JP2001011072A - 掻痒治療用新規４−アリールピペリジン誘導体 - Google Patents

掻痒治療用新規４−アリールピペリジン誘導体

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JP2001011072A JP2000153488A JP2000153488A JP2001011072A JP 2001011072 A JP2001011072 A JP 2001011072A JP 2000153488 A JP2000153488 A JP 2000153488A JP 2000153488 A JP2000153488 A JP 2000153488A JP 2001011072 A JP2001011072 A JP 2001011072A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】掻痒の治療に採用されている既存の治療法は、
コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン剤の使用であ
る。しかも、これら治療法では両剤ともに望ましくない
副作用をもつことが知られている。 【解決手段】式Ｉ （ただし、式中、Ｈｅｔ１は窒素、酸素およびイオウか
ら選択される少なくとも１個の原子を含んでなる５−ま
たは６−員のヘテロ環を表し、Ｒ１およびＲ２はそれぞ
れ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである；Ｒ３は
アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケ
ニルまたはＣ３〜Ｃ１０アルキニル等を表す；ＸはＨ、
ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ
（後者２つの基は１個以上のハロ原子により任意に置換
されている）である；ｎは０、１または２である）で示
される化合物。 【効果】該化合物は掻痒などのオピエート受容体が介在
する疾患の予防および治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬的に有用な化合
物、特にオピエート（opiate; アヘン剤）受容体（例え
ば、ミュー、カッパおよびデルタ・オピオイド受容体）
に結合する化合物に関する。
【０００２】かかる受容体に結合する化合物はオピエー
ト受容体が関与する疾患、例えば、動物およびヒトにお
ける過敏性腸管症候群、便秘、吐き気、嘔吐、および掻
痒皮膚病（例えば、アレルギー性皮膚炎およびアトピ
ー）などの治療に有用であると思われる。オピエート受
容体に結合する化合物は食餌障害、オピエート(opiate)
過剰投与、うつ病、喫煙およびアルコール耽溺症、性的
機能不全、ショック、発作、脊椎損傷および頭部外傷な
どの治療にも必要性が示されている。
【０００３】かゆみの改良治療法が特に必要とされてい
る。かゆみ、または掻痒はヒトおよび動物双方において
かなりの苦痛を生じる一般的な皮膚科症候である。掻痒
は多くの場合炎症性皮膚病と関連しており、過敏性反
応、例えば、ノミ咬傷など昆虫類咬傷に対する反応、ハ
ウスダストのダニまたは花粉など環境アレルゲンに対す
る反応により、または細菌およびカビによる皮膚感染に
より、あるいは外部寄生虫感染により引起される。
【０００４】
【従来の技術】掻痒の治療に採用されている既存の治療
法は、コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン剤の使用
である。しかし、これら治療法では両剤ともに望ましく
ない副作用をもつことが知られている。採用されている
他の療法は必須脂肪酸食事補給の利用であるが、これら
は作用が緩慢であり、アレルギー性皮膚炎に対し与えら
れる有効性が限られるという欠点を有する。様々な軟化
薬、例えば、軟質パラフィン、グリセリンおよびラノリ
ンも使用されているが、成功は限られている。
【０００５】このように、掻痒の治療については替わり
得るおよび／または改良された方法が引続き必要とされ
ている。
【０００６】ある種の４−アリールピペリジンを基本と
する化合物が、特に、欧州特許出願ＥＰ２８７３３９、
ＥＰ５０６４６８、ＥＰ５０６４７８およびJ. Med. Ch
em.，１９９３、３６、２８３３〜２８５０にオピオイ
ドアンタゴニストとして開示されている。さらに、国際
特許出願ＷＯ９５／１５３２７は神経弛緩薬として有用
なアザビシクロアルカン誘導体を開示している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明によると、式Ｉ
【０００８】
【化１５】
【０００９】ただし、式中、Ｈｅｔ１は窒素、酸素およ
びイオウから選択される少なくとも1個の原子を含んで
なる５−または６−員のヘテロ環を表し、該環は５−ま
たは６−員環に任意に縮合しており、後者の環は窒素、
酸素および／またはイオウから選択される１個以上のヘ
テロ原子を任意に含んでおり、そして当該ヘテロ環（Ｈ
ｅｔ１）はハロ、ニトロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｓｉ
（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ｃ）、Ｎ（Ｒ５ａ）（Ｒ
５ｂ）、ＳＲ６ａ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、Ｎ
（Ｒ ６ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ｂ、Ｎ（Ｒ６ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ
７ｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまた
はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（後者３つの基は１個以上
のハロ原子により任意に置換されている）から選択され
る１個以上の置換基により任意に置換されている；Ｒ
４ａないしＲ４ｃは独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたは
アリールを表す；Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立してＨ、Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、アリ
ール（後者３つの基はＯＨ、二トロ、アミノ、ハロ、Ｃ
１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ（後者２
つの基は１個以上のハロ原子により任意に置換されてい
る）から選択される１個以上の置換基により任意に置換
されている）を表すか、またはそれらが結合しているＮ
−原子と一緒になって４−ないし６−員のヘテロ環を形
成する（当該ヘテロ環はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、二トロ、アミノまたはハロ
から選択される１個以上の置換基により任意に置換され
ている）；Ｒ６ａないしＲ６ｄはそれぞれ独立してＨ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルまた
はアリール（後者３つの基はＯＨ、二トロ、アミノ、ハ
ロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ
（後者２つの基は１個以上のハロ原子により任意に置換
されている）から選択される１個以上の置換基により任
意に置換されている）を表す；Ｒ７ａないしＲ７ｃは独
立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニ
ルまたはアリールを表し、これら３つの基はすべてＯ
Ｈ、二トロ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（後者２つの基は１個以上のハロ
原子により任意に置換されている）から選択される１個
以上の置換基により任意に置換されている；Ｒ１および
Ｒ２はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで
ある；Ｒ３はアリール（ＯＨ、ニトロ、ハロ、ＣＮ、Ｃ
Ｈ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル（後者３つの基
は１個以上のハロ原子により任意に置換されている）お
よび−Ｎ（Ｒ８ａ）（Ｒ ８ｂ）から選択される１個以上
の置換基により任意に置換されている）、Ｃ１〜Ｃ１０
アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニルまたはＣ３〜Ｃ１０
アルキニルを表すが、ただし、当該アルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル基はＯＲ８ｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ８ｄ、
ＣＮ、ハロ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ ９シクロアルカノイ
ル、Ｎ（Ｒ９ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｈｅｔ２、アリー
ル、アダマンチル（後者２つの基はＯＨ、ニトロ、アミ
ノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４
アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ５アル
カノイル（後者３つの基は１個以上のハロ原子により任
意に置換されている）から選択される１個以上の置換基
により任意に置換されている）、または−Ｗ−Ａ１−Ｎ
（Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）を表す；ｐは０、１または２であ
る；Ｗは単結合、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑを表す；Ａ
１は単結合またはＣ１〜Ｃ１０アルキレンを表す；ただ
し、ＷおよびＡ１が単結合である場合、基−Ｎ
（Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）は直接不飽和炭素に結合しないも
のとする；ｑは０、１または２である；Ｒ８ａないしＲ
８ｄはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ
３〜Ｃ１ ０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３
〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ ４アルキルフェニル、
アリール（後者６つの基はＯＨ、ニトロ、アミノ、ハ
ロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ５アルカノイ
ル（後者３つの基は１個以上のハロ原子により任意に置
換されている）から選択される１個以上の置換基により
任意に置換されている）またはＨｅｔ３を表す；ただ
し、Ｒ８ｄはｐが１または２を表す場合、Ｈを表さない
ものとする；Ｒ９ａないしＲ９ｃはそれぞれ独立して
Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１ ０アルケニル、
Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ ４アルキルフェニル、アリール（後者６つの基
はＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ
ＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
およびＣ１〜Ｃ５アルカノイル（後者３つの基は１個以
上のハロ原子により任意に置換されている）から選択さ
れる１個以上の置換基により任意に置換されている）、
Ｈｅｔ４を表すか、またはＲ９ａおよびＲ９ｃが一緒に
なって未分枝Ｃ２〜Ｃ６アルキレンを表し、該アルキレ
ン基はＯ、Ｓおよび／またはＮ（Ｒ１１）基により任意
に中断されており、１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基に
より任意に置換されている；Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフ
ェニルまたはアリールを表し、これら４つの基はＣ１〜
Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、二トロ、
アミノまたはハロから選択される１個以上の置換基によ
り任意に置換されている；Ｒ１１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ａ２−（Ｃ３〜Ｃ８
シクロアルキル）またはＡ２−アリールを表す；Ａ２は
Ｃ１〜Ｃ６アルキレンを表す；Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３およ
びＨｅｔ４は独立して３−ないし８−員のヘテロ環基を
表し、該基は酸素、イオウおよび／または窒素から選択
される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該基は任意
にベンゼン環に縮合し、そして該基はヘテロ環および／
または縮合ベンゼン環部分に、ＯＨ、＝Ｏ、ニトロ、ア
ミノ、ハロ、ＣＮ、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ
１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ５アルカノイル（後
者３つの基は１個以上のハロ原子により任意に置換され
ている）から選択される１個以上の置換基により任意に
置換されている；ＸはＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルま
たはＣ１〜Ｃ４アルコキシ（後者２つの基は１個以上の
ハロ原子により任意に置換されている）である；ｎは
０、１または２である；で示される化合物または医薬的
にもしくは獣医学的に許容し得るその誘導体；が提供さ
れるが、これら化合物を本明細書では以下「本発明化合
物」という。
【００１０】
【発明を解決するための手段】本明細書において使用す
る定義において、アルキル、アルキレン、アルコキシ、
アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオ
キシ、アルケニル、アルキニル、およびアルキルフェニ
ルとアリールアルコキシ基のアルキル部分は、十分な数
の炭素原子が存在する場合、直鎖または分枝鎖である
か、および／または1個以上の酸素および／またはイオ
ウ原子により中断されていてもよい。ハロゲンという用
語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードと包含す
る。「アリール」という用語は、任意に置換されたフェ
ニル、ナフチルなどを包含し、「アリールオキシ」は任
意に置換されたフェノキシおよびナフチルオキシなどを
包含する。特にことわりのない限り、アリールおよびア
リールオキシ基はＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、
ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルおよ
びＣ１〜Ｃ５アルカノイル（後者４つの基は１個以上の
ハロ原子により任意に置換されている）から選択される
１個以上（例えば、１ないし３個）の置換基により任意
に置換されている。
【００１１】Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３およびＨｅ
ｔ４が表すヘテロ環は、その性質として、完全飽和、部
分的不飽和および／または全部もしくは部分的芳香族で
ある。例示し得る特定の環は以下のとおりである：Ｈｅ
ｔ１としては、アデニン、ベンズイミダゾール、ベンズ
オキサジアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾ
ール、シンノリン、シトシン、フラン、フロキサン、グ
アニン、ヒドロキシピリジン、ヒポキサンチン、イミダ
ゾール、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、イン
ドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾー
ル、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキ
サジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、オキサ
ゾール、フタラジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、
ピリダジン、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリミ
ジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリ
ン、４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾー
ル、４，５，６，７−テトラヒドロベンズオキサゾー
ル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピラジン、１，２，４，５−テトラジ
ン、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，
２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾー
ル、１，３，４−チアジアゾール、チアゾール、チオフ
ェン、チミン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−
トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−ト
リアゾール、１，２，４−トリアゾールまたはウラシ
ル；Ｈｅｔ２としては、ジオキサン、ジオキソラン、モ
ルホリン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、テトラヒ
ドロフラン、テトラヒドロピランまたはテトラゾールで
ある。Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３およびＨｅｔ４基
上の置換基は環／縮合環系のいずれの部位に位置してい
てもよい。
【００１２】疑念を避けるために、Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、
Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３およびＨｅｔ４）基が少なくとも部
分飽和されている場合、可能な置換部位はＨｅｔ基が当
該分子の他の部分に結合している部位の原子（例えば、
炭素原子）を包含する。Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３およびＨｅ
ｔ４基はヘテロ原子を介して当該分子の他の部分に結合
していてもよい。
【００１３】式Ｉの化合物におけるピペリジン部分は、
Ｎ−オキシド化型であってもよい。式Ｉの化合物の置換
基（例えば、アルキル）を中断することの可能なイオウ
原子は、酸化型で（例えば、スルホキシドまたはスルホ
ンとして）存在してもよい。Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅ
ｔ３およびＨｅｔ４基がすべてＮ−またはＳ−オキシド
型であってもよい。
【００１４】「医薬的にもしくは獣医学的に許容し得る
その誘導体」という用語は、非毒性塩を包含する。例示
し得る塩としては、酸付加塩、例えば、硫酸、塩酸、臭
化水素酸、リン酸、沃化水素酸、スルファミン酸、有機
スルホン酸、クエン酸、カルボン酸（例えば、酢酸、安
息香酸など）、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石
酸、ケイ皮酸、アスコルビン酸および関連の酸などと形
成する酸、塩基付加塩、塩基と形成する酸、例えば、ナ
トリウム、カリウムおよびＣ１〜Ｃ４アルキルアンモニ
ウム塩などを包含する。
【００１５】本発明化合物は、例えば、ピペリジン部分
で第四級アンモニウム塩の形状であってもよいが、これ
らの塩は種々のアルキル化剤、例えば、ハロゲン化アル
キルまたはスルホン酸もしくは芳香族スルホン酸のエス
テルとの反応により形成し得る。
【００１６】本発明化合物は互変異性を示すことがあ
る。式Ｉで示される化合物の互変異性体はすべて本発明
の範囲内に包含される。
【００１７】本発明化合物は1つ以上の不斉中心を含
み、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在
することが可能である。ジアステレオ異性体は常套の技
法、例えば、分別結晶法またはクロマトグラフィーによ
り分離することができる。種々の立体異性体が該化合物
のラセミ混合物または他の混合物の分離により、常套技
法、例えば、分別結晶法またはＨＰＬＣなどを用い単離
することができる。所望の光学異性体は、ラセミ化また
はエピマー化を起こさない条件下に、適切な光学活性出
発原料の反応により調製することができる。あるいは、
所望の光学異性体は、適切なキラル支持体を用いるラセ
ミ体のＨＰＬＣによる、または適当な場合には、適切な
光学活性酸または塩基と該ラセミ体との反応により形成
したジアステレオ異性体の分別結晶法による分割により
調製することができる。本発明は分離した個々の異性体
ならびに異性体の混合物、両方の用途を包含する。
【００１８】また、本発明の範囲内に包含されるものと
して、生物学研究に適した式Ｉで示される化合物の放射
標識誘導体がある。
【００１９】本発明の好適な化合物は以下のものを包含
する：Ｈｅｔ１はピペリジン環に関してメタ位置に結合
する；Ｒ１はＣ１〜Ｃ２アルキルを表す；Ｒ２はＨまた
はＣ１〜Ｃ２アルキルを表す；Ｒ３は、酸素により任意
に中断されており、および／またはＣＮ、ハロ、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、
Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルカノイル、ＯＲ８ｃ、Ｎ
（Ｒ９ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｈｅｔ２、フェニル（該
フェニル基はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、ニトロ、ア
ミノ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２およびＣＦ３から
選択される１個以上の置換基により任意に置換されてい
る）、および／または−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ
９ｃ）から選択される１個以上の置換基により任意に置
換されている飽和のＣ１〜Ｃ１０（例えば、Ｃ１〜
Ｃ８）アルキルを表す；Ｒ８ｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフ
ェニルまたはフェニル（後者２つの基はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカ
ノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ
ＯＮＨ２およびＣＦ３から選択される１個以上の置換基
により任意に置換されている）を表す；Ｒ９ａないしＲ
９ｃはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
〜Ｃ２アルキルフェニルまたはフェニル（後者２つの基
はＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ ２アルコキシ、ＯＨま
たはハロから選択される１個以上の置換基により任意に
置換されている）を表す；Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキル
またはアリール（これら２つの基はＣ１〜Ｃ２アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ニトロまたはハロから選択
される１個以上の置換基により任意に置換されている）
を表す；ＷはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を表す；Ａ１は
単結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレンを表す。本発明のさ
らに好適な化合物は以下のものを包含する：Ｈｅｔ１は
Ｈｅｔ１に関して本明細書中にすでに特定して確認した
環の一つを表す；Ｒ１はメチルである；Ｒ２はＨまたは
メチルである；Ｒ３は、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルコ
キシカルボニル、ＯＲ８ｃ、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）
２Ｒ１０、Ｈｅｔ２、フェニル（該フェニル基はＣ１〜
Ｃ２アルキル、Ｃ １〜Ｃ２アルコキシおよびハロから選
択される１個以上の置換基により任意に置換されてい
る）、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）から選択
される１個以上の置換基により任意に置換されている直
線状飽和のＣ１〜Ｃ７アルキルを表す；Ｒ８ｃはＨ、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１〜Ｃ２アルキル
フェニル（後者３つの基はＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜
Ｃ２アルコキシおよびハロから選択される１個以上の置
換基により任意に置換されている）を表す；Ｒ９ａない
しＲ９ｃは独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１
〜Ｃ２アルキルフェニルを表す；Ｒ１０はＣ１〜Ｃ２ア
ルキルを表す；Ｘはハロ、特にフルオロを表す；ｎは１
または、好ましくは、０である。
【００２０】本発明のさらになお好適な化合物は以下の
ものを包含する：Ｈｅｔ１は少なくとも1個の窒素原子
および／または少なくとも1個の酸素原子を含んでなる
５−または６−員のヘテロ環を表し、当該環はＳｉ（Ｒ
４ａ）（Ｒ４ ｂ）（Ｒ４ｃ）、ハロ、チオベンジルまた
はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基
により任意に置換されている；Ｒ１およびＲ２はともに
互いにトランスのコンフィギュレーションにあるメチル
基を表す；Ｒ３は、ベンジル、２−（ベンジルオキシ）
エチル、Ｎ−ベンジル−３−プロパンアミド、２−ブト
キシエチル、ｎ−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−プロ
パンアミド、３−（２，５−ジメトキシフェノキシ）プ
ロピル、２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチ
ル、４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ブチル、２
−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−エ
タンスルホンアミドエチル、１−エトキシカルボニルメ
チル、３−エトキシプロピル、２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル、６−ヘキサンニトリル、ｎ−ヘキシル、
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、４−メトキシ
ブチル、５−メトキシカルボニルペンチル、２−（２−
メトキシエトキシ）エチル、２−（３−メチルフェニ
ル）エチル、３−（４−モルホリノ）プロピル、５−ペ
ンタンニトリル、ｎ−ペンチル、２−（１−ペルヒドロ
アゼピニル）エチル、２−フェノキシエチル、３−フェ
ノキシプロピル、２−フェニルエチル、３−フェニルプ
ロピル、２−（１−ピペリジノ）エチル、３−（１−ピ
ペリジノ）プロピル、Ｎ−プロピル−３−プロパンアミ
ド、２−プロポキシエチル、３−テトラヒドロ−３−フ
ラニルプロピル、３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イルプロピルまたは３−（テトラゾール−１−イル）
プロピルを表す；Ｒ４ａないしＲ４ｃは独立してＣ１〜
Ｃ６アルキルを表す。
【００２１】本発明の特に好適な化合物は以下のものを
包含する：Ｈｅｔ１は、好ましくは、未置換の２−また
は４−イミダゾール、テトラゾール、５−オキサゾー
ル、５−イソキサゾール、４−または５−ピラゾール、
１，２，３−または１，２，４−トリアゾールを表す。
【００２２】本発明の好適な化合物は後記実施例の化合
物を包含する。
【００２３】本発明のさらなる側面によると、以下に説
明するように、本発明化合物の製造法が提供される。
【００２４】以下の工程は、本発明化合物を取得するた
めに適用し得る一般的な合成手法を説明するものであ
る。 １．式Ｉで示される化合物は、式ＩＩ、
【００２５】
【化１６】
【００２６】（ただし、式中、Ｌは脱離基（例えば、ハ
ロゲン、好ましくは、臭素またはヨウ素、またはトリフ
ルオロメタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エス
テル）であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは
上記に定義のとおりである）で示される化合物と式ＩＩ
Ｉ、 Ｈｅｔ１−Ｍ ＩＩＩ （ただし、式中、Ｍはスズ含有部分（例えば、トリブチ
ルスズ基）、ホウ素誘導体（例えば、ホウ酸）またはハ
ロゲン化亜鉛（本品は対応するハロゲン化物から用時形
成させてもよい）であり、そしてＨｅｔ１は上記に定義
のとおりである）で示される化合物との間の遷移金属
（例えば、パラジウム）触媒交差カップリング反応によ
り、例えば、室温と沸点との間で、反応不活性溶媒（例
えば、ジメチルホルムアミド）中、適切なカップリング
剤（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルア
ルシンと組合わせたトリス（ジベンジリデンアセトン）
ジパラジウム（０）、またはテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０））の存在下に製造するこ
とができる。
【００２７】２．式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１がＳｉ（Ｒ
