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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Knochentransplantat-Ersatzmaterialien
und aus den Materialien bestehende Abstandsstücke für die Arthrodese. Bei spezifischen
Anwendungen der Erfindung werden die Materialien in synergetischer
Verbindung mit knochenbildenden Zusammensetzungen bereitgestellt.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Eine
Spondylodese ist indiziert, um bei schmerzhafter Wirbelsäulenbewegung
und Erkrankungen wie beispielsweise struktureller Deformität, traumatischer
Instabilität,
degenerativer Instabilität
und iatrogener Instabilität
nach einer Resektion ein Stabilisieren der Wirbelsäule zu gewährleisten.
Eine Fusion oder Arthrodese wird durch die Bildung einer Knochenbrücke zwischen
benachbarten Bewegungssegmenten erreicht. Dies kann innerhalb des
Bandscheibenraums ausgeführt
werden, anterior zwischen aneinanderstoßenden Wirbelkörpern oder
posterior zwischen aufeinanderfolgenden Fortsätzen, Platten oder anderen
posterioren Aspekten der Wirbel.
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Eine
Knochenbrücke
oder Fusionsmasse wird nach einer Skelettverletzung biologisch vom
Körper
erzeugt. Diese normale Knochenheilungsreaktion wird von Chirurgen
genutzt, um eine Spondylodese über
abnorme Wirbelsäulensegmente
dadurch zu induzieren, daß erneut
Wirbelsäulenverletzungsbedingungen
längs der
Fusionsstelle hergestellt werden und danach eine Heilung des Knochens
ermöglicht
wird. Eine erfolgreiche Spondylodese erfordert das Vorhandensein
von osteogenen oder osteopotenten Zellen, angemessene Blutversorgung,
ausreichende Entzündungsreaktion
und entsprechende Präparierung
des örtlichen
Knochens. Diese biologische Umgebung wird in einem chirurgischen
Rahmen typischerweise durch eine Dekortikation oder Entfernung der äußeren Kortikalis
zum Freilegen der vaskulären
Spongiosa und das Aufbringen einer angemessenen Menge eines Transplantatmaterials
hoher Qualität
gewährleistet.
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Ein
Spondylodese- oder Arthrodeseverfahren wird oft durchgeführt, um
eine Anomalie zu behandeln, die eine Zwischenwirbelscheibe betrifft.
Zwischenwirbelscheiben, die sich zwischen den Endplatten von benachbarten
Wirbeln befinden, stabilisieren die Wirbelsäule, verteilen Kräfte zwischen
den Wirbeln und polstern die Wirbelkörper. Eine normale Zwischenwirbelscheibe
schließt
einen halb gelartigen Bestandteil ein, den Nucleus pulposus, der
von einem äußeren faserigen
Ring, genannt Anulus fibrosus, umschlossen und eingegrenzt wird.
Bei einer gesunden, nicht geschädigten
Wirbelsäule
verhindert der Anulus fibrosus, daß der Nucleus pulposus aus
dem Bandscheibenraum austritt.
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Bandscheiben
können
auf Grund einer Verletzung, einer Krankheit oder des Alterns verschoben
oder beschädigt
werden. Eine Unterbrechung des Anulus fibrosus ermöglicht,
daß der
Nucleus pulposus in den Wirbelkanal vorspringt, ein Zustand, der
allgemein als Diskushernie oder Bandscheibenvorfall bezeichnet wird. Der
herausgedrückte
Nucleus pulposus kann auf den Spinalnerv drücken, was zu einem Nervenschaden, Schmerzen,
Taubheit, Muskelschwäche
und Lähmung
führen
kann. Zwischenwirbelscheiben können
ebenfalls auf Grund des normalen Alterungsprozesses oder einer Krankheit
verfallen. Wenn eine Bandscheibe austrocknet und sich verhärtet, wird
die Höhe
des Bandscheibenraums verringert, was zu einer Instabilität der Wirbelsäule, verminderter
Mobilität
und Schmerzen führt.
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Manchmal
ist die einzige Erleichterung von den Symptomen dieser Leiden eine
Nukleotomie oder chirurgische Entfernung eines Abschnitts oder der
Gesamtheit einer Zwischenwirbelscheibe, gefolgt von einer Fusion
der benachbarten Wirbel. Das Entfernen der beschädigten oder kranken Bandscheibe
wird ein Zusammenfallen des Bandscheibenraums ermöglichen.
Ein Zusammenfallen des Bandscheibenraums kann zusätzlich zu
starken Schmerzen eine Instabilität der Wirbelsäule, abnorme
Gelenkmechanik, vorzeitige Entwicklung von Arthritis oder Nervenschäden verursachen.
Eine Schmerzlinderung durch Nukleotomie und Arthrodese erfordert
ein Erhalten des Bandscheibenraums und eine schließliche Fusion
der betroffenen Bewegungssegmente.
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Häufig werden
Knochentransplantate zum Füllen
des Zwischenwirbelraums verwendet, um ein Zusammenfallen des Bandscheibenraums
zu verhindern und eine Fusion der benachbarten Wirbel über den Bandscheibenraum
zu fördern.
Bei frühen
Techniken wurde Knochenmaterial einfach zwischen den benachbarten
Wirbeln, typischerweise am posterioren Aspekt der Wirbel, angeordnet,
und die Wirbelsäule
wurde mit Hilfe einer Platte oder eines Stabs, die oder der die
betroffenen Wirbel überspannt,
stabilisiert. Sobald die Fusion erfolgt war, wurde die zum Aufrechterhalten
der Stabilität
des Segments verwendete Ausrüstung überflüssig und
war ein dauerhafter Fremdkörper.
Darüber
hinaus waren die zum Implantieren eines Stabs oder einer Stange
zum Stabilisieren der Ebene während
der Fusion notwendigen chirurgischen Operationen häufig langwierig
und kompliziert.
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Daher
wurde festgestellt, daß es
eine optimalere Lösung
für die
Stabilisierung eines resezierten Bandscheibenraums ist, die Wirbel
zwischen ihren jeweiligen Endplatten zu verschmelzen, vorzugsweise
ohne die Notwendigkeit einer anterioren oder posterioren Platte.
Es hat eine große
Zahl von Versuchen gegeben, ein annehmbares intradiskales Implantat
zu entwickeln, das verwendet werden könnte, um eine beschädigte Bandscheibe
zu ersetzen und die Stabilität
des Bandscheibenzwischenraums zwischen den benachbarten Wirbeln
aufrechtzuerhalten, wenigstens bis eine vollständige Arthrodese erreicht ist.
Um erfolgreich zu sein, muß das
Implantat eine zeitweilige Stütze
gewährleisten
und ein Einwachsen von Knochen ermöglichen. Der Erfolg des Nukleotomie-
und Spondylodeseverfahrens erfordert die Entwicklung eines unmittelbar
anschließenden
Knochenwachstums, um eine kompakte Masse zu erzeugen, weil das Implantat
den zyklischen Druckbelastungen der Wirbelsäule nicht über die Lebenszeit des Patienten
widerstehen kann.
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Viele
Versuche zum Wiederherstellen des Zwischenwirbelscheibenraums nach
dem Entfernen der Bandscheibe beruhen auf Metallvorrichtungen. Das
US-Patent Nr. 4 878 915 an Brantigan unterrichtet über einen
massiven Metalldübel.
Die US-Patente Nr. 5 044 104, 5 026 373 und 4 961 740 an Ray, 5
015 247 an Michelson und das US-Patent Nr. 4 820 305 an Harms et
al., die US-Patente Nr. 5 147 402 an Bohler et al. und 5 192 327
an Brantigan unterrichten über
hohle Metallkorbstrukturen. Unglücklicherweise
können
manche Metallimplantate auf Grund der Steifigkeit des Materials
das Knochentransplantat gegen Spannung abschirmen, was die für die Fusion
erforderliche Zeit steigert oder bewirkt, daß das Knochentransplantat innerhalb
des Korbs resorbiert wird. Wenn Metallimplantate zwischen Wirbeln
implantiert werden, kann ebenfalls ein Setzen oder Einsinken der
Vorrichtung in einen Knochen auftreten, falls die Fusion verzögert wird.
Außerdem
sind Metallvorrichtungen Fremdkörper,
die nie vollständig
in die Fusionsmasse eingebaut werden können.
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Es
sind ebenfalls verschiedene Knochentransplantate und Knochentransplantat-Ersatzstoffe
verwendet worden, um die Knochenbildung zu fördern und um die Nachteile
von Metallimplantaten zu vermeiden. Oft wird ein Autogentransplantat
bevorzugt, weil es osteoinduktiv ist. Sowohl Allogentransplantate
als auch Autogentransplantate sind biologische Materialien, die, über den
Prozeß der
schleichenden Substitution mit der Zeit durch eigene Knochen des
Patienten ersetzt werden. Anders als ein Metallimplantat, das lange
nach seiner Nutzungsdauer erhalten bleibt, verschwindet ein Knochentransplantat
praktisch mit der Zeit. Eine Spannungsabschirmung wird vermieden,
weil Knochentransplantate einen ähnlichen
Elastizitätsmodul
haben wie der umgebende Knochen. Gemeinhin verwendete Implantatmaterialien
haben Steifigkeitswerte weit über
denen sowohl der Kortikalis als auch der Spongiosa. Titanlegierung
hat einen Steifigkeitswert von 114 GPa, und rostfreier Stahl 316L
hat eine Steifigkeit von 193 GPa. Andererseits hat die Kortikalis
einen Steifigkeitswert von etwa 17 GPa. Darüber hinaus ermöglicht Knochen
als Implantat ebenfalls eine ausgezeichnete postoperative Bildgebung,
da er bei CT- oder MRI-Bildgebung nicht wie metallische Implantate
eine Streuung verursacht.
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Es
sind verschiedene Implantate aus Knochen oder Transplantatersatzmaterialien
konstruiert worden, um den Zwischenwirbelraum nach dem Entfernen
der Bandscheibe zu füllen.
Zum Beispiel ist der Cloward-Stift ein kreisförmiges Transplantat, hergestellt
durch Bohren eines allogenen oder autogenen Dübels aus dem Darmbein. Cloward-Stifte
sind bikortikal und haben poröse
Spongiosa zwischen zwei Kortikalis-Oberflächen. Solche Stifte haben verhältnismäßig schwache
biomechanische Eigenschaften, insbesondere eine niedrige Druckfestigkeit.
