:257, 1957). Más recientemente, han sido propuestas técnicas que crean canales en el miocardio, proporcionando un aporte de sangre extravascularmente (Mirhoseini et al., "Revascularization of the heart by laser", J. Microsurg. 2:253, 1981). Ninguna de estas técnicas conecta directamente con el sistema vascular local, en lugar de ello dependen de la difusión intramural en los sinusoides miocárdicos para cubrir las necesidades tisulares. Por lo tanto, ninguna de estas técnicas proporciona un método para la revascularización arterial en los vasos pequeños o microvasos dentro del miocardio.

Por consiguiente, es un objetivo de la invención el mejorar el flujo de entrada vascular al tejido muscular isquémico. La revascularización al nivel microcirculatorio serviría para complementar o suplementar técnicas macrovasculares existentes (por ejemplo, el bypass vascular periférico, CABG y PTCA) para aumentar el flujo de entrada arterial.

Otro de los objetivos de la invención es el estimular la angiogénesis dentro del tejido muscular.

Otro objetivo más de la invención es el mejorar el balance entre el suministro de oxígeno al tejido muscular y la necesidad de oxígeno, por medio de la mejora de la circulación en los vasos pequeños y la microcirculación, a través de la estimulación de la angiogénesis intramuscular local.

Otros objetivos de la invención serán descritos más abajo en parte, y en parte serán evidentes para aquéllos con un conocimiento ordinario en este campo, dada la siguiente descripción.

La invención se encuentra definida en la reivindicación 1 más abajo. Las reivindicaciones dependientes están relacionadas con características opcionales o preferidas de la invención. La invención es útil, inter alia, en lo referente a los métodos para el tratamiento de la isquemia muscular y a los métodos para la estimulación de la angiogénesis dentro del tejido muscular, incluyendo dicho método el acceso al músculo por medio de un sistema de suministro, la penetración del músculo y la utilización del sistema de suministro para incluir dentro del músculo, al menos, un cuerpo realizado en un material biocompatible y adaptado dimensionalmente para su inclusión dentro del músculo. Un sistema de suministro puede incluir cualquier sistema adaptado para acceder al músculo. El sistema de suministro, en una realización, puede incluir un catéter. El acceso al músculo puede realizarse guiando un sistema de suministro de catéter a través del sistema vascular del paciente. Una vez que se ha accedido al músculo, éste puede ser penetrado. Entonces, el sistema de suministro se pone en funcionamiento para introducir dentro del músculo, al menos, un cuerpo realizado en un material biocompatible y adaptado dimensionalmente a su inclusión dentro del músculo.

El método puede incluir la estimulación de la angiogénesis por medio de la inclusión dentro del músculo de un cuerpo que sea de un tamaño y forma apropiados para ser implantados dentro del músculo designado. El sistema de suministro puede ponerse en funcionamiento para introducir el cuerpo en el músculo por medio del ajuste sustancial del cuerpo dentro del músculo. La penetración del músculo puede incluir el llevar la parte distal del sistema de suministro hasta el músculo. La penetración del músculo puede incluir el conducir el cuerpo biocompatible hasta el músculo. El sistema de suministro está adaptado para incluir, al menos, un cuerpo biocompatible dentro del músculo. De forma alternativa, el sistema de suministro puede estar adaptado para implantar una pluralidad de cuerpos en el tejido muscular. En una realización de la presente invención, el sistema de suministro está adaptado para introducir en el músculo un agente que promueva la angiogénesis. Un agente capaz de promover la angiogénesis puede incluir cualquier substancia cuyos efectos biológicos incluyan la estimulación del crecimiento y desarrollo de vasos sanguíneos.

La angiogénesis, conforme es utilizado aquí el término, es entendida como los procesos de formación o desarrollo de vasos sanguíneos en un tejido. Se cree que la angiogénesis es promovida a través del contacto de las superficies de dicho cuerpo con el tejido muscular. Conforme a ello, un cuerpo puede ser cualquier estructura tridimensional con superficies que se encuentren en contacto con el tejido muscular. Es deseable que el cuerpo aquí descrito esté realizado con materiales compatibles con los tejidos del cuerpo humano, de tal forma que los materiales no provoquen reacciones tóxicas. El término biocompatible, conforme es utilizado aquí, se refiere a cualquier material que no provoque reacciones tóxicas. En una realización, los materiales utilizados para el dispositivo implantable pueden dar lugar a la formación de trombos. En esta realización, el dispositivo implantable puede tener el efecto de mantener abierto un espacio dentro del tejido muscular que rodea al dispositivo, de tal forma que pueda formarse el pool sanguíneo adyacente al dispositivo. Sin embargo, puede ser utilizado cualquier método que dé como resultado la formación de trombos. Además, puede ser introducido en el músculo cualquier agente capaz de promover la angiogénesis.

El término "implante" puede ser utilizado para referirse a ciertas realizaciones de estos dispositivos, aunque la intención es que este término no limite el ámbito de las descripciones que siguen. Los materiales biocompatibles pueden ser realizados bioestables o biodegradables, bioactivos o inertes, dependiendo de la composición seleccionada. Los materiales biocompatibles pueden incluir materiales poliméricos bioartificiales, formados como un híbrido o composite de polímeros sintéticos y biológicos que, de esta forma, superan la falta de biocompatibilidad asociada a ciertos polímeros sintéticos y mejoran las propiedades mecánicas de los polímeros naturales. Los materiales biocompatibles pueden incluir hidrogeles, los cuales son materiales comprendiendo redes poliméricas hinchadas con agua. Los hidrogeles convencionales cambian poco en cuanto a la hinchazón según las condiciones ambientales, mientras que los hidrogeles que responden a estímulos pueden hincharse o deshincharse, dependiendo de los cambios en el ambiente, tales como temperatura, pH, fuerza iónica, campo eléctrico, agentes químicos o biológicos, estrés mecánico o radiación. Los hidrogeles pueden ser bioestables o biodegradables. Los hidrogeles pueden ser combinados con otros materiales biocompatibles para hacer implantes. Son presentadas aquí descripciones adicionales de tipos ejemplo de cuerpos. Serán evidentes otras realizaciones y materiales para fabricación para aquéllos con conocimientos ordinarios en este campo.

