CZ296960B6 - Farmaceutický kombinovaný prípravek pro lécení hemodialyzovaných pacientu nebo pro lécení anémií obsahující prípravek na bázi erythropoetinu a prípravek na bázi zeleza - Google Patents
Farmaceutický kombinovaný prípravek pro lécení hemodialyzovaných pacientu nebo pro lécení anémií obsahující prípravek na bázi erythropoetinu a prípravek na bázi zeleza Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296960B6 CZ296960B6 CZ0330099A CZ330099A CZ296960B6 CZ 296960 B6 CZ296960 B6 CZ 296960B6 CZ 0330099 A CZ0330099 A CZ 0330099A CZ 330099 A CZ330099 A CZ 330099A CZ 296960 B6 CZ296960 B6 CZ 296960B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- iron
- preparation
- epo
- erythropoietin
- treating patients
- Prior art date
Links
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 328
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 170
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 76
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 title claims abstract description 23
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 title abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 5
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 claims abstract description 58
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 claims abstract description 47
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 claims abstract description 47
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 claims abstract description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- -1 iron ions Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CZNVSLGYWMSMKE-OPDGVEILSA-K Ferric gluconate Chemical compound [Fe+3].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O CZNVSLGYWMSMKE-OPDGVEILSA-K 0.000 claims description 5
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 claims description 4
- 235000008824 ferric saccharate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011788 ferric saccharate Substances 0.000 claims description 3
- XRDYWGSODBNAIE-BQGRAUOOSA-K iron(3+);(2r,3s,4s,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxy-6-oxohexanoate Chemical compound [Fe+3].OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O XRDYWGSODBNAIE-BQGRAUOOSA-K 0.000 claims description 3
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 30
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 25
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 25
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 25
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 21
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 21
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 16
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 15
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 5
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 5
- 229940042644 ferrlecit Drugs 0.000 description 5
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 5
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 5
- MQBDAEHWGRMADS-XNHLMZCASA-M sodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MQBDAEHWGRMADS-XNHLMZCASA-M 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M disodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[OH-].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 3
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 3
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N glutaurine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 2
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 2
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- MDXRFOWKIZPNTA-UHFFFAOYSA-L butanedioate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)CCC([O-])=O MDXRFOWKIZPNTA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001604 ferrous succinate Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 2
- 235000020796 iron status Nutrition 0.000 description 2
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030760 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000252210 Cyprinidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101000766307 Gallus gallus Ovotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010017866 Gastritis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000031856 Haemosiderosis Diseases 0.000 description 1
- 108010017480 Hemosiderin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000016286 Iron metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102100030856 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038795 Reticulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 229960002413 ferric citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000225 ferrous fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000002332 ferrous fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011773 ferrous fumarate Substances 0.000 description 1
- 229960001781 ferrous sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 239000012474 protein marker Substances 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940062350 sodium ferric gluconate complex Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 206010043089 tachypnoea Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- MYVIATVLJGTBFV-UHFFFAOYSA-M thiamine(1+) chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N MYVIATVLJGTBFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N triglycine sulfate Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O.OS(O)(=O)=O GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- FUTVBRXUIKZACV-UHFFFAOYSA-J zinc;3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoate Chemical compound [Zn+2].[N-]1C2=C(C)C(CCC([O-])=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC([O-])=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 FUTVBRXUIKZACV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Clamps And Clips (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Pouzití nízkodávkového erythropoetinového prípravku s obsahem EPO nízsím nez 2000 U a fyziologicky vhodného nízkodávkového prípravku na bázi trojmocného zeleza s ekvivalentním obsahem iontu trojmocného zeleza 1 az 30 mg, pro výrobu farmaceutického kombinovaného prípravku pro lécení hemodialyzovaných pacientu nebo pro lécení anémií, v nemz se pokracuje tak dlouho, dokud se nedosáhne normální hladiny ferritinu pod 500 .mi.g/l, pricemz erythropoetinový prípravek a prípravek na bázi zeleza se podává jak v korekcní, tak i v udrzovací fázi terapie zelezem bez úprav mnozství a pricemz týdenní mnozství je 5 az 30 mg trojmocného zeleza a 7000 az 15 000 U EPO.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití přípravku na bázi erythropoetinu a přípravku na bázi železa pro výrobu farmaceutického kombinovaného přípravku, kterého se používá zejména pro optimalizaci erythropoesy při léčení chorob, při níž se má stimulovat tvorba erythrocytů.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že anémií, a zejména anémii u hemodialyzovaných pacientů, zapříčiněnou transfuzí, je možno léčit rekombinantním erythropoetinem (rhEPO). Druhou světově nejčastější formou anémie je anémie u chronických chorob.
Snížená produkce nových erythrocytů je v popředí anémií, které jsou vyvolány sníženou erythropoesí v kostní dřeni nebo poruchami reutilizace železa. Pokud tvorba nových erythrocytů denně klesá o 1 %, anémie nemůže být klinicky diagnostikována dříve než po uplynutí 1 až 3 týdnů. Denní potřeba železa je v případě normální erythropoese 25 mg. Z tohoto množství pochází jen asi 1 mg ze stravy; zbývající potřeba je pokryta reutilizací železa z hemoglobinu po degradaci starých erythrocytů. Uvolňování železa z retikulámích buněk je značné sníženo u chronických chorob. Železo se zadržuje v retikuloendotheliálním systému a není nadále dostupné pro erythropoesi. Také se hovoří o „vnitřním deficitu železa“, u něhož jsou normální kompenzační mechanismy spouštěny nedokonale. Typickými znaky jsou retikulocytopenie a absence hyperplasie erythropoese, které by byly potřebné pro kompenzaci anémie. Snížená sekrece nebo aktivita erythropoetinu může také byt přídavným pathogenním faktorem. Významnou změnou v metabolismu železa je například absence kompenzačního zvýšení tvorby transferinu. Základní poruchou je tedy nedostatečné uvolňování železa ze zásobního železa (v retikuloendotheliálních buňkách) do plasmy (a tudíž také do erythronu), jehož důsledkem je, ze normální kompenzační mechanismy nejsou spouštěny. Podávání rekombinantního erythropoetinu se terapeuticky používá pro významné zvýšení poctu erythrocytů.
V klinické chemii se za účelem diagnózy anémie a poruch metabolismu železa stanovuje koncentrace feritinu v séru. Pokud se kromě anémie vyvolané chronickými chorobami vyskytuje skutečný nedostatek železa, potom nedochází ke zvýšení koncentrace feritinu (ta obvykle zůstává 90 až 95 ng/ml). Pokud jsou ve stejnou dobu přítomny klinické příznaky infekce, zánětu nebo maligní choroby, potom tato hodnota ukazuje na kombinaci nedostatku železa a anémie doprovázenou chronickou chorobou. Jelikož u těchto chorob může sérový feritin také reagovat ve smyslu proteinu akutní fáze, může být lépe diagnosticky využíván erythrocytový feritin.