４ａ）（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ｃ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまた
はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより任意に置換されている
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル（ただし、
Ｒ４ａないしＲ４ｃは上記に定義のとおりである）を表
す化合物は、式ＩＶ、
【００２８】
【化１７】
【００２９】（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘお
よびｎは上記に定義のとおりである）で示されるニトリ
ルと式Ｖ、 Ｒ１２ＣＨＮ２ Ｖ （ただし、式中、Ｒ１２はＳｉ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）
（Ｒ４ｃ）またはＣ１〜Ｃ ６アルキルを表し、後者の基
は１個以上のハロ原子により任意に置換されており、そ
してＲ４ａないしＲ４ｃは上記に定義のとおりである）
で示される化合物との反応により、−１０℃と室温の間
で、適切な強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）およ
び反応不活性有機溶媒（テトラヒドロフラン）の存在下
に製造することができる。
【００３０】式ＩＶで示される化合物は、式ＶＩ、
【００３１】
【化１８】
【００３２】（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘお
よびｎは上記に定義のとおりである）で示される化合物
とシアン化アルカリ金属（例えば、シアン化カリウム）
との反応により、例えば、上昇温度で、反応不活性溶媒
（例えば、Ｎ−メチルピロリジン）および適切な触媒
（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセンと組合わせた酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在
下に製造することができる。式ＶＩで示される化合物
は、式ＶＩＩ、
【００３３】
【化１９】
【００３４】（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘお
よびｎは上記に定義のとおりである）で示される対応す
る化合物と適切なトリフレート試薬（例えば、Ｎ−フェ
ニルトリフルオロメタンスルホンイミド）との反応によ
り、例えば、０℃と室温との間で、反応不活性有機溶媒
（例えば、ジクロロメタン）および適切な塩基（例え
ば、トリエチルアミン）の存在下に製造することができ
る。
【００３５】式ＶＩＩで示される化合物は、式ＶＩＩ
Ｉ、
【００３６】
【化２０】
【００３７】で示される対応する化合物と、式ＩＸ、 Ｒ３Ｌ１ ＩＸ （ただし、式中、Ｒ３は上記定義のとおりであり、そし
てＬ１は脱離基（例えば、ハロ、アルカンスルホン酸エ
ステル、ペルフルオロアルカンスルホン酸エステルまた
はアレンスルホン酸エステル）を表す）で示される化合
物との反応により、当業者既知の条件、例えば、室温と
還流温度の間で、反応不活性有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド）および適切な塩基（例えば、
ＮａＨＣＯ３）存在下でのアルキル化反応、および室温
と還流温度の間で、適切な触媒系（例えば、トリ−ｏ−
トリルホスフィンと組合わせたトリス（ジベンジリデン
アセトン）パラジウム（０））、適切な強塩基（例え
ば、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム）および反応不活
性溶媒（例えば、トルエン）存在下でのアリール化反応
を含む条件下で製造することができる。
【００３８】３．式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１がＲ１２の基
により任意に置換されている１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−４−イル（ただし、Ｒ１２は上記定義のとおり
である）を表す化合物の場合には、式Ｘ、
【００３９】
【化２１】
【００４０】（ただし、式中、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ６アル
キルを表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは上
記定義のとおりである）で示されるイミデートと式Ｘ
Ｉ、 Ｈ２ＮＮＨＣＯＲ１２ ＸＩ （ただし、Ｒ１２は上記定義のとおりである）で示され
る化合物との反応により、例えば、室温と還流温度との
間で、適切な有機溶媒（例えば、アルコール）の存在下
に製造されるが、要すれば、引き続き溶媒の不存在下に
反応が完結するまで加熱を続ける。
【００４１】式Ｘで示される化合物は当業者周知の方法
により製造することができる。例えば、式Ｘの化合物
は、上記定義の式ＩＶで示される対応するニトリルの、
式Ｒ１ ３ＯＨ（式中、Ｒ１３は上記定義のとおりであ
る）で示されるアルコール溶液をガス状ＨＣｌにより、
例えば、０ないし５０℃で飽和させることにより製造す
ることができる。
【００４２】４．式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が２個までの
Ｒ１２基により任意に置換されている１Ｈ−１，３−イ
ミダゾール−２−イル（ただし、Ｒ１２は上記定義のと
おりである）を表す化合物は、上記定義の式Ｘで示され
る対応する化合物と式ＸＩＩ、 Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ１２ｂ）Ｃ（ＯＭｅ）２Ｒ１２ａ ＸＩＩ （ただし、独立した置換基Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂはＲ
１２を表し、そしてＲ１ ２は上記定義のとおりである）
で示される化合物との反応により、例えば、室温と還流
温度の間で、適切な有機溶媒（例えば、アルコール）の
存在下に製造されるが、要すれば、引き続き溶媒の不存
在下に反応が完結するまで加熱を続ける。
【００４３】５．式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズオキサゾール
−２−イル、１Ｈ−ベンズチアゾール−２−イル（これ
らのすべてはベンゼン環部分において任意に置換されて
いる）を表す化合物は、上記定義の式Ｘで示される対応
する化合物と式ＸＩＩＩ、
【００４４】
【化２２】
【００４５】（ただし、式中、ＤはＨｅｔ１に関して上
記に定義した１ないし４個の置換基を表し、そしてＥは
Ｏ、ＳまたはＮＨを表す）で示される化合物との反応に
より、当業者既知の条件、例えば、室温と還流温度の間
で、適切な有機溶媒（例えば、アルコール）の存在下に
製造されるが、要すれば、引き続き溶媒の不存在下に反
応が完結するまで加熱を続ける。
【００４６】６．式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が５−クロロ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イルを表す化合物
は、式ＸＩＶ、
【００４７】
【化２３】
【００４８】（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘお
よびｎは上記に定義のとおりである）で示される対応す
る化合物またはその適切な付加物と塩化トリクロロメタ
ンスルフェニルとの反応により、例えば、−１０℃と＋
１０℃の間で、反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタ
ン）の存在下、また、任意には適切な塩基（例えば、水
酸化ナトリウム水溶液）の存在下に製造することができ
る。
【００４９】式ＸＩＶで示される化合物は、上記定義の
式ＩＶで示される化合物とアンモニアおよび／またはそ
の適切な付加物（例えば、ハロゲン化水素酸塩）との反
応により、例えば、室温と１００℃の間で、任意には昇
圧下に、また、任意には適切な溶媒（例えば、水、メタ
ノールもしくはエタノールなどの低級アルキルアルコー
ル、またはその適切な混合物）の存在下に製造すること
ができる。
【００５０】７．式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が１Ｈ−１，
３−イミダゾール−４−イルを表す化合物は、Ｈｅｔ１
が２−チオベンジル化１Ｈ−１，３−イミダゾール−４
−イルを表す式Ｉの対応する化合物の脱硫化反応によ
り、例えば、適切な有機溶媒（例えば、エタノール）お
よび適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下
にラネー（登録商標）ニッケルを用い、製造することが
できる。
【００５１】８．式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が２−チオベ
ンジル化１Ｈ−１，３−イミダゾール−４−イルを表す
化合物は、式ＸＶ、
【００５２】
【化２４】
【００５３】（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘお
よびｎは上記に定義のとおりである）で示される対応す
るα−ハロカルボニル化合物と２−ベンジル−２−チオ
プソイド尿素との反応により、例えば、室温と還流温度
の間で、反応不活性有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド）および適切な塩基（例えば、炭酸カリ
ウム）の存在下に製造することができる。式ＸＶで示さ
れる化合物は、式ＸＶＩ、
【００５４】
【化２５】
【００５５】（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘお
よびｎは上記に定義のとおりである）で示される対応す
るメチルケトンと塩化トリメチルシリルとの反応によ
り、例えば、−７８℃と−１０℃の間で、強塩基（例え
ば、リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド）およ
び反応不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）
の存在下に反応し、次いで臭素と反応させることにより
製造することができる。
【００５６】式ＸＶＩで示される化合物は、上記定義の
式ＶＩで示される対応するトリフレートとアシルアニオ
ン等価物の適切な起源（例えば、ビニルブチルエーテ
ル）を供与する化合物との反応により、例えば、室温と
還流温度の間で、適切な触媒（例えば、１，１’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセンと組合わせた酢酸
パラジウム（ＩＩ））、有機塩基（例えば、トリエチル
アミン）および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド）の存在下に反応し、次いで得られるエノ
ールエーテルを当業者既知の条件下（例えば、室温、塩
酸水との反応により）加水分解することにより製造する
ことができる。
【００５７】あるいは、式ＸＶＩで示される化合物は、
式ＩＶのニトリルに対応する化合物をメチル−送達有機
金属化合物（例えば、メチルリチウム）との反応によ
り、例えば、−８０℃と１０℃の間で、反応不活性有機
溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下に製造す
ることができる。
【００５８】９．式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が１Ｈ−テト
ラゾール−５−イルを表す化合物は、上記定義の式ＩＶ
で示される対応する化合物と適切なアジドイオン源（例
えば、アジド化トリメチルシリル）との反応により、例
えば、室温と還流温度との間で、反応不活性有機溶媒
（例えば、トルエン）および適切なルイス酸触媒（例え
ば、ジブチルスズオキシド）の存在下に製造することが
できる。
【００５９】１０．式Ｉにおいて、Ｒ３がＣ３〜Ｃ８シ
クロアルキル、Ｈｅｔ２、アリールまたはアダマンチル
（後者２つの基はＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、
ＣＨ ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ５アルカノイル（後者３
つの基は１個以上のハロ原子により任意に置換されてい
る）から選択される１個以上の置換基により任意に置換
されている）により任意に置換されているＣ１アルキル
を表すか、またはＲ３がＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜
Ｃ１０アルケニルまたはＣ３〜Ｃ１０アルキニル（これ
ら３つの基はすべてＲ３に関して上記に定義した１個以
上の関連の置換基により任意に置換されている）を表
し、当該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基はＣ
Ｈ２基を介してピペリジンの窒素原子に結合しており、
かつ、Ｈｅｔ２が上記に定義のとおりである化合物は、
式ＸＶＩＩ、
【００６０】
【化２６】
【００６１】（ただし、式中、Ｒ３１はＨ、Ｃ３〜Ｃ８
シクロアルキル、Ｈｅｔ２、アダマンチル（後者２つの
基はＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、
ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シおよびＣ１〜Ｃ５アルカノイル（後者３つの基は１個
以上のハロ原子により任意に置換されている）から選択
される１個以上の置換基により任意に置換されてい
る）、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ２〜Ｃ９アルケニルまた
はＣ２〜Ｃ９アルキニルを表し、当該アルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル基はＯＲ８ｃ、Ｓ（Ｏ）
ｐＲ８ｄ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニ
ル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル
オキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロ
アルカノイル、Ｎ（Ｒ９ ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｈｅｔ
２、アリール、アダマンチル（後者２つの基はＯＨ、ニ
トロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１
〜Ｃ５アルカノイル（後者３つの基は１個以上のハロ原
子により任意に置換されている）から選択される１個以
上の置換基により任意に置換されている）、または−Ｗ
−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）から選択される１個以
上の置換基により任意に置換されているか、および／ま
たは終結している；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ８ｃ、
Ｒ８ｄ、Ｒ９ａないしＲ９ｃ、Ｒ１ ０、Ｈｅｔ１、Ｈｅ
ｔ２、ｎ、ｐ、Ｗ、ＸおよびＡ１は上記に定義のとおり
である）で示される対応する化合物の還元反応により、
例えば、上記のごとき適切な還元剤（例えば、水素化ア
ルミニウムリチウムまたはボラン誘導体）を用いて製造
することができる。
【００６２】式ＸＶＩＩで示される化合物は、式ＸＶＩ
ＩＩ、
【００６３】
【化２７】
【００６４】（ただし、式中、Ｈｅｔ１、Ｒ１、Ｒ２、
Ｘおよびｎは上記に定義のとおりである）で示される対
応する化合物と、式ＸＩＸ、 Ｒ３１ＣＯ２Ｈ ＸＩＸ （ただし、式中、Ｒ３１は上記に定義のとおりである）
で示される化合物またはその適切な（例えば、カルボン
酸）誘導体（例えば、酸ハロゲン化物または無水物）と
の反応により、当業者既知のカップリング条件を用い、
製造することができる。
【００６５】式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩで示される化
合物は、適切な前駆体から、Ｈｅｔ １基の導入または形
成について記載する本明細書開示の方法と同様に製造す
ることができる。
【００６６】１１．式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イルを表す化合物は、式ＸＸ、
【００６７】
【化２８】
【００６８】（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘお
よびｎは上記に定義のとおりである）で示される対応す
るα，β−不飽和ケトンとヒドラジンとの反応により、
例えば、室温と還流温度との間で、反応不活性溶媒（例
えば、メタノール／水混合物）の存在下に製造すること
ができる。
【００６９】式ＸＸで示される化合物は、上記定義の式
ＸＶＩで示される対応するメチルケトンとジメチルアミ
ノアセトアルデヒド・ジメチルアセタールとのアルドー
ル縮合反応により、例えば、室温と還流温度との間で、
反応不活性有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド）の存在下に製造することができる。
【００７０】１２．式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イルを表す化合物は、上記定義の式ＶＩ
で示される対応する化合物と、式ＸＸＩ、
【００７１】
【化２９】
【００７２】で示される化合物との反応により、例え
ば、室温と還流温度との間で、反応不活性溶媒（例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、適切なカップリ
ング剤（例えば、トリフェニルアルシンと組合わせたト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））
および適切なハロゲン化イオン源（例えば、塩化リチウ
ム）の存在下に製造することができる。
【００７３】１３．式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１がオキサゾ
ール−５−イル、チアゾール−５−イルまたはイミダゾ
ール−５−イル（これら３つの基はすべて４位がＲ１２
により任意に置換されており、Ｒ１２は上記定義のとお
りであり、そして当該イミダゾール−５−イル基は１位
がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ
３〜Ｃ６シクロアルキル（後者３つの基は１個以上のハ
ロ原子により任意に置換されている）により置換されて
いる）を表す化合物は、式ＸＸＩＩ、
【００７４】
【化３０】
【００７５】（ただし、式中、ＧはＮＲ１４、Ｏまたは
Ｓを表し、Ｒ１４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（後者３つの
基は１個以上のハロ原子により任意に置換されている）
を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ ３、Ｘおよびｎは上記に
定義のとおりである）で示される対応する化合物と、式
ＸＸＩＩＩ、 ＣＮＣＨ（Ｒ１２）Ｌ２ ＸＸＩＩＩ （ただし、式中、Ｌ２は、Ｃ２アルキレン単位に結合し
ている場合、１，２−脱離反応（Ｌ２基に関して）を受
け得る基を表し、そしてＲ１２は上記定義のとおりであ
る）で示される化合物との反応により、例えば、室温と
還流温度との間で、適切な塩基（例えば、炭酸カリウ
ム）および反応不活性溶媒（例えば、メタノールなどの
低級アルキルアルコール）の存在下に製造することがで
きる。式ＸＸＩＩにおいて、ＧがＯを表す場合の化合物
は、式ＸＸＩＶ、
【００７６】
【化３１】
【００７７】（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘお
よびｎは上記に定義のとおりである）で示される対応す
るビニル誘導体から、適切なジヒドロキシル化試薬（例
えば、モルホリンＮ−オキシドと組合わせた準化学量の
ＯsＯ４）との反応により、例えば、０℃と還流温度の
間で、反応不活性溶媒（例えば、水／アセトン混合物）
および１，２−ジオールの酸化開裂を遂行するための適
切な試薬（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム）の存在下に
製造することができる。
【００７８】式ＸＸＩＩにおいて、ＧがＮＲ１４を表
し、Ｒ１４が上記記載のとおりである場合の化合物は、
ＧがＯを表す場合の対応する化合物と、式ＸＸＶ、 Ｒ１４−ＮＨ２ ＸＸＶ （ただし、式中、Ｒ１４は上記に定義のとおりである）
で示される化合物との反応により、例えば、室温と還流
温度との間で、反応不活性溶媒（例えば、メタノールま
たはエタノールなどの低級アルキルアルコール）の存在
下、また任意には適切なルイス酸触媒の存在下に製造す
ることができる。
【００７９】式ＸＸＩＩにおいて、ＧがＳを表す場合の
化合物は、ＧがＯを表す場合の対応する化合物と、酸素
−イオウ交換反応を遂行する試薬（例えば、ロウエソン
試薬(Lawesson’s Reagent)）との反応により、例え
ば、室温と還流温度との間で、反応不活性溶媒（例え
ば、トルエン）の存在下に製造することができる。
【００８０】式ＸＸＩＶで示される化合物は、上記定義
の式ＶＩで示される対応する化合物から、ビニルアニオ
ン等価物の適切な起源（例えば、ビニルトリブチルス
ズ）との反応により、例えば、室温と還流温度との間
で、反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）、適切なカップ
リング剤（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０））および適切なハロゲン化イオン
源（例えば、塩化リチウム）の存在下に製造することが
できる。
【００８１】１４．式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１がイソキサ
ゾール−５−イルを表す化合物は、上記定義の式ＸＸで
示される対応する化合物と適切な形態のヒドロキシルア
ミンとの反応により、例えば、室温と還流温度との間
で、反応不活性溶媒（例えば、メタノール／水混合物）
の存在下に製造することができる。
【００８２】１５．式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１がＳｉ（Ｒ
４ａ）（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ｃ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまた
はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはハロにより任意に置換
されている１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル
（ただし、Ｒ４ａないしＲ４ ｃは上記に定義のとおりで
ある）を表す化合物は、式ＸＸＶＩ、
【００８３】
【化３２】
【００８４】（ただし、式中、Ｒ１５はＨ、Ｓｉ（Ｒ
４ａ）（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ｃ）、ハロまたはＣ１〜Ｃ６ア
ルキルを表し、後者の基は１個以上のハロ原子により任
意に置換されており、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ
ないしＲ４ｃ、Ｌ２、Ｘおよびｎは上記に定義のとおり
である）で示される対応する化合物と適切なアジドイオ
ン源（例えば、ナトリウムアジド）との反応により、例
えば、室温と還流温度との間で、反応不活性溶媒（例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下に製造す
ることができる。
【００８５】式ＸＸＶＩで示される化合物は、上記定義
の式ＸＸＩＩにおいてＧがＯを表す場合の化合物と、式
ＸＸＶＩＩ、 Ｌ２−ＣＨ２−Ｒ１５ ＸＸＶＩＩ （ただし、式中、Ｌ２およびＲ１５は上記に定義のとお
りである）で示される化合物との反応により、例えば、
−８０℃と室温との間で、強塩基（例えば、ｎ−ブチル
リチウム）および反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の
存在下に反応させ、次いで得られるヒドロキシ化合物を
当業者周知の条件下（例えば、トリエチルアミン存在
下、塩化メタンスルホニルとの反応により）に脱水反応
させることにより製造することができる。
【００８６】１６．式Ｉで示される化合物は、上記に定
義した式ＸＶＩＩＩで示される対応する化合物と、上記
に定義した式ＩＸで示される化合物との反応により、例
えば、式ＶＩＩで示される化合物の産生に関し上述した
当業者周知の条件下に製造することができる。
【００８７】１７．式Ｉにおいて、Ｒ３がＣ１アルキル
を表し、該アルキルが上記に定義された置換基により任
意に置換されている代りに、代りとしてＲ３１により任
意に置換されており、Ｒ３１が上記定義のとおりである
化合物は、上記定義の式ＸＶＩＩＩで示される対応する
化合物と、式ＸＸＶＩＩＩ、 Ｒ３１ＣＨＯ ＸＸＶＩＩＩ （ただし、式中、Ｒ３１は上記定義のとおりである）で
示される化合物との反応により、例えば、適切な還元剤
（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ
素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリ
ウム）および適切な溶媒（例えば、メタノール）の存在
下に製造することができる。
【００８８】１８．式Ｉにおいて、Ｒ３がＣ１〜Ｃ１０
アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルケニルまたはＣ４〜Ｃ１０
アルキニル基あって、（ピぺリジンのＮ原子に関して）
１Ｃから３Ｃまでは完全に飽和しており、そして当該Ｒ
３基が（ピぺリジンのＮ原子に関して）２Ｃで、Ｓ
（Ｏ）Ｒ８ｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、アルカノイル、シク
ロアルカノイル、アルコキシカルボニル、ＣＮ、−Ｃ
（Ｏ）−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）、−Ｓ（Ｏ）−
Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）、または−Ｓ（Ｏ）２−
Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）により置換されており、
かつ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃおよびＡ１は上記に定義
のとおりである化合物は、上記定義の式ＸＶＩＩＩで示
される対応する化合物と、式ＸＸＩＸ、 Ｒ３ａ−Ｚ ＸＸＩＸ （ただし、式中、Ｒ３ａは上記に定義のＲ３を表すが、
だだし、アリールは表さず、かつ、Ｒ３ａ鎖はＺ−置換
基に対してα、βのさらなる炭素−炭素二重結合を含む
場合は除外し、そしてＺはＳ（Ｏ）Ｒ８ｄ、Ｓ（Ｏ）２
Ｒ８ｄ、アルカノイル、シクロアルカノイル、アルコキ
シカルボニル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）
（Ｒ９ｃ）、−Ｓ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）
（Ｒ９ｃ）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）
（Ｒ９ｃ）を表し、かつ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃおよ
びＡ１は上記に定義のとおりである）で示される化合物
との反応により、例えば、室温と還流温度との間で、反
応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下に製造するこ
とができる。
【００８９】式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ
Ｉ、Ｒ１３ＯＨ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、
ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、Ｘ
ＸＩＸで示される化合物、およびその誘導体は、市販品
として入手し得ない場合、あるいはその後にも記載され
ていない場合には、本明細書に記載の工程と同様に、ま
たは常套の合成手法により、標準的な技法に従って、容
易に入手し得る出発原料から、適切な試薬と反応条件を
用いて入手することができる。例えば、式Ｉ、ＩＩＩ、
ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩおよびＸＸＩで示される化合物に
おいて、Ｈｅｔ １またはＨｅｔ１−Ｍ基は以下に開示さ
れた方法またはその類似法によっても製造することがで
きる：欧州特許出願ＥＰ５９０ ９７１；フーベン−ワ
イル（Houben-Weyl）の有機化学の方法（Methods of Or
ganic Chemistry）、第４版への追加および補遺巻(Addi
tional and Supplementary Volumes to the 4th Editio
n)（Ｅ６ａ、Ｅ６ｂ、Ｒ１５、Ｅ７ａ、Ｅ７ｂ、Ｅ８
ａ、Ｅ８ｂ、Ｅ８ｃ、Ｅ８ｄ、Ｅ９、Ｅ９ａ巻）、シャ
ウマンおよびクレハー（E Schaumann and R Kreher）編
纂、スィーム(Thieme)（シュトゥットガルト）；または
総合ヘテロ環化学（Comprehensive Heterocyclic Chemi
stry）II、カトリツキー、リースおよびスクリーブン
（AR Katritsky，CW Rees and EFV Scriven）編纂、第
１版、エルスビアー・サイエンス (株)、第１〜１１巻
（１９９６）。常套的合成手法および標準的技法は、例
えば、本明細書に記載の工程１に関するものであり、そ
の例は以下に見出される：「有機合成におけるパラジウ
ム試薬 (Palladium Reagents in Organic Synthesis)」
ヘック（RF Heck）、アカデミック・プレス（１９８
５）；「総合有機金属化学 (Comprehensive Organometa
llic Chemistry)」デイビス（AG Davies）編纂、第２
版、第１２巻、第３章、セクションＤ、パーガモン・プ
レス（１９９５）；スティール（JK Stille）、Angew.
