JPH04312533A - 脳虚血症治療剤 - Google Patents
脳虚血症治療剤Info
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- JPH04312533A JPH04312533A JP3103439A JP10343991A JPH04312533A JP H04312533 A JPH04312533 A JP H04312533A JP 3103439 A JP3103439 A JP 3103439A JP 10343991 A JP10343991 A JP 10343991A JP H04312533 A JPH04312533 A JP H04312533A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】遺伝子組換えヒトＣｕ−Ｚｎスー
パーオキシドジスムターゼの医薬としての利用に関する
ものである。
パーオキシドジスムターゼの医薬としての利用に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】従来遺伝子組換えヒトＣｕ−Ｚｎスーパ
ーオキシドジスムターゼ（以下ｒ−ｈＳＯＤという。）
は、虚血再灌流時に発生するスーパーオキシドラジカル
を消去し、スーパーオキシドラジカルによる細胞障害を
防ぐために、虚血再灌流直前、再灌流時及び再灌流直後
にかけて、投与する試みが種々なされている。
ーオキシドジスムターゼ（以下ｒ−ｈＳＯＤという。）
は、虚血再灌流時に発生するスーパーオキシドラジカル
を消去し、スーパーオキシドラジカルによる細胞障害を
防ぐために、虚血再灌流直前、再灌流時及び再灌流直後
にかけて、投与する試みが種々なされている。
【０００３】また従来、脳虚血症、例えば脳卒中の発作
後治療は原因となる血管病変の改善対策（血栓溶解剤、
血行再建術など）と脳浮腫対策に限定されており、神経
細胞死に直接関与する対策手段は皆無であるといっても
過言ではない。
後治療は原因となる血管病変の改善対策（血栓溶解剤、
血行再建術など）と脳浮腫対策に限定されており、神経
細胞死に直接関与する対策手段は皆無であるといっても
過言ではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】脳虚血症の後遺症とし
て発生する遅発性神経壊死現象は、脳卒中後遺症として
の神経脱落症状のみならず、脳卒中後の抑うつなどの精
神神経症状や痴呆と関連性のある可能性がある。そのメ
カニズムとして神経死にいたる過程において興奮性アミ
ノ酸やカルシウムの関与が解明されており、興奮性アミ
ノ酸レセプターブロッカーやカルシウムチャンネルブロ
ッカーなどの投与の試みがなされているが、虚血負荷後
投与で神経壊死の進行を停止させる効果は証明されてい
ない。
て発生する遅発性神経壊死現象は、脳卒中後遺症として
の神経脱落症状のみならず、脳卒中後の抑うつなどの精
神神経症状や痴呆と関連性のある可能性がある。そのメ
カニズムとして神経死にいたる過程において興奮性アミ
ノ酸やカルシウムの関与が解明されており、興奮性アミ
ノ酸レセプターブロッカーやカルシウムチャンネルブロ
ッカーなどの投与の試みがなされているが、虚血負荷後
投与で神経壊死の進行を停止させる効果は証明されてい
ない。
【０００５】最近になって活性酸素などのフリーラジカ
ルと興奮性アミノ酸による悪循環が細胞死にいたる過程
で形成されるとの仮説が提唱されている。この仮説と上
記のブロッカー剤投与の結果を併せて考慮すると、悪循
環形成にあたりこれらのレセプターの機能変化が発現し
、そのため、上記ブロッカー剤単独投与では神経壊死の
進行を停止させる効果が認められないと推測される。 そのためこの悪循環を断つ新しい方法が求められている
。
ルと興奮性アミノ酸による悪循環が細胞死にいたる過程
で形成されるとの仮説が提唱されている。この仮説と上
記のブロッカー剤投与の結果を併せて考慮すると、悪循
環形成にあたりこれらのレセプターの機能変化が発現し
、そのため、上記ブロッカー剤単独投与では神経壊死の
進行を停止させる効果が認められないと推測される。 そのためこの悪循環を断つ新しい方法が求められている
。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らはそこで、脳
虚血症に伴う悪循環を形成させる目的で、脳虚血再灌流
後数時間経過させたモデルを用いた。悪循環形成後のｒ
−ｈＳＯＤ投与が、この悪循環を断ち、遅発性の神経壊
死の進行を停止させるか否かを試みた結果、ｒ−ｈＳＯ
Ｄがその悪循環をその形成後に断ち、遅発性神経壊死の