Daher ist der Cloward-Stift auf Grund der Gefahr eines Zusammenfallens
vor der Fusion unter den intensiven zyklischen Belastungen der Wirbelsäule ohne
interne Fixation nicht geeignet als Zwischenwirbel-Abstandsstück.
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Durch
die University of Florida Tissue Bank, Inc., 1 Progress Boulevard,
P.O. Box 31, S. Wing, Alachua, Florida 32615, sind Knochenspäne mit stärkeren biomechanischen
Eigenschaften hergestellt und vermarktet worden. Es sind unikortikale
Stifte von allogenen Oberschenkel- oder Schienbein-Gelenkköpfen erhältlich.
Die University of Florida hat ebenfalls einen Diaphysenkortikalis-Stift
mit besseren mechanischen Eigenschaften entwickelt. Dieser Stift
bietet außerdem
den weiteren Vorteil, daß er
einen durch die vorhandene Markhöhle
des langen Spenderknochens natürlich
vorgeformten Hohlraum hat. Der Hohlraum kann mit osteogenen Materialien,
wie beispielsweise Knochen oder Biokeramik, gefüllt werden.
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Unglücklicherweise
bringt die Verwendung von Knochentransplantaten einige Nachteile
mit sich. Autogentransplantate sind nur in begrenzten Mengen verfügbar. Außerdem steigert
die zusätzliche
Operation die Gefahr von Infektion und Blutverlust und kann die
strukturelle Integrität
an der Spenderstelle beeinträchtigen. Darüber hinaus
klagen manche Patienten, daß die
Transplantatgewinnungsoperation mehr Kurzzeit- und Langzeitschmerzen
verursacht als die Fusionsoperation.
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Allogentransplantatmaterial,
das von Spendern der gleichen Art gewonnen wird, ist leichter zu
gewinnen. Jedoch hat allogener Knochen nicht das osteoinduktive
Potential von autogenem Knochen und kann daher nur eine zeitweilige
Stütze
gewährleisten.
Die langsame Fusionsgeschwindigkeit bei der Verwendung von allogen
transplantiertem Knochen kann zu einem Zusammenfallen des Bandscheibenraums
führen,
bevor die Fusion abgeschlossen ist.
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Sowohl
ein Allogentransplantat als auch ein Autogentransplantat bringen
zusätzliche
Schwierigkeiten mit sich. Das Transplantat allein kann die Stabilität nicht
immer gewährleisten,
die erforderlich ist, um den Wirbelsäulenbelastungen zu wiederstehen.
Eine interne Fixation kann sich diesem Problem widmen, zeigt aber eigene
Nachteile, wie beispielsweise die Notwendigkeit einer komplizierteren Operation
sowie die Nachteile von Metall-Fixationsvorrichtungen. Außerdem ist
es oft erforderlich, daß der
Chirurg das Transplantatmaterial wiederholt zurichtet, um die richtige
Größe zum Ausfüllen und
Stabilisieren des Bandscheibenraums zu erreichen. Dieses Herangehen
nach Versuch und Irrtum steigert die Länge der für die Operation erforderlichen
Zeit. Darüber
hinaus hat das Transplantatmaterial üblicherweise eine glatte Oberfläche, die
keinen guten Reibschluß zwischen
den benachbarten Wirbeln gewährleistet.
Ein Rutschen des Transplantats kann eine Nerven- und Gefäßverletzung
sowie ein Zusammenfallen des Bandscheibenraums verursachen. Selbst
wenn ein Rutschen nicht auftritt, kann eine Mikrobewegung an der
Grenzfläche
von Transplantat und Fusionsstelle den Heilungsprozeß unterbrechen,
der für
eine Fusion erforderlich ist.
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Es
sind einige Versuche unternommen worden, einen Knochentransplantat-Ersatzstoff
zu entwickeln, der die Nachteile von Metallimplantaten und Knochentransplantaten
vermeidet, während
er die Vorteiler beider beibehält.
Zum Beispiel vermarktet Unilab, Inc., verschiedene, aus Hydroxylapatit
und Rinderkollagen bestehende, Wirbelsäulenimplantate. In jedem Fall
ist es außerordentlich
schwierig oder unmöglich
gewesen, ein Implantat zu entwickeln, das die biomechanischen Eigenschaften
von Metall und die biologischen Eigenschaften von Knochen, ohne
die Nachteile beider, hat.
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Diese
Nachteile haben zur Erforschung von bioaktiven Substanzen geführt, welche
die komplexe Kette von Zellereignissen der Knochenreparatur regeln.
Solche Substanzen schließen
Knochenmorphogenese-Proteine zur Verwendung als alternative oder
zusätzliche
Transplantatmaterialien ein. Knochenmorphogenese-Proteine (BMP),
eine Klasse osteoinduktiver Faktoren aus der Knochenmatrix, sind
in der Lage, die Knochenbildung zu induzieren, wenn sie in eine
Fraktur- oder Operationsstelle eines Knochens implantiert werden. In
mehreren Tiermodellen ist gezeigt worden, daß rekombinant erzeugtes menschliches
Knochenmorphogenese-Protein-2 (rhBMP-2) beim Regenerieren von Knochen
in Skelettdefekten wirksam ist. Die Verwendung solcher Proteine
hat zu einem Bedarf an geeigneten Trägern und Fusionsabstandsstück-Gestaltungen
geführt.
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Auf
Grund des Bedarfs an sichereren Knochentransplantatmaterialien haben
in jüngster
Zeit Knochentransplantat-Ersatzstoffe, wie beispielsweise Biokeramiken,
beträchtliche
Aufmerksamkeit gefunden. Die Herausforderung bestand darin, einen
Knochentransplantatersatz zu entwickeln, der die Nachteile von Metallimplantaten
und Knochentransplantaten vermeidet, während er die Vorteiler beider
beibehält.
Kalziumphosphat-Keramiken sind bioverträglich und bringen nicht die
infektiösen
oder immunologischen Besorgnisse von Allogentransplantatmaterialien
mit sich. Keramiken können
in einer beliebigen Menge bereitet werden, was ein großer Vorteil
gegenüber
autogenem Knochentransplantatmaterial ist. Darüber hinaus sind Biokeramiken
osteokonduktiv und stimulieren die Knochenbildung an Knochenstellen.
Biokeramiken stellen eine poröse
Matrix bereit, die das Wachstum neuen Knochens weiter unterstützt. Unglücklicherweise
mangelt es keramischen Implantaten typischerweise an der Festigkeit,
um hohe Wirbelsäulenbelastungen
zu tragen, und daher erfordern sie eine gesonderte Fixation vor
der Fusion.
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Von
den Kalziumphosphat- (TCP-) Keramiken sind am häufigsten Hydroxylapatit- (HA-)
und Trikalziumphosphat-Keramiken für eine Knochentransplantation
verwendet worden. Hydroxylapatit ist anorganischer Knochensubstanz ähnlich und
mit Knochen bioverträglich.
Jedoch wird es langsam abgebaut. β-Trikalziumphosphat
wird in vivo schnell abgebaut und ist zu schwach, um unter den zyklischen Belastungen
der Wirbelsäule
zu stützen,
bis die Fusion stattfindet. Es ist außerordentlich schwierig oder
unmöglich
gewesen, ein Implantat zu entwickeln, das die biomechanischen Eigenschaften
von Metall und die biologischen Eigenschaften von Knochen, ohne
die Nachteile beider, hat.
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In
jüngster
Zeit ist offensichtlich geworden, daß das natürliche Knochenmineral der Chemie
und Struktur von Hydroxylapatit tatsächlich nicht so nahe ist, wie
es zuvor angenommen wurde (Spector, 21 Clinics in Plastic Surgery
437–444,
1994, dessen vollständiger
Text hierin als Referenz einbezogen wird). Natürliches Knochenmineral enthält Karbonationen,
Magnesium, Natrium, Hydrogenphosphationen und Spurenelemente. Knochenmineral
hat außerdem
eine andere Kristallstruktur als HA. Weitere Details der Knochenchemie
werden im US-Patent Nr. 4 882 149 an Spector offengelegt. Das Nachahmen
der Chemie und Mikrostruktur von Knochen ist wichtig, um einen vorteilhaften
Elastizitätsmodul
und eine vorteilhafte Resorptionsgeschwindigkeit zu erreichen.
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Es
sind einige Versuche unternommen worden, Materialien herzustellen,
die der Mikrostruktur von Knochen näher kommen. Einige legen das
Entfernen organischen Materials aus Knochen offen, um Knochenmineral
zu gewinnen. Einige der Materialien werden als Arzneimittelträger verwendet,
wie es beispielsweise im US-Patent Nr. 5 417 975 offengelegt wird.
Das US-Patent Nr. 4 882 149 an Spector beschreibt ein Knochenmineralmaterial,
das frei von Fett und Knocheneinweißen ist. Das Ergebnis ist ein
pulverförmiges,
sprödes strahlungsundurchlässiges Material,
das zum Verabreichen von Knochenwachstumsproteinen verwendet werden
kann. Es wird angenommen, daß das
Mineral von Spector dem natürlichen
Knochenmineral näher
kommt als synthetische Kalziumphosphat-Keramiken, aber es hat nicht
die Eigenschaften, die ermöglichen,
daß es zu
geformten Gegenständen
gestaltet wird. Die US-Patente Nr. 4 314 380 an Miyata et al. und
5 573 771 legen das Hinzufügen
von Kollagen oder Gelatine zu Knochenmineral offen. Es ist jedoch
unklar, wie nahe diese Materialien der natürlichen Struktur von Knochen
kommen, weil die Kristallstruktur unterbrochen wird, wenn alle Eiweiße aus dem
behandelten Knochen entfernt werden. Urist et al. (110 Arch Surg
416, 1975) legt ein chemosterilisiertes antigenextrahiertes selbstzersetzendes
Allogenimplantat offen, von dem angenommen wird, daß es das
morphogenetische Potential des Materials erhält. Es wird angenommen, daß keines
dieser Materialien ein Knochenmineral frei von nicht-kollagenem
Eiweiß ergibt,
das identisch mit natürlichem
Knochen ist.
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Es
besteht weiterhin ein Bedarf an Spondylodese-Abstandsstücken, die
ein Einwachsen von Knochen stimulieren und die Nachteile von Metallimplantaten
vermeiden, doch eine ausreichende Festigkeit gewährleisten, um die Wirbelsäule zu stützen, bis
die benachbarten Wirbel verschmolzen sind.