Celková hmotnost železa je u mužů asi 3,5 g a u žen asi 2,5 g. Železo se aktivně metabolizuje a je přítomno v zásobních kompartmentech. V aktivním poolu u muže je průměrné 2100 mg přítomno v hemoglobinu, 200 mg v myoglobinu, 150 mg v tkáňových enzymech (hem a non-hem) a 3 mg v kompartmentu pro transport železa. Zásoby železa jsou uloženy intracelulárně v tkáních ve formě feritinu (700 mg) a hemosiderinu (300 mg).
Biodostupnost železa může být patofyziologicky narušena, což vede ke snížení absorpce železa v organismu. Z přibližně 10 mg, které jsou denně dostupné z potravy se u dospělých absorbuje asi 1 mg. Při deficienci železa se absorpce zvyšuje, ale zřídka nad 5 až 6 mg, pokud není dodáváno žádné další železo. Přesný mechanismus absorpce železa zatím nebyl objasněn. Při regulaci hrají rozhodující roli buňky sliznice tenkého střeva. Nejdůležitějším signálem pro střevní sliznici se
-1 CZ 296960 B6 zdá být celkové množství železa v organismu. Ukázalo se, že sérová koncentrace feritinu koreluje nepřímo úměrně s množstvím absorbovaného železa.
Železo je převáděno z buněk slizniční výstelky k transferinu. Tento transportní protein má dvě vazebná místa pro železo. Je syntetizován v játrech. Existuje tedy mechanismus, jímž je železo přijato buňkami (například sliznice tenkého střeva, makrofágy) a převáděno ke specifickým membránovým receptorům erythrocytů nebo buněk placenty nebo jater. Tento komplex transferin-železo-receptor se dostává dovnitř prekurzorových buněk erythrocytů endocytózou, kde železo přechází na mitochondrie. Zde z železa a protoporfyrinu vzniká hem.
Železo, které není potřebné pro eiythropoesi je transferinem převáděno do dvou typů zásobního poolu. Nej významnější zásobu představuje feritin. Jedná se o různorodou třídu proteinů, které obklopují železné jádro. Je rozpustný a představuje aktivní zásobní formu v játrech (hepatocyty), kostní dřeni, slezině (makrofágy), erythrocytech a séru (asi 100 ng/ml). Tkáňový pool feritinu je velmi labilní a rychle dostupný v případě, že nastane potřeba železa. Cirkulující sérový feritin pochází z retikuloendotheliálního systému a jeho cirkulační koncentrace odpovídají celkovému obsahu železa (každý ng/ml odpovídá 8 mg zásoby železa).
V případě hemodialyzovaných pacientů bylo zjištěno, že potřeba železa pacientů ošetřovaných rhEPO je docela značná. U těchto pacientů je přídavná terapie železem pravidlem, jelikož EPO může vyvinout optimální účinek pouze v případě, že jsou odpovídající rezervy železa v organismu co možná naplněny. Doposud se pro doplnění rezerv železa na nejvyšší úroveň obvykle podávaly vysoké dávky přípravků na bázi železa. Nadměrné dávky těchto přípravků však u pacientů také mohou vést k nežádoucím vedlejším účinkům. Fyziologicky bezpečné není zejména intravenózní podávání přípravků na bázi železa vzhledem k velmi vysoké toxicitě iontů železa. Před použitím určitých přípravků na bázi železa jsou obvykle varováni pacienti se známými alergickými reakcemi, například astmatici. Stav naplnění rezerv železa je možno určit stanovením proteinu, feritinu, a stanovením nasycení transferinu (M. Wick. W. Pingerra. P. Lehmann, „Eisenstoffwechsel, diagnose und Therapie der Anámien“, sír. 5 až 14, 38 až 55, 65 až 80, 94 až 98, třetí rozšířené vydání, září 1996, Springer publishers Wien. New York), přičemž nasycení transferinu představuje tok železa ze zásob do kostní dřeně, zatímco hodnota sérového feritinu je měřítkem zásobního železa.
Zásoby železa jsou považovány za „plné“, když je sérový feritin nad 150 pg/l a nasycení transferinu je nad 20 %. P. Grutzmacher et al. v Clinical Nephrology, sv. 38, č. 1, 1992, str. 92 až 97, popisují, že za těchto podmínek je možno předpokládat maximální odpověď na léčení EPO.
Při léčení železem se u dialyzovaných pacientů ošetřovaných EPO v současné době hovoří o „korekční fázi“ a „udržovací fázi“. V průběhu korekční fáze se podávají nejvyšší možné dávky přípravků na bázi železa, aby se co možná nejrychleji naplnily rezervy železa. V případě vhodných přípravků na bázi železa se účelně intravenózní injekcí podává bolus. Při udržovací fázi se zásoby železa udržují plné podáváním nízkých dávek železa. V této fázi se vhodné přípravky na bázi železa již nepodávají ve formě rychlého injekčního bolu, ale ve formě obvyklých infuzních přípravků nebo orálně.
Potřeba železa u hemodialyzovaných pacientů ošetřovaných rhEPO může být značně vysoká jak při korekční, tak i při udržovací fázi. V korekční fázi je pro syntézu 1 g/dl hemoglobinu potřebných 150 mg železa. Tato potřeba se pokryje z endogenních zásob železa nebo železo může být dodáváno z vnějšího zdroje. V udržovací fázi je potřeba železa rovněž zvýšená, jelikož u hemodialyzovaných pacientů při každém ošetření dochází k malým ztrátám krve. Roční ztráta železa se odhaduje na asi 1000 mg železa (3 mg/den). V dlouhodobém měřítku taková ztráta může být kompenzována pouze zevně. Pro dlouhodobé ošetřování jsou v zásadě dostupné formy pro orální a intravenózní podávání.
-2CZ 296960 B6
Jelikož je absorpce orálně podávaného železa pouze asi 1 mg/den, a při velmi vysokém dávkování (při orálním podávání asi 300 mg trojmocného železa za den) je méně než 3 mg/den, stále více se dává přednost intravenóznímu podávání relativně velkých množství železa. Na německém farmaceutickém trhu jsou v současné době dostupné dva přípravky na bázi železa, které lze podávat intravenózně. Těmito přípravky jsou léčiva „Ferrlecit“ a „Ferrum Vitis“. Ferrlecit je komplex glukonátu železitého, zatímco Ferrum Vitis je sacharátový komplex hydroxidu železitého.
Různým problémům při orálním léčení železem ve vysokých dávkách po dlouhou dobu je možno se poměrně jednoduše vyhnout intravenózním subkutánním podáváním fyziologicky kompatibilních železitých solí v průběhu hemodialýzy, jelikož v tomto případě existuje bezpečný intravenózní subkutánní přístup a injekce je pacientu možno podávat bez dalšího stresu. V posledních letech se tento postup stává stále rozšířenější, jelikož se má za to, že přípravky „Ferrlecit“ a „Ferrum Vitis“ jsou formami relativně bez vedlejších účinků. V souvislosti s léčením Ferrlecitem při autologní transfuzi krve se však nyní vedlejší účinky uvádějí a indikace pro parenterální terapii Ferrlecitem byly významně omezeny. Pozornost vyvolala možnost oběhových reakcí, dokonce včetně kolapsu, jakož i možnost výskytu anafylaktických reakcí. Kromě toho maximální přípustná denní dávka byla předepisována jako dvě ampule o 5 ml, což odpovídá 125 mg železa.
