ES2230768T3 - Uso de d-galactosa para la prevencion de necrosis. - Google Patents

Abstract

Uso de compuestos de D-galactosa para la prevención o reducción de la necrosis y de las lesiones celulares y tisulares. Los compuestos de D-galactosa (1) se usan para la prevención o reducción de las necrosis o de las lesiones celulares o tisulares. La prevención o reducción de las necrosis o de las lesiones celulares o tisulares comprende la administración de D-galactosa y/o sus derivados.

Description

Uso de D-galactosa para la prevención de necrosis.

La presente invención se refiere al uso de D-galactosa y/o un derivado de D-galactosa seleccionado entre D-galactosa-7-fosfato, UDP-D-galactosa, disacáridos de D-galactosa, trisacáridos de D-galactosa y/o ésteres de galactosa para la prevención y/o reducción de necrosis o daños celulares y/o de tejidos, en el que las necrosis o daños celulares y/o de tejidos se producen por un infarto o una necropatía diabética.

Cada forma de vida depende de la energía. Los portadores de energía para los metabolismos celulares son sobre todo carbohidratos, grasas y proteínas. En los microorganismos estos sustratos nutritivos para el mantenimiento del metabolismo energético y el anabolismo se encuentran en el entorno junto con otras sustancias vitales, como iones, metales pesados, vitaminas y/o en la disolución nutritiva para la fermentación. En organismos complejos superiores como los vertebrados y el hombre, el transporte de estos sustratos nutritivos se realiza a través del sistema sanguíneo y vascular.

Por eso, los organismos superiores siempre dependen de un suministro de sangre íntegro a las células. Si el suministro de sangre se interrumpe más allá de un cierto periodo de tiempo, cesa el suministro de nutrientes del tejido, empieza la fase de muerte celular (necrosis o apoptosis) y finalmente las células mueren. Además, las sustancias tóxicas que se liberan en una muerte celular y la lisis celular siguiente pueden dañar el tejido adyacente a lo largo de una zona relativamente amplia. Por eso, en una interrupción del suministro de sangre es necesario asegurar la capacidad de supervivencia de las células en la zona celular con poco suministro.

Los sustratos nutritivos se transforman de diferente manera en el metabolismo energético y anabolismo según el tipo de células, tejidos y órganos. Por ejemplo, en el tejido muscular de organismos superiores hay diferentes tipos de fibras musculares con diferente rendimiento metabólico. Por un lado se encuentran las fibras musculares que trabajan anaeróbicamente, que sólo consumen glucosa, que transforman en glucosa diferentes hexosas y también azúcares poliméricos, por ejemplo glucógeno, y que siempre transforman anaeróbicamente la glucosa en ácido láctico, también para un suministro de oxígeno óptimo. Así sólo se obtienen dos ATP por mol de glucosa. La ventaja de estas fibras musculares es la rápida fuerza de contracción y la desventaja, la baja duración. Por otro lado, están las fibras musculares que trabajan aeróbicamente, que aprovechan glucosa y ácidos grasos y queman estos sustratos en la cadena respiratoria hasta dióxido de carbono. Por eso dependen siempre de un suministro de oxígeno óptimo. En este proceso aeróbico de combustión de glucosa en dióxido de carbono se forman en la glucólisis y la siguiente cadena respiratoria 36 moles de ATP por mol de glucosa y con ello un múltiplo de la energía que se puede obtener anaeróbicamente en la glucólisis.

El músculo cardiaco pertenece también a los músculos que trabajan aeróbicamente. Todos los músculos que trabajan aeróbicamente pueden ser útiles a la glucólisis para la interrupción de la entrada de sangre y con ello del suministro de nutrientes y oxígeno, es decir, transforman la glucosa sólo hasta ácido láctico y no siguen hasta dióxido de carbono. A causa del bajo balance de energía de la glucólisis y el elevado gasto energético de los músculos que trabajan, como por ejemplo el corazón, la reserva energética es suficiente, aunque a sólo a corto plazo, para la escasez o ausencia de suministro sanguíneo, así como de concentraciones de plasma y tejidos de hexosas y ácidos grasos. Por eso las células mueren tras un cierto tiempo de latencia.

