ES2232311A1 - Forma cristalina de gatifloxacino. - Google Patents
Forma cristalina de gatifloxacino.Info
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Abstract
Forma cristalina de gatifloxacino. La presente invención se refiere a una forma cristalina de gatifloxacino obtenible por un procedimiento que comprende la recristalización del gatifloxacino crudo en metanol y que se estabiliza con un contenido en agua comprendido entre el 2,5 y el 4,5 % en peso, a un procedimiento para obtenerla y a su uso como principio activo en la preparación de formulaciones farmacéuticas.
Description
Forma cristalina de gatifloxacino.
La presente invención se refiere a una nueva
forma cristalina del principio activo farmacéutico
gatifloxacino.
Gatifloxacino es la denominación común
internacional del ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-
8-metoxi-7-(3-metil-l-piperazinil)
-4-oxo-3-quinolin-
carboxílico de fórmula (I), de aplicación en medicina y conocido
por su actividad antibiótica:
En la solicitud de patente europea
EP-A-230295 se describe la
obtención de gatifloxacino y se aísla como hemihidrato (1/2
H_{2}O), que corresponde a un 2,34% en peso de agua
calculado.
En la solicitud de patente europea
EP-A-805156 se describe una forma
cristalina sesquihidratada (3/2 H_{2}O), que corresponde a un
6,72% en peso de agua calculado.
Ambas formas cristalinas tienen tendencia a
absorber agua y formar polimorfos con un mayor contenido en agua de
hidratación.
En la solicitud de patente
WO-A-0222126 se describe el
gatifloxacino pentahidrato (5 H_{2}O), correspondiente a un 19,3%
en peso de agua calculado.
Existe pues la necesidad de disponer de otra
forma cristalina hidratada de gatifloxacino que se estabilice
presentando un contenido en agua más reducido.
Los autores de la presente invención han
descubierto una nueva forma cristalina de gatifloxacino, a la que
han denominado forma I, que se estabiliza con un contenido en agua
comprendido entre el 2,5 y el 4,5% en peso al encontrarse en
contacto con la atmósfera a temperatura ambiente y con una humedad
relativa comprendida entre el 20 y el 70%.
El objeto de la presente invención es una nueva
forma cristalina de gatifloxacino y que es obtenible mediante un
determinado procedimiento.
También es objeto de la presente invención el
procedimiento para la obtención de la nueva forma cristalina de
gatifloxacino.
También forma parte del objeto de la presente
invención el uso de la nueva forma cristalina del gatifloxacino
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades infecciosas de origen bacteriano.
La Figura 1 muestra el difractograma de rayos X
en polvo del la nueva forma cristalina del gatifloxacino.
La Figura 2 muestra el difractograma de rayos X
en polvo del gatifloxacino hemihidrato extraído de la patente
norteamericana US5880283. En dicha patente se incluye solamente el
difractograma de rayos X, sin el listado correspondiente de los
picos presentes a los diferentes ángulos 2\theta.
La Figura 3 muestra el espectro de resonancia
magnética nuclear de ^{13}C de la nueva forma cristalina del
gatifloxacino.
Los autores de la presente invención han
descubierto una forma cristalina de gatifloxacino, a la que han
denominado forma I, que es obtenible mediante un procedimiento que
comprende las siguientes etapas:
- -
- se disuelve el gatifloxacino crudo en metanol mediante calentamiento a la temperatura de reflujo, empleando entre 50 y 65 volúmenes de metanol por cada unidad de peso de gatifloxacino crudo,
- -
- se enfría a una temperatura comprendida entre los 15ºC y los 25ºC en un período de tiempo no superior a 1,5 horas,
- -
- durante el proceso de enfriamiento se siembra con gatifloxacino forma I,
- -
- a continuación se enfría a una temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC y se mantiene a esta temperatura durante al menos 1 hora,
- -
- se separa el producto sólido por filtración, y
- -
- se seca el producto sólido en una estufa bajo vacío hasta peso constante.
El gatifloxacino crudo que se emplea como
producto de partida puede prepararse según se describe en el
Ejemplo preparativo que se expone más adelante en esta descripción,
o bien según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 de la
solicitud de patente europea
EP-A-230295.
La disolución de gatifloxacino crudo en metanol a
reflujo se prepara empleando entre aproximadamente 50 y 70
volúmenes de metanol por cada unidad de peso de gatifloxacino
crudo.
Una vez se ha disuelto el gatifloxacino crudo a
la temperatura de reflujo del metanol, se enfría la disolución
hasta una temperatura comprendida entre los 15ºC y los 25ºC, que
sería lo que podríamos denominar temperatura ambiente. Para obtener
la nueva forma cristalina de gatifloxacino es necesario que dicho
enfriamiento se lleve a cabo en un período de tiempo no superior a
las 1,5 horas.