進行を停止させたとみられる所見を得、本発明を完成し
た。従って本発明は、ｒ−ｈＳＯＤを有効成分とする脳
虚血症治療剤に関するものである。
虚血症に伴う悪循環を形成させる目的で、脳虚血再灌流
後数時間経過させたモデルを用いた。悪循環形成後のｒ
−ｈＳＯＤ投与が、この悪循環を断ち、遅発性の神経壊
死の進行を停止させるか否かを試みた結果、ｒ−ｈＳＯ
Ｄがその悪循環をその形成後に断ち、遅発性神経壊死の
進行を停止させたとみられる所見を得、本発明を完成し
た。従って本発明は、ｒ−ｈＳＯＤを有効成分とする脳
虚血症治療剤に関するものである。
【０００７】本発明の脳虚血症治療剤は虚血再灌流後数
時間ないし数十時間後の前記悪循環形成後に投与される
点で、従来行われている虚血再灌流時に投与するｒ−ｈ
ＳＯＤとはその投与方法において明らかに区別され、ｒ
−ｈＳＯＤの新たな用途を提供するものである。即ち、
脳卒中の場合、一時的に、部分的な虚血状態を生じても
、そのまま定常状態にいることはほとんどなく、また部
分的に再灌流がなされるなど状態は複雑である。従って
再灌流時に投与することは事実上不可能である。また臨
床において実際の薬剤投与は部分的な虚血再灌流がなさ
れた数時間以降となるのが普通である。そのため、脳虚
血症治療剤として使用しうるためには、虚血再灌流後数
時間以上経過し、上記悪循環の形成後に投与して、神経
壊死の進行を停止するものでなければならない。本発明
者らはｒ−ｈＳＯＤがそのような効果を十分有すること
を見いだしたものである。
時間ないし数十時間後の前記悪循環形成後に投与される
点で、従来行われている虚血再灌流時に投与するｒ−ｈ
ＳＯＤとはその投与方法において明らかに区別され、ｒ
−ｈＳＯＤの新たな用途を提供するものである。即ち、
脳卒中の場合、一時的に、部分的な虚血状態を生じても
、そのまま定常状態にいることはほとんどなく、また部
分的に再灌流がなされるなど状態は複雑である。従って
再灌流時に投与することは事実上不可能である。また臨
床において実際の薬剤投与は部分的な虚血再灌流がなさ
れた数時間以降となるのが普通である。そのため、脳虚
血症治療剤として使用しうるためには、虚血再灌流後数
時間以上経過し、上記悪循環の形成後に投与して、神経
壊死の進行を停止するものでなければならない。本発明
者らはｒ−ｈＳＯＤがそのような効果を十分有すること
を見いだしたものである。
【０００８】本発明の脳虚血症治療剤は常法に従って、
経口、経皮、座薬、注射など種々の方法によって投与す
ることができるが、一般的には注射によって投与される
。また場合によっては脳内患部への局所投与でもよい。 投与量及び投与ルートは患者の年令、体重、身体的状態
、虚血の状態などにより異なる。人を含む温血動物に対
し投与する場合、その有効量を投与すればよく、一般的
に１，０００ 単位／ｋｇ〜２００ 万単位／ｋｇ 、
好ましくは５，０００ 単位〜１００ 万単位／ｋｇ
程度である。
経口、経皮、座薬、注射など種々の方法によって投与す
ることができるが、一般的には注射によって投与される
。また場合によっては脳内患部への局所投与でもよい。 投与量及び投与ルートは患者の年令、体重、身体的状態
、虚血の状態などにより異なる。人を含む温血動物に対
し投与する場合、その有効量を投与すればよく、一般的
に１，０００ 単位／ｋｇ〜２００ 万単位／ｋｇ 、
好ましくは５，０００ 単位〜１００ 万単位／ｋｇ
程度である。
【０００９】本発明の脳虚血症治療剤は、ｒ−ｈＳＯＤ
をそのまま投与してもよいが、一般には医薬用添加剤、
例えばｒ−ｈＳＯＤに安定化作用をもたらす乳糖、砂糖
、ラクトースなどの糖類などとともに凍結乾燥製剤とし
て使用される。製剤中におけるｒ−ｈＳＯＤの含量は制
限はないが、１００％〜約１％（ｗ／ｗ）、好ましくは
９０〜２０％（ｗ／ｗ）である。
をそのまま投与してもよいが、一般には医薬用添加剤、
例えばｒ−ｈＳＯＤに安定化作用をもたらす乳糖、砂糖
、ラクトースなどの糖類などとともに凍結乾燥製剤とし
て使用される。製剤中におけるｒ−ｈＳＯＤの含量は制
限はないが、１００％〜約１％（ｗ／ｗ）、好ましくは
９０〜２０％（ｗ／ｗ）である。
【００１０】投与時期は通常虚血再灌流後血流が安定し
た時（数時間）以降の投与でよい。次に本発明を試験例
により具体的に説明する。
た時（数時間）以降の投与でよい。次に本発明を試験例
により具体的に説明する。
【００１１】試験例
（１）実験の方法と結果
脳虚血症による後遺症のモデルとして一過性脳虚血とも
なう遅発性神経壊死現象を対象とし、脳虚血負荷後にお
けるｒ−ｈＳＯＤ（後記実施例１記載の製剤）静脈内投
与の神経壊死進行停止効果を検討した。
なう遅発性神経壊死現象を対象とし、脳虚血負荷後にお