Un procedimiento de estos métodos, para la cual es útil el aparato de la presente invención, supone la estimulación de la angiogénesis dentro del miocardio, aunque se cree que estos métodos pueden ser aplicados a cualquier tejido muscular. Conforme a este procedimiento, el método puede incluir las fases de acceso al miocardio, penetración de la pared miocárdica del corazón, y liberación dentro de la pared miocárdica de un dispositivo que estimule la angiogénesis. El acceso miocárdico puede ser realizado vía una ruta transepicárdica o una ruta transendocárdica. El acceso puede ser facilitado intraoperativamente o ser transvenoso. En un procedimiento, el médico utiliza la ruta transendocárdica transvenosa para el acceso y, bajo control fluoroscópico, manipula un catéter hasta alcanzar el sitio deseado para la implantación del dispositivo. En un procedimiento de este método, la penetración del miocardio puede ser realizada por medio del dispositivo que va a ser implantado. En un método alternativo la penetración puede ser conseguida por medio de un mecanismo dirigido por catéter, que sirve como un cable guía sobre el cual es implantado el dispositivo. Serán evidentes otros métodos para la administración del dispositivo en el miocardio para aquéllos con conocimientos ordinarios en este campo.

En un método, el dispositivo implantando en los tejidos de un músculo ha sido deformado antes de su inserción y tiende dinámicamente a volver a su forma pre-deformada después de que es implantado. La deformación puede tener lugar por medio de la aplicación de fuerzas deformadoras. Las fuerzas deformadoras son aquellas fuerzas que alteran la forma de un cuerpo, usualmente por compresión o extensión. La configuración primitiva de un cuerpo es la forma en la cual existe en ausencia de estas fuerzas deformadoras. Las dimensiones que han sido alteradas pueden variar en tamaño o forma. Los dispositivos implantables de la presente invención, conforme son aquí descritos, están hechos de materiales resistentes o, sino, flexibles. Un dispositivo flexible puede estar caracterizado por su habilidad para ser deformado. Un dispositivo deformado con anterioridad a su inserción puede volver a tomar su forma pre-deformada después de su implantación. De forma alternativa, un dispositivo puede ser susceptible de deformación después de su implantación, bien por la acción de contracción y relajación del músculo -como se ve en el ejemplo del corazón latiendo, o por la reacción al calor corpo-
ral-, al aplicar un agente activador, o bien por cualquier otro medio adecuado. Los materiales representativos incluyen los metálicos y los plásticos. Los materiales metálicos incluyen el acero inoxidable, MP35N, Nitinol™, elgiloy y titanio, materiales con suficiente resistencia como para ser empleados para la fabricación de cuerpos flexibles. Los materiales plásticos incluyen polímeros, por ejemplo, la silicona.

El dispositivo implantado en el miocardio puede estar hecho de un material termosensible. A un material que cambia su forma en respuesta al calor se le denomina un material termosensible. En una realización, el cuerpo implantable cambia su forma en respuesta al calor intramuscular. El calor intramuscular puede incluir el calor intrínseco al músculo o el calor obtenido de una fuente externa al músculo que es llevado hasta el interior del músculo. Algunos materiales termosensibles volverán a una forma pre-seleccionada en respuesta a un cambio en la condición térmica. Estos materiales son denominados materiales con memoria térmica de forma, siendo un ejemplo de los mismos el Nitinol™.

En una realización, son provocadas reacciones biológicas con el propósito de estimular la angiogénesis. Los métodos aquí descritos incluyen aquellos métodos que promueven la angiogénesis por medio del implante en un tejido muscular de un cuerpo realizado en material biocompatible que provoca una reacción inflamatoria dentro del tejido del músculo. Se cree que la inflamación puede ser provocada por la implantación de substancias que provocan la cascada inflamatoria para estimular la angiogénesis. La cascada inflamatoria puede ser provoca por aquellos procesos que están relacionados con la curación de heridas y la reparación tisular. Los métodos aquí descritos incluyen adicionalmente la implantación de dispositivos, conforme a la invención, que pueden producir la coagulación sanguínea por medio de estimulación bioquímica y, de esta forma, formar trombos. Un ejemplo de un dispositivo que produce la coagulación sanguínea por medio de estimulación bioquímica es un dispositivo que incluye substancias que provocan la cascada de coagulación, como la trombina. Tales substancias bioquímicas pueden ser introducidas en el material estructural del dispositivo, o pueden ser llevadas o fijadas a sus superficies.

En una realización, la angiogénesis puede ser estimulada al incitar reacciones de curación local en el tejido muscular. Se cree que estas reacciones de curación local provocan la cascada inflamatoria y estimulan la angiogénesis. El estímulo mecánico para la inflamación es producido por la presencia de un dispositivo rígido o flexible dentro del tejido muscular, que proporciona resistencia a la contracción y relajación muscular normal. El estímulo mecánico para la inflamación es producido también por un cuerpo flexible introducido en el músculo en un estado deformado, que posee la tendencia inherente a volver a su configuración original. Un cuerpo de este tipo, cuando vuelve a su configuración original después de su implante, ejerce una fuerza en los tejidos adyacentes y se cree que proporciona, de esta forma, un estímulo mecánico que provoca la inflamación.

Una realización del aparato de la invención es un kit para promover la angiogénesis. En una realización, el kit puede incluir un sistema de suministro para acceder al músculo, un cuerpo implantable adaptado dimensionalmente para su inclusión dentro de los tejidos del músculo, y un dispositivo de implantación para insertar el implante dentro del músculo.

En una realización de la presente invención, el aparato posee, al menos, una superficie que transporta una substancia capaz de promover la angiogénesis localizada. Este aparato puede incluir un implante realizado en un material biocompatible que posea un compuesto liberador de fármaco fijado, al menos, a una de sus superficies. La superficie que lleva la substancia capaz de promover la angiogénesis localizada puede estar recubierta con dicha substancia, o puede estar hecha de un material que comprenda dicha substancia. La substancia capaz de promover la angiogénesis localizada puede ser un compuesto liberador de fármaco. El término "compuesto liberador de fármaco", según es empleado aquí, se entenderá que incluye cualquier substancia que transporte un agente farmacológico o terapéutico. El compuesto liberador de fármaco puede incluir un agente farmacológico combinado con un vehículo apropiado o, alternativamente, el compuesto liberador de fármaco puede consistir enteramente en un agente farmacológico. Un ejemplo de un compuesto liberador de fármaco es el factor de coagulación trombina. En una realización, este aparato puede poseer, al menos, un compuesto liberador de fármaco fijado al dispositivo implantable por debajo de un revestimiento de liberación temporizada. De forma alternativa, el compuesto liberador de fármaco puede ser mezclado con un agente de liberación temporizada. En una realización alternativa, el dispositivo implantable está realizado enteramente de un compuesto liberador de fármaco.