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Es
besteht ebenfalls weiterhin ein Bedarf an Knochentransplantat-Ersatzstoffen,
die das osteogene Potential und das geringe Risiko von infektiösen oder
immunologischen Komplikationen eines Autogentransplantats ohne die
Nachteile eines Autogentransplantats gewährleisten.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Nach
einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Knochentransplantat-Zusammensetzungen und
aus Knochentransplantat-Zusammensetzungen bestehende Wirbelabstandsstücken bereitgestellt.
In einem Aspekt stellt die Erfindung deaktivierte Knochentransplantat-Zusammensetzungen
in synergetischer Verbindung mit einem Knochenwachstumsfaktor bereit.
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Es
ist ein Ziel der Erfindung, einen Knochentransplantatersatz bereitzustellen,
der die natürliche Mineralstruktur,
die Nicht-Immunogenität,
die Sicherheit und das osteoinduktive Potential eines Autogentransplantats
hat. Ein anderes Ziel der Erfindung ist es, Abstandsstücke für einen
Eingriff zwischen Wirbeln bereitzustellen, die den Zwischenwirbelscheibenraum
wiederherstellen und die Wirbelsäule
stützen,
während
sie das Einwachsen von Knochen unterstützen und eine Spannungsabschirmung
vermeiden.
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Es
ist ein Vorzug der vorliegenden Erfindung, daß sie viele der mit der Verwendung
eines Knochentransplantats verbundenen Probleme löst. Das
Deaktivierungsverfahren entfernt immunogene und krankheitserregende
Wirkstoffe, während
es die natürliche
Mikrostruktur von Knochen erhält.
Dieses Merkmal ermöglicht die
Verwendung eines Xenogentransplantats, das in praktisch unbegrenzter
Menge verfügbar
ist. Ein Anreichern des Transplantats mit einem Knochenwachstumsfaktor
macht das Transplantat osteoinduktiv, was den Schmerz und die Gefahr
des Gewinnens eines Autogentransplantats unnötig macht. Ein zusätzlicher
Vorteil ist, daß die
Erfindung ein stabiles Gerü/st
zum Einwachsen von Knochen bereitstellt, bevor die Fusion stattfindet.
Noch ein weiterer Vorteil dieser Erfindung ist, daß sie auf
Grund der gesteigerten Fusionsgeschwindigkeit die Verwendung von
Knochentransplantaten ohne die Notwendigkeit von Metallkörben oder
einer internen Fixation ermöglicht.
Andere Ziele und weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung werden
Personen mit normalen Kenntnissen auf dem Gebiet offensichtlich
aus der folgenden schriftlichen Beschreibung und den beigefügten Abbildungen.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
eine perspektivische Draufsicht eines selektiv deaktivierten Knochen-BMP-Verbundstifts nach
dieser Erfindung.
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2 zeigt
die bilaterale Stiftanbringung zwischen L5 und dem Kreuzbein.
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3 ist
eine perspektivische Ansicht eines Kortikalisstifts, der eine Kammer
hat.
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4 ist
eine perspektivische Seitenansicht eines Stifts nach dieser Erfindung.
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5 ist
ein Querschnitt eines anderen Stifts dieser Erfindung.
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6 ist
ein Seitenriß des
in 5 gezeigten Stifts.
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7 ist
ein mit einem osteogenen Material gefüllter selektiv deaktivierter
Kortikalisring.
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8 ist
noch ein weiteres Ausführungsbeispiel
eines durch diese Erfindung bereitgestellten selektiv deaktivierten
Kortikalisrings.
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9 ist
ein weiteres Ausführungsbeispiel
eines durch diese Erfindung bereitgestellten Kortikalisrings.
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BESCHREIBUNG
DES BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELS
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Zum
Zweck der Förderung
eines Verständnisses
der Prinzipien der Erfindung wird nun Bezug genommen auf die in
den Zeichnungen dargestellten Ausführungsbeispiele, und es wird
eine spezifische Sprache verwendet, um dieselben zu beschreiben.
Trotzdem versteht es sich von selbst, daß damit keine Einschränkung des
Rahmens der Erfindung beabsichtigt wird, der die Veränderungen
und weiteren Modifikationen an den dargestellten Abstandsstücken und
die weiteren Anwendungen der Prinzipien der Erfindung, wie sie hierin dargestellt
worden ist, einschließen
soll, die Fachleuten auf dem Gebiet normalerweise offensichtlich
sein dürften.
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Die
vorliegende Erfindung stellt Knochentransplantatersatz-Zusammensetzungen
und Abstandsstücke
bereit. Die Knochentransplantat-Zusammensetzungen schließen selektiv
deaktivierte Knochentransplantate in synergetischer Verbindung mit
einem osteogenen Material, wie beispielsweise einem Knochenmorphogenese-Protein
(BMP), ein. Die Knochentransplantate werden selektiv deaktiviert,
um alles zelluläre
Material, Fett und nicht-kollagenes Eiweiß zu entfernen. Bei bevorzugten
Ausführungsbeispielen
wird freies Kollagen ebenfalls entfernt, was strukturelles oder
gebundenes Kollagen hinterläßt, das
mit Knochenmineral verbunden ist, um die Balkenstreben des Knochens
zu bilden. Obwohl dem Transplantat Eiweiß und Fett entzogen werden,
enthält
es noch die natürliche
Kristallstruktur von Knochen. Daher hat der deaktivierte Knochen
dieser Erfindung die natürliche
Mikrostruktur von Knochen ohne die Gefahr einer Krankheitsübertragung
oder einer bedeutenden Immunogenität.
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Die
natürliche
Kristallstruktur von Knochen wird durch das Vorhandensein von strukturellem
Kollagen aufrechterhalten. Dies ergibt ein selektiv deaktiviertes
Knochenmaterial mit bevorzugten physikalischen Eigenschaften. Das
Vorhandensein von strukturellem Kollagen und der natürlichen
Mineralstruktur von Knochen führt
zu einer Elastizität
und Strahlungsundurchlässigkeit,
die identisch oder nahezu identisch mit Knochen sind. Das Material
hat eine ausreichende Rückfederung
oder Elastizität,
um einen geformten Körper
beizubehalten, und bleibt doch starr genug, um zwischen Knochenabschnitten
einen offenen Raum aufrechtzuerhalten, die eine Fusionsmasse ergeben
sollen. Andere Allogentransplantatmaterialien, wie beispielsweise
entmineralisierte Knochenmatrix, haben nicht die optimalen physikalischen
Eigenschaften, um dies ohne die Unterstützung einer Stütze zu erreichen.
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Wenn
die selektiv deaktivierten Knochenmaterialien dieser Erfindung mit
einem osteogenen Faktor, wie beispielsweise Knochenmorphogenese-Protein,
kombiniert werden, ist der Verbundstoff ein idealer Knochentransplantatersatz.
Der Verbundstoff hat die natürliche
Kalziumphosphatstruktur von Knochen. Dies erleichtert das Einbauen
und Ersetzen des Transplantatmaterials, was den Verbundstoffen eine
wünschenswerte Resorptionsgeschwindigkeit
von einigen Monaten gibt. Dies ist im Vergleich zu den Resorptionsgeschwindigkeiten
von bekannten Materialien vorteilhaft, die typischerweise entweder
zu schnell, langsam oder unvorhersagbar sind. Zum Beispiel wird
ein Allogentransplantat typischerweise innerhalb von 12 bis 60 Monaten
resorbiert, kann aber andererseits auf Grund einer immunogenen Reaktion
durch den Patienten zu schnell resorbiert werden, bevor die Fusion
stattfinden kann.
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Die
Verbindung von BMP und anderen osteogenen Faktoren mit einem selektiv
deaktivierten Knochentransplantat nach dieser Erfindung gewährleistet
das osteoinduktive Potential eines Autogentransplantats ohne die
Notwendigkeit einer Gewinnungsoperation. Die osteoinduktiven Verbundstoffe
dieser Erfindung steigern das Knochenwachstum in das Transplantat
und den Einbau desselben, was zu einer schnelleren Fusion als allein
mit einem Transplantat führt.
Ein Allogentransplantat allein erfordert typischerweise viele Monate,
um eingebaut zu werden, und wird manchmal nie vollständig eingebaut,
sondern wird nur innerhalb des Knochens des Patienten ummantelt.
Die durch diese Erfindung bereitgestellte schneller Fusion, die
sich innerhalb von etwa fünf
Monaten vollzieht, gleicht die weniger wünschenswerten biomechanischen
Eigenschaften des Transplantats aus und macht die Verwendung von
interner Fixation und metallischen Spondylodese-Vorrichtungen unnötig. Auf
Grund der schnellen Fusionsgeschwindigkeiten, welche die biomechanischen
Anforderungen an das Abstandsstück
verringern, ist nicht erforderlich, daß die Abstandsstücke dieser
Erfindung die zyklischen Belastungen der Wirbelsäule sehr lange tragen. Wenn
es erforderlich ist, können
die Zusammensetzungen dieser Erfindung jedoch mit internen Fixationsvorrichtungen
verwendet werden oder können
verstärkt
werden, wie es in einer parallel anhängigen Anmeldung, der Patentanmeldung
der Vereinigten Staaten, Seriennr. 08/872 689, eingereicht am 11.
Juni 1997, offengelegt wird.
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Ein
weiterer durch diese Erfindung bereitgestellter Vorteil ist, daß das Transplantat
autogen, allogen oder xenogen sein kann, weil der Knochen selektiv
deaktiviert wird. Die Knochenbestandteile, die eine Krankheit verursachen
oder den Körper
des Patienten zum Abstoßen
des Transplantats veranlassen könnten,
werden durch das Deaktivierungsverfahren entfernt. Xenogener Knochen,
wie beispielsweise Rinderknochen, ist in praktisch unbegrenzter
Menge verfügbar.
Dank der DNA-Rekombinationstechnologie sind einige osteogene Faktoren
ebenfalls in unbegrenzter Menge verfügbar. Daher löst die vorliegende
Erfindung alle mit Autogentransplantat, Allogentransplantat und
Xenogentransplantat verbundenen Probleme, einschließlich von
Versorgung, Immunogenität,
Krankheitsübertragung
oder zusätzlichen
Operationen.
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Diese
Erfindung bietet den weiteren Vorzug, die Entdeckung zu nutzen,
daß Knochenmineral
ein ausgezeichneter Träger
für osteogene
Faktoren, wie beispielsweise Knochenmorphogenese-Proteine, ist.
