ES2231117T3 - Derivados de 4-aril-piperidinas para el tratamiento del prurito. - Google Patents

Derivados de 4-aril-piperidinas para el tratamiento del prurito.

Info

Publication number
ES2231117T3
ES2231117T3 ES00304194T ES00304194T ES2231117T3 ES 2231117 T3 ES2231117 T3 ES 2231117T3 ES 00304194 T ES00304194 T ES 00304194T ES 00304194 T ES00304194 T ES 00304194T ES 2231117 T3 ES2231117 T3 ES 2231117T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
phenyl
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00304194T
Other languages
English (en)
Inventor
Richard E. Akzo Nobel Armer
Douglas James Critcher
Christopher James Dutton
David Morris Gethin
Stephen Paul Gibson
Ivan Tommasini
Kimberley Verrier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2231117T3 publication Critical patent/ES2231117T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto de la **fórmula**, en la que Het1 representa un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que comprende por lo menos un átomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual está opcionalmente fusionado a un anillo de 5- o 6- miembros, el último anillo de los cuales opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados entrenitrógeno, oxígeno y/o azufre, y cuyo sistema de anillo heterocíclico (Het)1 opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, nitro, -OH, =O, Si(R4a)(R4b)(R4c), N(R5a)(R5b), SR6a, N(R6b)S(O)2R7a,N(R6c)C(O)OR7b, N(R6d)C(O)R7c, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 (de los cuales, los últimos tres grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno).

Description

Derivados de 4-aril-piperidinas para el tratamiento del prurito.
Esta invención se refiere a compuestos farmacéuticos útiles, en particular, a compuestos que se ligan a receptores de opiatos (por ejemplo, receptores de opioides mu, kappa y delta).
Los compuestos que se ligan a tales receptores probablemente serán útiles en el tratamiento de las enfermedades mediadas por receptores de opiatos, por ejemplo, el síndrome de intestino irritable; estreñimiento; náuseas; vómito; y dermatosis prurítica, como la dermatitis alérgica y atopía en animales y seres humanos. Los compuestos que se ligan a receptores de opiatos también han sido indicados en el tratamiento de los trastornos alimentarios, sobredosis de opiatos, depresión, adicción al tabaco y alcohol, desorden sexual, choque, apoplejía, daño vertebral y trauma cerebral.
Existe una especial necesidad de un tratamiento mejorado para el picor. El picor o prurito es un síntoma dermatológico común que puede aumentar a hasta un peligro considerable, tanto en seres humanos, como en animales El prurito a menudo está asociado a enfermedades inflamatorias de la piel que pueden ser causadas comúnmente por reacciones de hipersensibilidad, reacciones como, por ejemplo, a las picadas de insectos, pulgas, o a alérgenos ambientales como los de ácaros del polvo doméstico o polen; o por infecciones bacterianas y fúngicas de la piel, o por infecciones provocadas por ectoparásitos.
Los tratamientos existentes que han sido empleados en el tratamiento del prurito incluían el uso de corticoesteroides y antihistamínicos, sin embargo, ambos estos tratamientos tienen efectos secundarios indeseables. Otras terapias incluían el uso de suplementos dietéticos de ácidos grasos esenciales que actúan lentamente y brindan solamente una eficacia limitada contra la dermatitis alérgica. También se emplea una variedad de emolientes como parafinas suaves, glicerina y lanolina, pero con un éxito limitado.
Por lo tanto, hay una necesidad continua de contar con tratamientos alternativos y/o mejorados del prurito.
Ciertos compuestos basados en las 4-aril-piperidinas son revelados inter alia en las solicitudes de patentes europeas EP 287339, EP 506468, EP 506478 y en el J. Med. Chem. 1993, 36, 2833-2850 como antagonistas de opioides. Además, la solicitud de patente internacional WO 95/15327 revela derivados de azabi-cicloalcano útiles como agentes neurolépticos.
De acuerdo con la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula I:
1
en la que Het^{1} representa un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que comprende por lo menos un átomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo que está opcionalmente fusionado a un anillo de 5- o 6- miembros, el último de estos anillos opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y cuyo sistema de anillo heterocíclico (Het^{1}) opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, nitro, -OH, =O, Si(R^{4a})(R^{4b})(R^{4c}), N(R5^{a})(R5^{b}), SR^{6a}, N(R6^{b})S(O)_{2}R^{7a}, N(R6^{c})C(O)OR^{7b}, N(R^{6d})C(O)R^{7c}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} (de los cuales, los últimos tres grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógenos);
R^{4a} a R^{4c} representan independientemente alquilo o arilo C_{1}-C_{6};
R^{5a} y R^{5b} representan independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo, arilo (de los cuales, los tres últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halógeno; alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4} (de los cuales, los dos últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógenos) o, junto al átomo de N al que están adyacentes, forman un anillo heterocíclico 4 a 6 miembros (el cual anillo opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, OH, =O, nitro, amino o halógeno);
R^{6a} a R^{6d} cada uno representan independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo o arilo (de los cuales, los tres últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4} (de los cuales, los dos últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno));
R^{7a} a R^{7c} representan independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo o -arilo, de los cuales, los cuatro grupos son todos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, nitro, amino, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4} (de los cuales, los dos últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno);
R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{4};
R^{2} representa H o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} representa alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados entre CN, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alcanoílo C_{2}-C_{6}, alcanoílo C_{2}-C_{6}-oxi, C_{3}-C_{8} cicloalquilo, cicloalcanoílo C_{4}-C_{9}, OR^{8c}, N(R^{9a})S(O)_{2}R^{10}, Het^{2}, fenilo (de los cuales, el último grupo opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5}, R^{8c}, halógeno, nitro, amino, CN, CH_{2}CN, CONH_{2} y CF_{3}), y/o -W-A^{1}-N(R^{9b})(R^{9c});
R^{8c} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo o fenilo (de los cuales, los dos últimos grupos se sustituyen por uno o más sustituyentes opcionalmente seleccionados entre OH, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5}, halógeno, nitro, amino, CN, CH_{2}CN, CONH_{2} y CF_{3});
R^{9a} a R^{9c} cada uno independientemente representan H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{2}-fenilo o fenilo (de los cuales, los dos últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, OH o halógeno);
R^{10} representa alquilo C_{1}-C_{4} o aril, los dos grupos que opcionalmente se sustituyen por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, nitro o halógeno;
W representa C(O) o S(O)_{2};
A^{1} representa un enlace simple o alquileno C_{1}-C_{4};
Het^{2} representa un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros, grupo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y/o nitrógeno, grupo que opcionalmente se fusiona a un anillo bencénico, y grupo que opcionalmente se sustituye en la parte heterocíclica y/o anillo bencénico fusionado por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, nitro, amino, halógeno, CN; arilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y alcanoílo C_{1}-C_{5} (de los cuales, los tres últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno);
X es H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4} (de los cuales, los dos últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno):
n es 0, 1 ó 2;
o una sal no tóxica suya;
compuestos, los cuales se refirieren juntos de aquí en adelante como "los compuestos de la presente invención".
En las definiciones usadas en la presente solicitud, alquilo, alquileno, alcoxi, alcoxi carbonilo, alcanoílo, alcanoíl-oxi y las partes alquilo de los grupos de alquil-fenilo pueden, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, ser lineales o de cadena ramificada y/o opcionalmente interrumpidas por uno o más átomos de oxígeno y/o azufre. El término halógeno incluye flúor, cloro, bromo o yodo. El término "Arilo" incluye fenilo opcionalmente, naftilo sustituidos y análogos. A menos que se especifique lo contrario, los grupos arilo opcionalmente se sustituyen por uno o más sustituyentes (por ejemplo, uno a tres) seleccionados entre OH, nitro, amino, halógeno, CN, CH_{2}CN, CONH_{2}, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo y alcanoílo C_{1}-C_{5} (de los cuales, los cuatro últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno).
Los anillos heterocíclicos que Het^{1} y Het^{2} representan por su carácter podrían ser completamente saturados, parcialmente insaturados y/o completamente o parcialmente aromáticos. Anillos específicos que se puede mencionar para Het^{1} incluyen:, adenina, bencimidazol, benzoxadiazol, benzoxazol, benztiazol, cinolina, citosina, furano, furoxano, guanina, hidroxipiridina, hipoxantina, imidazol, 1H-imidazo[4,5-b]piracina, indol, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, ftalacina, purina, piracina, pirazol, piridacina, piridina, óxido N de piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, 4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazol, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-b]-piracina, 1,2,4,5-tetracina, tetrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, tiazol, tiofeno, timina, 1,2,3-triacina, 1,2,4-triacina, 1,3,5-triacina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol y uracil; para Het^{2}: dioxano, dioxolano, morfolina, piperidina, perhidro-azepina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano o tetrazol.
Los sustituyentes en los grupos Het^{1} y Het^{2} pueden ser ubicados en cualquier punto sobre el sistema anillo / anillo fusionado.
Para la evitación de dudas, cuando los grupos Het^{1} y Het^{2} son por lo menos parcialmente saturados, los puntos posibles de sustitución incluyen el átomo (por ejemplo, el átomo de carbono) en la posición de unión del grupo Het al resto de la molécula. El grupo Het^{2} también puede ser fijado al resto de la molécula vía un heteroátomo.
El resto piperidina en los compuestos de la fórmula I pueden estar forma N oxidada. Los átomos de azufre que pueden interrumpir sustituyentes (por ejemplo, alquilos) en compuestos de la fórmula I podrían estar presente en forma oxidada (por ejemplo, como sulfóxidos o sulfonas). Todos los grupos de Het^{1} y Het^{2} también podrían estar en formas oxidados N o S.
Las sales no tóxicas que pueden ser mencionadas incluyen: sales de adición de ácidos, por ejemplo, sales formadas con ácido sulfúrico, bromhídrico, clorhídrico, fosfórico, yohídrico, sulfámicos, organo-sulfónicos, cítrico, carboxílicos (por ejemplo, acético, benzoico, etcétera), maleico, málico, succínico, tartárico, cinámico, ascórbico y relacionados; sales de adición de bases; sales formadas por bases, por ejemplo, sodio, potasio y sales de alquilo C_{1}-C_{4} amonio.
Los compuestos de la presente invención pueden también estar en forma de sales de amonio cuaternario, por ejemplo, en el resto piperidina, cuyas sales pueden ser formadas antes de la reacción con una variedad de agentes alquilantes, como haluro de alquilo o un éster del ácido sulfúrico o sulfónico aromático.
Los compuestos de la presente invención pueden presentar tautomerismo. Todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros asimétricos y por tanto, pueden existir como enantiómeros y diaestereómeros. Los diastereoisómeros pueden ser separados usando técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada o cromatografía. Los varios estereisómeros podrían ser aislados por separación de una mezcla racémica u otra de los compuestos, usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC. Los isómeros ópticos deseados se pueden preparar por reacción de materiales de partida apropiados, ópticamente activos, en condiciones que no causaran racemisación o epimerisación. Alternativamente, los isómeros ópticos deseados se pueden preparar por resolución, sea por HPLC, del racemato usando un soporte quiral apropiado o, cuando sea apropiado, por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por la reacción del racemato con un ácido o base ópticamente activa apropiada. La presente invención incluye el uso de ambos isómeros individuales separados, así como las mezclas de isómeros.
Los derivados radiomarcados de compuestos de la fórmula I que son apropiados para estudios biológicos, también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Compuestos preferentes de la presente invención incluyen aquellos, en los que:
R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{2};
R^{2} representa H o alquilo C_{1}-C_{2}.
Compuestos más preferentes de la presente invención incluyen aquellos, en los que:
Het^{1} representa uno de los anillos específicamente identificados con respecto a Het^{1};
R^{1} representa metilo;
R^{2} representa H o metilo;
R^{3} representa alquilo C_{1}-C_{7} lineal, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre CN, alcoxi C_{1}-C_{2} carbonilo, halógeno, OR^{8c}, N(H)S(O)_{2}R^{10}, Het^{2}, fenilo (de los cuales, el grupo último se sustituye por uno o más sustituyentes opcionalmente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2} y halógeno), o C(O)N(R^{9b})(R^{9c});
R^{8c} representa H, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o alquil C_{1}-C_{2}-fenilo (de los cuales, los tres últimos grupos se sustituyen por uno o más sustituyentes opcionalmente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2} y halógeno);
R^{9b} y R^{9c} independientemente representan H, alquilo C_{1}-C_{4} o alquil C_{1}-C_{2}-fenilo;
R^{10} representa alquilo C_{1}-C_{2};
X representa halógeno; particularmente fluoro;
n representa 1 o, preferentemente; 0.
Todavía aún más preferentes los compuestos de la presente invención incluyen aquellos, en los que:
Het^{1} representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que comprende al menos un nitrógeno y/o al menos un átomo de oxígeno, cuyo anillo se sustituye por uno o más sustituyentes opcionalmente seleccionados entre Si(R^{4a})(R^{4b})(R^{4c}), halógeno, tiobencilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1} y R^{2} ambos representan grupos metilo en la configuración mutua trans;
R^{3} representa bencilo, 2-(bencil-oxi)etilo, N-bencil-3-propan-amida, 2-butoxi-etilo, n-butilo, N,N-dietil-3-propan-amida, 3-(2,5-dimetoxi-fenoxi)propilo, 2-(1,3-dioxan-2-il)etilo, 4-(1,3-dioxolan-2-il)butilo, 2-(1;3-dioxolan-2-il) etilo, 2-etano-sulfonamida-etilo, 1-etoxicarbonilo, metil; 3-etoxi-propilo, 2-(4-fluorofenil)etilo, 6-hexano-nitrilo, n-hexilo, 3-hidroxi-3-fenil-propilo; 4-metoxibutilo, 5-metoxicarbonil-pentilo, 2-(2-metoxi-etoxi)etilo, 2-(3-metil-fenil)etilo, 3-(4-morfolino)-propilo, 5-pentano-nitrilo, n-pentilo, 2-(1-perhidro-azepinil)etilo, 2-fenoxi-etilo, 3-fenoxi-propilo, 2-fenil-etilo, 3-fenil-propilo, 2-(1-piperidino)etilo, 3-(1-piperidino)propilo, N-propil-3-propan-amida, 2-propoxi-etilo, 3-tetrahidro-3-furanil-propilo, 3-tetrahidro-2H-piran-2-il-propil o 3-(tetrazol-1-il)-propil;
R^{4a} a R^{4c} representan independientemente alquilo C_{1}-C_{6}.
Compuestos particularmente preferentes de la presente invención incluyen aquellos, en los que: Het^{1} representa preferentemente 2- o 4-imidazol, tetrazol, 5-oxazol y 5-isoxazol, 4 ó 5-pirazol, de 1,2,3- o 1,2,4-triazol no sustituidos.
Los compuestos preferentes de la presente invención incluyen los compuestos de los ejemplos descritos de aquí en adelante.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan procesos para la preparación de compuestos de la presente invención, como se ilustra abajo.
Los siguientes procesos son ilustrativos de los procedimientos sintéticos generales que pueden ser adoptados a fin de obtener los compuestos de la presente invención.
1. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por acoplamiento cruzado catalizado por metales de transición (por ejemplo, paladio) entre un compuesto de la fórmula II;
2
en la que L es un grupo saliente apropiado como halógeno, preferentemente bromo, yodo o un sulfonato, como trifluorometano-sulfonato, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se han definido previamente en la presente solicitud, con un compuesto de la fórmula III,
IIIHet^{1} \ M
donde M es un resto que contiene estaño (por ejemplo, Tributil-estaño), un derivado de boro (por ejemplo, ácido borónico), o un haluro de zinc (que puede ser formado in situ a partir del haluro correspondiente) y Het^{1} es como se ha definido previamente en la presente solicitud, por ejemplo, a una temperatura entre ambiente y el punto de ebullición en un solvente de reacción inerte (por ejemplo, dimetilformamida) en presencia de un agente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, cloruro de paladio (II), tris(dibencilideno-acetona)-dipaladio (0) combinado con trifenil-arsina, o tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0).
2. Los compuestos de la fórmula I, en los que Het^{1} representa 1H-1,2,3-triazol-4-il, opcionalmente sustituido por Si(R^{4a})(R^{4b})(R^{4c}), alquilo C_{1}-C_{6} o halógenoalquilo C_{1}-C_{6}, en la que R^{4a} a R^{4c} son como se han definido previamente en la presente solicitud, se pueden preparar por reacción de un nitrilo de la fórmula IV,
3
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n, son como se han definido previamente en la presente solicitud, con un compuesto de la fórmula V
VR^{12}CHN_{2}
en la que R^{12} representa H, Si (R^{4a})(R^{4b})(R^{4c}) o alquilo C_{1}-C_{6}, de los cuales, el último grupo se sustituye por uno o más átomos de halógeno, y R^{4a} a R^{4c} opcionalmente son como se han definido previamente en la presente solicitud, por ejemplo, entre -10ºC y la temperatura ambiente en presencia de una base fuerte apropiada (por ejemplo, n-butil-litio) y un solvente orgánico de reacción inerte (tetrahidrofurano).
Los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula VI,
4
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se han definido previamente en la presente solicitud con un cianuro de metal alcalino (por ejemplo, cianuro de potasio), por ejemplo, a temperatura elevada en presencia de un solvente de reacción inerte (por ejemplo, N-metilpirrolidina) y un catalizador apropiado (por ejemplo, acetato de paladio (II) combinado con ferroceno 1,1'-bis(difenil-fosfino)).
Los compuestos de la fórmula VI se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula VII,
5
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se han definido previamente en la presente solicitud, con un agente triflato apropiado (por ejemplo, N-fenil-trifluorometano-sulfonimida), por ejemplo, entre 0ºC y la temperatura ambiente en presencia de un solvente orgánico de reacción inerte (por ejemplo, diclorometano) y una base apropiada (por ejemplo, trietil-amina).
Los compuestos de la fórmula VII se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula VIII,
6
con un compuesto de la fórmula IX,
IXR^{3}L^{1}
en la que R^{3} es como se definió previamente en la presente solicitud, y L^{1} representa un grupo saliente (por ejemplo, halógeno, alcano-sulfonato, perfluoro-alcano-sulfonato o arenosulfonato), en condiciones que son conocidas por los expertos en la técnica, las cuales incluyen, por ejemplo, alquilación entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente orgánico de reacción inerte (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) y una base apropiada (por ejemplo, NaHCO_{3}), y arilación entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un sistema catalítico apropiado (por ejemplo, Tris (dibencilidenoacetona)paladio (0) combinada con trio-o-tolilfosfina), una base fuerte apropiada (por ejemplo, tert-butóxido de sodio) y un solvente de reacción inerte (por ejemplo, tolueno).
3. Los compuestos de la fórmula I en los que Het^{1} representa 1H-1,2,4-triazol-4-il, sustituido opcionalmente por un grupo R^{12}, en el que R^{12} es como se definió previamente en la presente solicitud, se pueden preparar por reacción de un imidato de la fórmula X,
7
en la que R^{13} representa alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se han definido previamente en la presente solicitud, con un compuesto de la fórmula XI,
XIH_{2}NNHCOR^{12}
en la que R^{12} es como se definió previamente en la presente solicitud, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente orgánico apropiado (por ejemplo, un alcohol), seguido, si es necesario, por calentamiento continuo de la reacción hasta su terminación por ausencia de solvente.
Los compuestos de la fórmula X se pueden preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula X se pueden preparar saturando una solución de un nitrilo correspondiente de la fórmula IV, como se definió previamente en la presente solicitud, en un alcohol de la fórmula R^{13}OH, en la que R^{13} es como se definió previamente en la presente solicitud, con HCl gaseoso, por ejemplo, a 0 hasta 50ºC.
4. Los compuestos de la fórmula I en la que Het^{1} representa 1H-1,3-imidazol-2-il, sustituido opcionalmente por hasta dos grupos R^{12}, en la que R^{12} es como se definió previamente en la presente solicitud, se puede preparar por la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula X, como se ha definido previamente en la presente solicitud, con un compuesto de la fórmula XII,
XIIH_{2}NCH(R^{12b})C(OMe)_{2}R^{12a}
en la que los sustituyentes independientes R^{12a} y R^{12b}, representan R^{12}, y R^{12} son como se han definido previamente en la presente solicitud, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente orgánico apropiado (por ejemplo, un alcohol), seguido, si es necesario, por el calentamiento continuo de la reacción hasta su terminación en ausencia de solvente.
5. Los compuestos de la fórmula I, en la que Het^{1} representa 1H-bencimidazol-2-il, 1H-benzoxazol-2-il, 1H-benztiazol-2-il (todos los cuales opcionalmente se sustituyen en la parte del anillo bencénico) se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula X, como se definió previamente en la presente solicitud, con un compuesto de la fórmula XIII,
8
en la que D representa uno a cuatro sustituyentes como se han definido previamente en la presente solicitud con respecto a Het^{1} y E representa O, S o NH, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente orgánico apropiado (por ejemplo, un alcohol), seguido, si es necesario, por calentamiento continuo de la reacción hasta su terminación en la ausencia del solvente.
6. Los compuestos de la fórmula I, en los que Het^{1} representa 5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il, se pueden preparar por la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XIV,
9
o un aducto suyo apropiado (por ejemplo, haluro de hidrógeno), en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se han definido previamente en la presente solicitud, con cloruro de triclorometano-sulfenilo, por ejemplo, entre -10 y +10ºC en presencia de un solvente de reacción inerte (por ejemplo, diclorometano) y opcionalmente en presencia de una base apropiada (por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso).
Los compuestos de la fórmula XIV se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula IV, como se definió previamente en la presente solicitud, con amoníaco y/o o un aducto apropiado suyo (por ejemplo, un hidrohaluro), por ejemplo, entre la temperatura ambiente y 100ºC, opcionalmente a presión elevada y opcionalmente en presencia de un solvente apropiado (por ejemplo, agua, un alcohol alquílico inferior como metanol o etanol, o una mezcla apropiada suya).