Adicionalmente en otra realización, el dispositivo es diseñado para contener un depósito interno, en el cual puede ser colocado un compuesto liberador de fármaco que sea capaz de difundirse a través de la pared del dispositivo. El dispositivo puede estar construído como una cavidad vacía dentro del dispositivo a ser rellenado con un compuesto liberador de fármaco. En esta realización, el dispositivo está confeccionado de un material que es específicamente permeable al compuesto liberador de fármaco dentro del mismo, de tal forma que el fármaco contenido puede penetrar el dispositivo y contactar con el tejido adyacente. De forma alternativa, el compuesto liberador de fármaco puede estar contenido dentro del lumen de un muelle, para ser liberado entre las espiras del muelle cuando el corazón se contrae, o el compuesto puede estar formulado como un gel o resina que es desplegado entre las espiras del muelle, para ser liberado en los tejidos con la contracción miocárdica.

En otra realización, el dispositivo implantable incluye una fuente de radiación. Un cuerpo realizado con un material biocompatible puede estar hecho para administrar cantidades localizadas de radiación a tejidos adyacentes por medio de la incorporación de una fuente de radiación. La fuente de radiación puede estar fijada a una superficie del dispositivo implantable. Alternativamente, la fuente de radiación puede ser transportada dentro del dispositivo implantable. En otra realización adicional, la fuente de radiación puede estar incorporada al material empleado para formar el dispositivo implantable. Cuando es utilizado un material biocerámico, como el cristal, para formar el dispositivo implantado, la radioactividad presente dentro del cuerpo implantable degradará el cristal y lo disolverá con el paso del tiempo, dando como resultado la biodegradación.

Sin estar constreñido a la teoría, sin embargo se cree que la angiogénesis puede ser promovida al provocar que la sangre forme un pool en un área localizada, y se cree que la formación del pool sanguíneo da como resultado la formación de trombos, con la subsiguiente estimulación de la angiogénesis. Conforme a ello, la invención proporciona un cuerpo implantable que incluye una superficie que permite a la sangre concentrarse en un pool. Esta superficie puede encontrarse en la cara externa o interna del dispositivo. En una realización, la superficie del dispositivo puede proporcionar, al menos, un área cóncava en la cual la sangre puede formar un pool. La cara externa puede poseer una proyección que se encaja en el tejido muscular y previene la contracción o relajación muscular normal. La acción de la proyección sobre el tejido muscular durante un ciclo de contracción y relajación muscular da como resultado la creación de lagunas dentro del músculo, que se llenan de la sangre concentrada.

Los dispositivos conforme a la invención incluyen una estructura de fuelle flexible. Los materiales flexibles pueden estar dispuestos en una variedad de formas, incluyendo muelles y fuelles. El muelle puede comprender un filamento enroscado regularmente, de un material metálico o plástico, dispuesto en una forma tubular. En otras realizaciones el muelle se encuentra dispuesto en geometrías alternativas, cada una de las cuales proporciona un cuerpo resistente deformable. El término "tubular" se entenderá que incluye cualquier forma definida por una pared lateral que incluya, al menos, dos aberturas con un espacio que se extienda entre ambas, y en donde la pared lateral puede ser, por lo general, cilíndrica, rectangular, triangular o de cualquier otra forma adecuada. Un dispositivo de fuelle es capaz de ser comprimido y de ser expandido cuando se le hace funcionar en el miocardio. Un fuelle puede incluir una cavidad que posea compuestos liberadores de fármaco contenidos en la misma y, opcionalmente, el fuelle puede incluir un puerto para la liberación del compuesto desde la cavidad al comprimirse y expandirse el fuelle/muelle. La formación del pool de sangre puede tener lugar dentro del lumen del muelle, estimulando de esta forma la angiogénesis. El muelle puede ser de espiras juntas, de tal forma que las espiras adyacentes estén en contacto, o el muelle puede ser de configuración abierta, con un espacio entre espiras adyacentes.

En una realización, el cuerpo biocompatible comprende un material termosensible. Este término se entiende que incluye materiales con memoria térmica de forma o superelásticos. En una realización alternativa, el cuerpo biocompatible comprende un material rígido. Los dispositivos implantables aquí descritos pueden incluir materiales rígidos que sean lo suficientemente consistentes como para prevenir o reducir la deformación del dispositivo implantable. Un material rígido puede resistir fuerzas deformantes como las ejercidas por la contracción muscular. Los materiales rígidos pueden ser bioabsorbibles, sometidos a degradación local y reabsorción con el paso del tiempo. Materiales representativos incluyen los metálicos y los plásticos. Los materiales metálicos incluyen el acero inoxidable, MP35N, Nitinol™, elgiloy y titanio. Los materiales plásticos incluyen el teflón, el metacrilato de polimetilo (PMMA) y materiales bioabsorbibles tales como el poliglicólido (PGA) y el poliláctico láctico (LPLA). Los materiales biocompatibles que se ajustan a estos parámetros definicionales son de sobra conocidos en el campo de la ingeniería biomédica, y puede ser utilizado cualquier biomaterial adecuado, incluyendo polímeros, metales, cerámicas, carbonos, colágeno procesado, tejidos animales o humanos tratados químicamente, o materiales bioabsorbibles.

En una realización, el aparato puede incluir un andamiaje que soporte el crecimiento tisular. El andamiaje puede ser una matriz estructural de elementos de soporte sólidos que rodeen los espacios intersticiales. Los espacios intersticiales proporcionan foramina para el crecimiento tisular a través del andamiaje, y los elementos de soporte organizan la disposición de los elementos tisulares dentro del andamiaje. Los factores de crecimiento tisular desplegados en los espacios intersticiales, o transportados o fijados a los elementos soporte mejoran el crecimiento tisular y la angiogénesis. Los factores de crecimiento tisular son agentes que actúan para iniciar o acelerar los procesos de proliferación tisular. Ejemplos de factores de crecimiento tisular incluyen el factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) - tipos I y II-, y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

En una realización, los dispositivos pueden ser de andamiaje substancialmente sólido, con canales relativamente pequeños provistos dentro de este material sólido para permitir y organizar el crecimiento tisular. Esta realización puede estar configurada para contener un espacio dentro de la misma, en el cual pueda crecer el tejido. Las aberturas en el cuerpo sólido son aberturas que permiten a los tejidos crecer dentro de la cavidad interior. La cavidad puede encontrarse completamente encerrada entre paredes sólidas por todos los lados, con aberturas que proporcionan la ruta para el crecimiento tisular. De forma alternativa, el dispositivo puede ser tubular en cuanto a su forma con, al menos, una de las paredes laterales eliminada, de tal forma que la cavidad interna se encuentra en comunicación con el entorno externo al dispositivo. En otra realización, el andamiaje puede incluir canales que se extienden a través del cuerpo biocompatible para soportar el crecimiento tisular.

