ES2228269B1

ES2228269B1 - Uso de nucleotidos y dinucleotidos para el tratamiento de las infecciones de la superficie ocular.

Info

Publication number: ES2228269B1
Application number: ES200302151A
Authority: ES
Inventors: M. Asuncion Peral Cerda; Jesus Pintor Just
Original assignee: Universidad Complutense de Madrid
Current assignee: Universidad Complutense de Madrid
Priority date: 2003-09-16
Filing date: 2003-09-16
Publication date: 2006-10-01
Anticipated expiration: 2023-09-16
Also published as: ES2228269A1

Abstract

Uso de nucleótidos y dinucleótidos para el tratamiento de las infecciones de la superficie ocular. La presente invención describe el uso de nucleótidos y dinucleótidos, sirvan de ejemplo el UTP y el Ap4A, para el tratamiento de infecciones oculares superficiales que cursen o no con una variación de los niveles de lisozima.

Description

Uso de nucleótidos y dinucleótidos para el tratamiento de las infecciones de la superficie ocular.

Objeto de la invención

La presente invención se asocia al tratamiento de las infecciones de la superficie ocular. En particular, la invención se relaciona con el uso de nucleótidos y dinucleótidos, sirvan de ejemplo UTP y Ap_{4}A, para el tratamiento de las infecciones de la superficie ocular donde se puede producir o no una variación de los niveles de lisozima.

La presente invención se encuadra en el campo de la farmacología.

Estado de la técnica

Las infecciones de la superficie ocular se clasifican según los agentes que las provocan. En la mayoría de los casos se trata de bacterias, hongos y virus.

En algunos casos las infecciones sólo afectan a una parte del ojo, ya sea la conjuntiva o la córnea, pero generalmente la afectación es conjunta. Incluso a veces, cuando la infección es severa, puede pasar al interior del ojo, siendo entonces muy difícil tratarla.

El ojo, en estado sano, para defenderse de las infecciones oportunistas, posee dos mecanismos de defensa, la película lagrimal y el epitelio corneal.

La lágrima, es una película húmeda estructurada y especializada que cubre la conjuntiva y la córnea. Su composición, desde el punto de vista cuantitativo y cualitativo, debe mantenerse estable para conseguir una adecuada salud ocular y una buena función visual.

Desde el punto de vista de las infecciones, la película lagrimal constituye la primera línea defensiva ocular ya que en ella se encuentran disueltas sustancias con capacidad bactericida y bacteriostática. La lisozima es el principal componente lagrimal al que se atribuye la actividad bactericida, presentando una mayor eficacia frente a bacterias Gram positivas.

Si la lágrima se ve alterada por un proceso físico, químico o por un estado patológico, la actividad bactericida puede verse disminuida o no ser suficiente y por tanto el ojo será propenso a presentar infecciones.

Para el tratamiento de las infecciones oculares se emplean fármacos de diferentes familias entre los que se encuentran como agentes bactericidas: los aminoglicosidos, las penicilinas, las cefalosporinas y las quinolonas y como agentes bacteriostáticos: la eritromicina, la tetraciclina, el cloramfenicol y las sulfonamidas, así como sustancias de nueva creación (sirvan como ejemplo las patentes: WO3015752, US6569443, WO0119366, WO02083178); además agentes antivirales y antifúngicos.

Algunos de estos fármacos provocan efectos secundarios a nivel ocular y sistémico. Entre las reacciones adversas encontradas a nivel ocular se ha descrito la incidencia de alergias, blefaritis alérgica, precipitados en la parte anterior de la córnea, miopía transitoria, placas corneales blancas en pacientes con queratoconjuntivitis sicca, además del efecto no deseado que provocan sobre la cicatrización de las heridas corneales (Crews, SJ (1977) Ocular adverse reactions to drugs. Practitioner 219: 72.; Fraunfelder, FT (1989) Drug induced ocular side effects and drug interactions 3rd Edition. Lea and Febiger, Philadelphia; Ball, AP, Geddes, AM, Davey, PG, Farrell, ID and Brookes, GR (1980) Clavulanic acid and Amoxycillin: a clinical, bacteriological and pharmacological study. Lancet 1:620-623).