Intravenózní podávání obou přípravků na bázi železa tedy není triviální, jelikož při podávání těchto dvou léčiv může dojít k vedlejším účinkům, zejména v případě, kdy se mají relativně rychle injekčně podat relativně velká množství. Kromě toho, je-li dávka železa příliš vysoká nebo není optimalizována s dávkou EPO, může intravenózní podávání přípravků na bázi železa vyvolat problémy, dokonce včetně odpovědí akutní fáze.
Je zřejmé, že vysoké dávky železa, které je nutno podávat dialyzovaným pacientům ošetřovaným EPO, jsou nevýhodné. Zvyšuje se riziko infarktu myokardu a existuje také významné zvýšení rizika rozvinutí cirhózy z ukládání železa. V rámci léčení dialyzovaných pacientů má značnou terapeutickou užitečnost vhodná dodávka železa a také vhodný způsob stanovení koncentrace železa v tělesných tekutinách pro stanovení možného nedostatku železa, jelikož neadekvátní dostupnost železa je jednou z hlavním příčin neadekvátního účinku EPO nebo resistence k EPO.
Nadměrné dávky přípravků obsahujících železo také mohou vést k otravě železem. Elementární železo má toxický účinek na gastrointestinální trakt, kardiovaskulární a centrální nervový systém. Orální lethální dávka elementárního železa leží v rozmezí od 200 do 250 mg/kg. Nejčastěji užívanými tabletami obsahujícími železo jsou ferrosulfát (který obsahuje asi 20 % elementárního železa), ferrofumarát (který obsahuje asi 30 % elementárního železa) nebo ferroglukonát (který obsahuje asi 10 % elementárního železa).
Pro otravu železem jsou typická čtyři stádia: Stádium 1 (prvních 6 hodin po otravě): může se vyskytovat zvracení, diarrhoea, nadměrná dráždivost, bolest břicha, návaly, apatie a koma. Podráždění gastrointestinální sliznice může vést k hemorrhagické gastritis. Při vysokých hladinách železa v séru může dojít k tachypnoi, tachykardii, hypotenzi, šoku, komatu a metabolické acidose. Stádium II (10 až 14 hodin po otravě): během období latence, které může trvat až 24 hodin, dochází ke zdánlivému zlepšení. Stádium III (12 až 48 hodin po otravě): dochází k šoku, hypoperfusi a hypoglykémii. Hladina železa v séru může být normální. Může dojít k poškození jater se zvýšeným GPT, horečce, leukocytóze, poruchám koagulace. T-inverzi při EKG, poruchám orientace, nespavosti, apatii, sklonu k záchvatům komatu, šoku, acidose a smrti. Stádium IV (o 2 až 5 týdnů později): v popředí mohou být komplikace vyvolané obstrukcí pyloru, anthra, nebo jinými intestinálními obstrukcemi, jatemí cirhóza nebo poškození centrálního nervového systému.
-3 CZ 296960 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití nízkodávkového erythropoetinového přípravku s obsahem EPO nižším než 2000 U a fyziologicky vhodného nízkodávkového přípravku na bázi trojmocného železa s ekvivalentním obsahem iontů trojmocného železa 1 až 30 mg pro výrobu farmaceutického kombinovaného přípravku pro léčení hemodialyzovaných pacientů nebo pro léčení anémií, v němž se pokračuje tak dlouho, dokud se nedosáhne normální hladiny ferritinu pod 500 μg/l, přičemž erythropoetinový přípravek a přípravek na bázi železa se podává jak v korekční, tak i v udržovací fázi terapie železem bez úprav množství a přičemž týdenní množství je 5 až 30 mg trojmocného železa a 7000 až 15 000 U EPO.
Výhodná provedení zahrnují použití podle výše uvedeného základního provedení, kde
- přípravek na bázi železa obsahuje 5 až 20 mg iontů železa; a/nebo
- erythropoietinový přípravek obsahuje 250 až 2000 U EPO; a/nebo
- jako přípravku na bázi železa se používá komplexu o relativní molekulové hmotnosti 30 000 až 100 000, přednostně sacharátu železitého, jako glukonátu železitého.
Výše uvedený kombinovaný přípravek může být účelně ve formě jednotky farmaceutického balení, která obsahuje erythropoetinový přípravek obsahující méně než 2000 U EPO v jednotkové aplikační formě a fyziologicky vhodný přípravek na bázi železa obsahující 1 až 30 mg ekvivalentního množství iontů železa v jednotkové aplikační formě, přičemž uvedené jednotkové aplikační formy jsou jako integrovaná aplikační forma v jednom zásobníku nebo jako oddělené aplikační formy v oddělených zásobnících.
Výhodná jednotka farmaceutického balení obsahuje erythropoetinový přípravek a přípravek na bázi železa v oddělených aplikačních formách, jakožto roztoky pro injekce nebo infuse.
Za pomoci kombinovaného přípravku podle vynálezu je možné se vyhnout se výše uvedeným rizikům, zejména odpovědi akutní fáze. Kromě toho by u pacientů léčených rhEPO měl být dosažitelný optimální účinek EPO, jakož i zamezení EPO resistenci.
Do rozsahu pojmu „kombinovaný přípravek“ ve smyslu tohoto vynálezu nespadají pouze balení farmaceutických produktů, v nichž přípravek na bázi EPO a přípravek na bázi železa jsou přítomny vedle sebe v uzavíratelné obalové jednotce (tzv. kombinační balení), ale také taková balení farmaceutických produktů, která buď obsahují vhodné množství přípravku na bázi EPO, nebo vhodné množství přípravku na bázi železa ve formě jednotlivého přípravku, v němž jsou formulovány jednotlivé přípravky s ohledem na množství složek takovým způsobem, že mohou být podávány ve smyslu tohoto vynálezu spolu s druhým přípravkem pro kombinované podávání. V těchto případech výrobci farmaceutik nebo dovozci léčiv obvykle k přípravkům přikládají příbalový leták pro léčiva, jenž je v řadě zemí zákonným požadavkem, který obsahuje instrukce nebo informace o kombinovaném podávání jednotlivých přípravků. Kombinované kompozice mohou být přednostně v jediné formě pro současné podávání, v níž je v kontejneru vedle sebe přítomno odpovídající množství EPO a přípravků na bázi železa.
Ve smyslu tohoto vynálezu jako přípravky na bázi železa přicházejí v úvahu formy pro orální nebo parenterální podávání. Těmito formami mohou v zásadě být individuální přípravky, které obsahují fyziologicky kompatibilní sůl železa nebo komplexní sloučeninu železa, jako aktivní látku, nebo těmito formami mohou být kombinované přípravky, které kromě fyziologicky kompatibilního přípravku na bázi železa obsahují další aktivní látky, jako například vitaminy, kyselinu listovou, thiaminchlorid, riboflavin, pyridoxin, kyselinu askorbovou, nikotinamid, kalciumpantothenát atd.