Serán evidentes otros aspectos y realizaciones de la invención conforme a la siguiente descripción de ciertas realizaciones ilustrativas.

La invención proporciona un aparato para su utilización en métodos para promover la angiogénesis en tejido muscular. Estos sistemas pueden ser utilizados a la hora de tratar la isquemia causada por la insuficiencia circulatoria aguda o crónica, por ejemplo, oclusiones arteriales o síndromes compartimentales. A efectos de su clarificación, el aparato de la invención será descrito a continuación en relación con el tratamiento de la isquemia dentro del miocardio. Sin embargo, se entenderá que la invención no ha de verse restringida a la aplicación dentro del miocardio, sino que puede ser aplicada a cualquier músculo corporal, y que estas aplicaciones de la invención en tejido muscular serán evidentes para aquéllos con un conocimiento ordinario en este campo, teniendo en cuenta la siguiente descripción de las realizaciones ilustradas.

Para una mejor comprensión de la invención junto con los objetivos, ventajas y capacidades de la misma, se hace referencia a los dibujos que la acompañan, en los cuales los mismos números de referencia se refieren a los mismos elementos:

La Fig. 1a representa un diagrama en sección transversal anatómico del corazón con un catéter posicionado dentro del ventrículo izquierdo, y un cuerpo colocado dentro del músculo cardiaco para la estimulación de la angiogénesis.

La Fig. 1b representa con mayor detalle la posición de un cuerpo situado dentro del tejido de un músculo, produciendo un pool sanguíneo.

La Fig. 1c representa una pluralidad de cuerpos dispuestos dentro del tejido de un músculo para la estimulación de la angiogénesis.

La Fig. 1d representa con mayor detalle la posición de un cuerpo colocado dentro del tejido de un músculo para la estimulación de la angiogénesis.

La Fig. 1e representa con mayor detalle la interacción de un cuerpo situado dentro de los tejidos miocárdicos, creando cavidades intramiocárdicas, en las cuales tiene lugar la formación de pool sanguíneo y de trombos.

La Fig. 2 representa un dispositivo que posee un cuerpo flexible.

La Fig. 3 representa un dispositivo configurado como un muelle de doble hélice.

La Fig. 4 representa un cuerpo implantable adaptado para la implantación intramuscular.

La Fig. 5a representa una realización de la presente invención que posee un fuelle formado dentro del cuerpo.

La Fig. 5b representa el fuelle de la Fig. 5a en una forma contraída.

La Fig. 6a representa un cuerpo rígido adaptado para la penetración de un músculo.

La Fig. 6b representa una vista en sección transversal del cuerpo mostrado en la Fig. 6a.

La Fig. 6c representa la realización de la Fig. 6a posicionada dentro de los tejidos de un músculo.

Las Figs. 7a a 7e ilustran un procedimiento de implantación de cuerpos dentro del miocardio para promover la angiogénesis.

La Fig. 8 representa una vista en sección transversal de un sistema de suministro para la colocación del cuerpo implantable dentro del miocardio.

Las Figs. 9a a 9c representan un procedimiento de implantación de cuerpos en una configuración deformada dentro de un músculo.

La invención es útil, inter alia, en relación con métodos para el tratamiento de síntomas de isquemia muscular, por medio de la estimulación de angiogénesis local y, de esta forma, incrementando la disponibilidad de sangre oxigenada a nivel tisular. Estos sistemas y métodos pueden ser aplicados al miocardio isquémico. La perfusión miocárdica inadecuada puede persistir a nivel tisular a pesar de las técnicas de revascularización en el sistema coronario que incrementan la cantidad total de flujo de entrada arterial. Al estimular la angiogénesis, los sistemas y métodos aquí descritos mejoran la aportación de sangre oxigenada al músculo cardiaco. Esto, a su vez, puede llevar a una mejora de las enfermedades patológicas atribuibles a la isquemia miocárdica, incluyendo la angina, el infarto y el dolor.

La Fig. 1a ilustra una realización de un dispositivo implantable capaz de promover la angiogénesis en tejido muscular, representado aquí como implantado dentro del miocardio. Específicamente, la Fig. 1a representa en sección transversal el miocardio 10, la aorta 12, un cuerpo implantable 14, la válvula aórtica 16 y un sistema de suministro 18. Conforme es ilustrado en la Fig. 1a, el cuerpo 14 puede ser colocado dentro del miocardio 10, en donde el cuerpo 14 se ajusta entre el endocardio y el epicardio, para ser contenido en su totalidad dentro de la pared miocárdica.

La Fig. 1a muestra, adicionalmente, que el sistema de suministro 18 puede ser pasado a través de la aorta 12 y de la válvula aórtica 16 hasta la cámara del ventrículo izquierdo 20, proporcionando de esta forma acceso al miocardio 10. El sistema de suministro 18 es, usualmente, un catéter que ha sido adaptado para la entrega del cuerpo 14 en el miocardio 10. La técnica para la introducción del sistema de suministro 18 en la aorta 12 es de sobra conocida para aquéllos expertos en este campo. La punción arterial percutánea de una arteria distal permite el acceso al sistema arterial. Las arterias femoral o braquial son las seleccionadas usualmente. Después de que es llevado a cabo el acceso intra-arterial, el sistema de suministro 18 es hecho avanzar proximalmente hasta que la aorta 12 es alcanzada. El progreso del catéter a través de los grandes vasos es monitorizado fluoroscópicamente. Una vez que la cámara ventricular izquierda 20 es alcanzada, el sistema de suministro 18 es dirigido hacia el segmento del miocardio 10 donde el dispositivo implantable 14 va a ser entregado. El sistema de suministro 18 es posicionado dentro del ventrículo izquierdo 10 utilizando técnicas de sobra conocidas en este campo. Es identificado el segmento apropiado del endocardio, teniendo cuidado de evitar trauma en los músculos papilares o trabeculaciones intraventriculares. Aunque la realización ilustrada en la Fig. 1a muestra el ventrículo izquierdo 20, al que se accede con el sistema de suministro 18, la colocación no está limitada al ventrículo izquierdo 20, como sería evidente a un médico con conocimientos ordinarios en este campo. La introducción transvenosa del sistema de suministro proporciona acceso a la pared ventricular derecha y al septo interventricular, si las condiciones clínicas garantizan la implantación del dispositivo dentro de estas estructuras miocárdicas. Los métodos para la introducción del cuerpo implantable 14 en otros músculos serán evidentes para aquéllos médicos expertos en este campo.