7. Los compuestos de la fórmula I, en los que Het^{1} representa 1H-1,3-imidazol-4-il se pueden preparar por desulfuración de un compuesto correspondiente de la fórmula I, en los que Het^{1} representa 1H-1,3-imidazol-4-il 2-tiobencilado, por ejemplo, usando níquel Raney® en presencia de un solvente orgánico apropiado (por ejemplo, etanol) y una base apropiada (e. g. hidróxido de sodio).
8. Los compuestos de la fórmula I, en los que Het^{1} representa 1H-1,3-imidazol-4-il 2-tiobencilado, se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de \alpha-halógenocarbonilo de la fórmula XV,
10
en la que son R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se han definido previamente en la presente solicitud con 2-bencil-2-tioseudourea, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente orgánico de reacción inerte (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) y una base apropiada (por ejemplo, carbonato de potasio).
Los compuestos de la fórmula XV se pueden preparar por la reacción de una metilcetona correspondiente de la fórmula XVI,
11
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se han definido previamente en la presente solicitud. Con trimetil-silil-cloruro, por ejemplo, entre -78 y -10ºC en presencia de una base fuerte (por ejemplo, bis(trimetil-silil)amida-litio) y un solvente orgánico de reacción inerte (por ejemplo, tetrahidrofurano), seguido por una reacción con bromo.
Los compuestos de la fórmula XVI se pueden preparar por la reacción de un triflato correspondiente de la fórmula VI, como se han definido previamente en la presente solicitud, con un compuesto que proporciona una fuente apropiada de anión acilo equivalente (por ejemplo, éter vinil-butílico), por ejemplo, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un catalizador apropiado (por ejemplo, acetato de paladio (II) combinado con 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno), una base orgánica (por ejemplo, trietil-amina) y un solvente apropiado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida), seguido por hidrólisis del éter enol resultante en condiciones conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, por reacción a temperatura ambiente con ácido clorhídrico acuoso).
Alternativamente, los compuestos de la fórmula XVI se pueden preparar por reacción de un compuesto que corresponde a un nitrilo de la fórmula IV con un compuesto organometálico donante de metilo (por ejemplo, metil-litio), por ejemplo, entre -80 y 10ºC en presencia de un solvente orgánico de reacción inerte (por ejemplo, tetrahidrofurano).
9. Los compuestos de la fórmula I, en los que Het^{1} representa 1H-tetrazol-5-il se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula IV, como se definió previamente en la presente solicitud, con una fuente apropiada de ión azida (por ejemplo, azida de trimetilsililo), por ejemplo, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente de reacción inerte (por ejemplo, tolueno) y un catalizador ácido Lewis apropiado (por ejemplo, óxido de dibutil-estaño).
10. Los compuestos de la formula I en la que R^{3} representa alquilo C_{1} opcionalmente sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{8}, Het^{2}, fenilo (de los cuales, el último grupo opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halógeno, CN, CH_{2}CN, CONH_{2}, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5} y CF_{3}), o R^{3} representa alquilo C_{2}-C_{10} (cuyo grupo opcionalmente se sustituye por uno o más de los sustituyentes relevantes, identificados en lo adelante respecto a R^{3}), cuyo grupo alquilo es adyacente al átomo de nitrógeno de la piperidina vía un grupo CH_{2}, en la que Het^{2} es como se definió previamente, se puede preparar por reducción de un compuesto correspondiente de la formula XVII,
12
en la que R^{31} representa H; cicloalquilo C_{3}-C_{8}, Het^{2}, fenilo (de los cuales, el último grupo opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halógeno, CN, CH_{2}CN, CONH_{2}, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5} y CF_{3}) o alquilo C_{1}-C_{9}, cuyo grupo alquilo opcionalmente se sustituye y/o termina por uno o más sustituyentes seleccionados entre CN, halógeno, alcoxi carbonilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, alcanoíl-oxi C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalcanoílo C_{4}-C_{9}, OR^{8c}, N(R^{9a})S(O)_{2}R^{10}, Het^{2}, fenilo (de los cuales, el último grupo opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5}, halógeno, nitro, amino, CN, CH_{2}CN, CONH_{2} y CF_{3}), y/o W-A^{1}-N(R^{9b})(R^{9c}), y R^{1}, R^{2}, R^{8c}, R^{9a} a R^{9c}, R^{10}, Het^{1}, Het^{2}, n, W, X y A^{1} son como se han definido previamente, usando un agente reductor apropiado (e.g., hidruro de aluminio litio o un derivado borano), por ejemplo, como se ha definido previamente en la presente solicitud.
Los compuestos de la fórmula XVII se pueden preparar por la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XVIII,
13
en la que Het^{1}, R^{1}, R^{2}, X y n son como se han definido previamente en la presente solicitud con un compuesto de la fórmula XIX,
XIXR^{31}CO_{2}H
o un derivado suyo apropiado (por ejemplo, ácido carboxílico) (por ejemplo, un haluro o anhídrido ácido), en la R^{31} es como se ha definido previamente en la presente solicitud, usando condiciones de acoplamiento conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de las fórmulas XVII y XVIII se pueden preparar con precursores apropiados con un método análogo a los métodos revelados en la presente solicitud que describen la introducción, o formación, de un grupo Het^{1}.
11. Los compuestos de la fórmula I, en la que Het^{1} representa 1H-pirazol-3-il, se pueden preparar por reacción de una correspondiente cetona \alpha,\beta no saturada de la fórmula XX,
14
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se han definido previamente en la presente solicitud, con hidracina, por ejemplo, a la temperatura ambiente y temperatura de reflujo en presencia de un solvente de reacción inerte (por ejemplo, una mezcla metanol / agua).
Los compuestos de la fórmula XX se pueden preparar por condensación aldol de una correspondiente metil-cetona de la fórmula XVI, como se ha definido previamente en la presente solicitud, con dimetilacetal de dimetil-aminoacetaldehído, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente orgánico de reacción inerte (por ejemplo, N,N-dimetilformamida).
12. Los compuestos de la fórmula I, en los que Het^{1} representa 1H-pirazol-4-il se pueden preparar por la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula VI, como se ha definido previamente en la presente solicitud, con un compuesto de la fórmula XXI,
15
por ejemplo, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente de reacción inerte (por ejemplo, N,N-dimetilformamida), un agente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) combinado con trifenilarsina) y una fuente apropiada de ión haluro (por ejemplo, cloruro de litio).
Los compuestos de la fórmula I en la que Het^{1} representa oxazol-5-il, tiazol-5-il o imidazol-5-il (de los cuales, los tres grupos se sustituyen en la posición -4 por R^{12}, en la que R^{12} es como se ha definido previamente en la presente solicitud, y el grupo imidazol-5-il se sustituyen en la posición 1- por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente todos (de los cuales, los tres últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno)), se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XXII,
16
en la que G representa NR^{14}, O, o S, R^{14} representa alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} (de los cuales, los tres últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno), y R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se han definido previamente en la presente solicitud, con un compuesto de la fórmula XXIII,
XXIIICNCH(R^{12})L^{2}
en la que L^{2} representa un grupo capaz, cuando está adyacente a una unidad de alquileno C_{2}, de sufrir eliminación 1,2 (en comparación con el grupo L_{2}, por ejemplo, un sulfóxido de alquilo o arilo, o sulfona), y R^{12} es como se ha definido previamente en la presente solicitud, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y reflujo en presencia de una base apropiada (por ejemplo, carbonato de potasio) y un solvente de reacción inerte (por ejemplo, un alcohol de alquilo inferior, como metanol).
Compuestos de la fórmula XXII, en la que G representa O, se podrían preparar a partir de un derivado vinílico correspondiente de la fórmula XXIV,
17
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se han definido previamente en la presente solicitud, por la reacción con un reactante de dehidroxilación apropiado (por ejemplo, OsO_{4} subestequiométrico combinado con N-óxido de morfolina), por ejemplo, entre la temperatura de 0ºC y del reflujo en presencia de un solvente de reacción inerte (por ejemplo, una mezcla de agua / acetona) y un reactivo apropiado para provocar la escisión oxidativa de 1,2-diol (por ejemplo, peryodato de sodio).
Los compuestos de la fórmula XXII, en la cual G representa NR^{14}, en la que R^{14} es como se ha definido previamente en la presente solicitud, se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente, en el cual G representa O con un compuesto de la fórmula XXV,
XXVR^{14}-NH_{2}
en la que R^{14} es como se ha definido previamente en la presente solicitud, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y de reflujo en presencia de un solvente de reacción inerte (por ejemplo, un alcohol de alquilo inferior como metanol o etanol), y opcionalmente en presencia de un catalizador de ácido Lewis apropiado.
Los compuestos de la fórmula XXII, en la que en G representa S, se pueden preparar por la reacción de un compuesto correspondiente en la que G representa O con un reactivo que provoca el intercambio de oxígeno-azufre (por ejemplo, el reactivo de Lawesson), por ejemplo, entre la temperatura ambiente y de reflujo en presencia de un solvente de reacción inerte (por ejemplo, tolueno).
Los compuestos de la fórmula XXIV se pueden preparar a partir de un compuesto correspondiente de la fórmula VI, como se ha definido previamente en la presente solicitud, por la reacción con una fuente apropiada de anión vinílico equivalente (por ejemplo, vinil-tributil-estaño), por ejemplo, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente de reacción inerte (por ejemplo, THF), un agente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, tetrakis(trifenil-fosfina) paladio (0)) y una fuente apropiada de ión haluro (por ejemplo, cloruro de litio).
14. Los compuestos de la fórmula I, en la que Het^{1} representa isoxazol-5-il se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XX, como se ha definido previamente en la presente solicitud, con una forma apropiada de hidroxilamina, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente de reacción inerte (por ejemplo, una mezcla de metanol / agua).
15. Los compuestos de la fórmula I en la que Het^{1} representa 1H-1,2,3-triazol-4-il, opcionalmente sustituido junto a Si(R^{4a})(R^{4b})(R^{4c}), alquilo C_{1}-C_{6} o halógenoalquilo C_{1}-C_{6} o halógeno, en la que R^{4a} a R^{4c} son como se han definido previamente en la presente solicitud, se pueden alternativamente preparar por la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XXVI,
18
en la que R^{15} representa H, Si(R^{4a})(R^{4b})(R^{4c}), halógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, de los cuales, el último grupo opcionalmente se sustituye por uno o más átomos de halógeno, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4a} a R^{4c}, L^{2}, X y n son como se han definido previamente en la presente solicitud, con una fuente apropiada de ión azida (por ejemplo, azida de sodio), por ejemplo, entre la temperatura ambiente y de reflujo en presencia de un solvente de reacción inerte (por ejemplo, N,N-dimetilformamida).
Los compuestos de la fórmula XXVI se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula XXII, como se ha definido previamente en la presente solicitud, en la que G representa O, con un compuesto de la fórmula XXVII,
XXVIIL^{2}-CH_{2}-R^{15}
en la que L^{2} y R^{15} son como se han definido previamente en la presente solicitud, por ejemplo, entre la temperatura de -80ºC y ambiente en presencia de una base fuerte (por ejemplo, n-butil-litio) y un solvente de reacción inerte (por ejemplo, THF), seguido por la deshidratación del compuesto hidroxi resultante en condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, por la reacción con cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietil-amina).
16. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XVIII, como se ha definido previamente, con un compuesto de la fórmula IX, como se ha definido previamente en la presente solicitud, en condiciones que son bien conocidas a los expertos en la técnica, por ejemplo, como se ha descrito previamente en la presente solicitud con respecto a la producción de compuestos de la fórmula VII.
17. Los compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} representa alquilo C_{1}, el que en lugar de ser opcionalmente sustituido por los sustituyentes como se ha definido previamente en la presente solicitud, es a su vez opcionalmente sustituido por R^{31}, en donde R^{31} es como aquí se ha definido previamente, se puede preparar por la reacción de un compuesto correspondiente a la fórmula XVIII, como se ha definido previamente en la presente solicitud, con un compuesto de la fórmula XXVIII,
XXVIIIR^{31}CHO
en la que R^{31} es como se ha definido previamente en la presente solicitud, por ejemplo, en presencia de un agente reductor apropiado (por ejemplo, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi-borohidruro de sodio) y un solvente apropiado (por ejemplo, metanol).
18. Los compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} es un grupo alquilo C_{1}-C_{10} que se sustituye en sitio 2-C (relativo al átomo N de la piperidina) por alcanoílo C_{2}-C_{6}, cicloalcanoílo C_{4}-C_{9}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, CN, -C(O)-A^{1}-N(R^{9b})(R^{9c}), o -S(O)_{2}-A^{1}-N(R^{9b})(R^{9c}), en la que R^{9b}, R^{9c} y A^{1} son como se han definido previamente en la presente solicitud, se pueden preparar por la reacción de un correspondiente compuesto de la fórmula XVIII, como se ha definido previamente en la presente solicitud, con un compuesto de la fórmula XXIX,
XXIXR^{3a}-Z
en la que R^{3a} representa R^{3}, como se ha definido previamente en la presente solicitud excepto que no representa arilo, y que la cadena R^{3a} contiene un enlace doble carbono-carbono adicional \alpha,\beta para el sustituyente Z, y Z representa alcanoílo C_{2}-C_{6}, cicloalcanoílo C_{4}-C_{9}, alcoxi carbonilo C_{1}-C_{6}, CN, -C(O)-A1-N(R^{9b})(R^{9c}), o -S(O)_{2}-A^{1}-N(R^{9b})(R^{9c}) en la que R^{9b}, R^{9c} y A^{1}, son como se han definido previamente en la presente solicitud, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y de reflujo en presencia de un solvente de reacción inerte (por ejemplo, THF).
Los compuestos de las fórmulas II, III, V, VIII, IX, XI, R^{13}OH, XII, XIII, XIX, XXI, XXIII, XXIV, XXVII, XXVIII, XXIX, y sus derivados, cuando no estén comercialmente disponibles o no se describe posteriormente, pueden ser obtenidos por métodos análogos a los procesos descritos en la presente solicitud, o por procedimientos sintéticos convencionales, de conformidad con las técnicas estándares, desde materiales de partida fácilmente disponibles y usando reactivos y condiciones de reacción apropiados. Por ejemplo, Het^{1} o grupo Het^{1} en los compuestos de las fórmulas I, III, XVII, XVIII y XXI se pueden también preparar por, o por analogía con, los métodos revelados en la solicitud de patente europea EP 590 971, en Houben-Weyl "Methods of Organic Chemistry", Additional and Supplementary Volumes to the 4th Edition (Volúmenes E6a, E6b, E6b2, E7a, E7b, E8a, E8b, E8c, E8d, E9, E9a), editado por E Schaumann & R Kreher, Thieme (Stuttgart) o en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", editado por AR Katritsky, CW Rees & EFV Scriven, 1st Edition, Elsevier Science Ltd., Volumes 1-11 (1996). Los procedimientos sintéticos convencionales y técnicas estándares también incluyen, por ejemplo, los relacionados con el proceso 1 descrito previamente en la presente solicitud, ejemplos de los que se pueden encontrar en: "Palladium Reagents en Organic Synthesis" RF Heck, Academic Press (1985); "Comprehensive Organometallic Chemistry", editado por AG Davies, 2nd Edition, Volumen 12, Capítulo 3, Sección D, Pergamon Press (1995); JK Stille, Angew. Chem. Intl. Ed. Eng., 1986, 25, 508; A Suzuki, N Niyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457; "Organometallics en Synthesis. A Manual", M. Schlosser, John Wiley and Sons (1994); "Metal-catalysed Cross-coupling Reactions", F Diedrich and PJ Stang, Wiley-Vch (1998); y en "Palladium Reagents and Catalysts Innovations en Organic Synthesis", J Tsuji, John Wiley and Sons (1995), cuyas revelaciones en estos documentos se han incluido como referencia en la presente solicitud.
Sustituyentes sobres grupos alquilos, heterocíclicos y arilos en los compuestos antes mencionados podrían ser también introducido, retirados e interconvertidos, usando técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica (incluyendo las reveladas específicamente previamente en la presente solicitud). Por ejemplo, el grupo nitro puede ser reducido a amino, el OH puede ser alquilado para dar alcoxi, el alcoxi y el alcanoíl-oxi pueden ser hidrolizados a OH, los alquenos pueden ser hidrogenados a alcanos, el halógeno puede ser hidrogenado a H, etcétera.
En algunos casos es posible introducir directamente sustituyentes adicionales en los compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, la cloración del grupo fenilo Compuestos de la fórmula I, pueden ser llevados a cabo por reacción con una solución de cloro en ácido acético.
Será apreciado por los expertos en la técnica que los heterociclos preparados por los procesos descritos hasta aquí se pueden, si se desea, sustituir, por ejemplo, por halógeno, nitro y -SR, por tratamiento con reactantes electrofílicos como halógeno, succinimidas, ácido nítrico y haluros de sulfenilo. Será comprendido aún más que estos sustituyentes puedan ser sometidos a transformaciones adicionales, por ejemplo, a la acilación y alquilación siguiente de los grupos nitro o alquilo de los resultantes grupos amino, para proporcionar ejemplos adicionales dentro del alcance de la presente invención. Estas metodologías y su aplicabilidad serán conocidas y comprendidas por los expertos.
Por tanto, el experto en la técnica apreciará que varias interconversiones y transformaciones estándar de sustituyentes o grupos funcionales dentro de ciertos compuestos de la fórmula I proporcionarán otros compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la presente invención pueden ser separados entre sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales.
Será apreciado por los expertos en la técnica que en el transcurso de la realización de los procesos descritos anteriormente, los grupos funcionales de compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos por grupos de protección.
Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen oxo, hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores apropiados para el oxo incluyen acetales, cetales (por ejemplo, etilenoacetales) y ditianos. Los grupos protectores apropiados para el hidroxi incluyen trialquilsililo y grupos diaril-alquilsililo (por ejemplo, tert-butil-dimetilsililo, tert-butildifenilsililo o trimetilsililo) y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores apropiados para el amino incluyen bencilo, tert-butiloxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo o bencil-oxicarbonilo. Los grupos protectores apropiados para el ácido carboxílico incluyen alquilos o ésteres C_{1}-C_{6} de bencilo.
La protección y deprotección de grupos funcionales podrían tener lugar antes o después de cualesquiera de los pasos de reacción descritos previamente en la presente solicitud.
Los grupos protectores se pueden retirar de conformidad con las técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica.
El uso de grupos de protección está descrito completamente en "Protective Groups en Organic Chemistry", editado por JWF McOmie, Plenum Press (1973), y en "Protective Groups en Organic Synthesis", 2nd edition, TW Greene & PGM Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Los expertos en la técnica también apreciarán que a fin de obtener compuestos de la fórmula I en una alternativa, y, en algunas oportunidades, en más de una manera conveniente, los pasos individuales del proceso aquí mencionado se pueden llevar a cabo previamente en la presente solicitud en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden ser llevadas a cabo en un paso diferente en la ruta en conjunto (i.e. puede ser añadidos sustituyentes y/o realizadas transformaciones químicas sobre compuestos intermedios diferentes a los mencionados previamente en la presente solicitud en conjunción con una reacción especial). Este dependerá inter alia sobre factores como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un sustrato especial, la disponibilidad de los compuestos intermedios clave y la estrategia de grupos de protección (si hay alguna) que deba ser asumido. Evidentemente, el tipo de química involucrada influirá en la opción de reactivo que será usado en dichos pasos sintéticos, la necesidad, y el tipo de grupos de protección que serán empleados, y la secuencia para lograr la síntesis. Los procedimientos pueden ser adaptados como sea apropiado a los reactantes, reactivos y a los otros parámetros de reacción de una manera que será evidente para el experto en la técnica con referencia a libros estándares de texto y a los ejemplos proporcionados de aquí en adelante.
Será apreciado por los expertos en la técnica que ciertos derivados protegidos de compuestos de la fórmula I, que pueden ser obtenidos antes de un paso final de protección, podrían no poseer actividad farmacológica como tal, pero pueden, en ciertos casos, ser administrados de forma oral o parenteral y posteriormente ser metabolizados en el cuerpo para formar compuestos de la presente invención que sean farmacológico activos. Tales derivados pueden por tanto ser descritos como "Profármacos". Adicionalmente, ciertos compuestos de la fórmula I pueden actuar como profármacos de otros compuestos de la fórmula I.
Más aún será apreciado por los expertos en la técnica, que ciertos restos, conocidos por los expertos en la técnica como "Pro-restos", por ejemplo, como se describe en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard, Elsevier, 1985 (la divulgación realizada en este documento está incluida como una referencia en la presente solicitud), puede ser puesto sobre funcionalidades apropiadas, cuando tales funcionalidades estén presentes dentro de los compuestos de la fórmula I.
Sales de adición de ácidos farmacéuticos aceptables de los compuestos de la fórmula I, que contengan un centro básico, se podrían preparar de una manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre se puede tratar con el ácido apropiado, sea puro o en un solvente apropiado, y sal resultante podría luego ser aislada, sea por filtración o por evaporación al vacío del solvente de reacción. Las sales de adición de bases, farmacéuticas y aceptables, pueden ser obtenidas de una manera análoga tratando una solución de un compuesto de la fórmula I con la base apropiada. Ambos tipos de sal pueden ser formadas o interconvertidas usando técnicas de resinas de intercambio iónico.
Los procedimientos anteriores pueden ser adaptados como sea apropiado a los reactantes especiales y a los grupos involucrados, y otras variantes serán evidentes al químico experto por referencia a los textos estándares y a los ejemplos proporcionados de aquí en adelante para permitir que sean preparados todos los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la presente invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales, especialmente mamíferos incluyendo a los seres humanos. Son por lo tanto indicados como fármacos y, en particular, para usar como medicamentos para animales.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención los compuestos de la presente invención se proporcionan para usar como medicamentos, como fármacos y medicamentos de animales.