Los nucleótidos son sustancias de origen natural, recientemente investigadas y sobre las que se ha descrito un posible efecto sobre diferentes aspectos de la fisiología ocular. Estas sustancias han mostrado su eficacia como reductores de la presión intraocular, como potenciadores de la secreción lagrimal y como inductores de la cicatrización corneal. La presencia de alguna de estas sustancias -Ap_{4}A- se ha descrito en la película lagrimal, lo que sugiere, además de su relación con la fisiología ocular, una menor incidencia de efectos secundarios tras su utilización (Pintor J, Carracedo G, Alonso C, Bautista A, Peral A. Pflilgers Arch-Eur J Physiol, 443:432-436 (2002)). Por todo ello, los nucleótidos muestran un potencial terapéutico importante (Pintor J, Peral A. Drug Dev Res, 52:190-195 (2001)).

En la actualidad existen patentes que describen el empleo de nucleótidos y dinucleótidos para la estimulación de la secreción lagrimal. En la patente W09834593 titulada "Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds", solicitada por la compañía Inspire Pharmaceuticals, se describe un método y preparación de nucleótidos y dinucleótidos que estimularían la secreción lagrimal en pacientes con ojo seco. Esta patente alude al aumento del volumen lagrimal no haciendo mención a lo largo de su texto, de nada que no sea aumento de volumen de lágrima.

Otra patente de referencia W002062816, titulada "Non-natural nucleotides and dinucleotides", solicitada por
CELLTECH R&D LIMITED, reivindica el uso de estas sustancias para el tratamiento de diversas patologías, entre las que se encuentra el ojo seco. Como en el caso anterior, solo se hace mención al aumento de producción de lágrima y no a ninguna de las sustancias que de forma natural se encuentran disueltas en ella.

La presente invención pretende paliar el inconveniente de los efectos secundarios provocados por el empleo de fármacos para el tratamiento de las infecciones oculares superficiales, mediante la utilización de nucleótidos dinucleótidos de origen natural, comercialmente disponibles como el UTP y Ap_{4}A, aumentando la concentración de lisozima sin que ello implique necesariamente un aumento del volumen lagrimal.

Explicación de la invención

La presente invención se refiere al uso, para el tratamiento de las infecciones de la superficie ocular, de ciertos tipos de nucleótidos y dinucleótidos que actúan aumentando la concentración de lisozima de la película lagrimal.

Dentro de los compuestos descritos en la presente invención, destacamos dos de ellos que presentan las siguientes fórmulas:

(I) Diadenosina tetrafosfato

1

\vskip1.000000\baselineskip

(II) Uridina trifosfato

2

Las composiciones que contienen los nucleótidos o dinucleótidos, objeto de interés en la presente invención, pueden ser preparados a través de diversos vehículos y métodos de administración. Así pueden ser preparados como gotas de líquido, lavados de líquido, geles, ungüentos, sprays y liposomas. Por otro lado su administración es posible realizarla por vía tópica, por sistemas cateter-bomba, dispositivos de liberación selectiva o retardada, spray, nebulizadores, vía oral, vía inyectable o supositorios. Cualquiera de las distintas formas de administración descritas, se llevará a cabo de tal manera que una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos contacte con los tejidos oculares a través de absorción sistémica y circulación.

Las composiciones referidas en esta memoria de invención son administradas preferentemente por vía tópica y se preparan generalmente disolviendo los compuestos en una disolución salina (NaCl 0.9%) de forma que se consigan en la superficie ocular concentraciones dentro del intervalo de dosis farmacéuticamente efectivas, que oscilan entre 10^{-12} y 0.1 \muM (10 \muL). La solución resultante es aplicada tópicamente poniendo una gota (10 \muL) en los ojos- cada 6 horas.

Para comprobar la capacidad de los nucleótidos y dinucleótidos de la presente invención, se procedió a medir el halo de inhibición de la lisozima dos veces antes de la aplicación de cualquiera de los dos compuestos, 30 minutos y justo antes de la instilación de cualquiera de ellos. Los nucleótidos y dinucleótidos fueron disueltos en solución salina (NaCl 0.9%) y aplicados tópicamente en los ojos. Las medidas de los halos de inhibición de la lisozima se tomaron cada hora durante 5 horas. Estos halos se muestran en la figura 2.

Los datos obtenidos han sido estadísticamente analizados, y mostraron diferencias significativas probadas usando un test de la t de student. Hemos considerado como diferencias significativas aquellos valores donde p<0.005 comparado con el valor control. Los resultados presentados en la figura corresponden a la media \pm s.e.m.(error estándar de la media) de ocho experimentos realizados de modo independiente para cada uno de los compuestos.