Durante este período de enfriamiento hasta
temperatura ambiente se realizan siembras con gatifloxacino forma I
hasta obtener una suspensión que contiene un abundante
precipitado.
El gatifloxacino forma I que se emplea para la
siembra la primera vez se obtiene mediante el procedimiento
descrito en el Ejemplo preparativo que se expone más adelante en
esta descripción. En ulteriores ocasiones, se puede emplear también
el gatifloxacino obtenido en el Ejemplo 1 de esta descripción.
El enfriamiento de la suspensión a una
temperatura comprendida entre 0 y 5ºC se lleva a cabo mediante
refrigeración con agua fría y se mantiene aproximadamente una hora
a dicha temperatura.
El sólido obtenido se separa por filtración y se
lava con metanol frío.
El sólido húmedo se seca en una estufa a
aproximadamente 40ºC bajo vacío hasta peso constante.
La nueva forma cristalina de gatifloxacino,
obtenible mediante este procedimiento, tiene un contenido inicial
en agua comprendido entre el 0,8 y el 1,6% y se estabiliza con un
contenido de agua comprendido entre el 2,5 y el 4,5% en peso, al
encontrarse en contacto con la atmósfera a temperatura ambiente y
con una humedad relativa comprendida entre el 20 y el 70%, y se
mantiene estable como mínimo durante 2 meses en dichas
condicio-
nes.
nes.
Generalmente, la nueva forma cristalina de
gatifloxacino se estabiliza en un período de tiempo aproximadamente
igual a tres días, pero podría tardar más en alcanzar dicho grado
de hidratación si el grado de humedad relativa fuese inferior al
20%.
La forma cristalina de gatifloxacino, objeto de
la invención, se caracteriza por su difractograma de rayos X en
polvo (Figura 1), el espectro de resonancia magnética nuclear de
^{13}C (Figura 3) y análisis del contenido en agua por el método
de Karl-Fischer.
El difractograma de rayos X del hemihidrato
(Figura 2) se ha obtenido de la patente norteamericana US5880283,
en la que se comparan los difractogramas del gatifloxacino
hemihidrato (sustancia comparativa) con los del gatifloxacino
sesquihidrato.
El gatifloxacino forma I presenta un
difractograma de rayos X que muestra picos a los ángulos
2\theta:16,5 \pm 0,2 y 17,8 \pm0,2, que no presenta el
difractograma de rayos X del gatifloxacino hemihidrato.
A su vez, el gatifloxacino hemihidrato presenta
un difractograma de rayos X que muestra picos a los ángulos
2\theta:13,9 \pm0,2, 14,5 \pm0,2, 20,3 \pm 0,2, 22,5
\pm0,2, y 24,2 \pm0,2, que no presenta el difractograma de
rayos X del gatifloxacino forma 1, objeto de la invención.
Para el registro de los difractogramas de rayos X
en polvo se ha utilizado un difractómetro automático para polvo
cristalino X'Pert de PHILIPS provisto de un tubo de Cu y un
monocromador secundario de grafito con las siguientes
características técnicas:
- -
- longitud de onda Ka Cu: 1.5419 \ring{A};
- -
- rendija de recepción: 0.1 mm;
- -
- soller: 0,04 radianes;
- -
- rendija de dispersión y rendija de divergencia: 1º
El tubo ha funcionado a 40 kV y 50 mA. Se ha
barrido de forma continua el intervalo de 2\theta entre 5 y 40º
con paso de 0,03º y tiempo de 1 segundo por paso.
El espectro de resonancia magnética nuclear de
^{13}C (Figura 3) se ha registrado sobre una muestra sólida del
gatifloxacino forma I.
También es objeto de la invención el
procedimiento de obtención de la nueva forma cristalina de
gatifloxacino que comprende las siguientes etapas:
- -
- se disuelve el gatifloxacino crudo en metanol mediante calentamiento a la temperatura de reflujo,
- -
- se enfría a una temperatura comprendida entre los 15ºC y los 25ºC en un período de tiempo no superior a las 1,5 horas, y
- -
- se siembra con gatifloxacino forma I.
La disolución de gatifloxacino crudo en metanol a
reflujo se prepara preferiblemente empleando entre 50 y 70
volúmenes de metanol por cada unidad de peso de gatifloxacino
crudo.
Una vez se ha disuelto el gatifloxacino crudo a
la temperatura de reflujo del metanol, se enfría la disolución
hasta una temperatura ambiente, preferiblemente hasta una
temperatura comprendida entre los 15 y los 25ºC. Para obtener la
nueva forma cristalina de gatifloxacino es necesario que dicho
enfriamiento se lleve a cabo en un período de tiempo no superior a
las 1,5 horas.