Por el término "Tratamiento", incluimos ambos el terapéutico (curativo), o el tratamiento profiláctico.
En particular, los compuestos de la presente invención se han manifestado como útiles en el tratamiento de las enfermedades mediadas vía receptores de opiatos, enfermedades que incluyen el síndrome de intestino irritable, estreñimiento, náuseas, vómito, prurito, y condiciones caracterizadas por prurito como un síntoma.
Por tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de los compuestos de la presente invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada vía un receptor de opiatos. Se proporciona adicionalmente el uso de los compuestos de la presente invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del síndrome de intestino irritable, estreñimiento, náuseas, vómito, prurito o un estado de salud caracterizado por prurito como un síntoma.
Los compuestos de la presente invención por tanto se espera que sean útiles en el tratamiento curativo o profiláctico de la dermatosis prurítica incluyendo la dermatitis alérgica y atopía en animales y seres humanos. Otras enfermedades y condiciones que pueden ser mencionadas incluyen la dermatitis de contacto, la soriasis, el eccema y las picadas de insectos.
Por tanto, la presente invención suministra el uso de los compuestos de la presente invención para la preparación de un medicamento para uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada vía un receptor de opiatos. Se proporciona aún más el uso de los compuestos de la presente invención para la preparación de un medicamento para uso en un método de tratamiento del síndrome de intestino irritable; estreñimiento; náuseas; vómito; prurito o un estado de salud caracterizado por prurito como un síntoma en un animal (por ejemplo, un mamífero), que comprende administrar una cantidad eficaz terapéutica de un compuesto de la presente invención a un animal en necesidad de tal tratamiento.
Los compuestos de la presente invención normalmente serán administrados de forma oral o por cualquier ruta parenteral, en forma de preparados farmacéuticos que comprenderán el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sustancia orgánica no tóxica, o inorgánica, ácido, o base, sal de adición, en una forma de dosificación farmacéutica aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente a ser tratado, así como la ruta de administración, las composiciones pueden ser administradas en dosis diferentes (ver más abajo).
Mientras sea posible administrar un compuesto de la presente invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos serán preferentemente empleados en forma de una formulación farmacéutica, o veterinaria, que comprende un portador farmacéutico, o veterinario aceptable, diluyente o excipiente y un compuesto de la presente invención. El portador, diluyente o excipiente puede ser seleccionado con la consideración merecida a la ruta prevista de administración y a la práctica farmacéutica, y/o veterinaria usual. Las composiciones farmacéuticas que comprenderían los compuestos de la presente invención podrían contener u porcentaje en peso del ingrediente activo desde 0,1% a 90,0 en peso.
Los métodos por los que los compuestos pueden ser administrados para uso veterinario incluyen la administración oral por cápsula, bolo, pastilla o papilla, administración tópica como un ungüento, vertido, dosis exacta, declive, spray, mus, champú, collar o formulación de polvos o, alternativamente, vía subcutánea, intramuscular o intravenosa), o como un implante. Tales formulaciones se preparan de una manera convencional en conformidad con la práctica veterinaria usual.
Estas formulaciones variarán con respecto al peso del compuesto activo allí contenido, dependiendo de la clase de animales que se debe tratar, la gravedad y el tipo de infección y del peso corporal del animal. Para administración parenteral, tópica y oral, los típicos intervalos de dosis de ingrediente activo son 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal del animal. Preferentemente el intervalo es 0,1 a 10 mg por kg.
Las composiciones son formuladas preferentemente en forma de dosis unitarias, cada dosis conteniendo aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, más generalmente aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg del ingrediente activo. El término "Forma de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas para dosis unitarias destinadas a sujetos humanos y a otros mamíferos, se refiere a cada unidad que contiene una cantidad predeterminada del material activo calculada para causar el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador apropiado.
En todo caso, el profesional veterinario, o el experto en la técnica, podrá determinar cual dosificación real será más apropiada para un paciente individual, que puede variar con la especie, edad, peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis más arriba son ejemplares del caso promedio; pueden haber, desde luego, ejemplos individuales donde la dosificación será más alta o más baja, en los que otros intervalos serán necesarios, y tales dosis también estarán dentro del alcance de esta invención.
Para el uso veterinario, los compuestos de la presente invención son de un valor especial para tratar el prurito en los animales domésticos como gatos, perros y en caballos.
Como una alternativa al tratamiento de los animales, los compuestos pueden ser administrados con el forraje animal, y para este propósito se puede preparar un aditivo de forraje en concentrado o premezcla para mezclar con el forraje animal normal.
Para uso humano, los compuestos son administrados como una formulación farmacéutica que contenga al ingrediente activo junto con un diluyente y/o portador farmacéutico aceptable. Tales compuestos incluyen la tableta convencional, la preparación de cápsulas y pomadas que son formuladas de conformidad con la práctica farmacéutica convencional.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados sea en forma individual o conjuntamente con uno o más agentes usados en el tratamiento o profiláctica de la enfermedad, o en la reducción o supresión de los síntomas. Ejemplos de tales agentes (que se presentan a modo ilustrativo y no deben ser interpretados como restrictivos) incluyen antiparasitarios, por ejemplo, Fipronil, lufenuron, imidacloprid, avermectins (por ejemplo, Abamectin, ivermectin, doramectina), milbemycins, organofosfatos, piréticos; antihistamínicos, por ejemplo, Clorfeniramina, trimepracina, difenhidramina, doxilamina; antifungicidas, por ejemplo, Fluconazol, ketoconazol, itraconazol, griseofulvina, amfotericina B; antibactericidas, por ejemplo, Enroflaxacina, marbofloxacina, ampicilina, amoxicilina; antiinflamatorios por ejemplo, Prednisolona, betametasona, dexametasona, carprofeno, ketoprofeno; suplementos dietarios, por ejemplo, ácido gama linoleico; y emolientes. Por tanto, la presente invención suministra un producto que contiene un compuesto de la presente invención y un compuesto de la relación anterior como unos preparados combinados para el uso simultáneo y distinto o secuencial adicional en el tratamiento de las enfermedades mediadas la vía de los receptores de opiato.
El experto en la técnica también apreciará que los compuestos de la presente invención puedan ser tardados como una dosis sola o como una base según se requiera (i.e., como se necesite o desee).
Por tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica, o veterinaria que incluye un compuesto de la presente invención en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéutico o veterinario aceptable.
Los compuestos de la presente invención también podrían tener la ventaja que, en el tratamiento de pacientes humanos y/o animales, podrían ser más eficaces que, ser menos tóxicos que, tener un rango más ancho de actividad que, ser más potentes que, producir menos efectos secundarios que, ser más fácilmente absorbidos que, o podrían tener otras propiedades farmacológicas útiles respecto a, los compuestos conocidos en el estado anterior de la técnica.
Las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención fueron determinadas por el siguiente método de ensayo.
Ensayo biológico
Ha sido encontrado que los compuestos de la presente invención muestran actividad en ensayo selectivo para receptores mu de opioides en el cerebro canino. El ensayo se condujo por el siguiente procedimiento.
Se usaron perros pachones criados en laboratorio como fuente del tejido cerebral canino. Los animales se eutanizaron, sus cerebros retirados y el cerebelo descartado. El tejido cerebral restante fue seccionado en piezas pequeñas de aproximadamente 3 g de peso y homogeneizados en 50 mM de búfer Tris de pH 7,4 a 4ºC usando un homogenizador de tejido Kinematica Politron^{TM}. El homogenizado resultante fue centrifugado a 48,400 x g durante 10 min. y el sobrenadante descartado, el pelet fue resuspendido en búfer Tris e incubado a 37ºC durante 10 min. Fueron repetidos los pasos de centrifugación, resuspensión e incubación dos veces más, y el pelet final fue resuspendido en búfer Tris y guardado a 80ºC. El material de membrana preparado de esta manera podía ser guardado durante hasta cuatro semanas antes de su uso.
Para los ensayos mu se combinaron en tubos de poliestireno concentraciones crecientes del compuesto experimental, (5 x 10^{-12} a 10^{-5} M), búfer Tris y ligando ^{3}H, ([D-Ala^{2}, N-Me-Phe^{4}, Gly-ol^{5}]-Enkephalin, DAMGO). La reacción fue iniciada por la adición de tejido, y la mezcla fue incubada a la temperatura ambiente durante 90 min. La reacción fue terminada por filtración rápida usando filtros de fibra de vidrio Brandel Harvester^{TM} para células hasta Betaplate^{TM} GF/A remojadas en 0,1% 50 mM de búfer Tris de pH 7,4 de poli(etilenimina). Los filtros se lavaron luego tres veces con 0,5 ml de búfer Tris helado de pH 7,4. Los filtros lavados fueron puestos en bolsas y fue añadido centellante Starscint^{TM}. Las bolsas que contenían los filtros y el centellante fueron selladas térmicamente y contadas con un contador beta Betaplate^{TM} 1204.
Para cada compuesto experimental fueron analizadas muestras duplicadas y los datos generados fueron analizados usando software de análisis IC_{50} en Graphpad Prism. Los valores de Ki fueron calculados usando Graphpad Prism de acuerdo con la siguiente fórmula:
Ki = IC_{50} / 1 + [ligando ^{3}H] / K_{D}
En la que IC_{50} es la concentración a la cual el 50% del ligando ^{3}H es desplazado por el compuesto de ensayo y K_{D} es la constante de disociación para el ligando ^{3}H en el sitio receptor.
La presente invención es ilustrada por las siguientes preparaciones y ejemplos, en los que pueden ser usadas las siguientes abreviaturas:
APCI = ionización química a presión atmosférica (por las siglas de la expresión inglesa Atmospheric Pressure Chemical Ionisation)
br (en relación a la NMR) = ancha
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
d (en relación con el tiempo) = día
d (en relación con NMR) = doblete
dd (en relación con NMR) = doblete de dobletes
dt (en relación con NMR) = doblete de tripletes
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
ESI = ionización por electrospray (por las siglas de la expresión, Electrospray Ionisation)
h = hora (s)
m (en relación con NMR) = multiplete
MeOH = metanol
min. (s) = minuto (s)
q (en relación con NMR) = cuarteto
s (en relación con NMR) = singlete
t (en relación con NMR) = triplete
THF = tetrahidrofurano
NMR - por las siglas de su expresión inglesa Nuclear Magnetic Resonance
Cuando es mencionada la HPLC de fase reversa en el texto fueron empleados los siguientes 2 juegos de condiciones.
Condición 1: una columna Phenomenex Magellen^{TM}, 150 x 21 mm, rellena con sílice de 5 \mu con C_{18}, elución con una pendiente de acetonitrilo: acetato de amonio acuoso 0,1 M (30:70 hasta 95:5 durante 10 min., velocidad de flujo 20 ml por minuto).
Condición 2: una columna Dynamax^{TM}, 42 x 250 mm, rellena con sílice de 8 \mu con C_{18}, elución con acetato de amonio acuoso 0,1 M (30:70) con acetonitrilo: a 45 ml por minuto.
En ambos casos, la combinación y evaporación de las fracciones apropiadas, determinada por HPLC analítica, proporcionó los compuestos deseados como las sales de acetatos.
Las condiciones de HPLC analítica usadas para iluminar las fracciones apropiadas fueron la columna Fenomenex Magellan^{TM}, 4,6 x 150 mm, rellena de sílice de 5 \mu con C_{18}, elución con una pendiente de acetonitrilo: ácido (10:0 hasta 90:10 en 30 min., seguido por una elución adicional de 10 min. a 90:10) de heptanosulfónico acuoso 0,1 M a 1 ml por minuto. La temperatura del horno de columna fue 40ºC, y la detección ultravioleta de los componentes se realizó a 220 nm.
Cuando se hace referencia a la cromatografía en columna generalmente se refiere a una columna de vidrio empacada con sílicagel (40-63 \mum). En general es aplicada una presión de 165 kPa y la relación del producto crudo: sílicagel requerida para la purificación es típicamente 50:1. Alternativamente, pueden ser usadas una columna de Isoluto SPE (por la expresión abreviada inglesa, Solid Phase Extraction, extracción en fase sólida) o un cartucho de Waters Sep-Pak^{TM} relleno de sílicagel a presión atmosférica. La relación del producto crudo a sílicagel requerida para la purificación es típicamente 100:1.
La sal cloruro puede ser hecha por los métodos comúnmente conocidos por los expertos en síntesis orgánica. Típicamente, a una solución de base libre en diclorometano (1 g: 100 ml) se añadió ácido clorhídrico etéreo (1,0 M, 1,2 equivalente), el solvente en exceso fue decantado y el precipitado remanente se lavó tres veces con éter y luego se secó al vacío.
Los datos espectrales de resonancia magnética nuclear (NMR) se obtuvieron usando un espectrómetro Varian Inova 300 o Varian Inova 400, los desplazamientos químicos observados (\delta) son consistentes con las estructuras propuestas. Los datos de espectrometría de masas (MS, por las siglas de su expresión inglesa, Mass Spectrolmetry) se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan Masslab Navigator o Fisons Instruments Trio 1000. Los índices iónicos calculados y observado se refieren a la composición isotópica de la masa inferior. El término HPLC significa cromatografía líquida de alta resolución (por las siglas de su expresión inglesa, High Perfomance Liquid Chromatography). La temperatura ambiente se refiere a 20 a 25ºC.
Ejemplos Ejemplo 1 1-Bencil-3,4-dimetil-4-(3-(5-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de (trimetilsilil)diazometano (2,0 M en hexano, 9,86 ml, 19,7 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo de n-butil-litio (2., M en hexano, 7,9 ml, 19,7 mmol). Después de 30 min., se añadió una solución de 1,1-bencil-4-(3-cianofenil)-3,4-dimetilpiperidina (preparación 3, 5,0 g, 16,4 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) de forma que la temperatura interna permaneció a 0ºC. Después de agitar durante toda la noche, la reacción se sofocó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos mezclados se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar una espuma pálida marrón (6,53 g, 79%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,3 (m, 9H), 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 7,2-7,5 (m, 9H).
MS (Finnigan): M/Z (MH^{+}) 419,2; de C_{25}H_{34}N_{4}Si + H requiere 419,3.
Ejemplo 2 1-bencil-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenilo)piperidina
Una solución de 1-Bencil-3,4-dimetil-4-(3-(5-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (Ejemplo 1, 6,5 g, 15,8 mmol) en 2N HCl / metanol (1:1, 100 ml) se calentó en reflujo durante la noche. Después de dejar enfriarse, la mezcla de reacción se ajustó a pH 10 usando solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (alrededor de. 250 ml). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos mezclados se lavaron con agua (150 ml), seguido por salmuera (150 ml) antes de secarlos sobre MgSO_{4}. La solución orgánica se filtró y el licor madre se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido crema (5,2 g, 95%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,6 (d, 1 H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
MS (Finnigan): M/Z (MH^{+}) 347,2; C_{22}H_{26}N_{4} + H requiere 347,2.
Ejemplo 3 1-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(5-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de (trimetilsilil)diazometano (2,0 M en hexano, 400.\mul, 0,80 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo n-butil-litio (2,5 M en éter dietílico, 320 \mul, 0,80 mmol). Después de 20 min., se añadió una solución de 4-(3-cianofenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 6, 200 mg, 0,67 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) de forma que la temperatura interna permaneció a 0ºC. Después de agitar durante toda la noche, la reacción se sofocó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (25 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 25 ml). Los extractos se lavaron con agua y salmuera (10 ml cada), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (266 mg, 96%) como una espuma blanca que se usó sin purificación adicional.
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,35 (m, 9H), 0,8 (d, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,5 (s, 1H).
Ejemplo 4 1-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-piperidina
Una solución de 1-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(5-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (ejemplo 3, se asume 0,64 mmol) en ácido clorhídrico 2N / metanol (1:1, 40 ml) se calentó a 90ºC durante toda la noche. Después de dejarla enfriarse, la mezcla de reacción se ajustó a pH 9 usando carbonato ácido de sodio sólido. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (203 mg, 92%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 7,3 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
MS (APCI): M/Z (MH^{+}) 341,5; C_{21}H_{32}N_{4} + H requiere 341,3.
Ejemplo 5 3,4-dimetil-1-(3-(4-morfolino)propil)-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
Una solución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 45 mg, 0,176 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se trató con 1-(4-morfolinil)-2-propen-ona (30 mg, 0,212 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante toda la noche. La concentración al vacío dio un aceite incoloro (82 mg) que se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) y se agitó en atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió en un baño de hielo y luego se trató con solución de hidruro de aluminio litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 0,20 ml, 0,20 mmol) por goteo de una jeringuilla. La suspensión resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, luego se sofocó con solución acuosa de cloruro amónico (5 ml, semisaturada) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 5 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite incoloro (74 mg) que se purificó parcialmente por cromatografía por elución en sílicagel (3,,5 g) con diclorometano: etanol: amoníaco 0,88 (100: 8: 1 hasta 50: 8: 1) para dar un producto parcialmente purificado (45 mg). La purificación adicional por HPLC preparativa de fase reversa (condición 1) dio la sal acetato del compuesto del título (34 mg). La base libre se obtuvo tratando con amoníaco acuoso diluido (2 ml) y se extrajo (3 x 3 ml) con éter. Secado sobre Na_{2}SO_{4}, filtrado y evaporación a sequedad dieron el compuesto del título como un vidrio incoloro (20 mg, 30%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 3H), 2,1 (m, 1 H), 2,35-2,75 (m, 12H), 2,95 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 384,5; C_{22}H_{33}N_{5}O + H requiere 384,3.
Ejemplo 6 3,4-dimetil-1-(3-(tetrazol-l-il)propil)-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 45 mg, 0,176 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (18 mg, 0,21 mmol) y 3-bromo-1-propanol (20 \mul, 0,22 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante toda la noche y luego el solvente se retiró al vacío. El residuo se dividió entre una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo aún más con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite (64 mg). Esto se disolvió en diclorometano (1 ml) y se trató con 1H-tetrazol (13 mg, 0,19 mmol) y trifenil-fosfina (47 mg, 0,18 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió azodicarboxilato dietílico (30 \mul, 0,19 mmol). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, luego se concentró al vacío para dar un residuo amarillo (160 mg). La cromatografía sobre sílicagel (7,6 g) con elución con una pendiente de diclorometano: etanol: amoníaco 0,88 (200: 8: 1 hasta 100: 8: 1) dio un sólido de color amarillo (14 mg) que se purificó posteriormente por HPLC preparativa (condición 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2 mg, 3%) que se purificó por fase reversa aún más.
NMR (CD_{3}OD, datos seleccionados): 0,8 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,7 (m, 1H), 2,1-2,3 (m, 3H), 2,35-2,5 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 367,4; C_{19}H_{26}N_{8} + H requiere 367,2.
Ejemplo 7 1-(2(1-Perhidro-azepinil)etil)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
Una solución de cloruro de 1-(2-cloroetil)perhidro-azepina (42 mg, 0,21 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se trató con trietil-amina (30 \mul, 0,22 mmol) luego se transfirió a un matraz conteniendo 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 45 mg, 0,176 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). Se añadieron yoduro de sodio (32 mg, 0,21 mmol) y carbonato ácido de sodio (18 mg, 0,21 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante toda la noche. El solvente se retiró luego al vacío y el residuo se dividió entre la solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 ml) y diclorometano (5 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo aún más con diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase reversa (condición 2) para dar la sal acetato del compuesto del título. La base libre se obtuvo tratando con amoníaco acuoso diluido (2 ml) y se extrajo (4 x 3 ml) con éter. Secado sobre Na_{2}SO_{4}, filtrado y evaporación a sequedad dieron el compuesto del título como un sólido blanco (16 mg, 24%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,6-1,8 (m, 9H), 2,10 (m, 1 H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,6-3,0 (m, 11 H), 7,25 (d, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 382,6; C_{23}H_{35}N_{5} + H requiere 382,3.
Ejemplo 8 3,4-dimetil-1-(2-(1-piperidino)etil)-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 7 sustituyendo cloruro de 1-(2-cloroetil)perhidro-azepina por cloruro de 1-(2-cloroetil)-piperidina (39 mg, 0,21 mmol) para dar un blanco sólido (22 mg, 34%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 5H), 2,10 (m, 1H), 2,35-2,8 (m, 12H), 2,95 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 368,6; de C_{22}H_{33}N_{5} + H requiere 368,3.
Ejemplo 9 3,4-dimetil-1-(3-(1-piperidino)propil)-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 7 sustituyendo cloruro de 1-(2-cloroetil)perhidro-azepina con cloruro de 1-(3 cloropropil)-piperidina (42 mg, 0,21 mmol) para dar a un blanco sólido (25 mg, 37%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 5H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,3-2,7 (m, 12H), 2,9 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 382,6; C_{23}H_{35}N_{5} + H requiere 382,3.
Ejemplo 10 1-(6-Hexano-nitrilo)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 45 mg, 0,176 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió carbonato ácido de sodio acuoso (18 mg, 0,21 mmol) y 6-bromohexano-nitrilo (30 \mul, 0,23 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante toda la noche y luego el solvente se retiró al vacío. El residuo se dividió entre la solución saturada de carbonato ácido de sodio (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo aún más con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase reversa (condición 1) para dar la sal acetato del compuesto del título. La base libre se obtuvo tratando con amoníaco acuoso diluido (2 ml) y se extrajo (4 x 3 ml) con éter. Secado sobre Na_{2}SO_{4}, filtrado y evaporación a sequedad dieron el compuesto del título como un sólido blanco (28 mg, 45%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 5H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,3-2,75 (m, 8H), 2,95-3,05 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 352,4; C_{21}H_{29}N_{5} + H requiere 352,3.