Chem. Intl. Ed. Eng., １９８６、２５、５０８；スズ
キ、ミヤウラ（A Suzuki, N Miyaura）、Chem．Rev. １
９９５，９５、２４５７；「有機金属化合物、合成マニ
ュアル（Organometallics in Synthesis A Manual）」
シュロッサー（M．Schlosser）ジョン・ウイリー・アン
ド・サンズ（１９９４）；「金属触媒交差カップリング
反応(Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions)」デ
ィードリッヒおよびシュタング（F Diedrich and PJ St
anng）、ウイリー−ヴィク（Wiley-Vch）（１９９
８）；および「有機合成におけるパラジウム試薬および
触媒の革新(Palladium Reagents and Catalysts Innova
tions in Organic Synthesis)」辻（J Tsuji）、ジョン
・ウイリー・アンド・サンズ（１９９５）；参照により
本明細書に取込んだこれら文献の開示。
【００９０】上記化合物中のアルキル、ヘテロ環および
アリール基上の置換基は、当業者周知の技法（特に、上
記に開示した技法を含む）を用い、導入、除去および相
互変換することができる。例えば、ニトロはアミノに還
元可能であり、ＯＨはアルキル化してアルコキシとし得
るものであり、アルコキシおよびアルカノイルオキシは
ＯＨに水解可能であり、アルケンは水素添加してアルカ
ンとすることが可能であり、ハロは水素添加してＨとし
得る、等々である。
【００９１】ある事例では、式Ｉで示される化合物に直
接さらに置換基を導入することが可能である。例えば、
式Ｉで示される化合物のフェニル基のクロル化は、酢酸
中塩素溶液との反応により実施し得る。
【００９２】上記工程により製造されるヘテロ環が、要
すれば、例えば、ハロコハク酸イミド、硝酸およびハロ
ゲン化スルフェニルなどの求電子試薬との処理により、
ハロゲン、ニトロおよび−ＳＲなどによりさらに置換さ
れ得ることを当業者は認識するであろう。さらに理解さ
れることは、これらの置換基がさらなる変換、例えば、
ニトロ基の還元と得られるアミノ基の引続くアシル化ま
たはアルキル化に付し得ることなどであり、さらに本発
明の範囲内の例を提供することである。これらの方法論
および応用性は当業者の知るところであり、理解すると
ころである。
【００９３】このように、当業者は式Ｉで示される所定
の化合物内で種々の置換基または官能基の相互変換およ
び転換が、式Ｉの他の化合物を提供するであろうことを
認識するであろう。
【００９４】本発明化合物は通常の技法により、その反
応混合物から単離することができる。
【００９５】上記工程を実施する過程において、中間化
合物の官能基を保護基により保護する必要のあることを
当業者は認識するであろう。
【００９６】保護することの望ましい官能基は、オキ
ソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸である。オキ
ソ用に適当な保護基はアセタール、ケタール（例えば、
エチレンケタール）およびジチアンなどである。ヒドロ
キシに適した保護基はトリアルキルシリルおよびジアリ
ールアルキル基（例えば、tert−ブチルジメチルシリ
ル、tert−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシ
リル）およびテトラヒドロピラニルなどである。アミノ
に適した保護基は、ベンジル、tert−ブチルオキシカル
ボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまたはベ
ンジルオキシカルボニルなどである。カルボン酸に適し
た保護基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルエステ
ルである。
【００９７】官能基の保護および脱保護は、上記反応工
程いずれかの前後にて実施する。
【００９８】保護基は当業者周知の技法に従って除去し
得る。
【００９９】保護基の使用については、「有機化学にお
ける保護基(Protective Groups inOrganic Chemistr
y)」マックオミー（JWF McOmie）編集、プレナム・プレ
ス（１９７３）および「有機合成における保護基(Prote
ctive Groups in Organic Synthesis)」第２版、グリー
ンおよびウッツ（TW Greene ＆ PGM Wutz）、ウイリー
−インターサイエンス（１９９１）に十二分に記載され
ている。
【０１００】当業者がまた認識するであろうことは、替
り得る、また、ある場合にはより簡便な方法で式Ｉの化
合物を得るために、上述の個々の工程は異なる順序で実
施してもよいし、および／または個々の反応は全行程の
異なる段階で実施してもよい（すなわち、特定の反応と
の関連で上述したものとは異なる中間体に置換基を付加
してもよく、および／または化学転換を実施してもよ
い）。これは特定の基質に存在する他の官能基の性質な
どの因子、重要中間体の入手可能性および適用する保護
基の方針（もしあれば）に特に依存する。明らかに、関
与する化学のタイプが当該合成工程に使用する試薬の選
択、採用する保護基の必要性とタイプ、および合成を遂
行するための序列に影響する。該手法は、反応物、試薬
および他の反応パラメーターに適切であるとして、標準
的な教科書および本明細書後半に供与した実施例を参照
することにより、当業者に明確な方法で適用することが
できる。
【０１０１】式Ｉで示される化合物のある種誘導体は、
最終の脱保護段階に先立って製造され、それ自体では薬
理活性をもたないが、ある場合には、経口または非経口
により投与し、それにより体内で代謝されて薬理活性で
ある本発明化合物を形成する場合のあることを当業者は
認識するであろう。したがって、かかる誘導体は「プロ
ドラッグ」と記載することができる。さらに、式Ｉで示
されるある種化合物は式Ｉで示される他の化合物のプロ
ドラッグとして作用する。
【０１０２】当業者が「プロ−部分」と認知しているあ
る種の部分は、例えば、バンドガード（H.Bundgaard）
著「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」エルス
ビーア、１９８５（参照により本明細書に取込んだ文献
の開示）に記載されているように、適切な官能基が式Ｉ
の化合物内に存在する場合、かかる官能基上に置き得る
ことを当業者はさらに認識するであろう。
【０１０３】式Ｉで示される化合物のすべての保護誘導
体、およびプロドラッグは本発明の範囲内に包含され
る。
【０１０４】塩基性中心を含む式Ｉで示される化合物の
医薬的に許容し得る酸付加塩は、通常の方法により製造
することができる。例えば、遊離塩基の溶液を適切な酸
と直接または適切な溶媒中で処理し、得られる塩を次い
で濾過により、または減圧下反応溶媒の蒸発により単離
することができる。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、
同様の方法で、式Ｉで示される化合物の溶液を適切な塩
基で処理することにより入手することができる。塩の両
タイプはイオン交換樹脂技術を用い形成または相互変換
することができる。
【０１０５】上記の手法は関係する特定の反応物と基に
適切であるとして適用することが可能であり、標準的な
教科書と以下に掲げる実施例を参照することにより、当
業者が他の変法により式Ｉの化合物すべてを製造し得る
ことが明らかであろう。
【０１０６】本発明の化合物は、動物、とりわけヒトを
含む哺乳動物に医薬活性を有するので有用である。それ
故、これらは医薬として、とりわけ、動物用薬の用途に
ついて表示される。
【０１０７】本発明のさらなる側面によると、本発明化
合物は医薬および動物用薬などの医療用薬として使用す
るために提供される。
【０１０８】「治療」という用語に、我々は治療効果の
ある（治癒的）治療または予防的治療の両方を含める。
【０１０９】特に、本発明の化合物はオピエート受容体
が介在する疾患の治療に有用であることが見出された
が、かかる疾患は過敏性腸管症候群、便秘、吐き気、嘔
吐、掻痒、および症候として掻痒により特徴づけられる
状態を包含する。
【０１１０】このように、本発明のさらなる側面による
と、オピエート受容体が介在する疾患の治療用薬製造に
おける本発明化合物の使用が提供される。さらに、過敏
性腸管症候群、便秘、吐き気、嘔吐、掻痒、または症候
として掻痒により特徴づけられる医学的状態の治療用医
薬の製造における本発明化合物の使用が提供される。
【０１１１】本発明はこのように、動物およびヒトにお
けるアレルギー性皮膚炎およびアトピーなどの掻痒皮膚
病の治癒的治療または予防的治療に有用であると期待さ
れる。例示し得る他の疾患および状態は接触皮膚炎、乾
癬、湿疹および昆虫咬傷などである。
【０１１２】このように、本発明はオピエート受容体が
介在する疾患を治療または予防する方法を提供する。さ
らに、動物（例えば、哺乳動物）における過敏性腸管症
候群、便秘、吐き気、嘔吐、掻痒、または症候として掻
痒により特徴づけられる医学的状態を治療する方法を提
供するが、その方法は本発明化合物の治療有効量をかか
る治療を必要とする動物に投与することからなる。
【０１１３】本発明化合物は、通常、経口または非経口
経路により、医薬製剤の形状で投与されるが、該製剤は
該活性成分を、任意には非毒性有機または無機の酸また
は塩基の付加塩の形状で、医薬的に許容し得る投与形態
に含んでなる。治療すべき疾病および患者、同様に投与
経路により、組成物は様々な用量で投与することができ
る（下記参照）。
【０１１４】本発明化合物は製剤化せずに直接投与する
ことも可能であるが、該化合物は、好ましくは、医薬的
にまたは獣医学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形
剤と本発明化合物を含んでなる医薬製剤または動物用製
剤の形状で投与する。該担体、希釈剤または賦形剤は、
意図する投与経路と、標準的な医薬的および／または獣
医学的慣習に対応して選択するとよい。本発明化合物を
含んでなる医薬組成物は、０．１重量％ないし９０．０
重量％の活性成分を含むことができる。
【０１１５】獣医学用に該化合物を投与する方法は、カ
プセル、丸薬、錠剤または飲薬による経口投与、軟膏、
流動剤、斑点剤、浸液、スプレー、ムース、シャンプ
ー、カラーまたは粉末製剤としての局所投与などであ
り、あるいは、該化合物は注射（例えば、皮下、筋肉内
または静脈内）により、または移植片として投与するこ
ともできる。かかる製剤は標準的獣医学慣習に従い、通
常の方法で調製することができる。
【０１１６】該製剤はそこに含まれる活性成分の重量に
関し、治療するべき動物種、感染の重症度と型、および
該動物の体重により多様である。非経口、局所および経
口投与での、典型的な活性成分の用量範囲は、動物の体
重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇないし１００ｍｇである。
好ましくは、その範囲は１ｋｇ当たり０．１ｍｇないし
１０ｍｇである。
【０１１７】該組成物は、好ましくは、単位投与量形態
に製剤化し、各投与量は約１ｍｇないし約５００ｍｇ、
より一般的には約５ｍｇないし約３００ｍｇの活性成分
を含む。「単位投与量形態」という用語は、ヒト被験者
および他の哺乳動物に対し、単一の投与量として適切な
物理的に配慮した単位をいい、各単位は所望の治療効果
を生じる所定計算量の活性物質を、適切な製剤用担体と
ともに含む。
【０１１８】いずれの場合にも、獣医開業医または熟練
者が個々の被験動物にもっとも適した実際の投与量を決
定することが可能であり、その量は特定被験動物の種、
年齢、重量および応答により変わる。上記投与量は平均
的事例の代表例である；勿論、より高用量または低用量
が有利である個々の例があり得、かかる用量も本発明の
範囲内である。
【０１１９】獣医用用途については、本発明化合物はネ
コ、イヌなどの家庭内動物およびウマなどの掻痒治療に
とりわけ価値がある。
【０１２０】動物治療の別途法として、該化合物を動物
飼料とともに投与することが可能であり、この目的のた
めに、濃縮した食餌添加物または事前混合物を通常の動
物飼料と混合するために製造することができる。
【０１２１】ヒトに使用する場合、該化合物は活性成分
と医薬的に許容し得る希釈剤または担体とを含む医薬製
剤として投与する。かかる組成物は通常の錠剤、カプセ
ルおよび軟膏製剤などであり、標準的製薬慣習に従って
製剤化する。
【０１２２】本発明化合物は単独で、または疾患の治療
または予防、または症状の軽減または抑制に用いる１種
以上の薬物と併用して投与してもよい。かかる薬物の例
は（この例は説明のために提示するものであり、制限す
るものと解釈すべきものではない）、抗寄生虫剤、例え
ば、フィプロニル、ルフェヌロン、イミダクロプリド、
アベルメクチン（例えば、アバメクチン、イベルメクチ
ン、ドラメクチン）、ミルベマイシン、有機リン酸エス
テル、ピレスロイド；抗ヒスタミン剤、例えば、クロル
フェニラミン、トリメプラジン、ジフェンヒドラミン、
ドキシルアミン；抗カビ剤、例えば、フルコナゾール、
ケトコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビ
ン、アンホテリシンＢ；抗菌剤、例えば、エンロフラキ
サシン、マルボフロキサシン、アンピシリン、アモキシ
シリン；抗炎症剤、例えば、プレドニソロン、ベタメタ
ゾン、デキサメタゾン、カプロフェン、ケトプロフェ
ン；食餌補足剤、例えば、ガンマ−リノレイン酸；およ
び緩和薬などである。したがって、本発明はさらに本発
明の化合物および上記リストの化合物を含む併用製剤と
しての製品を提供し、この製品はオピエート受容体の介
在する疾患の治療に同時に、別個に、または連続的に使
用する。
【０１２３】当業者は、本発明の化合物が「必要である
こと」を根拠として（すなわち、必要とされる、または
要望されること）、単回投与で摂取され得ることをも認
識するであろう。
【０１２４】このように、本発明のさらなる側面による
と、医薬的にまたは獣医学的に許容し得る補助薬、希釈
剤または担体と混合して本発明化合物を含む医薬または
獣医学用製剤が提供される。
【０１２５】本発明の化合物はまた、ヒトおよび／また
は動物の患者治療において、これらの化合物が、技術上
既知の化合物に比べて、より有効であり、毒性が低く、
より広い活性範囲を有し、より効力が強く、副作用が少
なく、より容易に吸収され、または他の有用な薬理性質
を有する可能性がある、という利点を有する。
【０１２６】本発明化合物の生物活性は、以下の試験方
法により決定した。
【０１２７】生物試験 本発明の化合物は、イヌの脳でのミューオピオイド受容
体に選択的な結合アッセイにおいて活性を示すことが見
出された。該アッセイは以下の手法により実施した。
【０１２８】イヌ脳組織源として実験室飼育のビーグル
犬を使用した。動物を安楽死させ、それらの脳を取出し
て、小脳は廃棄した。残りの脳組織を重量約３ｇの小片
に切断し、５０ｍＭトリスｐＨ７．４バッファーに、キ
ネマチカ・ポリトロン(Kinematica PolytronTM)（商
標）組織ホモジナイザーを用いて均一化した。得られた
ホモジネートを４８，４００ｘｇにて１０分間遠沈し、
上清を棄てた。ペレットをトリスバッファーに再懸濁
し、３７℃で１０分間培養した。遠心分離、再懸濁およ
び培養工程はさらに２度繰返し、最終のペレットをトリ
スバッファーに再懸濁し、−８０℃に貯蔵した。この方
法で調製した膜物質は、使用前４週間まで貯蔵すること
ができた。
【０１２９】ミューアッセイのためには、実験化合物の
濃度を上げ（５×１０−１２ないし１０−５Ｍ）、トリ
スバッファーおよび３Ｈリガンド（［Ｄ−Ａｌａ２、Ｎ
−Ｍｅ−Ｐｈｅ４、Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリ
ン、ＤＡＭＧＯ）をポリスチレンチューブにて組合わせ
た。組織を添加して反応を開始させ、混合物を室温で９
０分間培養した。ブランデル・セル・ハーベスター（商
標）を用い、５０ｍＭトリスｐＨ７．４、０．１％ポリ
エチレンイミンバッファーに予め浸漬したベータプレー
ト（商標）ＧＦ／Ａグラスファイバーフィルターを通し
て迅速濾過することにより反応を終了させた。該フィル
ターを０．５ｍＬの氷冷トリスｐＨ７．４バッファーで
３度洗浄した。洗浄したフィルターをバッグに入れ、ス
ターシンチ(StarscintTM)（商標）発光体を添加した。
フィルターと発光体を含むバッグを加熱密封し、ベータ
プレート(BetaplateTM)（商標）１２０４ベータカウン
ターにより計測した。
【０１３０】各実験化合物について二重にサンプルを作
製し、得られたデータをグラフパッド・プリズムのＩＣ
５０分析ソフトウエアを用いて分析した。Ｋｉ値はグラ
フパッド・プリズムを用い、以下の式に従って計算し
た： Ｋｉ＝ＩＣ５０／１ ＋ ［３Ｈリガンド］／ＫＤ ただし、式中、ＩＣ５０は、３Ｈリガンドの５０％が試
験化合物と置換わる濃度であり、ＫＤは受容体部位での
３Ｈリガンドに対する解離定数である。
【０１３１】本発明を以下の製造例および実施例により
説明するが、ここでは以下の略号を用いる： ＡＰＣＩ＝大気圧下の化学的イオン化 ｂｒ（ＮＭＲに関連して）＝巾広い ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ｄ（時間に関連して）＝日 ｄ（ＮＭＲに関連して）＝二重線 ｄｄ（ＮＭＲに関連して）＝二重線の二重線 ｄｔ（ＮＭＲに関連して）＝三重線の二重線 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ＥＳＩ＝電気スプレーイオン化 ｈ＝時間 ｍ（ＮＭＲに関連して）＝多重線 ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｉｎ＝分 ｑ（ＮＭＲに関連して）＝四重線 ｓ（ＮＭＲに関連して）＝一重線 ｔ（ＮＭＲに関連して）＝三重線 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１３２】本明細書において逆相ＨＰＬＣに言及する
場合、以下の２組の条件を採用した。 条件１：フェノメネックス・マゲレン(Phenomenex Mage
llenTM)（商標）カラム、１５０×２１ｍｍ、５μＣ
１８シリカ充填、アセトニトリル：０．１Ｍ酢酸アンモ
ニウム水溶液の勾配溶出（１０分間で３０：７０ないし
９５：５、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）。 条件２：ダイナマックス(DynamaxTM)（商標）カラム、
４２×２５０ｍｍ、８μＣ１８シリカ充填、アセトニト
リル：０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（３０：７０）
で溶出、１分当たり４５ｍＬ。
【０１３３】両事例において、適切なフラクションの組
み合わせと蒸発は分析用ＨＰＬＣにより決定し、所望の
化合物を酢酸塩として得た。
【０１３４】注目される適切なフラクションに使用する
分析用ＨＰＬＣ条件は、フェノメネックス・マゲレン(P
henomenex MagellanTM)（商標）カラム、４．６×１５
０ｍｍ、５μＣ１８シリカ充填、アセトニトリル：０．
１Ｍヘプタンスルホン酸水溶液の勾配溶出（３０分間で
１０：９０ないし９０：１０、次いで、９０：１０でさ
らに１０分間）、流速は１分当たり１ｍＬとした。カラ
ム・オーブン温度は４０℃とし、成分の紫外線検出は２
２０ｎｍで実施した。
【０１３５】カラム・クロマトグラフィーに言及する場
合、カラムはシリカゲル（４０〜６３μｍ）を充填した
ガラスカラムを通常意味する。〜１６５ｋＰａの圧力を
一般に負荷し、精製に必要な粗製物：シリカゲル比を一
般的には５０：１とする。あるいは、シリカゲル充填の
イソリュート（Ｉｓｏｌｕｔｅ）（固相抽出）カラムま
たはウオーターズＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）カートリッジ
を大気圧下に使用してもよい。精製に必要な粗製物対シ
リカゲル比を一般的には１００：１とする。
【０１３６】塩酸塩は合成化学の当業者が一般に知悉す
る方法により作製することができる。一般には、遊離塩
基をジクロロメタンに溶かした溶液（１ｇ：１００ｍ
Ｌ）に塩酸エーテル液（１．０Ｍ、１．２当量）を加
え、過剰の溶媒を傾斜除去し、残りの沈殿を３回エーテ
ルで洗浄し、次いで減圧下に乾燥する。
【０１３７】核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはバリア
ン・イノバ３００またはバリアン・イノバ４００スペク
トルメーターを用いて入手し、観測した化学シフト
（δ）は推定構造と矛盾がなかった。マススペクトル
（ＭＳ）はフィンニガン・マスラブ・ナビゲーターまた
はフィゾンズ・インストルーメント・トリオ１０００ス
ペクトルメーターにより入手した。計算上および観測し
た引用イオンは最低質量のアイソトープ組成について言
及する。ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味
する。室温とは２０ないし２５℃を意味する。
【０１３８】
【実施例】実施例１ １−ベンジル−３，４−ジメチル
−４−（３−（５−（トリメチルシリル）−１Ｈ―１，
２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジ
ン （トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン
溶液、９．８６ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（４０ｍＬ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、７．９ｍ
Ｌ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後に、内温
を０℃に保ちながら、１−ベンジル−４−（３−シアノ
フェニル）−３，４−ジメチルピペリジン（合成例３、
５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（４０ｍＬ）溶液を加えた。一夜撹拌を続けてから、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を用いて反
応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００
ｍＬずつ３回）。有機抽出相を合わせて、ＭｇＳＯ４上
で乾燥し、濾過後真空中で濃縮すると、淡褐色の泡状物
が得られた（６．５３ｇ、７９％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，フリー塩基についての選択デー
タ）：０．３（ｍ、９Ｈ）、０．８（ｄ、３Ｈ）、１．
３５（ｓ、３Ｈ）、７．２−７．５（ｍ、９Ｈ）ＭＳ
（フィニガン法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ４１９．２、Ｃ
２５Ｈ３４Ｎ４Ｓｉ＋Ｈの理論値４１９．３。
【０１３９】実施例２ １−ベンジル−３，４−ジメチ
ル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４
−イル）フェニル）ピペリジン １−ベンジル−３，４−ジメチル−４−（３−（５−
（トリメチルシリル）−１Ｈ―１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）フェニル）ピペリジン（実施例１、６．
５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を２ＮのＨＣｌ／メタノール
（１：１、１００ｍＬ）溶液とし、還流条件下で一夜加
熱した。放置冷却させてから、反応混合物を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（約２５０ｍＬ）を用いてｐＨを１
０に調整した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し（１０
０ｍＬずつ３回）、抽出相を合わせて水（１５０ｍ
Ｌ）、ついで塩水（１５０ｍＬ）で洗浄してから、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥した。有機溶液を濾過し、母液を真空中
で濃縮すると、表題の化合物がクリーム色の固形物とし
て得られた（５．２ｇ、９５％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、３．
４−３．６（ｍ、２Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、７
Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．
９５（ｓ、１Ｈ）ＭＳ（フィニガン法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ
＋） ３４７．２、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４＋Ｈの理論値３４
７．２。
【０１４０】実施例３ １−ヘキシル−３，４―ジメチ
ル−４−（３−（５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペ
リジン （トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン
溶液、４００μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、ｎ
−ブチルリチウム（２．５Ｍジエチルエーテル溶液、３
２０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後
に、内温を０℃に保ちながら、４−（３−シアノフェニ
ル）−１−ヘキシル−３，４−ジメチルピペリジン（合
成例６、２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（５ｍＬ）溶液を加えた。一夜撹拌を続けてか
ら、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を用い
て反応を停止させ、、混合物をジエチルエーテルで抽出
した（２５ｍＬずつ３回）。抽出相を水と塩水（各１０
ｍＬ）で洗浄してから、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過
後真空中で濃縮すると、表題の化合物が白色の泡状物と
して得られた。このものはさらに精製することなく以後
の反応に用いた（２６６ｍｇ、９６％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．３５（ｍ、９Ｈ）、０．８（ｄ、３Ｈ）、
０．９（ｔ、３Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、７．３−
７．５（ｍ、４Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）。
【０１４１】実施例４ １−ヘキシル−３，４−ジメチ
ル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４
−イル）フェニル）−ピペリジン １−ヘキシル−３，４―ジメチル−４−（３−（５−
（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）フェニル）ピペリジン（実施例３、０．
６４ｍｍｏｌと仮定）を２ＮのＨＣｌ／メタノール
（１：１、４０ｍＬ）溶液とし、９０℃で一夜加熱し
た。放置冷却させてから、反応混合物を固形炭酸水素ナ
トリウムを用いてｐＨを９に調整した。水性混合物を酢
酸エチルで抽出してから（２０ｍＬずつ３回）、抽出相
をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮すると、
表題の化合物が白色の固形物として得られた（２０３ｍ
ｇ、９２％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）、１．
４（ｓ、３Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１
Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．
９（ｓ、１Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３４１．５、
Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４＋Ｈの理論値３４１．３。
【０１４２】実施例５ ３，４−ジメチル−１−（３−
（４−モルホリノ）プロピル）−４−（３−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−ピ
ペリジン ３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）フェニル）−ピペリジン（合成
例４４、４５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（４ｍＬ）溶液に、１−（４−モルホリニル）
−２−プロペン−１−オン（３０ｍｇ、０．２１２ｍｍ
ｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で一夜加熱し
た。真空中で濃縮すると無色の油状物（８２ｍｇ）が得
られ、これを無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解
し、窒素雰囲気下で撹拌した。この溶液を氷浴中で冷却
してから、水素化アルミニウムリチウム溶液（１．０Ｍ
テトラヒドロフラン溶液、０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）を注射器を使用して滴下し、処理した。得られた
懸濁液を室温で一夜撹拌してから、塩化アンモニウム水
溶液（半飽和、５ｍＬ）を用いて反応を停止させ、酢酸
エチルで抽出した（５ｍＬずつ４回）。抽出相を合わせ
てＮａ２ＳＯ４上で乾燥させてから濾過し、真空中で濃
縮すると、無色の油状物が得られた（７４ｍｇ）。それ
を、シリカゲル（３．５ｇ）のクロマトグラフィーで、
ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（１
００：８：１から５０：８：１）で溶出して中間精製す
ると、中間生成物（４５ｍｇ）が得られた。さらに逆相
分取ＨＰＬＣ（条件１）を用いて精製を加えると、表題
の化合物の酢酸塩が得られた（３４ｍｇ）。これを希ア
ンモニア水（２ｍＬ）で処理し、エーテルで抽出すると
（３ｍＬずつ３回）、フリーの塩基が得られた。Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥、濾過してから乾固させると、表題の化
合物が無色のガラス状物として得られた（２０ｍｇ、３
０％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．
７−１．９（ｍ、３Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、２．３
５−２．７５（ｍ、１２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、
３．７５（ｍ、４Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．４
（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１
Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３８
４．５、Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５Ｏ＋Ｈの理論値３８４．３。
【０１４３】実施例６ ３，４−ジメチル−１−（３−
（テトラゾール−１−イル）プロピル）−４−（３−
（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニ
ル）ピペリジン ３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）フェニル）−ピペリジン（合成
例４４、４５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリ
ウム（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−１
−プロパノール（２０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた混合物を６０℃で一夜加熱してから、溶
媒を真空中で除去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の間
で分配させた。相分離し、水相をさらに酢酸エチルで抽
出した（５ｍＬずつ２回）。抽出相を合わせてＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮すると油状物が得
られた（６４ｍｇ）。このものをジクロロメタン（１ｍ
Ｌ）に溶解し、１Ｈ−テトラゾール（１３ｍｇ、０．１
９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４７ｍ
ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を氷浴
で冷却して、アゾジカルボン酸ジエチル（３０μＬ、
０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温
で一夜撹拌してから、真空中で濃縮すると黄色の残渣が
得られた（１６０ｍｇ）。それを、シリカゲル（７．６
ｇ）のクロマトグラフィーでジクロロメタン：エタノー
ル：０．８８アンモニアを用いてグラジエント（２０
０：８：１から１００：８：１）をかけて溶出させる
と、黄色の固形物（１４ｍｇ）が得られた。それをさら
に逆相分取ＨＰＬＣ（条件１）を用いて精製を加える
と、表題の化合物が白色の固形物として得られた（２ｍ
ｇ、３％）。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、選択データ）：０．８（ｄ、３
Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、２．
１−２．３（ｍ、３Ｈ）、２．３５−２．５（ｍ、４
Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、
７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．６
（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１
Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３６
７．４、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ８＋Ｈの理論値３６７．２。
【０１４４】実施例７ １−（２−（１−パーヒドロア
ゼピニル）エチル）−３，４−ジメチル−４−（３−
（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニ
ル）ピペリジン １−（２−クロロエチル）パーヒドロアゼピン塩酸塩
（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１ｍＬ）に溶解した溶液を、トリエチルア
ミン（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理してから、
３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン（合成例
４４、４５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２ｍＬ）溶液が入っているフラスコ
に移した。さらにヨウ化ナトリウム（３２ｍｇ、０．２
１ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１８ｍｇ、０．２
１ｍｍｏｌ）を添加してから、この混合物を６０℃で一
夜加熱した。次いで溶媒を真空中で除去し、残渣を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）とジクロロメタン
（５ｍＬ）の間で分配させた。相分離後、水相をさらに
ジクロロメタンで抽出した（５ｍＬずつ２回）。抽出相
を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空中で濃
縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（条件２）で精製する
と、表題の化合物の酢酸塩が得られた。フリーな塩基を
得るには、これを希アンモニア水溶液（２ｍＬ）で処理
し、エーテルで抽出した（３ｍＬずつ４回）。Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、濾過後蒸発により乾固させると、表題
の化合物が白色の固形物として得られた（１６ｍｇ、２
４％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、
１．６−１．８（ｍ、９Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、
２．４−２．５（ｍ、２Ｈ）、２．６−３．０（ｍ、１
１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、１
Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、
７．９５（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３８
２．６、Ｃ２３Ｈ３５Ｎ５＋Ｈの理論値３８２．３。
【０１４５】実施例８ ３，４−ジメチル−１−（２−
（１−ピペリジノ）エチル）−４−（３−（１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジ
ン 実施例７の方法で、１−（２−クロロエチル）パーヒド
ロアゼピン塩酸塩に代えて１−（２−クロロエチル）ピ
ペリジン塩酸塩（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用い
ることにより、表題の化合物が白色の固形物として得ら
れた（２２ｍｇ、３４％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、
１．４５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７５
（ｍ、５Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．
８（ｍ、１２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、７．２５
（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、
１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３６
８．６、Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５＋Ｈの理論値３６８．３。
【０１４６】実施例９ ３，４−ジメチル−１−（３−
（１−ピペリジノ）プロピル）−４−（３−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペ
リジン 実施例７の方法で、１−（２−クロロエチル）パーヒド
ロアゼピン塩酸塩に代えて１−（３−クロロプロピル）
ピペリジン塩酸塩（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用
いることにより、表題の化合物が白色の固形物として得
られた（２５ｍｇ、３７％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．７５（ｄ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、
１．４５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７５
（ｍ、５Ｈ）、１．８−１．９（ｍ、２Ｈ）、２．０５
（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．７（ｍ、１２Ｈ）、２．９
（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、
１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、
７．９（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３８
２．６、Ｃ２３Ｈ３５Ｎ５＋Ｈの理論値３８２．３。
【０１４７】実施例１０ １−（６−ヘキサンニトリ
ル）−３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン ３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）フェニル）−ピペリジン（合成
例４４、４５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリ
ウム（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と６−ブロモヘキ
サンニトリル（３０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し
た。得られた混合物を６０℃で一夜加熱してから、溶媒
を真空で除去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の間で分
配させた。相分離し、水相をさらに酢酸エチルで抽出し
た（５ｍＬずつ２回）。抽出相を合わせてＮａ２ＳＯ４
上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮した。残渣を逆相分取
ＨＰＬＣ（条件１）を用いて精製を加えると、表題の化
合物の酢酸塩が得られた。フリーな塩基を得るには、こ
れを希アンモニア水溶液（２ｍＬ）で処理し、エーテル
で抽出した（３ｍＬずつ４回）。Ｎａ２ＳＯ ４上で乾
燥、濾過し、蒸発により乾固させると、表題の化合物が
白色の固形物として得られた（２８ｍｇ、４５％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．
４５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、５
Ｈ）、２．１−２．２（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．７５
（ｍ、８Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、７．
３（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、
１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１
Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３５
２．４、Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５＋Ｈの理論値３５２．３。
【０１４８】実施例１１ １−（５−ペンタンニトリ
ル）−３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン 実施例１０の方法で、６−ブロモヘキサンニトリルに代
えて５−ブロモペンタンニトリル（２５μＬ、０．２１
ｍｍｏｌ）を用いることにより、表題の化合物が白色の
固形物として得られた（２２ｍｇ、３７％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．
６５−１．８（ｍ、５Ｈ）、２．１−２．２（ｍ、１
Ｈ）、２．３−２．７５（ｍ、８Ｈ）、２．９−３．０
５（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１
Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．
９５（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３３
８．４、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５＋Ｈの理論値３３８．２。
【０１４９】実施例１２ １−（２−（４−フロオロフ
ェニル）エチル）−３，４−ジメチル−４−（３−（１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）
ピペリジン 実施例１０の方法で、６−ブロモヘキサンニトリルに代
えて１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン
（引用文献１、４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いる
ことにより、表題の化合物が白色の固形物として得られ
た（２４ｍｇ、３６％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．
７−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．２（ｍ、１
Ｈ）、２．４５−３．１（ｍ、９Ｈ）、６．９５（ｔ、
２Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３
（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１
Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３７
９．４、Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ ４＋Ｈの理論値３７９．２。
【０１５０】実施例１３ ３，４−ジメチル−１−（２
−フェニルエチル）−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン 実施例１０の方法で、６−ブロモヘキサンニトリルに代
えて（２−ブロモエチル）ベンゼン（３０μＬ、０．２
２ｍｍｏｌ）を用いることにより、表題の化合物が白色
の固形物として得られた（３２ｍｇ、５０％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８５（ｄ、３Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、
１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５
−３．１５（ｍ、９Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ、６
Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．
８５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３６
１．４、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４＋Ｈの理論値３６１．２。
【０１５１】実施例１４ １−（５−メトキシカルボニ
ルペンチル）−３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペ
リジン 実施例１０の方法で、６−ブロモヘキサンニトリルに代
えて６−ブロモヘキサン酸メチル（合成例１３、４４ｍ
ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いることにより、表題の化
合物が無色のゴム状物質として得られた（１８ｍｇ、２
７％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．３−１．４５（ｍ、５
Ｈ）、１．５５−１．８５（ｍ、５Ｈ）、２．１（ｍ、
１Ｈ）、２．２５−２．８（ｍ、８Ｈ）、３．０（ｍ、
１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、
７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．８
５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３８
５．３、Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ２＋Ｈの理論値３８５．
３。
【０１５２】実施例１５ １−（４−メトキシブチル）
−３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン ３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）フェニル）−ピペリジン（合成