Hydroxylapatit, das dem Mineral in der Kortikalis in der chemischen
Zusammensetzung sehr ähnlich
ist, ist ein Bindemittel für
osteogene Faktoren, das die Verabreichungsgeschwindigkeit von bestimmten
Proteinen an die Fusionsstelle steuert. Es wird angenommen, daß Kalziumphosphat-Zusammensetzungen,
wie beispielsweise Hydroxylapatit, Knochenmorphogenese-Proteine
binden und verhindern, daß BMP
vorzeitig von dem Abstandsstück
abgegeben werden, bevor die Fusion stattfinden kann. Es wird außerdem angenommen,
daß das Festhalten
des BMP durch das Mittel ermöglicht,
daß das
Protein die Umwandlung von Mesenchym-Stammzellen in knochenbildende
Zellen oder Osteoblasten innerhalb der Vorrichtung mit einer Geschwindigkeit
startet, die für
eine vollständige
und schnelle Knochenbildung und schließlich eine Spondylodese über den
Bandscheibenraum förderlich
ist. Die Abstandsstücke
dieser Erfindung haben den Vorzug, ein aus selektiv deaktiviertem
Knochen bestehendes tragendes Element einzuschließen, das
natürlicherweise
osteogene Faktoren, wie beispielsweise Knochenmorphogenese-Proteine,
bindet und eine gesteuerte Verabreichung derselben gewährleistet.
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Diese
Erfindung zieht ebenfalls Nutzen aus der Entdeckung, daß die Kortikalis
wie Metall zweckmäßigerweise
spanend zu den verschiedenen hierin offengelegten Formen bearbeitet
werden kann. Bei einigen Ausführungsbeispielen
definieren die tragenden Elemente an einer Außenfläche Gewindegänge. Spanend
bearbeitete Oberflächen,
wie beispielsweise Gewindegänge,
bieten einige Vorzüge,
die zuvor nur mit Metallimplantaten verfügbar waren. Gewindegänge ermöglichen
eine bessere Kontrolle des Einsetzens von Abstandsstücken, als
sie mit einer glatten Oberfläche
erreicht werden kann. Dies ermöglicht,
daß der
Chirurg das Abstandsstück
genauer positioniert, was um die kritischen neurologischen und vaskulären Strukturen
der Wirbelsäule
außerordentlich
wichtig ist. Gewindegänge
und dergleichen gewährleisten
außerdem
eine vergrößerte Oberfläche, was
den Vorgang der Knochenheilung und der schleichenden Substitution
für das
Ersetzen des Spenderknochenmaterials und die Fusion erleichtert.
Diese Merkmale steigern ebenfalls durch einen Eingriff mit den benachbarten
Wirbelendplatten und Verankern des Abstandsstücks, um ein Ausstoßen zu verhindern, die
postoperative Stabilität
des Abstandsstücks.
Dies ist ein Hauptvorzug gegenüber
glatten Transplantaten. Oberflächenmerkmale
stabilisieren ebenfalls die Grenzfläche von Knochen und Abstandsstück und verringern die
Mikrobewegung, um Einbau und Fusion zu erleichtern.
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Die
Knochentransplantatersatz-Zusammensetzungen dieser Erfindung können nach
herkömmlichen Verfahren
bereitet werden. Knochen wird nach bekannten Verfahren von einer
menschlichen oder tierischen Quelle gewonnen. Der Knochen wird gereinigt,
um Gewebe und Blut zu entfernen, und wird danach mit Wirkstoffen
zum Entfernen von Zellmaterial, Fetten und nicht-kollagenen Einweißen behandelt.
Typische Wirkstoffe schließen
Alkohole und Peroxide ein. Bei bevorzugten Ausführungsbeispielen wird das Material
ebenfalls behandelt, um freies Kollagen zu entfernen, was gebundenes
oder strukturelles Kollagen hinterläßt. Dies verringert die Immunogenität, ohne
die strukturelle Integrität
des Knochenmaterials zu beeinträchtigen.
Ein bevorzugter Wirkstoff zum Entfernen von freiem Kollagen und
allem verbleibenden Fett ist Natriumdodecylsulfat (SDS – sodium
dodecyl sulfate). Das deaktivierte Knochenmaterial wird danach vorzugsweise
mit vollentsalztem Wasser gewaschen und durch geeignete Verfahren
sterilisiert.
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Der
Allogentransplantatstift kann frisch gefroren oder gefriergetrocknet,
vorzugsweise gefriergetrocknet, verpackt werden. Die Sterilisation
kann durch aseptisches Verarbeiten oder abschließendes Sterilisieren durch
ETO, Elektronenstrahl oder Gammabestrahlung, vorzugsweise Gammabestrahlung,
gewährleistet
werden. Gammabestrahlung ermöglicht
die Gewinnung und Verarbeitung des Allogentransplantats unter weniger strengen
kontrollierten Umgebungsbedingungen, da die abschließende Sterilisation
ein bedeutend höheres Maß an Sterilität gewährleistet.
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Ein
bevorzugtes deaktiviertes Knochenmaterial ist von der University
of Florida Tissue Bank, Inc. (UFTB), 1 Innovation Drive, Alachua,
Florida 32615, 904-462-3097 oder 1-800-OAGRAFT, erhältlich.
Dieses Material ist behandelt worden, um alle nicht-kollagenen Knocheneiweiße zu entfernen,
was ein nicht immunogenes, erkrankungsfreies, selektiv deaktiviertes
Knochenerzeugnis hinterläßt. Dieses
Erzeugnis hat die tatsächliche
mineralische, mikrokristalline Struktur von Knochen mit einer Konsistenz,
die gewünschte
Formen beibehält.
Das Erzeugnis der UFTB wird ebenfalls bevorzugt, weil es eine Mikrostruktur
hat, die von allen bekannten behandelten Knochenerzeugnissen dem
natürlichen
Knochen am nächsten
kommt. Dieses Knochenerzeugnis hat ebenfalls die Strahlungsundurchlässigkeit
von natürlichem
Knochen und zeigt nicht das dichte weiße Bild der Knochenerzeugnisse
von Spector und Geistlich. Das Erzeugnis der UFTB gewährleistet
außerdem
eine überlegene
Resorbierbarkeit, insbesondere, wenn es mit einem osteogenen Faktor
kombiniert wird. Es hat sich gezeigt, daß die Resorption vorteilhafterweise
innerhalb von einigen Monaten stattfindet, im Gegensatz zu einigen
Jahren bei den Materialien von Spector und Geistlich oder den wenigen
Wochen des Erzeugnisses von Urist. Wenn das Material mit einem Knochenwachstumsfaktor
kombiniert wird, ist die Resorptionszeit ausreichend, um die zur
Fusion und Knochenheilung erforderliche Knochenbrücke zu bilden.
Das Material der UFTB hat ebenfalls eine Elastizität ähnlich der
natürlichen
Knochens, während
sich die Materialien von Spector und Geistlich als spröde und schwach
erwiesen haben.
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Die
Knochenmaterialien dieser Erfindung werden vorzugsweise synergetisch
mit einer osteogenen Zusammensetzung oder einem Material kombiniert,
das einen Knochenwachstumsfaktor oder ein -protein enthält. Ein
osteogenes Material kann durch Imprägnieren des Transplantats mit
einer Lösung,
die eine osteogene Zusammensetzung einschließt, auf das Knochenmaterial
aufgebracht werden. Das Allogentransplantat wird für eine ausreichende
Zeit durchtränken
gelassen, um zu ermöglichen,
daß das
Allogentransplantat das Protein absorbiert. Durch den Einbau des
Proteins einer Trägersubstanz
könnte
mit dem Allogentransplantat zusätzliches
Protein verwendet und um das Allogentransplantat oder in demselben
plaziert werden. Bei einigen Ausführungsbeispielen kann eine
osteogene Zusammensetzung in eine innerhalb eines Körpers aus
dem Material definierte Kammer gefüllt werden. Die Zusammensetzung
kann während
der Operation durch den Chirurgen aufgebracht werden, oder das Abstandsstück kann
mit der zuvor aufgebrachten Zusammensetzung geliefert werden. In
solchen Fällen
kann die osteogene Zusammensetzung für Beförderung und Lagerung, beispielsweise
durch Gefriertrocknen, stabilisiert werden. Die stabilisierte Zusammensetzung
kann mit einer sterilen Flüssigkeit,
wie beispielsweise Salzlösung
oder Wasser, oder mit Körperflüssigkeiten,
die vor oder nach der Implantation angewendet werden, rehydratisiert
und/oder reaktiviert werden. Der hier verwendete Begriff osteogene
Zusammensetzung bedeutet praktisch jedes Material, das Knochenwachstum
oder -heilung fördert, einschließlich natürlicher,
synthetischer und rekombinanter Proteine, Hormone und dergleichen.
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Die
bei dieser Erfindung verwendeten osteogenen Zusammensetzungen umfassen
vorzugsweise eine zum Stimulieren oder Induzieren von Knochenwachstum
oder -heilung therapeutisch wirksame Menge eines wesentlich reinen
Knocheninduktionsfaktors, wie beispielsweise eines Knochenmorphogenese-Proteins, in einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die bevorzugten osteoinduktiven Faktoren schließen, ohne darauf beschränkt zu sein,
die rekombinanten menschlichen Knochenmorphogenese-Proteine (rhBMP)
ein, weil sie in unbegrenzten Mengen verfügbar sind und keine ansteckenden
Krankheiten übertragen.
Am bevorzugtesten ist das Knochenmorphogenese-Protein ein rhBMP-2,
rhBMP-4 oder Heterodimere derselben. Die Konzentration von rhBMP-2
beträgt
allgemein 0,4 mg/ml bis 1,5 mg/ml, vorzugsweise nahe 1,5 mg/ml.
Jedoch wird jedes Knochenmorphogenese-Protein vorgesehen, einschließlich der
als BMP-1 bis einschließlich
BMP-13 bezeichneten Knochenmorphogenese-Proteine. BMP sind erhältlich von
der Genetics Institute, Inc., Cambridge, Massachusetts, und können ebenfalls
durch Fachleute auf dem Gebiet bereitet werden, wie es in den US-Patenten Nr.
5 187 076 an Wozney et al., 5 366 875 an Wozney et al., 4 877 864
an Wang et al., 5 108 922 an Wang et al., 5 116 738 an Wang et al.,
5 013 649 an Wang et al., 5 106 748 an Wozney et al. und den PCT-Patenten Nr.