La realización del sistema para promover la angiogénesis intramuscular que es ilustrada en la Fig. 1a comprende un cuerpo 14 que es del tamaño apropiado para ajustarse entre las paredes del miocardio 10. Las dimensiones del miocardio son diferentes según las distintas situaciones anatómicas, y pueden cambiar dinámicamente con la contracción y la relajación. Además, existe una variabilidad fisiológica y patológica en cuanto al grosor del miocardio. La hipertrofia del miocardio tiene lugar cuando aumenta el trabajo miocárdico, por ejemplo, en pacientes hipertensos. El adelgazamiento del miocardio tiene lugar cuando existe herida isquémica, viéndose el más extremo con la formación de aneurisma ventricular. En esta realización, las dimensiones del cuerpo 14 son seleccionadas para encajar dentro de la región miocárdica donde es implantado. Puede ser utilizado un tamaño estándar bajo circunstancias rutinarias, aunque son posibles variaciones de las dimensiones con el fin de corresponder con necesidades anatómicas específicas. Las técnicas para la medición del grosor miocárdico son conocidas por los médicos de este campo, permitiendo la preparación a medida de los dispositivos implantables conforme a las dimensiones particulares medidas en un paciente. Los cuerpos implantables 14 pueden ser seleccionados también en dimensiones adaptadas para colocación intramuscular en cualquier lugar anatómico.

El cuerpo 14 representado está realizado en material biocompatible. La biocompatibilidad -conforme es entendida para estos sistemas y métodos- se entiende que describe, inter alia, una característica de un material en donde no se dan, o se dan de forma limitada, reacciones tóxicas a los materiales de los que el dispositivo está hecho, aunque el material puede ser trombogénico y puede desencadenar una reacción a cuerpo extraño. Una reacción a cuerpo extraño es una forma de respuesta inflamatoria no inmune con un infiltrado predominantemente compuesto de macrófagos. Debido a que el cuerpo 14 está realizado en material biocompatible, si éste desencadena una reacción inmunológica caracterizada por formación de anticuerpo, se cree que tal reacción no causa efectos patológicos locales, distantes o sistémicos. Los materiales biocompatibles que se ajustan a estos parámetros definicionales son de sobra conocidos en el campo de la ingeniería biomédica, y pude ser utilizado cualquier biomaterial adecuado, incluyendo polímeros, metales, cerámicas, carbonos, colágeno procesado, tejidos animales o humanos tratados químicamente, o materiales bioabsorbibles. El material biocompatible puede ser realizado bioestable o biodegradable, bioactivo o inerte, dependiendo de la composición seleccionada. Los materiales biocompatibles pueden incluir materiales poliméricos bioartificiales, formados como un híbrido o composite de polímeros sintéticos y biológicos, fabricados para superar la falta de biocompatibilidad asociada a ciertos polímeros sintéticos, al mismo tiempo que mejoran las propiedades mecánicas de los polímeros naturales.

Los materiales biocompatibles pueden incluir hidrogeles, los cuales son materiales comprendiendo redes poliméricas hinchadas con agua. Los hidrogeles convencionales cambian poco en cuanto a la hinchazón según las condiciones ambientales, mientras que los hidrogeles que responden a estímulos pueden hincharse o deshincharse, dependiendo de los cambios en el ambiente, tales como temperatura, pH, fuerza iónica, campo eléctrico, agentes químicos o biológicos, estrés mecánico o radiación. Los hidrogeles pueden ser bioestables o biodegradables. Los hidrogeles pueden ser combinados con otros materiales biocompatibles para hacer implantes. Un cuerpo hecho de un material biocompatible puede ser preparado con el fin de administrar cantidades localizadas de radiación a tejidos adyacentes por medio de la incorporación de una fuente de radiación. Cuando es utilizado un material biocerámico, como el cristal, para formar el dispositivo implantado, la radioactividad presente dentro del cuerpo implantable degradará el cristal y lo disolverá con el paso del tiempo, dando como resultado la biodegradación. Los materiales biocompatibles incluyen los materiales porosos. Los materiales porosos contienen pasos o canales que permiten el paso de fluídos o de materia particulada. Los materiales porosos incluyen estructuras de poro abierto y estructuras de poro cerrado. Las estructuras de poro abierto son aquellos materiales que permiten a los fluídos moverse de una superficie a una superficie opuesta en el material a través de un camino sinuoso de redes interconectadas de canales. Las estructuras de poro cerrado son aquellos materiales en los cuales los caminos o canales se encuentran bloqueados, de tal forma que el fluído no tiene a su disposición una red interconectada y continua de canales para moverse desde una superficie del material a una superficie opuesta.

La Fig. 1b muestra con mayor detalle la posición del cuerpo implantable 14 dentro del tejido de un músculo 26. Rodeando al cuerpo 14 se encuentran cavidades intramusculares 36, dentro de las cuales la sangre puede crear un pool. Cuando existe pool sanguíneo tiene lugar la formación de trombos. Se cree que las proteínas de coagulación, los productos complementarios, las plaquetas y otros productos fluídos tisulares y sanguíneos están involucrados en la interacción entre el pool sanguíneo y un cuerpo implantable 14 biocompatible. La Fig. 1c representa una pluralidad de cuerpos implantables 14 dentro del tejido de un músculo 26.