例４４、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウ
ム（２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と１−ヨード−４−
メトキシブタン（合成例１５、５０ｍｇ、０．２３ｍｍ
ｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で一夜加熱
してから、室温まで冷却した。得られた残渣を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）とエーテル（１５ｍ
Ｌ）の間で分配させた。相分離させた水相をさらにエー
テルで抽出した（１５ｍＬずつ２回）。抽出相を合わせ
てＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮した。残
渣をクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：
０．８８アンモニア（１００：８：１）にグラジエント
をかけて溶出させて精製すると、表題の化合物が無色の
油状物として得られた（１５ｍｇ、２２％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．９（ｄ、３Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、３．
３（ｓ、３Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１
Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．
９（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３４
３．５、Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ＋Ｈの理論値３４３．２。
【０１５３】実施例１６ １−（３−エトキシプロピ
ル）−３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン 実施例１５の方法で、１−ヨード−４−メトキシブタン
に代えて１−エトキシ−３−ヨードプロパン（合成例１
７、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いることによ
り、表題の化合物が無色の油状物として得られた（２１
ｍｇ、３１％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．２（ｔ、３Ｈ）、１．
４（ｓ、３Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、４Ｈ）、７．３
（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１
Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）（塩酸塩）：Ｍ／Ｚ（Ｍ
Ｈ＋） ３４３．３、Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ＋Ｈの理論値
３４３．２。
【０１５４】実施例１７ ３，４−ジメチル−１−（２
−プロポキシエチル）−４−（３−（１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン 実施例１５の方法で、１−ヨード−４−メトキシブタン
に代えて１−（２−ヨードエトキシ）プロパン（合成例
１９、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いることによ
り、表題の化合物が無色の油状物として得られた（３０
ｍｇ、４５％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）、１．
４（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｔ、２
Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、７．
８（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）（塩酸塩）：Ｍ／Ｚ（Ｍ
Ｈ＋） ３４３．３、Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ＋Ｈの理論値
３４３．２。
【０１５５】実施例１８ １−（１−エトキシカルボニ
ルメチル）−３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペ
リジン 実施例１５の方法で、１−ヨード−４−メトキシブタン
に代えて市販品の２−ヨード酢酸エチル（５０ｍｇ、
０．２３ｍｍｏｌ）を用いることにより、表題の化合物
が無色の油状物として得られた（２７ｍｇ、４０％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）、１．
４（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｄ、１
Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．
８（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３４
３．５、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２＋Ｈの理論値３４３．
２。
【０１５６】実施例１９ １−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−３
−プロパンアミド）−３，４−ジメチル−４−（３−
（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニ
ル）ピペリジン ３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）フェニル）−ピペリジン（合成
例４４、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルア
ミド（合成例２０、３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた混合物を６０℃で加熱してから冷却
し、水（１０ｍＬ）とエーテル（１５ｍＬ）の間で分配
させた。相分離し、水相をさらにエーテルで抽出した
（１５ｍＬずつ２回）。抽出相を合わせてＭｇＳＯ４上
で乾燥し、濾過後真空中で濃縮した。残渣をクロマトグ
ラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：０．８８ア
ンモニア（１００：８：１）にグラジエントをかけて溶
出させ精製すると、無色の油状物が得られた（２４ｍ
ｇ、３２％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．１−１．２（ｍ、６
Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、４
Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、７．
６（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９５
（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３８
４．６、Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５Ｏ＋Ｈの理論値３８４．３。
【０１５７】実施例２０ １−（Ｎ−ベンジル−３−プ
ロパンアミド）−３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピ
ペリジン 実施例１９の方法で、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド
に代えてＮ−ベンジルアクリルアミド（合成例２１、３
０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いることにより、表題
の化合物が無色の油状物として得られた（２９ｍｇ、３
６％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．４（ｄ、３Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、４．
３（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、
１Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、
７．６（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．９
（ｓ、１Ｈ）、９．１（ｂｒ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ４１
８．６、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ＋Ｈの理論値４１８．３。
【０１５８】実施例２１ ３，４−ジメチル−１−（Ｎ
−プロピル−３−プロパンアミド）−４−（３−（１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピ
ペリジン 実施例１９の方法で、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド
に代えてＮ−プロピルアクリルアミド（合成例２２、３
０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いることにより、表題
の化合物が無色の油状物として得られた（２４ｍｇ、３
４％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．７（ｄ、３Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、７．
３（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１
Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、８．
５（ｂｒ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３７
０．０、Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ＋Ｈの理論値３７０．２。
【０１５９】実施例２２ １−（２−エタンスルホンア
ミドエチル）−３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペ
リジン ３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）フェニル）−ピペリジン（合成
例４４、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウ
ム（２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ヨ
ードエチル）−１−エタンスルホンアミド（合成例２
４、６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た混合物を６０℃で一夜加熱してから、室温まで冷却し
た。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２
５ｍＬ）とエーテル（１５ｍＬ）の間で分配させた。相
分離させた水相をさらにエーテルで抽出した（１５ｍＬ
ずつ２回）。抽出相を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥し、
濾過後真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたク
ロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：０．８
８アンモニア（１００：８：１）にグラジエントをかけ
て溶出させて精製すると、表題の化合物が無色の油状物
として得られた（２８ｍｇ、３８％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、１．
４（ｍ、３Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｄ、１
Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．
８（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）（塩酸塩）：Ｍ／Ｚ（Ｍ
Ｈ＋） ３９２．２、Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈの理
論値３９２．２。
【０１６０】実施例２３ ３，４−ジメチル−１−（２
−フェノキシエチル）−４−（３−（１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン ３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）フェニル）−ピペリジン（合成
例４４、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、市販の２−（ブロ
モエトキシ）ベンゼン（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）
および炭酸水素ナトリウム（４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱しなが
ら一夜撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１００ｍＬ）中に投入し、酢酸エチル
で抽出した（２０ｍＬずつ３回）。抽出相を合わせてＭ
ｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮すると、灰色
がかった白色のゴム状物が得られた。この粗製物を５ｇ
のシリカＷａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）を用い
たクロマトグラフィーで、ジクロロメタン、ついで５％
メタノール含有ジクロロメタンで溶出させて部分的に精
製した。精製した画分を集めると、表題の化合物が透明
なゴム状物同様の透明な油状物として得られた（１０ｍ
ｇ、１３．６％）。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、フリー塩基）：０．８５（ｍ、３
Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、
１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．４５
（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７−３．０
（ｍ、５Ｈ）、４．１−４．２（ｄ、２Ｈ）、６．９−
７．０（ｍ、３Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、４Ｈ）、
７．６（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．１
（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３７
７．２、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ＋Ｈの理論値３７７．２。
【０１６１】実施例２４ ３，４−ジメチル−１−（３
−フェニルプロピル）−４−（３−（１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン 実施例２３の方法で、２−（ブロモエトキシ）ベンゼン
に代えて市販の１−ブロモ−３−フェニルプロパン（３
３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いることにより、表題
の化合物が白色のゴム状物として得られた（１０ｍｇ、
１３．６％）。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、フリー塩基）：０．８（ｄ、３
Ｈ）、１．３（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．
７−１．９（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．
３−２．５（ｍ、３Ｈ）、２．６−２．８（ｍ、４
Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、６
Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｄ、１
Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３７
５．３、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４＋Ｈの理論値３７５．３。
【０１６２】実施例２５ １−（２−ブトキシエチル）
−３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン 実施例２３の方法で、２−（ブロモエトキシ）ベンゼン
に代えて市販の１−（２−ブロモエトキシ）ブタン（３
３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いることにより、表題
の化合物が白色のゴム状物として得られた（１３ｍｇ、
１９．０％）。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、フリー塩基）：０．８（ｄ、３
Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．２−１．５（ｍ、４
Ｈ）、１．５−１．６（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１
Ｈ）、２．１−２．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１
Ｈ）、２．５−２．８（ｍ、５Ｈ）、２．９（ｍ、１
Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、２
Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２
Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．
１（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３５
７．２、Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４Ｏ＋Ｈの理論値３５７．３。
【０１６３】実施例２６ ３，４−ジメチル−１−（３
−フェノキシプロピル）−４−（３−（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン 実施例２３の方法で、２−（ブロモエトキシ）ベンゼン
に代えて市販の臭化３−フェノキシプロピル（４２ｍ
ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いることにより、表題の化
合物が白色のゴム状物として得られた（１４ｍｇ、１
８．４％）。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、フリー塩基）：０．８（ｄ、３
Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、
１．９−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、
２．４（ｍ、１Ｈ）、２．５−２．７（ｍ、５Ｈ）、
２．９５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８
５（ｄ、３Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．３
−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．８
（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３９
１．２、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ＋Ｈの理論値３９１．３。
【０１６４】実施例２７ １−（２−（ベンジルオキ
シ）エチル）−３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペ
リジン 実施例２３の方法で、２−（ブロモエトキシ）ベンゼン
に代えて１−（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼ
ン（引用文献２、４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用い
ることにより、表題の化合物が白色のゴム状物として得
られた（１０ｍｇ、１３．１％）。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、フリー塩基）：０．８（ｍ、３
Ｈ）、１．３（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．
６−１．８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．
４（ｍ、１Ｈ）、２．５−２．８（ｍ、５Ｈ）、２．９
（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、２Ｈ）、４．５
（ｓ、２Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、６Ｈ）、７．６
（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１
Ｈ）。
【０１６５】実施例２８ ３，４−ジメチル−１−（２
−（３−メチルフェニル）エチル）−４−（３−（１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピ
ペリジン ３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン（合成例
４４、８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、１−（２−ブロモエ
チル）−３−メチルベンゼン（合成例４６、６７ｍｇ、
０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４０ｍ
ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を
８０℃に加熱しながら一夜撹拌した。反応混合物を冷却
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に
投入し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬずつ３回）。
抽出相を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空中
で濃縮すると、灰色がかった白色のゴム状物が得られ
た。この粗製物を５ｇのシリカＷａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−
Ｐａｋ（商標）を用いたカラムクロマトグラフィーで、
ジクロロメタン、ついで５％メタノール含有ジクロロメ
タンで溶出させて部分的に精製した。精製した画分を集
めると、表題の化合物が透明な油状物として得られた
（１５ｍｇ、１２．８％）。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、フリー塩基）：０．８５（ｄ、３
Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、
２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、２．４
（ｍ、１Ｈ）、２．５−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．７−
２．９（ｍ、５Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９−
７．１（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）、７．３−
７．４（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．８
（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３７
５．２、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４＋Ｈの理論値３７５．３。
【０１６６】実施例２９ ３，４−ジメチル−１−ペン
チル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−イル）フェニル）ピペリジン ３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン（合成例
４４、４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、市販のブロモペンタ
ン（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナト
リウム（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた混合物を８０℃に加熱しながら一夜撹拌した。反
応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１
００ｍＬ）中に投入し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍ
Ｌずつ３回）。抽出相を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥
し、濾過後真空中で濃縮すると、灰色がかった白色のゴ
ム状物が得られた。この粗製物を逆相高速液体クロマト
グラフィー（条件１）で精製すると表題の化合物が透明
な油状物として得られた（３３ｍｇ、５７．３％）。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、酢酸塩）：０．８−１．０（ｍ、
６Ｈ）、１．３−１．４（ｍ、４Ｈ）、１．４（ｓ、３
Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、１
Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０５
（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．
２５−３．３（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、７．
３５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．６
（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１
Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３２
７．３、Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４＋Ｈの理論値３２７．３。
【０１６７】実施例３０ １−ブチル−３，４−ジメチ
ル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４
−イル）フェニル）ピペリジン 実施例２９の方法で、ブロモペンタンに代えて市販のブ
ロモブタン（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いるこ
とにより、表題の化合物が透明なゴム状物として得られ
た（１４ｍｇ、２５．４％）。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、酢酸塩）：０．８（ｄ、３Ｈ）、
１．０（ｔ、３Ｈ）、１．３−１．４（ｍ、２Ｈ）、
１．４−１．５（ｓ、３Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、２
Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、
２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、３．０−３．２（ｍ、３
Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２
Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．
１（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３１
３．３、Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４＋Ｈの理論値３１３．２。
【０１６８】実施例３１ １−（２−（１，３−ジオキ
サン−２−イル）エチル）３，４−ジメチル−４−（３
−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェ
ニル）ピペリジン ３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン（合成例
４４、４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、２−（２−ブロモエ
チル）−１，３−ジオキサン（３８ｍｇ、０．１９ｍｍ
ｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ、０．３５
ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱
しながら一夜撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に投入し、酢酸
エチルで抽出した（２０ｍＬずつ３回）。抽出相を合わ
せてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮する
と、灰色がかった白色のゴム状物が得られた。この粗製
物を逆相高速液体クロマトグラフィー（条件１）で精製
すると酢酸塩が透明なゴム状物として得られた。これを
２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ジクロ
ロメタンで抽出した（５ｍＬずつ３回）。抽出相を合わ
せてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後蒸発乾固した。表
題の化合物の塩酸塩を調製すると、白色のゴム状物とし
て得られた（９ｍｇ、１３．８％）。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩）：０．８（ｄ、３Ｈ）、
１．４（ｓ、３Ｈ）、１．７−１．８（ｍ、３Ｈ）、
２．０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３−
２．６（ｍ、４Ｈ）、２．６−２．６５（ｍ、２Ｈ）、
２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．３５（ｍ、２
Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、２Ｈ）、４．０−４．１
（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３−７．４
（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１
Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３７
１．２、Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２＋Ｈの理論値３７１．
２。
【０１６９】実施例３２ １−（３−（２，５−ジメト
キシフェノキシ）プロピル）−３，４−ジメチル−４−
（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）
フェニル）ピペリジン 実施例３１の方法で、２−（２−ブロモエチル）−１，
３−ジオキサンに代えて１−ブロモ−３−（２，５−ジ
メトキシフェノキシ）プロパン（引用文献３、５３ｍ
ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いることにより、表題の化
合物が透明なゴム状物として得られた（１１ｍｇ、１
３．９％）。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩の選択データ）：０．８
（ｍ、３Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、２．０−２．２
（ｍ、１Ｈ）、２．２−２．４（ｍ、２Ｈ）、２．５−
２．７（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．８
（ｓ、３Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１
Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、
７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．８
（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ４５
１．２、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ３＋Ｈの理論値４５１．
３。
【０１７０】実施例３３ １−（２−（２−メトキシエ
トキシ）エチル）−３，４−ジメチル−４−（３−（１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）
ピペリジン 実施例３１の方法で、２−（２−ブロモエチル）−１，
３−ジオキサンに代えて市販の１−ブロモ−２−（２−
メトキシエトキシ）エタン（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏ
ｌ）を用いることにより、表題の化合物が透明なゴム状
物として得られた（１２ｍｇ、１９％）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３５
９．１、Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ２＋Ｈの理論値３５９．
２。
【０１７１】実施例３４ ３，４−ジメチル−１−（３
−テトラヒドロ−３−フラニルプロピル）−４−（３−
（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニ
ル）ピペリジン ３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）フェニル）−ピペリジン（合成
例４４、４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、３−（テトラヒド
ロ−３−フラニル）プロピオン酸（合成例４７、２８ｍ
ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４ｍ
ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた混合物を８０℃に加熱しながら一夜撹
拌した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（１００ｍＬ）中に投入し、酢酸エチルで抽出し
た（２０ｍＬずつ３回）。有機相を合わせてＭｇＳＯ ４
上で乾燥し、真空中で濃縮すると、灰色がかった白色の
ゴム状物が得られた。このものをテトラヒドロフラン
（２ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。この溶液に水素化
アルミニウムリチウム（１．０ＭＴＨＦ溶液、０．３５
ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下し処理した。室温にな
るまで放置し、一夜撹拌して反応させた。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、反応物を酢酸エチ
ルで抽出した（１０ｍＬずつ３回）。有機相を合わせて
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去すると、
白色のゴム状物が得られた。粗製物を逆相高速液体クロ
マトグラフィー（条件１）で精製すると、表題の化合物
が透明な油状物として得られた（１７ｍｇ、２６％）。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、酢酸塩の選択データ）：０．９
（ｄ、３Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、１．５−１．６
（ｍ、３Ｈ）、１．７−１．８（ｍ、２Ｈ）、２．１５
（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１
Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、
３．１−３．２（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．４（ｍ、３
Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８−４．０（ｍ、２
Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｄ、１
Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３６
９．３、Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ＋Ｈの理論値３６９．３。
【０１７２】実施例３５ ３，４−ジメチル−１−（３
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルプロピル）−
４−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）フェニル）ピペリジン ３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）フェニル）−ピペリジン（合成
例４４、４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、３−（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピオン酸（合成例５
３、３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏ
ｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱しなが
ら一夜撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液中に投入し、酢酸エチルで抽出した（２
０ｍＬずつ３回）。抽出相を合わせてＭｇＳＯ４上で乾
燥し、真空中で濃縮すると、灰色がかった白色のゴム状
物が得られた。このものをテトラヒドロフラン（２ｍ
Ｌ）に溶解し０℃に冷却した。この溶液に水素化アルミ
ニウムリチウム（１．０ＭＴＨＦ溶液、０．２４ｍＬ、
０．２４ｍｍｏｌ）を滴下し処理した。室温になるまで
放置し、一夜撹拌して反応させた。反応混合物を飽和塩
化アンモニウム水溶液で処理し、反応物を酢酸エチルで
抽出した（１０ｍＬずつ３回）。有機相を合わせてＮａ
２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去すると、白色
のゴム状物が得られた。この粗製物を逆相高速液体クロ
マトグラフィー（条件１）で精製すると、酢酸塩が得ら
れ、このものは褐色のゴム状物であった。このゴム状物
をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸ナト
リウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機相を
分離し、乾燥（Ｎａ ２ＳＯ４）してから真空中で濃縮す
ると、表題の化合物が透明な油状物として得られた（３
０ｍｇ、４４．６％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基）：０．８（ｍ、３
Ｈ）、０．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、
１．３−１．８（ｍ、７Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、
３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９
５（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｔ、１
Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．
１（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３８
３．３、Ｃ２３Ｈ３４Ｎ４Ｏ＋Ｈの理論値３８３．３。
【０１７３】実施例３６ １−（３−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピル）−３，４−ジメチル−４−（３−
（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニ
ル）ピペリジン ３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）フェニル）−ピペリジン（合成
例４４、５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、市販の３−クロロ
−１−フェニル−１−プロパノール（３３ｍｇ、０．２
１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１５ｍｇ）および炭
酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱しなが
ら一夜撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１００ｍＬ）中に投入し、酢酸エチル
で抽出した（２０ｍＬずつ３回）。抽出相を合わせてＭ
ｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮すると、灰色
がかった白色のゴム状物が得られた。粗製物を５ｇのシ
リカＷａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）を用いたカ
ラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン、次いでジ
クロロメタン：メタノール（５：９５）で溶出させる
と、表題の化合物が透明な油状物として得られた（１９
ｍｇ、２５％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ、ジアステレオマー混合物）：０．８−０．９（ｍ、
３Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．７５−２．１（ｍ、
３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５−２．９（ｍ、
６Ｈ）、３．１−３．３（ｍ、１Ｈ）、４．９−５．１
（ｍ、１Ｈ）、７．２−７．５（ｍ、７Ｈ）、７．６
（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１
Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３９
１．０、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ＋Ｈの理論値３９１．２。
【０１７４】実施例３７ １−ベンジル−４−メチル−
４−（３−（５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジ
ン （トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン
溶液、０．５５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（５ｍＬ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、ｎ
−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．６９ｍ
Ｌ、１．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後に、内温
を０℃に保ちながら、１−ベンジル−４−（３−シアノ
フェニル）−４−メチルピペリジン（合成例９、３００
ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０
ｍＬ）溶液を加えた。４．５時間後に、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（２５ｍＬ）を用いて反応を停止させ、
混合物をジエチルエーテルで抽出した（２５ｍＬずつ３
回）。抽出物を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）
で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して
から真空中で濃縮すると、表題の化合物が泡状物として
得られた（３６０ｍｇ、８６％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．３５（ｍ、９Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、
１．８（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４−
２．６（ｍ、４Ｈ）、７．２−７．６（ｍ、９Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ４０
５．０、Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｓｉ＋Ｈの理論値４０５．
２。
【０１７５】実施例３８ １−ベンジル−４−メチル−
４−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル）フェニル）ピペリジン １−ベンジル−４−メチル−４−（３−（５−（トリメ
チルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−
イル）フェニル）ピペリジン（実施例３７、１．０３ｍ
ｍｏｌと仮定）を２Ｎ塩酸：メタノール（１：１、２０
ｍＬ）に溶解し、９０℃で一夜加熱した。放置冷却して
から、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを９に
調整した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ
ずつ３回）、抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過後、
真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフ
ィーで、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８アンモニアを
５０：５０：１から１００：０：１までグラジエントさ
せて溶出させ精製すると、表題の化合物が白色固形物と
して得られた（３２０ｍｇ、９４％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）： １．２５（ｍ、３Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、
２．２（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、４Ｈ）、
７．２−７．４（ｍ、７Ｈ）、７．６−８．０（ｍ、３
Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３３