WO93/00432 an Wozney et al., WO94/26893 an Celeste et al. und WO94/26892
an Celeste et al. beschrieben wird. Alle osteoinductiven Faktoren
sind, ob sie wie oben erhalten werden oder vom Knochen isoliert
werden, in Betracht gezogen worden. Die Methoden zur Isolierung
des Knochenmorphogene-Proteins vom Knochen sind in US-Patent Nr.
4 294 753 von Urist und Urist et al., 81 PNAS 371, 1984 beschrieben
worden.
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Die
Wahl des Trägermaterials
für die
osteogene Zusammensetzung beruht auf der gewünschten Anwendung, der Bioverträglichkeit,
der biologischen Abbaubarkeit und den Grenzflächeneigenschaften. Die Zusammensetzung
welche Knochenwachstum induziert kann auf eine beliebige geeignete
Weise in die Poren des Knochenmaterials eingebracht werden. Zum
Beispiel kann die Zusammensetzung in die Poren des Transplantats
injiziert werden. Bei anderen Ausführungsbeispielen wird die Zusammensetzung
auf das Transplantat getropft, oder das Transplantat wird in einer
Lösung,
die eine zum Stimulieren der Osteoinduktion wirksame Menge der Zusammensetzung
enthält,
getränkt
oder mit derselben besprüht.
In jedem Fall werden die Poren für
einen ausreichenden Zeitraum der Zusammensetzung ausgesetzt, um
zu ermöglichen,
daß die
Flüssigkeit das
Transplantat vollständig
durchtränkt.
Der osteogene Faktor, vorzugsweise ein BMP, kann in gefriergetrockneter
Form bereitgestellt und in einem pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeits-
oder Gelträger,
wie beispielsweise sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder
einem beliebigen anderen geeigneten Träger, rekonstituiert werden.
Der Träger
kann ein beliebiges geeignetes Medium sein, das in der Lage ist,
die Proteine an das Abstandsstück
abzugeben. Vorzugsweise wird das Medium, wie es auf dem Gebiet bekannt ist,
mit einer Pufferlösung
ergänzt.
Bei einem spezifischen Ausführungsbeispiel
der Erfindung wird rhBMP-2 in einem Träger, wie beispielsweise Wasser,
Salzlösung,
flüssigem
Kollagen oder injizierbarem Bikalziumphosphat, suspendiert oder
demselben beigemischt. Bei einem am meisten bevorzugten Ausführungsbeispiel
wird BMP auf die Poren des Transplantats angewendet und danach lyophilisiert
oder gefriergetrocknet. Danach kann die Transplantat-BMP-Zusammensetzung
zum Lagern und Befördern
gefroren werden. Als Alternative dazu kann das osteoinduktive Protein
zum Zeitpunkt der Operation hinzugefügt werden.
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Es
sind andere osteoinduktive Proteinträger verfügbar, um Proteine an eine innerhalb
des Knochenmaterials definierte Kammer oder an Stellen um den Implantationsort
des Knochenmaterials abzugeben. Potentielle Träger schließen Kalziumsulfate, Polymilchsäuren, Polyanhydride,
Kollagen, Kalziumphosphate, polymere Acrylester und entmineralisierten
Knochen ein. Der Träger
kann jeder geeignete Träger
sein, der in der Lage ist, die Proteine abzugeben. Am bevorzugtesten
kann der Träger
schließlich
in den Körper
resorbiert werden. Ein bevorzugter Träger ist ein absorbierbarer
Kollagenschwamm, der durch die Integra LifeSciences Corporation
unter dem Handelsnamen Helistat® Absorbable
Collagen Hemostatic Agent vermarktet wird. Ein anderer bevorzugter
Träger
ist ein offenzelliges Polymilchsäurepolymer
(OPLA – open
cell polylactic acid polymer). Andere potentielle Matrizen für die Zusammensetzungen
können
biologisch abbaubare und chemisch definierte Kalziumsulfate, Kalziumphosphate
wie beispielsweise Trikalziumphosphat (TCP) und Hydroxylapatit (HA)
einschliesslich injizierbare Bikalziumphosphate (BCP), und Polyanhydride
einschließen.
Andere potentielle Materialien sind biologisch abbaubar und biologisch
abgeleitet, wie beispielsweise Knochen- oder Hautkollagen. Weitere
Matrizen bestehen aus reinen Proteinen oder extrazellulären Matrizenbestandteilen.
Das osteoinduktive Material kann ebenfalls eine Beimischung von
BMP und einem polymeren Acrylsäureester-Träger, wie
beispielsweise einem Polymethylmethacrylsäureester, sein.
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Zum
Füllen
der Kammern der Abstandsstücke
der vorliegenden Erfindung werden die Träger vorzugsweise als ein Schwamm,
der in die Kammer gedrückt
werden kann, oder als Streifen oder Blätter bereitgestellt, die gefaltet
werden können,
um sich der Kammer anzupassen. Vorzugsweise hat der Träger eine
Breite und Länge,
die jeweils geringfügig
größer sind
als die Breite und Länge
der Kammer. Bei den bevorzugtesten Ausführungsbeispielen wird der Träger mit
einer rhBMP-2-Lösung
getränkt
und danach in die Kammer gedrückt. Der
Schwamm wird durch die von dem Schwamm gegen die Wand des Stifts
gewährleisteten
Druckkräfte
innerhalb der Kammer gehalten. Es kann vorzuziehen sein, daß der Schwamm
aus den Öffnungen
der Kammer heraus vorsteht, um einen Kontakt der osteogenen Zusammensetzung
mit dem stark vaskularisierten Gewebe, das die Fusionsstelle umgibt,
zu erleichtern. Der Träger
kann ebenfalls in mehreren Streifen bereitgestellt werden, dafür bemessen,
in die Kammer zu passen. Die Streifen können aneinandergelegt werden,
um das Innere zu füllen.
Wie bei dem gefalteten Blatt können
die Streifen innerhalb des Abstandsstücks in mehreren Ausrichtungen
angeordnet werden. Vorzugsweise hat das osteogene Material, ob es
nun in einem Schwamm, einem einzelnen gefalteten Blatt oder in mehreren, einander überlappenden,
Streifen bereitgestellt wird, eine Länge, die der Länge und
Breite der Kammer entspricht.
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Der
bevorzugteste Träger
ist eine biphasische Kalziumphosphat-Keramik. Hydroxylapatit-/Trikalziumphosphat-Keramiken
werden auf Grund ihrer wünschenswerten
bioaktiven Eigenschaften und Abbaugeschwindigkeiten in vivo bevorzugt.
Das bevorzugte Verhältnis
von Hydroxylapatit zu Trikalziumphosphat liegt zwischen etwa 0:100
und etwa 65:35. Es wird ein Keramikträger mit beliebiger Form oder
Größe in Erwägung gezogen,
der in die in dem tragenden Element definierten Kammern passen wird.
Keramikblöcke
sind im Handel erhältlich
von Sofamor Danek Group, B.P. 4-62180 Rang-du-Fliers, Frankreich,
und Bioland, 132 Route d'Espagne,
31100 Toulouse, Frankreich. Selbstverständlich werden rechteckige und
andere geeignete Formen in Erwägung
gezogen. Der osteoinduktive Faktor wird auf eine beliebige geeignete
Weise in den Träger
eingebracht. Zum Beispiel kann der Träger in einer Lösung getränkt werden,
die den Faktor enthält.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Abstandsstücke zum
Aufrechterhalten eines Raums zwischen benachbarten Knochen bereit.
Die Abstandsstücke
schließen
einen Körper
ein, der aus einem selektiv deaktivierten Knochentransplantat in
synergetischer Verbindung mit einem Knochenwachstumsfaktor besteht. Die
Knochenquelle ist ein beliebiges geeignetes Knochenmaterial, einschließlich vom
Schienbein, vom Wadenbein, vom Oberarm, vom Darmbein, vorzugsweise
von beliebigen Wirbeltieren stammend. Die Körper dieser Erfindung schließen flache
Abstandsstücke,
Knochenstifte, Kortikalisringe, Knochenspäne und ein beliebiges anderes
Knochenstück
geeigneter Form ein. Ein bevorzugter Körper wird von der Diaphyse
eines langen Knochens gewonnen, der eine Markhöhle hat, die in dem Transplantat
eine natürliche
Kammer bildet.
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Bei
einem spezifischen, in 1 abgebildeten, Ausführungsbeispiel
stellt die Erfindung ein Abstandsstück 10 zum Aufrechterhalten
eines Raums zwischen benachbarten Knochen in einem Patienten bereit.
Das Abstandsstück 10 schließt ein tragendes
Element oder einen Körper 11 ein,
bemessen und geformt, um in den Raum zu passen. Der Körper 11 besteht
vorzugsweise aus einem selektiv deaktivierten Knochenmaterial, das bearbeitet
worden ist, um assoziierte nicht-kollagene Knocheneinweiße zu entfernen.
Das Knochenmaterial enthält
native Kollagenmaterialien und natürlich assoziierte Knochenmineralstoffe,
ist aber wesentlich frei von nativem nicht-kollagenem Eiweiß. Die chemische
Zusammensetzung des Knochenmaterials ermöglicht, daß es einen geformten Körper beibehält. Vorzugsweise
werden die Gestalt des Körpers
geformt und der Körper spanend
bearbeitet, damit er gewünschte
Oberflächenmerkmale
hat, bevor das Material deaktiviert wird. Jedoch wird bei manchen
Ausführungsbeispielen
eine Knochenmasse deaktiviert und wird danach geformt oder spanend
bearbeitet, um einen bestimmten Körper herzustellen.
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Unter
Bezugnahme auf 1 und 2 wird nun
der Körper 11 bei
einigen Ausführungsbeispielen als
Stift geformt. Stiftförmige
Körper
werden manchmal bevorzugt, wenn die Knochen zu verschmelzende Wirbel
sind. Der Stift 10 schließt eine Wand 12 erin,
bemessen zum Eingriff innerhalb des Zwischenwirbelraums IVS, um
den Raum IVS aufrechtzuerhalten. Die Wand 12 definiert
eine äußere Eingriffsfläche 13,
um die benachbarten Wirbel zu berühren. Die Wand 12 ist
vorzugsweise zylindrisch, so daß der
Knochenstift 10 einen Durchmesser d hat, der größer ist
als die Höhe
h des Raums IVS zwischen benachbarten Wirbeln V oder, wie es in 2 abgebildet
wird, die Höhe
des Raums zwischen dem untersten Lendenwirbel L5 und dem Kreuzbein
S.