Ejemplo 11 1-(5-Pentano-nitrilo)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 10 sustituyendo 6-bromohexano-nitrilo con 5-bromopentano-nitrilo (25 \mul, 0,21 mmol) para dar un blanco sólido (22 mg, 37%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,65-1,8 (m, 5H), 2,1-2,2 (m, 1 H), 2,3-2,75 (m, 8H), 2,9-3,05 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 338,4; C_{20}H_{27}N_{5} + H requiere 338,2.
Ejemplo 12 1-(2-(4-Fluorofenil)etil)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 10 sustituyendo 6-bromohexano-nitrilo con 1-(2 bromoetil)-4-fluorobenceno (referencia 1, 45 mg, 0,22 mmol) para dar un sólido blanco (24 mg, 36%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,7-1,85 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1 H), 2,45-3,1 (m, 9H), 6,95 (t, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 379,4; C_{23}H_{27}FN_{4} + H requiere 379,2.
Ejemplo 13 3,4 dimetil-1-(2-fenil-etil)-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 10 sustituyendo de 6-bromohexano-nitrilo con (2-brometil)benceno (30 \mul, 0,22 mmol) para dar sólido (32 mg, 50%) a un blanco.
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,85 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,15 (m, 1H): 2,5-3,15 (m, 9H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 361,4; C_{23}H_{28}N_{4} + H requiere 361,2.
Ejemplo 14 1-(5-Metoxicarbonil-pentil)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 10 sustituyendo 6-bromohexano-nitrilo con 6-bromohexanoato de metilo (preparación 13, 44 mg, 0,21 mmol) para dar una goma incolora (18 mg, 27%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3-1,45 (m, 5H), 1,55-1,85 (m, 5H), 2,1 (m, 1 H), 2,25-2,8 (m, 8H), 3,0 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 385,3; C_{22}H_{32}N_{4}O_{2} + H requiere 385,3.
Ejemplo 15 1-(4-Metoxibutil)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 50 mg, 0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (25 mg, 0,29 mmol) y 1-yodo-4-metoxibutano (preparación 15, 50 mg, 0,23 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante toda la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. El residuo se dividió entre la solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (25 ml) y éter (15 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo aún más con éter (2 x 15 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía con elución con una pendiente de CH_{2}Cl_{2}: MeOH: amoníaco 0,88 (100: 8: 1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (15 mg, 22%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,9 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 7,2 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 343,5; C_{20}H_{30}N_{4}O + H requiere 343,2.
Ejemplo 16 1-(3-Etoxi-propil)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 15 sustituyendo 1-yodo-4-metoxibutano con 1-etoxi-3-yodopropano (preparación 17, 50 mg, 0,23 mmol) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (21 mg, 31%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 4H), 7,3 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 7,9 (s, 1 H).
MS (Termospray) (sal de HCl): M/Z (MH^{+}) 343,3; de C_{20}H_{30}N_{4}O + H requiere 343,2.
Ejemplo 17 3,4 dimetil-1-(2-propoxi-etil)-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 15 sustituyendo 1-yodo-4-metoxibutano con 1-(2-yodoetoxi)propano (preparación 19, 50 mg, 0,23 mmol) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (30 mg, 45%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre) 0,8 (d, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 3,4 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,8 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H).
MS (Termospray) (sal de HCl): M/Z (MH^{+}) 343,3; de C_{20}H_{30}N_{4}O + H requiere 343,2.
Ejemplo 18 1-(1-Etoxicarbonil-metil)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 15 sustituyendo 1-yodo-4-metoxibutano con 2-yodoacetato de etilo comercialmente disponible (50 mg, 0,23 mmol) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (27 mg, 40%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 7,3 (d, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 343,5; C_{19}H_{26}N_{4}O_{2} + H requiere 343,2.
Ejemplo 19 1-(N,N-Dietil-3-propan-amida)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 50 mg, 0,19 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió N,N-dietil-acrilamida (preparación 20, 30 mg, 0,23 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC, se enfrió y luego se dividió entre agua (10 ml) y éter (15 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo aún más con éter (2 x 15 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía con elución con una pendiente de diclorometano: metanol: amoníaco 0,88 (100: 8: 1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (24 mg, 32%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,1-1,2 (m, 6H), 1,4 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 4H), 7,2 (d, 1 H), 7,3 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 384,6; C_{22}H_{33}N_{5}O + H requiere 384,3.
Ejemplo 20 1-(N-bencil-3-propan-amida)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 19 sustituyendo N,N-dietil-acrilamida con N-bencil-acrilamida (de preparación 21, 30 mg, 0,23 mmol) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (29 mg, 36%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,4 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 4,3 (m, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,25 (m, 5H), 7,4 (t, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 9,1 (br, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 418,6; C_{25}H_{31}N_{5}O + H requiere 418,3.
Ejemplo 21 3,4-dimetil-(N-propil-3-propan-amida)-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 19 sustituyendo a N,N-dietil-acrilamida con N-propil-acrilamida (preparación 22, 30 mg, 0,23 mmol) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (24 mg, 34%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,7 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 7,3 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,0 (s, 1H), 8,5 (br, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 370,0; C_{21}H_{31}N_{5}O + H requiere 370,2.
Ejemplo 22 1-(2-Etano-sulfonamida-etil)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 50 mg; 019 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (25 mg, 0,29 mmol) y N-(2-yodoetil)-1-etano-sulfonamida (preparación 24, 60 mg, 0,23 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante toda la noche y luego se enfrió a la temperatura ambiente. El residuo se dividió entre la solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (25 ml) y éter (15 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo aún más con éter (2 x 15 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía con elución sobre sílicagel con una pendiente de CH_{2}Cl_{2}: MeOH: amoníaco 0,88 (100: 8: 1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (28 mg, 38%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,4 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 7,3 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H).
MS (Termospray) (sal de HCl): M/Z (MH^{+}) 392,2; C_{19}H_{29}N_{5}O_{2}S +H requiere 392,2.
Ejemplo 23 3,4-dimetil-1-(2-fenoxi-etil)-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 50 mg, 0,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se añadieron 2-(bromoetoxi)benceno comercialmente disponible (43 mg, 0,22 mmol) y carbonato ácido de sodio (48 mg, 0,56 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre MgSO_{4}, filtraron y concentraron al vacío para dar una goma blancuzca. El producto crudo se purificó parcialmente por cromatografía con elución sobre una columna Waters Sep-Pak^{TM} con 5 g de sílice con diclorometano y luego metanol al 5% en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron para dar el compuesto del título como un aceite claro como una goma clara (10 mg, 13,6%).
NMR (CD_{3}OD, base libre): 0,85 (m, 3H), 1,25 (m, 1 H), 1,4 (s, 3H), 1,75 (m, 1 H), 2,2 (m, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 2,65 (m, 1H), 2,7-3,0 (m, 5H), 4,1-4,2 (d, 2H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 377,2; C_{23}H_{28}N_{4}O + H requiere 377,2.
Ejemplo 24 3,4-dimetil-1-(3-fenil-propil)-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 23 sustituyendo a 2-(bromoetoxi)benceno con 1-bromo-3-fenil-propano comercialmente disponible (33 \mul, 0,22 mmol) para dar una goma blanca (10 mg, 13,6%).
NMR (CD_{3}OD, base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (m, 1 H), 1,4 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 3H), 2,15 (m, 1 H), 2,3-2,5 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 4H), 2,9 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 375,3; C_{24}H_{30}N_{4} + H requiere 375,3.
Ejemplo 25 1-(2 Butoxi-etil)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 23 sustituyendo 2-(bromoetoxi)benceno con 1-(2-bromoetoxi)butano comercialmente disponible (33 mg, 0,20 mmol) para dar una goma blanca (13 mg, 19,0%).
NMR (CD_{3}OD, base libre): 0,8 (d, 3H), 0,95 (t, 3H), 1,2-1,5 (m, 4H), 1,5-1,6 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,5-2,8 (m, 5H), 2,9 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 357,2; C_{21}H_{32}N_{4}O + H requiere 357,3.
Ejemplo 26 3,4-dimetil-1-(3-fenoxi-propil)-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 23 sustituyendo 2-(bromoetoxi) benceno con bromuro de 3-fenoxi-propilo comercialmente disponible (42 mg, 0,20 mmol) para dar una goma blanca (14 mg, 18,4%).
NMR (CD_{3}OD, base libre): 0,8 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,5-2,7 (M, 5H), 2,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 6,85 (d, 3H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 391,2; C_{24}H_{30}N_{4}O + H requiere 391,3.
Ejemplo 27 1-(2(Bencil-oxi)etil)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 23 sustituyendo 2-(bromoetoxi) benceno con 1-((2 bromoetoxi) metil)benceno (referencia 2, 42 mg, 0,20 mmol) para dar a una goma blanca (10 mg, 13,1%).
NMR (CD_{3}OD, base libre): 0,8 (m, 3H), 1,3 (m, 1H), 1,4 (s, 3H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,5-2,8 (m, 5H), 2,9 (m, 1 H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,6 (m, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H).
Ejemplo 28 -3,4-dimetil-(2-(3-metil-fenil)etil)-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 80 mg, 0,31 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se añadió 1-(2-bromoetil)-3-metil-benceno (preparación 46, 67 mg, 0,31 mmol) y carbonato ácido de sodio (40 mg, 0,47 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, vertió en solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar una goma blancuzca. El producto crudo se purificó parcialmente por cromatografía en columna sobre una columna Waters Sep-Pak^{TM} con 5 g de sílice con diclorometano y luego metanol al 5% en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron para dar el compuesto del título como un aceite claro (15 mg, 12,8%).
NMR (CD_{3}OD, base libre): 0,85 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,75 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (m, 1 H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 5H), 2,95 (m, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,15 (t, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 375,2; C_{24}H_{30}N_{4} + H requiere 375,3.
Ejemplo 29 3,4-dimetil-1-pentil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 45 mg, 0,18 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió bromopentano comercialmente disponible (29 mg, 0,19 mmol) y carbonato ácido de sodio (30 mg, 0,35 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, vertió en solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar una goma blancuzca. El producto crudo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase reversa (condición 1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (33 mg, 57,3%).
NMR (CD_{3}OD, sal acetato): 0,8-1,0 (m, 6H), 1,3-1,4 (m, 4H), 1,4 (s, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,4 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,25-3,3 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 327,3; C_{20}H_{30}N_{4} + H requiere 327,3.
Ejemplo 30 1-Butil-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 29 sustituyendo bromopentano con bromobutano comercialmente disponible (26 mg, 0,19 mmol) para dar una goma clara (14 mg, 25,4%).
NMR (CD_{3}OD, sal acetato): 0,8 (d, 3H), 1,0 (t, 3H), 1,3-1,4 (m, 2H), 1,4-1,5 (s, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,35 (m, 1 H), 2,5 (m, 1 H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,6 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 313,3; C_{19}H_{28}N_{4} + H requiere 313,2.
Ejemplo 31 1-(2-(1,3-Dioxan-2-il)etilo)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 45 mg, 0,18 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano comercialmente disponible (38 mg, 0,19 mmol) y carbonato ácido de sodio (30 mg, 0,35 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, vertió en solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar una goma blancuzca. El producto crudo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase reversa (condición 1) para dar la sal acetato como una goma clara. Esta se trató con solución de carbonato de potasio 2 M acuosa (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron a sequedad. Se preparó la sal cloruro del producto del título y se obtuvo como una goma blanca (9 mg, 13,8%).
NMR (CD_{3}OD, sal de HCl): 0,8 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,7-1,8 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,3-2,6 (m, 4H), 2,6-2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,3-3,35 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 371,2; C_{21}H_{30}N_{4}O_{2} + H requiere 371,2.
Ejemplo 32 1-(3(2,5-Dimetoxi-fenoxi)propil)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 31 sustituyendo 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano con 1-bromo-3-(2,5-dimetoxi-fenoxi)propano (referencia 3, 53 mg, 0,19 mmol) para dar una goma clara (11 mg, 13,9%).
NMR (CD_{3}OD, datos seleccionados de la sal de HCl): 0,8 (m, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,0-2,2 (m, 1 H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,45 (d, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 451,2; C_{26}H_{34}N_{4}O_{3} + H requiere 451,3.
Ejemplo 33 1-(2-(2-metoxi-etoxi)etil)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 31 sustituyendo 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano con 1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)etano comercialmente disponible (35 mg, 0,19 mmol) para dar una goma clara (12 mg, 19%).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 359,1; C_{20}H_{30}N_{4}O_{2} + H requiere 359,2.
Ejemplo 34 3,4-dimetil-1-(3-tetrahidro-3-furanil-propil)-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 45 mg, 0,18 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió ácido 3-(tetrahidro-3-furanil)propiónico (preparación 47, 28 mg, 0,19 mmol), cloruro de 1-(3 dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (44 mg, 0,23 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (24 mg, 0,18 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, vertió en solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se deshidrataron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para dar una goma blancuzca. El producto se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y se enfrió a 0ºC. La solución se trató por goteo con hidruro de aluminio litio (solución 1,0 M en THF, 0,35 ml, 0,35 mmol). La reacción se le dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se trató con solución de cloruro amónico saturada y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se retiró al vacío para dar una goma blanca. El producto crudo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase reversa (condición 1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (17 mg, 26%).
NMR (CD_{3}OD, datos seleccionados para la sal acetato): 0,9 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,5-1,6 (m, 3H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,0 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,6 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 369,3; C_{22}H_{32}N_{4}O + H requiere 369,3.
Ejemplo 35 3,4-dimetil-1-(-3 tetrahidro-2H-piranil-2-ilpropil)-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 45 mg; 0,18 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió ácido 3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propiónico (preparación 53, 31 mg, 0,20 mmol), cloruro de 1-(3 dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (44 mg, 0,23 mmol) y hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (24 mg, 0,18 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, vertió en la solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se deshidrataron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para dar una goma blancuzca. El producto se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y se enfrió a 0ºC. La solución por goteo se trató con hidruro de aluminio litio (solución 1,0 m en THF, 0,24 ml, 0,24 mmol). La reacción se le dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa saturada de cloruro amónico y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se retiró al vacío para dar una goma blanca. El producto crudo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase reversa (condición 1) para dar una sal acetato, que se obtuvo como una goma marrón. Esta goma se disolvió en diclorometano (50 ml) y se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica fue luego separada y deshidrató (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite claro (30 mg, 44,6%).
NMR (CDCl_{3}, base libre): 0,8 (m, 3H), 0,95 (m; 1 H), 1,3 (s, 3H), 1,3-1,8 (m, 7H), 3,0 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,5 (t, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 383,3; C_{23}H_{34}N_{4}O + H requiere 383,3.
Ejemplo 36 1-(3-Hidroxi-3-fenil-propil)-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 50 mg, 0,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se añadió alcohol 3-cloro-1-fenil-1-propílico comercialmente disponible (33 mg, 0,21 mmol), yoduro de sodio (15 mg) y carbonato ácido de sodio acuoso (25 mg, 0,29 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, vertió en solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar una goma blancuzca. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre una columna Waters Sep-Pak^{TM} con 5 g de sílice con diclorometano y luego diclorometano: metanol (5: 95) para dar el compuesto del título como un aceite claro (19 mg, 25%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados de la base libre, como una mezcla de diaestereómeros): 0,8-0,9 (m, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,75-2,1 (m, 3H), 2,15 (m, 1 H), 2,5-2,9 (m, 6H), 3,1-3,3 (m, 1 H), 4,9-5,1 (m, 1 H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,6 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,9 (s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 391,0; C_{24}H_{30}N_{4}O + H requiere 391,2.
Ejemplo 37 1-bencil-4-metil-4-(3-5-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de (trimetilsilil)diazometano (2,0 M en hexano, 0,55 ml, 1,10 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo n-butil-litio (1,6 M en hexano, 0,69 ml, 1,10 mmol). Después de 1 h, una solución de 1-bencil-4-(3-cianofenil)-4-metilpiperidina (preparación 9, 300 mg, 1,03 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió de forma que la temperatura interna permaneciera a 0ºC. Después de 4,5 h, la reacción se sofocó con carbonato ácido de sodio saturado (25 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 25 ml). Los extractos se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como una espuma (360 mg, 86%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,35 (m, 9H), 1,25 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 4H), 7,2-7,6 (m, 9H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 405,0; C_{24}H_{32}N_{4}Si + H requiere 405,2.
Ejemplo 38 1-bencil-4-metil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
Una solución de 1-bencil-4-metil-4-(3-5-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (ejemplo 37, se asume 1,03 mmol) en ácido clorhídrico 2 N: metanol (1: 1, 20 ml) se calentó a 90ºC durante toda la noche. Después de dejar enfriarse, la mezcla de reacción se ajustó a pH 9 usando hidróxido de sodio 2 N acuoso. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos se deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía con elución en columna rellena de sílice con una pendiente de acetato etilo: hexano: amoníaco 0,88 (50: 50: 1 hasta 100: 0: 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (320 mg, 94%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 1,25 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,6-8,0 (m, 3H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 333,2; C_{21}H_{24}N_{4} + H requiere 333,2.
Ejemplo 39 1-bencil-4-metil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de 1-bencil-4-(3-(metoxi-carbonimidoíl)fenil)-4-metilpiperidina (preparación 12, 735 mg, 2,28 mmol) en metanol (10 ml) se añadió una solución de hidrazida de ácido fórmico (274 mg, 4,56 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 min., y luego se concentró al vacío. El aceite residual se calentó a 100ºC durante 1 h y luego se le dejó enfriarse. Este se purificó sobre sílicagel (50 g) por cromatografía con elución en columna con una pendiente de acetato de etilo: hexano: amoníaco 0,88 (80:20:1 a 90:10:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (248 mg, 33%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 1,25 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 4H), 7,2-7,45 (m, 7H), 7,8-8,2 (m, 3H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 333,1; C_{21}H_{24}N_{4} + H requiere 333,2.
Ejemplo 40 1-Hexil-4-metil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
A una solución de 4-metil-4-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidina (preparación 45, 55 mg, 0,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (28 mg, 0,34 mmol) y bromohexano (32 \mul, 0,23 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 2 h y luego se le dejó enfriarse. La mezcla se dividió entre agua (5 ml) y diclorometano (20 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía con elución en columna rellena de sílice (5 g) con de metanol: diclorometano: amoníaco 0,88 (10: 90: 1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (7 mg, 9%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,85 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,8-8,2 (m, 3H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 327,5; C_{20}H3_{0}N_{4} + H requiere 327,3.
Ejemplo 41 4-metil-1-(3-fenil-propil)-4-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidina
A una solución de 4-metil-4-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidina (preparación 45, 65 mg, 0,27 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (34 mg, 0,40 mmol) y 1-bromo-3-fenil-propano (41 \mul, 0,27 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 2 h y luego se le dejó enfriarse. La mezcla se dividió entre agua (5 ml) y diclorometano (20 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel (5 g) con MeOH: CH_{2}Cl_{2}: amoníaco 0,88 (10: 90: 1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (13 mg, 13%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 1,25 (m, 3H), 1,8 (m, 4H), 2,2-2,35 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,8-8,2 (m, 3H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 361,4; C_{23}H_{28}N_{4} + H requiere 361,2.
Ejemplo 42 1-bencil-4-metil-4-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-piperidina
A una solución de la sal cloruro de 1-bencil-4-(3(metoxicarbonimidoíl)fenilo)-4-metilpiperidina (preparación 12, se asume 1,72 mmol) en metanol (10 ml) se añadió dimetilacetal de dimetil-aminoacetaldehído (0,197 ml, 1,81 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en reflujo durante 90 min. y luego se le dejó enfriarse. La mezcla se concentró al vacío, se añadió ácido clorhídrico 2 M (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó en reflujo durante 5 h. La mezcla se ajustó a pH 9 con hidróxido de sodio 10 M y la capa acuosa básica se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua (10 ml). Se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel (20 g) con una pendiente de acetato de etilo: hexano: amoníaco 0,88 (80: 20: 1 hasta 100: 0: 1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (43 mg, 8% en los dos pasos). El aceite se disolvió en éter dietílico (4 ml) y se trató con HCl 1,0 M en éter (150 ml) para dar un sólido blanco después del alejamiento del solvente.
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 1,2 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 3H), 2,3-2,55 (m, 4H), 7,1-7,4 (m, 9H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 332,4; C_{22}H_{25}N_{3} + H requiere 332,2.
Ejemplo 43 1-Hexil-4-metil-4-(3-(1H-1,3-imidazol-2-il)fenil)piperidina
A una solución de la sal cloruro de 1-bencil-4-metil-4-(3-(1H-1,3-imidazol-2-il)fenilo)piperidina (ejemplo 42, 40 mg, 0,11 mmol) y hexanal (15 \mul, 0,12 mmol) en metanol (10 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbón (50 mg). La mezcla se calentó a 50ºC y se puso en atmósfera de hidrógeno (415 kPa) durante 5 h. Los ensayos de espectrometría de masas no indicaron material de partida, sí un poco del producto deseado, y una gran cantidad de material debencilado. Se añadieron hexanal (15 \mul, 0,12 mmol) y borohidruro de sodio (5 mg, 0,12 mmol) a la suspensión y la mezcla se dejó así durante 4 d. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para luego dividirlo entre agua (10 ml) y diclorometano (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo aún más con diclorometano (20 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (10 ml), deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite crudo que se purificó por cromatografía con elución en columna rellena de sílice con acetato de etilo: hexano: amoníaco 0,88 (85: 15: 1) para dar el compuesto del título como un aceite claro, y se aisló finalmente como la sal cloruro, un sólido sumamente higroscópico (11 mg, 29%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,85 (m, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 326,2; C_{21}H_{31}N_{3} + H requiere 326,3.
