ES2226151T3 - Preparaciones farmaceuticas combinadas que contienen eritropoyetina y hemoglobinas modificadas. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere preparaciones farmacéuticas combinadas que contiene eritropoyetina y una o varias hemoglobinas modificadas. Las preparaciones combinadas de la invención se utilizan especialmente para el tratamiento de anemias manifiestas. La preparación farmacéutica combinada de la invención comprende: a) formas individuales de administración de una preparación apropiada de eritropoyetina para una dosis individual del principio activo en una cantidad de 3.000 - 7.000 U y b) 50 - 100 ml de una o varias hemoglobinas modificadas. La preparación de eritropoyetina y hemoglobina modificada que se puede presentar bajo las formas de administración separadas o bien bajo una forma de administración individual.

Description

Preparaciones farmacéuticas combinadas que contienen eritropoyetina y hemoglobinas modificadas.

La invención se refiere a preparaciones de combinación farmacéuticas que contienen preparaciones de eritropoyetina y una o más hemoglobinas modificadas. Las preparaciones de combinación son especialmente útiles para el tratamiento de anemias manifiestas.

El objeto de la presente invención es una preparación de combinación farmacéutica que contiene a) formas de administración individuales de una preparación de eritropoyetina adecuadas para la dosificación individual de la sustancia activa en una cantidad de 3.000-7.000 U y b) 50-100 ml de una o más hemoglobinas modificadas, pudiendo la preparación de eritropoyetina y hemoglobina estar presente en formas de administración separadas o en una forma de administración unitaria.

La macromolécula ferritina (peso molecular cuando menos 440 kD dependiendo del contenido de hierro) juegan un papel importante en el diagnóstico de las anemias. Es posible evaluar el nivel de la reserva de hierro determinando la saturación de ferritina y de transferrina (M: Wick, W: Pingerra, P. Lehmann, "Ferritina en el metabolismo del hierro y diagnóstico de anemias", páginas 5-22, 38-50, 65-77, 94-97, 3ª edición, 1996, publicada por Springer Viena, Nueva York) almacenándose la totalidad de hierro en forma de ferritina básica en los órganos de depósito, como son el hígado, el bazo y la médula ósea, en una cantidad de aproximadamente 800-1.200 mg. Una concentración de ferritina menor es una característica definitiva para detectar los estados de deficiencia de hierro y su diferencia de otras causas de anemia hipocrómica, por ejemplos las inflamaciones crónicas y los tumores.

Se conoce la terapia de las anemias producidas por transfusiones en pacientes en hemodiálisis con eritropoyetina recombinante (rhEPO), siendo necesario como regla general realizar una sustitución de hierro en paralelo a la terapia EPO. Esta sustitución de hierro se efectúa por medio de la administración intravenosa de sales de hierro (III), existiendo en el mercado de los medicamentos alemán, dos preparaciones de hierro administrables intravenosamente. Esos medicamentos son "Ferrlecit" y "Ferrum Vites". "Ferrlecit" es un complejo de gluconato de hierro (III), mientras que "Ferrum Vites" es un complejo de sacarato de óxido de hierro (III).

Sin embargo se ha puesto de manifiesto que en el caso de anemias manifiestas con deficiencia de hierro manifiesta y trastornos de asimilación de hierro (<30 mg/dl ferritina), la sustitución de hierro con las preparaciones mencionadas tiene desventajas, ya que para el tratamiento de anemias manifiestas, deben infundirse cantidades relativamente grandes de sal de hierro (III) farmacológicamente inocua. El uso de las preparaciones de hierro antes mencionadas conlleva la posibilidad de reacciones circulatorias inesperadas que pueden llegar hasta el colapso, especialmente cuando deben inyectarse grandes cantidades de una forma relativamente rápida.

En WO 96/15805 se describe una terapia de hemoglobina para la hemodiálisis de acuerdo con la cual se administran bajas dosis de hemoglobina libre de estroma, durante un período de 10 a 45 minutos con el fin de lograr una hemoestabilización y evitar una reducción de la presión sanguínea en pacientes sensibles. Sin embargo, la terapia descrita no tiene éxito alguno en el caso de anemias manifiestas por deficiencia de hierro.

También WO 95/24213 describe el uso de hemoglobina natural o recombinante o sus derivados químicamente modificados para el tratamiento de la anemia. Además, este documento describe la administración combinada de una de las hemoglobinas antes mencionadas con uno o más factores de crecimiento hematopoyéticos, entre otros con EPO. Los ejemplos 4 y 5 así como algunas de las figuras muestran que una administración combinada de EPO y hemoglobina rh tiende a una mayor hematopoyesis.