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Bei
einem anderen, in 3 abgebildeten, Ausführungsbeispiel
ist der Körper
ein Knochenstift 20, der eine Wand 22 mit einer
Eingriffsfläche 23 einschließt. Die
Wand 22 definiert durch dieselbe eine Kammer 25. Vorzugsweise
ist das tragende Element ein Knochentransplantat, gewonnen aus der
Diaphyse eines langen Knochens, der eine Markhöhle hat, welche die Kammer 25 bildet.
Solche Stifte sind von der UFTB erhältlich. Die Kammer 25 kann
mit einer osteogenen Zusammensetzung gefüllt werden, um die Osteoinduktion
zu stimulieren. Die Kammer 25 wird vorzugsweise durch ein
Paar von äußeren Eingriffsflächen 23 definiert,
so daß die
Zusammensetzung einen maximalen Kontakt mit den Endplatten der benachbarten
Wirbel hat. Unter Bezugnahme auf 4 schließt das Abstandsstück 20 nun
vorzugsweise eine massive Schutzwand 26 ein, die so positioniert
werden kann, daß sie
das Rückenmark
vor dem Entweichen oder Auslaufen von in die Kammer 25 gefülltem Material
schützt.
Bei anterioren Zugängen
liegt die Schutzwand 26 posterior. Vorzugsweise hat die
osteogene Zusammensetzung eine Länge,
die größer ist
als die Länge
der Kammer (5 und 6), und
die Zusammensetzung wird so innerhalb der Kammer 25 angeordnet,
daß sie
die Endplatten der benachbarten Wirbel berührt, wenn das Abstandsstück 20' zwischen den
Wirbeln implantiert wird. Dies gewährleistet einen besseren Kontakt
der Zusammensetzung mit den Endplatten, um die Osteoinduktion zu
stimulieren.
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Auf
den Außenflächen der
Stifte dieser Erfindung können
spanend verschiedene Merkmale hergestellt werden. Bei einem in 3 gezeigten
Ausführungsbeispiel
schließt
der Stift 20 eine äußere Eingriffsfläche 23 ein,
die Gewindegänge 24 definiert.
Unter erneuter Bezugnahme auf 1 wird der
Stift 10 bei einigen Ausführungsbeispielen in einer Wand 18 gegenüber der
massiven Schutzwand 16 mit einem Werkzeugeingriffsloch 19 versehen.
Das Werkzeugeingriffsloch 19 wird in einer Oberfläche des
Stifts bereitgestellt, die an den Chirurgen grenzt und dem Anfangsgewindegang 17 gegenüberliegt.
Für eine
anteriore Operation würde
das Werkzeugeingriffsloch 19 in der anterioren Fläche des
Stifts 10 bereitgestellt werden. Es werden weitere spanend
hergestellte Merkmale in den äußeren oder
Knocheneingriffsflächen 23 in
Erwägung
gezogen. Solche gespanten Merkmale schließen Oberflächenaufrauhungen, wie beispielsweise
Rändelungen
und Zähnungen, ein.
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Die
Abstandsstücke
dieser Erfindung können
unter Verwendung herkömmlicher
Techniken und bekannter Werkzeuge eingesetzt werden. Nach zusätzlichen
Aspekten der vorliegenden Erfindung werden Verfahren zum Implantieren
eines Wirbelkörperfusionsabstandsstücks, wie
beispielsweise des Abstandsstücks 40,
in Erwägung
gezogen. Diese Verfahren werden ebenfalls in der parallel anhängigen US-Patentanmeldung Seriennr.
08/604 874, „Methods
And Instruments For Interbody Fusion", offengelegt. Die Abstandsstücke dieser
Erfindung können
ebenfalls unter Verwendung von Laparoskop-Technologie eingesetzt
werden, wie es in „Laproscopic
Bone Dowel Surgical Technique" von
Sofamor Danek USA, 1995, 1800 Pyramid Place, Memphis, Tennessee
38132, 1-800-933-2635, beschrieben wird. Vorrichtungen dieser Erfindung
können
zweckmäßig in Sofamor
Danek's laparoskopische
Knochenstiftsystem eingebaut werden, das anteriore Wirbelkörperfusionen mit
einem Zugang erleichtert, der viel weniger chirurgisch pathogen
ist als die standardmäßigen offenen
anterioren retroperitonealen Zugänge.
Dieses System schließt
Schablonen, Trepans, Dilatatoren, Reibahlen, Ports und andere für eine laparoskopische
Stifteinsetzung erforderliche Vorrichtungen ein.
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Der
Körper
kann außerdem,
wie es in 7 gezeigt wird, andere Formen,
wie beispielsweise Kortikalisringe, einschließen. Solche Kortikalisringe 50 werden
durch einen Querschnittsscheibenschnitt der Diaphyse eines langen
Knochens gewonnen und schließen
eine obere Fläche 51 und
einer untere Fläche 52 ein.
Das in 7 gezeigte Transplantat schließt eine Außenfläche 53 ein, die angrenzend
an die obere 51 und die untere Fläche 52 und zwischen
denselben liegt. Bei einem Beispiel werden im Knochenwachstums-Durchgangslöcher 53a durch
die Außenfläche 53 definiert,
um eine Fusion zu erleichtern. Die Löcher 53a ermöglichen,
daß sich
Mesenchym-Stammzellen einschleichen und daß sich Knochenwachstumsprotein
aus dem Transplantat ausbreitet. Dies erleichtert den Knochentransplantateinbau
und beschleunigt möglicherweise
die Fusion durch die Bildung einer anterioren und einer lateralen
Knochenüberbrückung außerhalb
der Vorrichtung und durch dieselbe. Bei einem anderen Ausführungsbeispiel
definiert die Außenfläche 53 ein
Werkzeugeingriffsloch 54 zum Aufnehmen eines Implantierwerkzeugs.
Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel
wird wenigstens eine der oberen und/oder unteren Oberflächen 51, 52 aufgerauht,
um die Endplatten der benachbarten Wirbel zu greifen. Die Oberflächenaufrauhungen
können,
wie es in 8 gezeigt wird, Zähne 56 auf
einem Ring 50' oder,
wie es auf einem Ring 50'' in 9 gezeigt
wird, ein Waffelmuster 57 einschließen. Wenn Kortikalisringe als
Transplantatmaterial verwendet werden, kann der Ring 50,
wie es in 7 gezeigt wird, für eine gleichförmigere
Geometrie zugerichtet werden oder, wie es in 9 gezeigt
wird, an seinem Platz gelassen werden.
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Das
Transplantat kann ebenfalls zu einer quadratischen Gestalt geformt
werden, um zweckmäßig in aktuelle
chirurgische Techniken einbezogen zu werden, wie beispielsweise
die chirurgische Technik für
eine Halswirbelfusion nach Smith-Robinson (Smith, M.D., G.W. und
R.A. Robinson, M.D., „The
Treatment Of Certain Cervical-Spine Disorders By Anterior Removal
Of The Intervertebral Disc And Interbody Fusion", J. Bone And Joint Surgery, 40-A: 607-624
(1958), und Cloward, M.D., R.B., "The Anterior Approach For Removal Of Ruptured
Cervical Disks",
beim Treffen der Harvey Cushing Society, Washington, D.C., 22. April
1958). Bei solchen Operationen präpariert der Chirurg die Endplatten
der benachbarten Wirbel, so daß sie
ein Transplantat annehmen, nachdem die Bandscheibe entfernt worden
ist. Allgemein werden die Endplatten mit einem Hochgeschwindigkeitsfräser präpariert,
so daß sie
parallele Flächen
sind, Danach modelliert der Chirurg typischerweise das Transplantat,
damit es eng anliegend zwischen die Knochenflächen paßt, so daß das Transplantat durch Kompression
zwischen den Wirbelkörpern
gehalten wird. Das Knochentransplantat soll eine strukturelle Stütze gewährleisten
und das Einwachsen von Knochen fördern,
um eine stabile Fusion des betroffenen Gelenks zu erreichen. Die
Abstandsstücke
dieser Erfindung vermeiden die Notwendigkeit, dieses Transplantat
zu modellieren, weil Abstandsstücke
mit bekannter Größe und bekannten
Abmessungen bereitgestellt werden. Diese Erfindung vermeidet ebenfalls
die Notwendigkeit einer Spenderoperation, weil die osteoinduktiven
Eigenschaften eines Autogentransplantats nicht erforderlich sind.
Die Abstandsstücke
können
mit osteoinduktiven Materialien verbunden werden, die ein Allogentransplantat
osteoinduktiv machen. Daher beschleunigen die Abstandsstücke dieser
Erfindung durch Verringern der Operationszeit, Vermeiden einer schmerzhaften Spenderoperation
und Induzieren einer schnelleren Fusion die Genesung des Patienten.
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Die
folgenden spezifischen Beispiele werden zum Zweck einer Veranschaulichung
der Erfindung bereitgestellt.
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BEISPIEL 1
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PRÄPARIEREN EINES DIAPHYSENKORTIKALISSTIFTS
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Ein
Spender, dessen Einwilligung vorlag (d.h., Spenderkarte oder eine
andere Form einer Zustimmung, als Spender zu dienen) wurde auf eine
breite Vielzahl von übertragbaren
Erkrankungen und Krankheitserregern, einschließlich des Human-Immunmangel-Virus', des Zytomegalie-Virus', Hepatitis B, Hepatitis
C und mehrerer anderer Krankheitserreger, untersucht. Diese Untersuchungen
können
mit einem beliebigen einer Zahl von auf dem Gebiet herkömmlichen
Mitteln, einschließlich
von ELISA-Assays, PCR-Assays
oder Hämagglutination,
aber ohne darauf beschränkt
zu sein, durchgeführt
werden. Eine solche Untersuchung folgt den folgenden Anforderungen:
(i) American Association of Tissue Banks, Technical Manual for Tissue
Banking, Technical Manual – Musculoskeletal
Tissues, Seiten M19–M20;
(ii) The Food and Drugs Administration, Interim Rule, Federal Register/Bd.
50, Nr. 238/Dienstag, 14. Dezember 1993/Rules and Regulations/65517,
D. Infectious Disease Testing and Donor Screening; (iii) MMWR/Bd.
43/Nr. RR-8, Guidelines for Preventing Transmission of Human Immunodeficiency
Virus Through Transplantation of Human Tissue and Organs, S. 4-7;
(iv) Florida Administrative Weekly, Bd. 10, Nr. 34, 21. August 1992,
59A-1.001-014 59A 1.005 (12)(c), F.A.C., (12) (a)–(h), 59A-1.005(15),
F.A.C., (4)(a)–(8).