El contenido de glucosa en la sangre es ajustado por el cuerpo a un valor de aproximadamente 5 mM. Si este contenido en la sangre es superado por una entrada de nutrientes o disminuye por consumo, se pone en marcha un complejo ciclo de regulación hormonal que restablece rápidamente el contenido normal en la sangre de 5 mM de glucosa.

En una interrupción del suministro de sangre en un músculo y con ello la parada amenazadora del metabolismo energético y el anabolismo de las células, en general puede difundir pasivamente glucosa hacia dentro de los alrededores con falta de suministro. Sin embargo, en general no es suficiente un contenido normal en sangre y tejidos de 5 mM de glucosa, a causa del pequeño tamaño de los gradientes de glucosa y los tiempos de difusión relativamente largos, para garantizar suficientemente el suministro de nutrientes de las células. Esta carencia tampoco se puede compensar mediante un aumento del contenido de glucosa en la sangre, ya que a causa de los controles hormonales la concentración de glucosa es reajustada por el cuerpo en el tiempo más corto posible al valor normal de 5 mM. Además, el transporte de glucosa desde la sangre a las células musculares es insulino-dependiente.

Como en todo el cuerpo la insulina no es sintetizada por las propias células musculares sino sólo por las células de Langerhans del páncreas, y desde éstas se reparte para la regulación del contenido de glucosa en la sangre, en una falta de suministro del tejido no sólo se interrumpe el suministro de nutrientes y oxígeno, sino también el suministro de insulina. Esto tiene como consecuencia que en una interrupción de la circulación sanguínea, por ejemplo por un trombo, junto a los sustratos nutritivos y el oxígeno tampoco llega insulina al tejido muscular post-trómbico y tampoco se puede realizar la absorción de glucosa en las células musculares para mínimas cantidades de glucosa aún presentes.

Los mecanismos patológicos de este tipo se desarrollan en general en todos los taponamientos de vasos en el músculo, sobre todo en el infarto cardiaco, ya que no existen circuitos alternativos en el corazón. La magnitud de la falta de suministro determina la intensidad del infarto y el tamaño de los alrededores del infarto en un infarto cardíaco, el estado clínico del paciente y sus posibilidades de supervivencia. Cuanto menores son los alrededores del infarto y/o cuanto más se pueden reducir éstos a través de una rápida intervención médica, tanto menores son los daños permanentes en el corazón y tanto mayor es la probabilidad de rehabilitación del paciente.

Los mecanismos patológicos descritos se desarrollan también en oclusiones periféricas en las extremidades, donde en realidad un circuito alternativo puede mantener eventualmente un pequeño suministro de sangre y el músculo sólo está poco suministrado energéticamente en la carga, lo que conduce al llamado dolor de movimiento.

También en el círculo de formas diabéticas, mediante la progresiva micro-angiopatía en el tejido, el suministro de sangre se vuelve progresivamente peor y los sustratos del anabolismo y del metabolismo energético ya no pueden alcanzar las células en la cantidad suficiente. Por eso, la gangrena y la amputación son en general las consecuencias a largo plazo de una micropatía diabética.

En un infarto cerebral se desarrolla un mecanismo patológico similar, ya que las células nerviosas del cerebro sólo pueden usar glucosa como sustrato nutritivo y no pueden usar ningún otro sustrato, como ácidos grasos o aminoácidos. En el cerebro la glucosa se consume a través de la glucólisis hasta el piruvato y éste a continuación a través de la cadena respiratoria hasta dióxido de carbono. En el cerebro, como en el corazón, tampoco existen circuitos alternativos que, por ejemplo, por un trombo en un vaso, puedan asegurar el suministro de sustrato a través de otro vaso. A esto se añade que las células nerviosas no se regeneran bajo circunstancias fisiológicas normales, de manera que un único daño tiene consecuencias graves y en general no remediables. Por eso, es muy importante un rápido restablecimiento del suministro de sustrato, sobre todo con glucosa. Sin embargo, un aumento del contenido de glucosa en la sangre no conduce a ninguna mejora esencial, ya que a causa de la contra-regulación hormonal ya descrita no se puede formar una concentración de glucosa suficientemente elevada alrededor de la zona del infarto.

Por eso ha sido objetivo de la presente invención prevenir y/o reducir las necrosis o daños celulares y/o de tejidos causados por falta de riego sanguíneo.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que la administración oral y/o parenteral de concentraciones relativamente elevadas de D-galactosa reduce y/o interrumpe los mecanismos patológicos descritos más detalladamente arriba y con ello puede prevenir y/o al menos reducir los procesos necróticos o los daños celulares y/o de tejidos.

