ES2227842T3 - Compuestos y espaciadores en injertos de hueso. - Google Patents

Abstract

La invención refiere a un material sustituto de injerto de hueso, incluyendo una composición de un material de hueso natural selectivamente desactivado que se ha procesado para eliminar las proteínas no colágeno asociadas al hueso, dicho material de hueso contiene un material colágeno nativo y minerales de hueso naturalmente asociados y sustancialmente libres de proteínas nativas no colegas, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un factor estimulador de crecimiento de hueso en combinación sinergística con dicho material de hueso. La invención también proporciona espaciadores compuestos de un componente de sustituto de injerto de hueso y procedimientos para emplear estos espaciadores.

Description

Compuestos y espaciadores en injertos de hueso.

Campo del invento

El presente invento se refiere a materiales sustitutivos para el injerto de hueso y a espaciadores hechos a base de los materiales para la artrodesis. En aplicaciones específicas del invento los materiales se proporcionan en una combinación sinérgica con composiciones osteogénicas.

Antecedentes del invento

La fusión espinal está indicada para proporcionar estabilización de la columna vertebral en casos de movimientos dolorosos de columna y de trastornos como la deformidad estructural, la inestabilidad traumática, la inestabilidad degenerativa, y la inestabilidad iatrogénica post-resección. La fusión, o artrodesis, se obtiene a través de la formación de un puente óseo entre segmentos móviles adyacentes. Esto puede lograrse en el espacio interdiscal anteriormente entre cuerpos vertebrales contiguos, o posteriormente entre apófisis transversas, láminas u otros elementos vertebrales posteriores consecutivos.

Un puente óseo, o masa de fusión, es producida biológicamente por el cuerpo a raíz de una lesión esquelética. Esta respuesta normal de curación ósea es utilizada por los cirujanos para inducir la fusión entre segmentos espinales anormales reproduciendo las condiciones de daño espinal en la zona de fusión y dejando luego el hueso que cure. Una fusión satisfactoria requiere la presencia de células osteogénicas y osteopotenciales, un riego sanguíneo adecuado, una respuesta inflamatoria suficiente, y una preparación del hueso en la zona pertinente. Este entorno biológico se logra normalmente en un medio quirúrgico mediante la decorticación, o eliminación del hueso cortical exterior para dejar al descubierto el hueso vascular y canceloso, así como la deposición de una cantidad adecuada de un material de injerto de alta calidad.

A menudo se efectúa un procedimiento de fusión o artrodesis para tratar una anomalía que afecte a un disco intervertebral. Los discos intervertebrales, ubicados entre las superficies de vértebras contiguas, estabilizan la columna, distribuyen fuerzas entre vértebras y protegen los cuerpos vertebrales. Un disco intervertebral normal incluye un componente semi-gelatinoso, el núcleo pulposo, que está rodeado y confinado por un anillo externo fibroso denominado anillo fibroso. En una columna sana sin lesión, el anillo fibroso evita que el núcleo pulposo sobresalga del espacio discal. Los discos espinales pueden desplazarse o lesionarse como consecuencia de un traumatismo, de enfermedades o de la edad. La alteración del anillo fibroso permite que el núcleo pulposo sobresalga introduciéndose en el canal vertebral, condición que suele denominarse hernia discal o disco rupturado. El núcleo pulposo extrusionado puede presionar el nervio espinal, lo que puede producir lesión nerviosa, dolor, entumecimiento, debilidad muscular y parálisis. Los discos intervertebrales pueden también deteriorarse por el proceso normal de envejecimiento o por enfermedades. Al deshidratarse y endurecerse, la altura del disco se reducirá, lo que lleva a la inestabilidad de la columna, a una movilidad reducida, y al dolor.

En ocasiones el único alivio de los síntomas de estas condiciones es una discectomía, o extirpación quirúrgica de una parte o de la totalidad de un disco intervertebral, seguida de la fusión de las vértebras contiguas. La extirpación del disco dañado o enfermo hace que el espacio discal se colapse. El colapso del espacio discal puede causar inestabilidad de la columna, mecánica articular anormal, desarrollo prematuro de la artritis o de lesiones nerviosas, aparte de dolor severo. El alivio del dolor mediante la discectomía y la artrodesis requiere la conservación del espacio discal y, finalmente, la fusión de los segmentos móviles afectados. Los injertos de hueso se usan a menudo para rellenar el espacio intervertebral con el objeto de evitar el colapso del espacio discal y promover la fusión de las vértebras contiguas sobre el espacio discal. Con técnicas primitivas, sencillamente se depositaba material óseo entre las vértebras contiguas, normalmente en la zona posterior de las vértebras, y la columna vertebral era estabilizada mediante una plancha o barra que abarcaba las vértebras afectadas. Una vez que se producía la fusión, los artilugios utilizados para mantener la estabilidad del segmento resultaban superfluos y se convertían en un cuerpo extraño permanente. Además, los procedimientos quirúrgicos necesarios para implantar la barra o plancha con el objetivo de estabilizar el nivel durante la fusión eran con frecuencia largos y complejos.

Se decidió, por lo tanto, que una solución más idónea para la estabilización de un disco eliminado era fundir las vértebras entre sus respectivas placas vertebrales, preferentemente sin la necesidad de añadir planchas anteriores o posteriores. Ha habido muchos intentos de desarrollar un implante intradiscal aceptable que pudiese ser usado para sustituir un disco dañado y mantener la estabilidad del espacio interdiscal entre las vértebras contiguas, al menos hasta que se lograse la artrodesis completa. Para ser satisfactorio, el implante ha de proporcionar un apoyo temporal y permitir el crecimiento hacia el interior del hueso. El éxito de la discectomía y del procedimiento de fusión requiere el desarrollo de un desarrollo contiguo de hueso para crear una masa sólida, pues el implante puede no resistir las cargas espinales compresivas cíclicas durante el resto de la vida del paciente.

Muchos intentos de restaurar el espacio discal intervertebral tras la extirpación del disco se han basado en artilugios metálicos. La patente estadounidense número 4.878.915, otorgada a Brantigan, versa sobre un tapón metálico. Las patentes estadounidenses números 5.044.104; 5.026.373 y 4.961.740, otorgadas a Ray; la número 5.015.247, otorgada a Michelson; la número 4.820.305, otorgada a Harms et al.; la número 5.147.402, otorgada a Bohler et al.; y la número 5.192.327, otorgada a Brantigan, versan sobre estructuras huecas de tipo jaula. Desgraciadamente, debido a la rigidez del material, algunos implantes metálicos pueden sobreproteger contra la fatiga al injerto óseo, aumentando el tiempo requerido para la fusión, o haciendo que el implante óseo sea resorbido en el interior de la jaula. También puede darse el descenso o hundimiento del artilugio en el hueso cuando los implantes metálicos se introduzcan entre las vértebras si la fusión se ve retrasada. Los artilugios metálicos son también cuerpos extraños que nunca podrán ser incorporados plenamente a la masa de fusión.

También se han utilizado diversos injertos de hueso y de sustitutos de hueso para injerto para promover la osteogénesis y para evitar los inconvenientes de los implantes metálicos. Suele preferirse el autoinjerto porque es osteoinductivo. Tanto en el aloinjerto como en el autoinjerto estamos tratando con materiales biológicos que son reemplazados con el tiempo por el propio hueso del paciente, mediante el proceso de la sustitución paulatina. Con el paso del tiempo, un injerto de hueso virtualmente desaparece, al contrario que un implante metálico, que persiste mucho más allá de su vida útil. Se evita la sobreprotección contra la fatiga porque los injertos de hueso tienen un módulo de elasticidad similar al del hueso que los rodea. Los materiales más usados para implantes tienen valores de rigidez que exceden ampliamente tanto los del hueso cortical como los del hueso canceloso. Una aleación de titanio tiene un valor de rigidez de 114 Gpa y el acero inoxidable 316L tiene una rigidez de 193 Gpa. El hueso cortical, por el contrario, tiene un valor de rigidez de unos 17 Gpa. Además, el hueso como implante permite también excelentes fotografías postoperativas porque no causa dispersión en fotografía con tubos catódicos o de resonancia magnética como los implantes metálicos.

Se han construido diversos implantes a base de hueso o de materiales de injerto sustitutivos para rellenar el espacio intervertebral tras la extirpación del disco. Por ejemplo, la espiga de Cloward es un injerto circular hecho taladrando un tapón alogénico o autogénico del ilion. Las espigas de Cloward son bicorticales, con hueso poroso canceloso entre las dos superficies corticales. Tales espigas tienen propiedades biomecánicas relativamente pobres, en especial una fuerza compresiva baja. Por lo tanto, la espiga de Cloward no es adecuada como espaciador intervertebral sin una fijación interna debido al riesgo de que se colapse antes de la fusión bajo las cargas cíclicas intensas de la columna.