-4CZ 296960 B6
Jako fyziologicky kompatibilní soli železa nebo komplexní sloučeniny železa lze například uvést síran železnatý, fumarát železnatý, citrát železitý, glukonát železitý, jantaran železnatý, chlorid železnatý, glycinsulfátový komplex dvojmocného železa, aspartát železnatý, sodnoželezitý glukonátový komplex, polymaltózový komplex hydroxidu železitého nebo ferri-sorbitol citrátový komplex. Přednostními přípravky na bázi železa jsou zejména komplexy trojmocného železa, zvláště s molekulovou hmotnostní od 30 000 do 100 000 D. Zvláštní přednost se dává sacharátu železitému. V tomto případě je možno použít přípravku dostupného na trhu „Ferrum Vitis“ (Neopharma Co., SRN). Nízká dávka železa podle vynálezu také umožňuje v kombinované kompozici použít labilních komplexů železa, jako je glukonát železa (molekulární hmotnost asi 1000 D; Ferrlecit), přestože tyto labilní komplexy železa uvolňují relativně velká množství ionizovaného železa, které by v případě intravenózního podávání velkých množství mohly vést k toxicitě.
Pokud se v následujícím textu uvádí množství přípravku na bázi železa, rozumí se jím množství ekvivalentní železitým iontům, které se má podávat. Tato standardizace umožňuje výpočet množství jakéhokoliv požadovaného přípravku na bázi železa na základě jeho známé molekulové hmotnosti. V případě dihydrátu glukonátu železitého je množství železa například 80,5 mg, podálí se 695 mg přípravku na bázi železa. Jestliže se podá například 280 mg bezvodého jantaranu železnatého, množství železa je 95,2 mg.
V souvislosti s tímto vynálezem jako vhodné přípravky na bázi erythropoetinu přicházejí v úvahu přípravky, které jsou co do fyziologického účinku srovnatelné s lidským EPO. Jako příklady vhodných přípravků na bázi EPO je například možno uvést rekombinantní lidský EPO (rhEPO; srovnej EP 0 205 564 a EP 0 411 678) a rovněž odpovídající modifikace takových proteinů. Tyto proteiny s relativní molekulovou hmotností vyšší nebo nižší než 34 000 (molekulová hmotnost urinárního EPO) přicházejí v úvahu jako modifikace a také isoformy enzymu nebo proteinů s odlišnou glykosylací. Zejména je také možno použít proteinů, které jsou chemicky modifikovány PEG (polyethylenglykolem). Kromě toho lze v podstatě také použít proteinů, které jsou odvozeny od aminokyselinové sekvence přírodního EPO s délkou 166 aminokyselin delecemi, substitucemi nebo prodloužením o jednu nebo několik aminokyselin. Takové proteiny mají fyziologické vlastnosti v podstatě srovnatelné s rhEPO. Takové proteiny zejména vykazují biologické vlastnosti, které indukují zvýšení produkce retikulocytů a červených krvinek buňkami kostní dřeně a/nebo zvýšení syntézy hemoglobinu nebo vstřebávání železa. Namísto takových proteinů je také možno použít nízkomolekulámích látek uváděných pod názvem EPO mimetika, které se vážou ke stejnému biologickému receptoru. U těchto mimetik se také může dávat přednost orálnímu podávání. Množství takových proteinů nebo mimetik, které se má podávat, se stanoví porovnáním biologického účinku EPO a těchto aktivních látek.
Kombinovaný přípravek podle vynálezu pro léčení hemodialyzovaných pacientů obsahuje přednostně 250 až 2000 U (pro označení mezinárodní jednotky lze namísto zkratky U také použít zkratky „IU“) přípravku na bázi EPO, výhodněji 500 až 2000 U. Přednost se dává množství 250 U, 500 U, 1000 U a 2000 U na jedinou dávku. Množství iontů železa je 1 až 30 mg, výhodněji 3 až 20 mg, přednostně 5 až 20 mg a zvláště přednostně asi 10 mg. Při léčení anemických pacientů je optimální dávka 500 až 2000 U, přednostně asi 1000 až 2000 U. I v tomto případě je množství iontů železa 1 až 30 mg, například 3 až 15 mg, zejména asi 5 mg.
Koncentrace přípravku na bázi EPO a komplexu železa podle vynálezu ve formě kombinace umožňuje optimální kontrolu a léčení hemodialyzovaných nebo anemických pacientů a u intravenózního léčení železem nevede k odpovědi akutní fáze.
Ošetření kombinovanou kompozicí se provádí jednou až pětkrát, přednostně až čtyřikrát, týdně, přičemž množství iontů železa na pacienta týdně při léčení hemodialyzovaných pacientů nepřekračuje 30 mg. Také při léčení anémie by celkové týdenní množství iontů železa nemělo překra
-5CZ 296960 B6 čovat 30 mg, s výhodou 20 mg. Zvláštní výhodou kombinované kompozice podle vynálezu v klinické praxi je, že se jí může používat v korekční i udržovací fázi, aniž by vyvolávala toxicitu. Dříve se podávala různá množství železa - nejprve se v korekční fázi ionty železa podávaly v dávkách, které byly ve srovnání s udržovací fází nižší. Toto rozdílné dávkování již překvapivě není nutné, pokud se použije kombinovaného přípravku podle vynálezu. Množství přípravku na bázi erythropoetinu a přípravku na bázi železa jsou v kombinovaném přípravku podle vynálezu tak optimálně vyvážena, že není nutno rozlišovat mezi udržovací a korekční dávkou. To zvyšuje bezpečnost při léčení pacientů, jelikož již nemůže dojít k chybnému určení optimální dávky přípravku na bázi železa.
Když se používá kombinovaného přípravku, je také možné podávat přípravek na bázi EPO a komplex železa ve formě tzv. fixní kombinace, tj. ve formě jediné farmaceutické kompozice, která obsahuje obě sloučeniny. Takovými kompozicemi například mohou být injekční roztoky, infuzní roztoky nebo lyofilizáty, které se například plní do ampulí. Výhodnost této formy podávání spočívá v tom, že přípravek na bázi EPO je během výroby a skladování této formy stabilizován komplexem železa. Fixní kombinace dvou účinných látek ve formě lyofilizátu vykazuje další výhodu, kterou je jednoduchá a bezpečná manipulace s touto kombinací. Lyofilizát se v ampuli rozpustí přídavkem standardního farmaceutického média pro injekce a podává intravenózně.
Přípravek na bázi EPO a komplex železa je také možno podávat ve formě oddělených farmaceutických přípravků, obvykle ve formě jediného balení, které obsahuje dva kontejnery, z nichž první představuje formu vhodnou pro podávání přípravku na bázi erythropoetinu (lyofilizát, roztok pro injekce nebo infuze) a druhý představuje formu vhodnou pro podávání přípravku na bázi železa. Balení také může obsahovat několik jednotlivých dávek přípravku na bázi erythropoetinu nebo přípravku na bázi železa, takže balení například obsahuje požadovaný počet jednotlivých dávkovačích forem pro určité období (například týdenní dávku).