Por eso, es objeto de la presente invención el uso de D-galactosa y/o un derivado de D-galactosa seleccionado entre D-galactosa-7-fosfato, UDP-D-galactosa, disacáridos de la D-galactosa, trisacáridos de D-galactosa y/o ésteres de galactosa para la prevención y/o la reducción de las necrosis o los daños celulares y/o de tejidos que son causados especialmente por una falta de riego sanguíneo de las células y/o tejidos, en que las necrosis o los daños celulares y/o de tejidos pueden ser causados por un infarto, especialmente por un infarto muscular y/o infarto cerebral, sobre todo por un infarto cardíaco, o por una necropatía diabética.

La D-galactosa libre se encuentra en la alimentación normalmente sólo en pequeñas concentraciones y en la leche como disacárido lactosa. En la célula, no está disponible la D-galactosa en forma libre. Si aparece D-galactosa y/o un derivado de ésta, por ejemplo en un infarto muscular, como un infarto cardíaco, la D-galactosa se puede difundir relativamente rápido en las células de la zona necrótica, a causa de la concentración relativamente elevada en la sangre y los tejidos. La rápida difusión en las células es favorecida también porque el transporte de D-galactosa a través de la membrana celular en todos los órganos y tejidos no es insulina-dependiente, en contraposición a la glucosa.

En la célula, la D-galactosa absorbida se transforma mediante la galactosa-1-quinasa en galactosa-1-fosfato, que mediante UDP-galactosa se transforma en UDP-glucosa y se puede introducir en forma de glucosa-1-fosfato en el metabolismo energético. El equilibrio entre UDP-galactosa y UDP-glucosa se encuentra en 1:3,5 y con ello totalmente desplazado hacia la UDP-glucosa, de manera que la D-glucosa siempre está disponible en cantidad suficiente para el metabolismo energético. Sin embargo, en general la concentración de UDP-galactosa todavía es suficiente para alimentar suficientemente el anabolismo. Por eso, mediante una entrega proporcionalmente rápida de cantidades relativamente elevadas de D-galactosa y/o sus derivados se puede formar un contenido de D-galactosa en el tejido relativamente elevado alrededor de una zona de infarto, de manera que la D-galactosa difunde rápidamente hacia el interior de la zona de infarto, alimenta las células con sustratos energéticos y estructurales y con ello puede interrumpir los daños celulares y/o de tejidos que de otro modo se desarrollarían. Por eso, a causa del balance energético relativamente desfavorable para el metabolismo anaeróbico (glucólisis) en tejidos con falta de suministro, es preferible una relación elevada de D-galactosa frente a glucosa-1-fosfato, de manera que la difusión en el tejido del infarto puede partir de un gradiente de D-galactosa relativamente elevado alrededor del tejido del infarto.

En general, según la presente invención, en un infarto cerebral también se alcanza según la patogénesis una mejora y/o limitación de la penumbra mediante entregas relativamente elevadas de D-galactosa y/o sus derivados. De forma análoga a los músculos, mediante una administración oral y/o preferiblemente parenteral relativamente rápida de D-galactosa y/o sus derivados se puede alcanzar sorprendentemente un efecto ventajoso en la supervivencia de las células nerviosas.

Los mecanismos fisiológicos son similares a los tejidos musculares. La D-galactosa difunde, desde el contenido elevado de D-galactosa, incrementado por ejemplo por una infusión, hacia el interior de la penumbra del infarto y se absorbe en las células nerviosas con independencia de las hormonas. A continuación la D-galactosa se fosforila a D-galactosa-1-fosfato en las células nerviosas y mediante UDP-galactosa y UDP-glucosa se transforma en D-glucosa-1-fosfato, que a continuación entra en la glucólisis. Sin embargo, en general la D-glucosa-1-fosfato no se puede transformar en dióxido de carbono a causa del suministro de oxígeno interrumpido. Sin embargo, a causa de la glucólisis anaeróbica desarrollada se fabrica suficiente energía para asegurar un metabolismo mínimo en la célula para el mantenimiento de la célula.