Ejemplo 44 1-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,3-imidazol-2-il)fenilo)piperidina
A una solución de 1-hexil-4-(3-(metoxicarbonimidoíl)fenilo)-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 200 mg, 0,35 mmol) en metanol (10 ml) se añadió una solución de hidrazida de ácido fórmico (30 mg; 0,5 mmol) en etanol (20 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h y luego se concentró al vacío. El aceite residual se calentó a 100ºC durante 20 min. y luego se le dejó enfriar. El residuo se purificó por cromatografía con elución con diclorometano: metanol: amoníaco 0,88 (300: 8: 1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (75 mg, 63%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,80 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,2-1,8 (m, 9H), 1,4 (s, 3H), 2,1-2,9 (m, 9H), 7,35-7,4 (m, 2H), 7,8 (d, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 341,3; C_{21}H_{32}N_{4} + H requiere 341,3.
Ejemplo 45 1-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,3-imidazol-2-il)fenil)piperidina
A una solución de la sal cloruro de 1-hexil-4-(3-(metoxicarbonimidoíl)fenilo)-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, se asume 5,45 mmol) en metanol (10 ml) se añadió dimetilacetal de dimetil-aminoacetaldehído (620 ml, 5,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en reflujo durante 18 h y luego se le dejó enfriarse. La mezcla se concentró al vacío, se añadió ácido clorhídrico 6 M (20 ml), y la mezcla de reacción se calentó en reflujo durante 30 min., después de los cuales se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se basificó luego a pH 9-10 con solución acuosa de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para dar un residuo crema (2,6 g) que se purificó por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel (120 g) con CH_{2}Cl_{2}: EtOH: amoníaco 0,88 (150: 8: 1 cambiando a 100: 8: 1). Esto dio el compuesto del título como un sólido beige (0,94 g, 51%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,25-1,35 (m, 9H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1H), 7,15 (br, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z d (MH^{+}) 340,3; C_{22}H_{32}N_{3} + H requiere 340,3.
Ejemplo 46 1-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)piperidina
A una solución de 4-(3-cianofenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 6, 200 mg, 0,67 mmol) en tolueno anhidro (2 ml) se añadió azida de trimetilsililo (0,18 ml, 1,36 mmol) y óxido de di-n-butil-estaño (17 mg, 0,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno y calentó a 100ºC durante 3 días. El solvente se retiró luego al vacío para dar un residuo rojo / marrón (250 mg) que se purificó por HPLC preparativa de fase reversa (condición 2). Las fracciones apropiadas fueron combinadas para dar un residuo que se disolvió en t-butanol y agua, y se liofilizó durante toda la noche. Esto dio la sal acetato del compuesto del título como un sólido aceitoso color naranja.
NMR (CD_{3}OD, datos seleccionados para la sal acetato): 0,85-1,0 (m, 6H), 1,3-1,45 (m, 6H), 1,5 (s, 3H), 1,65-1,9 (m, 2H), 2,05 (m; 1H), 2,35-2,6 (m, 2H), 3,1-3,2 (t, 2H), 3,25-3,55 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 342,2; C_{20}H_{31}N_{5} + H requiere 342,3.
Ejemplo 47 1-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(1H-pirazol-4-il)fenil)piperidina
Una solución de 1-hexil-3,4-dimetil-4-(3-(1-((2-trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 25, 87 mg, 0,18 mmol) en 1, 4-dioxano (1 ml) se trató con ácido clorhídrico acuoso 2 N (1 ml) y se calentó en reflujo durante 1 h. El 1,4-dioxano se retiró al vacío y la solución residual se basificó a pH 9-10 con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (4 x 5 ml). Los extractos mezclados se filtraron para retirar un sólido fino, que se deshidrató sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para dar un aceite incoloro (50 mg). La cromatografía con elución en columna de sílicagel (2,5 g) con un gradiente de acetato de etilo: hexano: amoníaco 0,88 (30: 70: 1 hasta 40: 60: 1) dio el compuesto del título como un residuo incoloro (12 mg, rendimiento 20%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,75-0,95 (m, 6H). 1,2-1,4 (m, 9H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 2,0-2,15 (m, 1H), 2,2-2,7 (m, 6H), 2,8 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,25-7,4 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,85 (s, 2H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 340,4; C_{22}H_{33}N_{3} + H requiere 340,3.
Ejemplo 48 4-(3-(5-Fluoro-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de 1-hexanoíl-4-(3-(5-fluoro-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dimetilpiperidina (preparación 30, 20 mg, 0,054 mmol) en éter dietílico (0,8 ml) a 0ºC se añadió por goteo hidruro de aluminio litio (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 54 l, 0,054 mmol). La solución luego se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 30 min., antes de que se enfriase a 0ºC. La reacción se sofocó por adición cautelosa de hidróxido de sodio 1 N (0,2 ml), y luego se añadieron acetato de etilo (3,0 ml) y carbonato ácido de sodio sólido. La mezcla se agitó enérgicamente durante 30 min., y luego se filtró, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel con acetato de etilo: hexano (2: 1). El compuesto del título se aisló como un aceite claro (8,0 mg, 40%).
NMR (CDCl_{3}, base libre): 0,70 (d, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,22-1,38 (m, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,83 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 2,30-2,90 (m, 6H), 3,18 (m, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,38 (t, 1H), 7,60 (d, 1 H), 7,92 (s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 359,1; C_{21}H_{31}FN_{4} + H requiere 359,3.
Ejemplo 49 1-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(1,3-oxazol-5-il)fenil)-piperidina
A una solución de 1-hexanoíl-3,4-dimetil-4-(3-(1,3-oxazol-5-il)fenil)-piperidina (preparación 36, 292 mg, 0,83 mmol) en tetrahidrofurano (6,0 ml) a 0ºC se añadió por goteo hidruro de aluminio litio (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 0,80 ml, 0,80 mmol) durante algunos min. La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 30 min., y luego se calentó a reflujo durante 30 min., antes de que se enfriase de nuevo a 0ºC. La reacción se sofocó por adición cautelosa de hidróxido de sodio de 1N (1,0 ml) y luego se añadieron acetato de etilo (en exceso) y carbonato ácido de sodio sólido (en exceso). La mezcla se agitó enérgicamente durante 1 h y luego se filtró a través de Celite®, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel con acetato de etilo: hexano: amoníaco (90: 10: 1). El compuesto del título se aisló como un aceite claro (233 mg, 83%).
NMR (CDCl_{3}, base libre): 0,80 (d, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,22-1,36 (m, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,40-1,58 (m, 2H), 1,64 (m, 1 H), 2,10 (m; 1H), 2,22-2,64 (m, 6H), 2,83 (m, 1H), 7,28-7,50 (m, 4H), 7,59 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 341,1; C_{22}H_{32}N_{2}O + H requiere 341,3.
Ejemplo 50 1-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(1H-pirazol-3-il)fenil)piperidina
A una solución de 4-(3-(3-dimetil-aminopropenoíl)fenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 38, 117 mg, 0,32 mmol) en una mezcla de metanol (5,0 ml) y agua (1,0 ml) se añadió hidrato de hidracina (0,1 ml, 3,2 mmol). La mezcla se calentó en reflujo por 2 h y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se añadió carbonato ácido de sodio acuoso saturado (10 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml), las capas orgánicas combinadas se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel con acetato de etilo: hexano: amoníaco 0,88 (90: 10: 1). El compuesto del título se aisló como un aceite claro (85 mg, 79%).
NMR (CDCl_{3}, base libre): 0,80 (d, 3H), 0,87 (t, 3H), 1,22-1,58 (m, 11 H), 1,65 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 2,22-2,62 (m, 6H), 2,83 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,38 (t. 1H), 7,53 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 340,3; C_{22}H_{33}N_{3} + H requiere 340,3.
Ejemplo 51 4-(3-2-(Bencilosulfanil)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de 4-(3-2-(Bencilosulfanil)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1-hexanoíl-3,4-dimetilpiperidina (preparación 41, 101 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió a 0ºC por goteo hidruro de aluminio litio (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 0,32 ml, 0,32 mmol) durante algunos min. La solución se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h y luego se enfrió de nuevo a 0ºC. La reacción se sofocó por adición cautelosa de hidróxido de sodio 1 N (0,5 ml) y luego se añadieron acetato de etilo (10 ml) y carbonato ácido de sodio sólido (exceso). La mezcla se agitó enérgicamente durante 30 min., y luego se filtró a través de Celite®, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite claro (98 mg, 100%).
NMR (CDCl_{3} base libre): 0,80 (d, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,22-1,36 (m, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,40-1,58 (m, 2H), 1,64 (m, 1 H), 2,05 (m, 1H), 2,22-2,70 (m, 6H), 2,85 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 7,18-7,60 (10 H).
MS (ESI^{+}): M/Z (MH^{+}) 462,2; C_{29}H_{39}N_{3}S + H requiere 462,3.
Ejemplo 52 1-Hexil-4-(3-(1H-imidazol-4-il)fenil)-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de 4-(3-2-(bencilosulfanil)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 51, 98 mg, 0,21 mmol) en etanol (2 ml) a temperatura ambiente se añadió NaOH 1 N (1,5 ml) y níquel Raney® (0,5 g suspensión al 50% en agua). La reacción se agitó durante 5 min. y luego se filtró a través de Celite®, lavando con etanol. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (5 ml). La capa orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (5 ml), secó en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel con acetato de etilo: amoníaco 0,88 (100: 1) y luego de acetato de etilo: metanol: 0,88 amoníaco (70: 30: 1). El compuesto del título se obtuvo como un aceite claro (13 mg, 19%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,80 (d, 3H), 0,85 (t, 3H), 1,22-1,36 (m, 6H), 1,38 (s, 3H), 1,40-1,58 (m, 2H), 1,64 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 2,22-2,70 (m, 6H), 2,85 (m, 1 H), 7,18-7,38 (m, 4H), 7,50 (m, 1 H), 7,70 (s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 462,2; C_{29}H_{39}N_{3}S + H requiere 462,3
Ejemplo 53 1-Hexil-4-(3-(5-isoxazolil)fenil)-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de 1-hexanoíl-4-(3-(5-isoxazoil)fenil)-3,4-dimetilpiperidina (preparación 43, 41 mg, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente se añadió por goteo hidruro de aluminio de litio (solución 1,0 M de tetrahidrofurano, 0,23 ml, 0,23 mmol,) durante algunos min. La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 h y luego se enfrió a 0ºC. La reacción se sofocó por adición cautelosa de hidróxido de sodio 1 N (0,3 ml) y luego se añadieron acetato de etilo (10 ml) y carbonato ácido de sodio sólido (exceso). La mezcla se agitó enérgicamente durante 30 min. y luego se filtró a través de Celite®, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel con acetato de etilo: hexano (1: 2). El compuesto del título se obtuvo como un aceite claro (20 mg, 51%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,78 (d, 3H), 0,88 (t, 3H), 1,22-1,36 (m, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,40-1,58 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,22-2,70 (m, 6H), 2,85 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,75 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H).
MS (ESI^{+}): M/Z (MH^{+}) 341,2; C_{22}H_{32}N_{2}O + H requiere 341,3.
Preparación de materiales de partida
Preparación 1
1-bencil-3,4-dimetil-4-(3 hidroxi-fenil)piperidina
A 3,4 dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)piperidina (referencia 4, 6,01 g, 29,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se añadieron carbonato ácido de sodio (2,95 g, 35,2 mmol) y bromuro de bencilo (4,20 ml, 35,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante la noche y luego se le dejó enfriar a la temperatura ambiente. La solución se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (5 x 60 ml). Los extractos orgánicos mezclados se lavaron con agua (10 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional.
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,9 (m, 1 H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 296,1; C_{20}H_{25}NO + H requiere 296,2.
Preparación 2
1-bencil-3,4-dimetil-4-(3-trifluorometano-sulfoniloxi-fenil) piperidina
A 1-bencil-3,4-dimetil-4-(3 hidroxi-fenil)piperidina (preparación1, se asume 29,3 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente se añadió trietil-amina (8,1 ml, 58,5 mmol) y luego N-fenil-trifluorometano-sulfonimida (15,7 g, 43,9 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío, antes de que fueran añadidos hidróxido de sodio 2 M (100 ml) y diclorometano (100 ml). Después de 2 h, las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos mezclados se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el aceite crudo que se purificó por cromatografía de columna sobre sílicagel, elución con acetato de etilo: hexano: amoníaco 0,88 (5: 95: 1), para dar un blanco sólido (7,0 g en dos pasos 55%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,6 (m, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 428,1; C_{21}H_{24}F_{3}NO_{3}S + H requiere 428,2.
Preparación 3
1,3,4-dimetilpiperidina-bencil-4-(3-cianofenil)-
A una solución desgasificada de 1-bencil-3,4-dimetil-4-(3-trifluorometano-sulfoniloxi-fenil)piperidina (Preparación 2; 7,0 g, 16,4 mmol) en N-metil-pirrolidinona (80 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió cianuro de potasio (2,16 g, 32,7 mmol), 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno (450 mg, 0,22 mmol) y acetato de paladio (II) (180 mg, 0,22 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC durante 16 h y luego se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre carbonato ácido de sodio saturado (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos mezclados se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel con EtOAc: hexano: amoníaco 0,88 (5: 95: 1) para dar el compuesto del título como un sólido ceroso blanco (5,0 g, 100%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,6 (m, 1 H), 2,2-2,5 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 1 H), 3,5 (d, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 7,2-7,7 (m, 9H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 305,1; C_{21}H_{24}N_{2} + H requiere 305,2.
Preparación 4
1-Hexil-4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetilpiperidina
A 3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)piperidina (referencia 4, 100 g, 0,34 mol) en N,N-dimetilformamida (2 l), se agitó en atmósfera de nitrógeno, se añadió carbonato ácido de sodio (100 g, 1,19 mol) y bromuro de hexilo (76 ml, 0,34 mol). La mezcla de reacción se calentó durante 2,5 h a 100ºC, y luego se le dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y el licor madre se concentró al vacío. El residuo fue mezclado con acetato de etilo: hexano (1: 1, 500 ml) y se filtró el precipitado. Se añadió sílicagel (200 g) y la mezcla luego se concentró a sequedad. El producto crudo que contenía sílice se sometió a cromatografía con elución usando sílicagel (1 kg) con acetato de etilo: hexano (1: 1), y luego con acetato de etilo: amoníaco 0,88 (99: 1) para dar un aceite pálido (126 g, 93%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,9 (m, 1 H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H). + H
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 296,1; C_{20}H_{25}NO requiere 296,2.
Preparación 5
1-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-trifluorometano-sulfoniloxi-fenil)piperidina
A 1-hexil-4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetilpiperidina (preparación 4, 20 g, 69,2 mmol) en diclorometano seco (200 ml) se añadió a temperatura ambiente trietil-amina (16 ml, 114,7 mmol) y luego N-fenil-trifluorometanosulfonimida (37 g, 103,5 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de sodio (200 ml, 1 M), la capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo crudo se disolvió en diclorometano (200 ml) y se añadió hidróxido de sodio 1 M (200 ml) a 0ºC, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La capa orgánica se separó y lavó con hidróxido de sodio 1 M (2 x 50 ml), mientras las capas acuosas se lavaron con diclorometano (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se deshidrataron sobre MgSO_{4} y se concentraron dando un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en columna sobre sílicagel usando como eluente acetato de etilo: hexano (95: 5 hasta 80: 20) para dar un sólido blanco (27,5 g, 94%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,25-1,4 (m, 9H), 7,1 (d, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,3-7,4 (m, 2H).
Preparación 6
4-(3-Cianofenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina
A la solución de 1-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-trifluorometano-sulfoniloxi-fenil)piperidina (preparación 5, 500 mg, 1,19 mmol) en N-metilpirrolidinona (2,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cianuro de potasio (155 mg, 2,38 mmol). La reacción se evacuó y limpió con nitrógeno tres veces. Se añadieron cantidades catalíticas de acetato de paladio (II) y 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC. Después de 3 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó vertiendo la mezcla en solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml). El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos mezclados se deshidrataron sobre NaSO_{4} y luego se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por flash cromatografía en columna con elución sobre sílicagel (15 g), (20:79:1 a 50:49:1) con acetato etilo: hexano: 0,88 amoníaco para dar el producto como un aceite (346 mg, rendimiento 98%)
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,70 (d, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,2-1,4 (m. 9H), 7,35-7,6 (m, 4H)
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 299,3; C_{20}H_{30}N_{2} + H requiere 299,2.
Preparación 7
1-bencil-4-(3-hidroxi-fenil)-4-metilpiperidina
A 4-(3-hidroxi-fenil)-4-metilpiperidina (preparación 48, 5,79 g, 30,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (3,02 g, 36 mmol) y bromuro de bencilo (3,97 ml, 33,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 1 h y luego se le dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La solución se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (5 x 60 ml). Los extractos orgánicos mezclados se lavaron con agua (10 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para dar un aceite crudo que se purificó por cromatografía de columna sobre sílicagel, usando como eluente CH_{2}Cl_{2}: MeOH: 0,88 amoníaco (100: 6: 1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (6,45 g, 80%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 1,2 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 4H), 6,6-7,3 (m, 9H), 8,2 (br.s, 1H).
Preparación 8
1-bencil-4-metil-4-(3-trifluorometano-sulfoniloxi-fenil)piperidina
A 1-bencil-4-(3-hidroxi-fenil)-4-metilpiperidina (preparación 7, 6,45 g, 24,0 mmol) en diclorometano (150 ml) se añadió a temperatura ambiente trietil-amina (2,42 ml, 46 mmol) y luego N-fenil-trifluorometano-sulfonimida (11,26 g, 31,5 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente antes de que fuera añadido hidróxido de sodio de 1M (100 ml). Después de 25 min., las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos mezclados se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y luego se concentraron al vacío para dar un aceite crudo (12,5 g, 126%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 1,2 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 4H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Preparación 9
1-bencil-4-(3-cianofenil)-4-metilpiperidina
A una solución desgasificada de 1-bencil-4-metil-4-(3-trifluorometano-sulfoniloxi-fenil)piperidina (preparación 8, 3,0 g, 7,26 mmol) en N-metilpirrolidinona (30 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió cianuro de potasio (0,95 g, 14,4 mmol) 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno (200 mg, 0,37 mmol) y acetato de paladio (II) (82 mg, 0,37 mmol). La mezcla se calentó a 65ºC y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre carbonato ácido de sodio saturado (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml), las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos mezclados se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. Estos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílicagel, con elución (15: 85: 1) con EtOAc: hexano: 0,88 amoníaco para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (2,0 g, 95%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 1,25 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 4H), 7,2-7,7 (m, 9H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 291,1; C_{20}H_{22}N_{2} + H requiere 291,2.
Preparación 10
1-Hexil-4-(3-(metoxicarbonimidoíl)fenil)-3,4-dimetilpiperidina
Se barboteó cloruro de hidrógeno gaseoso durante 5 min a través de una solución de 4-(3-cianofenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 6, 1,7 g, 5,70 mmol) en metanol (30 ml). El matraz se cerró y la mezcla de reacción se dejó agitando durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre agua (50 ml) y diclorometano (50 ml). La capa acuosa se ajustó cuidadosamente a pH 9 con carbonato ácido de sodio sólido. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos se lavaron con agua (20 ml), deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo como un aceite (1,8 mg, rendimiento crudo 100%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,3-1,4 (m, 10H), 1,4-1,7 (m, 4H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,4 (m, 3H), 2,4-2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,9 (m, 3H), 7,3-7,8 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 331,2; C_{21}H_{34}N_{2}O + H requiere 331,3.
Preparación 11
1-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(etoxicarbonimidoíl)-fenil)piperidina
Se barboteó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución de 1-bencil-4-(3-cianofenil)-3,4-dimetilpiperidina (preparación 3, 150 mg, 0,50 mmol) en etanol / THF (11 ml, 1: 10) durante 5 min. El matraz se cerró y la mezcla de reacción se le dejó agitar durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se ajustó cuidadosamente a pH 9 con amoníaco 0,88. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo como un aceite. Este se purificó por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel con diclorometano: metanol: amoníaco 0,88 (200: 8: 1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (50 mg, 30%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,7 (d, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 10H), 1,4 (t, 3H), 1,4-1,7 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,6 (m, 5H), 2,8 (m, 1 H), 4,3 (q, 2H), 7,3-7,7 (m, 4H).
Preparación 12
1-bencil-4-(3-(metoxicarbonimidoíl)fenil)-4-metilpiperidina
Se borboteó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución de 1-bencil-4-(3-cianofenil)-4-metilpiperidina (preparación 9, 780 mg, 2,39 mmol) en metanol (30 ml) a 0ºC durante 30 min. El matraz se cerró y la mezcla de reacción se dejó calentar con la temperatura ambiente, antes de dejarla durante 5 días. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre agua (20 ml) y diclorometano (50 ml). La capa acuosa se ajustó cuidadosamente a pH 9 con carbonato de potasio sólido. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (25ml entonces luego 10 ml). Los extractos se lavaron con agua (20 ml), deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo como un aceite (760 mg rendimiento crudo 99%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 1,25 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 4H), 7,2-7,7 (m, 9H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 323,6; C_{21}H_{26}N_{2}O + H requiere 323,2.
Preparación 13
6-bromohexanoato de metilo
A una solución de ácido 6-bromohexanoico (200 mg, 1,03 mmol) en metanol seco (2 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno, se añadió por goteo (trimetilsilil)diazometano (2,0 M en hexano, 0,60 ml, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, luego se concentró al vacío. El residuo se dividió entre la solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml) y éter (10 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo aún más con éter (2 x 10 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo como un aceite amarillo (60 mg) que se usó sin purificación adicional.