La Fig. 1d muestra con mayor detalle la posición del cuerpo 14 dentro del miocardio 10. Se cree que el tejido muscular reacciona a la implantación de este cuerpo 14 con procesos de angiogénesis y neoangiogénesis. Se cree también que, para la mayoría de los biomateriales implantados en tejido sólido, la encapsulación tiene lugar finalmente por medio de una cápsula fibrosa relativamente delgada compuesta de colágeno y fibroblastos. Puede ocurrir también un infiltrado inflamatorio en curso, consistente en monocitos/macrófagos y células gigantes de cuerpo extraño, indicando una irritación tisular persistente. Se cree que tienen lugar varios grados de reacción a cuerpo extraño con materiales biocompatibles diferentes. Los polímeros representativos que provocan inflamación incluyen el tereftalato de polietileno, el ácido poliglicólico/poliláctico, la policaprolactona y el polihidroxibutirato-valerato, aunque serán evidentes otros materiales para aquéllos expertos en este campo. Concomitante con estos procesos inflamatorios se da una proliferación localizada de vasos sanguíneos 24 adyacentes a la superficie externa 22 de este cuerpo 14. El cuerpo implantable 14 puede poseer un recubrimiento de un compuesto conteniendo o liberando un fármaco, proporcionado para liberar un agente terapéutico en el tejido, o para proporcionar fármacos que promuevan o ayudan a la angiogénesis, o el cuerpo implantable puede estar compuesto en su totalidad de tales compuestos liberadores de fármaco. La densidad del recubrimiento en el dispositivo puede ser controlada también para mejorar la radiopacidad. La Fig. 1e muestra con mayor detalle un tipo de interacción entre el cuerpo 14 y el miocardio 10. Las proyecciones externas 28 del cuerpo 14 pueden impedir el movimiento del implante, manteniéndolo dentro del miocardio 10. La rotura o distorsión de los filamentos del miocardio 10 da como resultado la formación de cavidades intramiocárdicas que rodean al cuerpo 14. El espacio que es formado por estas cavidades intramiocárdicas 30 puede ser rellenado parcialmente por el pool sanguíneo 32, lo cual puede dar como resultado la formación de trombos 34. Se cree que las proteínas de coagulación, los productos complementarios, las plaquetas y otros productos están involucrados en la interacción entre el pool sanguíneo 32 y un cuerpo 14 biocompatible. La superficie externa 22 del cuerpo 14 puede proporcionar sitios de nucleación para que tenga lugar dicha formación de trombos 34. La formación de trombos 34 puede tener lugar en ausencia de formación de cavidades intramiocárdicas 30, teniendo lugar la formación de pool sanguíneo 32 en las concavidades 38 formadas por las superficies externas 22 del aparato de la invención. De forma alternativa, el pool sanguíneo 32 puede tener lugar en la cara interna 40 del cuerpo 14. La formación de trombos implica la adherencia, activación y agregación plaquetaria, con los eritrocitos absorbidos por el tapón plaquetal así formado.

La Fig. 2 representa un cuerpo implantable adaptado a la implantación intramuscular, conforme a los sistemas y métodos aquí descritos, configurado como una estructura flexible 42. La realización representada en la Fig. 2 incluye dos componentes de muelle, un muelle de espiras juntas 44 y un muelle de espiras abiertas 48. En esta realización los dos elementos de muelle están realizados tomando un hilo enrollado plano de metal 50. Los bordes 52 del muelle de espiras abiertas 48 son angulados en esta realización. Las dimensiones efectivas incluyen un rango de espesor y anchura de 0,05 a 0,127 por 0,20 a 0,46 mm (,002'' a ,005'' por ,008'' a ,018'') en aceros inoxidables, aunque la selección de la relación entre dimensiones puede ser incluso mayor. El alambre plano se encuentra usualmente laminado partiendo de una geometría redonda durante el procedimiento de laminado, produciendo un hilo plano con bordes curvados. Durante la fabricación de la estructura flexible 42, puede ser aplicado un tratamiento final al borde con el fin de mejorar la agudeza de los bordes. Pueden ser conseguidos distintos grados de flexibilidad axial para que se correspondan con las especificaciones del dispositivo de suministro. Pueden ser apropiados diferentes grados de flexibilidad para la colocación en músculos en distintas áreas anatómicas. Por ejemplo, dentro del músculo cardiaco puede ser más adecuado un dispositivo más rígido para la implantación en el miocardio apical, mientras que puede ser más apropiado para implantación en la pared ventricular libre un dispositivo más flexible.

La realización preferida de la estructura flexible 42 es fabricada como un muelle helicoidal oblicuo por medio de bobinado de cinta de acero inoxidable 316 de 0,20 x 0,38 mm (,005'' x ,015'') en un mandril preparado especialmente. Este mandril es trabajado en máquina con barras de 0,81 mm (,032'') de diámetro espaciadas entre sí aproximadamente 5,1 mm (0,2''). Entre estas dos secciones se encuentra una espiral de tipo rosca con un diámetro de fondo de 0,86 mm (,034''). El lado enrollado del hilo es de aproximadamente 40 grados a la perpendicular. La estructura flexible 42 en la realización preferida es preparada al enrollar la cinta a lo largo del eje del mandril con aproximadamente de 8,89 a 13,34 N (dos a tres libras) de tensión, comenzando con la sección plana, continuando a lo largo de la espiral roscada y terminando a lo largo de la parte plana opuesta. El dispositivo enrollado es extraído a continuación al rotar cuidadosamente el dispositivo para desenroscarlo del mandril. Puede ser necesaria tensión axial para dar tamaño al dispositivo hasta que alcance la longitud final apropiada. Las espiras planas son ajustadas, proporcionando, aproximadamente, de 1,5 a 2 espiras. Como fase final, la espira plana distal es tratada con lija de grano 600 en húmedo, creando un borde principal menos embotado, con el fin de minimizar las fuerzas de inserción para encajar el dispositivo. Cuando está terminado, la longitud total es de aproximadamente 7,1 mm (0,28'') y el diámetro máximo es de 1,5 mm (0,06''). Aproximadamente 7 espiras a un ángulo de 40 grados del eje perpendicular proporcionan tanto un ancla como un diseño poroso, con el fin de permitir que la sangre entre a la cavidad, así como el crecimiento parcial del tejido muscular.

Por ejemplo, el dispositivo aquí descrito puede estar formado por materiales alternativos, incluyendo materiales termosensibles tales como el Nitinol™, lo cual puede permitir a los dispositivos, o partes de los dispositivos, el cambiar de forma una vez implantados, como por ejemplo al sacar proyecciones que mantienen con más seguridad al cuerpo dentro del miocardio. Adicionalmente, los dispositivos aquí descritos pueden estar recubiertos de fármacos o pueden transportarlos. En otras realizaciones, los dispositivos pueden estar formados de un material malla que facilita el crecimiento del tejido. Pueden ser realizadas otras variaciones, substituciones, adiciones y modificaciones adicionales sin apartarse del ámbito de la invención.

Se cree que una ventaja de la estructura flexible 42 es la maximización del área de superficie del dispositivo en contacto con los tejidos, maximizando de esta forma el volumen de respuestas del tejido. La estructura flexible 42, ilustrada en esta figura, muestra una realización capaz de maximizar este área de superficie. En esta realización, se cree que el músculo se hernia entre las espiras de la estructura flexible 42. Otras realizaciones que maximizan el área de superficie del cuerpo implantable y, de esta forma, maximizan el contacto del dispositivo con los tejidos, pueden ser fabricadas por aquéllos expertos en estos campos sin apartarse del ámbito de los sistemas y métodos aquí descritos.

La Fig. 3 representa una realización alternativa de un cuerpo implantable adaptado para implantación intramuscular, conforme a los sistemas y métodos aquí descritos, configurado como un muelle de doble hélice 54 que encierra un lumen 58. Este muelle 54 posee una estructura helicoidal interna 64 con una sección de espiras abiertas 60 y una sección de espiras más compactas 62. Rodeando esta estructura helicoidal interna 64 se encuentra una hélice externa 68 en una configuración de espiras abiertas.