Además, la UDP-galactosa también presente en la célula es un producto de partida importante para el anabolismo, que por consiguiente ya no está bloqueado y sobre todo puede conferir la estabilidad necesaria a las membranas celulares. Por consiguiente, una administración de D-galactosa relativamente rápida en el infarto cerebral también puede contener o prevenir daños necróticos y/o limitar o prevenir daños irreparables.

En lugar de, o adicionalmente a la D-galactosa, según la presente invención, se pueden emplear también uno o varios derivados de D-galactosa, seleccionados entre D-galactosa-1-fosfato, UDP-D-galactosa (UDP-galactosa), di- y trisacáridos de D-galactosa, así como ésteres de galactosa de una forma de compuesto que conduce a monómeros de D-galactosa mediante una rotura fisiológica en el cuerpo.

En general la D-galactosa y/o sus derivados se usan en una cantidad de aproximadamente 1-25 g, con preferencia aproximadamente 2-18 g, en especial aproximadamente 3-12 g, sobre todo aproximadamente 3-10 g por forma de aplicación oral. Por ejemplo, son formas de aplicación apropiadas un comprimido o un polvo, especialmente un comprimido efervescente, ya que de este modo es posible una auto-medicación especialmente sencilla. El comprimido o el polvo puede contener también otros aditivos, por ejemplo, bicarbonato en el caso de un comprimido efervescente. Con preferencia el comprimido o el polvo se administra con el estómago en ayunas.

La D-galactosa y/o sus derivados se usan en una concentración de 5-230 g por 250 ml, con preferencia 25-180 g por 250 ml, especialmente 50-100 g por 250 ml, sobre todo 70 g por 250 ml correspondiente a 0,01-4 g por kg de peso corporal. Además, es especialmente ventajoso si la D-galactosa y/o sus derivados se encuentran en forma de una disolución de infusión, ya que ésta se puede dar de forma intravenosa a los pacientes directamente o a través de un bypass como aditivo de una disolución de infusión ya existente. Con esto se pueden administrar mayores cantidades, por ejemplo como bolus, para poder alcanzar los efectos ventajosos según la invención de forma especialmente rápida. Otra forma de aplicación ventajosa es un jarabe que contiene D-galactosa y/o sus derivados. Para la preparación de la disolución y/o del jarabe se puede partir, por ejemplo, de una disolución de D-galactosa al 50%.

Según la presente invención también se pueden usar otros aditivos junto con la D-galactosa y/o sus derivados. Son especialmente ventajosos como aditivos el ácido \alpha-cetoglutárico y/o la ornitina, ya que estos aditivos tienen, por ejemplo, iones amonio tóxicos, los cuales se transforman en ácidos aminocarboxílicos no tóxicos y se unen al ciclo de la urea en la forma no tóxica como urea, que entonces elimina. Como sales de estos aditivos son apropiadas especialmente la sal sódica, potásica, magnésica, de cinc y/o de calcio. La sal de calcio tiene adicionalmente la ventaja de que al mismo tiempo impermeabiliza los vasos. La sal de cinc tiene la ventaja de compensar un déficit potencial de enzimas dependientes del cinc del ciclo de la urea intoxicado con amonio.

El ácido \alpha-cetoglutárico o una sal de éste se encuentra por ejemplo en una cantidad de 50-300 mg, con preferencia 75-250 mg, especialmente 100-200 mg, sobre todo 150 mg por forma de aplicación y la ornitina o una sal de ésta en una cantidad de 50-300 mg, con preferencia 75-250 mg, especialmente 100-200 mg, sobre todo 150 mg por forma de aplicación. En el caso de una disolución el ácido \alpha-cetoglutárico o una sal de éste se encuentra por ejemplo en una concentración de 5-100 mM, con preferencia 10-75 mM, especialmente 20-50 mM, sobre todo 25 mM y la ornitina o una sal de ésta por ejemplo en una concentración de 1-20 mM, con preferencia 2-15 mM, especialmente 3-10 mM, sobre todo 5 mM.