Sin embargo, este documento no describe un régimen terapéutico práctico para la regulación y el tratamiento óptimos de los pacientes con anemias manifiestas. Además, de esto, no es evidente que, en el caso de los pacientes tratados con EPO, pueda lograrse un efecto EPO óptimo y evitarse una resistencia EPO.

Ahora se ha encontrado que el uso de cantidades de infusión relativamente altas, de 50-100 ml, de hemoglobina (aproximadamente 100-200 mg de Fe^{2+}) junto con 3.000-7.000 U de EPO es sorprendentemente ventajoso para el tratamiento de anemias manifiestas (la abreviatura "IU" también puede usarse en lugar de la abreviatura "U" para indicar unidades internacionales).

El objeto de la invención de acuerdo con esto son también preparaciones de combinación que contienen 3.000-7.000 U de EPO y 50-100 ml de una o más hemoglobinas modificadas, que contengan de 100 a 200 mg de Fe^{2+} estando presentes la EPO y la hemoglobina modificada en formas de administración separadas en una forma de administración única.

De acuerdo con la invención se usan como dosis óptima 3.000-7.000 U de una preparación de eritropoyetina y 50-100 ml de una o más hemoglobinas modificadas (100-200 mg de Fe^{2+}) dependiendo del cuadro clínico de la anemia. Así, en el caso de las anemias manifiestas sin problemas de asimilación de hierro, se administra según la invención una dosis alta de Fe^{2+}, aproximadamente 80-100 ml (aproximadamente 160-200 mg de Fe^{+2}), preferentemente 85-95 ml, en la forma de una o varias hemoglobinas modificadas y una dosis menor de EPO, comprendida entre 3.000 y 5.000 U.

Cuando hay problema de asimilación de hierro en el caso de anemias manifiestas, se administra preferentemente una dosis mayor de EPO, de 5.000-7.000 U de EPO, preferentemente 6.000-7.000 U, especialmente de 7.000 U de EPO y una alta dosis de Fe^{2+}, aproximadamente 80-100 ml (160-200 mg de Fe^{2+}) con preferencia 100 ml, en forma de una o más hemoglobinas modificadas.

Para el tratamiento de los problemas de asimilación de hierro en el caso de anemias manifiestas, la preparación de combinación de acuerdo con la invención contiene preferentemente 3.000-7.000 U de EPO y 80-100 ml (160-200 mg de Fe^{2+}) de una hemoglobina modificada, preferentemente 5.000 U de EPO, y aproximadamente 100 ml de una o más hemoglobinas modificadas. Para el tratamiento de anemias manifiestas por deficiencia de hierro la preparación de combinación igualmente contiene de preferencia 3.000-7.000 U de EPO y 80-100 ml (160-200 mg de Fe^{2+}) de hemoglobina modificada.

Como hemoglobinas modificadas de acuerdo con la invención son adecuadas en principio todas las hemoglobinas descritas en WO 95/24213 de la página 20, línea 15 a la página 27, línea 2. Se trata en particular de hemoglobinas reticuladas o polimerizados reticulados de hemoglobina, como la hemoglobina reticulada (DCL-Hb) con ácido diacetil-salicílico (diaspirina), y otros sucedáneos de sangre basados en hemoglobinas modificadas. Por ejemplo las siguientes preparaciones entran en consideración como hemoglobinas modificadas; Hem Assist® (Baxter, DCLHb humana), PolyHeme® (Northfield, Upjohn, Hb humana; reticulada y polimerizada); Hemopure® (Biopure, Upjohn; Hb bovina, polimerizada); Optro® (Somatogen, Eli Lilly; Hb recombinante humana); HemOlink® (Hemosol, Fresenius, Hb humana, reticulada y polimerizada); Hb bobina modificada con PEG (empresa Enzon; Hb modificada con polietilenglicol); Hb humana modificada con polioxietileno (empresa Apex y Ajinomoto). Las hemoglobinas pueden usarse también de acuerdo con la invención en la forma de preparaciones de hemoglobinas que contiene auxiliares farmacéuticamente compatibles en sí conocidos. Tales preparaciones se describen por ejemplo en WO 95/24213.