Durante este período de enfriamiento hasta
temperatura ambiente se realizan siembras con gatifloxacino forma I
hasta obtener una suspensión que contiene un abundante
precipitado.
El gatifloxacino forma I que se emplea para la
siembra la primera vez, se obtiene mediante el procedimiento
descrito en el Ejemplo preparativo que se expone más adelante en
esta descripción. En ulteriores ocasiones, se puede emplear también
el gatifloxacino forma I obtenido en el Ejemplo 1 de esta
descripción.
El procedimiento de obtención de la nueva forma
cristalina de gatifloxacino comprende además las siguientes
etapas:
- -
- se enfría la suspensión a una temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC y se mantiene a dicha temperatura durante al menos 1 hora,
- -
- se filtra el producto sólido, y
- -
- se seca el producto en una estufa hasta peso constante.
El enfriamiento de la suspensión a una
temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC se lleva a cabo mediante
refrigeración con agua fría y se mantiene a dicha temperatura
durante al menos 1 hora.
El sólido obtenido se separa por filtración y se
lava con metanol frío.
El sólido húmedo se seca en una estufa,
preferiblemente a 40ºC bajo vacío, hasta peso constante.
La nueva forma cristalina de gatifloxacino,
obtenible mediante este procedimiento, tiene un contenido inicial
en agua comprendido entre el 0,8 y el 1,6%, y al encontrarse en
contacto con la atmósfera a temperatura ambiente y con una humedad
relativa comprendida entre el 20 y el 70%, se estabiliza con un
contenido de agua comprendido entre el 2,5 y el 4,5% en peso.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la nueva
forma cristalina de gatifloxacino que contiene entre el 2,5 y el
4,5% de agua en peso, se mantiene estable en su contenido en agua
durante un tiempo mínimo de 2 meses, incluso a temperatura ambiente
y con una humedad relativa comprendida entre el 20 y el 70%, y
presenta unas excelentes propiedades de desintegración y de
velocidad de disolución, por lo que es muy adecuado para su uso
como ingrediente activo en formulaciones farmacéuticas,
preferiblemente para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades infecciosas de origen bacteriano.
El ejemplo que sigue a continuación se expone a
efectos de proporcionar al experto en la materia una explicación
detallada de una realización concreta del procedimiento de
obtención para obtener el compuesto de la invención.
Ejemplo
preparativo
En un matraz se cargan 10 g (0,0339 moles, 1
equivalente) del ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-
dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(nº CAS: 112811-72-0), se añaden
30 mL de acetonitrilo (3 volúmenes) y se calienta a una temperatura
de 76-80ºC. Una vez alcanzado reflujo se adicionan,
manteniendo la temperatura, con un embudo de adición compensada,
3,28 g (0,0203 moles, 0,6 equivalentes) de hexametildisilazano
(HMDS). Finalizada la adición, se mantiene la reacción con
agitación durante 1 hora a la temperatura de
76-80ºC.
Transcurrido ese período se enfría la mezcla de
reacción a una temperatura comprendida entre 0 y 15ºC y se
adicionan 5,78 g (0.0407 moles, 1,2 equivalentes) de trifluoruro de
boro etileterato manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Una
vez terminada la adición, se deja que la temperatura aumente hasta
15-25ºC y se mantiene en esas condiciones
aproximadamente unas 2 horas.
A continuación se ajusta el pH de la mezcla a un
valor aproximado de 9 con trietilamina (aproximadamente 2 mL).
Sobre la suspensión resultante se adiciona una disolución de 10,19
g (0,1017 moles, 3 equivalentes) de 2- metilpiperazina en 28 mL de
acetonitrilo manteniendo la temperatura entre 15 y 25ºC. La
disolución ámbar resultante se mantiene con agitación en esas
condiciones aproximadamente unas 3 horas.
Una vez completada la reacción, se destila a
presión reducida hasta obtener una pasta agitable. En este punto se
adicionan 50 mL de metanol, se lleva la suspensión resultante a una
temperatura de 63-67ºC y se mantiene en esas
condiciones aproximadamente unas 5 horas. Completada la reacción se
enfría la mezcla a una temperatura de 25-35ºC sobre
baño de agua y, a continuación, a una temperatura de
0-5º C sobre baño de agua/hielo durante 1 hora más.
El precipitado resultante se filtra, se lava con metanol frío (2 x
10 mL) y se seca a 40º C en la estufa de vacío hasta peso
constante. Se obtienen 10,70 g de gatifloxacino crudo, que tiene un
contenido en agua del 2,95% en peso. El rendimiento del proceso es
del 81,8%.
El producto crudo obtenido se utiliza para la
siembra en el Ejemplo 1.