Otros aditivos apropiados son, por ejemplo, monosacáridos, vitaminas, electrolitos inorgánicos, especialmente una sal de magnesio y/o cinc en dosis metabólicamente necesarias, por ejemplo en forma de una de las sales arriba mencionadas, aromas y aditivos para la regulación del pH, tamponamiento, estabilización y conservación, en que se debe desarrollar como D-galactosa por ejemplo 5-100% en peso, con preferencia al menos 10-100% en peso, especialmente 20-100% en peso, sobre todo aproximadamente 20% en peso de la proporción de monosacárido, un compuesto seleccionado entre D-manosa, D-glucosamina, D-lactosa y/o D-lactulosa o mezclas de éstas, en que al menos 40% molar, con preferencia al menos 50% molar, especialmente al menos 75% molar de estos compuestos. En el caso de los disacáridos lactosa o lactulosa, éstos se cuentan como monosacáridos. Lo mismo sirve para preparados de azúcares invertidos o de caña en referencia a la D-glucosa o la D-fructosa. Para la presencia de, por ejemplo, D-galactosa y D-manosa, en general la relación de D-galactosa a D-manosa es de 200:1 a 2:1. Otro aditivo, especialmente en una disolución de infusión, puede usar \gamma-globulina o albúmina como ejemplo de una proteína suplementaria, con preferencia en una cantidad de 0,05-1% en peso, referido a 100 g de carbohidratos.

Como vitamina es apropiada especialmente la vitamina C, que en el caso de una composición líquida se encuentra en una concentración de 1-20 mM, con preferencia 2-15 mM, especialmente 3-10 mM, sobre todo 5 mM y en el caso de una composición sólida en una cantidad de 50-300 mg, con preferencia 75-250 mg, especialmente 100-200 mg, sobre todo 150 mg.

Es especialmente preferible si junto a la D-galactosa y/o un derivado de D-galactosa se usa también ácido \alpha-cetoglutárico o una sal de éste, ornitina o una sal de ésta y vitamina C. Mediante la adición de ácido \alpha-cetoglutárico y ornitina se interceptan con especial rapidez las sustancias tóxicas en el cuerpo. La vitamina C actúa como equivalente de reducción que se encuentra en forma reducida especialmente en situaciones de estrés metabólico. Junto a la ornitina, la composición aún puede contener otros aminoácidos esenciales, por ejemplo en una concentración de 1-15 g por litro, con preferencia 2-9 g por litro de cada aminoácido. Normalmente, la ornitina y los aminoácidos adicionales están presentes en las mismas cantidades y/o concentraciones.

Son apropiados como electrolitos, por ejemplo, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico, cloruro de cinc y/o cloruro de magnesio, encontrándose en general la relación de cationes monovalentes frente a los divalentes en el intervalo de 35:1 a 10:1. La disolución contiene en general hasta 200 mval/l de electrolitos en total.

Claims (10)

1. Uso de D-galactosa y/o uno o varios derivado/s de D-galactosa seleccionados entre D-galactosa-1-fosfato, UDP-D-galactosa, disacáridos de D-galactosa, trisacáridos de D-galactosa y/o ésteres de galactosa para la prevención y/o reducción de necrosis o daños celulares y/o de tejidos, caracterizado porque las necrosis o daños celulares y/o de tejidos se han producido por un infarto, especialmente por un infarto muscular y/o un infarto cerebral, sobre todo por un infarto cardíaco, o por una necropatía diabética.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque las necrosis o daños celulares y/o de tejidos se han producido por falta de riego sanguíneo.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la D-galactosa y/o uno o varios derivado/s de D-galactosa se usa en una cantidad de 1-25 g por forma de aplicación oral.

4. Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque la D-galactosa y/o uno o varios derivado/s de D-galactosa se usa en forma de un comprimido o un polvo, especialmente en forma de un comprimido efervescente.

5. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la D-galactosa y/o uno o varios derivado/s de D-galactosa se usa en una concentración de 5-230 g/250 ml.

6. Uso según la reivindicación 5, caracterizado porque la D-galactosa y/o uno o varios derivado/s de D-galactosa se usa en forma de una disolución de infusión o en forma de un jarabe.

7. Uso según una de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la D-galactosa y/o uno o varios derivado/s de D-galactosa se usa en presencia de uno o varios aditivos.

8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque se usan como aditivos el ácido \alpha-cetoglutárico o una sal de éste, ornitina o una sal de ésta, monosacáridos, electrolitos inorgánicos, aminoácidos esenciales y/o vitamina C.

9. Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque se usa como sal la sal sódica, potásica, magnésica, de cinc y/o de calcio, especialmente la sal de cinc y/o calcio.

10. Uso según la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque el ácido \alpha-cetoglutárico, la ornitina y/o la vitamina C se usan en una cantidad de 50-300 mg por forma de aplicación.