El Banco de Tejidos de la Universidad de Florida (University of Florida Tissue Bank, Inc., 1 Progress Boulevard, P. O. Box 31, S. Wing, Alachua, Florida 32615, EE.UU.) ha producido y comercializado espigas de hueso con mayores propiedades biomecánicas. Hay disponibles espigas unicorticales alogénicas de cóndilos femorales o de tibias. La Universidad de Florida también ha desarrollado una espiga cortical diafisaria dotada de propiedades mecánicas superiores. Esta espiga también cuenta con la ventaja adicional de tener una cavidad natural preformada constituida por el canal medular preexistente del hueso largo donante. La cavidad puede estar rellena de materiales osteogénicos como hueso o biocerámica.

Desgraciadamente, el uso de injertos óseos presenta varios inconvenientes. El autoinjerto está disponible sólo en cantidades limitadas. La cirugía adicional también aumenta el riesgo de infección y de pérdida de sangre, y puede reducir la integridad estructural de la zona donante. Además, algunos pacientes se quejan de que la cirugía para la obtención del injerto causa más dolor a corto y largo plazo que la propia cirugía de fusión.

El material de aloinjerto, que se obtiene de donantes de la misma especie, es más fácil de obtener. Sin embargo, el hueso alogénico no tiene el potencial osteoinductivo del hueso autógeno y, por lo tanto, puede proporcionar solamente apoyo temporal. La lenta velocidad de fusión cuando se usa hueso aloinjertado puede llevar al colapso del espacio discal antes de que se logre la fusión.

Tanto el aloinjerto como el autoinjerto plantean dificultades adicionales. El injerto por sí mismo puede no proporcionar la estabilidad requerida para resistir las cargas espinales. La fijación interna puede solucionar este problema, pero presenta sus propios inconvenientes, como la necesidad de una cirugía más compleja, además de las desventajas de los artilugios metálicos de fijación. Además, suele esperarse del cirujano que recorte repetidas veces el material injertado para obtener el tamaño adecuado para rellenar y estabilizar el espacio discal. Este planteamiento de prueba y error aumenta el tiempo de cirugía necesario. Adicionalmente, el material de injerto tiene una superficie lisa que no constituye un buen ajuste por fricción entre las vértebras contiguas. El deslizamiento del injerto puede causar lesiones nerviosas y vasculares, al igual que el colapso del espacio discal. Aun cuando no se dé deslizamiento, el movimiento micrométrico de interfaz en el lugar del injerto y la fusión puede alterar el proceso curativo que se requiere para dicha fusión.

Se han hecho varios intentos de desarrollar un sustituto de hueso para injertos que evite las desventajas de los implantes metálicos y de los injertos óseos pero que retenga las ventajas de ambos. Por ejemplo, Unilab, Inc. comercializa diversos implantes espinales compuestos de hidroxiapatito y de colágeno de bovino. En cada caso, desarrollar un implante que tenga las propiedades biomecánicas del metal y las propiedades biológicas del hueso sin los inconvenientes del uno o del otro ha resultado sumamente difícil o imposible.

Estos inconvenientes han llevado a la investigación de sustancias bioactivas que regulan la compleja cascada de sucesos celulares de reparación ósea. Tales sustancias incluyen proteínas morfogenéticas óseas para su utilización como materiales de injerto alternativos o agregados. Las proteínas morfogenéticas óseas (bone morphogenetic proteins, BMPs), un tipo de factores osteoinductivos de un molde óseo, son capaces de inducir la formación de hueso cuando se implantan en una fractura o en una zona quirúrgica que interese hueso. Se ha demostrado en varios modelos animales que la proteína morfogenética ósea-2 humana producida por recombinación (rhBMP-2) es eficaz en la regeneración ósea en defectos esqueléticos. El uso de tales proteínas ha llevado a la necesidad de portadores apropiados y de diseños de espaciadores de fusión.

Debido a la necesidad de materiales más seguros para injertos óseos, recientemente se ha prestado considerable atención a sustitutos de injerto óseo, como, por ejemplo, la biocerámica. La mayor dificultad ha sido desarrollar un sustituto de injerto óseo que soslaye los inconvenientes de los implantes metálicos y de los injertos óseos, pero que conserve las ventajas de ambos. Los preparados cerámicos de fosfato cálcico son biocompatibles y no presentan los problemas infecciosos e inmunológicos de los materiales del aloinjerto. La cerámica puede prepararse en cualquier cantidad, lo cual constituye un gran avance respecto al material de autoinjerto. Además, los preparados biocerámicos son osteoinductivos, ya que estimulan la osteogénesis en las zonas que interesen hueso. La biocerámica proporciona un molde poroso que da más ocasión al crecimiento de nuevo hueso. Desgraciadamente, los implantes de cerámica normalmente carecen de la fuerza para soportar fuertes cargas espinales y, por lo tanto, requieren una fijación específica antes de la fusión.

Entre los preparados cerámicos de fosfato cálcico (TCP), los que con mayor asiduidad se han venido usando para el injerto óseo son el hidroxiapatito (HA) y las cerámicas de fosfato tricálcico. El hidroxiapatito es químicamente similar a la sustancia ósea inorgánica y biocompatible con el hueso. Sin embargo, se degrada lentamente. El fosfato \beta-tricálcico se degrada rápidamente in vivo y resulta demasiado débil para dar soporte bajo cargas cíclicas de la columna hasta que se produzca la fusión.

Recientemente se puso de manifiesto que el mineral óseo natural no es en realidad tan similar al hidroxiapatito, en lo que a química y estructura se refiere, como se creía anteriormente (Spector, Clinics in Plastic Surgery, 21:437-444, 1994, cuyo texto se incorpora aquí in extenso a modo de referencia). El mineral óseo natural contiene iones carbonatados, magnesio, sodio, iones hidrogenofosfatados y oligoelementos. El mineral óseo también tiene una estructura cristalina diferente a la del HA. Otros detalles de la química ósea se desvelan en la patente estadounidense número 4.882.149, otorgada a Spector. Imitar la química y la estructura microscópica del hueso es importante para obtener un módulo de elasticidad y una tasa de resorción beneficiosos.

Ha habido varios intentos de fabricar materiales que tengan mayor afinidad con la estructura microscópica del hueso. Algunos han recurrido a la extracción de material orgánico del hueso para producir mineral óseo. Algunos de los materiales se usan a modo de portadores medicamentosos, como se desvela, por ejemplo, en la patente estadounidense número 5.417.975. La patente estadounidense número 4.882.149, otorgada a Spector, describe un material mineral óseo que está exento de grasa y de proteínas óseas. El resultado es un material en forma de polvo, quebradizo y radio-opaco que puede usarse para producir proteínas de crecimiento óseo. Se cree que el mineral de Spector se parece más al mineral óseo natural que la cerámica sintética de fosfato cálcico, pero no tiene características que le permitan ser moldeado para formar objetos. Las patentes estadounidenses números 4.314.380, otorgada a Miyata et al., y 5.573.771 presentan la adición de colágeno o gelatina al mineral óseo. Sin embargo, no queda claro lo cercanos que están estos materiales a la estructura natural del hueso porque la estructura cristalina se altera cuando se quitan todas las proteínas del hueso tratado. Urist et al. (Arch. Surg., 110:416, 1975) desvela un aloimplante autodigerido químicamente estéril derivado de antígenos que se cree que conserva el potencial morfogenético del material. No se cree que ninguno de estos materiales produzca un mineral óseo sin colágeno libre de proteínas que sea idéntico al hueso natural.

Ha persistido una necesidad de espaciadores de fusión que estimulen el crecimiento hacia el interior del hueso y eviten los inconvenientes de los implantes metálicos y que, no obstante, proporcionen suficiente fuerza para soportar la columna vertebral hasta que las vértebras contiguas se fusionen.

También sigue existiendo la necesidad de sustitutos de injerto óseo que proporcionen potencial osteogénico y el bajo riesgo de complicaciones infecciosas o inmunogénicas del autoinjerto sin los inconvenientes del autoinjerto.

Resumen del invento

De acuerdo con un aspecto del invento, se proporcionan composiciones para injertos óseos y espaciadores vertebrales hechos de composiciones para injertos óseos. En un aspecto, el invento proporciona composiciones desactivadas para injertos óseos en combinación sinérgica con un factor de crecimiento óseo.

Un objetivo del invento es proporcionar un sustituto del injerto óseo que tiene la estructura mineral natural, la no inmunogeneticidad, la seguridad y el potencial osteoinductivo del autoinjerto. Otro objetivo del invento es proporcionar espaciadores para la articulación entre vértebras que restaure el espacio discal intervertebral y que soporte la columna vertebral mientras fomente el crecimiento hacia el interior del hueso y evite la sobreprotección contra la fatiga.