Tato volná kombinace v jediném balení je výhodná v tom, že každému pacientu, který má být léčen, může být přiděleno přímo připsané množství přípravku na bázi EPO a přípravku na bázi železa. Takové kombinované kompozice mají další vyšší jistoty terapeutického úspěchu, jelikož v každém případu je pevně určeno množství jednotlivých přípravků, takže se do značné míry vyloučí možnost záměny, k níž může dojít za použití jiných přípravků dostupných na trhu, které poskytují různé dávky. V úvahu by se měla také brát skutečnost, že vzhledem k národním požadavkům jsou v různých zemích na trhu často farmaceutické kompozice s různými dávkami, takže existuje zvýšené riziko omylů vyplývajících z různých množstevních poměrů jednotlivých účinných dávek (přípravku na bázi EPO a komplexu železa). Kombinovaný přípravek podle vynálezu kromě toho minimalizuje riziko nechtěně vysoké dávky železa, ke kterému může dojít v případě, že se spolu s dávkou přípravku na bázi erythropoetinu používá obvyklých přípravků na bázi železa z oddělených farmaceutických balení. Kombinovaný přípravek podle vynálezu zajišťuje bezpečné léčení a jednoduchou manipulaci pro ošetřující personál nebo v souvislosti se samoléčením, které provádí pacient. V tomto případě je také možno poskytnout účinnou látku ve formě roztoku pro injekce a druhou aktivní látku (komplex železa) ve formě pro orální podávání.
V případě, že přípravek na bázi EPO má formu lyofilizátu, farmaceutické balení (kombinované balení) obsahuje vhodné množství přípravku na bázi EPO ve skleněných ampulích nebo karpulích. Přípravek na bázi železa může být v odděleném kontejneru v pevné formě (tablet, prášku, granulátu, lyofilizátu atd.) i v kapalné formě. Kombinované balení kromě toho přednostně obsahuje roztok pro rekonstituci, kterým se rozpustí lyofilizát účinné látky samotný nebo spolu s pevným přípravkem na bázi železa. Pokud je přípravek na bázi železa ve formě roztoku pro přímé použití, tento roztok může být v případě, že se zamýšlí společné podávání, smíšen s roztokem EPO. Přípravek na bázi železa v zásadě také může mít formu koncentrátu, který se přidává k obvyklým infuzním roztokům, což umožňuje jeho pomalejší podávání po dobu několika hodin.
-6CZ 296960 B6
V tomto případě se k injekčnímu roztoku pro přímé podávání o objemu asi 500 až 1000 ml přidává malý objem roztoku obsahujícího komplex železa (asi 0,5 až 10 ml).
Do rozsahu kombinovaných přípravků podle vynálezu také spadají balení, která jsou uzpůsobena tak, aby množství přípravku na bázi EPO a přípravku na bázi železa bylo optimální pro týdenní podávání. Týdně se podává s výhodou dávka 7000 až 15 000 U přípravku na bázi EPO. Tuto celkovou dávku je možno rozdělit na několik dílčích dávek pro denní podávání (tj. 7x týdně) nebo pro podávání 1 až 6 dávek týdně. Množství přípravku na bázi železa, které se má podávat týdně, je možno také popřípadě rozdělit na množství odpovídající celkové týdenní dávce nebo rovněž na několik dávek pro častější podávání za týden spolu s přípravkem na bázi erythropoetinu.
Dalším možné provedení kombinovaného přípravku podle vynálezu zahrnuje jednotlivé formy pro podávání přípravku na bázi erythropoetinu a přípravku na bázi železa, jako nezávislé farmaceutické přípravky, které jsou formulovány tak, aby obsahovaly požadované množství jednotlivých látek pro kombinaci přípravku na bázi EPO a komplexu železa podle vynálezu. Pravidlem je, že taková farmaceutická balení obsahují vložený příbalový leták, který obsahuje odpovídající informace o kombinovaném podávání spolu s přípravky na bázi EPO nebo železa v požadovaném množství. Odpovídající informace je také možno vytisknout na farmaceutický obal (sekundární obal) nebo primární obal (ampuli, blistr, strip atd.). U farmaceutických přípravků obsahujících EPO v množství pod 2000 U se tedy například uvádí, že se tento přípravek má zejména podávat spolu s přípravkem na bázi železa, který obsahuje 5 až 30 mg železa. V případě přípravků na bázi železa se naopak učiní odkaz na kombinované podávání s méně než 2000 U přípravku na bázi erythropoetinu.
Další možností jsou vhodné několikadávkové přípravky, které obsahují přípravek na bázi EPO v množství větším, než je jednotlivá dávka. Takové přípravky jsou vhodné zejména pro použití v nemocnicích, kde je denně ošetřena řada pacientů. Tyto několikadávkové přípravky obsahují přípravky na bázi EPO v dávkách až 500 000 U, zejména až 100 000 U nebo 50 000 U. Výhodou těchto několikadávkových přípravků je, že zdravotnickému personálu umožňují odebrat jakoukoliv požadovanou dávku přípravku na bázi EPO, například odejmutím vhodného objemu injekčního roztoku. To je zvláště výhodné při léčení pacientů, které vyžaduje různé dávky účinné látky nebo při léčení dětí, které potřebují nižší dávku přípravku na bázi EPO. Pro ošetření všech pacientů, kteří potřebují ošetření během dne je možno použít injekčního roztoku, přednostně připraveného za začátku tohoto dne, který obsahuje například 100 000 U přípravku na bázi EPO, bez nutnosti přípravy jednotlivých injekčních roztoků pro každého jednotlivého pacienta. To vede k významné úspoře času a snížení pracovní zátěže zdravotnického personálu. Jednotlivé dávky EPO se přednostně odebírají v rozmezí 250 U, 500 U, 1000 U a 2000 U.
Několikadávkové přípravky také mohou mít podobu roztoků, které jsou plněny do karpulí. Tyto karpule jsou vhodné pro použití v tzv. perech, která umožňují, aby si pacient odebíral a podával jednotlivé dávky sám. Takové karpule například obsahují přípravek na bázi EPO v množství nižším než 2000 U, takže vhodné nastavení odebíraného objemu umožňuje podávat dávku v intervalu například 250 U, 500 U, 1000 U a 2000 U.
Farmaceutické dávkovači formy se vyrábějí obvyklými postupy, které jsou v galenice známy, za použití standardních farmaceutických pomocných látek.
Při kombinační terapii za použití kombinované kompozice podle vynálezu se týdenní maximální dávka snadno stanoví určením diagnostických parametrů stavu železa, zejména hodnot železa, transferinu, nasycení transferinu a feritinu. Zjistilo se, že pacient v korekční a udržovací fázi je optimálně ošetřován, když koncentrace feritinu je: 100 až 300 pg/litr (což odpovídá 800 až 1200 mg depotního troj mocného železa) a hodnota nasycení tranferinu je: 20 až 40 %.
-7 CZ 296960 B6
Koncentrace feritinu je přednostně alespoň 125 pg/ /litr, zejména alespoň 150 pg/litr a maximálně až 270 pg/lit přednostně maximálně až 250 pg/litr. Koncentrace železa je přednostně 10 až 20 pmol/litr (což odpovídá asi 56 až 112 pg/dl) a koncentrace transferinu je 30 až 60 pmol/litr (což odpovídá asi 240 až 480 mg/dl). Nasycení transferinu je definováno jako poměr koncentrace železa v séru/plasmě ke koncentraci transferinu v séru/plasmě (násobeno korekčním koeficientem 1,41). Toto bezrozměrné číslo je nezávislé na stavu hydratace pacienta. Nasycení transferinu se vypočítá ze vzorce nasycení (železo [pg/dl] x 100) transferinu = ------------------------(%) (transferin [mg/dl] x 1, 41)
Optimálního ošetření pacienta se dosáhne, když poměr nasycení tranferinu (%) ke koncentraci feritinu (pg/litr) je v rozmezí od 5 do 40 %. Tento parametr je definován jako nasycení transferin/feritin (TfF nasycení) a vypočte se ze vzorce nasycení transferinu (%)
TfF nasycení = ----------------------- x 100 feritin (pg/litr)
Hodnota tohoto parametru leží přednostně v rozmezí 10 až 40, zejména 15 až 25 [%. 1/pg].
Tohoto parametru se používá při diagnostické kontrole optimálního ošetřování pacienta, například když se podává 1 až 6 ampulí, přednostně až 3, 4 nebo 5 ampulí týdně (jedna ampule obsahuje 500 až 7500 U rhEPO a 1 až 20 mg komplexu železa).
Aby se zajistilo vyloučení nežádoucích vedlejších účinků, měří se parametr akutní fáze CRP (5 mg/1 ± 100 %) (CRP = C-reaktivní protein). CRP je v současné době považován za nejlepší proteinový markér pro zánětlivé reakce. Kromě toho je také možno stanovit jaterní parametry GPT (glutamát-pyruvát transaminasa), GOT (glutamát-oxaloacetát transaminasa) a gamma-GT (gamma glutamyl transferasa), které by měly být v následujících rozmezích (stanovení při 37 °C): GPT: < 50 U/litr; GOT < 50 U/litr; gamma-GT < 40 U/litr. V současné době je v jaterní diagnostice primárním parametrem GPT.
Dále je možno popřípadě využít hematologických kontrolních parametrů, jako je hematokrit (podíl červených krvinek na celkovém objemu) nebo zvýšení hypochromatických erythrocytů. Pokud dojde k relativně velkému zvýšení kontrolních parametrů, musí se snížit týdenní dávka železa a potom by se měl přídavně podávat rhEPO. Jestliže jsou kontrolní parametry, především nasycení transferinu, nízké, týdenní dávka železa se musí zvýšit.
Dále se s překvapením zjistilo, a toto zjištění představuje další aspekt tohoto vynálezu, že individuální terapeutickou dávku EPO a iontů železa, která je optimální pro jednotlivého pacienta léčeného na anémii, je možno určit stanovením rozpustného TfR (receptoru transferinu). Optimální terapeutické dávky EPO a železitých iontů se dosáhne, když se koncentrace rozpustného TfR již nezvyšuje. Za účelem zajištění dostatečné mobilizace železa se střídavě zvyšuje intravenózní dávka železa a EPO, dokud se nedosáhne ustálené hodnoty. Ta odpovídá koncentraci TfR 1500 až 2000 pg/litr.
-8CZ 296960 B6
Při kombinační terapii za použití kombinované kompozice podle vynálezu se maximální týdenní dávka v případě léčení anémie velmi snadno určí stanovením diagnostických parametrů receptorů transferinu (TfR), feritinu a poměru TfR k feritinu. Zjistilo se, že pacient je v korekční a udržovací fázi optimálně ošetřován, když koncentrace feritinu je: 100 až 300 pg/litr (což odpovídá 400 až 1200 mg depotního trojmocného železa) a poměr T fR/feritin je: >15.
Koncentrace TfR je s výhodou 1500 až 2500 pg/litr. Poměr koncentrace TfR (pg/litr) k feritinu (pg/litr) leží zejména v rozmezí od 15 do 35, a přednostně je vyšší než 20.
Těchto parametrů se používá při diagnostické kontrole optimálního ošetřování pacienta, například když se podává 1 až 6 ampulí, přednostně až 3, 4 nebo 5 ampulí týdně (jedna ampule obsahuje například 3000 U rhEPO a 5 mg komplexu železa). Konkrétně se tento případ netýká hemodialyzovaných pacientů, ale spíše pacientů, kteří jsou léčeni pomocí přípravků na bázi EPO a/nebo železa na anémii různého původu.
Aby se zajistilo vyloučení nežádoucích vedlejších účinků, měří se parametr akutní fáze CRP (2 až 10mg/l) (CRP = C-reaktivní protein). Kromě toho je také možno stanovit jatemí parametr GPT (glutamát-pyruvát transaminasa), který by měl být při 37 °C < 50 U/litr (<30 U/litr při 25 °C). Dále je možno popřípadě využít hematologických kontrolních parametrů, jako je hematokrit (podíl objemu červených krvinek na objemu plné krve) nebo zvýšení hypochromatických erythrocytů. V tomto případě se retikulocyty mohou zvýšit na 15/1000 až 30/1000. Obvyklá koncentrace hemoglobinu je 12 až 18 g/dl. Pokud dojde k většímu zvýšení hodnoty rozpustného TfR, musí se týdenní dávka železa zvýšit až na 35 mg. Pokud dojde ke snížení hodnot rozpustného TfR, musí se zvýšit týdenní dávka EPO.
Stav železa se měří analýzou vzorků tělesných tekutin (krve, séra, moči apod.) od jednotlivých pacientů. Stav železa se zejména určuje stanovením koncentrace železa, transferinu, feritinu, receptoru transferinu, stanovením nasycení transferinu a nasycení transferin/feritin. V případě hemodialyzovaných pacientů se za použití obvyklých analytických postupů přednostně stanovují parametry železa, transferinu, feritinu a nasycení transferinu. Zvláště relevantní je stanovení hodnoty nasycení transferin/feritin. U pacientů s anémii, která nebyla vyvolána hemodialýzou se zejména stanovuje koncentrace feritinu a koncentrace receptoru transferinu. Zvláště relevantní je stanovení poměru receptoru transferinu k feritinu (hodnota nasycení receptor transferinu/feritin).
Optimální kombinovaný přípravek podle toho vynálezu pro léčení anemických pacientů obsahuje méně než 2000 U přípravku na bázi EPO a 1 až 30 mg, přednostně 5 mg iontů trojmocného železa, přednostně ve formě komplexu, přičemž přípravek na bázi EPO a komplex trojmocného železa v tomto kombinovaném přípravku mohou být přítomny ve formách pro oddělené podávání nebo v jediné formě pro společné podávání.
Formy podávání podle vynálezu také umožňují podávat přípravky na bázi železa 1 až 3 dny před podáváním EPO, aby zásoby železa byly před začátkem léčení pomocí EPO již doplněny.
V klinické chemii se metabolismus železa hodnotí pomocí stanovení koncentrace železa v krvi a vazebné kapacity železa. Měly by se provádět obě zkoušky, jelikož vzájemný vztah mezi naměřenými výsledky může být důležitý. Normální hladina železa v séru u mužů leží obvykle mezi 75 a 150 mg/dl a u žen mezi 60 až 140 mg/dl. Celková vazebná kapacita pro železo je 250 až 450 mg/dl. Hladina železa v séru během dne kolísá. Je snížena při nedostatku železa a anémiích vyvolaných chronickými chorobami a zvýšena při hemolýze a syndromech z předávkování železem (například hemochromatosa nebo hemosiderosa). Pacienti, který prodělali léčení orálně
-9 CZ 296960 B6 podávaným železem mohou mít normální hladinu železa v séru, ačkoliv ve skutečnosti mohou mít železa nedostatek. Celková vazebná kapacita pro železo (tj. transferin x 2) je zvýšena u nedostatku železa, zatímco u anémií vyvolaných chronickými chorobamije snížena.
Dále se stanovuje koncentrace feritinu v séru. Feritin je zásobním glykoproteinem pro železo.
V tkáni je obvykle přítomen ve formě isoferitinů, které je v séru možno stanovit imunologicky, například radioimunostanovením (RIA), a také turbidimetrickými postupy. Feritinová hodnota je měřítkem zásoby železa ve tkáni. Většinou se za normální hodnotu považuje rozmezí mezi 30 a 300 ng/ml a geometrický průměr u mužů je 88 a u žen 49. Hodnoty sérového feritinu jsou úzce spjaty s celkovou zásobou železa v organismu. Snížení hladiny sárového feritinu je tedy zjištěno pouze u nedostatku železa. Zvýšené hladiny se zjišťují u předávkování železem. Ke zvýšení hladiny feritinu v séru také dochází při poškození jater nebo ve spojení s některými neoplasiemi, kdy se feritiny také mohou vázat k proteinům akutní fáze. Sérový receptor transferinu je také možno stanovit enzymaticky aplifíkovanou imunoabsorpční zkouškou (enzymově spražené imunostanovení na pevném nosiči = ELISA). Při této zkoušce se používá monoklonální protilátky rozpustného receptoru. Srovnávací rozmezí je od 0,5 o 3 mg/litr. Hladina je zvýšena u případů mírného nedostatku zásobního železa. Za účelem charakterizace zásob železa je možno stanovit koncentraci specifických erythrocytových feritinů, zejména když nemůže být využit sérový feritin v případě tkáňových poškození nebo reakcí akutní fáze.
Kromě toho se při zkoušení metabolismu železa stanovuje hladina erythrocytového feritinu.
V heparinizované krvi se centrifugací oddělí erythrocyty od leukocytů a thrombocytů (které také obsahují feritin). Erythrocyty se poté lyžují a imunologicky se stanoví zásobní feritin. Erythrocytový feritin odráží stav zásob železa během posledních třech měsíců (což je životnost erythrocytů). Normální hodnoty jsou obvykle v rozmezí 5 až 48 attogramů (ag) na erythrocyt. Hodnoty < 5 se nacházejí u anémií z nedostatku železa a zvýšené hodnoty (často nad 100) u předávkování železem (například hemochromatosa). Podobnou hodnotu má stanovení protoporfyrinu zinku.
Klinické zkoušky
Pacienti se ošetřují týdenní dávkou 5 až 30 mg komplexu trojmocného železa a celkovou týdenní dávkou přípravku na bázi EPO 7000 až 15 000 U. Oba přípravky se ve všech případech podávají ve stejný den. Stav železa u pacientů se měří stanovením diagnostických parametrů transferinu, nasycení transferinu. CRP, GOT/GPT a gamma-GT. Pokud je hodnota ferritinu v normálním rozmezí méně 500 pg/litr, potom je pacient ošetřován optimálně.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Použití nízkodávkového erythropoetinového přípravku s obsahem EPO nižším než 2000 U a fyziologicky vhodného nízkodávkového přípravku na bázi trojmocného železa s ekvivalentním obsahem iontů trojmocného železa 1 až 30 mg, pro výrobu farmaceutického kombinovaného přípravku pro léčení hemodialyzovaných pacientů nebo pro léčení anémií, v němž se pokračuje tak dlouho, dokud se nedosáhne normální hladiny ferritinu pod 500 pg/l, přičemž erythropoetinový přípravek a přípravek na bázi železa se podává jak v korekční, tak i v udržovací fázi terapie železem bez úprav množství a přičemž týdenní množství je 5 až 30 mg trojmocného železa a 7000 až 15 000 U EPO.
2. Použití podle nároku 1, při němž přípravek na bázi železa obsahuje 5 až 20 mg iontů železa.
-10CZ 296960 B6
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž erythropoietinový přípravek obsahuje 250 až 2000 U EPO.
4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, při němž se jako přípravku na bázi železa používá 5 komplexu o relativní molekulové hmotnosti 30 000 až 100 000, přednostně sacharátu železitého.
5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při němž se jako přípravku na bázi železa používá glukonátu železitého.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1997/001343 WO1998041226A1 (de) | 1997-03-18 | 1997-03-18 | Pharmazeutische kombinationspräparate enthaltend erythropoietin und eisenpräparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9903300A3 CZ9903300A3 (cs) | 2001-03-14 |
| CZ296960B6 true CZ296960B6 (cs) | 2006-08-16 |
Family
ID=8166555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0330099A CZ296960B6 (cs) | 1997-03-18 | 1997-03-18 | Farmaceutický kombinovaný prípravek pro lécení hemodialyzovaných pacientu nebo pro lécení anémií obsahující prípravek na bázi erythropoetinu a prípravek na bázi zeleza |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6710028B2 (cs) |
| EP (1) | EP0977582B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000514092A (cs) |
| AT (1) | ATE222118T1 (cs) |
| AU (1) | AU726801B2 (cs) |
| BR (1) | BR9714632A (cs) |
| CA (1) | CA2284910C (cs) |
| CZ (1) | CZ296960B6 (cs) |
| DE (1) | DE59707988D1 (cs) |
| DK (1) | DK0977582T3 (cs) |
| ES (1) | ES2180958T3 (cs) |
| HU (1) | HU226204B1 (cs) |
| IL (2) | IL131959A0 (cs) |
| NO (1) | NO324661B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ337465A (cs) |
| PL (1) | PL187479B1 (cs) |
| PT (1) | PT977582E (cs) |
| SI (1) | SI0977582T1 (cs) |
| WO (1) | WO1998041226A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7304150B1 (en) | 1998-10-23 | 2007-12-04 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of anemia |
| US7459435B2 (en) | 2002-08-29 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
| US7459436B2 (en) | 2002-11-22 | 2008-12-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Treatment of disturbances of iron distribution |
| US20040198663A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-07 | Baker John E. | Method of treating cardiac ischemia by using erythropoietin |
| WO2005000340A1 (en) * | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Pomytkin Igor A | Synergistic compositions comprising erythropoietin and succinic acid (salt) |
| ES2460671T3 (es) * | 2003-12-19 | 2014-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Uso de eritropoyetina en el tratamiento de alteraciones de la distribución del hierro en enfermedades intestinales inflamatorias crónicas |
| US20080090765A1 (en) * | 2006-05-25 | 2008-04-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compositions for modulating growth of embryonic and adult kidney tissue and uses for treating kidney damage |
| WO2009064838A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Amgen, Inc. | Aqueous formulation of erythropoiesis stimulating protein stablised by antioxidants for parenteral administration |
| EP2067752A1 (en) * | 2007-12-06 | 2009-06-10 | Nederlandse Organisatie voor toegepast- natuurwetenschappelijk onderzoek TNO | Construction material |
| US8536106B2 (en) | 2010-04-14 | 2013-09-17 | Ecolab Usa Inc. | Ferric hydroxycarboxylate as a builder |
| WO2011149962A1 (en) | 2010-05-24 | 2011-12-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Mutant ngal proteins and uses thereof |
| EP2925337B1 (en) | 2012-11-21 | 2019-07-03 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Mutant ngal proteins and uses thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0286439A1 (en) * | 1987-04-10 | 1988-10-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Composition for increasing the hematocrit of a normal mammal |
| EP0851762A1 (de) * | 1995-09-14 | 1998-07-08 | Roche Diagnostics GmbH | Pharmazeutische kombinationspräparate enthaltend erythropoietin und eisenpräparate |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL77081A (en) | 1984-12-04 | 1999-10-28 | Genetics Inst | Dna sequence encoding human erythropoietin process for the preparation thereof and a pharmaceutical composition of human erythropoietin |
| US4745099A (en) | 1985-02-06 | 1988-05-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition for the treatment of the anemia of malignant tumors |
| GB9001987D0 (en) * | 1990-01-29 | 1990-03-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Improved cyclodextrin based erythropietin formulation |
| EP0885613A1 (de) * | 1997-06-21 | 1998-12-23 | Roche Diagnostics GmbH | Verwendung von modifizierten Hämoglobinen zur Behandlung von Anämien und Kombinationspräparate umfassend Erythropoietin und modifiziertes Hämoglobin |
| DE19734293A1 (de) * | 1997-08-08 | 1999-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von pharmazeutischen Kombinationspräparaten enthaltend Erythropoietin und Eisenpräparate zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| US20020065214A1 (en) * | 2000-11-29 | 2002-05-30 | Adrian Iaina | Method of treating congestive heart failure |
| KR100645843B1 (ko) * | 2000-12-20 | 2006-11-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 에리트로포이에틴 접합체 |
-
1997
- 1997-03-18 DE DE59707988T patent/DE59707988D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-18 ES ES97914258T patent/ES2180958T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-18 AT AT97914258T patent/ATE222118T1/de active
- 1997-03-18 CA CA002284910A patent/CA2284910C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-18 WO PCT/EP1997/001343 patent/WO1998041226A1/de active IP Right Grant
- 1997-03-18 NZ NZ337465A patent/NZ337465A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-18 CZ CZ0330099A patent/CZ296960B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-18 PL PL97335858A patent/PL187479B1/pl unknown
- 1997-03-18 SI SI9730390T patent/SI0977582T1/xx unknown
- 1997-03-18 EP EP97914258A patent/EP0977582B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-18 DK DK97914258T patent/DK0977582T3/da active
- 1997-03-18 PT PT97914258T patent/PT977582E/pt unknown
- 1997-03-18 HU HU0001409A patent/HU226204B1/hu unknown
- 1997-03-18 BR BR9714632-3A patent/BR9714632A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-18 JP JP10540046A patent/JP2000514092A/ja active Pending
- 1997-03-18 AU AU21572/97A patent/AU726801B2/en not_active Expired
- 1997-03-18 IL IL13195997A patent/IL131959A0/xx active IP Right Grant
-
1999
- 1999-09-16 IL IL131959A patent/IL131959A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 NO NO19994511A patent/NO324661B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-23 US US10/047,749 patent/US6710028B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0286439A1 (en) * | 1987-04-10 | 1988-10-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Composition for increasing the hematocrit of a normal mammal |
| EP0851762A1 (de) * | 1995-09-14 | 1998-07-08 | Roche Diagnostics GmbH | Pharmazeutische kombinationspräparate enthaltend erythropoietin und eisenpräparate |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Nephrol. Dial. Transplant, (10/1995), 10 (11): 2070-6 * |
| Nephrol. Dial. Transplant, (6/1996), 11 (6): 1079-83 * |
| Nephrol. Dial. Transplant, (9/1996), 11 (9): 1797-802 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI0977582T1 (en) | 2002-12-31 |
| ATE222118T1 (de) | 2002-08-15 |
| EP0977582B1 (de) | 2002-08-14 |
| ES2180958T3 (es) | 2003-02-16 |
| DE59707988D1 (de) | 2002-09-19 |
| DK0977582T3 (da) | 2002-12-16 |
| PT977582E (pt) | 2002-12-31 |
| BR9714632A (pt) | 2000-05-23 |
| WO1998041226A1 (de) | 1998-09-24 |
| HU226204B1 (en) | 2008-06-30 |
| EP0977582A1 (de) | 2000-02-09 |
| NO994511D0 (no) | 1999-09-17 |
| PL335858A1 (en) | 2000-05-22 |
| HUP0001409A2 (en) | 2001-03-28 |
| IL131959A0 (en) | 2001-03-19 |
| NO324661B1 (no) | 2007-11-26 |
| IL131959A (en) | 2006-12-31 |
| WO1998041226A9 (de) | 1999-11-25 |
| CA2284910A1 (en) | 1998-09-24 |
| PL187479B1 (pl) | 2004-07-30 |
| JP2000514092A (ja) | 2000-10-24 |
| US20020094948A1 (en) | 2002-07-18 |
| CA2284910C (en) | 2003-01-28 |
| HUP0001409A3 (en) | 2003-08-28 |
| NO994511L (no) | 1999-09-17 |
| CZ9903300A3 (cs) | 2001-03-14 |
| US6710028B2 (en) | 2004-03-23 |
| NZ337465A (en) | 2002-04-26 |
| AU2157297A (en) | 1998-10-12 |
| AU726801B2 (en) | 2000-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU724623B2 (en) | Pharmaceutical combination preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
| US6372715B1 (en) | Use of erythropoientin and iron preparations for producing pharmaceutical combination preparations for treating rheumatic diseases | |
| CZ296960B6 (cs) | Farmaceutický kombinovaný prípravek pro lécení hemodialyzovaných pacientu nebo pro lécení anémií obsahující prípravek na bázi erythropoetinu a prípravek na bázi zeleza | |
| RU2188033C2 (ru) | Комбинированные фармацевтические препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа | |
| EP1085900B1 (en) | Use of erythropoietin for the treatment of primary haemochromatoses | |
| RU2173168C2 (ru) | Фармацевтические комбинированные препараты, содержащие эритропоэтин и препараты железа | |
| HK1025520A (en) | Pharmaceutical combined preparations containing erythropoietin and rion preparations | |
| MXPA99008451A (en) | Pharmaceutical combined preparations containing erythropoietin and iron preparations | |
| KR20000076259A (ko) | 에리트로포이에틴과 철 제제를 포함하는 약학 조합제제 | |
| CN1248920A (zh) | 含促红细胞生成素和铁制剂的药物联合制剂 | |
| MXPA00001172A (en) | The use of erythropoietin and iron preparations for producing pharmaceutical combination preparations for treating rheumatic diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170318 |