けるｒ−ｈＳＯＤ（後記実施例１記載の製剤）静脈内投
与の神経壊死進行停止効果を検討した。
【００１２】砂ネズミを用い、５分間の両側総頸動脈血
流遮断による一過性前脳虚血を作成した。血流再開２０
時間後に動物を２群に分け、一方にはｒ−ｈＳＯＤ８０
万単位／ｋｇを、他方には同蛋白量に相当するアポＳＯ
Ｄ（ＳＯＤ活性を有しない蛋白）を静脈内投与した。血
流再開後一週間目に動物を還流固定し脳を摘出した。背
側海馬を含む１６ｕｍ厚の冠状凍結切片を作成し、Ｃｒ
ｅｓｙｌ ｖｉｏｌｅｔ 染色による組織学的検討及び
抗 ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｕｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅ
ｐｒｏｔｅｉｎ ２（ＭＡＰ２） 抗体、抗 ｈｅａｔ
ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０（ＨＳＰ７０）
抗体を用いた免疫組織化学的検討を施行し、海馬ＣＡＩ
領域における遅発性神経壊死の程度、ＭＡＰ ２免疫
染色性およびＨＳＰ７０ 発現部位を両群間で比較した
。
流遮断による一過性前脳虚血を作成した。血流再開２０
時間後に動物を２群に分け、一方にはｒ−ｈＳＯＤ８０
万単位／ｋｇを、他方には同蛋白量に相当するアポＳＯ
Ｄ（ＳＯＤ活性を有しない蛋白）を静脈内投与した。血
流再開後一週間目に動物を還流固定し脳を摘出した。背
側海馬を含む１６ｕｍ厚の冠状凍結切片を作成し、Ｃｒ
ｅｓｙｌ ｖｉｏｌｅｔ 染色による組織学的検討及び
抗 ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｕｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅ
ｐｒｏｔｅｉｎ ２（ＭＡＰ２） 抗体、抗 ｈｅａｔ
ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ７０（ＨＳＰ７０）
抗体を用いた免疫組織化学的検討を施行し、海馬ＣＡＩ
領域における遅発性神経壊死の程度、ＭＡＰ ２免疫
染色性およびＨＳＰ７０ 発現部位を両群間で比較した
。
【００１３】アポ投与群では遅発性神経壊死は４例全例
に認められ、海馬組織のＭＡＰ ２染色性は全ＣＡＩ
領域で脱落していた。一方ｒ−ｈＳＯＤ投与群では遅発
性神経壊死は４例全例に認められなかった。また、ＭＡ
Ｐ ２染色性はＣＡＩ 領域の内側の一部にその染色性
の脱落を認め、これは虚血負荷後２４時間までの所見と
一致していた。しかしながら、ｒ−ｈＳＯＤ投与群では
単なる負荷後２４時間目の所見とは異なり、ＭＡＰ ２
染色性を保っている錐体細胞層に一致してＨＳ７０の発
現が顕緒にみられた。これは５分間の一過性脳虚血負荷
のみによって生じる現象とは異なる病態をとらえている
と考えられ、神経細胞の虚血負荷応答がｒ−ｈＳＯＤ投
与によって修飾されたことを意味する。従ってｒ−ｈＳ
ＯＤの一回大量投与が一過性脳虚血にともなう遅発性神
経壊死現象の進行を虚血負荷後２０時間の時点で停止さ
せ神経細胞死を抑制したと考えられた。
に認められ、海馬組織のＭＡＰ ２染色性は全ＣＡＩ
領域で脱落していた。一方ｒ−ｈＳＯＤ投与群では遅発
性神経壊死は４例全例に認められなかった。また、ＭＡ
Ｐ ２染色性はＣＡＩ 領域の内側の一部にその染色性
の脱落を認め、これは虚血負荷後２４時間までの所見と
一致していた。しかしながら、ｒ−ｈＳＯＤ投与群では
単なる負荷後２４時間目の所見とは異なり、ＭＡＰ ２
染色性を保っている錐体細胞層に一致してＨＳ７０の発
現が顕緒にみられた。これは５分間の一過性脳虚血負荷
のみによって生じる現象とは異なる病態をとらえている
と考えられ、神経細胞の虚血負荷応答がｒ−ｈＳＯＤ投
与によって修飾されたことを意味する。従ってｒ−ｈＳ
ＯＤの一回大量投与が一過性脳虚血にともなう遅発性神
経壊死現象の進行を虚血負荷後２０時間の時点で停止さ
せ神経細胞死を抑制したと考えられた。
【００１４】
【実施例】次に本発明の実施例を示す。
実施例１
下記組成
ＳＯＤ ７００，０００
単位リン酸ナトリウム ５ｍ ｍｏ
ｌ食 塩 １０ｍｇにあ
らかじめ調整させたＳＯＤ凍結乾燥粉末に白糖２００ｍ
ｇを加え、蒸留水１０ｍｌに溶解し、ｐＨ６．５に調整
し、ろ過滅菌酸バイアル５ｍｌに充填し、凍結乾燥し、
凍結乾燥製剤とした。
単位リン酸ナトリウム ５ｍ ｍｏ
ｌ食 塩 １０ｍｇにあ
らかじめ調整させたＳＯＤ凍結乾燥粉末に白糖２００ｍ
ｇを加え、蒸留水１０ｍｌに溶解し、ｐＨ６．５に調整
し、ろ過滅菌酸バイアル５ｍｌに充填し、凍結乾燥し、
凍結乾燥製剤とした。
【００１５】実施例２
高純度ｈ−ＳＯＤ １００，０００単位および白糖３０
ｍｇを食塩５ｍｇを含む５ｍ ｍｏｌ トリスリン酸０
．５Ｍリン酸緩衝液１０ｍｌに液解して、この液を凍結
乾燥して、下記組成を有する本発明用のＳＯＤ製剤を得
た。 ＳＯＤ １００，０００
単位リン酸ナトリウム ５ｍ ｍｏ
ｌ食 塩 ５ｍｇ白
糖 ３０ｍｇ
ｍｇを食塩５ｍｇを含む５ｍ ｍｏｌ トリスリン酸０
．５Ｍリン酸緩衝液１０ｍｌに液解して、この液を凍結
乾燥して、下記組成を有する本発明用のＳＯＤ製剤を得
た。 ＳＯＤ １００，０００
単位リン酸ナトリウム ５ｍ ｍｏ
ｌ食 塩 ５ｍｇ白
糖 ３０ｍｇ
【発明の
効果】本発明は虚血性神経障害の進行を阻止させ、脳虚
血症による後遺症を治療するものである。
効果】本発明は虚血性神経障害の進行を阻止させ、脳虚
血症による後遺症を治療するものである。
Claims (1)
- 【請求項１】 遺伝子組換えヒトＣｕ−Ｚｎスーパー
オキシドジスムターゼを有効成分とする脳虚血症治療剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3103439A JPH04312533A (ja) | 1991-04-09 | 1991-04-09 | 脳虚血症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3103439A JPH04312533A (ja) | 1991-04-09 | 1991-04-09 | 脳虚血症治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04312533A true JPH04312533A (ja) | 1992-11-04 |
Family
ID=14354068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3103439A Pending JPH04312533A (ja) | 1991-04-09 | 1991-04-09 | 脳虚血症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04312533A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5871729A (en) * | 1994-04-11 | 1999-02-16 | Human Genome Sciences, Inc. | Superoxide dismutase-4 |
| EP0970698A1 (de) * | 1998-07-03 | 2000-01-12 | Ernst-Günter Prof. Dr. Dr. Afting | Verwendung von D-Galaktose zur Verhinderung von Nekrosen |
| EP1188445A4 (en) * | 1999-06-24 | 2004-06-30 | Ltt Bio Pharma Co Ltd | DRUG COMPOSITION CONTAINING A LECITHIN MODIFIED SUPEROXIDE DISMUTASE |
-
1991
- 1991-04-09 JP JP3103439A patent/JPH04312533A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5871729A (en) * | 1994-04-11 | 1999-02-16 | Human Genome Sciences, Inc. | Superoxide dismutase-4 |
| CN1073154C (zh) * | 1994-04-11 | 2001-10-17 | 人体基因组科学有限公司 | 超氧化物歧化酶－4 |
| EP0970698A1 (de) * | 1998-07-03 | 2000-01-12 | Ernst-Günter Prof. Dr. Dr. Afting | Verwendung von D-Galaktose zur Verhinderung von Nekrosen |
| EP1188445A4 (en) * | 1999-06-24 | 2004-06-30 | Ltt Bio Pharma Co Ltd | DRUG COMPOSITION CONTAINING A LECITHIN MODIFIED SUPEROXIDE DISMUTASE |
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