La Fig. 4 representa una realización alternativa de un cuerpo implantable adaptado para implantación intramuscular, conforme a los sistemas y métodos aquí descritos, configurado como una estructura flexible 70, comprendida de una pluralidad de secciones de muelle de espiras más compactas 72, conectadas por dos elementos muelle en configuración de espiras abiertas 74. La estructura flexible 70 está confeccionada por un hilo contínuo de metal enrollado plano 78, que encierra un lumen 80. Los bordes oblicuos 82 de las secciones muelle enrolladas más compactas internas 72 proporcionan una serie de concavidades 84 en la superficie externa 88, que pueden proporcionar bolsillos para recoger sangre. De forma alternativa, pueden existir superficies dispuestas en la cara interna 90 de esta estructura flexible 70, que proporcionan sitios para recoger sangre y que se coagule. Un dispositivo como el representado en la Fig. 4 puede ser confeccionado con materiales

\hbox{rígidos o
flexibles.}

La Fig. 5a muestra una realización de un dispositivo para la implantación en un músculo, que es configurado para incluir un fuelle 92. El fuelle 92 es usualmente una estructura tubular con paredes laterales flexibles 94, realizado de un material sólido que responda a la fuerza aplicada a lo largo del eje longitudinal 98 al comprimirse y extenderse en sentido longitudinal. Conforme es ilustrado, el fuelle 92 de la Fig. 5a es mostrado en un estado alargado. La Fig. 5b muestra el mismo fuelle 92 en un estado contraído, con una longitud reducida. El fuelle 92 contiene un lumen central 100, en el cual pueden ser dispersados distintos materiales, incluyendo compuestos liberadores de fármaco. El movimiento mecánico del fuelle 92 daría como resultado, entonces, la expulsión de los compuestos liberadores de fármaco desde su lumen 100. La Fig. 5a ilustra una realización de un fuelle 92 poseyendo una cabeza obturadora metálica sólida anterior 102 y un cilindro metálico flexible 104 unido a la misma. El cilindro metálico flexible 104 puede estar configurado como una serie de ondulaciones anulares 108 que permiten la flexión y extensión del dispositivo en sitios específicos a lo largo de su longitud. Las ondulaciones anulares 108 pueden plegarse y desplegarse en forma de acordeón en respuesta a fuerzas dirigidas axialmente. En continuidad con el cilindro metálico flexible 104 y las ondulaciones anulares flexibles 108 se encuentra un puño posterior terminal de chapa metálica deformable 110.

La Fig. 6a representa un cuerpo implantable, sin ser conforme a la presente invención, el cual proporciona una vista en sección longitudinal de un cuerpo en forma de cono 112 confeccionado de materiales rígidos, incluyendo una carcasa no deformable 114 que rodea una cavidad cónica central 118. La cavidad termina antes de la punta distal 120 del cuerpo con forma de cono 112, de tal forma que la punta distal 120 es una estructura sólida en forma de cono que termina en un punto de inserción de angulación aguda 122. La superficie externa del cuerpo 112 posee una serie de dientes exteriores 124. La Fig. 6b muestra una vista en sección transversal de esta realización, ilustrando la carcasa no deformable 114, la cavidad central 118 y los dientes externos 124. Estos dientes externos 124 pueden estar dispuestos circunferencialmente alrededor del dispositivo, alineados en filas, dispuestos en la superficie de la carcasa 114 en un diseño helicoidal o en cualquier otro tipo de diseño. Los dientes externos 124 aseguran el cuerpo 112 al músculo 128 en el sitio donde fue colocado por el médico, conforme es mostrado en la Fig. 6c. Esta configuración en forma de pluma, aunque adaptable para su inserción en cualquier músculo, se adapta bien para el método descrito a continuación con referencia a las Figs. 7a, 7b, 7c, 7d, 7e.

Las Figs. 7a, 7b y 7c ilustran las fases para un procedimiento de un método, en el cual es útil el aparato de la invención. La Fig. 7a muestra un sistema de administración 18 estando posicionado en el ventrículo izquierdo 20 a través de la válvula aórtica 16. Se accede al miocardio 10 por medio del sistema de suministro 18. Esta figura muestra la ruta transendocárdica de acceso al miocardio 10, a través de la cual el sistema de suministro 18 traspasa el endocardio 132. De forma alternativa, es posible una ruta de acceso a través del epicardio 134 si es escogida una alternativa transtorácica. El acceso transepicárdico puede tener lugar en el momento de un procedimiento quirúrgico cuando el epicardio 134 es visualizado directamente. Alternativamente, las técnicas toracoscópicas pueden permitir el acceso transepicárdico. Una vez que se ha accedido al miocardio 10, éste es penetrado y el dispositivo implantable 14 es insertado dentro de sus tejidos, conforme es mostrado en la Fig. 7b. La penetración en el miocardio 10 precisa del alineamiento de la superficie endocárdica 132 con el extremo distal del sistema de suministro 18, después se hace avanzar el cuerpo 14 hasta los tejidos del miocardio 10, conforme es mostrado con más detalle en la Fig. 7c. A continuación, tiene lugar después la retirada del sistema de suministro 18 de la manera estándar, conforme es mostrado en la Fig. 7d. Un procedimiento de este método precisa del reposicionamiento del sistema de suministro 18 dentro de la cámara ventricular izquierda 20 después de que es retirado del miocardio 10, con el fin de que otro cuerpo 14 pueda ser depositado dentro del miocardio 10. Después de que son posicionados el número deseado de cuerpos 14 en el miocardio 10, el sistema de suministro 18 es retirado conforme es mostrado en la Fig. 7d. La Fig. 7e ilustra que múltiples cuerpos 14 pueden ser colocados dentro del miocardio 10.

La Fig. 8 muestra una vista en sección transversal de una realización del sistema de suministro 18. En esta realización, un dispositivo de suministro 140 pasa a través del lumen 138 de un catéter posicionador 142, con el fin de permitir el contacto del cuerpo implantable 14 con el miocardio 10. Una vez que el catéter posicionador 142 alcanza la superficie del miocardio 10 por medio del paso a través de la cámara ventricular izquierda 20, el cuerpo implantable 14 es suministrado a través del epicardio 134 al tejido miocárdico 10. El sistema de suministro 18 puede contener dentro del mismo un mecanismo para posicionar el cuerpo 14 dentro del miocardio 10. De forma alternativa, el mismo cuerpo 14 puede estar situado en la punta distal del sistema de suministro 18 y, de esta forma, proporcionar el medio para la penetración miocárdica, conforme es mostrado en la Fig. 8. Un sistema de suministro 18 adecuado incluye un sistema de catéter que incluye un mecanismo de inyección montado en su extremo distal, operado bajo el control de un activador dispuesto en el extremo proximal y manipulado por el médico a cargo del tratamiento. El activador puede hacer que el extremo distal del dispositivo de suministro 140 penetre el endocardio 132 y puede hacer que el cuerpo 14 sea conducido desde el catéter y hasta el tejido del miocardio 10. En una realización, en donde el sistema de suministro 18 puede suministrar implantes miocárdicos tales como los representados en las Figs. 6a-6b, el activador del sistema de suministro 18 puede conducir el implante desde la cámara o lumen del catéter, de tal modo que el extremo en punta del implante perfore la pared tisular y el cuerpo implantable 14 pase hasta el miocardio 10. Pueden ser empleados otros sistemas de suministro sin apartarse del ámbito de la invención.

La Fig. 9a ilustra otro método de promoción de la angiogénesis dentro del tejido muscular, aquí ilustrado al representar el método conforme es empleado en el miocardio 10. En la Fig. 9a es mostrado un sistema de suministro 18 cruzando la válvula aórtica 16 y el ventrículo izquierdo 20 para ganar el acceso al miocardio 10 al penetrar el endocardio 132. Esta figura muestra un cuerpo 14 implantado en el miocardio 10 utilizando el sistema de suministro 18. La Fig. 9b muestra con mayor detalle la configuración deformada 144 de esta estructura, mientras que la Fig. 9c muestra la configuración original 148 de la estructura dentro del miocardio 10. Un procedimiento conforme a este método implica la inserción del cuerpo 14 en su configuración deformada 144 y confiando en sus características físicas innatas para recuperarse hasta casi su configuración original 148. Este proceso puede tener lugar gracias a la memoria elástica del cuerpo 14. Alternativamente, puede tener lugar un cambio de forma en el cuerpo 14 debido a que el cuerpo 14 está realizado en un material con memoria térmica de forma.

Aunque la presente invención ha sido descrita en relación con las realizaciones preferidas, será evidente para los trabajadores expertos en este campo que pueden ser realizados cambios en cuanto a la forma, detalle y técnica, sin por ello apartarse del ámbito de la invención. Por lo tanto, la invención no ha de verse limitada por ninguna de las anteriores descripciones, las cuales son proporcionadas para permitir el preparar y utilizar la invención. Más bien, el ámbito de la invención ha de ser entendido conforme al lenguaje de las siguientes reivindicaciones.

Claims (19)

1. Aparato para promover la angiogénesis, comprendiendo:

un cuerpo formado de un material biocompatible y siendo adaptado dimensionalmente para la implantación dentro del tejido de un músculo, en donde dicho cuerpo proporciona, al menos, una superficie, la cual causa la formación de un pool sanguíneo adyacente a dicho cuerpo para, de esta forma, estimular la angiogénesis;

en donde dicho cuerpo comprende una estructura tubular; y

en donde dicha estructura tubular se encuentra configurada como un fuelle (92) con paredes laterales flexibles (94), hecho de un material sólido que responde a la fuerza aplicada a lo largo del eje longitudinal (98) al comprimirse y extenderse en sentido longitudinal, cuyo fuelle define un lumen (100).

2. Aparato conforme a la reivindicación 1, en donde dicha superficie incluye una concavidad para proporcionar un lugar de nucleación para la formación de trombos.

3. Aparato conforme a la reivindicación 1, en donde dicha superficie incluye una proyección (108) adaptada para impedir el movimiento muscular y, de esta forma, crear cavidades intramusculares para la formación de pool sanguíneo.

4. Aparato conforme a la reivindicación 1, el cual es lo suficientemente flexible como para expandirse y contraerse en respuesta a la relajación y contracción muscular.

5. Aparato conforme a la reivindicación 1, en donde dicho cuerpo comprende un material con memoria térmica de forma.

6. Aparato conforme a la reivindicación 1, en donde dicho cuerpo comprende un material rígido.

7. Aparato conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y en el cual dicho cuerpo está configurado como un andamiaje que proporciona soporte para el crecimiento tisular, por medio del cual dicho cuerpo promueve el crecimiento tisular para, de esta forma, estimular la angiogénesis.

8. Aparato conforme a la reivindicación 7, en donde dicho cuerpo comprende, al menos, un factor de crecimiento tisular.

9. Aparato conforme a la reivindicación 7, en donde dicho cuerpo posee canales que se extienden a través del mismo para proporcionar el andamiaje que proporciona soporte para el crecimiento tisular.

10. Aparato conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho cuerpo posee, al menos, una superficie que transporta una substancia capaz de promover la angiogénesis localizada.

11. Aparato conforme a la reivindicación 10, en donde al menos dicha superficie única se encuentra recubierta con un compuesto liberador de fármaco.

12. Aparato conforme a la reivindicación 10, en donde al menos dicha superficie única se encuentra formada de un material biocompatible que incluye, al menos, un compuesto liberador de fármaco.

13. Aparato conforme a la reivindicación 10, en donde dicho cuerpo encierra un depósito conteniendo, al menos, un compuesto liberador de fármaco, estando formado dicho cuerpo de un material biocompatible permeable a dicho compuesto liberador de fármaco.

14. Aparato conforme a la reivindicación 10, en donde dicho cuerpo posee fijado, al menos a una superficie, una fuente de radiación.

15. Aparato conforme a la reivindicación 10, en donde dicho cuerpo contiene una fuente de radiación.

16. Aparato conforme a la reivindicación 15, en donde dicho cuerpo está hecho de material biocompatible y comprende, al menos, una fuente de radiación.

17. Aparato conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, e incluyendo un sistema de suministro, el cual incluye un sistema de suministro de catéter (18).

18. Aparato conforme a la reivindicación 17, el cual incluye un medio para penetrar un músculo (10) que comprende la pared miocárdica de un corazón.

19. Un kit para promover la angiogénesis dentro de un músculo, comprendiendo:

un sistema de suministro (18) para acceder al músculo,

un cuerpo implantable (14) adaptado dimensionalmente para su inclusión dentro de los tejidos del músculo, cuyo cuerpo es un aparato conforme es reivindicado en la reivindicación 1, y

un dispositivo de implantación (140) capaz de insertar el cuerpo implantable dentro del músculo,

por medio del cual la colocación del cuerpo implantable dentro de los tejidos del músculo promueve la angiogénesis.