Breve descripción de las figuras

Para facilitar la comprensión de la invención y formando parte de esta memoria descriptiva se acompañan una serie de figuras:

En la figura 1 se representa el halo de inhibición de la lisozima en milímetros frente al tiempo en horas, para cada uno de los compuestos de interés, y se compara con los halos de inhibición de la lisozima en condiciones control, es decir en ausencia de compuesto. En la figura puede observarse un aumento de los niveles de lisozima, de acuerdo con lo descrito en el ejemplo 1.

La figura 2 muestra el tamaño de los halos de inhibición de la lisozima sobre el crecimiento bacteriano en condiciones control-imagen de la izquierda- (sin la aplicación de ninguna sustancia) y tras la aplicación de Ap_{4}A -imagen de la derecha-.

Modo de realización de la invención

La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, que no son limitativos de su alcance.

Ejemplo 1

Se disuelve el compuesto Ap_{4}A hasta una concentración 10 \muM en solución salina (NaCl 0.9%). Para comprobar el efecto de esta sustancia, se recogieron 5 \muL de lágrima dos veces antes de aplicar la invención (niveles basales de lisozima). Este volumen de lágrima recogido, se aplicó sobre un disco de papel de filtro (Whatman nº1) y se depositó sobre una placa de petri en la que previamente se había sembrado la bacteria Micrococcus lisodeikticus. Esta bacteria se emplea comúnmente para la determinación de los niveles de lisozima en los sistemas biológicos (van Bijsterveld, O.P., Arch Ophthalmol. 91, 432-434, 1974) El Ap_{4}A, se aplicó tópicamente en un volumen de 10 \muL sobre la superficie ocular. A continuación se procedió a tomar 5 \muL de lágrima a intervalos de una hora durante las 5 horas siguientes a la aplicación de la invención.

De acuerdo con los resultados que se muestran en la figura 1, seria recomendable aplicar estas sustancias cada 6 horas.

Ejemplo 2

Como en el ejemplo 1 pero disolviendo el compuesto UTP hasta una concentración 100 \muM en solución salina (NaCl 0.9%). En este caso, el halo de inhibición se mantiene cinco horas después de la aplicación del compuesto, según muestra la figura 1.

Claims

1. Uso del dinucleótido diadenosina tetrafosfato, Ap_{4}A, de formula I, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de las infecciones de la superficie ocular.

2. Uso del nucleótido uridina trifosfato, UTP, de formula II, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de las infecciones de la superficie ocular.

3. Uso, según las reivindicaciones 1 y 2 donde dichos compuestos son administrados en una cantidad suficiente para lograr concentraciones en la superficie ocular que varían dentro del intervalo 10^{-12} a 0.1 moles/litro.

4. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, y 3, donde dicha administración implique la administración tópica de cualquiera de los compuestos descritos a través de un vehículo portador seleccionado de un grupo consistente en gotas de líquido, lavados con liquido, geles, ungüentos, sprays y liposomas.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde dicha aplicación tópica implique infusiones de cualquiera de los compuestos descritos a dicha estructura ocular a través de un dispositivo seleccionado de un grupo consistente en sistemas catéter-bomba, un dispositivo de liberación continua o selectiva.

6. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 caracterizado por la administración sistémica de cualquiera de los compuestos descritos, aplicando una suspensión líquido/líquido de dichos compuestos a través de gotas nasales o spray nasal o liquido nebulizado a las vías oral o nasofaringea de dicho sujeto, tal que una cantidad terapéuticamente efectiva de los mencionados compuestos contacten con los tejidos oculares a través de absorción sistémica y circulación.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicha administración sistémica de dichos compuestos es llevada a cabo administrando una forma oral de dicho compuesto, tal que una cantidad terapéuticamente efectiva de los mencionados compuestos contacten con los tejidos oculares a través de absorción sistémica y circulación.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicha administración sistémica de dichos compuestos es llevada a cabo administrando una forma inyectable de dicho compuesto, tal que una cantidad terapéuticamente efectiva de los mencionados compuestos contacten con los tejidos oculares a través de absorción sistémica y circulación.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicha administración sistémica de cualquiera de los compuestos descritos sea llevada a cabo aplicando un supositorio, tal que una cantidad terapéuticamente efectiva de los mencionados compuestos contacten con los tejidos oculares a través de absorción sistémica y circulación.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicha administración sistemica de cualquiera de los compuestos descritos sea llevada a cabo administrando una instilación de un gel, crema, polvo, espuma, cristales, liposomas o suspensión líquida, tal que una cantidad terapéuticamente efectiva de los mencionados compuestos contacten con los tejidos oculares a través de absorción sistémica y circulación.