３．２、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４＋Ｈの理論値３３３．２。
【０１７６】実施例３９ １−ベンジル−４−メチル−
４−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イ
ル）フェニル）ピペリジン １−ベンジル−４−（３−（メトキシカルボンイミドイ
ル）フェニル）−４−メチルピペリジン（合成例１２、
７３５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍ
Ｌ）溶液に、ギ酸ヒドラジド（２７４ｍｇ、４．５６ｍ
ｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を添加した。得
られた混合物を３０分間撹拌してから、真空中で濃縮し
た。残った油状物を１００℃で１時間加熱してから、放
置冷却した。このものをシリカゲル（５０ｇ）を用いた
カラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル：ヘキサン：
０．８８アンモニアを８０：２０：１から９０：１０：
１にグラジエントをかけて溶出させて精製すると、表題
の化合物が透明な油状物として得られた（２４８ｍｇ、
３３％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，フリー塩基についての選択デー
タ）： １．２５（ｍ、３Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、
２．２（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、４Ｈ）、
７．２−７．４５（ｍ、７Ｈ）、７．８−８．２（ｍ、
３Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３３
３．１、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４＋Ｈの理論値３３３．２。
【０１７７】実施例４０ １−ヘキシル−４−メチル−
４−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イ
ル）フェニル）ピペリジン ４−メチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル）フェニル）−ピペリジン（合成例４
５、５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム
（２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびブロモヘキサン
（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた
混合物を５０℃で２時間加熱してから、放置冷却した。
この混合物を水（５ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍ
Ｌ）の間で分配させた。相分離し、水相をジクロロメタ
ンで抽出した（２０ｍＬ）。抽出相を合わせてＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮した。残渣をシリ
カ（５ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーで、メタ
ノール：ジクロロメタン：０．８８アンモニアを１０：
９０：１として溶出させ精製すると、表題の化合物が透
明な油状物として得られた（７ｍｇ、９％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）： ０．８５（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、３
Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２−２．４（ｍ、４
Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．８−８．２（ｍ、３
Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３２
７．５、Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４＋Ｈの理論値３２７．３。
【０１７８】実施例４１ ４−メチル−１−（３−フェ
ニルプロピル）−４−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル）フェニル）ピペリジン ４−メチル−４−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル）フェニル）−ピペリジン（合成例４
５、６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム
（３４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３
−フェニルプロパン（４１μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた混合物を５０℃で２時間加熱してか
ら、放置冷却した。この混合物を水（５ｍＬ）とジクロ
ロメタン（２０ｍＬ）の間で分配させた。相分離し、水
相をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ）。抽出相を
合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮
した。残渣をシリカゲル（５ｇ）を用いたカラムクロマ
トグラフィーで、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：０．８８ア
ンモニアを１０：９０：１として溶出させ精製すると、
表題の化合物が透明な油状物として得られた（１３ｍ
ｇ、１３％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）： １．２５（ｍ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、
２．２−２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、
７．１５−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｍ、２
Ｈ）、７．８−８．２（ｍ、３Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３６
１．４、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４＋Ｈの理論値３６１．２。
【０１７９】実施例４２ １−ベンジル−４−メチル−
４−（３−（１Ｈ−１，３−イミダゾール−２−イル）
フェニル）ピペリジン １−ベンジル−４−（３−（メトキシカルボンイミドイ
ル）フェニル）−４−メチルピペリジン（合成例１２、
１．７２ｍｍｏｌと仮定）の塩酸塩のメタノール（１０
ｍＬ）溶液に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタ
ール（０．１９７ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、
この反応混合物を還流条件下で９０分加熱し、放置冷却
した。この混合物を真空中で濃縮してから、２Ｍ塩酸
（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物を還流条件下で５
時間加熱した。１０Ｍの水酸化ナトリウムを使用してｐ
Ｈを９に調整してから、この塩基性水相をジクロロメタ
ンで抽出した（２０ｍＬずつ３回）。抽出物を合わせて
水（１０ｍＬ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、濾過後真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（２０
ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチ
ル：ヘキサン：０．８８アンモニアを８０：２０：１か
ら１００：０：１までグラジエントをかけて溶出させ精
製すると、表題の化合物が透明な油状物として得られた
（４３ｍｇ、２段階を通して８％）。この油状物をジエ
チルエーテル（４ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ塩酸（エー
テル溶液）１５０ｍＬで処理し、溶媒を除去すると４３
ｍｇの白色固形物が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）： １．２（ｓ、３Ｈ）、１．７−１．９（ｍ、３
Ｈ）、２．３−２．５５（ｍ、４Ｈ）、７．１−７．４
（ｍ、９Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１
Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３３
２．４、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３＋Ｈの理論値３３２．２。
【０１８０】実施例４３ １−ヘキシル−４−メチル−
４−（３−（１Ｈ−１，３−イミダゾール−２−イル）
フェニル）ピペリジン １−ベンジル−４−メチル−４−（３−（１Ｈ−１，３
−イミダゾール−２−イル）フェニル）ピペリジン（実
施例４２、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびヘキサ
ナール（１５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール
（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／チャコール
（５０ｍｇ）を添加した。この混合物を５０℃に加熱
し、５時間の間水素圧（４１５ｋＰａ）をかけた。質量
分析の測定から、出発物質は存在せず、目的の製品が少
しと、大量の脱ベンジル化物の存在が認められた。ヘキ
サナール（１５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および水素化
ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をこの
懸濁液に加え、４日間静置した。反応混合物を濾過し、
濾液を真空中で濃縮してから、水（１０ｍＬ）とジクロ
ロメタン（２０ｍＬ）の間で分配させた。相分離し、水
相をさらにジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ）。有
機抽出相を水（１０ｍＬ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮すると粗製油状物が
得られた。これをシリカ系カラムクロマトグラフィー
で、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８アンモニア（８
５：１５：１）で溶出させて精製すると、表題の化合物
が透明な油状物として得られた。最終的には塩酸塩とし
て単離したが、これは非常に吸湿性の強い固形物であっ
た（１１ｍｇ、２９％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）： ０．８５（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３
Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、３．
９（ｍ、２Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、４Ｈ）、７．６
（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３２
６．２、Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３＋Ｈの理論値３２６．３。
【０１８１】実施例４４ １−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）フェニル）ピペリジン １−ヘキシル−４−（３−（メトキシカルボンイミドイ
ル）フェニル）−３，４−ジメチルピペリジン（合成例
１０、２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール
（１０ｍＬ）溶液に、ギ酸ヒドラジド（３０ｍｇ、０．
５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を添加し
た。この混合物を還流温度で２時間加熱し、次いで真空
中で濃縮した。残った油状物を１００℃で２０分間加熱
してから放置冷却した。残分をクロマトグラフィーでジ
クロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（３０
０：８：１）で溶出して精製すると、表題の化合物が無
色の油状物として得られた（７５ｍｇ、６３％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）： ０．８０（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）、
１．２−１．８（ｍ、９Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、
２．１−２．９（ｍ、９Ｈ）、７．３５−７．４（ｍ、
２Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、
８．２（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３４
１．３、Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４＋Ｈの理論値３４１．３。
【０１８２】実施例４５ １−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−（３−（１Ｈ−１，３−イミダゾール−２−
イル）フェニル）ピペリジン １−ヘキシル−４−（３−（メトキシカルボンイミドイ
ル）フェニル）−３，４−ジメチルピペリジン（合成例
１０、５．４５ｍｍｏｌと仮定）のメタノール（１０ｍ
Ｌ）溶液に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセター
ル（６２０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応
混合物を還流温度で１８時間加熱し、次いで放置冷却し
た。この混合物を真空中で濃縮してから、６Ｍ塩酸（２
０ｍＬ）を加え、この反応混合物を還流条件下で３０分
間加熱し、その後室温で一夜撹拌を続けた。これを水酸
化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを９〜１０のアルカリ
性にし、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬずつ３
回）。抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥してから
真空中で濃縮するとクリーム色の残渣（２．６ｇ）が得
られた。このものをシリカゲル（１２０ｇ）を用いたカ
ラムクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：
０．８８アンモニア（１５０：８：１から１００：８：
１にグラジエント）で溶出して精製した。これにより、
表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた
（０．９４ｇ、５１％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）： ０．７５（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）、
１．２５−１．３５（ｍ、９Ｈ）、１．４−１．５５
（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１
Ｈ）、２．２−２．６（ｍ、６Ｈ）、２．８（ｍ、１
Ｈ）、７．１５（ｂｒ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１
Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、
７．８５（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３４
０．３、Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３＋Ｈの理論値３４０．３。
【０１８３】実施例４６ １−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル）ピペリジン ４−（３−シアノフェニル）−１−ヘキシル−３，４−
ジメチルピペリジン（合成例６、２００ｍｇ、０．６７
ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２ｍＬ）溶液に、トリメチ
ルシリルアジド（０．１８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）お
よびジ−ｎ−ブチルスズオキシド（１７ｍｇ、０．０７
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下１０
０℃で３日間加熱撹拌した。次いで真空中で溶媒を除去
すると赤褐色の残渣（２５０ｍｇ）が得られたので、こ
れを逆相分取用ＨＰＬＣ（条件２）で精製した。適当な
画分を合わせ、その残分をｔ−ブタノール／水に溶解
し、一夜かけて凍結乾燥した。これにより表題の化合物
の酢酸塩が橙黄色の油状固形物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、酢酸塩についての選択データ）：
０．８５−１．０（ｍ、６Ｈ）、１．３−１．４５
（ｍ、６Ｈ）、１．５（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．９
（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．
６（ｍ、２Ｈ）、３．１−３．２（ｔ、２Ｈ）、３．２
５−３．５５（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、
７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、８．０
（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３４
２．２、Ｃ２０Ｈ３１Ｎ５＋Ｈの理論値３４２．３。
【０１８４】実施例４７ １−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェ
ニル）ピペリジン １−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−（３−（１−
（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン（合成
例２５、８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオ
キサン（１ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）を加
え還流条件下で１時間加熱した。真空中で１，４−ジオ
キサンを除去し、残った溶液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えてｐＨを９〜１０のアルカリ性にして、酢
酸エチルで抽出した（５ｍＬずつ４回）。抽出物を合わ
せて濾過をして微細な固形分を除去してから、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると無色の油状物が得
られた（５０ｍｇ）。シリカゲル（２．５ｇ）のカラム
クロマトグラフィーで酢酸エチル：ヘキサン：０．８８
アンモニアの溶離液を３０：７０：１から４０：６０：
１にグラジエントさせて溶出させると、表題の化合物が
無色の残分として得られた（１２ｍｇ、収率２０％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）： ０．７５−０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．２−
１．４（ｍ、９Ｈ）、１．４−１．６（ｍ、２Ｈ）、
１．７（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、
２．２−２．７（ｍ、６Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、
７．２（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．４（ｍ、２Ｈ）、
７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３４
０．４、Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３＋Ｈの理論値３４０．３。
【０１８５】実施例４８ ４−（３−（５−フルオロ−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニ
ル）−１−ヘキシル−３，４−ジメチルピペリジン １−ヘキサノイル−４−（３−（５−フルオロ−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−
３，４−ジメチルピペリジン（合成例３０、２０ｍｇ、
０．０５４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（０．８ｍ
Ｌ）溶液に０℃で、水素化アルミニウムリチウム（１．
０Ｍテトラヒドロフラン溶液、５４μＬ、０．０５４ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。この溶液を窒素雰囲気下で３０分
間還流温度で加熱してから、再び０℃に冷却した。１Ｎ
水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ）を注意深く加えて反応
を停止させてから、酢酸エチル（３．０ｍＬ）および固
形の炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を３０分間
激しく撹拌してから濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾
液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーで、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶
出して精製した。表題の化合物が透明な油状物として単
離された（８．０ｍｇ、４０％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基）： ０．７０（ｄ、
３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）、１．２２−１．３８
（ｍ、６Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５８−１．
７０（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．１０
（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．９０（ｍ、６Ｈ）、３．
１８（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．３８
（ｔ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、
１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３５
９．１、Ｃ２１Ｈ３１ＦＮ ４＋Ｈの理論値３５９．３。
【０１８６】実施例４９ １−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）
フェニル）ピペリジン １−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（３−
（１、３−オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペリ
ジン（合成例３６、２９２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に０℃で、水素
化アルミニウムリチウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン
溶液、０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を数分間かけ
て滴下した。この溶液を室温窒素雰囲気下で３０分間撹
拌してから、還流温度で３０分間加熱し、再び０℃に冷
却した。１Ｎ水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）を注意深
く加えて反応を停止させてから、酢酸エチル（過剰）お
よび固形の炭酸水素ナトリウム（過剰）を添加した。こ
の混合物を１時間激しく撹拌してからＣｅｌｉｔｅ（登
録商標）を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液
を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーで、酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア（９
０：１０：１）で溶出して精製した。表題の化合物が透
明な油状物として単離された（２３３ｍｇ、８３％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基）： ０．８０（ｄ、
３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）、１．２２−１．３６
（ｍ、６Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４０−１．
５８（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、２．１０
（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．６４（ｍ、６Ｈ）、２．
８３（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．５０（ｍ、４Ｈ）、
７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３４
１．１、Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ＋Ｈの理論値３４１．３。
【０１８７】実施例５０ １−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェ
ニル）ピペリジン ４−（３−（３−ジメチルアミノプロペノイル）フェニ
ル）−１−ヘキシル−３，４−ジメチルピペリジン（合
成例３８、１１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（５．０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）混合溶媒に溶かし
た溶液に、ヒドラジン水和物（０．１ｍＬ、３．２ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を還流温度で２時間加熱して
から室温に冷却した。混合物を真空中で濃縮してから飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。
水相をジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬずつ３回）、
有機相を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空中
で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーで、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８アンモニア
（９０：１０：１）で溶出して精製した。表題の化合物
が透明な油状物として単離された（８５ｍｇ、７９
％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基）： ０．８０（ｄ、
３Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．２２−１．５８
（ｍ、１１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０５
（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．６２（ｍ、６Ｈ）、２．
８３（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２６
（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、
１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１
Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３４
０．３、Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３＋Ｈの理論値３４０．３。
【０１８８】実施例５１ ４−（３−（２−（ベンジル
スルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェ
ニル）−１−ヘキシル−３，４−ジメチルピペリジン ４−（３−（２−（ベンジルスルファニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）フェニル）−１−ヘキサノイル
−３，４−ジメチルピペリジン（合成例４１、１０１ｍ
ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍ
Ｌ）溶液に０℃で、水素化アルミニウムリチウム（１．
０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．３２ｍＬ、０．３２
ｍｍｏｌ）を数分間かけて滴下した。この溶液を室温窒
素雰囲気下で１時間撹拌してから、再び０℃に冷却し
た。１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を注意深く加
えて反応を停止させてから、酢酸エチル（１０ｍＬ）と
固形の炭酸水素ナトリウム（過剰）を添加した。混合物
を３０分間激しく撹拌してからＣｅｌｉｔｅ（登録商
標）を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真
空中で濃縮すると、表題の化合物が透明な油状物として
得られた（９８ｍｇ、１００％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基）： ０．８０（ｄ、
３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）、１．２２−１．３６
（ｍ、６Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４０−１．
５８（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、２．０５
（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．７０（ｍ、６Ｈ）、２．
８５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、７．１８−
７．６０（１０Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ４６２．２、Ｃ
２９Ｈ３９Ｎ３Ｓ＋Ｈの理論値４６２．３。
【０１８９】実施例５２ １−ヘキシル−４−（３−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−３，４
−ジメチルピペリジン ４−（３−（２−（ベンジルスルファニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）フェニル）−１−ヘキシル−
３，４−ジメチルピペリジン（実施例５１、９８ｍｇ、
０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に室温
で、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）とＲａｎｅｙ
（登録商標）ニッケル（０．５ｇ、５０％水中スラリ
ー）を添加した。５分間撹拌して反応させてから、Ｃｅ
ｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、エタノールで洗浄し
た。濾液を真空中で濃縮し、残分を酢酸エチル（５ｍ
Ｌ）に溶解した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（５ｍＬ）で洗浄してからＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾
過後真空中で濃縮した。残分はシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーで、酢酸エチル：０．８８アンモニア
（１００：１）、次いで酢酸エチル：メタノール：０．
８８アンモニア（７０：３０：１）で溶出して精製し
た。表題の化合物が透明な油状物として得られた（１３
ｍｇ、１９％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）： ０．８０（ｄ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、３
Ｈ）、１．２２−１．３６（ｍ、６Ｈ）、１．３８
（ｓ、３Ｈ）、１．４０−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．
６４（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２２−
２．７０（ｍ、６Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、７．１
８−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、
７．７０（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ４６
２．２、Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｓ＋Ｈの理論値４６２．３。
【０１９０】実施例５３ １−ヘキシル−４−（３−
（５−イソオキサゾリル）フェニル）−３，４−ジメチ
ルピペリジン １−ヘキサノイル−４−（３−（５−イソオキサゾイ
ル）フェニル）−３，４−ジメチルピペリジン（合成例
４３、４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（２ｍＬ）溶液に室温で、水素化アルミニウムリチ
ウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．２３ｍ
Ｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を数分間かけて滴下した。この
溶液を室温、窒素雰囲気下で１時間撹拌してから、０℃
に冷却した。１Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）を注
意深く加えて反応を停止させてから、酢酸エチル（１０
ｍＬ）および固形の炭酸水素ナトリウム（過剰）を添加
した。混合物を３０分間激しく撹拌してからＣｅｌｉｔ
ｅ（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し
た。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーで、酢酸エチル：ヘキサン（１：
２）で溶出して精製した。表題の化合物が透明な油状物
として単離された（２０ｍｇ、５１％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）： ０．７８（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、３
Ｈ）、１．２２−１．３６（ｍ、６Ｈ）、１．３７
（ｓ、３Ｈ）、１．４０−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．
６４（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２２−
２．７０（ｍ、６Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、６．５
０（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、
７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２
７（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３４１．２、Ｃ
２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ＋Ｈの理論値３４１．３。
【０１９１】出発物質の合成 合成例１ １−ベンジル−３，４−ジメチル−４−（３
−ヒドロキシフェニル）ピペリジン Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の３，
４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリ
ジン（引用文献４、６．０１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）
に、炭酸水素ナトリウム（２．９５ｇ、３５．２ｍｍｏ
ｌ）および臭化ベンジル（４．２０ｍＬ、３５．２ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一夜加熱して
から、室温まで放置冷却した。この溶液を水（１００ｍ
Ｌ）に投入し、ジエチルエーテルで抽出した（６０ｍＬ
ずつ５回）。有機抽出相を合わせて水（１０ｍＬ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥してから真空中で濃縮する
と、黄色の油状物が得られた。これをさらに精製するこ
となく、以後の反応に使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、１．
９（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．５（ｍ、２Ｈ）、２．５
−２．６（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、３．４
（ｄ、１Ｈ）、３．６（ｄ、１Ｈ）、６．６（ｄ、１
Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、７．
１（ｔ、１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、５Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ２９
６．１，Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ＋Ｈの理論値 ２９６．２。
【０１９２】合成例２ １−ベンジル−３，４−ジメチ
ル−４−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフ
ェニル）ピペリジン ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−ベンジル−３，
４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリ
ジン（合成例１、２９．３ｍｍｏｌと仮定）に室温で、
トリエチルアミン（８．１ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を
加え、さらにＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホン
イミド（１５．７ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物を室温で１６時間撹拌してから、真空中で濃縮
し、次いで２Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）および
ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。２時間後に２
相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（３０ｍ
Ｌずつ３回）。有機抽出相を合わせてＭｇＳＯ４上で乾
燥し、濾過後真空中で濃縮すると粗製油状物が得られ
た。このものをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーで、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８アンモニア
（５：９５：１）で溶出して精製すると、白色の固形物
が得られた（７．０ｇ、２段階を通じて５５％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、１．
６（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．４
（ｍ、２Ｈ）、２．５−２．６（ｍ、２Ｈ）、２．９
（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｄ、１Ｈ）、３．６（ｄ、１
Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．
２−７．４（ｍ、７Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ４２
８．１，Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３Ｓ＋Ｈの理論値 ４２
８．２。
【０１９３】合成例３ １−ベンジル−４−（３−シア
ノフェニル）−３，４−ジメチルピペリジン Ｎ−メチルピロリジノン（８０ｍＬ）に溶解した１−ベ
ンジル−３，４−ジメチル−４−（３−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシフェニル）ピペリジン（合成例
２、７．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を脱気してから、室
温、窒素雰囲気下で、シアン化カリウム（２．１６ｇ、
３２．７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン（４５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏ
ｌ）、それに酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８０ｍｇ、
０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で
１６時間加熱してから、室温まで冷却した。これを飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル
（１００ｍＬ）の間で分配させ、二相を分離してから、
水相を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬずつ２回）。有
機抽出相を合わせて水（５０ｍＬ）で洗浄してから、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空中で乾燥すると粗製
物が得られた。このものをシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：０．８８
アンモニア（５：９５：１）で溶出させて精製すると、
表題の化合物が白色のワックス状固形物として得られた
（５．０ｇ、１００％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、１．
６（ｍ、１Ｈ）、２．２−２．５（ｍ、２Ｈ）、２．５
−２．６（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、３．５
（ｄ、１Ｈ）、３．６（ｄ、１Ｈ）、７．２−７．７
（ｍ、９Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３０
５．１，Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２＋Ｈの理論値 ３０５．２。
【０１９４】合成例４ １−ヘキシル−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチルピペリジン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２Ｌ）中の３，４−ジ
メチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン
（引用文献４、１００ｇ、０．３４ｍｏｌ）に、窒素雰
囲気下撹拌しながら、炭酸水素ナトリウム（１００ｇ、
１．１９ｍｏｌ）および臭化ヘキシル（７６ｍＬ、０．
３４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２．
５時間加熱してから、室温まで放置冷却し、一夜撹拌を
続けた。この反応混合物を濾過し、母液を真空中で濃縮
した。残渣に酢酸エチル：ヘキサン（１：１，５００ｍ
Ｌ）を加え、沈殿を濾去した。シリカゲル（２００ｇ）
を加えて、その混合物を濃縮・乾固させた。このシリカ
含有粗製物をシリカゲル（１ｋｇ）を用い、まず酢酸エ
チル：ヘキサン（１：１）、次いで酢酸エチル：０．８
８アンモニア（９９：１）を溶離液としてクロマトグラ
フィにかけると、青色の油状物が得られた（１２６ｇ、
９３％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、１．
９（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．５（ｍ、２Ｈ）、２．５
−２．６（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、３．４
（ｄ、１Ｈ）、３．６（ｄ、１Ｈ）、６．６（ｄ、１
Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、７．
１（ｔ、１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、５Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ２９
６．１，Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ＋Ｈの理論値 ２９６．２。
【０１９５】合成例５ １−ヘキシル−３，４−ジメチ
ル−４−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフ
ェニル）ピペリジン 無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１−ヘキシル−
４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチルピ
ペリジン（合成例４、２０ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）に室
温で、トリエチルアミン（１６ｍＬ、１１４．７ｍｍｏ
ｌ）を加え、さらにＮ−フェニルトリフルオロメタンス
ルホンイミド（３７ｇ、１０３．５ｍｍｏｌ）を加え
た。この混合物を室温で１６時間撹拌した。水酸化ナト
リウム（１Ｍ濃度のもの２００ｍＬ）を加え、有機相を
分離して、真空中で濃縮した。粗製物をジクロロメタン
（２００ｍＬ）に溶解し、０℃で１Ｍ水酸化ナトリウム
（２００ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で３０分
間撹拌した。有機相を分離して、１Ｍ水酸化ナトリウム