Preparación 14
4-Bromobenceno-sulfonato de 4-metoxibutilo
A una solución de 4-metoxi-1-butanol (2,0 g, 19,2 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió trietil-amina (3,9 ml, 28,9 mmol) seguida por cloruro de 4-bromobenceno-sulfonilo (7,35 g, 28,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se añadió ácido clorhídrico (20 ml, 2 N) y la fase acuosa se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con carbonato ácido de sodio saturado acuoso (20 ml) y luego con agua (20 ml), y luego se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El producto se obtuvo como un aceite pálido (6,10 g, 98%).
NMR (CDCl_{3}): 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 7,6-7,9 (m, 4H).
\newpage
Preparación 15
1-Yodo-4-metoxibutano
A una solución de 4-bromobenceno-sulfonato de 4-metoxibutilo (preparación 14, 6,10 g, se asume 18,8 mmol) en acetona (40 ml) se añadió yoduro de sodio (5,75 g, 38,3 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se filtró la suspensión blanca gruesa y el licor madre se concentró al vacío. El aceite residual marrón fue diluido con diclorometano (20 ml) y lavado con tiosulfato de sodio al 10% (20 ml), y luego con salmuera (20 ml). La capa orgánica se deshidrató sobre MgSO_{4} y luego se concentró al vacío. El producto del título se obtuvo como un aceite claro (3,76 g, 93%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados): 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,4 (m, 2H).
Preparación 16
4-Bromobenceno-sulfonato de 3-etoxi-propilo
El compuesto del título se preparó como la preparación 14, sustituyendo 4-metoxi-1-butanol con 3-etoxi-1-propanol (2,0 g, 19,2 mmol) para dar el producto como un aceite pálido (6,8 g, 100%) y se usó sin purificación adicional para preparar 1-etoxi-3-yodopropano.
NMR (CDCl_{3}): 1,15 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 4H), 4,2 (t, 2H), 7,7-7,9 (m, 4H).
Preparación 17
1-Etoxi-3-yodopropano
El compuesto del título se preparó como la preparación 15, sustituyendo el 4-bromobenceno-sulfonato de 4-metoxibutilo con 4-bromobenceno-sulfonato de 3-etoxi-propilo (preparación 16, 6,8 g, se asume 19,2 mmol) para dar el producto como un aceite claro (4,0 g, 97%).
NMR (CDCl_{3}): 1,2 (t, 3H), 2,0 (m, 2H), 3,3 (t; 2H), 3,4-3,6 (m, 4H).
Preparación 18
4-Bromobenceno-sulfonato de 2-propoxi-etilo
El compuesto del título se preparó como la preparación 14, sustituyendo 4-metoxi-1-butanol con 2-propoxi-1-etanol (2,0 g, 19,2 mmol) para dar el producto como un aceite pálido (5,9 g, 96%) que se usó sin purificación adicional para preparar 1-etoxi-3-yodopropano.
NMR (CDCl_{3}): 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 7,6-7,9 (m, 4H).
Preparación 19
1-(2-Yodoetoxi)propano
El compuesto del título se preparó como la preparación 15, sustituyendo el 4-bromobenceno-sulfonato de 4-metoxibutilo con 4-bromobenceno-sulfonato de 2-propoxi-etilo (preparación 18, 5,9 g, se asume 18,2 mmol) para dar el producto como un aceite claro (3,9 g, 95%).
NMR (CDCl_{3}): 0,9 (m, 3H), 1,6 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H),
Preparación 20
N,N-Dietil-acrilamida
A una solución de ácido acrílico (1,0 g, 13,8 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió N-metilmorfolina (3,4 ml, 31,2 mmol) y cloruro de 2-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,0 g, 15,7 mmol) y N,N-dietilamina (1,8 ml, 31,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche en un tubo sellado. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml), y la capa acuosa se extrajo aún más con diclorometano (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 2N (10 ml) y luego con salmuera antes de secarlas sobre MgSO_{4}, y se concentraron al vacío para dar el producto como un aceite amarillo (0,87 g, 49%).
NMR (CDCl_{3}): 1,1-1,3 (m, 6H), 3,3-3,5 (m, 4H), 5,65 (d, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,5 (m, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MNa^{+}) 150,5; C_{7}H_{13}NO + Na requiere 150,1.
Preparación 21
N-Bencil-acrilamida
El compuesto del título se preparó como la preparación 20, sustituyendo N,N-dietil-amina con benciloamina (3,4 ml, 31,1 mmol) para dar el producto como un aceite claro (2,2 g, 98%).
NMR (CDCl_{3}): 4,5 (d, 2H), 5,5 (d, 1H), 5,9 (br, 1H). 6,1 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
MS (Termospray): M/Z (MNa^{+}) 184,3; C_{10}H_{11}NO + Na requiere 184,1.
Preparación 22
N-Propil-acrilamida
El compuesto del título se preparó como la preparación 20 sustituyendo N,N-dietil-amina con propilamina (2,6 ml, 31,1 mmol) para dar el producto como un aceite claro (1,3 g, 83%).
NMR (CDCl_{3}): 0,9 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,1 (m, 1H), 6,3 (d; 1H).
Preparación 23
2-((Etanosulfonil)amino)etil-1-etanosulfonato
A una solución de etanolamina (1 g, 16,4 mmol) en piridina (13 ml) y diclorometano (100 ml) a 0ºC se añadió despacio con agitación cloruro de etanosulfonilo (7,8 ml, 82 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se añadió una suspensión de agua e hielo (50 ml) a la mezcla de reacción y después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min., se separó y lavó la capa acuosa con diclorometano (20 ml). La capa orgánica combinada se deshidrató sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar un residuo marrón oscuro. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel con CH_{2}Cl_{2}: MeOH: amoníaco 0,88 (200: 8: 1) para dar el compuesto del título como una película marrón (0,5 g, 12%).
NMR (CDCl_{3}): 1,4-1,6 (m, 6H), 3,1 (q, 2H), 3,2 (q, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 8,6 (br, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MNa^{+})) 268,0; C_{6}H_{15}NOS_{2} + Na requiere 268,0.
Preparación 24
N-(2-yodoetil)-1-etano-sulfonamida
El compuesto del título se preparó como la preparación 15, sustituyendo (4 bromobenzeno)sulfonato de 4-metoxibutilo con 2-((Etanosulfonil)amino)etil-1-etanosulfonato (preparación 23, 0,40 g, 1,60 mmol) para dar el producto como un aceite marrón ligero (0,38 g, 90%).
NMR (CDCl_{3}): 1,4 (t, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,45 (br, 1 H).
Preparación 25
1-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(1-((2-trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)fenil)piperidina
Se agitó una solución de 1-Hexanoíl-3,4-dimetil-4-(3-(1-((2-trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 26, 78 mg, 0,16 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) en atmósfera de nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo y se trató por goteo con hidruro de aluminio litio 1,0 M en tetrahidrofurano (0,32 ml, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar con la temperatura ambiente mientras se agitaba durante 2 1/4h luego se extinguió con solución acuosa medio saturada de cloruro amónico (5 ml). La extracción de los extractos mezclados con de acetato de etilo (3 x 5 ml), y secado sobre Na_{2}SO_{4} y concentración al vacío dio un aceite incoloro (76 mg). Este se purificó por cromatografía con elución en columna rellena de sílice con una pendiente de acetato de etilo: hexano: amoníaco 0,88 (10:90:1 a 20:80:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (63 mg, 84%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,0 (s, 9H), 0,75-0,85 (d, 3H), 0,85-1,0 (m, 5H), 1,2-1,4 (m, 9H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,2-2,65 (m, 6H), 2,75-2,9 (m, 1H), 3,6 (t, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,15-7,25 (m, 1 H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,4 (s, 1 H), 7,8 (s, 2H).
MS (Electrospray): M/Z (MH^{+}) 470,2; C_{28}H_{47}N_{3}OSi + H requiere 470,4.
\newpage
Preparación 26
1-Hexanoíl-3,4-dimetil-4-(3-(1-((2-trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)fenil)piperidina
Se agitó una solución de tris(dibencilideno-acetona)dipaladio (0) (11 mg, 0,012 mmol) y trifenilarsina (7 mg, 0,023 Mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 10 min. A esto se le añadió 4-(tributil-estaño)-1-(2-((trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (preparación 27, 140 mg, 0,29 mmol), una solución de 1-hexanoíl-3,4-dimetil-4-(3-trifluorometano-sulfoniloxi-fenil)piperidina (preparación 28, 105 mg, 0,24 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml) y cloruro de litio (21 mg, 0,50 mmol). La mezcla fue desgasificada por evacuación y arrastre tres veces con nitrógeno, luego se calentó a 50ºC durante 22 h. El solvente se retiró al vacío para dar un aceite oscuro (300 mg) que se purificó por cromatografía con elución en columna de sílicagel con una pendiente de acetato de etilo: hexano: amoníaco 0,880 (20:80:1 a 30:70:1 a 40:60:1). Esto dio el compuesto del título como un aceite incoloro (79 mg, 68%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionado para una mezcla 9: 7 de rotámeros): 0,0 (s, 9H), 0,6-0,75 (m, 3H), 0,8-1,0 (m, 5H), 1,2-1,4 (m, 4H), 1,45 (s, 3H), 1,5-1,75 (m, 3H), 2,05-2,5 (m, 4H), 2,9 (m, 0,56H), 3,15 (m, 0,44H), 3,4 (m, 0,44H), 3,55-3,65 (m, 1,12H + 2H), 3,9 (m, 0,44H), 4,4 (m, 0,44H), 4,7 (m, 0,56H), 5,45 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 1 H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,8 (s, 2H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 484,1; C_{28}H_{45}N_{3}O_{2}Si + H requiere 484,3.
Preparación 27
4-(tributil-estaño)-1-(2-((trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol
A una solución de 4-bromo-1-(2-((trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (preparación 29, 300 mg, 1,08 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) en agitación en atmósfera de nitrógeno a -78ºC se añadió por goteo n-butil-litio (1,6 M en hexano, 0,90 ml, 1,44 mmol), manteniendo una temperatura de la mezcla de reacción por debajo de -70ºC. La mezcla se le dejó calentar hasta -20ºC durante más de 1 h, luego se la enfrió a -30ºC y trató con cloruro de tributil-estaño (0,30 ml, 1,11 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -20ºC. La mezcla de reacción se mantuvo en un baño de hielo / metanol y se agitó durante 1 1/4 h, permitiendo que la temperatura suba a +20ºC. La solución amarilla dada se sofocó con solución de cloruro de sodio acuosa medio saturada (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos mezclados se deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillo (530 mg), que se purificó por cromatografía con elución en columna rellena de sílice con una pendiente de acetato de etilo: hexano (2:98 para 5:95). Esto dio el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (150 mg, 28%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados): -0,05 (s, 9H), 0,8-1,05 (m, 17H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,45-1,6 (m, 6H), 3,55 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H).
MS (Electrospray): M/Z (MH^{+}) 489,1; C_{21}H_{44}N_{2}OSiSn + H requiere 489,2.
Preparación 28
1-hexanoíl-3,4-dimetil-4-(3-trifluorometano-sulfoniloxi-fenil)piperidina
A una solución de 1-hexanoíl-4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetilpiperidina (preparación 34, 3,1 g, 10,1 mmol) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente se añadió trietil-amina (2,82 ml, 20,2 mmol), seguida por adición de porciones por goteo de N-fenil-trifluorometano-sulfonimida (3,6 g, 15,1 mmol). La reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h y luego se añadió hidróxido de sodio (2 N, 30 ml). La mezcla bifásica se agitó enérgicamente durante 2 h, las dos capas se separaron y la capa acuosa luego se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo luego se purificó por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel con acetato de etilo: hexano (1: y luego 2:1). El compuesto del título se obtuvo como un aceite claro (3,6 g, 82%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionado de una mezcla 7:5 de rotámeros): 0,55-0,65 (m, 3H), 0,85-0,95 (m, 3H), 1,23-1,75 (m, 10H), 2,02-2,48 (m, 4H), 2,92 (m, 0,58H), 3,15 (m, 0,42H), 3,38 (m, 0,42H), 3,60 (m, 1,16H), 3,90 (m, 0,42H), 4,40 (m, 0,42H), 4,74 (m, 0,58H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,40 (m, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 436,4; C_{20}H_{28}F_{3}NO_{4}S + H requiere 436,2.
Preparación 29
4-bromo-1-(2-((trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol
Una dispersión de hidruro de sodio al 60% (550 mg en aceite, 13,75 mmol) en atmósfera de nitrógeno se lavó con hexano (2 x 10 ml) antes de agitarla como una suspensión en N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml). Se añadió en porciones por goteo 4-Bromo-1H-pirazol (2,00 g, 13,6 mmol) y después de la terminación de la adición se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 1 3/4 h, dando finalmente una solución clara. La solución se enfrió luego usando un baño de hielo antes de que se añadiese por goteo cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (2,6 ml, 14,7 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se sofocó luego con agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml). Los extractos mezclados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para dar un aceite incoloro (4,1 g). La purificación por cromatografía con elución en columna de sílicagel con acetato de etilo: hexano (5: 95) dio el compuesto del título como un aceite incoloro (3,49 g, 93%).
NMR (CDCl_{3}): 0,0 (s, 9H), 0,9 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 5,4 (s, 2H), 7,5 (s, 1 H), 7,6 (s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 276,8; C_{9}H_{17}BrN_{2}OSi + H requiere 277,0.
Preparación 30
1-Hexanoíl-4-(3-(5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-il)-fenil)-3,4-dimetilpiperidina
Una mezcla de 4-(3-(2-fluoro-2-(fenil-sulfonil)etenil)fenil)-1-hexanoíl-3,4-dimetilpiperidina (preparación 31, 60 mg, 0,127 mmol) y azida de sodio (17 mg, 0,261 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno y calentó a 100ºC durante 4 días. La mezcla luego se enfrió, diluyó con acetato de etilo y lavó con agua. La fase orgánica se deshidrató sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna rellena de sílice para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (20 mg, 42%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionado de uno mezcla 9:7 de rotámeros): 0,55-0,75 (m, 3H), 0,75-1,0 (m, 3H), 1,2-1,5 (m, 7H), 1,5-1,8 (m, 3H), 2,0-2,5 (m, 4H), 2,9 (m, 0,56H), 3,2 (m, 0,44H), 3,4 (m, 0,44H), 3,55-3,65 (m, 1,12H), 3,9 (m, 0,44H), 4,4 (m, 0,44H), 4,75 (m, 0,56H), 7,3-7,8 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 373,3; C_{21}H_{29}FN_{4}O + H requiere 373,2.
Preparación 31
4-(3-(2-Fluoro-2-(fenil-sulfonil)etenil)fenil)-1-hexanoíl-3,4-dimetilpiperidina
Una solución de 4-(3-(2-fluoro-1-hidroxi-2-(fenil-sulfonil)etil)fenil)-1-hexanoíl-3,4-dimetilpiperidina (preparación 32, 70 mg, 0,143 mmol) en diclorometano anhidro (1 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno, se añadió trietilamina (50 \mul, 0,36 mmol) seguida por cloruro de metano-sulfonilo (13 \mu, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se retiró luego al vacío para dar un sólido aceitoso que se purificó por cromatografía con elución en columna rellena de sílice con acetato de etilo: hexano: amoníaco 0,88 (30: 70: 1). Esto dio el compuesto del título (como una mezcla de 1:1 de isómeros E:Z) como un aceite incoloro (61 mg, 90%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados): 0,44-0,65 (d, 3H), 0,85-0,95 (t, 3H), 1,25-1,35 (m, 4H), 1,4 (s, 3H), 1,55-1,75 (m, 3H), 7,0 (s, 0,5H), 7,1 (s, 0,5H), 7,25-7,45 (m, 4H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,65-7,75 (m, 1 H), 8,0-8,05 (m, 2H).
MS (Electrospray): M/Z (MNa^{+}) 494,0; C_{27}H_{34}FNO_{3}S + Na requiere 494,2.
Preparación 32
4-(3-(2-fluoro-1-hidroxi-2-(fenil-sulfonil)etil)fenil)-1-hexanoíl-3,4-dimetilpiperidina
Una solución de sulfona de fluorometil-fenilo (100 mg, 0,575 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno, se enfrió a -78ºC y se trató por goteo con n-butil-litio en hexano (1,6 m, 0,36 ml, 0,576 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a -78ºC durante 1 3/4 h sobre este tiempo se oscureció en color. Se añadió por goteo una solución de 4-(3-formil-fenil)-1-hexanoíl-3,4-dimetilpiperidina (preparación 33, 180 mg, 0,57 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml). La mezcla de reacción luego se agitó a -78ºC durante 1 h, y luego durante una hora adicional, después de este tiempo se le dejó calentar a -40ºC antes de sofocarla por adición de metanol (1 ml). La mezcla fue vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se deshidrataron sobre Na_{2}SO_{4} y concentraron al vacío para dar un aceite naranja (290 mg). La purificación por cromatografía con elución en columna rellena de sílice con un gradiente de acetato de etilo: hexano: amoníaco 0,88 (10:90:1 a 20:80:1 a 30:70:1 a 40:60:1) dio el compuesto del título (como una mezcla 1:1 de isómeros) como un aceite incoloro (70 mg, 25%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados): 0,5-0,65 (m, 3H), 0,85-0,95 (m, 3H), 1,25-1,4 (m, 7H), 1,55-1,75 (m, 3H), 4,95-5,25 (m, 1,5H), 5,55-5,65 (m, 0,5H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,55-65 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 1 H), 7,95-8,0 (m, 2H).
MS (Electrospray): M/Z (MNa^{+}) 512,1; C_{27}H_{36}FNO_{4}S + Na requiere 512,2.
\newpage
Preparación 33
4-(3-Formil-fenil)-1-hexanoíl-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de 1-hexanoíl-3,4-dimetil-4-(3-vinil-fenil)piperidina (preparación 35, 2,4 g, 7,67 mmol) en acetona (20 ml) a temperatura ambiente se añadieron agua (5 ml), N-óxido de 4-metil-morfolina (1,1 g, 9,20 mmol) y finalmente tetróxido de osmio (3,83 ml, solución al 2,5% p. en 2-metil-2-propanol). La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se añadió peryodato de sodio en una sola porción (4,92 g, 23,0 mmol). Después de agitar la reacción durante 3 h se desarrolló un precipitado pesado y la mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, lavando con acetona. El filtrado se concentró al vacío, el aceite crudo se disolvió en diclorometano, deshidrató sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel con acetato de etilo: hexano (1: 1). El compuesto del título se aisló como un aceite claro (2,0 g, 83%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionado de una mezcla 1:1 de rotámeros): 0,66-0,65 (m, 3H), 0,85-0,95 (m, 3H), 1,23-1,78 (m, 10H), 2,10-2,48 (m, 4H), 2,92 (m, 0,5H), 3,15 (m, 0,5H), 3,38 (m, 0,5H), 3,60 (m, 1H), 3,90 (m, 0,5H), 4,41 (m, 0,5H), 4,73 (m, 0,5H), 7,44-7,58 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 10,0 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 316,3; C_{20}H_{29}NO_{2} + H requiere 316,2.
Preparación 34
1-Hexanoíl-4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de 4-(3 hidroxi-fenil)-3,4-dimetilpiperidina (referencia 4, 3,8 g, 18,6 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0ºC se añadió trietil-amina (3,9 ml, 27,8 mmol) seguida por adición por goteo de anhídrido hexanoico (4,7 ml, 20,4 mmol) durante 5 min. La reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 3 h a temperatura ambiente, y luego se sofocó por adición de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y luego se concentraron al vacío. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel con acetato de etilo: hexano (1: 1). El compuesto del título se obtuvo como un aceite claro (4,5 g, 80%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionado de una mezcla 7:4 de rotámeros): 0,60-0,70 (m, 3H), 0,85-0,95 (m, 3H), 1,24-1,75 (m, 10H), 2,00-2,50 (m, 4H), 2,92 (m, 0,64H), 3,15 (m, 0,36H), 3,38 (m, 0,36H), 3,60 (m, 1,28H), 3,85 (m, 0,36H), 4,40 (m, 0,36H), 4,77 (m, 0,64H), 5,75 (s, 0,36H), 6,60 (s, 0,64H), 6,68 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,18 (m, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 303,9; C_{19}H_{29}NO_{2} requiere 304,2.
Preparación 35
1-hexanoíl-3,4-dimetil-4-(3-vinil-fenil)piperidina
A una solución de 1-hexanoíl-3,4-dimetil-4-(3-trifluorometano-sulfoniloxi-fenil)piperidina (preparación 28, 3,0 g, 6,90 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a temperatura ambiente se añadieron secuencialmente vinil-tributil-estaño (2,12 ml, 7,24 mmol), cloruro de litio (585 mg, 13,8 mmol), y tetrakis(trifenil-fosfina) paladio (0) (80 mg, 0,69 mmol). La mezcla se calentó en reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h, después de este tiempo se añadieron algunos cristales de 4-tert-butil-catecol, el calentamiento en reflujo se continuó entonces durante 16 h. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo luego se purificó por cromatografía con elución en columna sobre sílicagel con acetato de etilo: hexano (1:10 y luego 1:3). El compuesto del título se obtuvo como un aceite claro (2,1 g, 100%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionado de una mezcla 4:3 de rotámeros): 0,55-0,65 (m, 3H), 0,85-0,95 (m, 3H), 1,23-1,75 (m, 10H), 2,02-2,46 (m, 4H), 2,92 (m, 0,57H), 3,15 (m, 0,43H), 3,38 (m, 0,43H), 3,60 (m, 1,14H), 3,90 (m, 0,43H), 4,40 (m, 0,43H), 4,74 (m, 0,57H), 5,24 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,12-7,35 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [M+Na^{+}] 336,2; C_{21}H_{31}NO + Na requiere 336,2.