El producto crudo se cristaliza en metanol
disolviendo 20 g de gatifloxacino crudo en 1 1 de metanol (50
volúmenes) a una temperatura de 63-67ºC. Una vez
disuelto todo el producto se pone a enfriar a una temperatura de
30-40ºC y, a continuación, a una temperatura de
0-5ºC sobre baño de agua/hielo, manteniéndose en
esas condiciones durante 1 hora. La suspensión resultante se filtra
y el sólido retenido se lava con 20 mL (1 volumen) de metanol frío.
El sólido obtenido se seca a 40ºC en la estufa de vacío
obteniéndose 18,65 g de gatifloxacino con un contenido en agua del
2,36% en peso.
El producto obtenido se utiliza como
gatifloxacino crudo (producto de partida).
Sobre 39,23 g de gatifloxacino crudo, obtenido en
el Ejemplo preparativo, se añaden 2 l de alcohol metílico y la
suspensión se calienta a la temperatura de reflujo. Una vez
alcanzado el régimen de reflujo, se adiciona alcohol metílico hasta
la disolución total del producto. El volumen total de alcohol
metílico empleado es de 2,69 l. Una vez disuelto el producto, la
disolución se enfría a temperatura ambiente en una hora, realizando
siembras con gatifloxacino forma I (obtenido en el Ejemplo
preparativo) hasta que la cantidad que se emplea en la siembra sea
despreciable frente a la cantidad de producto cristalizado. A
continuación, se enfría la suspensión resultante a una temperatura
comprendida entre 0 y 5º C sobre un baño de agua/hielo, y se
mantiene en ese intervalo de temperatura durante 1 hora.
Transcurrido el período de enfriamiento se aísla el sólido por
filtración y se lava con alcohol metílico frío (2 x 40 mL). El
producto obtenido se seca en una estufa de vacío a 40ºC hasta peso
constante.
Se obtienen 31,25 g de un sólido blanco que
presenta un contenido en agua en el momento de sacar del desecador
del 1,5% en peso. El rendimiento es del 80,8%.
El producto así obtenido se mantiene a
temperatura ambiente en contacto con la atmósfera y a los tres días
tiene un contenido en agua del 3,22% en peso, que se mantiene
estable como mínimo 2 meses a temperatura ambiente y con una
humedad relativa comprendida entre el 20 y el 70%.
En la tabla 1 se presentan los valores del
contenido de agua del gatifloxacino forma I obtenidos durante el
ensayo de estabilidad:
Tiempo | 0 | 3 | 6 | 3 | 13 | 17 | 68 |
horas | horas | días | días | días | días | ||
% de agua en | 1,5 | 2,2 | 2,3 | 3,2 | 2,9 | 3,0 | 3,3 |
peso |
El difractograma de rayos X en polvo registrado
sobre la muestra de gatifloxacino forma I se mantiene
substancialmente inalterado durante todo este período de
tiempo.
Claims (5)
1. Una forma cristalina de gatifloxacino
obtenible mediante un procedimiento que comprende las siguientes
etapas:
- -
- se disuelve el gatifloxacino crudo en metanol mediante calentamiento a la temperatura de reflujo, empleando entre 50 y 70 volúmenes de metanol por cada unidad de peso de gatifloxacino crudo,
- -
- se enfría a una temperatura comprendida entre los 15ºC y los 25ºC en un período de tiempo no superior a 1,5 horas,
- -
- durante el proceso de enfriamiento se siembra con gatifloxacino forma I,
- -
- a continuación se enfría a una temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC y se mantiene a esta temperatura durante al menos 1 hora,
- -
- se separa el producto sólido por filtración, y
- -
- se seca el producto sólido en una estufa bajo vacío hasta peso constante.
2. Un procedimiento para la obtención de una
forma cristalina de gatifloxacino que comprende las siguientes
etapas:
- -
- se disuelve el gatifloxacino crudo en metanol mediante calentamiento a la temperatura de reflujo,
- -
- se enfría a una temperatura comprendida entre los 15ºC y los 25ºC en un período de tiempo no superior a las 1,5 horas, y
- -
- se siembra con gatifloxacino forma I.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2
caracterizado porque el gatifloxacino crudo se disuelve en
metanol empleando entre 50 y 70 volúmenes de metanol por cada
unidad de peso de gatifloxacino crudo.
4. Un procedimiento según las reivindicaciones 2
y 3 caracterizado porque comprende además las siguientes
etapas:
- -
- se enfría la suspensión a una temperatura comprendida entre 0º C y 5º C y se mantiene a dicha temperatura durante al menos 1 hora,
- -
- se filtra el producto sólido, y
- -
- se seca el producto en una estufa hasta peso constante.
5. El uso de la forma de gatifloxacino según la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades infecciosas de origen bacteriano.
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