Como preparaciones de eritropoyetina idóneas en el sentido de la presente invención entran en consideración aquellas sustancias activas que son comparables con respecto al efecto fisiológico con la EPO humana. Preparaciones adecuadas de EPO son por ejemplo la EPO humana recombinante (rhEPO; ver patente europea EP 0.205.564 o EP 0.411.678) o también modificaciones correspondientes de esas proteínas. Como modificaciones entran en consideración, por ejemplo aquellas proteínas con pesos moleculares mayores o menores de 34.000 Da (peso molecular de la EPO urinaria), de igual manera las isoformas de la enzima o las proteínas con diferente glucosilación. En particular pueden usarse también las proteínas químicamente modificadas por PEG (polietilenglicol). Además, entran básicamente en consideración aquellas proteínas que se derivan por medio de delecciones, sustituciones o prolongaciones de uno o varios aminoácidos de la secuencia aminoácida de la EPO natural que tiene una longitud de 166 aminoácidos. Esas proteínas tienen esencialmente propiedades fisiológicas comparables a la rhEPO. En particular esas proteínas tienen propiedades biológicas que provocan que las células de la médula ósea aumenten la producción de reticulocitos y de glóbulos rojos y/o aumenten la síntesis de hemoglobina o absorción de hierro. En lugar de esas proteínas también se pueden usar sustancias de bajo peso molecular, que se denominan miméticos de EPO, y que se enlazan al mismo receptor biológico. Esos miméticos pueden administrarse también oralmente. La cantidad de esas proteínas o miméticos que ha de administrarse se determina al comparar la actividad biológica entre EPO y esas sustancias activas.

Las concentraciones de acuerdo con la invención de EPO y Fe^{2+} de hemoglobina permiten en su combinación un tratamiento óptimo de la anemia, especialmente el tratamiento de anemias manifiestas. El tratamiento con la preparación de combinación se efectúa preferentemente una vez a la semana, no debiéndose exceder la cantidad de hemoglobina de 300 ml a la semana (por ejemplo 3 infusiones de 100 ml).

Dentro del significado de la presente invención debe entenderse por el término "preparación de combinación" no sólo aquellos paquetes de medicamentos en los cuales la preparación de EPO y la hemoglobina están presentes una junto a la otra en un paquete unitario terminado comercializable (llamado paquete de combinación), sino también aquellos paquetes de medicamento que contienen una cantidad adecuada de una preparación EPO o una cantidad adecuada de una hemoglobina en la forma de las respectivas preparaciones individuales, presentándose las preparaciones individuales con respecto a la cantidad de contenidos, de tal forma que pueden administrarse en el significado de la invención para la dosis combinada con la otra preparación respectiva. En esos casos generalmente junto con las preparaciones del fabricante farmacéutico o el importador del medicamento, se encuentra un inserto en el paquete que se requiere por ley en muchos países y el cual contiene direcciones o información relacionada a la dosis combinada de las preparaciones individuales.

Las preparaciones de combinación pueden estar preferiblemente presentes en una forma de administración única en la cual las cantidades respectivas de la preparación EPO y la hemoglobina están presentes en yuxtaposición en un recipiente.

Esta puede ser por ejemplo una solución para inyección o infusión o su liofilizado, que por ejemplo se encuentra en ampollas. Esta forma de administración tiene la ventaja de que la EPO se estabiliza por medio de la hemoglobina modificada durante la producción y almacenaje de la forma de administración. En el caso de un liofilizado, la EPO, después de su disolución, se activa por medio de la hemoglobina modificada. La combinación fija de las dos sustancias activas en la forma de un liofilizado tiene además la ventaja de que puede manejarse de forma simple y segura. El liofilizado se disuelve en la ampolla por medio de la adición de medios de inyección farmacéuticamente usuales y se administra intravenosamente.

También es posible administrar la preparación de EPO y la hemoglobina modificada en la forma de formulaciones farmacéuticas separadas (combinación libre) simultáneamente o, también sucesivamente. Esta combinación libre que puede presentarse en un paquete unitario, tiene la ventaja de una mayor flexibilidad. Así esas formas de administración también permiten que las hemoglobinas modificadas se administren 1-3 días antes de la administración de la EPO.