Preparación 36
1-Hexanoíl-3,4-dimetil-4-(3-(1,3-oxazol-5-il)fenil)piperidina
A una solución de 4-(3-formil-fenil)-1-hexanoíl-3,4-dimetilpiperidina (preparación 33, 0,27 g, 0,86 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de potasio (118 mg, 0,86 mmol) e isocianuro de tosil-metilo (167 mg, 0,86 mmol). La mezcla se calentó en reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 4 h, se le dejó enfriar, y el solvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílicagel, en elución con acetato de hexano:etilo (3:1 y luego 1:1). El compuesto del título se aisló como un aceite claro (292 mg, 96%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados de una mezcla 1:1 de rotámeros): 0,55-0,65 (m, 3H), 0,85-0,95 (m, 3H), 1,20-1,41 (m, 4H), 1,42 (s, 3H), 1,57-1,74 (m, 3H), 2,08-2,48 (m, 4H), 2,92 (m, 0,5H), 3,15 (m, 0,5H), 3,39 (m, 0,5H), 3,60 (m, 1 H), 3,90 (m, 0,5H), 4,41 (m, 0,5H), 4,74 (m, 0,5H), 7,21-7,50 (m, 5H), 7,88 (s, 1H).
MS (ESI^{+}): M/Z (MH^{+}) 355,1; C_{22}H_{30}N_{2}O_{2} + H requiere 355,2.
Preparación 37
4-(3-Acetilfenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de 4-(3-cianofenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 6, 791 mg, 2,65 mmol) en tetrahidrofurano (6,0 ml) a 0ºC se añadió metil-litio (solución 1,4 M en éter, 2,46 ml, 3,45 mmol), que provocó un oscurecimiento de la mezcla. La solución se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h y luego se vertió en agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con una mezcla de éter y acetato de etilo (1: 1,3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo, un aceite amarillo, se disolvió en acetona (10 ml), se añadió HCl 6 N (10 ml) y la mezcla se calentó en reflujo durante 15 min. La mezcla se enfrió y la acetona se retiró al vacío. La capa acuosa luego se hizo básica (pH 10) con NaOH 2 N y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto del título se aisló como un aceite claro (720 mg, 86%), y no requirió más purificación.
NMR (CDCl_{3}, seleccionado para la base libre): 0,78 (d, 3H), 0,85 (t, 3H), 1,22-1,37 (m; 9H), 1,40-1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 2,22-2,64 (m, 6H), 2,64 (s, 3H), 2,83 (m, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,91 (s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 316,3; C_{21}H_{33}NO + H requiere 316,3.
Preparación 38
4-(3-(3-Dimetil-aminopropenoíl)fenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de 4-(3-Acetilfenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 37, 287 mg, 0,91 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,2 ml) a temperatura ambiente se añadió dimetil-acetal de N,N-dimetilformamida (0,18 ml, 1,4 mmol). La mezcla se calentó en reflujo durante 24 h en atmósfera de nitrógeno y luego se le dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió luego ácido clorhídrico (2,0 ml, 1 N) y la mezcla se agitó enérgicamente, y luego se hizo básica con NaOH 2N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo: éter dietílico (1: 1, 3 x 5 ml) y luego con diclorometano (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel, primeo con acetato de etilo (100%) y luego acetato de etilo: metanol: amoníaco 0,88 (90: 10: 1). El compuesto del título se aisló como un aceite claro (128 mg, 38%).
NMR (CDCl_{3}, seleccionado para la base libre): 0,78 (d, 3H), 0,85 (t, 3H), 1,22-1,37 (m; 9H), 1,40-1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 2,22-2,62 (m, 6H), 2,83 (m, 1 H), 5,70 (d, 1 H), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,65 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,84 (s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 371,3; C_{24}H_{38}N_{2}O + H requiere 371,3.
Preparación 39
4-(3-Acetil-fenil)-1-hexanoíl-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de 1-hexanoíl-3,4-dimetil-4-(3-trifluorometano-sulfoniloxi-fenil)piperidina (preparación 28, 2,1 g, 4,7 mmol)) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente se añadió secuencialmente trietil-amina (0,57 g, 5,6 mmol), éter vinil-butílico (3,0 ml, 23,4 mmol), 1,3-bis(difenil-fosfino)propano (69 mg, 0,17 mmol) y acetato de paladio (II) (31 mg, 0,14 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 18 h y luego se le dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Después de la adición de HCl 2N (20 ml), la mezcla se agitó enérgicamente durante 30 min., y luego se vertió sobre diclorometano (50 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel con acetato de etilo: hexano (1:2 y luego 2:1). El compuesto del título se aisló como un aceite claro (900 mg, 58%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionado de una mezcla 1:1 de rotámeros): 0,55-0,65 (m, 3H), 0,85-0,95 (m, 3H), 1,20-1,38 (m, 4H), 1,42 (s, 3H), 1,57-1,78 (m, 3H), 2,08-2,48 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,92 (m, 0,5H), 3,15 (m, 0,5H), 3,39 (m, 0,5H), 3,60 (m, 1H), 3,90 (m, 0,5H), 4,41 (m, 0,5H), 4,73 (m, 0,5H), 7,41-7,53 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,85 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 330,4; C_{21}H_{31}NO_{2} + H requiere 330,2.
\newpage
Preparación 40
4-(3-(2-Bromoacetil)fenilo)-1-hexanoíl-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de 4-(3-Acetil-fenil)-1-hexanoíl-3,4-dimetilpiperidina (preparación 39, 251 mg, 0,76 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC se añadió por goteo solución de litio-bis(trimetilsilil)amida (1,0 M en THF, 0,92 ml, 0,92 mmol) durante 5 min. Después de que la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a -78ºC durante 30 min., se añadió clorotrimetilsilano (0,15 ml, 1,18 mmol). La solución se agitó a -78ºC durante 10 min., y luego se calentó a 0ºC durante 30 minutos, antes de reenfriarla a -78ºC. Se añadió rápidamente bromo (43 \mul, 0,84 mmol) y la mezcla se calentó inmediatamente hasta la temperatura ambiente, y luego se sofocó con carbonato de potasio acuoso saturado (10 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo fue un aceite amarillo pálido (311 mg, 100%) que se usó directamente en el próximo paso.
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionado de una mezcla 1:1 de rotámeros): 0,55-0,65 (m, 3H), 0,85-0,95 (m, 3H), 1,20-1,38 (m, 4H), 1,42 (s, 3H), 1,57-1,78 (m, 3H), 2,08-2,48 (m, 4H), 2,92 (m, 0,5H), 3,15 (m, 0,5H), 3,39 (m, 0,5H), 3,60 (m, 1 H), 3,90 (m, 0,5H), 4,41 (m, 0,5H), 4,42 (s, 2H), 4,74 (m, 0,5H), 7,41-7,55 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,91 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 407,9; C_{21}H_{30}BrNO_{2} + H requiere 408,2.
Preparación 41
4-(3-(2-(Bencilosulfanil)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1-hexanoíl-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de 4-(3-(2-bromoacetil)fenilo)-1-hexanoíl-3,4-dimetilpiperidina (preparación 40, 311 mg, 0,76 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de potasio sólido (136 mg, 0,99 mmol) y cloruro de 2-bencilo-2-tioseudourea (201 mg, 0,99 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y luego se vertió sobre una mezcla de éter dietílico (10 ml) y agua (10 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo (1: 1, 3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel con acetato de etilo: hexano (relación 1: 1 y luego de 9:1). El compuesto del título se obtuvo como un aceite claro (101 mg, 28%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados de una mezcla 1:1 de rotámeros): 0,55-0,65 (m, 3H), 0,85-0,95 (m, 3H), 1,20-1,42 (m, 7H), 1,55-1,77 (m, 3H), 2,08-2,48 (m, 4H), 2,92 (m, 0,5H), 3,10 (m, 0,5H), 3,35 (m, 0,5H), 3,58 (m, 1H), 3,86 (m, 0,5H), 4,22 (s, 2H), 4,39 (m, 0,5H), 4,68 (m, 0,5H), 7,10-7,80 (m, 10H).
Preparación 42
4-(3-(3-Dimetil-aminopropenoil)fenil-1-hexanoíl-3,4-dimetil) piperidina
A una solución de 4-(3-acetil-fenil)-1-hexanoíl-3,4-dimetilpiperidina (preparación 39, 65 mg, 0,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) a temperatura ambiente se añadió dimetil-acetal de N,N-dimetilformamida (0,1 ml, 0,75 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 12 h en atmósfera de nitrógeno y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico (4,0 ml de concentración 1 N) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 5 ml), secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto del título se aisló como un aceite claro (76,1 mg, 100%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionado de una mezcla 1:1 de rotámeros): 0,55-0,65 (m, 3H), 0,85-0,90 (m, 3H), 1,20-1,38 (m, 4H), 1,41 (s, 3H), 1,57-1,78 (m, 3H), 2,08-2,48 (m, 4H), 2,92 (m, 0,5H), 3,15 (m, 0,5H), 3,39 (m, 0,5H), 3,58 (m, 1 H), 3,88 (m, 0,5H), 4,39 (m, 0,5H), 4,70 (m, 0,5H), 5,66 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,81 (d, 1H).
Preparación 43
1-Hexanoíl-4-(3-(5-isoxazoíl)fenil)-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de 4-(3-(3-Dimetil-aminopropenoil)fenil-1-hexanoíl-3,4-dimetil)piperidina (preparación 42, 76,1 mg, 1,98 mmol) en una mezcla de metanol (2 ml) y agua (1 ml) se añadió cloruro de hidroxilamina (41 mg, 0,59 mmol). La mezcla se calentó en reflujo durante 5 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se concentró al vacío y luego se dividió entre acetato de etilo (3 ml) y agua (3 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se deshidrataron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con elución sobre sílicagel con acetato de etilo: hexano (1: 1). El compuesto del título se obtuvo como un aceite claro (41 mg, 59%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados de la mezcla 1:1 de rotámeros): 0,55-0,60 (m, 3H), 0,85-0,90 (m, 3H), 1,20-1,38 (m, 4H), 1,42 (s, 3H), 1,57-1,78 (m, 3H), 2,08-2,48 (m, 4H), 2,92 (m, 0,5H), 3,15 (m, 0,5H), 3,39 (m, 0,5H), 3,60 (m, 1 H), 3,91 (m, 0,5H), 4,40 (m, 0,5H), 4,72 (m, 0,5H), 6,50 (s, 1 H), 7,25-7,35 (m, 1 H), 7,41 (t, 1 H), 7,55-7,75 (m, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 8,30 (s, 1H).
MS (ESI^{+}): M/Z (MH^{+}) 355,1; C_{22}H_{30}N_{2}O_{2} + H requiere 355,2.
Preparación 44
3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina
Una solución de 1-bencil-3,4-dimetil-4-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-piperidina (Ejemplo 2, 2,36 g, 6,8 mmol) y de paladio al 10% sobre carbón (400 mg) en metanol (100 ml) se agitó durante la noche a 60ºC en atmósfera de hidrógeno (345 kPa). La suspensión se filtró a través de un capa de Celite® y el filtrado se concentró al vacío para dar a un sólido crema (1,72 g, 99%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados de la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,5 (s, 3H), 7,3 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,8 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 257,1; C_{15}H_{20}N_{4} + H requiere 257,2.
Preparación 45
4-metil-4-(3-(1H-1,2,4-triazol- -3-il)fenil)piperidina
A una solución de la sal cloruro de 1-bencil-4-metil-4-(3-(1H-1,2,4-triazol- -3-il)fenil)piperidina (Ejemplo 39, 218 mg; 0,59 mmol) en metanol (30 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbón. La suspensión resultante se calentó a 60ºC y se colocó en atmósfera de hidrógeno (415 kPa) durante toda la noche. La suspensión se filtró a través de un capa de Celite® y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (150 mg, 91%).
NMR (CD_{3}OD, datos seleccionados para la base libre): 1,35 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,9-8,8 (m, 3H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 243,1; C_{14}H_{18}N_{4} + H requiere 243,2.
Preparación 46
1-(2 Bromoetil)-3 metilbenceno
A una solución enfriada de alcohol 3-metil-fenetílico (3,0 g, 22 mmol) en éter (6 ml) y piridina (0,3 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo tribromuro de fósforo (2,7 ml, 28,6 mmol) manteniendo la temperatura a 0ºC. Luego la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 4 h, antes de enfriarla hasta la temperatura ambiente y verterla sobre agua helada. El producto se extrajo de la suspensión de hielo con éter (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (100 ml), agua (100 ml) y luego salmuera (100 ml). La fracción orgánica luego se deshidrató sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía con elución en columna de sílicagel con acetato de etilo: hexano (2:98), y se aisló finalmente como un aceite claro (1,8 g, 41%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados): 2,3 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,2 (m, 1 H).
Preparación 47
Ácido 3-(Tetrahidro-3-furanil)propiónico
Se hidrogenó ácido 3-furanacrílico (10 g, 72,5 mmol), disponible comercialmente, en licores metilados industriales (50 ml) a 415 kPa sobre paladio al 10% sobre carbón (1 g). El catalizador se retiró por filtración a través de Celite® y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto como un aceite incoloro.
NMR (datos seleccionados): 1,4-1,9 (m, 3H), 2,0-2,4 (m, 3H), 3,3-4,0 (m, 4H), 9,0 (br, 1H).
Preparación 48
4-(3-Hidroxi-fenil)-4-metilpiperidina
Se calentó éster fenílico del ácido 4-metil-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)-1-piperidina-carboxílico (preparación 49, 2,4 g, 6,80 mmol) en reflujo en HBr acuoso al 47% -ácido acético glacial (8 ml) a una relación 1:1 durante 16 h. La solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se añadió agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con éter metil-tert-butílico (3 x 10 ml) para retirar el subproducto fenol. El pH se ajustó a 10,3-10,5 con hidróxido de sodio al 15% y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 2 h para permitir que el producto precipite. Después de enfriar a 0ºC, el precipitado se filtró y lavó con agua fría (5 ml) para dar el compuesto del título como un sólido (776 mg, 60%).
NMR (CD_{3}OD, datos seleccionados de la base libre): 1,2 (s, 3H), 1,6-1,7 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,15 (t, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 192,4; C_{12}H_{17}NO + H requiere 192,1.
Preparación 49
Éster fenílico del ácido 4-metil-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)-1-piperidinacarboxílico
A 1-etil-4-metil-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)-piperidina (preparación 50, 3,98 g, 15,23 mmol) en tolueno (30 ml) a 85ºC se añadió despacio cloroformato de fenilo (2,1 ml, 16,75 mmol) y la mezcla luego se calentó en reflujo durante 16 h. La solución se enfrió a 45ºC y a 50% en peso y se añadió hidróxido de sodio acuoso (2 ml). Una vez la solución hubo llegado hasta la temperatura ambiente, la capa orgánica se separó y lavó con metanol: HCl 1 N (1:1, 3 x 10 ml), mezcla metanol: hidróxido de sodio 1 N (1: 1, 12 ml) y luego con agua (20 ml). La capa orgánica se deshidrató (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía en columna rellena de sílice usando acetato de etilo: hexano (20: 80) para dar el compuesto del título como un aceite (2,5 g, en los tres pasos 45%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados): 1,3 (s, 3H), 1,4 (d, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 4H), 4,6 (m, 1 H), 6,7-7,2 (m, 9H).
MS (Termospray): M/Z (MNH_{4}^{+}) 371,2; C_{22}H_{27}NO_{3} + NH4 requiere 371,2.
Preparación 50
1-etil-4-metil-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)-piperidina
i) A 1-etil-1,2,3,6-tetrahidro-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)piridina (preparación 51, 4,2 g, 15,97 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a -10ºC se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 15,0 ml, 24,0 mmol) durante más de 20 min., vía una jeringuilla hasta el punto en que persistió un color rojo profundo. Después de 15 min., la mezcla de reacción se enfrió a -50ºC y se añadió sulfato de dimetilo (1,59 ml, 16,8 mmol) por goteo durante 20 min. La solución pálida amarilla / marrón resultante se agitó durante otros 20 min a -50ºC, luego se vertió en amoníaco acuoso helado (60 ml) con agitación rápida. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos mezclados se deshidrataron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar a un aceite naranja que se usó en el próximo paso sin una purificación adicional.
ii) El aceite naranja crudo se disolvió en MeOH (20 ml) y la solución se enfrió a -5ºC. Se añadió -borohidruro de sodio sólido (724 mg, 19,2 mmol) en porciones y por goteo durante 20 min., y la mezcla se le dejó entonces agitándose a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron acetona (5 ml) y carbonato ácido de sodio saturado (5 ml) y después de 5 min la mezcla se concentró al vacío. Se añadió agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos mezclados se deshidrataron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite crudo (3,96 g) que se usó sin ninguna purificación adicional.
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 1,1 (t, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,35 (d, 6H), 2,35-2,6 (m, 6H), 4,6 (m, 1 H), 6,7-7,2 (t, 4H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 262,1; C_{17}H_{27}NO + H requiere 262,2.
Preparación 51
1-Etil-1,2,3,6-tetrahidro-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)piridina
Se añadió ácido p-tolueno-sulfónico (6,1 g, 31,9 mmol) a 1-etil-4-hidroxi-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)piperidina (preparación 52, 4,2 g, 16,0 mmol) en tolueno (50 ml), y la mezcla de reacción se calentó en reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml), y el sistema bifásico resultante se agitó enérgicamente durante varios min. La capa acuosa se basificó con NaOH 2 N (10 ml) y las dos fases se separaron. La capa acuosa entonces se extrajo aún más con éter (3 x 10 ml), las capas orgánicas combinadas se deshidrataron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar un aceite crudo, que se purificó por elución en cromatografía de columna rellena de sílice con acetato de etilo: metanol: amoníaco 0,880 (96: 3: 1) para dar el compuesto del título como un aceite (2,1 g, 54%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 1,15 (t, 3H), 1,3 (d, 6H), 2,45-2,7 (m, 6H), 3,15 (m, 2H), 4,55 (m, 1 H), 6,05 (m, 1H), 6,75-7,1 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 246,4; C_{16}H_{23}NO+ H requiere 246,2.
Preparación 52
1-Etil-4-hidroxi-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)-piperidina
A una solución en agitación de 1-bromo-3-(1-metiletoxi)benceno (5,0 g, 23 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 13,7 ml, 22 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78ºC, antes de que se añadiera 1-etil-4-piperidona (2,95 ml, 22 mmol) por goteo a -78ºC durante unos 15 min, y luego la mezcla de reacción se calentó a -20ºC durante más de 30 min. La solución se vertió en HCl 2 N (35 ml) y esta se acidificó aún más a pH 1 con HCl concentrado. Se añadió hexano (50 ml) y las dos capas se separaron. La capa orgánica se descartó y la capa acuosa se basificó a pH 14 usando pastillas de NaOH sólido. La capa acuosa básica se extrajo con hexano: éter (1: 1, 5 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se deshidrataron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite crudo (4,2 g) que se usó sin purificación adicional.
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 1,1 (t, 3H), 1,3 (d, 6H), 1,6 (s, 1 H), 1,75 (d, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,8-7,2 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z (MH^{+}) 264,4; C_{16}H_{25}NO_{2} + H requiere 264,2.
Preparación 53
Ácido 3-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)propiónico
Una solución acuosa de hidróxido de litio (4 ml, 2 M) se añadió a una solución de de 3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propionato de metilo (preparación 54, 460 mg, 2,67 mmol) en tetrahidrofurano (16 ml) y la mezcla de reacción se calentó en reflujo durante 10 h. La mezcla de reacción enfriada se acidificó con HCl 2 N a pH 1 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (460 mg, 67%).
NMR (CDCl_{3}): 1,10-1,20 (m, 1 H), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,70-1,90 (m, 3H), 2,50 (dt, 2H), 3,25-3,25 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H) y 3,95 (d, 1 H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 159,2; C_{8}H_{14}O_{3} + H requiere 159,1.
Preparación 54
3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propionato de metilo
Una mezcla (E)- y (Z)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2-propenoato de metilo (referencia 5, 537 mg, 3,15 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) conteniendo paladio al 10% sobre carbón (50 mg) y se sometió a hidrogenación a 415 kPa a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, el residuo se lavó con metanol y los filtrados combinados se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía con elución en columna rellena de sílice (30 g) con éter dietílico: hexano (1:4) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (470 mg, 87%).
NMR (CDCl_{3}): 1,21 (q, 1 H), 1,50-1,60 (m, 4H), 1,70-1,80 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 3,35 (t, 1 H), 3,62 (s, 3H) y 3,90 (d, 1 H).
Referencias
1. C.. M.. Suter, A.. W.. Weston, J.. Am.. Chem. Soc., 1941, 63, 602.
2. A.. J.. Blake, I. A.. Fallis, R.. O.. Gould, S. Parsons, S.. A.. Ross y M. Schroder, J.. Chem. Soc., Dalton Trans., 1996, 4379.
3. Augstein, W.. C.. Austin, R.. J.. Boscott, S.. M.. Green y C. R.. Worting, J.. Med. Chem., 1965, 8, 356.
4. (a) J A Werner et al, J.. Org Chem., 1996, 61, 587; (b) C.. H.. Mitch, D.. M.. Zimmerman, J.. D.. Snoddy, J.. K.. Carrete; y B.. E.. Cantrell, J.. Org. Chem., 1991, 56, 1660.
5. Priepke y R. Bruckner, Chem. Ber., 1990, 123, 153.
Actividad biológica
Se determinaron los valores Ki de ciertos compuestos de la presente invención en los ensayos de ligadura de receptor de opioides, y se encontró que todos los compuestos de los Ejemplos 3, 11, 24, 26, 30, 38, 40, 46 y 47 tienen valores Ki de 4000 nM o menores para los receptores \mu. Los compuestos de la presente invención también poseen afinidad a los receptores de opioides \delta y \kappa.