Un beneficio del presente invento es que resuelve muchos de los problemas asociados con la utilización del injerto óseo. El proceso de desactivación elimina los agentes inmunogénicos y causantes de enfermedades mientras retiene la estructura microscópica natural del hueso. Esta característica permite el uso del xenoinjerto, que está disponible en cantidad virtualmente ilimitada. Fortificar el injerto con un factor de crecimiento óseo hace que el injerto sea osteoinductivo, lo que convierte en innecesarios el dolor y el riesgo de recoger el material para un autoinjerto. Un beneficio adicional es que el invento proporciona un andamiaje estable para el crecimiento hacia el interior del hueso antes de que se dé la fusión. Otro beneficio adicional de este invento es que permite la utilización de injertos óseos sin la necesidad de jaulas metálicas o de fijaciones internas, debido a la acelerada velocidad de la fusión. Otros objetivos y beneficios adicionales del presente invento se harán evidentes a personas de habilidad normal en la especialidad a partir de la siguiente descripción escrita y de las Ilustraciones que la acompañan.

Breve descripción de los dibujos

La Ilustración 1 es una vista superior en perspectiva de una espiga ósea desactivada de forma selectiva hecha de composite con BMP de acuerdo con este invento.

La Ilustración 2 muestra la ubicación de una espiga bilateral entre L5 y el sacro.

La Ilustración 3 es una vista en perspectiva de una espiga cortical dotada de cavidad.

La Ilustración 4 es una perspectiva lateral de una espiga conforme a este invento.

La Ilustración 5 es una sección transversal de otra espiga de este invento.

La Ilustración 6 es una vista lateral elevada de la espiga mostrada en la Ilustración 5.

La Ilustración 7 es un anillo cortical desactivado de forma selectiva lleno de material osteogénico.

La Ilustración 8 es otra implementación adicional de un anillo cortical desactivado proporcionada por este invento.

La Ilustración 9 es otra implementación adicional de un anillo cortical proporcionada por este invento.

Descripción de la implementación recomendada

Con el objeto de facilitar la comprensión de los principios de este invento, se hará a continuación referencia a las implementaciones ilustradas en los dibujos y se utilizarán términos específicos para describirlas. Ha de entenderse, no obstante, que no se pretende con ello limitar en modo alguno el alcance del invento. Se contemplan tales alteraciones y modificaciones ulteriores de los espaciadores ilustrados, y tales aplicaciones ulteriores de los principios del invento aquí ilustrado como lo harían para alguien versado en la especialidad a la que se aplica el invento.

El presente invento proporciona composiciones y espaciadores de sustitutivos de injerto óseo. Las composiciones de injerto óseo incluyen injertos de hueso desactivado en combinación sinérgica con material osteogénico, como la proteína morfogénica ósea (BMP). Los injertos óseos son desactivados de manera selectiva para eliminar todo el material celular, la grasa y la proteína no colaginosa. En las implementaciones recomendadas, también se elimina el colágeno libre, dejando colágeno estructural o combinado que está asociado al mineral óseo para formar el armazón trabecular del hueso. Aunque el injerto quede exento de proteínas y de grasa, sigue conteniendo la estructura cristalina natural del hueso. Por lo tanto, el hueso desactivado de este invento tiene la estructura microscópica natural del hueso sin el riesgo de la transmisión de enfermedades o de una inmunogeneticidad significativa.

La estructura cristalina natural del hueso se mantiene mediante la presencia de colágeno estructural. Esto produce un material óseo desactivado de forma selectiva con las características físicas deseadas. La presencia de colágeno estructural y de la estructura mineral natural del hueso da como resultado una elasticidad y una radio-opacidad que son idénticas o casi idénticas a las del hueso. El material tiene suficiente resistencia y elasticidad para mantener la integridad de un cuerpo vertebral artificial, y, a la vez, es lo bastante rígido como para mantener un espacio abierto entre porciones óseas de modo que se produzca una masa de fusión. Otros materiales de aloinjerto, tales como un molde óseo desmineralizado, no disponen de las propiedades físicas óptimas para lograr esto sin el auxilio de un soporte.

Cuando los materiales óseos de este invento desactivados de forma selectiva se combinan con un factor osteogénico como la proteína morfogenética ósea, el composite se convierte en sustituto ideal de injerto óseo. El composite tiene la estructura fosfatada cálcica natural del hueso. Esto facilita la incorporación y la sustitución del material del injerto, lo que da a los composites una tasa de resorción deseable de algunos meses. Esto tiene poco que envidiar a las tasas de resorción de materiales conocidos que normalmente resultan o demasiado rápidas, o lentas, o imprevisibles. Por ejemplo, el autoinjerto normalmente es resorbido entre los 12 y los 60 meses, pero, por otro lado, puede resorberse demasiado pronto, antes de que se dé la fusión debido a una respuesta inmunogénica del paciente.

La combinación de BMP y de otros factores osteogénicos con un injerto óseo desactivado de forma selectiva conforme a este invento proporciona el potencial osteoinductivo del autoinjerto sin la necesidad de cirugía para obtener el injerto. Los composites osteoinductivos de este invento aumentan el crecimiento óseo hacia el interior del injerto, incorporando a éste, lo que resulta en una fusión más rápida que con injerto simple. La incorporación de un simple aloinjerto típicamente requiere muchos meses y a veces nunca se logra plenamente, sino que meramente queda revestido por y dentro del hueso del paciente. La fusión más rápida, que se da dentro de un lapso de unos cinco meses, proporcionada por este invento compensa las propiedades biomecánicas menos deseables del injerto y hace innecesarias la utilización de una fijación interna y de artilugios a modo de intercuerpos metálicos de fusión. Los espaciadores de este invento no hacen falta para soportar las cargas cíclicas de la columna durante mucho tiempo debido a las rápidas tasas de fusión, que reducen las exigencias biomecánicas impuestas sobre el espaciador. Sin embargo, cuando haga falta, las composiciones de este invento pueden usarse con artilugios internos de fijación o pueden reforzarse como se desvela en la igualmente pendiente Solicitud de Patente Estadounidense con número de serie 08/872.689, presentada el 11 de junio de 1997.

Una ventaja adicional proporcionada por este invento es que, dado que el hueso está desactivado de forma selectiva, el injerto puede ser autogénico, alogénico o xenogénico. Los componentes óseos que podrían causar enfermedad o dar lugar a que el cuerpo del paciente rechace el injerto son eliminados por el proceso de desactivación. El hueso xenogénico, como el de bovino, se encuentra disponible en cantidades virtualmente ilimitadas. Varios factores osteogénicos están también disponibles en cantidades ilimitadas gracias a la tecnología de ADN recombinante. Por lo tanto, el presente invento soluciona todos los problemas asociados con el autoimplante, el aloimplante y el xenoimplante, incluyendo la disponibilidad, la inmunogeneticidad, la transmisión de enfermedades y las operaciones quirúrgicas adicionales.

Este invento proporciona la ventaja adicional de explotar el descubrimiento de que el mineral óseo es un excelente portador de factores osteogénicos, tales como las proteínas morfogénicas óseas. El hidroxiapatito, que es muy similar en composición química al mineral en el hueso cortical, es un agente combinador de factores osteogénicos que controla la tasa de suministro de ciertas proteínas a la zona de fusión. Se cree que los compuestos de fosfato cálcico como el hidroxiapatito combinan las proteínas morfogénicas óseas y evitan que las BMP se disipen prematuramente fuera del espaciador antes de que se pueda dar la fusión. Se cree además que la retención de las BMP por parte del agente permite que la proteína inicie la transformación de las células madre mesenquimales en células productoras de hueso u osteoblastos dentro del artilugio con una tasa que lleva a una formación de hueso rápida y completa y, en último término, a la fusión sobre el espacio discal. Los espaciadores de este invento tienen la ventaja de incluir un miembro que soporta cargas compuesto de hueso desactivado de forma selectiva que combina de forma natural y proporciona un suministro controlado de factores osteogénicos como las proteínas morfogénicas óseas.

Este invento también aprovecha el descubrimiento de que el hueso cortical, igual que el metal, puede ser objeto de mecanización para darle las diversas formas aquí desveladas. En algunas implementaciones, los miembros soportadores de cargas definen roscas en una superficie exterior. Las superficies mecanizadas, tales como las roscas, proporcionan varias ventajas que con anterioridad sólo estaban disponibles con implantes metálicos. Las roscas permiten un mejor control de la inserción de espaciadores que la obtenida con una superficie lisa. Esto permite al cirujano ubicar el espaciador con más precisión, lo que resulta enormemente importante alrededor de las críticas estructuras nerviosas y vasculares de la columna vertebral. Las roscas y estructuras similares proporcionan también mayor superficie, lo que facilita tanto el proceso de curación ósea y de sustitución paulatina del hueso donante como la fusión. Estas características también aumentan la estabilidad post-operativa del espaciador en su articulación con las placas vertebrales de las vértebras contiguas y anclan al espaciador para evitar su expulsión. Esta es una ventaja fundamental respecto a los injertos lisos. Los rasgos superficiales también estabilizan la interfaz hueso-espaciador y reducen los movimientos micrométricos para facilitar la incorporación y la fusión. Las composiciones de este invento sustitutivas de injertos óseos pueden prepararse conforme a los métodos convencionales. El hueso de origen humano o animal se obtiene según procedimientos conocidos. El hueso es limpiado para eliminar tejido y sangre, y luego es tratado con agentes con el objetivo de eliminar material celular, grasas y proteínas no colaginosas. Los agentes típicos incluyen alcoholes y peróxidos. En las implementaciones recomendadas, el material óseo es también tratado para eliminar el colágeno libre, dejando colágeno combinado o estructural. Esto reduce la inmunogeneticidad sin comprometer la integridad estructural del material óseo. Un agente recomendado para eliminar el colágeno libre y cualquier grasa remanente es el dodecil sulfato de sodio(SDS). Se recomienda lavar a continuación el material óseo desactivado con agua desionizada y esterilizada por métodos adecuados.

La espiga de aloinjerto puede embalarse congelada inmediatamente tras su extracción, o secada por congelación, preferentemente secada por congelación. La esterilización puede conseguirse mediante tratamiento aséptico, o puede lograrse una esterilización terminal mediante óxido de etileno (EtO), chorro de electrones (E-beam), o irradiación gamma, preferentemente irradiación gamma. La irradiación gamma permite la consecución y tratamiento del aloinjerto bajo condiciones de control ambiental menos rigurosas, dado que la esterilización terminal ofrece un grado de esterilización significativamente mayor.

Un material óseo desactivado recomendado puede obtenerse del Banco de Tejidos de la Universidad de Florida (University of Florida Tissue Bank, Inc. [UFTB], 1 Innovation Drive, Alachua, Florida 32615, EE.UU., teléfonos 904-462-3097 o 1-800-OAGRAFT). Este material ha sido tratado para eliminar todas las proteínas óseas no colaginosas, lo que deja un producto óseo desactivado de forma selectiva no inmunogénico y libre de enfermedades. Este producto tiene la estructura mineral natural microcristalina del hueso con una consistencia que mantiene las formas deseadas. El producto del UFTB se recomienda también porque posee una estructura microscópica que es la más cercana al hueso natural de entre todos los productos óseos tratados conocidos. Este producto óseo también tiene la radio-opacidad del hueso natural y no muestra la imagen blanca densa de los productos óseos de Spector y Geistlich. El producto del UFTB también proporciona una capacidad de resorción superior, en particular cuando se combina con un factor osteogénico. Se ha descubierto que la resorción se da positivamente en el transcurso de unos meses, al contrario de en unos años, como ocurre con los materiales de Spector y Geistlich, o las pocas semanas del producto de Urist. Cuando el material se combina con un factor de crecimiento óseo, el tiempo de resorción es lo bastante amplio para la formación del puente óseo requerido para la fusión y la curación del hueso. El material del UFTB tiene también una elasticidad similar a la del hueso normal, mientras que se ha observado que los materiales de Spector y Geistlich son quebradizos y débiles.

Los materiales óseos de este invento están preferentemente combinados sinérgicamente con un compuesto o material osteogénico que contiene un factor o proteína de crecimiento óseo. Puede aplicarse un material osteogénico al material óseo impregnando el injerto con una solución que contenga una composición osteogénica. Se deja remojar el aloinjerto durante un tiempo lo bastante grande para que absorba la proteína. Podrían usarse más proteínas con los aloinjertos mediante la incorporación de un vehículo de suministro de proteínas colocado alrededor o en el interior del aloinjerto. En algunas implementaciones, puede embutirse una composición osteogénica en una cavidad concreta dentro de un cuerpo hecho del material. La composición puede ser aplicada por el cirujano durante la intervención, o bien puede suministrarse el espaciador con la composición aplicada con anterioridad. En tales casos, la composición osteogénica puede ser estabilizada para su transporte y almacenaje por métodos tales como la desecación por congelación. La composición estabilizada puede ser rehidratada y/o reactivada con un fluido estéril como una solución salina o agua o con fluidos corporales aplicados antes o después de la implantación. El término composición osteogénica aquí utilizado significa virtualmente cualquier material que promueva el crecimiento óseo o la curación del hueso, incluyendo las proteínas naturales, sintéticas y recombinadas, las hormonas y similares.

Las composiciones osteogénicas usadas en este invento comprenden preferentemente una cantidad terapéuticamente eficiente de un factor sustancialmente puro inductor de la osificación, tal como la proteína morfogenética ósea en un portador farmacéuticamente aceptable, para estimular o inducir el crecimiento óseo o la curación del hueso. Los factores osteoinductivos preferidos incluyen, aunque no están limitados a, las proteínas morfogénicas óseas humanas recombinadas (rhBMPs) porque están disponibles en un suministro ilimitado y no transmiten enfermedades infecciosas. Lo ideal es que la proteína morfogenética ósea sea una rhBMP-2, una rhBMP-4 o sus heterodímeros. La concentración de rhBMP-2 está generalmente entre 0,4 mg/ml y 1,5 mg/ml, preferentemente cerca de 1,5 mg/ml. Sin embargo, se contempla cualquier proteína morfogenética ósea, incluidas las proteínas morfogenéticas óseas conocidas como BMP-1 hasta BMP-13. Las BMP pueden adquirirse a Genetics Institute, Inc., Cambridge, Massachusetts, EE.UU., y pueden también ser preparadas por alguien versado en la especialidad conforme a lo descrito en las patentes estadounidenses números 5.187.076, otorgada a Wozney et al.; 5.366.875, otorgada a Wozney et al.; 4.877.864, otorgada a Wang et al.; 5.108.922, otorgada a Wang et al.; 5.116.738, otorgada a Wang et al.; 5.013.649, otorgada a Wang et al.; 5.106.748, otorgada a Wozney et al.; y las patentes PCT números W093/00432, otorgada a Wozney et al.; W094/26893, otorgada a Celeste et al.; y W094/26892, otorgada a Celeste et al. Se contemplan todos los factores osteoinductivos, ya se obtengan como se describe más arriba o aislados del hueso. Se describen métodos para aislar del hueso la proteína morfogénica ósea en la patente estadounidense 4.294.753, otorgada a Urist y Urist et al., PNAS 81:371, 1984.

La elección de material portador para la composición osteogénica está basada en la aplicación deseada, en la biocompatibilidad, la biodegradabilidad y las propiedades de interfaz. La composición inductora de crecimiento óseo puede introducirse en los poros del material óseo de cualquier forma adecuada. Por ejemplo, la composición puede ser inyectada en los poros del injerto. En otras implementaciones, la composición es echada por goteo en el injerto, o el injerto se empapa o rocía con una solución que contenga una cantidad efectiva de la composición que estimule la osteoinducción. En cualquier caso, los poros son expuestos a la composición durante un periodo lo bastante largo como para permitir que el líquido empape completamente el injerto. El factor osteogénico, preferentemente una BMP, puede proveerse en forma seca por congelación y reconstituida en un portador farmacéuticamente aceptable líquido o en forma de gel como agua esterilizada, solución fisiológica salina u otro portador adecuado. El portador puede ser cualquier medio adecuado capaz de aportar las proteínas al espaciador. Preferentemente, el medio se complementa con una solución tampón, en la terminología de la especialidad. En una implementación específica del invento, el rhBMP-2 se suspende o mezcla en un portador, como agua, solución salina, colágeno líquido o fosfato bicálcico inyectable. En una implementación muy recomendable, la BMP se aplica a los poros del injerto y luego se liofiliza o se seca por congelación. El conjunto injerto-BMP puede entonces congelarse para su almacenaje y transporte. Alternativamente, la proteína osteoinductiva puede añadirse en el momento de la intervención.

Hay disponibles otros portadores de proteínas osteoinductivas para aportar proteínas a una cavidad concreta dentro del material óseo o a ubicaciones alrededor de la zona de implantación del material óseo. Los portadores potenciales incluyen los sulfatos cálcicos, los ácidos polilácticos, los polianhídridos, el colágeno, los fosfatos cálcicos, los ésteres acrílicos poliméricos y el hueso desmineralizado. El portador puede ser cualquier portador adecuado capaz de aportar las proteínas. Lo ideal es que el portador sea capaz de acabar siendo resorbido por el cuerpo. Un portador recomendado es una esponja de colágeno absorbible comercializada por Integra Lifesciences Corporation bajo el nombre de marca Helistat® Absorbable Collagen Hemostatic Agent [Helistat®, Agente hemostático a base de colágeno absorbible]. Otro portador recomendado es un polímero de ácido poliláctico celular abierto (OPLA). Otros moldes potenciales para las composiciones pueden ser biodegradables y definidos químicamente como sulfatos cálcicos, fosfatos cálcicos como el fosfato tricálcico (TCP) y el hidroxiapatito (HA), además de los fosfatos bicálcicos (BCP) inyectables, y los polianhídridos. Otros materiales potenciales son biodegradables y tienen origen biológico, como el hueso o el colágeno dérmico. Otros moldes están compuestos de proteínas puras o de componentes matriciales extracelulares. El material osteoinductivo puede también ser una mezcla de BMP y de un éster portador acrílico polimérico, como el polimetilmetacrílico.

Para rellenar las cavidades de los espaciadores del presente invento, los portadores se proporcionan preferentemente en forma de esponja que puede comprimirse en la cavidad, o en forma de tiras o láminas que pueden plegarse para adaptarse a la cavidad. Preferentemente, el portador tiene una anchura y una longitud que son los dos ligeramente mayores que la anchura y la longitud de la cavidad. En las implementaciones más recomendadas, el portador es empapado en una solución de rhBMP-2 y luego comprimido en el interior de la cavidad. La esponja se mantiene dentro de la cavidad por las fuerzas compresivas proporcionadas por la esponja contra la pared de la espiga. Puede ser preferible que el portador se proyecte fuera de las aberturas de la cavidad para facilitar el contacto de la composición osteogénica con el tejido altamente vascularizado que rodea la zona de fusión. El portador también puede suministrarse en forma de varias tiras dimensionadas de modo que quepan en el interior de la cavidad. Las tiras pueden ponerse una contra otra para rellenar el interior. Igual que pasa con la lámina plegada, las tiras pueden disponerse dentro del espaciador en varias orientaciones. Preferentemente, el material osteogénico, ya se suministre en forma de esponja, en una única lámina plegada, o en varias tiras superpuestas, ha de tener una longitud que se corresponda con la longitud y anchura de la cavidad. El portador más idóneo es la cerámica de fosfato cálcico bifásico. Se recomiendan las cerámicas de hidroxiapatito/fosfato tricálcico debido a sus propiedades bioactivas deseables y a sus tasas de degradación in vivo. La proporción idónea entre el hidroxiapatito y el fosfato tricálcico va entre 0:100 y aproximadamente 65:35. Se contempla cualquier forma o tamaño de portador cerámico que quepa en las cavidades definidas en el miembro que soporta cargas. Hay bloques cerámicos disponibles comercialmente de Sofamor Danek Group, B. P. 4-62180 Rang-du-Fliers, Francia, y de Bioland, 132 Route d'Espagne, 31100 Toulouse, Francia. Por supuesto, se contemplan formas rectangulares y otras que resulten adecuadas. El factor osteoinductivo es introducido en el portador de cualquier forma que sea pertinente. Por ejemplo, el portador puede estar empapado en una solución que contenga al factor.

El presente invento proporciona espaciadores para mantener un espacio entre huesos contiguos. Los espaciadores incluyen un cuerpo compuesto de un injerto óseo desactivado de forma selectiva en combinación sinérgica con un factor de crecimiento óseo. El origen del hueso es cualquier material óseo, preferentemente de cualquier origen vertebral, incluyendo un origen en tibia, peroné, húmero, ilion, etc. Los objetos de este invento incluyen espaciadores planos, espigas óseas, anillos corticales, astillas óseas y cualquier otro trozo de hueso con una forma apropiada. Un objeto que se recomienda se obtiene de la diáfisis de un hueso largo que tenga un canal medular que forme una cavidad natural en el injerto.

En una implementación concreta mostrada en la Ilustración 1, el invento proporciona un espaciador 10 para mantener un espacio entre huesos contiguos en un paciente. El espaciador 10 incluye un miembro o cuerpo 11 que soporta cargas y que ha sido moldeado para que quepa en el espacio disponible. El cuerpo 11 está compuesto preferentemente de un material óseo desactivado de forma selectiva que ha sido tratado para eliminar las proteínas óseas no colaginosas asociadas. El material óseo contiene materiales de colágeno nativo y materiales óseos naturalmente asociados, pero está sustancialmente libre de proteína nativa no colaginosa. La composición química del material óseo le permite retener con gran resistencia la integridad de un cuerpo vertebral artificial. Se recomienda que el cuerpo verterbal se forme, y que se mecanice de modo que tenga los rasgos superficiales deseados, antes de que se desactive el material óseo. Sin embargo, en algunas implementaciones se desactiva primero una masa ósea y luego se le da forma o se mecaniza para que forme un cuerpo vertebral concreto.

Refiriéndonos a continuación a las Ilustraciones 1 y 2, en algunas implementaciones, el cuerpo vertebral 11 recibe forma de espiga. Los cuerpos con forma de espiga se prefieren a veces cuando los huesos a fundir son vértebras. La espiga 10 incluye una pared 12 dimensionada para la articulación dentro del espacio intervertebral IVS para mantener el espacio IVS. La pared 12 define una superficie exterior de articulación 13 para contactar con las vértebras contiguas. La pared 12 es, de preferencia, cilíndrica para que la espiga ósea 10 tenga un diámetro d que sea mayor que la altura h del espacio IVS entre vértebras contiguas V o la altura del espacio entre las vértebras lumbares inferiores L5 y el sacro S, como se muestra en la Ilustración 2.

En otra implementación mostrada en la Ilustración 3, el cuerpo vertebral es una espiga ósea 20 que incluye una pared 22 que tiene una superficie de articulación 23. La pared 22 define una cavidad 25 que atraviesa el objeto. Preferentemente, el miembro que soporta carga es un injerto óseo obtenido de la diáfisis de un hueso largo que tenga un canal medular que forme la cavidad 25. Tales espigas pueden obtenerse de la UFTB. La cavidad 25 puede rellenarse de una composición osteogénica para estimular la osteoinducción. La cavidad 25 se define preferentemente mediante un par de superficies exteriores articulares 23 de modo que la composición tenga máximo contacto con las placas vertebrales de las vértebras contiguas. Refiriéndonos ahora a la Ilustración 4, el espaciador 20 incluye preferentemente una pared protectora sólida 26 que puede posicionarse para proteger el cordón espinal del material empaquetado fugado o filtrado de la cavidad 25. En planteamientos anteriores, la pared protectora 26 es posterior. Preferentemente, la composición osteogénica tiene una longitud que es mayor que la longitud de la cavidad (Ilustraciones 5 y 6) y la composición se dispone dentro de la cavidad 25 para que esté en contacto con las placas vertebrales de las vértebras contiguas cuando el espaciador 20' se implante entre las vértebras. Esto permite un mejor contacto de la composición con las placas vertebrales para estimular la osteoinducción.

Pueden ser objeto de mecanización diversos rasgos en las superficies exteriores de las espigas de este invento. En una implementación mostrada en la Ilustración 3, la espiga 20 incluye una superficie articular 23 que define roscas 24. Refiriéndonos de nuevo a la Ilustración 1, en algunas implementaciones, la espiga 10 es facilitada con un orificio de enganche de la herramienta 19 en una pared 18 frente a la pared protectora sólida 16. El orificio de enganche de la herramienta 19 se proporciona en una superficie de la espiga que es adyacente al cirujano y opuesta a la rosca inicial 17. En el caso de un procedimiento anterior, el orificio de enganche de la herramienta 19 se proporcionaría en la superficie anterior 20 de la espiga 10. Se contemplan otros rasgos mecanizados en las superficies exteriores o de articulación ósea 23. Tales rasgos mecanizados incluyen asperezas tales como anudamientos y retenes.

Los espaciadores de este invento pueden insertarse usando técnicas convencionales y herramientas conocidas. De acuerdo con aspectos adicionales del presente invento, se contemplan métodos para implantar un espaciador de fusión de intercuerpo como el espaciador 40. Estos métodos se presentan también en la igualmente pendiente Solicitud de Patente Estadounidense, de asignación común, con número de serie 08/604.874, METHODS AND INSTRUMENTS FOR INTERBODY FUSION (MÉTODOS E INSTRUMENTOS PARA LA FUSIÓN DE INTERCUERPOS). Los espaciadores de este invento también pueden insertarse usando tecnología laparoscópica, tal como se describe en la publicación de la división estadounidense de Sofamor Danek Laproscopic Bone Dowel Surgical Technique, © 1995, 1800 Pyramid Place, Memphis, Tennessee 38132, EE.UU., teléfono 1-800-933-2635. Los artilugios de este invento pueden incorporarse fácilmente en el sistema de espigas óseas laparoscópicas de Sofamor Danek que facilita las fusiones de intercuerpo anterior con un planteamiento que resulta mucho menos mórbido quirúrgicamente que los planteamientos normales retroperitoneales anteriores abiertos. Este sistema incluye plantillas, trépanos, dilatadores, escariadores, aberturas de acceso y otros artilugios necesarios para la inserción laparoscópica de espigas.

El cuerpo vertebral puede también incluir otras formas, como los anillos corticales mostrados en la Ilustración 7. Tales anillos corticales 50 se obtienen mediante un corte transversal de la diáfisis de un hueso largo e incluyen una superficie superior 51 y una superficie inferior 52. El injerto mostrado en la Ilustración 7 incluye una superficie externa 53 que es adyacente a las superficies superior 51 e inferior 52 y se halla entre ellas. En una implementación se definen orificios pasantes de crecimiento óseo 53a que atraviesan la superficie exterior 53 para facilitar la fusión. Los orificios 53a permiten que las células madre mesenquimales se incorporen hacia el interior y que las proteínas de crecimiento óseo se difundan hacia el exterior del injerto. Esto facilita la incorporación de injertos óseos y posiblemente acelere la fusión formando un puente óseo anterior y lateral por fuera y a través del artilugio. En otra implementación la superficie exterior 53 define un orificio de enganche de la herramienta 54 para acoger una herramienta de implante. En una implementación recomendada, al menos una de las superficies 51, 52 (superior y/o inferior) se hace más áspera de cara a engarzar con las placas vertebrales de las vértebras contiguas. Las asperezas superficiales pueden incluir dientes 56 en el anillo 50', como se muestra en la Ilustración 8, o un dibujo a modo de gofre 57, como el mostrado sobre el anillo 50'' en la Ilustración 9. Cuando se usan anillos corticales 30 como material de injerto, el anillo 50 puede recortarse para obtener una geometría más uniforme, como se ve en la Ilustración 7, o dejado tal cual como se muestra en la Ilustración 9.

También puede darse al injerto una forma cuadrada para que se incorpore fácilmente a los procedimientos quirúrgicos actuales tales como la técnica de Smith-Robinson para la fusión cervical (G. W. Smith y R. A. Robinson, "The Treatment of Certain Cervical-Spine Disorders By Anterior Removal of the Intervertebral Disc and Interbody Fusion", J. Bone and Joint Surgery, 40-A:607-624 [1958], y R. B. Cloward, "The Anterior Approach for Removal of Ruptured Cervical Disks", en la reunión de la Sociedad Harvey Cushing, Washington, D.C. (EE.UU.) del 22 de abril de 1958). En tales procedimientos, el cirujano prepara las placas vertebrales de los cuerpos vertebrales contiguos para que acepten un injerto con posterioridad a la extirpación del disco. Las placas vertebrales suelen prepararse para que sean superficies paralelas mediante un buril de alta velocidad. Normalmente, el cirujano esculpe a continuación el injerto de modo que quepa justo entre las superficies óseas para que el injerto sea mantenido por compresión entre los cuerpos vertebrales. Se pretende que el injerto óseo proporcione soporte estructural y promueva el crecimiento óseo hacia el interior para lograr una fusión sólida de la articulación afectada. Los espaciadores de este invento evitan la necesidad de esculpir el injerto, dado que se proporcionan espaciadores de tamaño y dimensiones conocidos. Este invento también evita la necesidad de cirugía para la obtención de hueso donante dado que no se requieren las propiedades autoinductivas del autoinjerto. Los espaciadores pueden combinarse con materiales osteoinductivos que convierten el aloinjerto en osteoinductivo. Por lo tanto, los espaciadores de este invento aceleran la recuperación del paciente al reducir el tiempo de la intervención, evitando una dolorosa cirugía para procurar hueso donante e induciendo una fusión más rápida.

Los siguientes ejemplos específicos se presentan con el propósito de ilustrar el invento.

Ejemplo 1 Preparación de una espiga ósea cortical diafisaria

Un donante que así lo haya consentido (mediante una tarjeta de donante u otra forma de aceptación de servir de donante) fue objeto de análisis en busca de una amplia gama de enfermedades infecciosas y patógenos, incluyendo el virus de inmunodeficiencia humana, el citomegalovirus, el de la hepatitis B, la hepatitis C, y varios patógenos más. Estas pruebas pueden ser efectuadas mediante cualquier medio de entre los convencionales en la especialidad, incluyendo, sin que ello implique limitación alguna, las pruebas ELISA [enzyme-linked immunosorbent assay, o prueba inmunosorbente ligada a enzimas], las pruebas PCR [polymerase chain reaction, reacción en cadena de polimerasa], o la hemaglutinación. Tales pruebas siguen los requisitos de: (i) la Asociación Americana de Bancos de Tejidos (American Association of Tissue Banks, Technical Manual for Tissue Banking, Technical Manual - Musculoskeletal Tissues, páginas M19-M20); (ii) la Administración de Alimentación y Medicina estadounidense (The Food and Drug Administration, Interim Rule, Federal Register/Vol. 50, Nº 238/martes 14 de diciembre de 1993; Rules and Regulations/65517, D. Infectious Disease Testing and Donor Screening; (iii) MMWR/Vol. 43/Nº RR-8, Guidelines for Preventing Transmission of Human Immunodeficiency Virus Through Transplantation of Human Tissue and Organs, páginas 4-7; (iv) Florida Administrative Weekly, Vol. 10, No. 34, 21 de agosto de 1992, 59A-1.001-014, 59ª-1.005(12)(c), F.A.C., (12)(a)-(h), 59A-1.005(15), F.A.C., (4)(a) - (8). Además de pasar una batería de pruebas bioquímicas normalizadas, se entrevistó al donante, o a su pariente más próximo, para cerciorarse de si el donante practicaba alguna conducta de entre varias de alto riesgo, como tener múltiples compañeros sexuales, padecer hemofilia, inyectarse drogas por vía intravenosa, etc. Una vez que se hubiese determinado que el donante era aceptable, se recuperaron los huesos válidos para la obtención de las espigas y se limpiaron. Se obtuvo una espiga a modo de tapón transversal de la diáfisis de un hueso largo usando una fresa con punta de diamante limpiada y refrigerada por agua. La fresa está disponible comercialmente (Starlite, Inc.), tenía una naturaleza genérica circular y un diámetro vacante vacío interno de entre unos 10 mm y unos 20 mm. La máquina para la obtención de las endoespigas y de las espigas corticales consistió en un torno neumático miniaturizado que está construido en acero inoxidable y aluminio anodizado. Dispone de un soporte amortiguado que se desplaza paralelamente a la cuchilla. El soporte va sobre dos patines que son barras inoxidables de 1,0 pulgadas con un recorrido de aproximadamente 8,0 pulgadas. Se han practicado agujeros de pasador a uno de los patines que evitan que el soporte siga desplazándose cuando se haya colocado el pasador en el orificio adecuado. El soporte puede desplazarse lateralmente mediante una ruedecilla que tiene graduaciones en los sistemas métrico e inglés. Esto permite que el injerto se posicione con precisión. En este soporte hay un tornillo de banco que sujeta el injerto y lo mantiene en posición mientras se corta. El tornillo dispone de una zona rebajada entre sus dientes para permitir el paso de la cuchilla. El torno tiene un sistema de tracción que es un motor neumático dotado de una válvula de control que permite que se fijen las revoluciones por minuto deseadas.

En primer lugar, se echa el soporte para atrás a mano, y se fija con un pasador. En segundo lugar, se pone el injerto en el tornillo y se alinea con la cuchilla. En tercer lugar, se arranca la máquina y se fijan las RPM usando una ruedecilla que hay sobre la válvula de control. En cuarto lugar, se quita el pasador, lo que permite que el injerto pueda ser alcanzado por la cuchilla para cortar la espiga. Una vez que dicho extremo haya atravesado totalmente el injerto, el soporte se detendrá en un pasador que se haya colocado. En quinto lugar, se usa agua esterilizada para expulsar la espiga de la cuchilla. El torno está perfectamente preparado para ser introducido en un autoclave y tiene un tornillo y/o dispositivo de engarce en acero inoxidable para sujetar injertos para cortar espigas. El injerto puede posicionarse con una precisión de una milésima de pulgada, lo que crea uniformidad en la espiga durante el proceso de corte.

La cuchilla usada en conjunción con la máquina anterior puede producir espigas de diámetros de entre 5 y 30 mm, y los tamaños de las cuchillas son de 10,6 mm, 11,0 mm; 12,0 mm; 13,0 mm; 14,0 mm; 16,0 mm; y 18,0 mm. La composición de las cuchillas es acero inoxidable con una superficie cortante de polvo de diamante que produce una superficie muy lisa en la pared de las espigas. Además, se usa agua esterilizada para refrigerar y limpiar los restos del injerto y/o de la espiga mientras ésta se corta (hidro-infusión). El agua desciende a presión por el centro de la cuchilla tanto para irrigar como para limpiar la espiga. Además, el agua contribuye a la expulsión de la espiga de la cuchilla.

La médula fue eliminada a continuación del canal medular de la espiga y se limpió el hueco para crear la cavidad. El producto mecanizado final puede almacenarse, congelado o secado por congelación, y sellado al vacío para su uso posterior.

Ejemplo 2 Dar rosca a las espigas

Se prepara una espiga de hueso cortical diafisario como se describe más arriba. A continuación, se mecaniza el tapón, preferentemente en una habitación limpia de clase 10, para que tenga las dimensiones deseadas. La mecanización se realiza preferentemente en un torno tal como un torno de relojero o con herramientas motorizadas diseñadas específicamente y adaptadas para este propósito. Luego se practica un orificio que atraviesa la pared anterior de la espiga. A continuación se da rosca al orificio para que se acople una herramienta de inserción a rosca.

Ejemplo 3 Preparación de un aloinjerto desactivado

Se obtuvo el aloinjerto usando procedimientos normalizados aceptados siguiendo el Ejemplo 1. En condiciones de sala limpia, se recortó el injerto para que se convirtiese en espigas óseas corticales cilíndricas de la forma y el tamaño finales deseados. A continuación, el aloinjerto fue tratado químicamente para disolver enzimáticamente y eliminar todo el material proteináceo celular y no colaginoso con el objetivo de reducir la inmunogeneticidad y el riesgo de transmisión de enfermedades. El injerto se remojó en alcohol isopropinol para disolver la grasa. A continuación, el injerto se empapó en agua oxigenada para eliminar las proteínas no colaginosas y la grasa. Se expuso a continuación el injerto desproteinizado y desgrasado a SDS (dodecil sulfato de sodio) para eliminar el colágeno libre y cualquier grasa remanente, dejando colágeno estructural. El injerto desactivado se lavó a continuación con agua desionizada para aclarar los productos químicos activos y los residuos. Se empleó esterilización terminal por irradiación gamma. El aloinjerto resultante consistía fundamentalmente en colágeno estructural y en mineral óseo natural.

Ejemplo 4 Preparación de composite de espiga ósea desactivada - rhBMP-2 por goteo

Se obtiene una espiga desactivada con rosca mediante los métodos de los Ejemplos 1 y 2.

Un vial que contenga 4,0 mg de rhBMP-2 liofilizado (Genetics Institute) se constituye con 1 ml de agua esterilizada (Abbot Laboratories) para inyección para obtener una solución de 4,0 mg/ml de la manera siguiente:

1.

Usando una jeringuilla de 3 cc y una aguja 22G, inyectar lentamente 1,0 ml de agua esterilizada para inyección en el vial que contiene rhBMP-2 liofilizado.

2.

Dar vueltas con delicadeza al vial hasta obtener una solución clara. No agitar.

El procedimiento de disolución que se expone a continuación se sigue para obtener una concentración apropiada de rhBMP-2. Esta disolución proporciona suficiente volumen para dos espigas. Las disoluciones se realizan como sigue:

1.

Usando una jeringuilla de 5 cc, transferir 4,0 ml de tampón MFR-842 (Genetics Institute)a un vial esterilizado.

2.

Usando una jeringuilla de 1 cc, transferir 0,70 ml de rhBMP-2 reconstituido al vial que contiene el tampón.

3.

Dar vueltas con delicadeza para mezclar.

Plan de disolución
Concentración inicial de	Volumen de rhBMP-2 (ml)	Volumen de MFR-842 (ml)	Concentración final de
rhBMP-2 (mg/ml)			rhBMP-2 (mg/ml)
4,0	0,7	4,0	0,60

1.

Usando una jeringuilla de 3 cc y una aguja 22G, echar lentamente, gota a gota, 2,0 ml de una solución de rhBMP-2 a 0,60 mg/ml en la espiga ósea.

2.

Implantar inmediatamente.

Ejemplo 5 Preparación de composite de BMP óseo de aloinjerto desactivado por remojo

1.

El rhBMP-2 seco por congelación se reconstituye con agua esterilizada para inyección como en el Ejemplo 4.

2.

Una espiga ósea esterilizada para aloinjerto se transfiere a un recipiente de "remojo" esterilizado.

3.

El rhBMP-2 reconstituido se a ade al recipiente de remojo para que el aloinjerto quede completamente sumergido en una solución de BMP.

4.

Se deja que la espiga ósea para aloinjerto se empape en la solución de rhBMP-2 durante 30-60 minutos para que el injerto absorba la proteína.

Ejemplo 6 Espiga ósea rellena de una composición de BMP-2 y colágeno

Se obtiene una espiga desactivada con rosca mediante los métodos de los Ejemplos 1-3.

Se reconstituye un vial que contenga 4,0 mg de rhBMP-2 liofilizado (Genetics Institute) con 1 ml de agua esterilizada (Abbot Laboratories) para inyección para obtener una solución de 4,0 mg/ml de la siguiente manera:

1.

Usando una jeringuilla de 3 cc y una aguja 22G, inyectar lentamente 1,0 ml de agua esterilizada para inyección en el vial que contiene rhBMP-2 liofilizado.

2.

Dar vueltas con delicadeza al vial hasta obtener una solución clara. No agitar.

El procedimiento de disolución que se expone a continuación se sigue para obtener una concentración apropiada de rhBMP-2. Las disoluciones se realizan como sigue:

1.

Usando una jeringuilla de 3 cc, transferir 2,5 ml de tampón MFR-842 (Genetics Institute) a un vial esterilizado.

2.

Usando una jeringuilla de 1 cc, transferir 0,30 ml de rhBMP-2 reconstituido de 4,0 mg/ml al vial que contiene el tampón.

3.

Dar vueltas con delicadeza para mezclar.

Plan de disolución
Concentración inicial de	Volumen de rhBMP-2 (ml)	Volumen de MFR-842 (ml)	Concentración final de
rhBMP-2 (mg/ml)			rhBMP-2 (mg/ml)
4,0	0,3	2,5	0,43

La solución de rhBMP-2 se aplica a una esponja Helistat (Genetics Institute) de la siguiente forma:

1.

Usando tijeras esterilizadas, cortar una tira de Helistat de 7,5 \times 2,0 cm de una esponja 7,5 \times 10 cm (3'' \times 4'').

2.

Usando una jeringuilla de 1 cc con una aguja 22G, echar lentamente, gota a gota, aproximadamente 0,8 ml de una solución de rhBMP-2 a 0,43 mg/ml de forma uniforme en la lámina de Helistat.

3.

Usando fórceps esterilizados, rellenar con la esponja la cavidad de la espiga.

4.

Usando una jeringuilla de 1 cc y una aguja 22G, inyectar los restantes 0,8 ml de rhBMP-2 a 0,43 mg/ml en la esponja que está en el interior de la espiga a través de las aberturas de la cavidad.

5.

Implantar inmediatamente.

Ejemplo 7 Espiga ósea rellena de una composición de rhBMP-2 /HA/TCP

Se obtiene una espiga desactivada con rosca mediante los métodos de los Ejemplos 1-3.

Se reconstituye un vial que contenga 4,0 mg de rhBMP-2 liofilizado (Genetics Institute) con 1 ml de agua esterilizada (Abbot Laboratories) para inyección para obtener una solución de 4,0 mg/ml de la siguiente manera:

1.

Usando una jeringuilla de 3 cc y una aguja 22G, inyectar lentamente 1,0 ml de agua esterilizada para inyección en el vial que contiene rhBMP-2 liofilizado.

2.

Dar vueltas con delicadeza al vial hasta obtener una solución clara. No agitar.

Se humedece un bloque cilíndrico de hidroxiapatito bifásico/fosfato tricálcico (Bioland) con una solución de 0,4 mg/ml de rhBMP-2. El bloque cerámico con BMP se embute en la cavidad de la espiga y ésta se implanta a continuación.

Ejemplo 8 Preparación de composite de aloinjerto desactivado y de astillas óseas

1.

Las astillas para aloinjerto se recogen, procesan y preparan conforme a los Ejemplos 1 y 2.

2.

El rhBMP-2 seco por congelación se reconstituye con agua esterilizada para inyección como se describe en el Ejemplo 4.

3.

Las astillas óseas cancelosas de aloinjerto se transfieren al recipiente esterilizado de "remojo".

4.

El rhBMP-2 reconstituido se coloca en el recipiente de remojo para que el aloinjerto quede totalmente sumergido.

5.

Las astillas óseas de aloinjerto se empapan en la solución de rhBMP-2 durante 30-60 minutos.

6.

Usando fórceps esterilizados, las astillas óseas de aloinjerto se retiran del recipiente de remojo y se colocan en los canales posterolaterales del nivel de la columna en que deban fusionarse.

Ejemplo 9 Preparación de composites de anillos corticales desactivados

Se obtiene un anillo cortical desactivado de forma selectiva a modo de rebanada de corte transversal de la diáfisis de un hueso largo humano y luego se prepara usando los métodos descritos en los Ejemplos 1-3. Se modela el anillo para que sea un anillo cuadrado hueco. El anillo se embute con una composición osteogénica como se describe en el Ejemplo 6 o en el 7.

Ejemplo 10 Espaciadores

Se obtiene un espaciador cervical desactivado en forma de D a partir de una rebanada de corte transversal de una diáfisis de un hueso largo humano, y luego se prepara usando los métodos de los Ejemplos 1-3. Las superficies externas de las paredes se forman mecanizando la rebanada para que tenga forma de D. Las superficies articulares del espaciador son dotadas de anudamientos mediante una fresadora corriente. Luego se practica un orificio a través de la pared anterior del espaciador. A continuación se da rosca al orificio para que se acople una herramienta de inserción a rosca. Luego se embute la cavidad del espaciador con una composición osteogénica como se describe en el Ejemplo 6 o en el 7.

Ejemplo 11 Fusión cervical de intercuerpo anterior

Se aborda la columna cervical de forma anterior según las técnicas quirúrgicas conocidas. El material compuesto se coloca dentro del espacio interdiscal.

Ejemplo 12 Fusión posterolateral

La columna se aborda posterolateralmente según las técnicas quirúrgicas conocidas. El material compuesto del Ejemplo 4 se coloca entre porciones de vértebras contiguas.

Ejemplo 13 Uso de composite con molde de unión

Se añade aloinjerto procesado de acuerdo con el Ejemplo 8 a un molde de unión para mantener juntas las astillas de aloinjerto con el objetivo de potenciar su capacidad manipulación. Las astillas de aloinjerto se añaden a un barro de colágeno bovino de tipo I y a continuación se secan por congelación en forma de lámina. En el momento de la cirugía, el cirujano hidrata la esponja de composite de colágeno/aloinjerto con una solución proteínica osteoinductiva. De modo alternativo, la solución proteínica podría estar seca por congelación en la esponja durante la fabricación de ésta. Los materiales de unión alternativos del molde incluyen la gelatina, los glucosaminoglicanos, el ácido hialurónico, los polímeros, las proteínas y otros materiales adecuados.

Ejemplo 14

Los métodos de preparación y las propiedades físico-químicas se estudian para el composite de los Ejemplos 1 y 2 y los materiales desvelados en la Patente estadounidense número 5.573.771, otorgada a Geistlich et al., y en la Patente estadounidense número 4.882.149, otorgada a Spector y Urist, "A Chemosterilized Antigen-Extracted Autodigested Aloimplant for Bone Banks" [Aloimplante autodigerido derivado de antígenos esterilizado químicamente para bancos óseos], Urist et al., usando métodos conocidos. Los resultados se comparan en las Tablas I-III más adelante.

Conclusión

La combinación de un factor de crecimiento óseo con un injerto óseo desactivado proporciona resultados superiores. Las tasas de fusión más rápidas proporcionan una fortaleza mecánica mejorada más pronto. El hueso desactivado de este invento es un excelente portador de proteínas que proporciona una liberación controlada de BMP a la zona de fusión. La presencia de colágeno estructural y de la estructura mineral natural del hueso resultan en una elasticidad y radio-opacidad que son idénticas o casi idénticas a las del hueso. El material tiene suficiente resistencia y elasticidad para mantener la integridad de un cuerpo vertebral artificial, y, a la vez, es lo bastante rígido como para mantener un espacio abierto entre porciones óseas de modo que se produzca una masa de fusión.

Aunque el invento se ha ilustrado y descrito en detalle en las ilustraciones y en la descripción anterior, ésta ha de considerarse de carácter ilustrativo y no restrictivo.

1

2

Claims (29)

1. Una composición sustitutiva de injerto óseo que consta de:

material óseo natural desactivado de manera selectiva que se ha preparado para eliminar las proteínas óseas asociadas no colaginosas, conteniendo dicho material materiales colaginosos nativos y minerales óseos naturalmente asociados y sustancialmente libres de proteínas nativas no colaginosas.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que:

dicho material óseo esté en forma de cuerpo vertebral con tamaño y forma para caber en un espacio entre un par de vértebras contiguas en una columna; y

en que dicho cuerpo, tras su implantación, tenga aproximadamente la misma radio-opacidad que los huesos de las vértebras.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que dicho cuerpo defina una pared superior para estar en contacto con una primera vértebra, una pared inferior para estar en contacto con una segunda vértebra, una pared lateral contigua a las referidas paredes superior e inferior, y situada entre ellas, definiendo tal pared lateral un orificio pasante.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que dicho cuerpo se derive de un anillo femoral.

5. La composición de la reivindicación 3, en la que dicho cuerpo se derive de una espiga ósea.

6. La composición de la reivindicación 3, en la que dichas paredes definan una cavidad y dicha cavidad esté rellena de un portador farmacéuticamente aceptable que tenga dispersado en su interior un factor de crecimiento óseo.

7. La composición de la reivindicación 3, en la que dicho cuerpo sea completamente resorbible no más de unos cinco meses tras su implantación.

8. El sustituto de injerto óseo de la reivindicación 7, en el que dicho injerto óseo sea hueso de bovino.

9. Una composición sustitutiva de injerto óseo, conforme a la reivindicación 1, que incluya además:

una cantidad terapéuticamente efectiva para estimular el crecimiento óseo de un factor de crecimiento óseo incorporado dentro de dicho material óseo.

10. El sustituto de injerto óseo de la reivindicación 9, en el que dicho hueso desactivado se procese a temperaturas no más altas que unos 250 C, y en que dicho material óseo desactivado lleve disperso en su interior dicho factor de crecimiento óseo en un portador farmacéuticamente aceptable.

11. El sustituto de injerto óseo de la reivindicación 9, en el que dicho hueso desactivado esté sustancialmente exento de colágeno libre.

12. El sustituto de injerto óseo de la reivindicación 9, en el que dicho factor de crecimiento óseo sea BMP-2 recombinante.

13. El sustituto de injerto óseo de la reivindicación 9, en el que dicho hueso desactivado sea hueso de bovino.

14. Un espaciador para mantener un espacio entre un par de vértebras contiguas en una columna, que conste de:

un cuerpo con un tamaño y forma tales que quepa en el espacio, estando compuesto dicho cuerpo de un material óseo natural desactivado de forma selectiva, y habiéndose procesado dicho cuerpo o material óseo para eliminar las proteínas óseas no colaginosas asociadas, conteniendo dicho material óseo materiales colaginosos nativos y minerales óseos naturalmente asociados; y

una cantidad terapéuticamente efectiva para estimular el crecimiento óseo de un factor de crecimiento óseo en combinación sinérgica con dicho material óseo.

15. El espaciador de la reivindicación 14, en el que dicho cuerpo defina una pared superior para estar en contacto con una de las vértebras, una pared inferior para estar en contacto con otra vértebra y una pared lateral contigua y situada entre dichas paredes superior e inferior, definiendo dicha pared lateral un orificio pasante.

16. El espaciador de la reivindicación 14, en el que dicho cuerpo se derive de un anillo femoral.

17. El espaciador de la reivindicación 14, en el que dicho cuerpo se derive de una espiga ósea.

18. El espaciador de la reivindicación 14, en el que dichas paredes definan una cavidad y dicha cavidad esté rellena de un portador farmacéuticamente aceptable que tenga disperso en su interior dicho factor de crecimiento óseo.

19. El espaciador de la reivindicación 14, en el que dicha cavidad tenga disperso en su interior dicho factor de crecimiento óseo en un portador farmacéuticamente aceptable.

20. El espaciador de la reivindicación 14, en el que dicho cuerpo sea completamente resorbible no más de unos cinco meses tras su implantación.

21. El espaciador de la reivindicación 14, en el que dicho cuerpo tenga, tras su implantación, aproximadamente la radio-opacidad de los huesos de las vértebras.

22. El espaciador de la reivindicación 14, en el que dicho injerto óseo sea hueso de bovino.

23. El espaciador de la reivindicación 14, en el que dicho cuerpo o material óseo esté sustancialmente libre de proteínas nativas no colaginosas.

24. Una composición que conste de:

material óseo procesado compuesto de minerales óseos que poseen la estructura cristalina del hueso y materiales colaginosos nativos, estando sustancialmente libre dicho material óseo procesado de proteínas óseas no colaginosas; y

una cantidad terapéuticamente efectiva para estimular el crecimiento óseo de un factor de crecimiento óseo incorporado dentro de dicho material.

25. Un cuerpo elástico consistente esencialmente en hueso desactivado selectivamente en combinación sinérgica con una cantidad terapéuticamente efectiva para estimular el crecimiento óseo de un factor de crecimiento óseo.

26. El cuerpo elástico de la reivindicación 25, en el que dicho cuerpo incluya colágeno nativo.

27. La composición de la reivindicación 24, en la que dicho material consista en astillas óseas.

28. La composición de la reivindicación 27 que conste adicionalmente de un molde de unión, de modo que las referidas astillas queden dispuestas dentro de dicho molde.

29. La composición de la reivindicación 27, en la que el referido molde incluya colágeno.