Esta combinación libre que puede presentarse en un paquete unitario único (paquete de medicamento) tiene también la ventaja de que a cada paciente a tratar se le puede prescribir una cantidad individual particular de una preparación EPO y de una hemoglobina. Además, esas preparaciones de combinación ofrecen la ventaja de mayor seguridad cuando se realiza la terapia, ya que en cada caso la cantidad coordinada óptima de la preparación individual es fija. Se garantiza una terapia segura y manejo sencillo por parte del personal que realiza el tratamiento o en el área de la automedicación realizada por los pacientes, por medio de la preparación de combinación de acuerdo con la invención.

Cuando la preparación EPO se presenta en forma de liofilizado, los paquetes de medicamento (paquetes de combinación) contiene la cantidad correspondiente de la preparación EPO en ampollas de vidrio o en viales. La hemoglobina puede presentarse en forma sólida (liofilizado) o también en forma líquida en un recipiente separado. Además, el paquete de combinación preferentemente contiene una solución para reconstitución con el fin de disolver ya sea sólo el liofilizado de EPO o también junto con la hemoglobina. Si la hemoglobina está presente en forma de una solución lista para usarse, la solución puede mezclarse junto con la solución de EPO cuando tiene que efectuarse la administración combinada de EPO y hemoglobina. Básicamente la hemoglobina también puede presentarse en forma de un concentrado para la adición a las soluciones de infusión convencionales, por tales medios puede efectuarse una administración más prolongada a lo largo de varias horas.

Las preparaciones de combinación en el sentido de la presente invención también son aquellos paquetes unitarios que en cada caso presentan formas de administración individuales de la preparación de eritropoyetina o de la hemoglobina como medicamentos independientes, proporcionándose las preparaciones individuales de tal forma que contienen las cantidades requeridas de las sustancias individuales para la combinación de acuerdo con la invención de la preparación de EPO y la hemoglobina. Como regla general, los paquetes de medicamentos contienen el prospecto preceptivo que contiene las instrucciones correspondientes para la administración combinada de EPO con hemoglobina en la cantidad requerida. Una instrucción correspondiente también puede estar presente como impreso del cartón del envase del medicamento (envase secundario) o en el envase primario (ampolla, tiras de blíster, etc.). Así, en el caso del medicamento que contiene EPO con 3.000-7.000 U de EPO, se indica, por ejemplo, que esa preparación debe administrarse especialmente junto con una preparación de hemoglobina que contiene 50-100 ml de una o más hemoglobinas modificadas. En el caso de la preparación de hemoglobina se indica al revés, que puede realizarse una administración combinada con 3.000-7.000 U de una preparación de eritropoyetina.

Otra posibilidad para proveer una preparación de EPO consiste en presentar las correspondientes preparaciones de múltiples dosis que contienen la preparación EPO en mayores cantidades en comparación a las dosis individuales. Esas preparaciones son especialmente adecuadas para usarse en clínicas en las cuales diariamente se trata un gran número de pacientes. Esas preparaciones de múltiples dosis contienen la preparación EPO en dosis de hasta 500.000 U, especialmente hasta 100.000 o 50.000 U. Las preparaciones de múltiples dosis tienen la ventaja de que permiten que el personal facultativo médico extraer cualquier dosis de la preparación EPO, por ejemplo extraer la cantidad correspondiente en volumen de la solución de inyección terminada. Esto es especialmente ventajoso en el tratamiento de pacientes con diferentes requisitos de dosis de la sustancia activa o en el tratamiento de niños en los cuales se requiere una dosis menor de preparación de EPO. De una solución para inyección, de por ejemplo 100.000 U de EPO, preferentemente recién preparada al inicio del día, se puede realizar si las circunstancias lo permiten, todos los tratamientos requeridos a pacientes durante el día sin la necesidad de preparar soluciones de inyección separadas para cada uno de los pacientes individuales. Esto puede conducir a un significante ahorro de tiempo o a facilitar la ejecución del trabajo al personal técnico médico. Preferentemente, se extraen dosis de EPO individuales que contienen 3.000 U, 5.000 U y 7.000 U.

Las preparaciones de múltiples dosis también pueden estar presentes en la forma de soluciones que están en cartuchos. Esos cartuchos son adecuados para usarse en las llamadas plumas, que permiten la administración por parte de los propios pacientes y la extracción de una dosis individual. Por ejemplo esos cartuchos contienen la preparación de EPO en una cantidad de 10.000 o 20.000 U, pudiéndose obtener diferentes intervalos de dosis por medio del ajuste apropiado del volumen extraído.