Zusätzlich
zu einer Reihe von standardmäßigen biochemischen
Analysen wurde der Spender oder wurden seine nächsten Verwandten interviewt,
um festzustellen, ob der Spender eines einer Zahl von hochgradig
gefährlichen
Verhalten zeigt, wie beispielsweise zahlreiche Sexualpartner hat,
an der Bluterkrankheit leidet, intravenös Drogen nimmt usw. Nachdem
festgestellt war, daß der
Spender annehmbar ist, wurden die zum Gewinnen der Stifte verwendbaren
Knochen gewonnen und gereinigt.
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Ein
Stift wurde unter Verwendung einer diamantbestückten Schneidspitze, die mit
Wasser gekühlt
und gereinigt wurde, als Querdübel
aus der Diaphyse eines langen Knochens gewonnen. Die Spitze war
im Handel erhältlich
(Starlite, Inc.) und hatte eine allgemein kreisförmige Beschaffenheit und einen
freien Innendurchmesser zwischen etwa 10 mm und etwa 20 mm. Die
Maschine zur Gewinnung von Endo- und Kortikalisstiften bestand aus
einer pneumatisch betriebenen Miniaturdrehbank, die aus rostfreiem
Stahl und eloxiertem Aluminium hergestellt wird. Sie hat einen gefederten
Schlitten, der sich parallel zum Schneidwerkzeug bewegt. Der Schlitten
läuft auf
zwei Laufschienen, die rostfreie Stäbe von 1,0 Zoll sind, und hat
eine Bewegungsstrecke von annähernd
8,0 Zoll. Eine Laufschiene hat Paßstiftlöcher an dem Laufstab, die den
Schlitten beim Bewegen anhalten werden, wenn der Paßstift in
das gewünschte
Loch gesteckt wird. Der Schlitten kann mit einem Knopf, der Skalenteilungen
in metrischen und in englischen Maßen hat, von einer Seite zur
anderen bewegt werden. Dies ermöglicht
ein Positionieren des Transplantats. Auf diesem Schlitten befindet
sich ein Schraubstock, der das Transplantat festklemmt und es an
seinem Platz hält,
während
der Stift geschnitten wird. Um einen Spielraum für das Schneidwerkzeug zu gewährleisten
weist der Schraubstock einen Aussparungsbereich in den Klammen auf.
Die Drehbank hat ein Antriebssystem, das ein pneumatischer Motor
mit einem Ventilregler ist, der das Einstellen einer gewünschten
Umdrehungszahl ermöglicht.
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Als
erstes wird der Schlitten manuell zurückgezogen und mit einem Paßstift an
seinem Platz arretiert. Als zweites wird das Transplantat in den
Schraubstock gespannt und wird mit dem Schneidwerkzeug ausgerichtet.
Als drittes wird die Maschine gestartet, und, unter Verwendung eines
Knopfs am Ventilregler, wird die Umdrehungszahl eingestellt. Als
viertes wird der Paßstift,
der das Einspannen des Transplantats an dem Schneidwerkzeug ermögticht,
zum Schneiden des Stifts gelöst.
Sobald das Schneidwerkzeug die gesamte Strecke durch das Transplantat
geschnitten hat, wird der Schlitten an einem Paßstift anhalten. Als fünftes wird steriles
Wasser verwendet, um den Stift von dem Schneidwerkzeug abzustoßen. Dieses
kann vollständig
autoklaviert werden und hat einen Schraubstock und/oder eine Klemmbefestigung
aus rostfreiem Stahl, um Transplantate zum Schneiden von Stiften
fest zu halten. Das Transplantat kann bis zu 0,001 Zoll genau positioniert
werden, was während
des Schneidvorgangs eine Stiftgleichförmigkeit erzeugt.
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Das
in Verbindung mit der obigen Maschine verwendete Schneidwerkzeug
kann Stifte erzeugen, die von 5 mm bis zu 30 mm Durchmesser reichen,
und die Größen der
Schneidwerkzeuge sind 10,6 mm, 11,0 mm, 12,0 mm, 13,0 mm, 14,0 mm,
16,0 mm und 18,0 mm. Die Zusammensetzung der Schneidwerkzeuge ist
rostfreier Stahl mit einer Diamantpulver-Schneidfläche, die
auf der Wand der Stifte eine sehr glatte Oberfläche erzeugt. Außerdem wird
steriles Wasser verwendet, um zu kühlen und Trümmer von dem Transplantat und/oder dem
Stift zu entfernen, wenn der Stift geschnitten wird (Hydroinfusion).
Das Wasser läuft
durch die Mitte des Schneidwerkzeugs hinab, um den Stift unter Druck
sowohl zu berieseln als auch zu reinigen. Außerdem hilft das Wasser, den
Stift von dem Schneidwerkzeug abzustoßen.
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Danach
wurde das Mark aus der Markhöhle
des Stifts entfernt und der Hohlraum gereinigt, um eine Kammer zu
erzeugen. Das spanend bearbeitete Endprodukt kann für eine spätere Verwendung
gelagert, gefroren oder gefriergetrocknet und vakuumversiegelt werden.
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BEISPIEL 2
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GEWINDESCHNEIDEN
AN DEN STIFTEN
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Ein
Diaphysenkortikalisstift wird wie oben beschrieben präpariert.
Danach wird der Dübel,
vorzugsweise in einem Reinraum der Klasse 10, spanend auf
die gewünschten
Abmessungen bearbeitet. Das Spanen wird vorzugsweise auf einer Drehbank,
wie beispielsweise einer Juwelierdrehbank, ausgeführt, oder
spezifisch zu diesem Zweck können
Spanwerkzeuge entworfen und angepaßt werden. Danach wird durch
die anteriore Wand des Stifts ein Loch gebohrt. Danach wird das
Loch mit einem Gewinde versehen, um ein Einsetzwerkzeug mit Gewinde
aufzunehmen.
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BEISPIEL 3
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PRÄPARIEREN
EINES DEAKTIVIERTEN ALLOGENTRANSPLANTATS
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Ein
Allogentransplantat wurde nach Beispiel 1 unter Anwendung anerkannter
Standardpraktiken beschafft. Unter Reinraumbedingungen wurde das
Transplantat in die gewünschte
endgültige
physische Form und Größe, in zylindrische
Kortikalisstifte, geschnitten. Danach wurde das Allogentransplantat
chemisch behandelt, um alles zelluläre und nicht-kollagene eiweißartige
Material enzymatisch aufzulösen
und zu entfernen, um die Immunogenität und die Gefahr einer Krankheitsübertragung
zu verringern. Das Transplantat wurde in Isopropylalkohol getränkt, um
Fett aufzulösen.
Danach wurde das Transplantat in Peroxid getränkt, um nicht-kollagene Eiweiße und Fett
zu entfernen. Das entproteinierte und entfettete Transplantat wurde
danach mit SDS behandelt, um freies Kollagen und alles verbleibende
Fett zu entfernen, was strukturelles Kollagen zurückläßt. Das
deaktivierte Transplantat wurde danach mit vollentsalztem Wasser
gewaschen, um Behandlungschemikalien und Trümmer abzuspülen. Danach wurde eine abschließende Sterilisation
durch Gammabestrahlung angewendet. Das sich ergebende Allogentransplantat
bestand hauptsächlich
aus strukturellem Kollagen und natürlichem Knochenmineral.
-
BEISPIEL 4
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PRÄPARIEREN EINES VERBUNDSTOFFS
AUS DEAKTIVIERTEM KNOCHENSTIFT UND rhBMP-2 DURCH TROPFEN
-
Durch
die Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird ein mit Gewinde versehener
deaktivierter Stift gewonnen.
-
Eine
Ampulle, die 4,0 mg gefriergetrocknetes rhBMP-2 (Genetics Institute)
enthält,
wird wie folgt mit 1 ml sterilen Wassers (Abbott Laboratories) zur
Injektion konstituiert, um eine Lösung von 4,0 mg/ml zu erhalten:
- 1. Unter Verwendung einer 3-cm3-Spritze
und einer 22-G-Nadel langsam 1,0 ml sterilen Wassers zur Injektion
in die Ampulle, die das gefriergetrocknete rhBMP-2 enthält, injizieren.
- 2. Die Ampulle vorsichtig schwenken, bis eine klare Lösung erreicht
ist. Nicht schütteln.
-
Es
ist dem Verdünnungsschema
unten zu folgen, um die angemessene rhBMP-2-Konzentration zu erreichen.
Dieses Verdünnen
liefert ein ausreichendes Volumen für zwei Stifte. Die Verdünnungen
werden wie folgt ausgeführt:
- 1. Unter Verwendung einer 5-cm3-Spritze
4,0 ml Puffer MFR 906 (Genetics Institute) in eine sterile Ampulle übertragen.
- 2. Unter Verwendung einer 1-cm3-Spritze
0,70 ml rekonstituiertes rhBMP-2 in die Ampulle übertragen, die den Puffer enthält.
- 3. Zum Vermischen vorsichtig schwenken.
VERDÜNNUNGSSCHEMA - 1. Unter Verwendung einer
3-cm3-Spritze und einer 22-G-Nadel langsam
2,0 ml der rh-BMP-2-Lösung von 0,60
mg/ml auf den Knochenstift tropfen.
- 2. Unverzüglich
implantieren.
-
BEISPIEL 5
-
PRÄPARIEREN
EINES VERBUNDSTOFFS AUS DEAKTIVIERTEM KNOCHENSTIFT UND BMP DURCH TRÄNKEN
-
- 1. Gefriergetrocknetes rhBMP-2 wird wie in
Beispiel 1 mit sterilem Wasser zur Injektion rekonstituiert.
- 2. Ein steriler Allogentransplantat-Knochenstift wird zu einem
sterilen „Tränkbehälter" befördert.
- 3. Dem Tränkbehälter wird
rekonstituiertes rhBMP-2 zugegeben, so daß das Allogentransplantat vollständig in
eine BMP-Lösung
eingetaucht ist.
- 4. Es wird ermöglicht,
daß sich
der Allogentransplantat-Knochenstift für 30 bis 60 Minuten in der rhBMP-2-Lösung tränkt, so
daß das
Transplantat das Protein absorbiert.