Claims (24)

1. Un compuesto de la fórmula I,
19
en la que Het^{1} representa un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que comprende por lo menos un átomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual está opcionalmente fusionado a un anillo de 5- o 6- miembros, el último anillo de los cuales opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y cuyo sistema de anillo heterocíclico (Het^{1}) opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, nitro, -OH, =O, Si(R^{4a})(R^{4b})(R^{4c}), N(R5^{a})(R5^{b}), SR6^{a}, N(R6^{b})S(O)_{2}R^{7a}, N(R6^{c})C(O)OR^{7b}, N(R6^{d})C(O)R^{7c}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} (de los cuales, los últimos tres grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno);
R^{4a} a R^{4c} representan independientemente alquilo o arilo C_{1}-C_{6};
R^{5a} y R^{5b} representan independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil-fenilo C_{1}-C_{4}, arilo (de los cuales, los tres últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halógeno; alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4} (de los cuales, los dos últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno)) o, junto con el átomo de N al que están adyacentes, formando un anillo heterocíclico 4 a 6 de miembros (anillo el cual opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, OH, =O, nitro, amino o halógeno);
R^{6a} a R^{6d} cada uno representa independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{4}-fenilo o arilo (de los cuales, los tres últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4} (de los cuales, los dos últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno));
R^{7a} a R^{7c} representan independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{4}-fenilo o arilo, de los cuales, los cuatro grupos son todos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, nitro, amino, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4} (de los cuales, los dos últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno);
R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{4};
R^{2} representa H o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} representa alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados entre CN, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alcanoílo C_{2}-C_{6}, alcanoíl C_{2}-C_{6}-oxi, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalcanoílo C_{4}-C_{9}, OR^{8c}, N(R^{9a})S(O)_{2}R^{10}, Het^{2}, fenilo (de los cuales, el último grupo opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5}, R^{8c}, halógeno, nitro, amino, CN, CH_{2}CN, CONH_{2} y CF_{3}), y/o -W-A^{1}-N(R^{9b})(R^{9c});
R^{8c} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{4}-fenilo o fenilo (de los cuales, los dos últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5}, halógeno, nitro, amino, CN, CH_{2}CN, CONH_{2} y CF_{3});
R^{9a} a R^{9c} cada uno representan independientemente H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{2}-fenilo o fenilo (de los cuales, los dos últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, OH o halógeno);
R^{10} representa alquilo C_{1}-C_{4} o aril, que los dos grupos opcionalmente se sustituyen por o uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2}, nitro o halógeno;
W representa C(O) o S(O)_{2};
A^{1} representa un enlace simple o alquileno C_{1}-C_{4};
Het^{2} representa un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros, grupo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y/o nitrógeno, grupo que opcionalmente está fusionado a un anillo bencénico, y grupo que opcionalmente se sustituye en la parte heterocíclica y/o anillo bencénico fusionado por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, nitro, amino, halógeno, CN; arilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y alcanoílo C_{1}-C_{5} (de los cuales, los tres últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno);
X es H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4} (de los cuales, los dos últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno):
n es 0, 1 ó 2;
Alquilo, alquileno, alcoxi, alcoxi-carbonilo, alcanoílo; alcanoíl-oxi y las partes alquilo de los grupos alquil-fenilo pueden, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono; pueden constituir cadenas lineales o ramificadas, y/o que opcionalmente estén interrumpidas por uno o más átomo(s) de oxígeno y/o azufre;
Arilo representa fenilo o naftilo y ariloxi representan fenoxi o naftiloxi, cuyos grupos arilo y ariloxi, a menos que se especifique lo contrario, son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halógeno, CN, CH_{2}CN, CONH_{2}, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi-carbonilo C_{1}-C_{4} y alcanoílo C_{1}-C_{5} (de los cuales, los cuatro últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno);
O una sal suya no tóxica
2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en la que R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{2}.
3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que R^{2} representa H o alquilo C_{1}-C_{2}.
4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que Het^{1} es un grupo opcionalmente sustituido adenina, bencimidazol, benzoxadiazol, benzoxazol, benztiazol, cinolina, citosina, furano, furoxano, guanina, hidroxipiridina, hipoxantina, imidazol; 1H-imidazo[4,5-b]piracina, indol, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, ftalacina, purina, piracina, pirazol, piridacina, piridina, óxido N de piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, 4,5,6,7-tetrahidro-bencimidazol, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-b]piracina, 1,2,4,5-tetracina, tetrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, tiazol, tiofeno, timina; 1,2,3-triacina, 1,2,4-triacina, 1,3,5-triacina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol o uracilo.
5. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que n representa 0.
6. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en la que Het^{1} representa un anillo heterocíclico de 5- o 6- miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno y/o al menos un átomo de oxígeno, cuyo anillo opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre Si(R^{4a})(R^{4b})(R^{4c}), halógeno, tiobencilo o alquilo C_{1}-C_{6}.
7. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 6, en la que Het^{1} representa un grupo 2- o 4-imidazol, tetrazol, 5-oxazol, 5-isoxazol, 4- o 5-pirazol, 1,2,3- o 1,2,4-triazol.
8. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que Het^{2} representa dioxanil, dioxolanil, morfolinil, piperidinil, perhidroazepinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil o tetrazolil.
9. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como un medicamento.
10. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como un medicamento animal.
11. Una formulación que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéutico o veterinario aceptable.
12. Una formulación como se reivindica en la reivindicación 11, el que es una formulación veterinaria.
13. El uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico del síndrome de intestino irritable, estreñimiento, náuseas, vómito, prurito o una condición médica caracterizada por prurito como un síntoma.
14. El uso como se reivindica en la reivindicación 13, en el que la enfermedad es prurito.
15. El uso como se reivindica en la reivindicación 13, en el que la enfermedad o condición es una dermatosis prurítica, dermatitis de contacto, soriasis, eccema o una picada de insecto.
16. Un proceso para la preparación de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, el que comprende:
a) acoplamiento cruzado catalizado por metales de transición entre un compuesto de la fórmula II,
20
en la que L es un grupo saliente, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III,
IIIHet^{1} \ M
en la que M es un resto que contiene estaño, un derivado de boro o un haluro de zinc y Het^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1;
b) para compuestos de la fórmula I, en los que Het^{1} representa que 1H-1,2,3-triazol-4-il, opcionalmente sustituido por Si(R^{4a})(R^{4b})(R^{4c}), alquilo C_{1}-C_{6} o halógenoalquilo C_{1}-C_{6}, en los que R^{4a} a R^{4c} son como se han definido en la reivindicación 1, la reacción de un nitrilo de la fórmula IV,
21
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V,
VR^{12}CHN_{2}
en que R^{12} representa H, Si(R^{4a})(R^{4b})(R^{4c}) o alquilo C_{1}-C_{6}, de los cuales, el último grupo opcionalmente se sustituye por uno o más átomos de halógeno, y R^{4a} a R^{4c} son como se han definido en la reivindicación 1;
c) para compuestos de la fórmula I, en la que Het^{1} representa 1H-1,2,4-triazol-4-il, opcionalmente sustituido por un grupo R^{12}, en la que R^{12} es como se define arriba, reacción de un imidato de la fórmula X,
22
en la que R^{13} representa alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula I,
XIH_{2}NNHCOR^{12}
en la que R^{12} es como se define arriba;
d) para compuestos de la fórmula I, en la que Het^{1} representa 1H-1,3-imidazol-2-il, opcionalmente sustituido por hasta dos grupos R^{12}, en la que R^{12} es como se define arriba, reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula X, como se define arriba, con un compuesto de la fórmula XII,
XIIH_{2}NCH (R^{12b})C(OMe)_{2}R^{12a}
en la que los sustituyentes independientes R^{12b} y R^{12a} representan R^{12}, y R^{12} es como se define arriba;
e) para compuestos de la fórmula I, en la que Het^{1} representa 1H-bencimidazol-2-il, 1H-benzoxazol-2-il, 1H-benztiazol-2-il (todos los que se sustituyen opcionalmente en la parte del anillo bencénico), reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula X, como se define arriba, con un compuesto de de la fórmula XIII,
23
en la que D representa uno a cuatro sustituyentes como se define en la reivindicación 1 con respecto a Het^{1} y E representa O, S o NH;
f) para compuestos de la fórmula I, en la que Het^{1} representa 5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il, reacción un compuesto correspondiente de la fórmula XIV,
\vskip1.000000\baselineskip
24
o un aducto suyo apropiado, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se definen en la reivindicación 1, con cloruro de triclorometano-sulfenilo;
g) para compuestos de la fórmula I, en la que Het^{1} representa 1H-1,3-imidazol-4-il, desulfuración de un compuesto correspondiente de la fórmula I, en la que Het^{1} representa 1H-1,3-imidazol-4-il 2-tiobencilado;
h) para compuestos de la fórmula I, en la que Het^{1} representa 1H-1,3-imidazol-4-il 2-tiobencilado, reacción de un correspondiente compuesto \alpha-halogenocarbonilo de la fórmula XV,
25
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se definen en la reivindicación 1, con 2-bencil-2-tioseudourea;
i) para compuestos de la fórmula I, en la que Het^{1} representa 1H-tetrazol-5-il, reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula IV, como se define arriba, con una fuente apropiada del ión azida;
j) para compuestos de la formula I, en la que R^{3} representa alquilo C_{1} opcionalmente sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{8}, Het^{2}, fenilo (de los cuales, el último grupo opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halógeno, CN, CH_{2}CN, CONH_{2}, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5} y CF_{3}), o R^{3} representa alquilo C_{2}-C_{10} (grupo el cual opcionalmente se sustituye por uno o más de los sustituyentes relevantes identificados como se definen en la Reivindicación 1 con respecto a R^{3}), cuyo grupo alquilo es adyacente al átomo de nitrógeno de la piperidina vía un grupo CH_{2}, en la que Het^{2} es como se define en la Reivindicación 1, reducción de un correspondiente compuesto de la formula XVII,
26
en la que R^{31} representa H, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, Het^{2}, fenilo (de los cuales, el último grupo opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halógeno, CN, CH_{2}CN, CONH_{2}, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5} y CF_{3}) o alquilo C_{1}-C_{9}, cuyo grupo alquilo opcionalmente se sustituye y/o termina por uno o más sustituyentes seleccionados entre CN, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, alcanoílo C_{2}-C_{6}, alcanoíl C_{2}-C_{6}-oxi, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalcanoílo C_{4}-C_{9}, OR^{8c}, N(R^{9a})S(O)_{2}R^{10}, Het^{2}, fenilo (de los cuales, el último grupo opcionalmente se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5}, halógeno, nitro, amino, CN, CH_{2}CN, CONH_{2} y CF_{3}), y/o -W-A^{1}-N(R^{9b})(R^{9c}), y R^{1}, R^{2}, R^{8c}, R^{9a} a R^{9c}, R^{10}, Het^{1}, Het^{2}, n, W, X y A^{1} son como se define en la reivindicación 1;
k) para compuestos de la fórmula I, en las que Het^{1} representa 1H-pirazol-3-il, reacción de una cetona \alpha,\beta- no saturada correspondiente de la fórmula XX,
27
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se definen en la reivindicación 1, con hidracina;
l) para compuestos de la fórmula I, en la que Het^{1} representa 1H-pirazol-4-il, reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula XXI,
29
m) para compuestos de la fórmula I, en la que Het^{1} representa oxazol-5-il, tiazol-5-il o imidazol-5-il (de los cuales, todos los tres grupos se sustituyen en la posición 4- por R^{12}, en la que R^{12} es como se define arriba, y cuyo grupo imidazol-5-il opcionalmente se sustituye en la posición 1 por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} (cuyos tres últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno)), reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XXII,
30
en la que G representa NR^{14}, O, o S, R^{14} representa alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} (cuyos tres últimos grupos opcionalmente se sustituyen por uno o más átomos de halógeno), y R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula XXIII,
XXIIICNCH(R^{12})L^{2}
en la que L^{2} representa un grupo capaz, cuando se encuentra adyacente a una unidad alquileno C_{2}, de experimentar una eliminación 1,2 (relativa al grupo L^{2}), y R^{12} es como se define arriba;
n) para compuestos de la fórmula I, en la que Het^{1} representa isoxazol-5-il, reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XX, como se define arriba, con una forma apropiada de hidroxilamina;
o) para compuestos de la fórmula I, en la que Het^{1} representa 1H-1,2,3-triazol-4-il, opcionalmente sustituido por Si(R^{4a})(R^{4b})(R^{4c}), alquilo C_{1}-C_{6} o halógenoalquilo C_{1}-C_{6} o halógeno, en la que R^{4a} a R^{4c} son como se definen en la reivindicación 1, reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XXVI,
31
en la que R^{15} representa H, Si(R^{4a})(R^{4b})(R^{4c}), halógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, cuyo último grupo opcionalmente se sustituye por uno o más átomos de halógeno, L^{2} es como se define arriba, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4a} a R^{4c}, X y n son como se definen en la reivindicación 1; con una fuente apropiada del ión azida;
p) Reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XVIII,
32
en la que R^{1}, R^{2}, Het^{1}, X y n son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula IX,
IXR^{3}L^{1}
en la que L^{1} representa un grupo saliente y R^{3} es como se define en la reivindicación 1;
q) para compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} representa alquilo C_{1}, que en vez de opcionalmente ser sustituido por los sustituyentes como se definen en la reivindicación 1, en su lugar opcionalmente se sustituye por R^{31}, en el que R^{31} es como se define arriba, reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XVIII, como se define arriba, con un compuesto de la fórmula XXVIII,
XXVIIIR^{31}CHO
en la que R^{31} es como se define arriba, en presencia de un agente reductor;
r) Para compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} es un grupo alquilo C_{1}-C_{10} que se sustituye en 2-C (relativo al átomo de N de la piperidina) por alcanoílo C_{2}-C_{6}, cicloalcanoílo C_{4}-C_{9}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, CN, -C(O)-A^{1}-N(R^{9b})(R^{9c}), o -S(O)_{2}-A^{1}-N(R^{9b})(R^{9c}), en la que R^{9b}, R^{9c} y A^{1} son como se definen en la reivindicación 1, reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XVIII, como se define arriba, con un compuesto de la fórmula XXIX,
XXIXR^{3a}-Z
en la que R^{3a} representa a R^{3} como se define en la reivindicación 1, excepto que la cadena R^{3a} contiene un enlace doble carbono-carbono \alpha,\beta respecto al sustituyente Z, y Z representa alcanoílo C_{2}-C_{6}, cicloalcanoílo C_{4}-C_{9}, alcoxi C_{1}-C_{6} carbonilo, CN, -C(O)-A^{1}-N(R^{9b})(R^{9c}), o -S(O)_{2}-A^{1}-N(R^{9b})(R^{9c}), en la que R^{9b}, R^{9c} y A^{1} son como se definen en la reivindicación 1;
s) conversión a otro de un grupo funcional, situado en un grupo alquilo, heterociclo o arilo dentro de un compuesto de la fórmula I.
17. Un compuesto de la fórmula X, como se define en la reivindicación 16, o un derivado suyo protegido.
18. Un compuesto de la fórmula XIV, como se define en la reivindicación 16, o un derivado suyo protegido.
19. Un compuesto de la fórmula XV, como se define en la reivindicación 16, o un derivado suyo protegido.
20. Un compuesto de la fórmula XVII, como se define en la reivindicación 16, o un derivado suyo protegido.
21. Un compuesto de la fórmula XVIII, como se define en la reivindicación 16, o un derivado suyo protegido.
22. Un compuesto de la fórmula XX, como se define en la reivindicación 16, o un derivado suyo protegido.
23. Un compuesto de la fórmula XXII, como se define en la reivindicación 16, o un derivado suyo protegido.
24. Un compuesto de la fórmula XXVI, como se define en la reivindicación 16, o un derivado suyo protegido.
ES00304194T 1999-05-28 2000-05-18 Derivados de 4-aril-piperidinas para el tratamiento del prurito. Expired - Lifetime ES2231117T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9912417 1999-05-28
GBGB9912417.4A GB9912417D0 (en) 1999-05-28 1999-05-28 Compounds useful in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2231117T3 true ES2231117T3 (es) 2005-05-16

Family

ID=10854321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00304194T Expired - Lifetime ES2231117T3 (es) 1999-05-28 2000-05-18 Derivados de 4-aril-piperidinas para el tratamiento del prurito.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6750231B2 (es)
EP (1) EP1072601B1 (es)
JP (2) JP3752130B2 (es)
AT (1) ATE275558T1 (es)
BR (1) BR0002514A (es)
CA (1) CA2309485C (es)
DE (1) DE60013515T2 (es)
DK (1) DK1072601T3 (es)
ES (1) ES2231117T3 (es)
GB (1) GB9912417D0 (es)
PT (1) PT1072601E (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3984281B2 (ja) * 2003-04-14 2007-10-03 ファイザー・プロダクツ・インク ３−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン誘導体
MXPA05012007A (es) 2003-05-08 2006-05-31 Kyorin Seiyaku Kk Compuesto de 4- (2-furoil) aminopiperidina util como agente terapeutico para el prurito.
EP1656935A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-17 Cognis IP Management GmbH Use of physiologically active fatty acids for the treatment of pruritus
KR100838645B1 (ko) 2006-09-28 2008-06-16 한국화학연구원 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 피페리딘 화합물
US9273027B2 (en) 2010-02-24 2016-03-01 Research Triangle Institute Arylpiperazine opioid receptor antagonists
JP6513021B2 (ja) * 2013-07-04 2019-05-15 原　英彰 フェニルイミダゾール誘導体、および炎症性疾患などの治療薬若しくは予防薬

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891066A (en) * 1957-08-14 1959-06-16 Parke Davis & Co 4,o-substituted phenyl 1 alkanol piperidines and esters thereof
US4191771A (en) * 1974-09-06 1980-03-04 Eli Lilly And Company Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines
AR206937A1 (es) * 1974-09-06 1976-08-31 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar compuestos de 1-sustituido-4-alquil-4-fenil-piperidina
US4284635A (en) 1978-11-29 1981-08-18 Eli Lilly And Company Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines
GB2083476B (en) * 1980-09-12 1984-02-08 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US4581456A (en) 1983-09-21 1986-04-08 Eli Lilly And Company Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates thereof
FR2567884B1 (fr) * 1984-07-19 1987-03-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
EP0287339B1 (en) * 1987-04-16 1994-08-17 Eli Lilly And Company Piperidine opioid antagonists
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
US5136040A (en) * 1991-02-26 1992-08-04 Eli Lilly And Company Preparation of substituted tetrahydropyridines
US5159081A (en) 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
ZA922180B (en) 1991-03-29 1993-09-27 Lilly Co Eli Piperidine derivatives
GB9122016D0 (en) * 1991-10-16 1991-11-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4341403A1 (de) 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5434171A (en) 1993-12-08 1995-07-18 Eli Lilly And Company Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates
TW286317B (es) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
IL114027A (en) * 1994-06-08 1999-11-30 Lundbeck & Co As H 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them
JP3155008B2 (ja) 1994-07-26 2001-04-09 ファイザー・インコーポレーテッド セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体
US5610271A (en) * 1995-06-07 1997-03-11 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Kappa receptor selective opioid peptides
PL336317A1 (en) 1997-04-18 2000-06-19 Smithkline Beecham Plc Derivatives of indole exhibiting combined activity of receptor 5ht 1a, 5ht and 5ht 1d antagonist
GB9725114D0 (en) 1997-11-28 1998-01-28 Pfizer Ltd Treatment of pruritus
GB9810671D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
NZ508506A (en) 1998-06-19 2004-01-30 H 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
TWI244481B (en) 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
EP1072601A3 (en) 2001-02-14
EP1072601B1 (en) 2004-09-08
CA2309485A1 (en) 2000-11-28
JP2001011072A (ja) 2001-01-16
US20030004340A1 (en) 2003-01-02
JP3752130B2 (ja) 2006-03-08
EP1072601A2 (en) 2001-01-31
PT1072601E (pt) 2004-11-30
BR0002514A (pt) 2001-01-02
DE60013515T2 (de) 2005-08-18
US6750231B2 (en) 2004-06-15
DK1072601T3 (da) 2004-12-20
ATE275558T1 (de) 2004-09-15
DE60013515D1 (de) 2004-10-14
GB9912417D0 (en) 1999-07-28
CA2309485C (en) 2005-07-05
JP2003012666A (ja) 2003-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6060469A (en) Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
KR102388962B1 (ko) 방향족 술폰아미드 유도체
AU710873B2 (en) Morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
EP3022202B1 (en) Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
US5830892A (en) Piperidine and morphonline derivatives and their use as therapeutic agents
EP1462450B1 (en) Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
US5985896A (en) Piperidine and morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
US5962485A (en) N-(2-benzyloxy-1-phenethyl)-N-(2'-methoxyethyl)amino-methane compounds are useful as tachykinin antagonists
ES2726942T3 (es) Antagonista de vasopresina de tipo beta-lactamil fenilalanina, cisteína y serina
ES2369805T3 (es) Derivados de isoxazol-imidazol.
EP1494671A1 (en) 1-(4-piperidinyl)benzimidazolones as histamine h3 antagonists
JP2001097972A (ja) 掻痒症の治療のための新規な４−アリールピペリジン誘導体
EA005117B1 (ru) Производные 3-азабицикло(3.1.0)гексана, обладающие сродством к опиодному рецептору
KR20040039495A (ko) 신규 4-(2-푸로일)아미노피페리딘, 그의 합성 중간체,그의 제조방법 및 의약으로서의 그의 용도
ES2231117T3 (es) Derivados de 4-aril-piperidinas para el tratamiento del prurito.
US20020025948A1 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
BR112020005174A2 (pt) composto que possui estrutura cíclica
JP3437819B2 (ja) 掻痒症の治療用の新規な４−アリールピペリジン誘導体
MXPA00005290A (es) Nuevos derivados de 4-arilpiperidina para el tratamiento de prurito
US20030207876A1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
CA2237638A1 (en) Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists