CN1185010C - 含有促红细胞生成素和修饰的血红蛋白的药物组合制品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有促红细胞生成素和一种或多种修饰的血红蛋白的药物组合制品。本发明的组合制品尤其可用于治疗严重贫血。本发明的药物组合制品包含(a)适于以3,000-7,000U的量单独施用活性试剂的单独给药形式的促红细胞生成素制品,以及(b)50-100ml的一种或几种修饰的血红蛋白。促红细胞生成素制品和修饰的血红蛋白可以以分开或单一的给药形式提供。
Description
本发明涉及含有促红细胞生成素制品和一种或多种修饰的血红蛋白制品的药物组合制品。组合制品尤其可用于治疗严重贫血。
本发明的目的是一种药物组合制品,它包含(a)适于以3,000-7,000U的量单独施用活性物质的单独给药形式的促红细胞生成素制品,以及(b)50-100ml一种或多种修饰的血红蛋白,促红细胞生成素制品和修饰的血红蛋白以分开的给药形式或单一的给药形式存在。
大分子铁蛋白(分子量至少440kD,取决于铁含量)在诊断贫血时起重要作用。铁储存库的完整水平可以通过测定铁蛋白和运铁蛋白的饱和来评估(M.Wick,W.Pingerra,P.Lehmanm“铁代谢中的铁和贫血诊断”,5-22、38-50、65-77、94-97页,1994年第二扩增版,SpringerVienna出版,New York),作为基础铁蛋白贮存在贮存器官肝、脾和骨髓中的铁总量为约800-1200mg。更低的铁蛋白浓度是测定铁不足状态以及它们与其它低血色素贫血病因如慢性炎症和肿瘤的区别的限定特征。
已知用重组促红细胞生成素(rhEPO)治疗血渗析(haemodialysis)病人中输血介导的贫血,通常必须与EPO治疗平行地进行铁替代治疗(ironsubstitution)。该铁替代治疗通过铁(III)盐的静脉内注射提供,有两种可静脉注射的铁制品可从目前药物市场得到。它们是药物“Ferrlecit”和“Ferrum Vites”。“Ferrlecit”是铁(III)葡糖酸盐复合物,而“FerrumVites”是氧化铁(III)含糖复合物。
然而,很明显,在伴有严重铁不足和铁利用失调(<30mg/dl铁蛋白)的严重贫血(manifest anaemias)病例中,用上述制品进行铁替代治疗有缺点,因为严重贫血的治疗不得不输注相对大量药理学无害的铁离子。前述铁制品的使用有可能产生意想不到的循环反应甚至虚脱,尤其在不得不相对快地大量注射时发生。
在WO 96/15805中,描述了血渗析的血红蛋白治疗。按照此方法,在10-45分钟时间施用非常低剂量的无基质血红蛋白以实现血稳定并避免降低敏感病人中的血压。然而,所述的这一疗法在严重铁不足贫血症的病例中不成功。
另外,WO 95/24213描述了使用天然或重组的血红蛋白或它们的化学修饰衍生物治疗贫血。而且,此文献公开了一种前述血红蛋白与一种或多种造血生长因子、尤其是与EPO的组合给药。实施例4和5以及附图表明EPO和重组血红蛋白的组合给药导致了血细胞形成增加。
然而,此文献没有公开用于调节和治疗患严重贫血病人的实际治疗方案。而且,有一点不明确,即用EPO治疗的病人的病例中,有可能在产生最佳EPO效应的同时不能避免EPO抗性。
现已发现,50-100ml相对高输注量的血红蛋白(约100~200mgFe2+)与3,000-7,000U EPO一起使用对于治疗严重贫血出乎意料地有效(缩写“IU”也可用于代替缩写“U”表示国际单位)。
因此,本发明的目的也是含有3,000-7,000U EPO和50-100ml一种或多种修饰的血红蛋白的组合制品,EPO和修饰的血红蛋白以分开的给药形式或单一的给药形式存在。
根据本发明,3,000-7,000U促红细胞生成素制品和50-100ml一种或多种修饰的血红蛋白以最佳剂量使用,最佳剂量取决于贫血的临床情况。因此,按照本发明,在无铁离子分布失调的严重贫血病例中,施用以修饰的血红蛋白形式的80-100ml(约160-200mg Fe2+)、优选地85-95ml高剂量Fe2+和3,000-5,000U之间的低剂量EPO。
当在严重贫血病例中有铁离子分布失调时,优选地施用约5,000-7,000U、优选地6,000-7,000U、特别地约7,000U的高EPO剂量和约80-100ml、优选地约100ml以一种或多种修饰的血红蛋白形式的高Fe2+剂量。
为治疗严重贫血病例中的铁利用失调,根据本发明所述的组合制品优选地含有3,000-7,000U EPO和80-100ml修饰的血红蛋白、更优选地约5000U EPO和约100ml一种或多种修饰的血红蛋白。为治疗严重铁不足贫血,组合制品同样优选地含有3,000-7,000U EPO和80-100ml修饰的血红蛋白。
对于本发明内容中的修饰的血红蛋白,WO 95/24213第20页第15行到第27页第二行中描述的所有血红蛋白原则上都是适当的。具体地,它们是交联的血红蛋白或交联的血红蛋白聚合物,例如二乙酰基水杨酸(双阿司匹林)、交联的血红蛋白(DCL-Hb)或其它以修饰的血红蛋白为基础的血代用品。例如,以下制品可考虑作为修饰的血红蛋白:Hem Assist(Baxter;DCL人Hb);Polyheme(Northfield,Upjohn,人Hb,交联的和聚合的);Hemopure(Biopure,Upjohn;牛Hb,聚合的);Optro(Somatogen,Eli Lilly,重组人Hb);HemOlink(Hemosol,Fresenius;人Hb,交联的和聚合的);PEG修饰的牛Hb(由Enzon制备;聚乙二醇修饰的Hb);聚氧乙烯修饰的人Hb(制造商Apex和Aiinimoto)。根据本发明,血红蛋白也可以含有已知药学上相容的佐剂的血红蛋白制品形式使用。这样的制品例如描述于WO 95/24213中。
对于本发明内容中适当的促红细胞生成素制品,可以考虑就生理学效应与人EPO相同的那些活性物质。适当的EPO制品是例如重组人EPO(rhEPO,见欧洲专利EP 0,205,564或EP 0,411,678)或这些蛋白相应修饰物。修饰物在考虑之中,例如具有大于或小于34,000Da(尿EPO的分子量)分子量的这样的蛋白以及带有不同糖基化的酶或蛋白的同种型。具体地,通过PEG(聚乙二醇)化学修饰的蛋白也可以使用。而且,基本上也可以考虑通过缺失、置换或添加从有166个氨基酸长的天然EPO衍生而来的蛋白。这些蛋白具有基本上与rhEPO相同的生理学特征。具体地,这些蛋白具有使骨髓细胞增加网织红细胞和红细胞产生和/或增加血红蛋白合成或铁吸收的生理特性。也可以使用称为EPO模拟物并与相同生物受体结合的小分子物质代替这些蛋白。这些模拟物也可以优选地口服给药。这样的蛋白或模拟物的给药量通过比较EPO和这些活性物质之间的生物活性来决定。
根据本发明,EPO和血红蛋白-Fe2+在组合中的浓度允许最佳的贫血治疗、尤其严重贫血的治疗。使用组合制品的治疗优选地每周进行一次,并且不应超过每周300ml血红蛋白的量(例如3×100ml输注)。
在本发明内容中,应当理解术语“组合制品”不仅指那些EPO制品和血红蛋白同时存在于制备的市场单位包装中的药包(所谓的混合包),而且指以相应的单独制品形式含有适当量EPO制品或适当量血红蛋白的药包,单独制品中所存在的含量使得它们在本发明中可以作为与相应其它制品的组合剂量给药。在这样的情况下,来自药物制造商或药物出售商的制品通常与药物包装插页一起包装,插页为许多法律所要求并且其中含有关于单独制品的组合剂量的指导或信息。
组合制品可以优选地以单一给药形式存在,其中相应含量的EPO制品和血红蛋白同时存在于一个容器中。
这可以是注射液或输注液或其冻干物,它们例如装入安瓿瓶中。此给药形式有优点,即在给药形式的生产和贮存过程中,EPO由修饰的血红蛋白稳定。以冻干物为例,在其溶解后,EPO由修饰的血红蛋白活化。以冻干物形式的两种活性物质的固定组合物有进一步的优点,即它可以简单且安全地操作。冻干物通过加入药学上常用的注射介质而溶于安瓿瓶中并且将其静脉内注射。
也可以同时或顺序施用以分开药物制剂形式的EPO制品和修饰的血红蛋白(自由组合)。经制备可以在单位包装中得到的这种自由组合具有灵活性更大的优点。因此,这些给药形式也使得修饰的血红蛋白可以在EPO给药前1-3天施用。
经制备可以在单一单位包装(药包)中得到的这种自由组合也有优点,即受到治疗的每个病人的药方可以是特定单独量的EPO制品和血红蛋白。而且,这些组合制品在进行治疗时提供安全性更佳的优点,因为在每个病例中,单独制品的最佳组合量是固定的。根据本发明所述的组合制品保证了由进行治疗的人进行的安全简单操作或在病人进行的自我治疗领域中的安全简单操作。
当EPO制品得到制备作为冻干物使用时,药包(混合包)含有在玻璃安瓿瓶和针筒中的相应量的EPO制品。血红蛋白可以以固体形式(冻干物)或液体形式存在于分开的容器中。而且,组合物优选含有重新配制溶液以单独溶解EPO冻干物或与血红蛋白一起溶解。如果,血红蛋白作为备好即用溶液存在,在不得不实施EPO和血红蛋白的混合给药时,可以将此溶液与EPO溶液混合在一起。通常,血红蛋白也可以制成浓缩液使用以便加入常规输注液,由此可以实现长达几小时的长时间给药。
在本发明内容中,组合制品也是这样的一些单位包装,在每种情况下这些单位包装使得促红细胞生成素制品和血红蛋白的单独给药形式作为独立的药物使用,所提供的单独制品使得它们含有对于根据本发明所述EPO制品和血红蛋白的组合必需的每个活性物质的量。通常,药物包含前述的包装插页,上有以所需剂量用EPO或用血红蛋白组合给药的相应说明。相应说明可以作为药包(第二包装)或第一包装[安瓿瓶、发泡药衣(blister strips)等]上的包装印刷存在。因此,以含有3,000-7,000UEPO的含EPO药物为例,例如在其上标明此制品应尤其与含有50-100ml一种或多种修饰的血红蛋白的血红蛋白制品一起给药。以血红蛋白制品为例,有相反说明即与3,000-7,000U促红细胞生成素制品组合给药。
提供EPO制品的另一可能性包括制备成相应的多剂量制品使用,多剂量制品与单独剂量相比含有更高含量的EPO制品。这些制品尤其适合用于每天治疗大量病人的诊所。这些多剂量制品含有高达500,000U、特别地高达100,000或50,000U剂量的EPO制品。多剂量制品有优点,即它允许熟练医疗人员取出任何剂量的EPO制品,例如通过制好的注射液体积取出相应的量。这在治疗有不同活性物质需要的病人或治疗需要低剂量EPO制品的儿童时尤其有利。例如,如果条件许可,可以在一天的开始进行含有100,000U EPO的注射液的新鲜制备,在这一天对于所有需要治疗的病人,不需要为每个单独的病人制备分开的注射液。这可以使熟练医疗人员显著地节约时间或减轻工作量。优选地,单独EPO剂量以3,000U、5,000U和7,000U的范围取出。
多剂量制品也可以以装入针筒的溶液形式存在。这些针筒适合用于所谓的笔式注射器,允许病人自己注射和单独剂量的取出。例如,这些针筒以10,000或20,000U的量含有EPO制品,由此剂量间隔可以通过取出量的适当调整来实现。
本发明的药物给药形式的生产按照盖仑制剂技术中已知的常规方法用药物常用佐剂进行。
根据本发明所述的药物组合制品和含有根据本发明所述的组合制品的药物单位包的生产方法同样是本发明的目的。
在进行治疗时,必须控制诊断参数即铁蛋白和运铁蛋白饱和。400μg/L±50%的铁蛋白值在正常范围内。运铁蛋白应为20-40%。
本发明在后面将基于作用实施例得到更详细地说明。
实施例1
患严重铁不足的病人(铁蛋白<12ng/ml,运铁蛋白<15%,而血红蛋白<12g/dl)通过每周一次输注5000U rhEPO和每周三次输注100ml修饰的血红蛋白制品、优选地DCL-Hb来给药。重复此治疗另外五周直至铁蛋白、运铁蛋白和血红蛋白的值在正常范围之内。
Claims (15)
1.一种药物组合制品,包含
(a)适于以3,000-7,000U的量单独施用活性物质的单独给药形式的促红细胞生成素制品,以及
(b)50-100ml一种或多种修饰的血红蛋白,含有100-200mg Fe2+。
2.根据权利要求1所述的组合制品,其特征在于包含3,000-7,000U促红细胞生成素制品和80-100ml含有160-200mg Fe2+的修饰的血红蛋白。
3.根据权利要求1所述的组合制品,其特征在于包含5,000-7,000U促红细胞生成素和80-100ml含有160-200mg Fe2+的修饰的血红蛋白。
4.根据权利要求1-3中的任意一项所述的组合制品,其特征在于包含6,000-7,000U促红细胞生成素和约100ml修饰的血红蛋白。
5.根据权利要求1所述的组合制品,其特征在于包含3,000-5,000U促红细胞生成素和80-100ml含有160-200mg Fe2+的修饰的血红蛋白。
6.根据权利要求5所述的组合制品,其特征在于包含3,000-5,000U促红细胞生成素和85-95ml含有160-200mg Fe2+的修饰的血红蛋白。
7.根据权利要求1所述的组合制品,用于治疗严重贫血。
8.根据权利要求1-3中的任意一项所述的组合制品,用于治疗带有铁利用失调的严重贫血。
9.根据权利要求5所述的组合制品,用于治疗不带有铁利用失调的严重贫血。
10.制备根据权利要求1-3和5中的任意一项所述的组合制品的方法,其特征在于将3,000-7,000促红细胞生成素制品以单独给药形式制备并将50-100ml含有100-200mg Fe2+修饰的血红蛋白与药学常用载体或佐剂一起或分开配制,并且使各个制品能以组合制品的形式得到。
11.含有3,000-7,000U EPO和50-100ml含有100-200mg Fe2+的一种或多种修饰的血红蛋白的促红细胞生成素制品的用途,用于制备治疗严重贫血的药物组合制品。
12.含有5,000-7,000U EPO和80-100ml含有160-200mg Fe2+的一种或多种修饰的血红蛋白的促红细胞生成素制品的用途,用于制备治疗带有铁利用失调的严重贫血的药物组合制品。
13.含有3,000-5,000U EPO和80-100ml含有160-200mg Fe2+的一种或多种修饰的血红蛋白制品的促红细胞生成素制品的用途,用于制备治疗不带有铁利用失调的严重贫血的药物组合制品。
14.一种药物单位包,在一个容器中或在分开的容器中作为分开给药形式包含以单独给药形式的3,000-7,000U促红细胞生成素制品和作为单一给药形式的50-100ml含有100-200mg Fe2+的一种或多种修饰的血红蛋白。
15.根据权利要求14所述的单位包,其特征在于在每种情况下,促红细胞生成素制品和修饰的血红蛋白为注射或输注的目的以溶液形式存在于分开的给药形式中。
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