で洗浄（５０ｍＬずつ２回）し、その間、水相はジクロ
ロメタン（５０ｍＬ）で逆洗浄した。有機抽出相を合わ
せてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると黄色の油状物が
得られた。このものをシリカゲルを用いてカラムクロマ
トグラフィーで、酢酸エチル：ヘキサン（９５：５から
８０：２０へ）の溶離液を使用して精製すると、白色の
固形物が得られた（２７．５ｇ、９４％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．７５（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）、
１．２５−１．４（ｍ、９Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、
７．２（ｓ、１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ）。
【０１９６】合成例６ ４−（３−シアノフェニル）−
１−ヘキシル−３，４−ジメチルピペリジン １−ヘキシル−３，４−ジメチル−４−（３−トリフル
オロメタンスルホニルオキシフェニル）ピペリジン（合
成例５、５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル
ピロリジノン（２．５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、シ
アン化カリウム（１５５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添
加した。脱気して、窒素ガスを３回吹き込んだ。これに
触媒量の酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセンを加え、６０℃に加熱
した。３時間後に反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に投入して反応を停
止させた。生成物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬず
つ３回）。有機抽出相を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥
し、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲル（１５ｇ）
を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸
エチル：ヘキサン：０．８８アンモニア（２０：７９：
１から５０：４９：１）で溶出して精製すると、反応物
が油状物として得られた（３４６ｍｇ、９８％収率）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．７０（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）、
１．２−１．４（ｍ、９Ｈ）、７．３５−７．６（ｍ、
４Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ２９
９．３，Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２＋Ｈの理論値 ２９９．２。
【０１９７】合成例７ １−ベンジル−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−４−メチルピペリジン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の４−
（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピペリジン
（合成例４８、５．７９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）に、炭
酸水素ナトリウム（３．０２ｇ、３６ｍｍｏｌ）および
臭化ベンジル（３．９７ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱してから、室温
まで放置冷却した。この溶液を水（１００ｍＬ）に投入
し、ジエチルエーテルで抽出した（６０ｍＬずつ５
回）。有機抽出相を合わせて水（１０ｍＬ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製油状
物が得られた。これをシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：０．８８ア
ンモニア（１００：６：１）の溶離液を使用して精製す
ると、表題の化合物が透明な油状物として得られた
（６．４５ｇ、８０％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：１．２（ｓ、３Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、２．
０５（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、４Ｈ）、６．
６−７．３（ｍ、９Ｈ）、８．２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０１９８】合成例８ １−ベンジル−４−メチル−４
−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニ
ル）ピペリジン ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピペリジン
（合成例７、６．４５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）に室温
で、トリエチルアミン（２．４２ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）
を加え、さらにＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホ
ンイミド（１１．２６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え
た。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１Ｍ水
酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えた。２５分後に２
相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（３０ｍ
Ｌずつ３回）。有機抽出相を合わせて水（５０ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮す
ると、油状の粗製物が得られた（１２．５ｇ、１２６
％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：１．２（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、
２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５−２．７（ｍ、４Ｈ）、
７．０−７．４（ｍ、９Ｈ）。
【０１９９】合成例９ １−ベンジル−４−（３−シア
ノフェニル）−４−メチルピペリジン １−ベンジル−４−メチル−４−（３−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシフェニル）ピペリジン（合成例
８、３．０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリ
ジノン（３０ｍＬ）溶液を脱気し、室温、窒素雰囲気下
で、シアン化カリウム（０．９５ｇ、１４．４ｍｍｏ
ｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウ
ム（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を６５℃で加熱した後、室温まで冷却した。
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）とＣＨ
２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の間で分配させ、２相を分離し
てから、水相をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬず
つ２回）。有機抽出相を合わせて水（５０ｍＬ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮する
と、粗製物が得られた。これをシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：０．
８８アンモニア（１５：８５：１）で溶出して精製する
と、表題の化合物が淡黄色油状物として得られた（２．
０ｇ、９５％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、
２．１（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、４Ｈ）、
７．２−７．７（ｍ、９Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ２９
１．１，Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２＋Ｈの理論値 ２９１．２。
【０２００】合成例１０ １−ヘキシル−４−（３−
（メトキシカルボンイミドイル）フェニル）−３，４−
ジメチルピペリジン ４−（３−シアノフェニル）−１−ヘキシル−３，４−
ジメチルピペリジン（合成例６、１．７ｇ、５．７０ｍ
ｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に塩化水素ガス
を５分間通気した。フラスコを密封し、反応混合物を１
６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残部を水
（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）の間で分配
させた。水相は固形の炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ
が９になるように慎重に調整した。相分離し、水相をジ
クロロメタンで抽出した（５０ｍＬずつ３回）。抽出物
は水（２０ｍＬ）による洗浄、Ｎａ２ＳＯ４上での乾
燥、濾過、真空濃縮をすると、粗製物が油状物として得
られた（１．８ｍｇ、粗製物収率１００％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）、１．
３−１．４（ｍ、１０Ｈ）、１．４−１．７（ｍ、４
Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、２．２−２．４（ｍ、３
Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、１
Ｈ）、３．９（ｍ、３Ｈ）、７．３−７．８（ｍ、４
Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３３
１．２，Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ＋Ｈの理論値 ３３１．
３。
【０２０１】合成例１１ １−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−（３−（エトキシカルボンイミドイル）フェ
ニル）ピペリジン １−ベンジル−４−（３−シアノフェニル）−３，４−
ジメチルピペリジン（合成例３、１５０ｍｇ、０．５０
ｍｍｏｌ）のエタノール／ＴＨＦ（１／１０、１１ｍ
Ｌ）溶液に塩化水素ガスを５分間通気した。フラスコを
密封し、反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を真空
中で濃縮し、残部を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５
０ｍＬ）の間で分配させた。水相は０．８８アンモニア
を用いてｐＨが９になるように慎重に調整した。相分離
し、水相をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬずつ３
回）。抽出物を水（２０ｍＬ）による洗浄、Ｎａ２ＳＯ
４上での乾燥、濾過、真空濃縮をすると、粗製物が油状
物として得られた。これをシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：
０．８８アンモニア（２００：８：１）で溶出して精製
すると、表題の化合物が無色の油状物として得られた
（５０ｍｇ、３０％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．７（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）、１．
２−１．４（ｍ、１０Ｈ）、１．４（ｔ、３Ｈ）、１．
４−１．７（ｍ、３Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、２．２
−２．６（ｍ、５Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、４．３
（ｑ、２Ｈ）、７．３−７．７（ｍ、４Ｈ）。
【０２０２】合成例１２ １−ベンジル−４−（３−
（メトキシカルボンイミドイル）フェニル）−４−メチ
ルピペリジン １−ベンジル−４−（３−シアノフェニル）−４−メチ
ルピペリジン（合成例９、７８０ｍｇ、２．３９ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に塩化水素ガスを０
℃で３０分間通気した。フラスコを密封し、反応混合物
を室温に戻し、５日間おいた。混合物を真空中で濃縮
し、残部を水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍ
Ｌ）の間で分配させた。水相は固体炭酸カリウムを用い
てｐＨが９になるように慎重に調整した。相分離し、水
相をジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬ、次いで１０
ｍＬ）。抽出物を水（２０ｍＬ）による洗浄、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上での乾燥、濾過、真空濃縮をすると、粗製物が油
状物として得られた（７６０ｍｇ、粗製物収率９９
％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、
２．１（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、４Ｈ）、
７．２−７．７（ｍ、９Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３２
３．６、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ＋Ｈの理論値３２３．２。
【０２０３】合成例１３ ６−ブロモヘキサン酸メチル ６−ブロモヘキサン酸（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏ
ｌ）の無水メタノール（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下
撹拌しながら、（トリメチルシリル）ジアゾメタン
（２．０Ｍヘキサン溶液、０．６０ｍＬ、１．２ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し
てから、真空中で濃縮した。残部を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（１０ｍＬ）とエーテル（１０ｍＬ）の間で
分配させた。２相を分離し、水相をさらにエーテルで抽
出した（１０ｍＬずつ２回）。抽出物を合わせて、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥、濾過後真空中で濃縮すると、粗製物
が黄色油状物として得られた（６０ｍｇ）。このもの
は、これ以上の精製をおこなうことなしに、使用した。
【０２０４】合成例１４ ４−ブロモベンゼンスルホン
酸４−メトキシブチル ４−メトキシ−１−ブタノール（２．０ｇ、１９．２ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエ
チルアミン（３．９ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、
次いで４−ブロモベンゼンスルホン酸クロリド（７．３
５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を
一夜撹拌した。塩酸（２Ｎ、２０ｍＬ）を添加し、水相
をジクロロメタンで洗浄した（１０ｍＬずつ２回）。有
機抽出相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２
０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）と連続で洗浄してか
ら、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。目的物
は青色の油状物として得られた（６．１０ｇ、９８
％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １．６（ｍ、２Ｈ）、１．８
（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、２
Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、７．６−７．９（ｍ、４
Ｈ）。
【０２０５】合成例１５ １−ヨード−４−メトキシブ
タン ４−ブロモベンゼンスルホン酸４−メトキシブチル（合
成例１４、６．１０ｇ、１８．８ｍｍｏｌと仮定）のア
セトン（４０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（５．７
５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一夜
撹拌した。濃厚な白色懸濁液を濾過し、母液を真空中で
濃縮した。褐色の残油物をジクロロメタン（２０ｍＬ）
で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍ
Ｌ）、ついで塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭ
ｇＳＯ４上で乾燥してから真空中で濃縮した。表題の生
成物が透明な油状物として得られた（３．７６ｇ、９３
％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、選択データ）： １．７（ｍ、２
Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．
３（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）。
【０２０６】合成例１６ ４−ブロモベンゼンスルホン
酸３−エトキシプロピル 合成例１４の方法で、４−メトキシ−１−ブタノールに
代えて３−エトキシ−１−プロパノール（２．０ｇ、１
９．２ｍｍｏｌ）を用いることにより、表題の化合物が
青色の油状物として得られた（６．８ｇ、１００％）。
このものは、さらに精製することなく、１−エトキシ−
３−ヨードプロパンの合成に用いた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １．１５（ｔ、３Ｈ）、１．
９（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．５（ｍ、４Ｈ）、４．２
（ｔ、２Ｈ）、７．７−７．９（ｍ、４Ｈ）。
【０２０７】合成例１７ １−エトキシ−３−ヨードプ
ロパン 合成例１５の方法で、４−ブロモベンゼンスルホン酸４
−メトキシブチルに代えて４−ブロモベンゼンスルホン
酸３−エトキシプロピル（合成例１６、６．８ｇ、１
９．２ｍｍｏｌと仮定）を用いることにより、表題の化
合物が透明な油状物として得られた（４．０ｇ、９７
％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １．２（ｔ、３Ｈ）、２．０
（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｔ、２Ｈ）、３．４−３．６
（ｍ、４Ｈ）。
【０２０８】合成例１８ ４−ブロモベンゼンスルホン
酸２−プロポキシエチル 合成例１４の方法で、４−メトキシ−１−ブタノールに
代えて２−プロポキシ−１−エタノール（２．０ｇ、１
９．２ｍｍｏｌ）を用いることにより、表題の化合物が
青色の油状物として得られた（５．９ｇ、９６％）。こ
のものは、さらに精製することなく、１−エトキシ−３
−ヨードプロパンの合成に用いた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ０．９（ｔ、３Ｈ）、１．５
（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２
Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、７．６−７．９（ｍ、４
Ｈ）。
【０２０９】合成例１９ １−（２−ヨードエトキシ）
プロパン 合成例１５の方法で、４−ブロモベンゼンスルホン酸４
−メトキシブチルに代えて４−ブロモベンゼンスルホン
酸２−プロポキシエチル（合成例１８、５．９ｇ、１
８．２ｍｍｏｌと仮定）を用いることにより、表題の化
合物が透明な油状物として得られた（３．９ｇ、９５
％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ０．９（ｍ、３Ｈ）、１．６
（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２
Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）。
【０２１０】合成例２０ Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルア
ミド アクリル酸（１．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン
（３．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）および２−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ
エチルアミン（１．８ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物は密封試験管中で一夜撹拌した。反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗
浄し、水相をさらにジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出
した。有機相を合わせて、２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）、次い
で塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中
で濃縮すると生成物が黄色の油状物として得られた
（０．８７ｇ、４９％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１−１．３（ｍ、６Ｈ）、
３．３−３．５（ｍ、４Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ）、
６．３（ｄ、１Ｈ）、６．５（ｍ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＮａ＋） １５
０．５、Ｃ７Ｈ１３ＮＯ＋Ｎａの理論値 １５０．１。
【０２１１】合成例２１ Ｎ−ベンジルアクリルアミド 合成例２０において、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンに代えて
ベンジルアミン（３．４ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を用
いることにより、表題の化合物を透明な油状物として得
た（２．２ｇ、９８％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．５（ｄ、２Ｈ）、５．５
（ｄ、１Ｈ）、５．９（ｂｒ、１Ｈ）、６．１（ｍ、１
Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、５
Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＮａ＋） １８
４．３、Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ＋Ｎａの理論値 １８４．
１。
【０２１２】合成例２２ Ｎ−プロピルアクリルアミド 合成例２０において、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンに代えて
プロピルアミン（２．６ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を用
いることにより、表題の化合物を透明な油状物として得
た（１．３ｇ、８３％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９（ｔ、３Ｈ）、１．５５
（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、５．６（ｄ、１
Ｈ）、６．１（ｍ、１Ｈ）、６．３（ｄ、１Ｈ）。
【０２１３】合成例２３ １−エタンスルホン酸２−
（（エタンスルホニル）アミノ）エチル エタノールアミン（１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のピリジ
ン（１３ｍＬ）／ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液
に、０℃で撹拌しながらエタンスルホニルクロリド
（７．８ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応混合
物は一夜撹拌を続けた。氷と水からなるスラリー（５０
ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で３０分間撹拌してか
ら水相を分離し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し
た。有機相を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で
濃縮すると黒褐色の残渣が得られた。粗製残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ
２：ＭｅＯＨ：０．８８アンモニア（２００：８：１）
で溶出して精製すると、表題の化合物が褐色のフィルム
状物として得られた（０．５ｇ、１２％）。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：１．４−１．６（ｍ、６Ｈ）、３．１
（ｑ、２Ｈ）、３ ．２（ｑ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、４．３５
（ｍ、２Ｈ）、８．６（ｂｒ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＮａ＋） ２６
８．０、Ｃ６Ｈ１５ＮＯＳ２＋Ｎａの理論値 ２６８．
０。
【０２１４】合成例２４ Ｎ−（２−ヨードエチル）−
１−エタンスルホンアミド 合成例１５において、４−ブロモベンゼンスルホン酸４
−メトキシブチルに代えて１−エタンスルホン酸２−
（（エタンスルホニル）アミノ）エチル（合成例２３、
０．４０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を用いると、表題の化
合物が淡褐色の油状物として得られた（０．３８ｇ、９
０％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４（ｔ、３Ｈ）、３．１
（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２
Ｈ）、４．４５（ｂｒ、１Ｈ）。
【０２１５】合成例２５ １−ヘキシル−３，４−ジメ
チル−４−（３−（１−（（２−トリメチルシリル）エ
トキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェ
ニル）ピペリジン １−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（３−（１
−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン（合
成例２６、７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水テトラ
ヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に撹拌しながら、窒素雰囲
気、氷浴冷却下で、１Ｍ水素化アルミニウムリチウムの
テトラヒドロフラン溶液（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。反応混合物を放置して室温にまで戻
し、２時間１５分撹拌してから、半飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（５ｍＬ）を用いて反応を停止させた。酢酸エ
チルで抽出し（５ｍＬずつ３回）、抽出物を合わせてＮ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮すると、無色の油
状物が得られた（７６ｍｇ）。これを、シリカ系カラム
クロマトグラフィーで、酢酸エチル：ヘキサン：０．８
８アンモニアを１０：９０：１から２０：８０：１まで
グラジエントをかけて溶出させることにより精製する
と、表題の化合部が無色の油状物として得られた（６３
ｍｇ、８４％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．０（ｓ、９Ｈ）、０．７５−０．８５（ｄ、
３Ｈ）、０．８５−１．０（ｍ、５Ｈ）、１．２−１．
４（ｍ、９Ｈ）、１．４−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．
６−１．８（ｍ、１Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、１
Ｈ）、２．２−２．６５（ｍ、６Ｈ）、２．７５−２．
９（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｔ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、
２Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−
７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．８
（ｓ、２Ｈ）。 ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ４
７０．２、Ｃ２８Ｈ４７Ｎ３ＯＳｉ＋Ｈの理論値４７
０．４。
【０２１６】合成例２６ １−ヘキサノイル−３，４−
ジメチル−４−（３−（１−（２−（（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）フェニル）ピペリジン トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニル
アルシン（７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を窒素雰囲
気下で１０分間撹拌した。これに４−（トリブチルスタ
ンニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）エトキ
シ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（合成例２７、１４０
ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヘキサノイル−３，４
−ジメチル−４−（３−トリフルオロメタンスルホニル
オキシフェニル）ピペリジン（合成例２８、１０５ｍ
ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（０．５ｍＬ）溶液、それに塩化リチウム（２１
ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を真
空にして脱ガスをし、窒素で３回フラッシングをしてか
ら、５０℃で２２時間加熱した。溶媒を真空で除去する
と、黒ずんだ油状物（３００ｍｇ）が得られ、これをシ
リカゲル系カラムクロマトグラフィーで溶離液の酢酸エ
チル：ヘキサン：０．８８アンモニアを２０：８０：１
から、３０：７０：１、次いで４０：６０：１とグラジ
エントをかけて精製した。これにより、表題の化合物が
無色の油状物として得られた（７９ｍｇ、６８％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、９：７回転異性体混合物について
の選択データ）：０．０（ｓ、９Ｈ）、０．６−０．７
５（ｍ、３Ｈ）、０．８−１．０（ｍ、５Ｈ）、１．２
−１．４（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．５
−１．７５（ｍ、３Ｈ）、２．０５−２．５（ｍ、４
Ｈ）、２．９（ｍ、０．５６Ｈ）、３．１５（ｍ、０．
４４Ｈ）、３．４（ｍ、０．４４Ｈ）、３．５５−３．
６５（ｍ、１．１２Ｈ＋２Ｈ）、３．９（ｍ、０．４４
Ｈ）、４．４（ｍ、０．４４Ｈ）、４．７（ｍ、０．５
６Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．２（ｍ、
１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、３Ｈ）、７．８（ｓ、２
Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ４８
４．１、Ｃ２８Ｈ４５Ｎ３Ｏ２Ｓｉ＋Ｈの理論値４８
４．３。
【０２１７】合成例２７ ４−（トリブチルスタンニ
ル）−１−（２−（（トリメチルシリル）エトキシ）メ
チル）−１Ｈ−ピラゾール ４−ブロモ−１−（２−（（トリメチルシリル）エトキ
シ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（合成例２９、３００
ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン
（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で、ｎ−ブチ
ルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．９０ｍＬ、
１．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物の温度を−７
０℃以下に保った。その混合物を−２０℃に１時間かけ
て昇温し、次いで−３０℃に冷却して、塩化トリブチル
スズ（０．３０ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理し、温
度は−２０℃以下に保った。１時間１５分の間、反応混
合物を氷／メタノールの浴で冷やしながら撹拌し、温度
を＋２０℃まで昇温させた。得られた黄色の溶液に半飽
和の塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停
止させ、酢酸エチルで抽出した（５ｍＬずつ３回）。抽
出物を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃
縮すると、黄色の油状物が得られた（５３０ｍｇ）。こ
れをシリカ系カラムクロマトグラフィーで、溶離液の酢
酸エチル：ヘキサンを２：９８から５：９５までグラジ
エントさせて溶出させ精製した。これにより、表題の化
合物が淡黄色の油状物として得られた（１５０ｍｇ、２
８％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、選択データ）：−０．０５（ｓ、
９Ｈ）、０．８−１．０５（ｍ、１７Ｈ）、１．２−
１．４（ｍ、６Ｈ）、１．４５−１．６（ｍ、６Ｈ）、
３．５５（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、７．４
−７．５（ｍ、２Ｈ）。 ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ４
８９．１、Ｃ２１Ｈ４４Ｎ２ＯＳｉＳｎ＋Ｈの理論値４
８９．２。
【０２１８】合成例２８ １−ヘキサノイル−３，４−
ジメチル−４−（３−トリフルオロメタンスルホニルオ
キシフェニル）ピペリジン １−ヘキサノイル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチルピペリジン（合成例３４、３．１ｇ、
１０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液
に室温でトリエチルアミン（２．８２ｍＬ、２０．２ｍ
ｍｏｌ）を添加し、さらに、Ｎ−フェニルトリフルオロ
メタンスルホンイミド（３．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）
を少しずつ加えた。窒素雰囲気下室温で１６時間撹拌を
続け、次いで水酸化ナトリウム（２Ｎ、３０ｍＬ）を添
加した。２相混合物を２時間にわたって激しく撹拌して
から、相分離させ、水相をジクロロメタンで抽出した
（２０ｍＬずつ３回）。有機相を合わせてＭｇＳＯ４上
で乾燥し、濾過後真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル：ヘ
キサン（１：２、ついで２：１）で溶出させて精製し
た。表題の化合物が透明な油状物として得られた（３．
６ｇ、８２％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７：５回転異性体混合物について
の選択データ）：０．５５−０．６５（ｍ、３Ｈ）、
０．８５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．７５
（ｍ、１０Ｈ）、２．０２−２．４８（ｍ、４Ｈ）、
２．９２（ｍ、０．５８Ｈ）、３．１５（ｍ、０．４２
Ｈ）、３．３８（ｍ、０．４２Ｈ）、３．６０（ｍ、
１．１６Ｈ）、３．９０（ｍ、０．４２Ｈ）、４．４０
（ｍ、０．４２Ｈ）、４．７４（ｍ、０．５８Ｈ）、
７．０５−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１
Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ４３
６．４、Ｃ２０Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈの理論値４３
６．２。
【０２１９】合成例２９ ４−ブロモ−１−（２−
（（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール 水素化ナトリウム（５５０ｍｇ、油中６０％分散物、１
３．７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でヘキサンで洗浄
（１０ｍＬずつ２回）し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２０ｍＬ）中で撹拌懸濁させた。４−ブロモ−
１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を
少しずつ加え、添加終了後もこの懸濁液を１時間４５分
室温で撹拌を続けると、最終的には透明な溶液となっ
た。氷浴を用いて溶液を冷却してから、塩化２−（トリ
メチルシリル）エトキシメチル（２．６ｍＬ、１４．７
ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた懸濁液を室温で２時間撹
拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）を用いて反応
を終了させてから、ジエチルエーテルで抽出した（２０
ｍＬずつ３回）。抽出物を合わせて飽和塩化ナトリウム
水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
てから真空中で濃縮すると無色の油状物が得られた
（４．１ｇ）。シリカゲル系のカラムクロマトグラフィ
ーで、酢酸エチル：ヘキサン（５：９５）で溶出させて
精製すると、表題の化合物が無色の油状物として得られ
た（３．４９ｇ、９３％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．０（ｓ、９Ｈ）、０．９
（ｔ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、２Ｈ）、５．４（ｓ、２
Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ２７
６．８、Ｃ９Ｈ１７ＢｒＮ ２ＯＳｉ＋Ｈの理論値 ２７
７．０。
【０２２０】合成例３０ １−ヘキサノイル−４−（３
−（５−フルオロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−イル）フェニル）−３，４−ジメチルピペリジン ４−（３−（２−フルオロ−２−（フェニルスルホニ
ル）エテニル）フェニル）−１−ヘキサノイル−３，４
−ジメチルピペリジン（合成例３１、６０ｍｇ、０．１
２７ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（１７ｍｇ、０．２
６１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１ｍＬ）中で窒素雰囲気下で撹拌し、１００℃で４
日間加熱した。混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、
水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空
中で濃縮すると残渣が得られ、これをシリカ系カラムク
ロマトグラフィーで精製すると、表題の化合物が無色の
油状物として得られた（２０ｍｇ、４２％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、９：７回転異性体混合物について
の選択データ）：０．５５−０．７５（ｍ、３Ｈ）、
０．７５−１．０（ｍ、３Ｈ）、１．２−１．５（ｍ、
７Ｈ）、１．５−１．８（ｍ、３Ｈ）、２．０−２．５
（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、０．５６Ｈ）、３．２
（ｍ、０．４４Ｈ）、３．４（ｍ、０．４４Ｈ）、３．
５５−３．６５（ｍ、１．１２Ｈ）、３．９（ｍ、０．
４４Ｈ）、４．４（ｍ、０．４４Ｈ）、４．７５（ｍ、
０．５６Ｈ）、７．３−７．８（ｍ、４Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３７
３．３、Ｃ２１Ｈ２９ＦＮ ４Ｏ＋Ｈの理論値 ３７３．
２。
【０２２１】合成例３１ ４−（３−（２−フルオロ−
２−（フェニルスルホニル）エテニル）フェニル）−１
−ヘキサノイル−３，４−ジメチルピペリジン ４−（３−（２−フルオロ−１−ヒドロキシ−２−（フ
ェニルスルホニル）エチル）フェニル）−１−ヘキサノ
イル−３，４−ジメチルピペリジン（合成例３２、７０
ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１
ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら、トリエチル
アミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、次いで塩化メ
タンスルホニル（１３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。真空で溶媒を
除去すると、油状の固形物が得られ、これをシリカ系カ
ラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル：ヘキサン：
０．８８アンモニア（３０：７０：１）で溶出して精製
した。これにより、表題の化合物（Ｅ：Ｚが１：１の異
性体混合物）が無色の油状物として得られた（６１ｍ
ｇ、９０％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、選択データ）： ０．４４−０．
６５（ｄ、３Ｈ）、０．８５−０．９５（ｔ、３Ｈ）、
１．２５−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．４（ｓ、３
Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ、３Ｈ）、７．０（ｓ、
０．５Ｈ）、７．１（ｓ、０．５Ｈ）、７．２５−７．
４５（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．６５（ｍ、２Ｈ）、
７．６５−７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．０−８．０５
（ｍ、２Ｈ）。 ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＮａ＋）
４９４．０、Ｃ２７Ｈ３ ４ＦＮＯ３Ｓ＋Ｎａの理論値
４９４．２。
【０２２２】合成例３２ ４−（３−（２−フルオロ−
１−ヒドロキシ−２−（フェニルスルホニル）エチル）
フェニル）−１−ヘキサノイル−３，４−ジメチルピペ
リジン フルオロメチルフェニルスルホン（１００ｍｇ、０．５
７５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶
液に、−７８℃に冷却して窒素雰囲気下撹拌しながら、
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．３６
ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる黄色
の溶液を−７８℃で１時間４５分撹拌を続けると、液は
黒ずんだ。これに、４−（３−ホルミルフェニル）−１
−ヘキサノイル−３，４−ジメチルピペリジン（合成例
３３、１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒ
ドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−
７８℃で１時間撹拌してから、１時間かけて温度を−４
０℃にまで昇温させ、メタノール（１ｍＬ）を加えて反
応を停止させた。混合物を水（１０ｍＬ）に投入し、酢
酸エチルで抽出した（１０ｍＬずつ３回）。有機相を合
わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させてから真空中で濃縮す
ると、橙黄色の油状物が得られた（２９０ｍｇ）。シリ
カ系カラムクロマトグラフィーで、溶離液の酢酸エチ
ル：ヘキサン：０．８８アンモニアを、１０：９０：
１、２０：８０：１、３０：７０：１、４０：６０：１
と順にグラジエントをかけて精製すると、表題の化合物
（異性体の１：１混合物）が無色の油状物として得られ
た（７０ｍｇ、２５％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、選択データ）： ０．５−０．６
５（ｍ、３Ｈ）、０．８５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、
１．２５−１．４（ｍ、７Ｈ）、１．５５−１．７５
（ｍ、３Ｈ）、４．９５−５．２５（ｍ、１．５Ｈ）、
５．５５−５．６５（ｍ、０．５Ｈ）、７．２−７．４
（ｍ、５Ｈ）、７．５５−６５（ｍ、２Ｈ）、７．７−
７．８（ｍ、１Ｈ）、７．９５−８．０（ｍ、２Ｈ）。 ＭＳ（エレクトロスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＮａ＋）
５１２．１、Ｃ２７Ｈ３ ６ＦＮＯ４Ｓ＋Ｎａの理論値
５１２．２。
【０２２３】合成例３３ ４−（３−ホルミルフェニ
ル）−１−ヘキサノイル−３，４−ジメチルピペリジン １−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（３−ビニ
ルフェニル）ピペリジン（合成例３５、２．４ｇ、７．
６７ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に室温で、
水（５ｍＬ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド
（１．１ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、最後に四酸化オスミ