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BEISPIEL 6
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MIT BMP-2/KOLLAGEN-ZUSAMMENSETZUNG
GEFÜLLTER
KNOCHENSTIFT
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Durch
die Verfahren der Beispiele 1 bis 3 wird ein mit Gewinde versehener
deaktivierter Stift gewonnen.
-
Eine
Ampulle, die 4,0 mg gefriergetrocknetes rhBMP-2 (Genetics Institute)
enthält,
wird wie folgt mit 1 ml sterilen Wassers (Abbott Laboratories) zur
Injektion konstituiert, um eine Lösung von 4,0 mg/ml zu erhalten:
- 1. Unter Verwendung einer 3-cm3-Spritze
und einer 22-G-Nadel langsam 1,0 ml sterilen Wassers zur Injektion
in die Ampulle, die das gefriergetrocknete rhBMP-2 enthält, injizieren.
- 2. Die Ampulle vorsichtig schwenken, bis eine klare Lösung erreicht
ist. Nicht schütteln.
-
Es
ist dem Verdünnungsschema
unten zu folgen, um die angemessene rhBMP-2-Konzentration zu erreichen.
Die Verdünnungen
werden wie folgt ausgeführt:
- 1. Unter Verwendung einer 3-cm3-Spritze
2,5 ml Puffer MFR-842 (Genetics Institute) in eine sterile Ampulle übertragen.
- 2. Unter Verwendung einer 1-cm3-Spritze
0,30 ml rekonstituiertes rhBMP-2 von 4,0 mg/ml in die Ampulle übertragen,
die den Puffer enthält.
- 3. Zum Vermischen vorsichtig schwenken.
VERDÜNNUNGSSCHEMA
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Die
rhBMP-2-Lösung
wird wie folgt auf einen Helistat-Schwamm (Genetics Institute) aufgebracht:
- 1. Unter Verwendung von sterilen Zangen und
Scheren einen Helistat-Streifen von 7,5 cm × 2,0 cm von einem Schwamm
von 7,5 × 10
cm (3 Zoll × 4
Zoll) abschneiden.
- 2. Unter Verwendung einer 1-cm3-Spritze
mit einer 22-G-Nadel langsam ungefähr 0,8 ml der rh-BMP-2-Lösung von
0,43 mg/ml gleichmäßig auf
das Helistat-Blatt tropfen.
- 3. Unter Verwendung von sterilen Zangen den Schwamm lose in
die Kammer des Stifts füllen.
- 4. Unter Verwendung einer 1-cm3-Spritze
mit einer 22-G-Nadel die verbleibenden 0,8 ml des rh-BMP-2 von 0,43 mg/ml
durch die Öffnungen
der Kammer in den Schwamm im Stift injizieren.
- 5. Unverzüglich
implantieren.
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BEISPIEL 7
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MIT rhBMP-2/HA/TCP-ZUSAMMENSETZUNG
GEFÜLLTER
KNOCHENSTIFT
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Durch
die Verfahren der Beispiele 1 bis 3 wird ein mit Gewinde versehener
deaktivierter Stift gewonnen.
-
Eine
Ampulle, die 4,0 mg gefriergetrocknetes rhBMP-2 (Genetics Institute)
enthält,
wird wie folgt mit 1 ml sterilen Wassers (Abbott Laboratories) zur
Injektion konstituiert, um eine Lösung von 4,0 mg/ml zu erhalten:
- 1. Unter Verwendung einer 3-cm3-Spritze
und einer 22-G-Nadel langsam 1,0 ml sterilen Wassers zur Injektion
in die Ampulle, die das gefriergetrocknete rhBMP-2 enthält, injizieren.
- 2. Die Ampulle vorsichtig schwenken, bis eine klare Lösung erreicht
ist. Nicht schütteln.
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Ein
zylindrischer Block aus biphasischem Hydroxylapatit/Trikalziumphosphat
(Bioland) wird mit einer rhBMP-2-Lösung von 0,4 mg/ml benetzt.
Der BMP-Keramik-Block wird in die Kammer des Stifts gefüllt, und danach
wird der Stift implantiert.
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BEISPIEL 8
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PRÄPARIEREN
EINES DEAKTIVIERTEN ALLOGENTRANSPLANTAT-KNOCHENSPAN-VERBUNDSTOFFS
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- 1. Allogentransplantat-Knochenspäne werden
nach den Beispielen 1 und 2 gewonnen, bearbeitet und präpariert.
- 2. Gefriergetrocknetes rhBMP-2 wird, wie es in Beispiel 4 beschrieben
wird, mit sterilem Wasser zur Injektion rekonstituiert.
- 3. Die sterilen Spongiosa-Allogentransplantat-Knochenspäne werden
zu dem sterilen „Tränkbehälter" befördert.
- 4. In den Tränkbehälter wird
rekonstituiertes rhBMP-2 eingebracht, so daß das Allogentransplantat vollständig eingetaucht
ist.
- 5. Die Allogentransplantat-Knochenspäne werden für 30 bis 60 Minuten in der
rhBMP-2-Lösung
getränkt.
- 6. Unter Verwendung von sterilen Zangen werden die Allogentransplantat-Knochenspäne aus dem
Tränkbehälter entnommen
und in die posterolateralen Rinnen der zu verschmelzenden Ebene
der Wirbelsäule eingebracht.
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BEISPIEL 9
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PRÄPARATION
VON DEAKTIVIERTEN KORTIKALISRING-VERBUNDSTOFFEN
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Ein
selektiv deaktivierter Kortikalisring wird als eine Querschnittsscheibe
der Diaphyse eines menschlichen langen Knochens gewonnen und danach
unter Anwendung der in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren
präpariert.
Der Ring wird zu einem quadratischen Hohlring geformt. Der Ring
wird, wie es in Beispiel 6 oder 7 beschrieben wird, mit einer osteogenen
Zusammensetzung gefüllt.
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BEISPIEL 10
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ABSTANDSSTÜCKE
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Ein
deaktiviertes D-förmiges
Halswirbelsäulen-Abstandsstück wird
als eine Querschnittsscheibe der Diaphyse eines menschlichen langen
Knochens gewonnen und danach unter Anwendung der Verfahren der Beispiele
1 bis 3 präpariert.
Die Außenflächen der
Wände werden
durch Spanen der Scheibe zu einer D-Form geformt. Die Eingriffsflächen des
Abstandsstücks
werden durch eine standardmäßige Fräsmaschine
mit Rändelungen
versehen. Durch die anteriore Wand des Abstandsstücks wird
danach ein Loch gebohrt.
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Danach
wird das Loch mit einem Gewinde versehen, um ein mit Gewinde versehenes
Einsetzwerkzeug in Eingriff zu nehmen. Die Kammer des Abstandsstücks wird
danach, wie es in Beispiel 6 oder 7 beschrieben wird, mit einer
osteogenen Zusammensetzung gefüllt.
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BEISPIEL 11
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ANTERIORE
HALSWIRBELKÖRPER-SPONDYLODESE
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Nach
bekannten chirurgischen Techniken wird anterior auf die Halswirbelsäule zugegriffen.
Das Verbundmaterial wird innerhalb des Bandscheibenraums plaziert.
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BEISPIEL 12
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POSTEROLATERALE SPONDYLODESE
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Nach
bekannten chirurgischen Techniken wird posterolateral auf die Wirbelsäule zugegriffen.
Das Verbundmaterial von Beispiel 4 wird zwischen Abschnitten von
benachbarten Wirbeln plaziert.
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BEISPIEL 13
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VERWENDUNG
EINES VERBUNDSTOFFS MIT BINDEMITTEL
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Ein
bearbeitetes Allogentransplantat nach Beispiel 8 wird einem Bindemittel
zugegeben, um die Allogentransplantat-Späne zusammenzuhalten, was ihre
Handhabungseigenschaften verbessert. Die Allogentransplantat-Späne werden
einer Rinderkollagen-Schlämme
von Typ I zugegeben und danach in eine Blattform gefriergetrocknet.
Zum Operationszeitpunkt hydratisiert der Chirurg den Schwamm aus
Kollagen-Allogentransplantat-Verbundstoff mit einer osteoinduktiven
Proteinlösung.
Als Alternative dazu könnte
die Proteinlösung
während
der Herstellung des Schwamms auf dem Schwamm gefriergetrocknet werden.
Alternative Bindemittehnaterialien schließen Gelatine, Glykosaminoglykane,
Hyaluronsäure,
Polymere, Proteine und andere geeignete Materialien ein.
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BEISPIEL 14
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Für den Verbundstoff
der Beispiele 1 und 2 und die in dem US-Patent Nr. 5 573 771 an
Geistlich et al., dem US-Patent Nr. 4 882 149 an Spector und Urist, „A Chemosterilized
Antigen-Extracted Autodigested Alloimplant for Bone Banks", Urist. et al.,
offengelegten Materialien wurden unter Anwendung bekannter Verfahren
die Bearbeitungsverfahren und chemische und physikalische Eigenschaften
untersucht. Die Ergebnisse werden unten in den Tabellen I bis III
verglichen.
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SCHLUSSFOLGERUNG
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Die
Verbindung eines Knochenwachstumsfaktors mit einem deaktivierten
Knochentransplantat gewährleistet überlegene
Ergebnisse. Schnellere Fusionsgeschwindigkeiten gewährleisten
früher
eine gesteigerte mechanische Festigkeit. Der deaktivierte Knochen
dieser Erfindung ist ein ausgezeichneter Proteinträger, der
eine kontrollierte Freisetzung von BMP an die Fusionsstelle gewährleistet.
Das Vorhandensein von strukturellem Kollagen und die natürliche Mineralstruktur
von Knochen führen
zu einer Elastizität
und Strahlungsundurchlässigkeit,
die denen von Knochen identisch oder nahezu identisch ist. Das Material
hat eine ausreichende Rückfederung
und Elastizität,
um einen geformten Körper
beizubehalten, und bleibt doch starr genug, um einen offenen Raum
zwischen Knochenabschnitten aufrechtzuerhalten, die eine Fusionsmasse
ergeben sollen.
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Während die
Erfindung in den Zeichnungen und der vorstehenden Beschreibung illustriert
und beschrieben worden ist, sind dieselben als von illustrativem
und nicht-einschränkendem
Charakter zu betrachten.
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TABELLE
I: BEARBEITUNGSCHARAKTERISTIKA
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TABELLE
II: CHEMISCHE EIGENSCHAFTEN
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TABELLE
III: PHYSIKALISCHE EIGENSCHAFTEN