La producción de las formas de administración farmacéuticas de la invención se realiza de acuerdo con los procesos habituales conocidos en la tecnología galénica con auxiliares farmacéuticamente habituales. Son también objeto de la invención, el proceso para la producción de la preparación de combinación farmacéutica, que contiene la combinación de preparaciones de combinación de acuerdo con la invención y el paquete unitario farmacéutico que contiene la combinación de preparaciones de acuerdo con la invención.

Al realizar la terapia deben controlarse los parámetros de diagnóstico de ferritina y saturación de transferrina. El valor de ferritina se encuentra en el rango normal cuando se sitúa en 400 \mug/l \pm 50%. La saturación de transferrina debe situarse en el 20-40%.

La invención se ilustrará a continuación de forma más detallada a base de ejemplos de realización.

Ejemplo 1

Los pacientes con deficiencia de hierro manifiesta (ferritina < 12 ng/ml, saturación de transferrina <15% y hemoglobina < 12 g/dl) reciben por infusión de 5000 U de rhEPO una vez a la semana y 100 ml de una preparación de homoglobina modificada, preferentemente DCL-Hb, tres veces por semana. Este tratamiento se repite durante otras cinco semanas hasta que los valores de ferritina, saturación de transferrina y hemoglobina o hematocrito se encuentra en el margen normal.

Claims (14)

1. Preparación de combinación farmacéutica caracterizada porque consiste en

a) formas de administración individuales de un preparado de eritropoyetina adecuado para la dosificación individual de la sustancia activa en una cantidad de 3.000-7.000 U y

b) 50-100 ml de una o varias hemoglobinas modificadas que tienen un contenido de Fe^{2+} de 100-200 mg.

2. Preparación de combinación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene 3.000-7.000 U de un preparado de eritropoyetina y 80-100 ml de hemoglobina modificada con un contenido de 160-200 mg de Fe^{2+}.

3. Preparación de combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque contiene 5.000-7.000 U de un preparado de eritropoyetina y 80-100 ml de hemoglobina modificada con un contenido de 160-200 mg de Fe^{2+}.

4. Preparación de combinación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque contiene 6.000-7.000 U de un preparado de eritropoyetina y aproximadamente 100 ml de hemoglobina modificada.

5. Preparación de combinación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene 3.000-5.000 U de un preparado de eritropoyetina y 80-100 con un contenido de 160-200 mg de Fe^{2+}; preferentemente 85-95 ml de hemoglobina modificada.

6. Preparación de combinación de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque sirve para el tratamiento de la anemia manifiesta.

7. Preparación de combinación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque sirve para el tratamiento de anemias manifiestas con problemas de asimilación del hierro.

8. Preparación de combinación de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque sirve para el tratamiento de anemias manifiestas sin problemas de asimilación del hierro.

9. Procedimiento para la producción de preparaciones de combinación farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se formula 3.000-7.000 U de un preparado de eritropoyetina en formas de administración individuales y 50-100 ml de hemoglobina modificada con un contenido de 100-200 mg Fe^{2+} juntos o separados entre sí, con los excipientes o auxiliares habituales, y las preparaciones obtenidas se presentan en forma de preparación combinadas.

10. Uso de preparación de eritropoyetina con 3.000-7.000 U EPO y 50-100 ml de una o varias hemoglobinas modificadas con un contenido de 100-200 mg Fe^{2+} para la producción de una preparación de combinación farmacéutica para el tratamiento de anemias manifiestas.

11. Uso de preparación de eritropoyetina con 5.000-7.000 U EPO y 80-100 ml de una o varias hemoglobinas modificadas con un contenido de 160-200 mg Fe^{2+}para la producción de una preparación de combinación farmacéutica para el tratamiento de anemias manifiestas con problemas de asimilación del hierro.

12. Uso de preparación de eritropoyetina con 3.000-5.000 U EPO y 80-100 ml de una o varias hemoglobinas modificadas con un contenido de 160-200 mg Fe^{2+} para la producción de una preparación de combinación farmacéutica para el tratamiento de anemias manifiestas son problemas de asimilación del hierro.

13. Paquete farmacéutica individual caracterizado porque incluye 3000-7000 U de la preparación de eritropoyetina en formas de administración individuales de 50-100 ml de una o varias hemoglobinas modificadas con un contenido de 100-200 mg Fe^{2+}, como formas de administración únicas en un recipiente o como formas de administración separadas en recipientes separados.

14. Paquete individual de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque la preparación de eritropoyetina y la hemoglobina se encuentran en forma de soluciones inyectables o infundibles.