ウム（３．８３ｍＬ、２．５重量％２−メチル−２−プ
ロパノール溶液）を添加した。黄色のこの溶液を室温で
１時間撹拌してから、過ヨウ素酸ナトリウム（４．９２
ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を３時
間撹拌し続けると、粘稠な沈殿物が生成するので、反応
混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、アセトン
で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製油状物をジク
ロロメタンに溶解してから、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾
過後真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーで、酢酸エチル：ヘキサン（１：
１）で溶出して精製した。表題の化合物が、透明な油状
物として単離された（２．０ｇ、８３％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１：１回転異性体混合物について
の選択データ）：０．６６−０．６５（ｍ、３Ｈ）、
０．８５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．７８
（ｍ、１０Ｈ）、２．１０−２．４８（ｍ、４Ｈ）、
２．９２（ｍ、０．５Ｈ）、３．１５（ｍ、０．５
Ｈ）、３．３８（ｍ、０．５Ｈ）、３．６０（ｍ、１
Ｈ）、３．９０（ｍ、０．５Ｈ）、４．４１（ｍ、０．
５Ｈ）、４．７３（ｍ、０．５Ｈ）、７．４４−７．５
８（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７８
（ｍ、１Ｈ）、１０．０（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３１
６．３、Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ ２＋Ｈの理論値 ３１６．
２。
【０２２４】合成例３４ １−ヘキサノイル−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチルピペリジン ４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチルピ
ペリジン（引用文献４、３．８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に撹拌しながら０℃
で、トリエチルアミン（３．９ｍＬ、２７．８ｍｍｏ
ｌ）を加え、次いで無水ヘキサン酸（４．７ｍＬ、２
０．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応混合物
は室温、窒素雰囲気下で３時間撹拌してから、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応を停止
させた。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し
た（５０ｍＬずつ３回）。有機相を合わせてＭｇＳＯ４
上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮した。次いで、残渣を
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで、酢酸
エチル：ヘキサン（１：１）で溶出して精製した。表題
の化合物が透明な油状物として得られた（４．５ｇ、８
０％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７：４回転異性体混合物について
の選択データ）：０．６０−０．７０（ｍ、３Ｈ）、
０．８５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２４−１．７５
（ｍ、１０Ｈ）、２．００−２．５０（ｍ、４Ｈ）、
２．９２（ｍ、０．６４Ｈ）、３．１５（ｍ、０．３６
Ｈ）、３．３８（ｍ、０．３６Ｈ）、３．６０（ｍ、
１．２８Ｈ）、３．８５（ｍ、０．３６Ｈ）、４．４０
（ｍ、０．３６Ｈ）、４．７７（ｍ、０．６４Ｈ）、
５．７５（ｓ、０．３６Ｈ）、６．６０（ｓ、０．６４
Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８５
（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３０
３．９、Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ ２の理論値 ３０４．２。
【０２２５】合成例３５ １−ヘキサノイル−３，４−
ジメチル−４−（３−ビニルフェニル）ピペリジン １−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシフェニル）ピペリジン（合成
例２８、３．０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（３０ｍＬ）溶液に室温で、ビニルトリブチルス
ズ（２．１２ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム
（５８５ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ、
０．６９ｍｍｏｌ）をこの順に添加した。混合物を窒素
雰囲気下で還流温度で加熱し、１．５時間後に４−ｔ−
ブチルカテコールの結晶を数粒入れて、さらに還流温度
で１６時間加熱を続けた。混合物を冷却してから真空中
で濃縮した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
ィーで、酢酸エチル：ヘキサン（１：１０，次いで１：
３）で溶出することにより、残渣を精製した。表題の化
合物が透明な油状物として得られた（２．１ｇ、１００
％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４：３回転異性体混合物について
の選択データ）：０．５５−０．６５（ｍ、３Ｈ）、
０．８５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．７５
（ｍ、１０Ｈ）、２．０２−２．４６（ｍ、４Ｈ）、
２．９２（ｍ、０．５７Ｈ）、３．１５（ｍ、０．４３
Ｈ）、３．３８（ｍ、０．４３Ｈ）、３．６０（ｍ、
１．１４Ｈ）、３．９０（ｍ、０．４３Ｈ）、４．４０
（ｍ、０．４３Ｈ）、４．７４（ｍ、０．５７Ｈ）、
５．２４（ｄ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ）、６．７
０（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２−７．３５（ｍ、４Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｎａ＋］ ３
３６．２、Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ＋Ｎａの理論値 ３３６．
２。
【０２２６】合成例３６ １−ヘキサノイル−３，４−
ジメチル−４−（３−（１，３−オキサゾール−５−イ
ル）フェニル）ピペリジン ４−（３−ホルミルフェニル）−１−ヘキサノイル−
３，４−ジメチルピペリジン（合成例３３、０．２７
ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に
室温で、炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏ
ｌ）とトシルメチルイソシアニド（１６７ｍｇ、０．８
６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で還流
温度で４時間加熱してから、冷却し、溶媒を真空で除去
した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
で、ヘキサン：酢酸エチル（３：１、次いで１：１）で
溶出することにより残渣を精製した。表題の化合物が透
明な油状物として単離された（２９２ｍｇ、９６％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１：１回転異性体混合物について
の選択データ）：０．５５−０．６５（ｍ、３Ｈ）、
０．８５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．４１
（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５７−１．
７４（ｍ、３Ｈ）、２．０８−２．４８（ｍ、４Ｈ）、
２．９２（ｍ、０．５Ｈ）、３．１５（ｍ、０．５
Ｈ）、３．３９（ｍ、０．５Ｈ）、３．６０（ｍ、１
Ｈ）、３．９０（ｍ、０．５Ｈ）、４．４１（ｍ、０．
５Ｈ）、４．７４（ｍ、０．５Ｈ）、７．２１−７．５
０（ｍ、５Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ＋法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３５５．１、
Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ２＋Ｈの理論値 ３５５．２。
【０２２７】合成例３７ ４−（３−アセチルフェニ
ル）−１−ヘキシル−３，４−ジメチルピペリジン ４−（３−シアノフェニル）−１−ヘキシル−３，４−
ジメチルピペリジン（合成例６、７９１ｍｇ、２．６５
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に
０℃で、メチルリチウム（１．４Ｍエーテル溶液、２．
４６ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加すると、混合物の
色が黒くなった。この溶液を窒素雰囲気下で室温で１時
間撹拌してから、水（１０ｍＬ）中に投入した。水相を
エーテルと酢酸エチル（１：１）の混合溶液で抽出した
（１０ｍＬずつ３回）。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４
上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮した。粗製残渣は黄色
の油状物であったが、アセトン（１０ｍＬ）に溶解し、
これに６ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を
還流温度で１５分間加熱した。混合物を冷却してから、
アセトンを真空で除去した。水相を２ＮＮａＯＨで塩基
性（ｐＨ １０）とし、ジクロロメタンで抽出した（１
０ｍＬずつ３回）。有機相を合わせてＭｇＳＯ４上で乾
燥し、濾過後真空中で濃縮した。表題の化合物が透明な
油状物として単離されたが（７２０ｍｇ、８６％）、こ
れ以上の精製は必要なかった。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．７８（ｄ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）、
１．２２−１．３７（ｍ、９Ｈ）、１．４０−１．５６
（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、
１Ｈ）、２．２２−２．６４（ｍ、６Ｈ）、２．６４
（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、
１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１
Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３１
６．３、Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ＋Ｈの理論値 ３１６．３。
【０２２８】合成例３８ ４−（３−（３−ジメチルア
ミノプロペノイル）フェニル）−１−ヘキシル−３，４
−ジメチルピペリジン ４−（３−アセチルフェニル）−１−ヘキシル−３，４
−ジメチルピペリジン（合成例３７、２８７ｍｇ、０．
９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．
２ｍＬ）溶液に室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール（０．１８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物を窒素雰囲気下で還流温度で２４時
間加熱してから、室温まで放置冷却した。次いで塩酸
（１Ｎを２．０ｍＬ）を加えて激しく撹拌してから、２
ＮＮａＯＨで塩基性とした。水相を酢酸エチル：ジエチ
ルエーテル（１：１）で抽出し（５ｍＬずつ３回）、次
いでジクロロメタンで抽出した（５ｍＬずつ２回）。有
機相を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空中で
濃縮した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーで、まず酢酸エチル（１００％）で、次いで酢酸エチ
ル：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：
１）で溶出させることでこの残渣を精製した。表題の化
合物が透明な油状物として単離された（１２８ｍｇ、３
８％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．７８（ｄ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）、
１．２２−１．３７（ｍ、９Ｈ）、１．４０−１．５６
（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、
１Ｈ）、２．２２−２．６２（ｍ、６Ｈ）、２．８３
（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、７．３０−７．
３９（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．７９
（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３７
１．３、Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２Ｏ＋Ｈの理論値 ３７１．
３。
【０２２９】合成例３９ ４−（３−アセチルフェニ
ル）−１−ヘキサノイル−３，４−ジメチルピペリジン １−ヘキサノイル−３．４−ジメチル−４−（トリフル
オロメタンスルホニルオキシフェニル）ピペリジン（合
成例２８、２．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に室温で、トリエチ
ルアミン（０．５７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ブチルビニ
ルエーテル（３．０ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）、１，３
−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６９ｍｇ、
０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３１ｍ
ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。この混合物
を窒素雰囲気下で８０℃で１８時間加熱してから、室温
まで放置冷却した。２ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、混
合液を３０分間激しく撹拌してから、ジクロロメタン
（５０ｍＬ）中に投入した。２相を分離し、水相をジク
ロロメタンで抽出した（２０ｍＬずつ３回）。有機相を
合わせて水洗、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空中で
濃縮した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーで、酢酸エチル：ヘキサン（１：２、次いで２：１）
で溶出させることでこの残渣を精製した。表題の化合物
が透明な油状物として単離された（９００ｍｇ、５８
％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１：１回転異性体混合物について
の選択データ）：０．５５−０．６５（ｍ、３Ｈ）、
０．８５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．３８
（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５７−１．
７８（ｍ、３Ｈ）、２．０８−２．４８（ｍ、４Ｈ）、
２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、０．５Ｈ）、
３．１５（ｍ、０．５Ｈ）、３．３９（ｍ、０．５
Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、０．５
Ｈ）、４．４１（ｍ、０．５Ｈ）、４．７３（ｍ、０．
５Ｈ）、７．４１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．７９
（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３３
０．４、Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ ２＋Ｈの理論値 ３３０．
２。
【０２３０】合成例４０ ４−（３−（２−ブロモアセ
チル）フェニル）−１−ヘキサノイル−３，４−ジメチ
ルピペリジン ４−（３−アセチルフェニル）−１−ヘキサノイル−
３，４−ジメチルピペリジン（合成例３９、２５１ｍ
ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍ
Ｌ）溶液に−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（１．０ＭＴＨＦ溶液、０．９２ｍＬ、０．
９２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。この混合物を
窒素雰囲気下、−７８℃で３０分間撹拌してから、クロ
ロトリメチルシラン（０．１５ｍＬ、１．１８ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この溶液を−７８℃で１０分間撹拌し
てから、３０分かけて０℃まで昇温し、再び−７８℃ま
で冷却した。臭素（４３μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を素
早く添加し、混合液を直ちに室温まで昇温し、飽和炭酸
カリウム（１０ｍＬ）で反応を停止させた。水相を酢酸
エチルで抽出し（１０ｍＬずつ３回）、有機相を合わせ
て塩水（１５ｍＬ）で洗浄してから、ＭｇＳＯ４上で乾
燥し、濾過後真空中で濃縮した。残渣は淡黄色の油状物
で（３１１ｍｇ、１００％）、直接次の段階で使用し
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１：１回転異性体混合物について
の選択データ）：０．５５−０．６５（ｍ、３Ｈ）、
０．８５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．３８
（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５７−１．
７８（ｍ、３Ｈ）、２．０８−２．４８（ｍ、４Ｈ）、
２．９２（ｍ、０．５Ｈ）、３．１５（ｍ、０．５
Ｈ）、３．３９（ｍ、０．５Ｈ）、３．６０（ｍ、１
Ｈ）、３．９０（ｍ、０．５Ｈ）、４．４１（ｍ、０．
５Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、０．５
Ｈ）、７．４１−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．８０
（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ４０
７．９、Ｃ２１Ｈ３０ＢｒＮＯ２＋Ｈの理論値 ４０
８．２。
【０２３１】合成例４１ ４−（３−（２−（ベンジル
スルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェ
ニル）−１−ヘキサノイル−３，４−ジメチルピペリジ
ン ４−（３−（２−ブロモアセチル）フェニル）−１−ヘ
キサノイル−３，４−ジメチルピペリジン（合成例４
０、３１１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に室温で、固形の炭酸カ
リウム（１３６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と２−ベンジ
ル２−チオプソイド尿素塩酸塩（２０１ｍｇ、０．９９
ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下、８
０℃で１時間加熱し、室温まで冷却してから、ジエチル
エーテル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物の中へ
投入した。２相を分離し、水相をジエチルエーテル：酢
酸エチル（１：１）で抽出した（１０ｍＬずつ３回）。
有機相を合わせて塩水（２０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ４
上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮した。シリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル：ヘキサ
ン（１：１，次いで９：１）で溶出させることでこの残
渣を精製した。表題の化合物が透明な油状物として得ら
れた（１０１ｍｇ、２８％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１：１回転異性体混合物について
の選択データ）：０．５５−０．６５（ｍ、３Ｈ）、
０．８５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．４２
（ｍ、７Ｈ）、１．５５−１．７７（ｍ、３Ｈ）、２．
０８−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｍ、０．５
Ｈ）、３．１０（ｍ、０．５Ｈ）、３．３５（ｍ、０．
５Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、０．５
Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｍ、０．５
Ｈ）、４．６８（ｍ、０．５Ｈ）、７．１０−７．８０
（ｍ、１０Ｈ）。
【０２３２】合成例４２ ４−（３−（３−ジメチルア
ミノプロペノイル）フェニル−１−ヘキサノイル−３，
４−ジメチル）ピペリジン４−（３−アセチルフェニ
ル）−１−ヘキサノイル−３，４−ジメチルピペリジン
（合成例３９、６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に室温で、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混
合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間加熱し、室温
まで冷却した。 塩酸（１Ｎ、４．０ｍＬ）を添加して
から、水相を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬずつ３
回）。有機相を合わせて水で洗浄し（５ｍＬずつ２
回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空中で濃縮し
た。表題の化合物が透明な油状物として得られた（７
６．１ｍｇ、１００％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１：１
回転異性体混合物についての選択データ）：０．５５−
０．６５（ｍ、３Ｈ）、０．８５−０．９０（ｍ、３
Ｈ）、１．２０−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．４１
（ｓ、３Ｈ）、１．５７−１．７８（ｍ、３Ｈ）、２．
０８−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｍ、０．５
Ｈ）、３．１５（ｍ、０．５Ｈ）、３．３９（ｍ、０．
５Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、０．５
Ｈ）、４．３９（ｍ、０．５Ｈ）、４．７０（ｍ、０．
５Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ）、７．３０−７．３８
（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、
１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）。
【０２３３】合成例４３ １−ヘキサノイル−４−（３
−（５−イソオキサゾイル）フェニル）−３，４−ジメ
チルピペリジン４−（３−（３−ジメチルアミノプロペ
ノイル）フェニル）−１−ヘキサノイル−３，４−ジメ
チルピペリジン（合成例４２、７６．１ｍｇ、１．９８
ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混
合物に溶解した溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４
１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流
温度で５時間加熱し、その後室温で４８時間撹拌した。
混合物を真空中で濃縮してから、酢酸エチル（３ｍＬ）
と水（３ｍＬ）の間で分配させた。２相を分離し、水相
を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで１回）。有機相を合
わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後真空中で濃縮し
た。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで酢
酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出することによりこ
の残さを精製した。表題の化合物が透明な油状物として
得られた（４１ｍｇ、５９％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１：１回転異性体混合物について
の選択データ）：０．５５−０．６０（ｍ、３Ｈ）、
０．８５−０．９０（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．３８
（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５７−１．
７８（ｍ、３Ｈ）、２．０８−２．４８（ｍ、４Ｈ）、
２．９２（ｍ、０．５Ｈ）、３．１５（ｍ、０．５
Ｈ）、３．３９（ｍ、０．５Ｈ）、３．６０（ｍ、１
Ｈ）、３．９１（ｍ、０．５Ｈ）、４．４０（ｍ、０．
５Ｈ）、４．７２（ｍ、０．５Ｈ）、６．５０（ｓ、１
Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４１
（ｔ、１Ｈ）、７．５５−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．
７０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ＋法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ３５５．１、
Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ２＋Ｈの理論値 ３５５．２。
【０２３４】合成例４４ ３，４−ジメチル−４−（３
−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェ
ニル）ピペリジン １−ベンジル−３，４−ジメチル−４−（３−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペ
リジン（実施例２、２．３６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）と１
０％パラジウム／チャコール（４００ｍｇ）のメタノー
ル（１００ｍＬ）溶液を水素加圧下（３４５ｋＰａ）
で、一夜６０℃で撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登
録商標）の層を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮する
と、クリーム色の固形物が得られた（１．７２ｇ、９９
％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：０．８（ｄ、３Ｈ）、１．５（ｓ、３Ｈ）、７．
３（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１
Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ２５
７．１、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４＋Ｈの理論値 ２５７．２。
【０２３５】合成例４５ ４−メチル−４−（３−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）
ピペリジン １−ベンジル−４−メチル−４−（３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピペリジ
ン（実施例３９、２１８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のメ
タノール（３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／チャコ
ールを加えた。得られた懸濁液を水素加圧下（４１５ｋ
Ｐａ）、６０℃で一夜加熱した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ
（登録商標）の層を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮
すると表題の化合物が得られた（１５０ｍｇ、９１
％）。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、フリー塩基についての選択デー
タ）：１．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、
２．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．９
−８．８（ｍ、３Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ２４
３．１、Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４＋Ｈの理論値 ２４３．２。
【０２３６】合成例４６ １−（２−ブロモエチル）−
３−メチルベンゼン 窒素雰囲気下で０℃に冷却した３−メチルフェネチルア
ルコール（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のエーテル（６ｍ
Ｌ）／ピリジン（０．３ｍＬ）溶液に、温度を０℃に保
ちながら三臭化リン（２．７ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）
を滴下した。次いで反応混合物を５０℃で４時間加熱
し、室温にまで冷却してから、氷水に投入した。この氷
の共存するスラリーから生成物をエーテルで抽出し（５
０ｍＬで３回）、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、塩水
（１００ｍＬ）の順に使用して洗浄した。次いで有機相
をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲ
ル系カラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル：ヘキサ
ン（２：９８）で溶出して反応物を精製すると、最終的
に透明な油状物として分離された（１．８ｇ、４１
％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、選択データ）：２．３（ｓ、３
Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、
６．９５−７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、１
Ｈ）。
【０２３７】合成例４７ ３−（テトラヒドロ−３−フ
ラニル）プロピオン酸 工業用変性アルコール（５０ｍＬ）に溶解した市販品の
３−フランアクリル酸（１０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を
１０％パラジウム／チャコール（１ｇ）を使用して４１
５ｋＰａで水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通
して触媒を濾去してから、濾液を真空中で濃縮すると、
生成物が無色の油状物質として得られた。 ＮＭＲ（選択データ）： １．４−１．９（ｍ、３
Ｈ）、２．０−２．４（ｍ、３Ｈ）、３．３−４．０
（ｍ、４Ｈ）、９．０（ｂｒ、１Ｈ）。
【０２３８】合成例４８ ４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−４−メチルピペリジン ４−メチル−４−（３−（１−メチルエトキシ）フェニ
ル）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルエステル（合
成例４９、２．４ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を８ｍＬの４
７％ＨＢｒ水溶液：氷酢酸（１：１）中で還流温度で１
６時間加熱した。この溶液を室温まで放置冷却してか
ら、水（５ｍＬ）を加えた。水相をメチルｔ−ブチルエ
ーテルで抽出し（１０ｍＬで３回）、フェノール副生物
を除去した。１５％水酸化ナトリウムを使用してｐＨを
１０．３−１０．５に調整し、この混合物を室温で２時
間放置して生成物を沈殿させた。０℃まで冷却して沈殿
物を濾過し、冷水（５ｍＬ）で洗浄すると、表題の化合
物が固形物として得られた（７７６ｍｇ、６０％）。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、フリー塩基についての選択デー
タ）：１．２（ｓ、３Ｈ）、１．６−１．７（ｍ、２
Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．７−２．８
（ｍ、２Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、６．６
（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１
Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） １９
２．４、Ｃ１２Ｈ１７ＮO＋Ｈの理論値 １９２．１。
【０２３９】合成例４９ ４−メチル−４−（３−（１
−メチルエトキシ）フェニル）−１−ピペリジンカルボ
ン酸フェニルエステル １−エチル−４−メチル−４−（３−（１−メチルエト
キシ）フェニル）ピペリジン（合成例５０、３．９８
ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液
に８５℃で、ゆっくりとフェニルクロロホーメート
（２．１ｍＬ、１６．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
還流温度で１６時間加熱した。溶液を４５℃まで下げ
て、５０重量％の水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を
加えた。溶液の温度が室温になると有機相が分離し、こ
れを、メタノール：１ＮＨＣｌ（１：１、１０ｍＬで３
回）、メタノール：１Ｎ水酸化ナトリウム（１：１、１
２ｍＬ）、水（２０ｍＬ）の順で洗浄した。有機相を乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると粗製物が得ら
れた。シリカ系カラムクロマトグラフィーで、酢酸エチ
ル：ヘキサン（２０：８０）を使用して精製すると、表
題の化合物が油状物として得られた（２．５ｇ、３工程
を通して４５％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、選択データ）：１．３（ｓ、３
Ｈ）、１．４（ｄ、６Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、
２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．８（ｍ、４Ｈ）、
４．６（ｍ、１Ｈ）、６．７−７．２（ｍ、９Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＮＨ４＋） ３
７１．２、Ｃ２２Ｈ２７ＮO３＋ＮＨ４の理論値 ３７
１．２。
【０２４０】合成例５０ １−エチル−４−メチル−４
−（３−（１−メチルエトキシ）フェニル）ピペリジン （ｉ）１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４
−（３−（１−メチルエトキシ）フェニル）ピリジン
（合成例５１、４．２ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に−１０℃で、注射器
を使用し２０分かけてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘ
キサン溶液、１５．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え
たが、その際、深紅色に着色した。１５分後に、反応混
合物を−５０℃まで冷却し、硫酸ジメチル（１．５９ｍ
Ｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。得ら
れた淡黄／褐色の溶液をさらに２０分間−５０℃で撹拌
してから、氷冷したアンモニア水溶液（６０ｍＬ）に激
しく撹拌しながら投入した。この混合物を酢酸エチルで
抽出し（３０ｍＬで３回）、有機相を合わせ、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥してから真空中で濃縮すると橙黄色の油状
物が得られたが、これ以上の精製はおこなわずに次の工
程で使用した。 （ｉｉ）この橙黄色の粗製油状物をＭｅＯＨ（２０ｍ
Ｌ）に溶解し、溶液を−５℃まで冷却した。固形状の水
素化ホウ素ナトリウム（７２４ｍｇ、１９．２ｍｍｏ
ｌ）を少しずつ２０分間で添加し、この混合物を室温で
３時間撹拌した。アセトン（５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナ
トリウム（５ｍＬ）を加えて、５分後に真空で濃縮し
た。水（１０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチルで抽出し
た（１０ｍＬずつ３回）。有機抽出層を合わせて乾燥
（ＭｇＳＯ４）、濾過、真空中での濃縮をすると、表題
の化合物が粗製油状物（３．９６ｇ）として得られた。
このものは、さらに精製を加えることなく、使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：１．１（ｔ、３Ｈ）、１．２（ｓ、３Ｈ）、１．
３５（ｄ、６Ｈ）、２．３５−２．６（ｍ、６Ｈ）、
４．６（ｍ、１Ｈ）、６．７−７．２（ｔ、４Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ２６
２．１、Ｃ１７Ｈ２７ＮO＋Ｈの理論値 ２６２．２。
【０２４１】合成例５１ １−エチル−１，２，３，６
−テトラヒドロ−４−（３−（１−メチルエトキシ）フ
ェニル）ピリジン １−エチル−４−ヒドロキシ−４−（３−（１−メチル
エトキシ）フェニル）ピペリジン（合成例５２、４．２
ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液
に、ｐ−トルエンスルホン酸（６．１ｇ、３１．９ｍｍ
ｏｌ）を加え、この反応混合物を還流温度で３時間加熱
した。反応混合物を室温まで放置冷却してから、水（２
０ｍＬ）を加え、得られた２相系を数分間激しく撹拌し
た。２ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）を使って水相をアルカリ
性にし、２相を分離した。次いで水相をエーテルで抽出
し（１０ｍＬずつ３回）、有機相を合わせて乾燥（Ｍｇ
ＳＯ ４）、濃縮すると、粗製油状物が得られた。このも
のを、シリカ系カラムクロマトグラフィーで酢酸エチ
ル：メタノール：０．８８アンモニア（９６：３：１）
で溶出して精製すると、表題の化合物が油状物として得
られた（２．１ｇ、５４％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：１．１５（ｔ、３Ｈ）、１．３（ｄ、６Ｈ）、
２．４５−２．７（ｍ、６Ｈ）、３．１５（ｍ、２
Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｍ、１Ｈ）、
６．７５−７．１（ｍ、４Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ２４
６．４、Ｃ１６Ｈ２３ＮO＋Ｈの理論値 ２４６．２。
【０２４２】合成例５２ １−エチル−４−ヒドロキシ
−４−（３−（１−メチルエトキシ）フェニル）ピペリ
ジン １−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゼン
（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン
（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で−７８℃で撹拌し
ながら、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、
１３．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物
を−７８℃で１時間撹拌してから、１−エチル−４−ピ
ペリドン（２．９５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を−７８℃で
１５分かけて滴下し、次いで反応混合物の温度を３０分
かけて−２０℃まで温めた。この溶液を２ＮＨＣｌ（３
５ｍＬ）中に投入し、さらに濃塩酸を用いて酸性化して
ｐＨ１とした。ヘキサン（５０ｍＬ）を加えて、２相に
分離させた。有機相は廃棄し、水相を粒状ＮａＯＨを用
いてアルカリ化してｐＨ１４とした。この塩基性の水相
をヘキサン：エーテル（１：１）で抽出し（５０ｍＬず
つ５回）、有機相を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮
すると表題の化合物が粗製油状物として得られた（４．
２ｇ）。このものは、さらに精製することなく、使用し
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、フリー塩基についての選択デー
タ）：１．１（ｔ、３Ｈ）、１．３（ｄ、６Ｈ）、１．
６（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｄ、２Ｈ）、２．１−２．
２（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、４Ｈ）、２．８
５（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、６．８−７．
２（ｍ、４Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋） ２６
４．４、Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ ２＋Ｈの理論値 ２６４．
２。
【０２４３】合成例５３ ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イル）プロピオン酸 ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピ
オン酸メチル（合成例５４、４６０mg、２．６７ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液に、水酸化
リチウム水溶液（２Ｍ、４ｍＬ）を加え、この反応混合
物を還流温度で１０時間加熱した。反応混合物を冷却
し、２ＮＨＣｌで酸性化してｐＨ１とし、酢酸エチルで
抽出した（５０ｍＬずつ３回）。抽出層を合わせて塩水
（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空中で
濃縮すると、表題の化合物が無色の油状物として得られ
た（４６０ｍｇ、６７％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１０−１．２０（ｍ、１
Ｈ）、１．４０−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．７０−
１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｄｔ、２Ｈ）、３．
２５−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、
３．９５（ｄ、１Ｈ）。 ＭＳ（サーモスプレー法）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］ １５
９．２、Ｃ８Ｈ１４O３＋Ｈの理論値 １５９．１。
【０２４４】合成例５４ ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イル）プロピオン酸メチル （Ｅ−）および（Ｚ−）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イル）−２−プロペン酸メチル混合物（引
用文献５、５３７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、１０％
パラジウム／チャコール（５０ｍｇ）含有メタノール
（１０ｍＬ）に溶解し、室温で一夜４１５ｋＰａの圧力
で水素化をした。反応混合物はＣｅｌｉｔｅ（登録商
標）を通して濾過し、残分をメタノールで洗浄してか
ら、母液を合わせて真空中で濃縮した。この粗製生成物
を、シリカ（３０ｇ）を使用したカラムクロマトグラフ
ィーで、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：４）の溶出
液を用いて精製すると、表題の化合物が無色の油状物と
して得られた（４７０ｍｇ、８７％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２１（ｑ、１Ｈ）、１．５
０−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、
３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．２５
（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、
３Ｈ）、 ３．９０（ｄ、１Ｈ）。
【０２４５】引用文献 １． C.M. Suter, A.W. Weston, J. Am. Chem. Soc., 1
941, 63, 602. ２． A. J. Blake, I.A. Fallis, R.O. Gould, S. Pars
ons, S.A. Ross and M.Schroder, J. Chem. Soc., Dalt
on Trans., 1996, 4379. ３． Augstein, W.C. Austin, R.J. Boscott, S.M. Gre
en and C.R. Worthing,J. Med. Chem., 1965, 8, 356. ４． (a) J. A. Werner et al, J. Org. Chem., 1996,
61, 587; (b) C.H. Mitch, D.M. Zimmerman, J.D. Snod
dy, J.K. Reel, and B.E. Cantrell, J. Org. Chem., 1
991, 56, 1660. ５．Priepke and R. Brueckner, Chem. Ber., 1990, 12
3, 153.
【０２４６】生理活性 本発明によるいくつかの化合物について、オピオイドレ
セプター結合試験におけるＫｉ値を調べた。実施例３、
１１、２４、２６、３０、３８、４０、４６および４７
の化合物はすべて、μレセプターに対して４０００ｎＭ
以下のＫｉ値を持つことが判明した。本発明による化合
物はまた、δおよびκオピオイドレセプターに対しても
親和性を有している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/695 Ａ６１Ｋ 31/695 Ａ６１Ｐ 17/04 Ａ６１Ｐ 17/04 25/36 25/36 43/00 １１１ 43/00 １１１ １７１ １７１ Ｃ０７Ｄ 211/14 Ｃ０７Ｄ 211/14 401/14 401/14 405/14 405/14 413/10 413/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｓ (72)発明者 ダグラス ジェームズ クリッチャー イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市ラムスゲート・ロード（番 地なし） ファイザー・セントラル・リサ ーチ内 (72)発明者 クリストファー ジェームズ ダットン イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市ラムスゲート・ロード（番 地なし） ファイザー・セントラル・リサ ーチ内 (72)発明者 デビッド モリス ゲーシン イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市ラムスゲート・ロード（番 地なし） ファイザー・セントラル・リサ ーチ内 (72)発明者 ステファン ポール ギブソン イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市ラムスゲート・ロード（番 地なし） ファイザー・セントラル・リサ ーチ内 (72)発明者 イヴァン トマシーニ イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市ラムスゲート・ロード（番 地なし） ファイザー・セントラル・リサ ーチ内 (72)発明者 キンバリー ベリエー イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市ラムスゲート・ロード（番 地なし） ファイザー・セントラル・リサ ーチ内

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ただし、式中、Ｈｅｔ１は窒素、酸素およびイオウから
    選択される少なくとも1個の原子を含んでなる５−また
    は６−員のヘテロ環を表し、該環は５−または６−員環
    に任意に縮合しており、後者の環は窒素、酸素および／
    またはイオウから選択される１個以上のヘテロ原子を任
    意に含んでおり、そして当該ヘテロ環（Ｈｅｔ１）はハ
    ロ、ニトロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｓｉ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）
    （Ｒ４ｃ）、Ｎ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）、ＳＲ６ａ、Ｎ
    （Ｒ６ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、Ｎ（Ｒ ６ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    Ｒ７ｂ、Ｎ（Ｒ６ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｃ、Ｃ１〜Ｃ６アル
    キル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロア
    ルキル（後者３つの基は１個以上のハロ原子により任意
    に置換されている）から選択される１個以上の置換基に
    より任意に置換されている；Ｒ４ａないしＲ４ｃは独立
    してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールを表す；Ｒ５ａ
    およびＲ５ｂは独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１
    〜Ｃ４アルキルフェニル、アリール（後者３つの基はＯ
    Ｈ、二トロ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは
    Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（後者２つの基は１個以上のハロ
    原子により任意に置換されている）から選択される１個
    以上の置換基により任意に置換されている）を表すか、
    またはそれらが結合しているＮ−原子と一緒になって４
    −ないし６−員のヘテロ環を形成する（当該ヘテロ環は
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、＝
    Ｏ、二トロ、アミノまたはハロから選択される１個以上
    の置換基により任意に置換されている）；Ｒ６ａないし
    Ｒ６ｄはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
    １〜Ｃ４アルキルフェニルまたはアリール（後者３つの
    基はＯＨ、二トロ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
    またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ（後者２つの基は１個以上
    のハロ原子により任意に置換されている）から選択され
    る１個以上の置換基により任意に置換されている）を表
    す；Ｒ７ａないしＲ７ｃは独立してＣ１〜Ｃ６アルキ
    ル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルまたはアリールを表
    し、これら３つの基はすべてＯＨ、二トロ、アミノ、ハ
    ロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ
    （後者２つの基は１個以上のハロ原子により任意に置換
    されている）から選択される１個以上の置換基により任
    意に置換されている；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立し
    てＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである；Ｒ３はアリール
    （ＯＨ、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮ
    Ｈ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ
    １〜Ｃ５アルカノイル（後者３つの基は１個以上のハロ
    原子により任意に置換されている）および−Ｎ
    （Ｒ８ａ）（Ｒ ８ｂ）から選択される１個以上の置換基
    により任意に置換されている）、Ｃ１〜Ｃ１０アルキ
    ル、Ｃ３〜Ｃ１０アルケニルまたはＣ３〜Ｃ１０アルキ
    ニルを表すが、ただし、当該アルキル、アルケニルまた
    はアルキニル基はＯＲ８ｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ８ｄ、ＣＮ、
    ハロ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
    カルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３〜Ｃ
    ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ ９シクロアルカノイル、Ｎ
    （Ｒ９ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｈｅｔ２、アリール、ア
    ダマンチル（後者２つの基はＯＨ、ニトロ、アミノ、ハ
    ロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
    ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ５アルカノイ
    ル（後者３つの基は１個以上のハロ原子により任意に置
    換されている）から選択される１個以上の置換基により
    任意に置換されている）、または−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ
    ９ｂ）（Ｒ９ｃ）を表す；ｐは０、１または２である；
    Ｗは単結合、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑを表す；Ａ１は
    単結合またはＣ１〜Ｃ１０アルキレンを表す；ただし、
    ＷおよびＡ１が単結合である場合、基−Ｎ（Ｒ９ｂ）
    （Ｒ９ｃ）は直接不飽和炭素に結合しないものとする；
    ｑは０、１または２である；Ｒ８ａないしＲ８ｄはそれ
    ぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１ ０
    アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シク
    ロアルキル、Ｃ１〜Ｃ ４アルキルフェニル、アリール
    （後者６つの基はＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、
    ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜
    Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ５アルカノイル（後者３
    つの基は１個以上のハロ原子により任意に置換されてい
    る）から選択される１個以上の置換基により任意に置換
    されている）またはＨｅｔ３を表す；ただし、Ｒ８ｄは
    ｐが１または２を表す場合、Ｈを表さないものとする；
    Ｒ９ａないしＲ９ｃはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ
    １０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１ ０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０
    アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ ４ア
    ルキルフェニル、アリール（後者６つの基はＯＨ、ニト
    ロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ
    １〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜
    Ｃ５アルカノイル（後者３つの基は１個以上のハロ原子
    により任意に置換されている）から選択される１個以上
    の置換基により任意に置換されている）、Ｈｅｔ４を表
    すか、またはＲ９ｂおよびＲ９ｃが一緒になって未分枝
    Ｃ２〜Ｃ６アルキレンを表し、該アルキレン基はＯ、Ｓ
    および／またはＮ（Ｒ１１）基により任意に中断されて
    おり、１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基により任意に置
    換されている；Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ
    ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルまたは
    アリールを表し、これら４つの基はＣ１〜Ｃ４アルキ
    ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、二トロ、アミノまた
    はハロから選択される１個以上の置換基により任意に置
    換されている；Ｒ１１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３
    〜Ｃ８シクロアルキル、Ａ２−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
    キル）またはＡ２−アリールを表す；Ａ２はＣ１〜Ｃ６
    アルキレンを表す；Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３およびＨｅｔ４
    は独立して３−ないし８−員のヘテロ環基を表し、該基
    は酸素、イオウおよび／または窒素から選択される少な
    くとも１個のヘテロ原子を含み、該基は任意にベンゼン
    環に縮合し、そして該基はヘテロ環および／または縮合
    ベンゼン環部分に、ＯＨ、＝Ｏ、ニトロ、アミノ、ハ
    ロ、ＣＮ、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
    アルコキシおよびＣ１〜Ｃ５アルカノイル（後者３つの
    基は１個以上のハロ原子により任意に置換されている）
    から選択される１個以上の置換基により任意に置換され
    ている；ＸはＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１
    〜Ｃ４アルコキシ（後者２つの基は１個以上のハロ原子
    により任意に置換されている）である；ｎは０、１また
    は２である；で示される化合物または医薬的にもしくは
    獣医学的に許容し得るその誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｈｅｔ１がピペリジン環に対してメタ位
    に結合している請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１がＣ１〜Ｃ２アルキルを表す請求項
    １または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ２がＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルを表
    す請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ３が、酸素により任意に中断されてお
    り、および／またはＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
    カルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アル
    カノイルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ
    ９シクロアルカノイル、ＯＲ８ｃ、Ｎ（Ｒ９ａ）Ｓ
    （Ｏ）２Ｒ１０、Ｈｅｔ２、フェニル（該フェニル基は
    ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ
    ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、ＣＮ、
    ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２およびＣＦ ３から選択される１
    個以上の置換基により任意に置換されている）、および
    −Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）から選択される１
    個以上の置換基により任意に置換されている飽和のＣ１
    〜Ｃ１０アルキルを表す請求項１ないし４のいずれかに
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ８ｃがＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３
    〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルま
    たはフェニル（後者２つの基はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
    ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、
    ハロ、ニトロ、アミノ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２
    およびＣＦ３から選択される１個以上の置換基により任
    意に置換されている）を表し；および／またはＲ９ａな
    いしＲ ９ｃは独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜
    Ｃ２アルキルフェニルまたはフェニル（後者２つの基は
    Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ＯＨまた
    はハロから選択される１個以上の置換基により任意に置
    換されている）を表す上記請求項のいずれかに記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１０がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアリ
    ール（これら２つの基がＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ
    ２アルコキシ、ニトロまたはハロから選択される１個以
    上の置換基により任意に置換されている）を表す上記請
    求項のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ＷがＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を表す上
    記請求項のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａ１が単結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレ
    ンを表す上記請求項のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｈｅｔ１が任意に置換されたアデニ
    ン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサジアゾール、ベ
    ンズオキサゾール、ベンズチアゾール、シンノリン、シ
    トシン、フラン、フロキサン、グアニン、ヒドロキシピ
    リジン、ヒポキサンチン、イミダゾール、１Ｈ−イミダ
    ゾ［４，５−ｂ］ピラジン、インドール、イソキノリ
    ン、イソチアゾール、イソキサゾール、１，２，４−オ
    キサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，
    ３，４−オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジ
    ン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリ
    ジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリミジン、ピロール、
    キナゾリン、キノリン、キノキサリン、４，５，６，７
    −テトラヒドロベンズイミダゾール、４，５，６，７−
    テトラヒドロベンズオキサゾール、４，５，６，７−テ
    トラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、
    １，２，４，５−テトラジン、テトラゾール、１，２，
    ３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、
    １，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾ
    ール、チアゾール、チオフェン、チミン、１，２，３−
    トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−ト
    リアジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−ト
    リアゾールまたはウラシル基である上記請求項のいずれ
    かに記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ｎが０を表す上記請求項のいずれかに
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｈｅｔ１が少なくとも１個の窒素原子
    および／または少なくとも１個の酸素原子を含んでなる
    ５−または６−員のヘテロ環を表し、該環がＳｉ（Ｒ
    ４ａ）（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ｃ）、ハロ、チオベンジルまた
    はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基
    により任意に置換されている上記請求項のいずれかに記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｈｅｔ１が２−または４−イミダゾー
    ル、テトラゾール、５−オキサゾール、５−イソキサゾ
    ール、４−または５−ピラゾール、１，２，３−または
    １，２，４−トリアゾール基を表す請求項１２記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】 医薬として使用するための請求項１な
    いし１３のいずれかに定義の化合物。
  15. 【請求項１５】 動物用医薬として使用するための請求
    項１ないし１３のいずれかに定義の化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１ないし１３のいずれかに定義
    の化合物を医薬的にまたは獣医学的に許容し得る補助
    薬、希釈剤または担体と混合して含んでなる製剤。
  17. 【請求項１７】 獣医用製剤である請求項１６記載の製
    剤。
  18. 【請求項１８】 オピエート（opiate; アヘン剤）受容
    体の介在する疾患の治療または予防処置用医薬の製造に
    おける、請求項１ないし１３のいずれかに定義の化合物
    の用途。
  19. 【請求項１９】 該疾患が掻痒である請求項１８記載の
    用途。
  20. 【請求項２０】 オピエート受容体の介在する疾患の治
    療または予防法であって、請求項１ないし１３のいずれ
    かに定義の化合物の治療有効量をかかる治療が必要な患
    者に投与することを特徴とする方法。
  21. 【請求項２１】 ａ）式ＩＩ、 【化２】 （ただし、式中、Ｌは脱離基であり、そしてＲ１、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは請求項１に定義のとおりであ
    る）で示される化合物と式ＩＩＩ、 Ｈｅｔ１−Ｍ ＩＩＩ （ただし、式中、Ｍはスズ含有部分、ホウ素誘導体また
    はハロゲン化亜鉛であり、そしてＨｅｔ１は請求項１に
    定義のとおりである）で示される化合物との間の遷移金
    属触媒交差カップリング反応； ｂ）式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１がＳｉ（Ｒ４ａ）
    （Ｒ４ｂ）（Ｒ４ｃ）、Ｃ１〜Ｃ ６アルキルまたはＣ１
    〜Ｃ６ハロアルキルにより任意に置換されている１Ｈ−
    １，２，３−トリアゾール−４−イル（ただし、Ｒ４ａ
    ないしＲ４ｃは請求項１に定義のとおりである）を表す
    化合物の場合には、式ＩＶ、 【化３】 （ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは請求
    項１に定義のとおりである）で示されるニトリルと式
    Ｖ、 Ｒ１２ＣＨＮ２ Ｖ （ただし、式中、Ｒ１２はＨ，Ｓｉ（Ｒ４ａ）
    （Ｒ４ｂ）（Ｒ４ｃ）またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表
    し、後者の基は１個以上のハロ原子により任意に置換さ
    れており、そしてＲ４ａないしＲ４ｃは請求項１に定義
    のとおりである）で示される化合物との反応； ｃ）式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１がＲ１２の基により任意に
    置換されている１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−
    イル（ただし、Ｒ１２は上記定義のとおりである）を表
    す化合物の場合には、式Ｘ、 【化４】 （ただし、式中、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
    そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは請求項１に定義
    のとおりである）で示されるイミデートと式ＸＩ、 Ｈ２ＮＮＨＣＯＲ１２ ＸＩ （ただし、Ｒ１２は上記定義のとおりである）で示され
    る化合物との反応； ｄ）式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が２個までのＲ１２基によ
    り任意に置換されている１Ｈ−１，３−イミダゾール−
    ２−イル（ただし、Ｒ１２は上記定義のとおりである）
    を表す化合物の場合には、上記定義の式Ｘで示される対
    応する化合物と式ＸＩＩ、 Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ１２ｂ）Ｃ（ＯＭｅ）２Ｒ１２ａ ＸＩＩ （ただし、独立した置換基Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂはＲ
    １２を表し、そしてＲ１ ２は上記定義のとおりである）
    で示される化合物との反応； ｅ）式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が１Ｈ−ベンズイミダゾー
    ル−２−イル、１Ｈ−ベンズオキサゾール−２−イル、
    １Ｈ−ベンズチアゾール−２−イル（これらのすべては
    ベンゼン環部分において任意に置換されている）を表す
    化合物の場合には、上記定義の式Ｘで示される対応する
    化合物と式ＸＩＩＩ、 【化５】 （ただし、式中、ＤはＨｅｔ１に関して請求項１に定義
    した１ないし４個の置換基を表し、そしてＥはＯ、Ｓま
    たはＮＨを表す）で示される化合物との反応； ｆ）式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が５−クロロ−１，２，４
    −チアジアゾール−３−イルを表す化合物の場合には、
    式ＸＩＶ、 【化６】 （ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは請求
    項１に定義のとおりである）で示される対応する化合物
    またはその適切な付加物と塩化トリクロロメタンスルフ
    ェニルとの反応； ｇ）式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が１Ｈ−１，３−イミダゾ
    ール−４−イルを表す化合物の場合には、Ｈｅｔ１が２
    −チオベンジル化１Ｈ−１，３−イミダゾール−４−イ
    ルを表す式Ｉの対応する化合物の脱硫化反応； ｈ）式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が２−チオベンジル化１Ｈ
    −１，３−イミダゾール−４−イルを表す化合物の場合
    には、式ＸＶ、 【化７】 （ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは請求
    項１に定義のとおりである）で示される対応するα−ハ
    ロカルボニル化合物と２−ベンジル−２−チオプソイド
    尿素との反応； ｉ）式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が１Ｈ−テトラゾール−５
    −イルを表す化合物の場合には、上記定義の式ＩＶで示
    される対応する化合物と適切なアジドイオン源との反
    応； ｊ）式Ｉにおいて、Ｒ３がＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    Ｈｅｔ２、アリールまたはアダマンチル（後者２つの基
    はＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ
    ＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
    およびＣ１〜Ｃ５アルカノイル（後者３つの基は１個以
    上のハロ原子により任意に置換されている）から選択さ
    れる１個以上の置換基により任意に置換されている）に
    より任意に置換されているＣ１アルキルを表すか、また
    はＲ３がＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ ３〜Ｃ１０アルケニ
    ルまたはＣ３〜Ｃ１０アルキニル（これら３つの基はす
    べてＲ３に関して請求項１に定義した１個以上の関連の
    置換基により任意に置換されている）を表し、当該アル
    キル、アルケニルまたはアルキニル基はＣＨ２基を介し
    てピペリジンの窒素原子に結合しており、かつ、Ｈｅｔ
    ２が請求項１に定義のとおりである化合物の場合には、
    式ＸＶＩＩ、 【化８】 （ただし、式中、Ｒ３１はＨ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキ
    ル、Ｈｅｔ２、アリール、アダマンチル（後者２つの基
    はＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ
    ＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
    およびＣ１〜Ｃ５アルカノイル（後者３つの基は１個以
    上のハロ原子により任意に置換されている）から選択さ
    れる１個以上の置換基により任意に置換されている）、
    Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ２〜Ｃ９アルケニルまたはＣ２
    〜Ｃ９アルキニルを表し、当該アルキル、アルケニルま
    たはアルキニル基はＯＲ８ｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ８ｄ、Ｃ
    Ｎ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ
    ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ３
    〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルカノイ
    ル、Ｎ（Ｒ９ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｈｅｔ２、アリー
    ル、アダマンチル（後者２つの基はＯＨ、ニトロ、アミ
    ノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４
    アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ５アル
    カノイル（後者３つの基は１個以上のハロ原子により任
    意に置換されている）から選択される１個以上の置換基
    により任意に置換されている）、または−Ｗ−Ａ１−Ｎ
    （Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）から選択される１個以上の置換基
    により任意に置換されているか、および／または終結し
    ている；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａな
    いしＲ ９ｃ、Ｒ１０、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ｎ、ｐ、
    Ｗ、ＸおよびＡ１は請求項１に定義のとおりである）で
    示される対応する化合物の還元反応； ｋ）式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が１Ｈ−ピラゾール−３−
    イルを表す化合物の場合には、式ＸＸ、 【化９】 （ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは請求
    項１に定義のとおりである）で示される対応するα，β
    −不飽和ケトンとヒドラジンとの反応； ｌ）式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１が１Ｈ−ピラゾール−４−
    イルを表す化合物の場合には、式ＶＩ、 【化１０】 （ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは請求
    項１に定義のとおりである）で示される対応する化合物
    と、式ＸＸＩ、 【化１１】 で示される化合物との反応； ｍ）式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１がオキサゾール−５−イ
    ル、チアゾール−５−イルまたはイミダゾール−５−イ
    ル（これら３つの基はすべて４位がＲ１２により任意に
    置換されており、Ｒ１２は上記定義のとおりであり、そ
    して当該イミダゾール−５−イル基は１位がＣ１〜Ｃ６
    アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ６シク
    ロアルキル（後者３つの基は１個以上のハロ原子により
    任意に置換されている）により置換されている）を表す
    化合物の場合には、式ＸＸＩＩ、 【化１２】 （ただし、式中、ＧはＮＲ１４、ＯまたはＳを表し、Ｒ
    １４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまた
    はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（後者３つの基は１個以上
    のハロ原子により任意に置換されている）を表し、そし
    てＲ１、Ｒ２、Ｒ ３、Ｘおよびｎは請求項１に定義のと
    おりである）で示される対応する化合物と、式ＸＸＩＩ
    Ｉ、 ＣＮＣＨ（Ｒ１２）Ｌ２ ＸＸＩＩＩ （ただし、式中、Ｌ２は、Ｃ２アルキレン単位に結合し
    ている場合、１，２−脱離反応（Ｌ２基に関して）を受
    け得る基を表し、そしてＲ１２は上記定義のとおりであ
    る）で示される化合物との反応； ｎ）式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１がイソキサゾール−５−イ
    ルを表す化合物の場合には、上記定義の式ＸＸで示され
    る対応する化合物と適切な形態のヒドロキシルアミンと
    の反応； ｏ）式Ｉにおいて、Ｈｅｔ１がＳｉ（Ｒ４ａ）
    （Ｒ４ｂ）（Ｒ４ｃ）、Ｃ１〜Ｃ ６アルキルまたはＣ１
    〜Ｃ６ハロアルキルまたはハロにより任意に置換されて
    いる１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル（ただ
    し、Ｒ４ａないしＲ４ｃは請求項１に定義のとおりであ
    る）を表す化合物の場合には、式ＸＸＶＩ、 【化１３】 （ただし、式中、Ｒ１５はＨ、Ｓｉ（Ｒ４ａ）
    （Ｒ４ｂ）（Ｒ４ｃ）、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキル
    を表し、後者の基は１個以上のハロ原子により任意に置
    換されており、Ｌ２は上記定義のとおりであり、そして
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａないしＲ４ｃ、Ｘおよびｎは
    請求項１に定義のとおりである）で示される対応する化
    合物と適切なアジドイオン源との反応； ｐ）式ＸＶＩＩＩ、 【化１４】 （ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｈｅｔ１、Ｘおよびｎは
    請求項１に定義のとおりである）で示される対応する化
    合物と、式ＩＸ、 Ｒ３Ｌ１ ＩＸ （ただし、式中、Ｌ１は脱離基を表し、そしてＲ３は請
    求項１に定義のとおりである）で示される化合物との反
    応； ｑ）式Ｉにおいて、Ｒ３がＣ１アルキルを表し、該アル
    キルが請求項１に定義された置換基により任意に置換さ
    れている代りに、代りとしてＲ３１により任意に置換さ
    れており、Ｒ３１が上記定義のとおりである化合物の場
    合には、上記定義の式ＸＶＩＩＩで示される対応する化
    合物と、式ＸＸＶＩＩＩ、 Ｒ３１ＣＨＯ ＸＸＶＩＩＩ （ただし、式中、Ｒ３１は上記定義のとおりである）で
    示される化合物との、還元剤存在下での反応； ｒ）式Ｉにおいて、Ｒ３がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４
    〜Ｃ１０アルケニルまたはＣ４〜Ｃ１０アルキニル基で
    あって、（ピぺリジンのＮ原子に関して）１Ｃから３Ｃ
    までは完全に飽和しており、そして当該Ｒ３基が（ピぺ
    リジンのＮ原子に関して）２Ｃで、Ｓ（Ｏ）Ｒ８ｄ、Ｓ
    （Ｏ）２Ｒ８ｄ、アルカノイル、シクロアルカノイル、
    アルコキシカルボニル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ
    （Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）、−Ｓ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ
    （Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ａ１−Ｎ
    （Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）により置換されており、かつ、Ｒ
    ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃおよびＡ１は請求項１に定義のと
    おりである化合物の場合には、上記定義の式ＸＶＩＩＩ
    で示される対応する化合物と、式ＸＸＩＸ、 Ｒ３ａ−Ｚ ＸＸＩＸ （ただし、式中、Ｒ３ａは請求項１に定義のＲ３を表す
    が、だだし、アリールは表さず、かつ、Ｒ３ａ鎖はＺ−
    置換基に対してα、βのさらなる炭素−炭素二重結合を
    含む場合は除外し、そしてＺはＳ（Ｏ）Ｒ８ｄ、Ｓ
    （Ｏ）２Ｒ８ｄ、アルカノイル、シクロアルカノイル、
    アルコキシカルボニル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ １−Ｎ
    （Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）、−Ｓ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ
    （Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）、または−Ｓ（Ｏ）２−Ａ１−Ｎ
    （Ｒ９ｂ）（Ｒ９ｃ）を表し、かつ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ ｂ、
    Ｒ９ｃおよびＡ１は請求項１に定義のとおりである）で
    示される化合物との反応； ｓ）式Ｉで示される化合物のアルキル、ヘテロ環または
    アリール基上の１個の官能基を他の基に変換すること；
    を含んでなることを特徴とする請求項１に記載の化合物
    の製造法。
  22. 【請求項２２】 請求項２１に定義した式ＩＩで示され
    る化合物またはその保護誘導体。
  23. 【請求項２３】 請求項２１に定義した式ＩＶで示され
    る化合物またはその保護誘導体。
  24. 【請求項２４】 請求項２１に定義した式ＶＩで示され
    る化合物またはその保護誘導体。
  25. 【請求項２５】 請求項２１に定義した式Ｘで示される
    化合物またはその保護誘導体。
  26. 【請求項２６】 請求項２１に定義した式ＸＩＶで示さ
    れる化合物またはその保護誘導体。
  27. 【請求項２７】 請求項２１に定義した式ＸＶで示され
    る化合物またはその保護誘導体。
  28. 【請求項２８】 請求項２１に定義した式ＸＶＩＩで示
    される化合物またはその保護誘導体。
  29. 【請求項２９】 請求項２１に定義した式ＸＶＩＩＩで
    示される化合物またはその保護誘導体。
  30. 【請求項３０】 請求項２１に定義した式ＸＸで示され
    る化合物またはその保護誘導体。
  31. 【請求項３１】 請求項２１に定義した式ＸＸＩＩで示
    される化合物またはその保護誘導体。
  32. 【請求項３２】 請求項２１に定義した式ＸＸＶＩで示
    される化合物またはその保護誘導体。
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